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B9783437228674.10001-8

10.1016/B9783437228674.10001-8

9783437228674

Wahrscheinlichkeit für eine simultane Choledocholithiasis bei Cholezystolithiasis – Kriterien (L1).

Tab. A.6.1-1
Hoch (> 50%) Mäßig (5–50%) Niedrig (< 50%)
  • Sonographisch erweiterter extrahepatischer Gallengang (> 7 mm) + Hyperbilirubinämie + Erhöhung von γ-GT, AP, ALT und AST oder

  • sonographischer Nachweis von Gallengangskonkrementen oder

  • klinische und laborchemische Kriterien einer aszendierenden Cholangitis

Keine Kriterien für hohe oder niedrige Wahrscheinlichkeit
  • Gallengang normal weit (bis 7 mm)

  • Gesamtbilirubin, γ-GT, AP, ALT bzw. AST während der aktuellen Schmerzepisode nicht erhöht

  • Fehlen von Episoden mit biliärer Pankreatitis, acholischen Stühlen und/oder Urobilinogenurie bzw. Bilirubinurie in der aktuellen Vorgeschichte

Gallenblase/Gallenwege

Frank Lammert (DGVS), Ratingen

Markus Freistühler (DGVS), Ratingen

Werner Langer (DGHO), Ratingen

Werner Langer (DGVS), Ratingen

Steinerkrankungen des biliären Systems (Cholelithiasis)

Definition und Basisinformation

15–20% der Bevölkerung haben Gallensteine (Cholelithiasis), von denen 20–30% Symptome entwickeln, so dass jährlich in Deutschland mehr als 175.000 Cholezystektomien aufgrund einer Cholelithiasis durchgeführt werden (L1). Die nachfolgende Übersicht ist eine Kurzfassung der S3-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) und der Deutschen Gesellschaft für Allgemein- und Viszeralchirurgie (DGAV) zur Prävention, Diagnostik und Behandlung von Gallensteinen (L1). Diese kann für weitere Kommentare oder in speziellen Situationen (z.B. intrahepatische Steine, Therapie in der Schwangerschaft) unter http://www.dgvs.de/ oder http://www.awmf-online.de/ eingesehen werden.
Prädisponierende Faktoren für Gallensteine sind höheres Lebensalter, weibliches Geschlecht, hochkalorische, kohlenhydratreiche und ballaststoffarme Ernährung, Bewegungsmangel sowie genetische Faktoren.
Anhand der Zusammensetzung der Gallensteine werden Cholesterinsteine (Häufigkeit 75–95%) sowie schwarze (5%) und braune Pigmentsteine (15%) unterschieden.
Aufgrund ihrer Lokalisation werden Gallenblasensteine (Cholezystolithiasis) von Gallengangssteinen (Choledocholithiasis) abgegrenzt. Die Gallengangssteine werden in extra- und intrahepatische Steine unterteilt. In den Gallenwegen findet man entweder primäre, im Gallengangsystem entstandene Pigmentsteine oder aus der Gallenblase ausgewanderte, sekundäre Gallengangssteine. Viele Gallengangssteine sind gemischte Steine (aus der Gallenblase abgegangene Cholesterinsteine mit Pigmentschale).
Leitsymptome der Erkrankungen der Gallenblase und -wege sind kolikartige Schmerzen im Oberbauch, Ikterus und Fieber. Koliken sind definiert als gut erinnerliche Schmerzattacken von mehr als 15 Minuten Dauer im Epigastrium oder rechten Oberbauch, die auch in den Rücken und in die rechte Schulter ausstrahlen können. Nicht selten besteht zudem Übelkeit, gelegentlich auch Erbrechen (L1). Das klassische klinische Bild der akuten Cholangitis mit Ikterus, FIeber und rechtsseitigen Oberbauchschmerzen (Charcot-Trias) wird lediglich bei etwa 25% der betroffenen Patienten beobachtet.
Die jährliche Komplikationsrate symptomatischer Gallenblasensteine (akute Cholezystitis, Gallenblasenperforation, akute Cholangitis, biliäre Pankreatitis) beträgt 1–3%, beim asymptomatischen Steinträger jedoch nur 0,1–0,3%. Allerdings reduziert sich das Risiko erneuter Symptome nach fünf beschwerdefreien Jahren auf das eines asymptomatischen Steinträgers, so dass Patienten mit einer Kolik, die länger als 5 Jahre zurückliegt, wieder der Gruppe der asymptomatischen Steinträger zugeordnet werden. Der natürliche Verlauf von Gallengangssteinen ist nicht vollständig geklärt.

Prävention

Regelmäßige körperliche Aktivität und bedarfsgerechte Ernährung zur Erhaltung eines möglichst normalen Körpergewichts können der Entwicklung von Cholesteringallenblasensteinen und biliären Symptomen vorbeugen (Empfehlungsgrad C; L1, L3).
Bei hohem Risiko zur Bildung von Gallenblasensludge oder -steinen (z.B. infolge von Gewichtsreduktion durch Reduktionsdiät oder nach Adipositaschirurgie) wird das Steinrisiko durch eine zeitlich begrenzte Prophylaxe mit Ursodeoxycholsäure (UDCA) vermindert; UDCA soll mit einer Dosis von mindestens 500 mg/d über mindestens 4 Monate bis zur Gewichtsstabilisierung eingenommen werden (L1, L3). Bei Auftreten von intrahepatischen Steinen oder rezidivierenden Gallengangssteinen bei jungen Patienten kann ein LPAC-Syndrom infolge von Mutationen des ABCB4-Gens vorliegen (s. „Diagnostik“); hier sollte auch bei rein klinischer Diagnose bereits eine Therapie mit UDCA begonnen werden (L1, L3).
Orale Kontrazeptiva und Hormonersatztherapie erhöhen das Risiko für die Entstehung von Gallenblasensteinen und biliären Symptomen bei Steinträgerinnen. Bei der Nutzen-Risiko-Abwägung einer östrogenbasierten Hormontherapie sollte daher dieses erhöhte Risiko berücksichtigt werden (Empfehlungsgrad A; L1).
Es gibt keine gesicherte medikamentöse Prävention der Entstehung von Rezidivsteinen in den Gallengängen (Empfehlungsgrad C; L1).

Diagnostik

Sonographie
Aus der Anamnese und dem Beschwerdebild allein lässt sich nicht feststellen, ob eine Gallenblasen- oder eine Gallenwegserkrankung vorliegt. Für die Diagnostik sind deshalb die technischen Untersuchungsverfahren unerlässlich. Der Nachweis oder Ausschluss einer Cholezystolithiasis soll durch eine systematisch geführte transkutane Sonographie erfolgen (Empfehlungsgrad A; L1). Sie ist die Methode der Wahl mit einer Sensitivität > 95% (19).
Die Sonographie ist in Kombination mit den klinischen Befunden auch die Methode der Wahl zum Nachweis oder Ausschluss der akuten Cholezystitis (Sensitivität 94%, Spezifität 78%); charakteristisch ist die Trias von lokalen Entzündungszeichen (Murphy-Zeichen, lokale Abwehrspannung), systemischen Entzündungszeichen (Fieber, Leukozytose, CRP-Erhöhung) und Wandverdickung der Gallenblase (Empfehlungsgrad A; L1, 12).
Bei klinisch-anamnestischen Hinweisen auf das Vorliegen einer Choledocholithiasis sollen Gesamtbilirubin, γ-GT, AP, ALT und Lipase bestimmt und eine systematisch geführte transabdominelle Sonographie durchgeführt werden (Empfehlungsgrad A; L1). Die Studien ergeben für die sonographische Diagnose einer Choledocholithiasis eine gepoolte Sensitivität und Spezifität von 73% bzw. 91% (6). Durch Nutzung klinischer Zeichen, der laborchemischen Parameter und der sonographischen Befunde kann eine in der klinischen Praxis gut anwendbare Kategorisierung in niedrige, mittlere und hohe Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen einer simultanen Choledocholithiasis erfolgen (› Tab. A.6.1-1).
Labordiagnostik
Folgende Laboruntersuchungen werden bei Patienten mit symptomatischer Cholelithiasis vor einer Cholezystektomie durchgeführt (Empfehlungsgrad B; L1):
  • Cholestase-Parameter (γ-GT, AP)

  • ALT

  • Bilirubin

  • Lipase

  • Globale Gerinnungstests (INR, PTT)

  • Kleines Blutbild

Bei außergewöhnlichen klinischen Konstellationen der Cholelithiasis (wie familiärer Häufung, Auftreten im Kindes- und Jugendalter, intrahepatischen Steinen, rezidivierender Choledocholithiasis) sollten weitere Untersuchungen zur Abklärung einer sekundären Form der Choledocholithiasis erfolgen. Hierbei sind insbesondere hämolytische Anämien, Gallensäurenverlustsyndrome, parasitäre und bakterielle Infektionen sowie verschiedene genetisch bedingte Erkrankungen wie das Low-phospholipid-associated-cholelithiasis-(LPAC-)Syndrom (Defizienz der hepatokanalikulären Phosphatidylcholin-Translokase ABCB4), das Caroli-Syndrom, das Gilbert-Meulengracht-Syndrom, die Mukoviszidose und myotone Dystrophien zu berücksichtigen (L1).
Ösophagogastroduodenoskopie
Vor einer elektiven Cholezystektomie bei unkompliziertem Gallensteinleiden sollten differenzialdiagnostisch andere Ursachen der Beschwerden, z.B. Ulkusleiden, erwogen werden (Empfehlungsgrad B; L1). Im Gegensatz zur Sonographie und den Laboruntersuchungen ist eine routinemäßige Ösophagogastroduodenoskopie vor der elektiven Cholezystektomie nicht indiziert. Diese wird in individuellen Fällen durchgeführt, wenn eine Ulkusanamnese besteht, der Patient nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) eingenommen hat oder die klinischen Symptome nicht typisch für eine biliäre Kolik sind.
Endoskopische retrograde Cholangiographie (ERC)
Bei Patienten mit hoher Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen einer Choledocholithiasis (› Tab. A.6.1-1) sollte primär die ERC in therapeutischer Intention erfolgen (Empfehlungsgrad B; L1), da sie auch die gleichzeitige therapeutische Intervention erlaubt (endoskopische Papillotomie [EPT] und Steinextraktion). Die ERC hat für die Choledocholithiasis eine Sensitivität und Spezifität > 90% (L1).
Bei niedriger oder mittlerer Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen einer Choledocholithiasis soll die ERC dagegen nicht zur Diagnose oder zum Ausschluss von Gallengangssteinen eingesetzt werden (Empfehlungsgrad A; L1).
Endosonographie
Bei Patienten mit mittlerer Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen einer Choledocholithiasis sollen eine Endosonographie oder eine MRCP durchgeführt und die Entscheidung zur Durchführung einer ERC in Abhängigkeit vom Ergebnis dieser Untersuchungen getroffen werden (Empfehlungsgrad A; L1). Die höchste Sensitivität für Steine im Ductus hepatocholedochus weist die Endosonographie auf. Sie ist risikoärmer als die diagnostische ERC und besitzt bei entsprechender Erfahrung des Untersuchers eine nahezu 100-prozentige Sensitivität sowie eine hohe Spezifität (97%) zum Nachweis bzw. Ausschluss von Gallengangssteinen, insbesondere auch für kleinere (< 5 mm) und präpapilläre Konkremente (L1, 5).
Magnetresonanzcholangiopankreatikographie (MRCP)
Die MRCP weist ebenfalls eine hohe Sensitivität (87–96%) und Spezifität (90–98%) für Gallengangssteine auf (5), wobei die Aussagefähigkeit für Konkremente < 5 mm eingeschränkt ist. Eine Metaanalyse (14) ermittelte bei gleicher Spezifität beider Methoden (90% vs. 92%) eine signifikant höhere Sensitivität für die Endosonographie im Vergleich zur MRCP (87% bzw. 79%).

Therapie

Asymptomatische Cholezystolithiasis
Die asymptomatische Cholezystolithiasis ist i.d.R. keine Indikation zur Cholezystektomie (Empfehlungsgrad B; L1). Weder umfangreiche klinische Beobachtungen noch detaillierte Analysen prospektiver Studien zum klinischen Verlauf der asymptomatischen Cholezystolithiasis belegen den Nutzen der Cholezystektomie bei asymptomatischen Steinträgern. Für die offene Cholezystektomie wurde nachgewiesen, dass die Operation bei asymptomatischen Gallensteinträgern deren Lebenserwartung nicht erhöht. Darüber hinaus sind die Kosten geringer, wenn man sich bei asymptomatischen Gallensteinträgern abwartend verhält und keine prophylaktische Cholezystektomie durchführt. In Ländern mit niedriger Gallenblasenkarzinomprävalenz rechtfertigt das leicht erhöhte, aber immer noch sehr niedrige Gallenblasenkarzinomrisiko bei der asymptomatischen Cholezystolithiasis nicht den Eingriff (L1).
Ausnahmen:
  • Patienten mit Porzellangallenblase oder Gallenblasenpolypen ≥ 1 cm sollten wegen des Karzinomrisikos (bis 50%), unabhängig von der Symptomatik, cholezystektomiert werden (Empfehlungsgrad B; L1). Insbesondere Porzellangallenblasen mit fleckförmigen Wandverkalkungen tragen ein höheres Karzinomrisiko, wohingegen bei homogenen Verkalkungen ggf. auf die Cholezystektomie verzichtet werden kann (20).

  • Bei asymptomatischen Patienten mit Gallenblasensteinen > 3 cm Durchmesser sollte eine Cholezystektomie erwogen werden (Empfehlungsgrad B; L1).

  • Im Rahmen onkologisch resezierender Eingriffe am Magen und Ösophagus mit systematischer Lymphadenektomie sollte eine simultane Cholezystektomie durchgeführt werden (Empfehlungsgrad B; L1). Die Cholezystektomie im Rahmen der Adipositaschirurgie sollte ausschließlich bei symptomatischen Steinträgern erfolgen (Empfehlungsgrad B; L1). Im Rahmen größerer malresorptiver Eingriffe am Dünndarm kann eine simultane Cholezystektomie bei asymptomatischen Patienten erfolgen (Empfehlungsgrad C; L1).

Chirurgische Therapie der symptomatischen Cholezystolithiasis
Die laparoskopische Cholezystektomie ist die Standardtherapie für die unkomplizierte Cholezystolithiasis mit charakteristischen biliären Schmerzen (Empfehlungsgrad B; L1). Die randomisierte National Cooperative Gallstone Study (21) bot die Möglichkeit, den natürlichen Spontanverlauf bei Patienten mit symptomatischer Cholezystolithiasis zu beobachten, die keine medikamentöse Litholyse erhielten. Von diesen Patienten entwickelten 69% innerhalb von 2 Jahren erneut biliäre Symptome und 4% der Patienten mussten akut cholezystektomiert werden (21). Nach einer Cholezystektomie sind jedoch nur 60% der Patienten völlig frei von abdominellen Schmerzen (9).
Die laparoskopische Cholezystektomie sollte in einer 4-Trokar-Technik als Standardtechnik zur Darstellung der Strukturen des Calot-Dreiecks durchgeführt werden (Empfehlungsgrad B; L1). Operationstechniken mit einer reduzierten Anzahl an Zugängen können derzeit nicht als Standardtechniken empfohlen werden, sind jedoch bei ausreichender Expertise in erfahrenen Zentren möglich. Randomisierte kontrollierte Studien, die einen signifikanten Vorteil für die Single-Incision-Techniken (SILS) oder Natural Orifice Transluminal Endoscopic Surgery (NOTES) zeigen, liegen nicht vor. Es zeigt sich vielmehr, dass die Ergebnisse sehr stark von der Erfahrung des Operateurs abhängig sind. Sowohl die Operationszeit als auch die Komplikationsrate dieser Verfahren weisen erhebliche Schwankungen auf. Ein unter Umständen besseres kosmetisches Ergebnis wird als einziger potenzieller Vorteil der SILS- und NOTES-Techniken gesehen.
Medikamentöse Therapie der Gallenkolik
Die medikamentöse Therapie der biliären Kolik sollte mit NSAR (z.B. Diclofenac, Indometacin) erfolgen. Zusätzlich können Spasmolytika (z.B. N-Butylscopolamin) oder Nitroglyzerin und bei starken Schmerzen Opioide (z.B. Buprenorphin, Pethidin) eingesetzt werden (L1). Randomisierte kontrollierte Studien zeigen, dass NSAR nicht nur die Entzündung günstig beeinflussen und die Schmerzen lindern, sondern auch die Wahrscheinlichkeit verringern, im Verlauf einer biliären Kolik eine akute Cholezystitis zu entwickeln (1).
Medikamentöse Litholyse von Gallenblasensteinen
Die medikamentöse Litholyse mit UDCA soll wegen des hohen Rezidivsteinrisikos nur in Einzelfällen bei symptomatischen Patienten mit kleinen Steinen oder Gallenblasensludge durchgeführt werden; zuvor soll über die Möglichkeit der kurativen Cholezystektomie aufgeklärt werden (Empfehlungsgrad A; L1). Die Metaanalyse (13) zur Litholyse mit UDCA ergab akzeptable Therapieerfolge (Steinfreiheit bis zu 60% nach 6 Monaten) bei Patienten mit einer funktionstüchtigen Gallenblase und multiplen röntgennegativen Steinen < 5 mm.
Die Motilitätsprüfung der Gallenblase kann sehr gut sonographisch durchgeführt werden (22). Dies geschieht beim mindestens über 8 Stunden nüchternen Patienten mithilfe der vereinfachten Formel zur Volumenberechnung eines Rotationsellipsoids (Volumen [ml] = 0,52 × sagittaler × transversaler × longitudinaler Durchmesser [cm]). Der Patient erhält eine standardisierte flüssige Reizmahlzeit (z.B. 250 ml Fresubin plus® per Strohhalm). Reduziert sich das Gallenblasenvolumen nach 30 Minuten um mehr als 60%, kann man von einer funktionstüchtigen Gallenblase ausgehen.
Als UDCA-Dosis werden mindestens 10 mg/kg KG pro Tag empfohlen (L1). Sonographisch haben im Lumen „schwebende“, nicht verkalkte Cholesterinsteine typischerweise keinen Schallschatten. Die Therapie sollte nach sonographisch verifizierter Steinfreiheit noch für 3 Monate fortgesetzt werden (L1).
Aufgrund der schlechteren Langzeitergebnisse (hohe Rezidivrate > 50% nach 5–10 Jahren) wird die extrakorporale Stoßwellenlithotripsie (ESWL) von Gallenblasensteinen nicht empfohlen (Empfehlungsgrad A; L1).
Therapie der Choledocholithiasis
Symptomatische Gallengangssteine sollen behandelt werden (Empfehlungsgrad B; L1). Die zum natürlichen Verlauf von Gallengangssteinen vorliegenden Daten weisen darauf hin, dass symptomatische Gallengangssteine bei > 50% der Patienten im Verlauf erneut Koliken verursachen und bei einem Viertel auch Komplikationen nach sich ziehen.
Die Therapie asymptomatischer Gallengangssteine sollte erwogen werden (Empfehlungsgrad B; L1). Der natürliche Verlauf von zufällig intraoperativ entdeckten und nicht perioperativ entfernten Gallengangssteinen bei symptomatischen Gallenblasensteinträgern wurde im GallRiks-Register (15) untersucht: Die Komplikationsrate (Kolik, Cholangitis, Pankreatitis) lag bei 25%, wenn die Steine nicht entfernt wurden, und bei 13% nach intraoperativer Steinentfernung.
Bei cholezystektomierten Patienten entstehen die Gallengangssteine meist infektgetriggert durch Stase im Gallengang. Die klinische Manifestation dieser Gallengangssteine beinhaltet häufig biliäre Komplikationen, so dass diese Steine grundsätzlich extrahiert werden sollten (Empfehlungsgrad A; L1).
Zur Erweiterung der EPT kann bei großen Gallengangssteinen zur Verbesserung der Steinextraktion eine endoskopische papilläre Ballondilatation (EPBD) durchgeführt werden (Empfehlungsgrad C; L1). Die Erfolgsrate der Steinextraktion ist nach alleiniger EBPD geringer als nach EPT (90 vs. 95%), und das Pankreatitisrisiko ist doppelt so hoch (8,6 vs. 4,3%). Blutungen (0,1 vs. 4,8%) und Infektionen (2,5 vs. 5,0%) sind nach EPBD seltener als nach EPT (23).
Bei Misslingen (auch unter Einsatz der mechanischen Lithotripsie oder der endoskopischen Ballondilatation) der endoskopischen Steinextraktion sollte als adjuvantes Lithotripsieverfahren ESWL, intrakorporale Laserlithotripsie oder elektrohydraulische Lithotripsie (EHL) eingesetzt werden (Empfehlungsgrad B; L1). Da sich die adjuvanten Lithotripsieverfahren hinsichtlich ihrer Effizienz und ihrer Komplikationsraten nicht wesentlich unterscheiden, sollte ihr Einsatz je nach lokaler Verfügbarkeit und Erfahrung erfolgen (L1). Bei gleichzeitiger Cholezystolithiasis soll die chirurgische Alternative interdisziplinär besprochen werden (Empfehlungsgrad B; L1). Falls die endoskopische transpapilläre Therapie nicht gelingt und eine chirurgische Therapie nicht sinnvoll ist, sollte eine perkutan-transhepatische Gallengangssteinbehandlung durchgeführt werden (Empfehlungsgrad B; L1).
Bei multimorbiden Patienten mit endoskopisch nicht entfernbaren Gallengangssteinen kann alternativ die transpapilläre Einlage einer Endoprothese erfolgen (Empfehlungsgrad B; L1).
Therapie der simultanen Choledocho- und Cholezystolithiasis
Bei Patienten mit gleichzeitig vorliegenden Gallenblasen- und Gallengangssteinen sollte ein therapeutisches Splitting (prä- oder intraoperativ) erfolgen (Empfehlungsgrad B; L1). Bei hoher Wahrscheinlichkeit einer gleichzeitigen Choledocholithiasis (› Tab. A.6.1-1) bleibt die präoperative EPT mit Steinextraktion die wichtigste Behandlungsoption und wird allgemein bevorzugt (8).
Bei mäßiger Wahrscheinlichkeit einer Choledocholithiasis (› Tab. A.6.1-1) ist die präoperative ERC nicht Standard, sondern es sollte die Endosonographie oder alternativ die MRCP vorgeschaltet werden (s. „Diagnostik“), so dass dann nur bei positivem Steinnachweis die präoperative EPT mit Gallengangsanierung erfolgt.
Falls primär eine offene Cholezystektomie geplant ist, ist die operative Choledochusrevision eine effiziente Alternative (12). Bei entsprechender chirurgischer Expertise kann auch eine laparoskopische Cholezystektomie mit laparoskopischer Choledochus-Revision durchgeführt werden, da dieses Vorgehen dem therapeutischen Splitting hinsichtlich Erfolgsraten, Morbidität und Letalität bei kürzerer Krankenhausverweildauer nicht unterlegen ist (12).
Nach erfolgreicher endoskopischer Gallengangsanierung sollte bei Cholezystolithiasis möglichst innerhalb von 72 Stunden cholezystektomiert werden (Empfehlungsgrad B; L1). Randomisierte kontrollierte Studien (3, 10), die zwischen laparoskopischer Cholezystektomie nach endoskopischer Gallengangsanierung und abwartendem Verhalten verglichen, bestätigen, dass „wait-and-see“ mit einer höheren Komplikationsrate (Koliken 20% vs. 5%; Cholezystitis 6% vs. 0%; Cholangitis 15% vs. 6%; 10) und häufigeren Notfalleingriffen verbunden ist (Notfallcholezystektomie 37% vs. 0%; Notfall-ERC 10% vs. 0%; 3). Wenn die Cholezystektomie erst nach 6–8 Wochen erfolgte, traten in einer randomisierten kontrollierten Studie bei 28% der Patienten biliäre Koliken und bei 9% eine akute Cholezystitis auf. Wurde die Operation dagegen innerhalb von 72 Stunden nach der ERC durchgeführt, fand sich kein derartiges Ereignis, ohne dass Konversionsrate und OP-Dauer unterschiedlich waren (18).
Eine funktionstüchtige steinfreie Gallenblase kann nach erfolgreicher EPT und Steinextraktion aufgrund des im weiteren Verlauf sehr geringen Risikos biliärer Komplikationen belassen werden (L1).

Komplikationen des Gallensteinleidens

Akute Cholezystitis
Die akute Cholezystitis ist die häufigste Komplikation des Gallensteinleidens (s. „Diagnostik“). Bei 90% der Patienten mit akuter Cholezystitis ist die Ursache ein Verschluss des Ductus cysticus durch einen Gallenstein. Üblicherweise liegt eine Mischinfektion mit Dominanz von gramnegativen Erregern (E. coli, Enterobacter, Klebsiellen), aber auch grampositiven Erregern (Enterokokken, Staphylokokken) vor. Anaerobier werden bei Infektionen der Gallengänge in 5–10% der Fälle nachgewiesen.
Bei akuter Cholezystitis mit Zeichen von Sepsis, Cholangitis, Abszess oder Perforation sollen unverzüglich Antibiotika verabreicht werden (Empfehlungsgrad A; L1). Aktuell werden Ampicillin + Sulbactam oder Kombinationstherapien von Ciprofloxacin/Levofloxacin bzw. Cephalosporinen der Gruppe 3a/4 (Ceftriaxon/Cefepim) mit Metronidazol empfohlen; Piperacillin + Tazobactam oder Carbapeneme werden bei Vorliegen weiterer Risikofaktoren eingesetzt. Die rein konservative Therapie der akuten Cholezystitis ist möglich. Allerdings kommt es nach alleiniger konservativer Behandlung bei über einem Drittel dieser Patienten zu Komplikationen oder Notaufnahmen wegen biliärer Schmerzen. Bei 30% wird im weiteren Verlauf eine Cholezystektomie erforderlich.
Die akute Cholezystitis ist daher eine Indikation zur frühzeitigen laparoskopischen Cholezystektomie (Empfehlungsgrad A; L1). Diese sollte innerhalb von 24 Stunden nach stationärer Aufnahme erfolgen (Empfehlungsgrad B; L1). Die randomisierte kontrollierte ACDC-Studie (7) ergab signifikante Vorteile für eine unverzügliche laparoskopische Cholezystektomie innerhalb von 24 Stunden nach stationärer Aufnahme eines Patienten mit akuter Cholezystitis. Der primäre Endpunkt, die Morbidität am Tag 75, sank signifikant von 33% auf 12%, die Krankenhausverweildauer war halb so lang. Dagegen gab es keinen Unterschied bezüglich der Konversionsrate zur offenen Operation (10% vs. 12%). Der maximale Zeitraum bis zur frühzeitigen Cholezystektomie ist noch ungeklärt, wobei sich 72 Stunden nach Symptombeginn und 24 Stunden nach Aufnahme gegenseitig nicht ausschließen.
Bei Patienten mit schweren Begleiterkrankungen (> ASA-Risikoklasse III) kann alternativ bzw. zeitüberbrückend eine perkutane oder eine endosonographisch gestützte Drainage der Gallenblase (Cholezystostomie) erwogen werden (L1).
Akute Cholangitis
Bei Verdacht auf eine akute Cholangitis sollen
  • klinische Symptome einer systemischen Inflammation (Fieber, Schüttelfrost) und laborchemische Entzündungsparameter (Leukozyten, CRP) evaluiert,

  • Cholestaseparameter (Bilirubin, AP, γ-GT und Transaminasen) bestimmt und

  • transabdominell-sonographisch die Gallengänge (Gallengangsweite > 7 mm oder Nachweis eines Konkrements oder eines anderen Abflusshindernisses) abgeklärt werden.

Bei Vorliegen pathologischer Befunde aller drei diagnostischen Kategorien liegt mit sehr hoher Wahrscheinlichkeit eine obstruktive Cholangitis vor (Empfehlungsgrad A; L1). Lässt sich sonographisch weder eine Gallengangserweiterung noch ein Gallengangskonkrement oder ein anderes Abflusshindernis nachweisen, sollte eine Endosonographie oder eine MRCP durchgeführt werden (Empfehlungsgrad B; L1).
Der Schweregrad einer akuten Cholangitis soll bei Erstkontakt und abhängig vom Krankheitsverlauf (zumindest ein weiteres Mal innerhalb der ersten 24 Stunden) beurteilt und dokumentiert werden. Dazu sollen neben der allgemeinen klinischen Einschätzung Bewusstseinslage, Kreislaufparameter (Herzfrequenz und Blutdruck), Sauerstoffsättigung und Laborparameter (insbesondere Thrombozyten, INR, Kreatinin/glomeruläre Filtrationsrate, Albumin) herangezogen werden (L1).
Bei obstruktiver steinbedingter akuter Cholangitis soll unverzüglich eine Antibiose beginnen (Empfehlungsgrad A; L1). Eine endoskopische Therapie der Obstruktion (Steinextraktion oder Drainage) soll in Abhängigkeit von der Dringlichkeit so rasch wie möglich, bei Zeichen der Sepsis unverzüglich, erfolgen (Empfehlungsgrad A; L1).
Falls das transpapilläre Vorgehen misslingt, sollen alternative interventionelle Verfahren oder ein chirurgisches Vorgehen erwogen werden (Empfehlungsgrad A; L1). Gelingt die vollständige Obstruktionsbeseitigung (Steinextraktion oder Stent) nicht im ersten Versuch, sollte eine Antibiotikaprophylaxe erfolgen (Empfehlungsgrad B; L1).
Biliäre Pankreatitis
Bei Patienten mit akuter biliärer Pankreatitis, bei denen in der primären Bildgebung Gallengangssteine nachgewiesen werden und komplizierend eine Cholangitis oder ein Gallengangsverschluss vorliegt, soll primär eine ERC mit therapeutischer Zielstellung erfolgen. In allen anderen Fällen soll primär eine Endosonographie oder eine MRCP durchgeführt werden, um die Indikation zur ERC zu klären (Empfehlungsgrad A; L1).
Obwohl die frühe Auflösung einer Obstruktion des Pankreasgangs den Verlauf einer akuten biliären Pankreatitis wahrscheinlich günstig beeinflusst, ist eine ERC mit EPT bei Verdacht auf eine biliäre Pankreatitis nicht bei jedem Patienten notwendig (2). Dies liegt daran, dass bei vielen Patienten der Stein spontan in das Duodenum abgegangen ist und häufig die angestoßene Entzündungskaskade nicht mehr unterbrochen werden kann.
Bei der biliären Pankreatitis mit Cholestase/Ikterus und/oder Zeichen einer Cholangitis soll eine ERC/EPT mit Steinextraktion dagegen so rasch wie möglich durchgeführt werden; bei einer Cholangitis soll die ERC/EPT innerhalb von 24 Stunden nach Aufnahme erfolgen (Empfehlungsgrad A; L1).
Bei schwerer Pankreatitis mit Steinnachweis im Gallengang ohne Cholangitis sollte die ERC mit EPT weniger als 72 Stunden nach Symptombeginn erfolgen. Bei gegebener Indikation zur Cholezystektomie sollte diese nach Abklingen der Pankreatitis durchgeführt werden (Empfehlungsgrad B; L1), wobei hier allgemein 6 Wochen als Intervall sinnvoll erscheinen (16).
Bei unkomplizierter biliärer Pankreatitis und abklingender Cholestase/Pankreatitis sollte auf eine ERC verzichtet werden, wenn die Endosonographie oder die MRCP keinen Steinnachweis ergeben hat. Die Cholezystektomie soll dann so bald wie möglich erfolgen (Empfehlungsgrad A; L1). Diese zunächst auf retrospektiven Studien beruhende Empfehlung wurde durch die randomisierte kontrollierte PONCHO-Studie (4) untermauert, die nach milder biliärer Pankreatitis (kein Organversagen nach über 48 Stunden, keine lokalen Komplikationen wie peripankreatische Nekrosen, CRP < 100 mg/l) die früh elektive Cholezystektomie innerhalb von 72 Stunden mit der spät elektiven Cholezystektomie innerhalb von 25–30 Tagen verglich. Die frühe Operation senkte die Wiederaufnahmerate bzw. die Mortalität signifikant von 17% auf 5% und das Risiko für eine erneute Pankreatitis von 9% auf 2%, ohne Komplikationsraten, Konversionsraten oder Krankenhausverweildauer nachteilig zu beeinflussen.
Während die Cholezystektomie die Komplikationen der Gallenblasensteine verhindert, werden die Komplikationen von in den Gallengang übergetretenen Steinen, insbesondere eine biliäre Pankreatitis, durch die EPT verhindert. Falls die Gallenblase in dieser Situation steinfrei und funktionstüchtig ist, muss nicht cholezystektomiert werden (L1).
Ist nach Anamnese, klinischer Untersuchung, Labordiagnostik und transabdominellem Ultraschall die Ursache einer akuten Pankreatitis nicht zu klären, soll eine Endosonographie oder alternativ eine MRCP erfolgen (Empfehlungsgrad A; L1), da Sludge und Mikrolithiasis die häufigsten Ursachen der akuten Pankreatitis unklarer Ätiologie darstellen (11).

Qualitätssicherung

Diagnostik
Als Qualitätsindikatoren für die Endosonographie bei pankreatobiliären Fragestellungen werden empfohlen: Dokumentation der maximalen Gallengangs- und Pankreasgangweite sowie intraduktaler Strukturen (Empfehlungsgrad B; L2). Bei einer Endosonographie des biliären Systems sollte eine komplette Beurteilung des extrahepatischen Gallengangsverlaufs von der Papille bis in den Leberhilus sowie der Gallenblase erfolgen (Empfehlungsgrad B; L2). Die endosonographische Untersuchung des biliären Systems kann sowohl mit radialen als auch mit longitudinalen Echoendoskopen erfolgen.
ERC und EPT
Als Qualitätsindikatoren für die ERC bei Choledocholithiasis werden empfohlen (Zielbereiche in Klammern, Empfehlungsrad B; L1):
  • Präprozedural

    • Frequenz der Antibiotikaprophylaxe bei gegebener Indikation (100%)

    • Frequenz der Post-ERC-Pankreatitisprophylaxe (100 mg Diclofenac oder 100 mg Indomethacin rektal als Suppositorium vor oder unmittelbar nach der ERC) bei Risikopatienten/Risikointerventionen (100%)

  • Intraprozedural

    • Frequenz des Kanülierungserfolgs für die Gallengänge bei naiver Papille und normaler Ganganatomie (> 90%)

    • Frequenz der erfolgreichen Steinentfernung bei Gallengangssteinen < 10 mm und normaler Ganganatomie (> 90%)

    • Frequenz der Erfassung von Durchleuchtungszeit und Dosis (100%)

  • Postprozedural

    • Frequenz der Post-ERC-Pankreatitis (möglichst niedrig)

    • Frequenz von Blutungen nach EPT (möglichst niedrig)

    • Frequenz von Perforationen (möglichst niedrig)

Die EPT bei Choledocholithiasis kann bei ausgewählten Patienten ambulant durchgeführt werden (Empfehlungsgrad B; L1).
Cholezystektomie
Die folgenden Qualitätsindikatoren sollten für die Cholezystektomie erfüllt werden (Zielbereiche in Klammern, Empfehlungsgrad C; L1):
  • Operationsbedingte Gallenwegskomplikationen bei Cholezystektomie oder innerhalb von 30 Tagen nach Cholezystektomie (Okklusion oder Durchtrennung des Ductus hepatocholedochus als Sentinel event)

  • Re-Interventionen aufgrund von Komplikationen bei Cholezystektomie oder innerhalb von 90 Tagen nach Cholezystektomie (Verhältnis der beobachteten zur erwarteten Rate ≤ 95%-Perzentil aller Kliniken)

  • Sterblichkeit bei Cholezystektomie oder innerhalb von 90 Tagen nach Cholezystektomie (Verhältnis der beobachteten zur erwarteten Rate ≤ 95%-Perzentil aller Kliniken, Letalität in den ASA-Risikoklassen I bis III als Sentinel event)

Gallengangsverletzungen bei der Cholezystektomie sollen interdisziplinär von einem in der hepatobiliären Chirurgie erfahrenen Chirurgen und einem erfahrenen interventionellen Gastroenterologen behandelt werden (Empfehlungsgrad A; L1). Gallengangsverletzungen führen in prospektiven Studien trotz sehr guter objektiver Ergebnisse der überwiegend endoskopischen Therapie zu einer signifikanten Beeinträchtigung der Lebensqualität im Langzeitverlauf.
Die Letalität aller 2014 erfassten Cholezystektomien lag bei 0,90%; bei Patienten der ASA-Risikoklassen I bis III betrug sie 0,42% (L1). Für 889.000 zwischen 2009 und 2014 in deutschen Krankenhäusern durchgeführten Cholezystektomien konnte kein Unterschied hinsichtlich der risikoadjustierten Letalität zwischen Kliniken mit sehr niedrigen (Median 71 pro Jahr [44–91]) und sehr hohen Fallzahlen (Median 286 pro Jahr [264–331]) festgestellt werden (17).
Die elektive laparoskopische Cholezystektomie kann bei ausgewählten Patienten ambulant durchgeführt werden (Empfehlungsgrad A; L1).

Autorenadresse

Prof. Dr. med. Frank Lammert
Klinik für Innere Medizin II
Universitätsklinikum des Saarlandes
Kirrberger Str. 100
66421 Homburg

Akute Cholezystitis/Cholangitis

Akute Cholezystitis

Definition und Basisinformation
Die akute kalkulöse Cholezystitis ist die häufigste Komplikation des Gallensteinleidens. Bei 90% der Patienten mit akuter Cholezystitis ist die Ursache ein passagerer oder dauerhafter Verschluss des Ductus cysticus durch einen Gallenstein, der zu einer ausgeprägten entzündlichen Reaktion führt. Lediglich bei 20–50% der Patienten kann die sekundäre Infektion der Galle, meist durch E. coli (40%), Klebsiellen, Enterokokken oder Enterobacter (je 10%) nachgewiesen werden.
Die akute Cholezystitis wird definiert durch
  • biliäre Schmerzen, die länger als 6 Stunden anhalten,

  • Fieber bzw. Leukozytose und

  • Gallenblasenwandödem (Ultraschall) in Kombination mit

  • lokalem Druckschmerz (klinisches oder sonographisch-palpatorisches Murphy-Zeichen; L1).

Die akute akalkulöse Cholezystitis entwickelt sich infolge von Ischämie und Gallenblasenhypomotilität bei bis zu 3% kritisch kranker Intensivpatienten.
Symptomatik
Etwa die Hälfte der Patienten, die wegen einer akuten Cholezystitis stationär aufgenommen werden, berichtet darüber, bereits zuvor charakteristische biliäre Koliken erlitten zu haben. Diese stellen also ein Warnsymptom für Patienten und Arzt dar und sollten zur Vorstellung in der Chirurgie führen (1).
Diagnostik
Sonographie
Die transkutane Sonographie ist in Kombination mit den klinischen Zeichen und laborchemisch erhöhten Entzündungsparametern die Methode der Wahl zum Nachweis oder Ausschluss der akuten Cholezystitis (Sensitivität 94%, Spezifität 78%; 2). Charakteristisch für die akute Cholezystitis ist die Kombination systemischer Entzündungszeichen mit dem „sonographisch-palpatorischen Murphy-Zeichen“ (fokaler Schmerz unter direktem Druck). Für dieses wird ein positiver prädiktiver Wert > 90% angegeben, der in Zusammenschau mit der Wandverdickung auf > 99% ansteigt. Eine Mehrfachschichtung der Wand und ein echoarmer Flüssigkeitssaum um die Gallenblase weisen auf die akute Cholezystitis hin. Diffuse Wandverdickungen der Gallenblase können aber auch bei zahlreichen anderen Krankheiten auftreten. Eine weitere Abklärung (z.B. mittels CT) sollte im klinischen Kontext betrachtet werden und kann sowohl die Indikation zur Operation wie auch das operative Vorgehen beeinflussen.
Laboruntersuchungen
Erhöhte Transaminasen (ALT) treten bei schweren Entzündungen mit Beteiligung des Leberparenchyms auf, auch die Cholestaseparameter (γ-GT, AP, Bilirubin) sind dann häufig erhöht.
Therapie
Metaanalysen von randomisierten kontrollierten Studien stützen die Vorteile der frühelektiven laparoskopischen Cholezystektomie bei der akuten Cholezystitis (3). Dabei handelt es sich um eine klinische Diagnose, die anhand der oben genannten Kriterien zügig und eindeutig gestellt werden soll. Steht die Diagnose fest und liegt eine Operationsfähigkeit des Patienten vor, sollte die laparoskopische Cholezystektomie innerhalb von 24 Stunden nach Aufnahme angestrebt werden, unabhängig davon, wann erstmals Symptome aufgetreten sind (L1, L2). Verzögerte Operationen gehen mit einer signifikant erhöhten Rate an Komplikationen sowie einer längeren Verweildauer im Krankenhaus einher.
In einer Schweizer Registerstudie (4) wurden insgesamt 4113 Patienten analysiert, die aufgrund einer akuten Cholezystitis zwischen 1995 und 2006 einer laparoskopischen Cholezystektomie unterzogen wurden. Es zeigte sich, dass die Patienten, die innerhalb von 24 Stunden nach Aufnahme operiert wurden, nur halb so viele postoperative Komplikationen entwickelten wie Patienten, die erst über 6 Tage nach Aufnahme operiert wurden (6% versus 13%). Ebenso stiegen bei der späteren Operation die Konversionsrate von 12% auf 28% und die Re-Operationsrate von 1% auf 3% an (4). Die weltweit größte randomisierte Untersuchung zur akuten Cholezystitis ist die ACDC-Studie (5), eine multizentrische randomisierte kontrollierte Studie, die gemeinsam von Gastroenterologen und Chirurgen durchgeführt wurde. Es zeigten sich bei Patienten der ASA-Risikoklassen I bis III klare Vorteile für eine unverzügliche laparoskopische Cholezystektomie innerhalb von 24 Stunden nach stationärer Aufnahme der Patienten mit akuter Cholezystitis. Dabei wurden 304 Patienten in eine frühe Gruppe (Cholezystektomie innerhalb von 24 Stunden) und 314 in eine späte Gruppe (zunächst antibiotische Therapie, dann Cholezyst-ektomie zwischen Tag 7 und 45) eingeschlossen. Bezüglich des primären Endpunkts, Morbidität am Tag 75, gab es mit 12% versus 33% ein eindeutiges Ergebnis zugunsten der frühen Gruppe. Die Hospitalisierungsdauer war in der frühen Gruppe halb so lang. Dagegen gab es keinen Unterschied zwischen den Gruppen bezüglich der Konversionsrate zur offenen Operation (10% versus 12%; 5).
Die primär offene Cholezystektomie ist indiziert, wenn die präoperativen Untersuchungsbefunde komplizierte Verhältnisse voraussagen (z.B. Empyem oder Perforation). Alternativ kann in schwierigen Situationen durch eine (laparoskopische) subtotale Cholezystektomie die Komplikationsrate gesenkt werden (6). Während die akute Cholezystitis dringlich (innerhalb von 24 Stunden nach Aufnahme) operiert wird, besteht eine Notfallindikation zur sofortigen Operation bei akutem Abdomen und/oder Sepsis.
Bis zur Operation sollte der Patient konservativ behandelt werden durch sofortige Antibiotikatherapie sowie Flüssigkeits- und Elektrolytsubstitution. Als Antibiotika werden bei leichtem Krankheitsbild ohne weitere Risikofaktoren Ampicillin + Sulbactam 3 × 1,5 g/Tag i.v. oder Ceftriaxon 2 g/Tag i.v. + Metronidazol 3 × 500 mg/Tag i.v. empfohlen (7). Die Schmerztherapie der akuten Cholezystitis erfolgt nach den gleichen Gesichtspunkten und mit denselben Substanzen, wie sie bei der Schmerztherapie der Gallenkolik beschrieben wurden (siehe Beitrag A 6.1).
Bei Patienten mit notwendiger Thrombozytenaggregationshemmung sollte ASS weitergegeben werden. Bei einer Doppelantikoagulation mit ASS und Clopidogrel sollte je nach Indikation hierfür Clopidogrel pausiert werden. Bei einer Antikoagulation mit neuen oralen Antikoagulanzien sollte bis zur Operation möglichst eine Pause von 24 Stunden eingehalten werden.
Bei älteren Patienten oder erhöhtem Operationsrisiko (ASA-Risikoklasse ? IV) kann alternativ eine perkutane Drainage der Gallenblase (Cholezystostomie) mit niedrigen Letalitäts- und hohen Erfolgsraten erwogen werden. Alternativ kann die Drainage EUS-gesteuert transmural angelegt werden. Kann wegen verzögerter Vorstellung oder Diagnosestellung oder aus anderen medizinischen Gründen (zu hohes OP-Risiko) der Patient nicht frühelektiv operiert werden, sollte die Cholezystektomie im Intervall erfolgen.
Während die große Mehrzahl der Patienten mit symptomatischen Gallenblasensteinen durch die laparoskopische Cholezystektomie behandelt werden kann, können kritisch kranke Patienten eine akute Cholezystitis auch ohne Gallensteine entwickeln. Die akute akalkulöse Cholezystitis kann klinisch durch die schwere Grundkrankheit maskiert sein, führt häufig zu Komplikationen (Abszess, Gangrän, Perforation, Empyem), geht nicht selten mit Infektionen durch multiresistente Erreger einher und hat eine hohe Morbidität und Mortalität. In dieser Situation kann die perkutane Cholezystostomie zu einem raschen Rückgang der septischen Zeichen innerhalb von 48 bis 72 Stunden führen, ohne dass eine Absenkung der Mortalität belegt ist (8).
Die rein konservative Therapie der akuten Cholezystitis ist zwar initial möglich, allerdings kommt es nach alleiniger konservativer Behandlung bei mehr als einem Drittel der Patienten zu Komplikationen oder wiederholten stationären Notaufnahmen aufgrund von biliären Schmerzen. Bei mindestens 30% der Patienten wird im weiteren Verlauf eine Cholezystektomie erforderlich.

Akute Cholangitis

Definition und Basisinformation
Die akute Cholangitis ist wegen der erhöhten Letalitätsrate eine gefürchtete Komplikation der Choledocholithiasis. Folgende weitere Krankheiten können ebenfalls zu einer biliären Obstruktion mit nachfolgender Cholangitis führen:
Die Diagnose der akuten Cholangitis ist gesichert, wenn systemische Infektionszeichen, erhöhte Leberwerte und ein sonographisch erweiterter Gallengang vorliegen; die Diagnose wird als verdächtig angesehen, wenn neben den systemischen Infektionszeichen noch einer der beiden anderen Parameter erfüllt ist (L2).
Symptomatik
Die klassische Charcot-Trias (Fieber, Schmerzen im rechten Epigastrium und Ikterus) kann – wie von Reynolds 1959 beschrieben – mit Bewusstseinsstörungen und Schock einhergehen (Reynolds’ Pentade). Die diagnostische Genauigkeit der Charcot-Trias ist mit 22% unzureichend, da die Spezifität zwar hoch, die Sensitivität aber gering ist. 90% der Patienten mit akuter Cholangitis haben Fieber, aber nur 60–70% einen Ikterus (9).
Diagnostik
Bei Verdacht auf das Vorliegen einer akuten Chol-angitis sollen
  • –klinische Symptome einer systemischen Inflammation (Fieber, Schüttelfrost) und laborchemische Entzündungsparameter (Leukozyten, CRP) evaluiert,

  • –Cholestase-Parameter (Bilirubin, γ-GT, AP und ALT) bestimmt werden und

  • –transabdominell-sonographisch die Gallengänge (Gallengangweite > 7 mm oder Nachweis eines Konkrements oder eines anderen Abflusshindernisses) abgeklärt werden.

Bei Vorliegen pathologischer Befunde aller drei diagnostischen Kategorien liegt mit sehr hoher Wahrscheinlichkeit eine obstruktive Cholangitis vor (L1).
Der Schweregrad einer akuten Cholangitis soll bei Erstkontakt und abhängig vom Krankheitsverlauf (zumindest ein weiteres Mal innerhalb der ersten 24 Stunden) beurteilt und dokumentiert werden.
Zur Beurteilung des Schweregrads werden Bewusstseinslage, Kreislaufparameter und Sauerstoffsättigung sowie Laborparameter (insbesondere Thrombozyten, Kreatinin/GFR, Quick/INR) herangezogen.
Lassen sich sonographisch weder eine Gallengang-erweiterung noch ein Gallengangkonkrement oder ein anderes Abflusshindernis nachweisen (Kriterium 3), sollte eine Endosonographie durchgeführt oder eine MRCP veranlasst werden.

Ursachen der akuten bakteriellen Cholangitis:

Choledocholithiasis.
Angeboren: Gallenganganomalien.
Postoperative Faktoren: Gallengangverletzung, Anastomosenstrikturen, Sump-Syndrom.
Entzündliche Faktoren: Parasiten, ABCB4-Defizienz (Phospholipidmangel-Syndrom).
Maligne Strikturen: Cholangio-, Gallenblasen-, Papillen-, Pankreaskarzinom.
Duodenaltumoren.
Pankreatitis.
Kompression: Gallengangzysten, Mirizzi-Syndrom.
Papillenstenose.
Duodenaldivertikel, Lemmel-Syndrom.
Therapie
Bei obstruktiver steinbedingter akuter Cholangitis muss unverzüglich eine Antibiose beginnen. Bei leichter Cholangitis werden primär Ceftriaxon + Metronidazol oder Ampicillin + Sulbactam eingesetzt, bei Grad-II/III-Cholangitis Piperacillin + Tazobactam oder Carbapeneme (7). In dieser Situation sind polybakterielle Infektionen häufiger, und es werden neben gramnegativen Erregern (E. coli, Klebsiellen, Enterobacter, Pseudomonas) vermehrt grampositive Enterokokken, Streptokokken und Staphylokokken entdeckt.
Eine endoskopische Therapie der Obstruktion (Steinextraktion oder Drainage) soll in Abhängigkeit von der Dringlichkeit so rasch wie möglich, bei Zeichen der Sepsis unverzüglich, erfolgen. Bei der Cholangitis zeigte sich in einer randomisierten Studie ein signifikanter Vorteil des endoskopischen gegenüber dem operativen Vorgehens hinsichtlich Komplikationen und Letalität (10). Im Rahmen der ERCP sollte Galle für mikrobiologische Untersuchungen asserviert werden; in 60–90% der Fälle liefern die Gallekulturen positive Ergebnisse, wohingegen Blutkulturen nur bei 20–70% der Patienten positiv sind (9).
Der Zeitpunkt der Obstruktionsbehandlung (Steinextraktion oder Drainage) berücksichtigt den Schweregrad der Cholangitis. In der neuen japanischen Leitlinie [L2] wird dieser in drei Grade eingeteilt.
  • Der höchste Schweregrad (Grad III) ist bei Sepsiszeichen gegeben (Katecholamine, respiratorische Insuffizienz, Bewusstseinstrübung, Oligurie, INR > 1,5 oder Thrombozyten < 100 Gpt/L). In dieser Phase ist eine Drainage oder Beseitigung des Hindernisses unverzüglich erforderlich. Misslingt die Steinextraktion, ist eine nasobiliäre Sonde oder ein biliärer Stent zur Ableitung notwendig. Beide Verfahren sind gleich effektiv.

  • Grad II ist erreicht, wenn zwei der folgenden Parameter erfüllt sind:

    • Leukozyten > 12 oder < 4 Gpt/L,

    • Fieber ? 39 °C,

    • Alter ? 75 Jahre,

    • Bilirubin > 5 mg/dl,

    • Albumin < unterer Normwert × 0,7.

    • In dieser Situation wird die endoskopische Sanierung innerhalb von 24 Stunden angeraten.

  • Treffen die Kriterien weder für Grad II noch für Grad III zu, reicht die endoskopische Sanierung wahrscheinlich innerhalb der folgenden 72 Stunden aus.

Gelingt es auf endoskopischem Weg nicht, die Papilla Vateri bzw. den Gallengang zu erreichen, ist die Anlage einer perkutanen transhepatischen Cholangio-Drainage (PTCD) angezeigt. Steht dieses Verfahren nicht zur Verfügung, sollte der Patient in ein Zentrum verlegt werden.
Nach erfolgreicher endoskopischer oder perkutaner Gallengangsanierung soll bei Cholezystolithiasis möglichst frühzeitig cholezystektomiert werden. Bei steinfreier Gallenblase mit normaler Kontraktilität ist aufgrund des im Langzeitverlauf geringen Komplikationsrisikos ein abwartendes Verhalten gerechtfertigt (L1).
Autorenadresse
Univ-Prof. Dr. med. Frank Lammert
Klinik für Innere Medizin II
Universitätsklinikum des Saarlandes
66421 Homburg

Neoplasien

Gutartige Tumoren der Gallenblase und Gallengänge

Definition und Basisinformation
Gutartige Tumoren der Gallenblase werden als Gallenblasenpolypen meist als Zufallsbefund in der Sonographie beschrieben. Die spontane Rate von Gallenblasenpolypen bei transkutaner Sonographie liegt zwischen 1,5 und 4,5%. Die Rate an Gallenblasenpolypen in Cholezystektomiepräparaten liegt zwischen 2 und 12%. Die große Mehrzahl der Gallenblasenpolypen ist benigne. Dabei handelt es sich um Cholesterolpolypen (60%), eine Adenomyomatose (25%), inflammatorische Polypen (10%) und nur in 4% um echte Adenome. Leiomyome, Fibrome und Lipome stellen Raritäten dar. Cholesterolpolypen stehen im Zusammenhang mit Fettstoffwechselstörungen, Adenomyomatosen im Zusammenhang mit lokal entzündlichen Prozessen und Adenome gelegentlich im Zusammenhang mit einer primär sklerosierenden Cholangitis (PSC) oder mit einem familiären Polyposis-Syndrom. Bezüglich der typischen Risikofaktoren des Gallensteinleidens besteht kein Zusammenhang mit der Entwicklung von Gallenblasenpolypen. Das Risiko einer malignen Entartung der Gallenblasenpolypen steigt mit ihrer Größe und mit dem Alter der Patienten. Bei Gallenblasenpolypen > 1 cm beträgt das Risiko der Malignität 50% und bei > 2 cm 90% (10).
Symptomatik
Während die meisten Gallenblasenpolypen als Zufallsbefunde entdeckt werden, machen sich einige durch typische biliäre Schmerzen bemerkbar. Zweifelhaft ist der Zusammenhang mit unspezifischen Beschwerden wie Übelkeit und postprandialem Druckgefühl.
Diagnostik
Gallenblasenpolypen werden zuverlässig mit der perkutanen Sonographie erkannt. Die Differenzierung der unterschiedlichen Typen ist allerdings unzureichend (15). Mit der Kontrastmittelsonographie kann avitales Material von vitalen Polypen unterschieden werden. Es ergibt sich ein typisches Kontrastmittelverhalten bei maligner Entartung. Die Kontrastmittelsonographie ist insbesondere dann empfehlenswert, wenn die äußere Wandkontur der Gallenblase nicht zweifelsfrei abgegrenzt werden kann (6, 13).
Der endoskopische Ultraschall bietet eine höhere Ortsauflösung und eine höhere Vorhersagegenauigkeit bezüglich der Art der Polypen (12). Auch die Frage der Malignität kann genauer beantwortet werden, wofür ein einfaches Scoring vorgeschlagen wurde (9). Allerdings kann Malignität bei kleinen Polypen (< 1 cm) hiermit ebenfalls nicht zuverlässig ausgeschlossen werden. Patienten mit sessilen Polypen, einem Lebensalter > 60 Jahre und mit Polypen ≥ 10 mm sollten dem endoskopischen Ultraschall zugeführt werden (1).
Computertomographie (CT) und Kernspintomographie (MRT) kommen bei Verdacht auf Malignität in Betracht (› Abschnitt 6.3.2).
Therapie und Überwachung
Die Therapie der Gallenblasenpolypen verfolgt zwei Ziele: zum einen Symptomfreiheit und zum anderen die Prävention des seltenen, aber fatalen Gallenblasenkarzinoms. Hieraus ergibt sich, dass symptomfreie Patienten ohne Verdachtsmomente auf Malignität überwacht werden.
Eine Operationsindikation ergibt sich bei gleichzeitigem symptomatischem Gallensteinleiden, bei typischen biliären Schmerzen und beim Vorhandensein einer PSC. Im Einzelnen richtet sich die Frage nach dem Therapieverfahren nach der Größe der Polypen.
Polypen > 20 mm: Nach einem entsprechenden diagnostischen Workup (› Abschnitt 6.3.2) erfolgt i. d. R. die offene Operation mit Schnellschnittuntersuchung der Gallenblase und ggf. erweiterter Resektion bei Nachweis von Malignität.
Polypen 10–20 mm: Ergibt sich aufgrund einer erweiterten Diagnostik mit Kontrastmittelsonographie und endoskopischem Ultraschall kein Hinweis auf Malignität, erfolgen die laparoskopische Cholezystektomie und die histologische Aufarbeitung des Präparats. Ergeben die Untersuchungen einen Tumorverdacht, entspricht das Vorgehen dem bei Polypen > 20 mm.
Polypen 6–9 mm: Hier ergibt sich eine Operationsindikation nur bei entsprechender Symptomatik oder gleichzeitig bestehendem symptomatischem Gallensteinleiden. Ansonsten ist eine Überwachung geboten (7). Vorgeschlagen sei eine perkutane Sonographie nach 6, 12 und 24 Monaten.
Polypen 0–5 mm: Es besteht die Indikation zu einer einmaligen Ultraschallkontrolle nach 1 Jahr.
Basisinformationen
Adenome der extrahepatischen Gallenwege sind sehr selten. Sie treten als biliäre intraepitheliale Neoplasie oder als intraduktale Papillenneoplasie auf. Sie dürfen als Präkanzerose gelten. Sie sollten zuverlässig im Gesunden entfernt werden. In der Realität trifft man überwiegend auf Adenokarzinome der Gallenwege (› Abschnitt 6.3.3).
Anders verhält es sich mit den Adenomen an der Gallenwegmündung, den sog. Papillenadenomen. Diese sind hiervon in mehrerlei Hinsicht klar zu unterscheiden und sollen daher in diesem Kapitel besprochen werden. Die Häufigkeit von Papillenadenomen in Autopsiestudien liegt bei ca. 1‰.
Rund 50% der Patienten mit familiärer adenomatöser Polyposis (FAP) entwickeln periampulläre Adenome, ca. 5–10% Papillenkarzinome (5). Auch in sporadischen Papillenadenomen finden sich häufig Adenokarzinomherde.
Symptome
Das typische Symptom des Papillenadenoms ist der Verschlussikterus, gelegentlich verbunden mit sekundären Gallengangsteinen. Seltener treten Papillenadenome mit einer akuten Pankreatitis in Erscheinung. Mindestens ebenso häufig werden Papillenadenome zufällig bei der oberen Intestinoskopie entdeckt.
Diagnose
Die Diagnose des Papillenadenoms wird endoskopisch gestellt und erfordert immer die Anwendung der Seitblickendoskopie mit dem Duodenoskop und die ausgiebige Biopsie. Der Ausschluss von Karzinomherden mittels Biopsie ist dennoch schwierig und kann falsch negative Ergebnisse in bis zu 50% der Fälle liefern (8). Zur Verbesserung der Trefferquote wurde vorgeschlagen, mindestens sechs Biopsien auch aus kleinen Papillenadenomen zu entnehmen. Außerdem sollten Biopsien nach endoskopischer Papillotomie auch aus den distalen Ganganteilen entnommen werden, wobei eine Biopsieentnahme mindestens 48 Stunden nach Papillotomie bessere Ergebnisse liefert.
Vor der Entscheidung zur Abtragung eines Papillenadenoms sollte ein endoskopischer Ultraschall durchgeführt werden. Zum einen kann hiermit zuverlässig die Beteiligung der Gallenwege oder des Pankreasgangs dargestellt werden, was eine lokale Therapie limitieren kann. Zum anderen kann der Lokalbefund oder können vergrößerte Lymphknoten in der Umgebung Hinweise auf Malignität geben. Diese Beurteilung sollte dringend vor einer endoskopischen Papillotomie erfolgen, da Letztere sowohl den Lokalbefund verändern als auch mit entzündlichen Lymphknotenanschwellungen einhergehen kann.
Therapie
Papillenadenome unterliegen der Adenom-Karzinom-Sequenz und sollten daher i. d. R. abgetragen werden (11). Ausnahmen hiervon werden bei Patienten mit familiärer Polypose gemacht, bei denen sich häufig zahlreiche weitere Adenome finden und die Therapie auf die Entfernung nur der suspekten Läsionen abzielt. Eine beobachtende Strategie sollte keinesfalls bei Nachweis von High-Grade-Dysplasien erfolgen.
Fehlen Hinweise auf Malignität oder eine langstreckige Beteiligung der Gangsysteme, ist die endoskopische Abtragung mit der Schlinge für Papillenadenome bis zu einer maximalen Größe von 3 cm die Therapie der Wahl. Aktuell wird die abschließende Anlage eines dünnlumigen Pankreasgang-Stents für wenige Wochen im Anschluss empfohlen (L1, 4). Zur Vervollständigung der Abtragung, vor allen Dingen auch in der Tiefe, wird zusätzlich zur Schlingenabtragung die Argonplasmakoagulation angewendet. Die Komplikationsrate dieses Verfahrens liegt bei 15%, wovon 70% auf die akute postinterventionelle Pankreatitis entfallen. Die Mortalität ist niedrig. Auch wenn vergleichende Untersuchungen fehlen, ist die Rate an Komplikationen niedriger als bei der transduodenalen Papillenresektion, wo sie mit ca. 30% angegeben wird (2). Die Angaben zur Rezidivrate variieren weit zwischen 0 und 50% (3) und sind für die endoskopische Papillenadenomabtragung vergleichbar den Rekurrenzraten nach chirurgischer transduodenaler Papillenresektion.
Die Indikation zur transduodenalen Papillenresektion ergibt sich bei Adenomen > 3 cm und fehlendem Hinweis auf Malignität (2). Bei der transduodenalen Resektion sollten auch die distalen Ganganteile mitreseziert werden und eine Re-Insertion der Gangsysteme mit der Lupenbrille erfolgen. Auf diese Weise können auch Adenome mit Beteiligung der Gangsysteme auf einer Strecke < 1 cm zuverlässig reseziert werden. Im Vergleich zur pyloruserhaltenden Whipple-Operation bietet dieser Eingriff die geringere Morbidität und Mortalität.
Die Indikation zur pyloruserhaltenden Whipple-Operation ergibt sich bei Patienten ohne wesentliche Einschränkungen der Operabilität bei Beteiligung der Gangsysteme auf einer Strecke > 1 cm, bei einer Lymphknotenbeteiligung im endoskopischen Ultraschall und bei sonstigen Verdachtsmomenten für Malignität sowie bei nachgewiesener Malignität. Vorteil dieser Operation ist eine Rezidivrate nahe 0% (14). Nachteil dieser Operation sind die mit ihr verbundene hohe Morbidität und moderate Mortalität, die in spezialisierten Zentren nur bei 1–3% liegen sollte.
Patienten mit hohem Narkoserisiko, die für ein chirurgisches Vorgehen nicht infrage kommen, werden mit endoskopischen, palliativen Maßnahmen behandelt. Hier steht die endoskopische Papillotomie mit Stent-Einlage im Vordergrund. Anlässlich einer solchen Maßnahme sollten sekundäre Gallengangsteine vor der Stent-Einlage entfernt werden.
Nachsorge
Bei vergleichbaren Rezidivraten ist eine endoskopische Nachsorge sowohl nach endoskopischer Abtragung als auch nach transduodenaler Resektion eines Papillenadenoms geboten. Die Überwachung erfolgt mit dem Duodenoskop. Es fehlen klare Evidenzen, um bestimmte Intervalle zu empfehlen. Daher folgt die Nachsorge einem individuellen Konzept und berücksichtigt die mutmaßliche Vollständigkeit der Resektion, den Dysplasiegrad und prognoserelevante Komorbiditäten (L1). Die Behandlung des Rezidivs erfolgt nach den gleichen Prinzipien wie die Behandlung des Erstbefunds.

Gallenblasenkarzinom

Definition und Basisinformation
Das Gallenblasenkarzinom ist eine seltene Tumorerkrankung mit schlechter Prognose. Die Neuerkrankungsrate in Deutschland beträgt 3 : 100.000 Einwohnern bzw. ca. 2400 Neuerkrankungen pro Jahr. Die Erkrankungsrate nimmt kontinuierlich mit dem Lebensalter zu. Frauen sind etwas häufiger betroffen als Männer. Das 5-Jahres-Überleben der Gesamtgruppe liegt unter 20%. In 1–2% operativ entnommener Gallenblasen findet sich unerwartet ein Gallenblasenkarzinom.
Das Überleben ist stark vom Tumorstadium abhängig. Beim Carcinoma in situ beträgt die 5-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit 80%. In der Situation T1N0 50%, für T2N0 30%, für T ≥ 3 oder nodal positive Fälle geht die Überlebenswahrscheinlichkeit unter 10% zurück (5). Global ist die Häufigkeit des Gallenblasenkarzinoms sehr unterschiedlich, wobei in Südamerika und Asien deutlich höhere Inzidenzen beobachtet werden (9). 87% der Gallenblasenkarzinome sind Adenokarzinome, 6% Plattenepithel- oder Mischkarzinome, der Rest ist nicht klassifizierbar.
Risikofaktoren sind das Vorhandensein von Gallensteinen, insbesondere von großen Gallensteinen, eine chronische Cholezystitis, insbesondere in Form der Porzellangallenblase, eine Salmonellenbesiedelung der Gallenblase, eine abnormale Gallenwegmündung in den Pankreasgang, ein erhöhter BMI sowie die Einnahme von INH, Methyldopa, Kontrazeptiva und die Exposition gegenüber Karzinogenen.
Klinische Präsentation/Symptomatik
Zum Teil werden Gallenblasenkarzinome als Zufallsbefund des Pathologen nach Cholezystektomie im Resektat, als Zufallsbefund des Operateurs während einer geplanten Cholezystektomie oder als Zufallsbefund bei der Sonographie oder Schnittbilddiagnostik auf der Suche nach anderen Erkrankungen entdeckt. Bei Gallenblasenpolypen mit einer Größe > 1 cm steigt das Risiko für ein Karzinom signifikant an. Bei einer Größe > 2 cm ist ein Karzinom sehr wahrscheinlich.
Die anfänglichen klinischen Symptome wie Schmerzen im rechten Oberbauch, Übelkeit und Gewichtsverlust sind unspezifisch. Verschlussikterus, tastbare Gallenblase und Aszites sind Spätzeichen. In dieser Situation ist eine kurative Therapie meist nicht mehr möglich.
Diagnostik und Staging
Für das Staging des Gallenblasenkarzinoms sollte die aktuelle Version des TNM-Systems Anwendung finden (3).
Zweifellos ist die perkutane Sonographie die Basismethode zur Untersuchung der Gallenblase. Intraluminale oder wandübergreifende echoarme Raumforderung, disloziert erscheinendes Konkrement oder mangelnde Abgrenzbarkeit der Gallenblasenwand sind sonographische Zeichen der Malignität. Ein korrektes Staging in Bezug auf das Peritoneum, die Beurteilung der Beteiligung von Lymphknoten und des Gallengangs sind allerdings mit dieser Methode nur unzureichend möglich. Die Anwendung von Ultraschallkontrastmittel kann zur Klärung der Frage der Invasion der Leber hilfreich sein (12). Das T-Stadium, und hier insbesondere die Frage der Invasion des Gallengangs, kann mit dem endoskopischen Ultraschall besser als perkutan beantwortet werden.
Die Computertomographie dient dem Ausschluss der Fernmetastasierung und ermöglicht eine zunehmend höhere Ortsauflösung auch bezüglich der Frage des T-Stadiums. Der Stellenwert des PET-CT (Positronen-Emissionstomographie) ist ungeklärt (8). Die Kernspintomographie, insbesondere mittels der Rekonstruktion des Gallengangs als MRCP, erlaubt Aussagen zur Gallengangbeteiligung.
Die ERCP oder perkutane Darstellung, ggf. Drainage der Gallenwege, findet vor allem bei Verschlussikterus Anwendung. Auch kann es in Einzelfällen vor einer geplanten Operation sinnvoll sein, eine Gallengangdrainage einzulegen.
Die Diagnostik bei dringendem Verdacht auf Gallenblasenkarzinom dient dem Ausschluss von Metastasen oder lokal fortgeschrittenen Tumorstadien, die eine Operation aussichtslos erscheinen lassen. Hierzu sollten transabdominelle Sonographie, endoskopischer Ultraschall und Computertomographie regelhaft Anwendung finden. In Zweifelsfällen kommen MRCP und zukünftig auch möglicherweise PET-CT zur Anwendung.
Schließlich wird der Chirurg die Operation mit einer Staging-Laparoskopie beginnen, mit der noch einmal gut 20% der Patienten als inoperabel erkannt werden können (2).
Therapie
Die einzige Heilungschance des Gallenblasenkarzinoms stellt die R0-Resektion dar. Da aber schon ab dem Tumorstadium T2N0 die 5-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit drastisch abfällt, werden zurzeit adjuvante Therapien untersucht, die die Heilungsraten verbessern sollen (15). Die palliativen Behandlungsformen fokussieren auf Lebensqualität und Lebenszeitgewinn.
Operation
Bei der Operation des Gallenblasenkarzinoms ist zwischen unterschiedlichen Situationen zu unterscheiden. Wird das Gallenblasenkarzinom als Zufallsbefund durch den Pathologen nach Gallenblasenresektion entdeckt, stellt sich die Frage der Nachresektion. Die deutsche Leitlinie zur Diagnostik und Behandlung von Gallensteinen, die sich derzeit in Überarbeitung befindet, empfiehlt im Stadium Tis und T1a keine Nachresektion (L1). Beim T1b-Karzinom besteht kein Konsens. Hier aber gibt es Hinweise, dass eine Nachresektion mit einem Nutzen verbunden ist (1). Bei T ≥ 2 ist eine Nachresektion geboten, falls es der Zustand des Patienten erlaubt und das Staging keine Hinweise auf eine Kontraindikation ergibt (6).
Wird die Operation der Gallenblase in der Erwartung eines Gallenblasenkarzinoms geplant, ist das Ziel die R0-Resektion. Hierfür kommen die Tumorstadien T1 und T2 sowie N0 und N1 in Betracht. Ausnahmsweise können auch nach guter Vorbereitung T3-Karzinome erfolgreich reseziert werden. Keine Operation sollte bei Lebermetastasen, peritonealen Absiedelungen oder N2-Lymphknotenbefall erfolgen.
Der Chirurg wird i. d. R. mit einer Staging-Laparoskopie beginnen, um Kontraindikationen, die der vorangehenden Bildgebung entgangen sind, auszuschließen. Bestehen keine Kontraindikationen, erfolgt die erweiterte Resektion der Gallenblase mit Leberbett. Sind im Schnellschnitt die Absetzungsränder im Leberbett und am Gallengang tumorfrei, erfolgt abschließend die Lymphadenektomie des Leberhilus und entlang des Lig. hepaticoduodenale (7).
Adjuvante Therapie
Für die adjuvante Therapie des Gallenblasenkarzinoms fehlen randomisierte Studien weitgehend. In einer wichtigen randomisierten Studie konnte für die Chemotherapie mit 5-FU und Mitomycin in der adjuvanten Situation ein Nutzen nachgewiesen werden (11). Im Rahmen einer Metaanalyse wurde ein Vorhersagemodell entwickelt. Dies spricht für einen Nutzen einer kombinierten Radio-Chemotherapie ab dem Tumorstadium T2 oder N1 (14). Diese Radio-Chemotherapien waren i. d. R. 5-FU-basiert und enthielten eine Phase der 5-FU-basierten Chemotherapie über mehrere Monate im Anschluss an die kombinierte Radio-Chemotherapie. Aufgrund vergleichsweise guter Ergebnisse in der palliativen Situation wird die Therapie mit Gemcitabin und Cisplatin alternativ als reine Chemotherapie in der adjuvanten Situation angewendet (13). Hierzu ist an der Universitätsklinik Hamburg Eppendorf gegenwärtig eine Studie (ACTICCA1) offen. R1- und R2-Resektionen sollten grundsätzlich wie palliative Situationen betrachtet und behandelt werden.
Therapie des inoperablen Karzinoms
Die Therapie des inoperablen Gallenblasenkarzinoms ist grundsätzlich eine palliative Therapie. Therapieziel ist daher hier neben der Lebenszeitverlängerung die Lebensqualität.
Falls ein Verschlussikterus besteht, steht dessen Palliation an erster Stelle. Aufgrund geringerer Morbidität und Mortalität erfolgt im ersten Ansatz die transpapilläre Drainage im Rahmen einer ERCP. Beim Gallenblasenkarzinom mit Übergreifen auf den Leberhilus ist dieses Verfahren im Vergleich zu distalen Gallenwegsverschlüssen weniger erfolgreich und die perkutane transhepatische Drainage (PTCD) mit ihrer etwas höheren Morbidität und Mortalität das erfolgversprechendere Verfahren (10).
Ob eine systemische Chemotherapie Anwendung findet, hängt wesentlich vom Allgemeinzustand des Patienten und seiner Prognose ab. Neben einem reduzierten Karnofsky-Index sind Verwirrtheit, Ödeme, Luftnot und Anorexie/Kachexie Argumente gegen eine palliative Chemotherapie. In diesen Fällen sind Wahrhaftigkeit in der Aufklärung und Einbindung eines Palliativmediziners die richtige Wahl. Bei sehr gutem klinischem Zustand ist die Behandlung mit Gemcitabine und Cisplatin und bei Kontraindikationen Gemcitabin mit Oxaliplatin oder mit Capecitabin ein ausreichend in Studien untersuchtes Behandlungsverfahren (13). Das durchschnittliche Überleben kann hiermit von 6 auf 12 bis 14 Monate verlängert werden. Bei reduzierterem Allgemeinzustand kann eine Gemcitabin-Monotherapie angeboten werden (4). Für eine Zweitlinien-Chemotherapie gibt es keine gesicherte Indikation.
Nachsorge
Wait for symptoms: Es gibt keinerlei Evidenz für den Nutzen eines Nachsorgeprogramms. Nach einer Operation und ggf. adjuvanten Therapie kann also auf Symptome gewartet werden.
Bei entsprechendem Patientenwunsch sind die halbjährliche Anamnese, die körperliche Untersuchung, die Bestimmung von Transaminasen sowie CEA und CA 19-9 und die perkutane Sonographie in den ersten 3 Jahren vertretbare Untersuchungen.

Adenokarzinom der extrahepatischen Gallenwege

Definition und Basisinformation
Sich primär intrahepatisch entwickelnde cholangiozelluläre Karzinome sind nicht Gegenstand dieses Artikels. Es sei aber darauf hingewiesen, dass zahlreiche Untersuchungen, insbesondere zur Therapie, nicht zwischen extra- und intrahepatischen Gallenwegkarzinomen unterschieden haben. Das Adenokarzinom der extrahepatischen Gallenwege ist eine seltene Tumorerkrankung mit äußerst schlechter Prognose. In Deutschland liegt die Neuerkrankungsrate bei 4–5 auf 100.000 Einwohner, 2010 lag sie absolut bei ca. 3100 Erkrankungen. Männer sind geringfügig häufiger betroffen als Frauen. Die 5-Jahres-Überlebensrate beträgt bis heute maximal 10%. Auch wenn im klinischen Alltag die Adenom-Karzinom-Sequenz kaum beobachtet werden kann, ist doch mutmaßlich davon auszugehen, dass sich Karzinome der extrahepatischen Gallenwege aus Adenomen am gleichen Ort entwickeln (13).
Vom Ausbreitungsmuster her werden drei Formen unterschieden: Am häufigsten findet sich die sklerosierende Form mit longitudinaler Ausdehnung, schlechter Darstellbarkeit in der Bildgebung und schlechter Prognose. Seltener findet sich die noduläre Form mit umschriebener Stenose und abgrenzbarem Tumorbefund. Als Rarität findet sich die papilläre intraluminale Raumforderung. Insbesondere vor dem Hintergrund der therapeutischen Möglichkeiten werden perihiläre Tumoren, auch als Klatskin-Karzinome bezeichnet, von distalen Gallenwegkarzinomen unterschieden. Für die perihilären Karzinome hat sich bis heute die Einteilung nach Bismuth (2) als praktikabel bewährt:
  • Bismuth I: Verschluss des Gallengangs unterhalb der Hepatikusgabel.

  • Bismuth II: Verschluss erreicht die Gabel.

  • Bismuth IIIa: Verschluss von Hauptgang und Ductus hepaticus dexter.

  • Bismuth IIIb: Verschluss von Hauptgang und Ductus hepaticus sinister.

  • Bismuth IV: Verschluss des Hauptgangs und beider Ductus hepatici oder multizentrischer Tumor.

Die aktuelle TNM-Klassifikation sieht seit 2010 für Gabeltumoren eine andere Einteilung vor als für distale Tumoren (1). In beiden Einteilungen ist gleich, dass T2 als Wandüberschreitung des Gallengangs definiert ist. Für die Frage der Resektabilität einerseits und im Hinblick auf die präoperativen diagnostischen Möglichkeiten andererseits ist das TNM-Klassifikationssystem präoperativ wenig praktikabel.
Spezielle Risikofaktoren mit hohem Risiko für die Entwicklung eines cholangiozellulären Karzinoms sind die primär sklerosierende Cholangitis (PSC), Choledochuszysten, Befall mit Leberegeln (vorrangig in Asien) und historisch die Exposition gegenüber Thoriumdioxid enthaltenden Röntgenkontrastmitteln.
Eine allgemeine Risikoerhöhung für die Entstehung eines cholangiozellulären Karzinoms besteht bei Gallensteinleiden (12), zunehmendem Lebensalter, Diabetes mellitus und Zugehörigkeit zu einer HNPCC-Familie.
Im Rahmen der PSC treten cholangiozelluläre Karzinome 2 Jahrzehnte früher auf als spontane Karzinome. Es besteht eine enge Assoziation zur Colitis ulcerosa und zur Kolitis bei Morbus Crohn. Das Lebenszeitrisiko für PSC-Patienten liegt bei 10–15% (4). Genetische Faktoren der PSC, Rauchen und Alkohol begünstigen bei dieser Patientengruppe die Karzinomentwicklung.
Klinische Präsentation/Symptomatik
Typische Symptome des Gallengangkarzinoms sind der Ikterus, verbunden mit Juckreiz und entsprechenden Laborveränderungen mit Erhöhung von direktem Bilirubin, AP und GGT. Unspezifische Symptome sind Schmerzen und Gewichtsverlust. Das Auftreten einer Cholangitis mit Fieber und erhöhten Entzündungsparametern im Labor verschlechtert die Prognose des Gallenwegkarzinoms.
Diagnostik und Staging
Die bildgebende Diagnostik des Gallengangkarzinoms, insbesondere in seiner häufigsten sklerosierenden, longitudinal sich ausbreitenden Form, ist schwierig. Die Diagnostik zielt darauf ab, die Ausschlusskriterien für eine kurative Operation zuverlässig zu erkennen. Diese sind Gefäßinvasion, Lymphknotenbeteiligung an Pankreas oder Truncus coeliacus, Infiltration benachbarter Organe und Fernmetastasierung (s.u. Abschnitt „Operation“).
Insbesondere wenn eine Chemotherapie oder Bestrahlung geplant ist, zielt die Diagnostik zudem auf eine histologische Sicherung. Es muss eine Abgrenzung zu benignen Strikturen und malignen Kompressionsstenosen im Rahmen anderer Tumorleiden vorgenommen werden.
Die Bestimmung des CA 19-9-Werts ist für die Diagnostik ungeeignet, da dieser auch bei entzündlichen Stenosen und Verschlussikterus relevant ansteigen kann.
Die Basisdiagnostik ist die perkutane Sonographie. Den sklerosierenden Typ kann man selten darstellen, wohl aber findet sich ein Aufstau der intrahepatischen Gallenwege als dringendes Verdachtsmoment. Der noduläre Typ kann gelegentlich als flaue unscharf abgrenzbare echoarme Raumforderung dargestellt und perkutan sonographisch geführt mit der Feinnadel punktiert werden. Der seltene papilläre Typ stellt sich als intraluminale Raumforderung dar.
Durch die Verwendung des Farbdopplers kann die Infiltration der Portalvene und der A. hepatica communis erkannt werden.
Für Diagnostik und Staging der Tumoren der unteren Gallenwege bietet sich die endoskopische Ultraschalluntersuchung (EUS) an. Mit dieser können auch peripankreatische und paraaortale Lymphknoten erkannt und ggf. mit der Feinnadel punktiert werden.
Das lokale Tumorstadium der proximalen Gallenwegtumoren stellt sich generell schwierig dar und kann in geübten Händen durch den intraduktalen Ultraschall (IDUS) gelingen. Ein Lymphknoten-Staging ist aufgrund der geringen Eindringtiefe mit dieser Methode nicht möglich.
Die Computertomographie (CT) ist bezüglich des Lokalbefunds nicht besser geeignet als die Sonographie. Sie zeigt vergleichbare Phänomene für die verschiedenen Tumortypen und kann häufig die sich längs ausbreitenden Befunde nicht als umschriebene Raumforderungen darstellen. Die CT gehört dennoch in das Untersuchungsprotokoll zum Nachweis oder Ausschluss von Fernmetastasen.
Die Kernspintomographie (MRT) inkl. der Darstellung der Gallenwege (MRCP) eignet sich für die Beschreibung der tumorbedingten Gallenwegstenosen und stellt gelegentlich auch den Tumor dar. Neben den bereits aufgelisteten Methoden trägt sie allerdings zur therapeutischen Entscheidung i. d. R. nicht bei.
Der Goldstandard in der Diagnose der primär sklerosierenden Cholangitis (PSC) ist bis heute die ERCP. Sie ist unentbehrlich zur Gewinnung einer Bürstenzytologie oder Zangenbiopsie aus dem Gallengang und kann in spezialisierten Zentren um die Cholangioskopie zur Klärung der Differenzialdiagnose benigner Strukturen erweitert werden. Sind die Gallenwege auf transoralem Wege nicht erreichbar, bietet sich die perkutane Darstellung (PTC) an. Gelegentlich werden beide Verfahren kombiniert. Sind hochgradige Stenosen dargestellt und darüber gelegene gestaute Gallenwegabschnitte mit Kontrastmittel gefüllt, empfiehlt sich periinterventionelle Antibiose und Drainage der gestauten Abschnitte mittels Kunststoffendoprothesen. Selbstexpandierende Metallprothesen sollten so lange nicht angewendet werden, wie eine R0-Resektion nicht ausgeschlossen ist.
Therapie
Weniger als 10% der Gallengangkarzinome können kurativ operiert werden. Nicht selten ergibt sich die Inoperabilität auch bei vollständiger, nicht-invasiver Abklärung erst intraoperativ. In diesen Fällen sollte bei den distalen Gallenwegkarzinomen immer an die palliative Anlage einer biliodigestiven Anastomose gedacht werden.
Mehr als 90% der betroffenen Patienten sterben in einem relativ kurzen Zeitraum. Daher ist die frühzeitige Einbindung eines Palliativmediziners empfehlenswert. Ein kurzer Krankheitsverlauf bedeutet eine kurze Verarbeitungszeit für den Patienten und eine enorme Belastung für die Angehörigen.
Operation
Die Operation stellt die einzige Chance auf Heilung dar. R1- oder gar R2-Resektionen sollten möglichst vermieden werden.
Ausschlusskriterien (10) für eine Operation sind:
  • Lymphknotenbeteiligung retropankreatisch oder zöliakal,

  • Infiltration der Pfortader oder der A. hepatica communis,

  • Invasion anderer Organe als der Leber,

  • Fernmetastasen einschließlich der ortsfernen Leber.

Ob vor einer geplanten R0-Resektion eine endoskopische oder perkutane Gallenwegdrainage erfolgen sollte, ist umstritten. Zumindest gibt es Hinweise darauf, dass bei einem Serum-Bilirubin > 10 mg/dl die Einlage einer Kunststoffprothese sinnvoll ist, insbesondere auch, um ohne Zeitdruck das präoperative Staging durchführen zu können.
Tumoren der distalen Gallenwege werden mit der Whipple-Operation möglichst in ihrer pyloruserhaltenden Form angegangen. Die 5-Jahres-Überlebensquoten erreichen hier immerhin 30% und sind am günstigsten für das postoperative Stadium pN0 mit > 50% (8). Die perihilären Karzinome in den Stadien I und II werden mit einer En-bloc-Resektion des Gallengangs und der Gallenblase sowie mit Lymphadenektomie und Hepatiko-Jejunostomie angegangen. Dabei wird ein Sicherheitsabstand nach allen Seiten von 1 cm gefordert, was nicht selten eine Lobektomie des Lobus caudatus erforderlich macht.
Bismuth-III-Karzinome werden zusätzlich mit Lobektomie und Bismuth-IV-Karzinome nach strenger Selektion und in Zentren mit Multisegmentresektionen der Leber behandelt. Nach sehr strenger Selektion können durch große Eingriffe 5-Jahres-Überlebensquoten zwischen 20 und 50% erreicht werden. Die wichtigsten postoperativen Prognosefaktoren ergeben sich aus dem TNM-Stadium. R1- und N1-Stadien und Fälle mit Gefäßinfiltrationen, die mit Gefäßrekonstruktion angegangen werden müssen, sind mit einer sehr schlechten Prognose verbunden (6).
Nicht selten findet sich bei der Lebertransplantation in der Leber von PSC-Patienten ein cholangiozelluläres Karzinom im Frühstadium. Bei diesen Patienten ist ein Langzeitüberleben möglich. Vor diesem Hintergrund wurde in der Mayo-Klinik ein Protokoll entwickelt, in dem PSC-Patienten nach extensivem Staging und einer intensiven neoadjuvanten Radio-Chemotherapie der Lebertransplantation zugeführt wurden. Eine solche Therapie kann nur in einem strengen Studienprotokoll für junge, hochgradig motivierte und therapietreue Patienten erwogen werden (6).
Adjuvante Therapie
Zur Frage der adjuvanten Therapie nach Resektion eines Gallengangkarzinoms liegt eine randomisierte Studie für Capecitabin nach R0-Resektion mit positivem Ergebnis vor (16). Eine Metaanalyse legt zudem die Erkenntnis nahe, dass eine adjuvante Chemotherapie mit infusionalem 5-FU oder Gemcitabin und auch die adjuvante Radio-Chemotherapie bei R1-Resektionen oder N1-Situationen sinnvoll sein können (6).
Therapie des lokal fortgeschrittenen Gallengangkarzinoms
Die Mehrzahl aller Patienten mit cholangiozellulärem Karzinom ist lokal inoperabel. Ihre Prognose bewegt sich in Monaten. In dieser Situation sind Symptomkontrolle und Lebenszeitgewinn Therapieziele. Die Bemühungen zur Symptomkontrolle beziehen sich vor allen Dingen auf eine effektive Gallenwegdrainage.
Die derzeit meist versprechende Therapie, bei der gleichzeitig auch ein Lebenszeitgewinn erhofft werden darf, ist die photodynamische Therapie (PDT). Diese erfolgt i. d. R. transpapillär, alternativ transhepatisch, nach Injektion lichtsensibilisierender Medikamente und wird mit der Einlage von Gallenwegendoprothesen kombiniert. In kleinen Fallserien konnten Überlebenszeiten jenseits der 12 Monate erreicht werden (15).
Die Radio-Chemotherapie, insbesondere unter Anwendung moderner dreidimensional gesteuerter Applikationswege, ggf. in Kombination mit Afterloading-Verfahren, stellt eine therapeutische Alternative dar, die aber mit ungleich höherem Aufwand und Belastungen verbunden ist.
Neben diesen auf Reduktion der Tumormasse gerichteten lokal wirksamen Verfahren ist die Einlage von Gallenwegdrainagen das wichtigste palliative Verfahren. Gallenwegdrainagen können prinzipiell endoskopisch transpapillär oder transhepatisch eingebracht werden. Auch wenn zum Erhalt der Leberfunktion eine einseitige Drainage ausreicht, ist doch zur Prophylaxe der Cholangitis die beidseitige Drainage zu bevorzugen. Es gibt keinen zweifelsfreien Nachweis, dass mit einem solchen Verfahren die Lebenszeit verlängert werden kann. Ebenso wenig gibt es Hinweise darauf, dass unterschiedliche Stent-Typen mit unterschiedlichem Überleben verbunden sind (7). So wird man die Auswahl der Stent-Typen von der erwarteten Lebensprognose des Patienten abhängig machen. Patienten, die aller Voraussicht nach länger als 3 Monate leben werden, profitieren von selbstexpandierenden Metallendoprothesen.
Nach dem ersten Auftreten einer Cholangitis kann eine antibiotische Langzeitprophylaxe mit Ciprofloxacin erwogen werden (3).
Therapie des metastasierenden Gallengangkarzinoms
Eine systemische Chemotherapie des metastasierenden Gallengangkarzinoms ist nur sinnvoll, wenn die Galle ausreichend drainiert ist und sich der Patient in einem guten Zustand befindet. Gemcitabin allein und 5-FU/Leucovorin können das Überleben von ca. 6 auf ca. 8 Monate verlängern. Im Vergleich zu Gemcitabin allein verlängert die Kombination von Gemcitabin mit Cisplatin das Überleben von ca. 8 auf ca. 12 Monate (11). Somit kann für Patienten in gutem Zustand und bei fehlender oder kontrollierter Gallenwegentzündung letztlich nur diese Kombination empfohlen werden. Auch eine alleinige, adäquate palliativ-medizinische Begleitung stellt nach guter Aufklärung des Patienten und seiner Angehörigen eine gute Alternative dar.
Es liegen präliminäre Daten für die Kombination von Gemcitabin, Oxaliplatin und Bevacizumab vor, die auf eine Überlebenszeit von 14 Monaten hoffen lassen (14). Ähnliches gilt für die Kombination von Gemcitabin, Oxaliplatin und Erlotinib (5). Es wurde auch von primär inoperablen Patienten berichtet, die nach einer solchen Therapie sekundär operabel waren. Somit erscheint ein neoadjuvanter Therapieansatz am Horizont.
Nachsorge
Für Patienten mit R0-reseziertem Gallenwegkarzinom gibt es keine Evidenz für den Sinn eines Nachsorgeprotokolls.
Bei Patienten, die mit Plastikendoprothesen palliativ behandelt sind, wird im Allgemeinen alle 3 Monate ein Wechsel unter Single-Shot-Antibiose durchgeführt, solange es der Zustand der Patienten erlaubt. Damit wird dem Prothesenverschluss und der Cholangitis vorgebeugt.
Autorenadressen
Dr. med. Markus Freistühler
Chefarzt der Abteilung für Innere Medizin
St. Marien-Krankenhaus Ratingen
Werdener Str. 3
40878 Ratingen
Dr. med. Werner Langer
Facharzt für Innere Medizin, Onkologe
Krebszentrum Ratingen
Mülheimer Str. 37
40878 Ratingen

Neoplasien

Gutartige Tumoren der Gallenblase

Definition und Basisinformation
Gutartige Tumoren der Gallenblase werden als Gallenblasenpolypen meist als Zufallsbefund in der Sonographie beschrieben. Die spontane Rate von Gallenblasenpolypen bei transkutaner Sonographie liegt zwischen 1,5 und 4,5% (9). Die Rate an Gallenblasenpolypen in Cholezystektomiepräparaten liegt zwischen 2 und 12% (14). Die ganz große Mehrzahl der Gallenblasenpolypen ist benigne. Dabei handelt es sich um Cholesterolpolypen (60%), eine Adenomyomatose (25%), inflammatorische Polypen (10%) und nur in 4% um echte Adenome. Leiomyome, Fibrome und Lipome stellen Raritäten dar (28). Cholesterolpolypen stehen im Zusammenhang mit Fettstoffwechselstörungen, Adenomyomatosen im Zusammenhang mit lokal entzündlichen Prozessen und Adenome gelegentlich im Zusammenhang mit einer primär sklerosierenden Cholangitis (PSC) oder mit einem familiären Polyposesyndrom. Bezüglich der typischen Risikofaktoren des Gallensteinleidens besteht kein Zusammenhang mit der Entwicklung von Gallenblasenpolypen (11). Das Risiko einer malignen Entartung der Gallenblasenpolypen steigt mit der Größe derselben und mit dem Alter der Patienten. Bei Gallenblasenpolypen > 1 cm beträgt das Risiko der Malignität 50% und bei > 2 cm 90% (21).
Symptomatik
Während die meisten Gallenblasenpolypen als Zufallsbefunde entdeckt werden, machen sich einige durch typische biliäre Schmerzen bemerkbar. Zweifelhaft ist der Zusammenhang mit unspezifischen Beschwerden wie Übelkeit und postprandialem Druckgefühl (12).
Diagnostik
Gallenblasenpolypen werden zuverlässig mit der perkutanen Sonographie erkannt. Die Differenzierung der unterschiedlichen Typen ist allerdings unzureichend (13, 30). Mit der Kontrastmittelsonographie kann avitales Material von vitalen Polypen unterschieden werden. Es ergibt sich ein typisches Kontrastmittelverhalten bei maligner Entartung. Die Kontrastmittelsonographie ist insbesondere dann empfehlenswert, wenn die äußere Wandkontur der Gallenblase nicht zweifelsfrei abgegrenzt werden kann (16, 27).
Der endoskopische Ultraschall bietet eine höhere Ortsauflösung und eine höhere Vorhersagegenauigkeit bezüglich der Art der Polypen (25). Auch die Frage der Malignität kann genauer beantwortet werden, wofür ein einfaches Scoring vorgeschlagen wurde (5, 20). Allerdings kann Malignität bei kleinen Polypen (< 1 cm) hiermit ebenfalls nicht zuverlässig ausgeschlossen werden (4). Patienten mit sessilen Polypen, einem Lebensalter > 60 Jahre und mit Polypen ? 10 mm sollten dem endoskopischen Ultraschall zugeführt werden (1).
Computertomographie (CT) und Kernspintomographie (MRT) kommen bei Verdacht auf Malignität in Betracht (s. Abschnitt 6.4.2).
Therapie und Überwachung
Die Therapie der Gallenblasenpolypen verfolgt zwei Ziele: zum einen Symptomfreiheit und zum anderen die Prävention des seltenen, aber fatalen Gallenblasenkarzinoms. Hieraus ergibt sich, dass symptomfreie Patienten ohne Verdachtsmomente auf Malignität überwacht werden.
Eine Operationsindikation ergibt sich bei gleichzeitigem symptomatischem Gallensteinleiden, bei typischen biliären Schmerzen und beim Vorhandensein einer PSC. Im Einzelnen richtet sich die Frage nach dem Therapieverfahren nach der Größe der Polypen.
Polypen > 20 mm: Nach einem entsprechenden diagnostischen Workup (s. Abschnitt 6.4.2) erfolgt in der Regel die offene Operation mit Schnellschnittuntersuchung der Gallenblase und ggf. erweiterter Resektion bei Nachweis von Malignität.
Polypen 10–20 mm: Ergibt sich aufgrund einer erweiterten Diagnostik mit Kontrastmittelsonographie und endoskopischem Ultraschall kein Hinweis auf Malignität, erfolgen die laparoskopische Cholezystektomie und die histologische Aufarbeitung des Präparats. Ergeben die Untersuchungen Tumorverdacht, entspricht das Vorgehen dem bei Polypen > 20 mm.
Polypen 6–9 mm: Hier ergibt sich eine Operationsindikation nur bei entsprechender Symptomatik oder gleichzeitig bestehendem symptomatischem Gallensteinleiden. Ansonsten ist eine Überwachung geboten (17). Vorgeschlagen sei eine perkutane Sonographie nach 6, 12 und 24 Monaten.
Polypen 0–5 mm: Es besteht die Indikation zu einer einmaligen Ultraschallkontrolle nach 1 Jahr.

Gutartige Tumoren der Gallengänge

Basisinformationen
Adenome der extrahepatischen Gallenwege sind sehr selten. Sie treten als biliäre intraepitheliale Neoplasie oder als intraduktale Papillenneoplasie auf. Sie dürfen als Präkanzerose gelten. Sie sollten zuverlässig im Gesunden entfernt werden. In der Realität trifft man ganz überwiegend auf Adenokarzinome der Gallenwege und es wird insofern auf Abschnitt 6.4.3 verwiesen.
Anders verhält es sich mit den Adenomen an der Gallenwegsmündung, den sog. Papillenadenomen. Diese sind hiervon in mehrerlei Hinsicht klar zu unterscheiden und sollen daher in diesem Kapitel besprochen werden. Die Häufigkeit von Papillenadenomen in Autopsiestudien liegt bei ca. 1‰.
Rund 50% der Patienten mit familiärer Polypose (FAP) entwickeln periampuläre Adenome und ca. 5–10% Papillenkarzinome (10, 15). Auch in sporadischen Papillenadenomen finden sich häufig Adenokarzinomherde (26).
Symptome
Das typische Symptom des Papillenadenoms ist der Verschlussikterus, gelegentlich verbunden mit sekundären Gallengangssteinen. Seltener treten Papillenadenome mit einer akuten Pankreatitis in Erscheinung. Mindestens ebenso häufig werden Papillenadenome zufällig bei der oberen Intestinoskopie entdeckt.
Diagnose
Die Diagnose des Papillenadenoms wird endoskopisch gestellt und erfordert immer die Anwendung der Seitblickendoskopie mit dem Duodenoskop und die ausgiebige Biopsie. Der Ausschluss von Karzinomherden mittels Biopsie ist dennoch schwierig und kann falsch negative Ergebnisse in bis zu 50% der Fälle liefern (18, 19). Zur Verbesserung der Trefferquote wurde vorgeschlagen, mindestens sechs Biopsien auch aus kleinen Papillenadenomen zu entnehmen (22), außerdem sollten Biopsien nach endoskopischer Papillotomie auch aus den distalen Ganganteilen entnommen werden, wobei eine Biopsieentnahme mindestens 48 Stunden nach Papillotomie bessere Ergebnisse liefert (2).
Vor der Entscheidung zur Abtragung eines Papillenadenoms sollte ein endoskopischer Ultraschall durchgeführt werden. Zum einen kann hiermit zuverlässig die Beteiligung der Gallenwege oder des Pankreasgangs dargestellt werden, die eine lokale Therapie limitieren können. Zum anderen kann der Lokalbefund oder können vergrößerte Lymphknoten in der Umgebung Hinweise auf Malignität geben. Diese Beurteilung sollte dringend vor einer endoskopischen Papillotomie erfolgen, da Letztere sowohl den Lokalbefund verändern als auch mit entzündlichen Lymphknotenanschwellungen einhergehen kann.
Therapie
Papillenadenome unterliegen der Adenom-Karzinomsequenz und sollten daher in der Regel abgetragen werden (24). Ausnahmen hiervon werden bei Patienten von familiärer Polypose gemacht, bei denen sich häufig zahlreiche weitere Adenome finden und die Therapie auf die Entfernung nur der suspekten Läsionen abzielt (3). Eine beobachtende Strategie sollte keinesfalls bei Nachweis von High-Grade-Dysplasien erfolgen.
Wenn Hinweise auf Malignität oder eine langstreckige Beteiligung der Gangsysteme fehlen, ist die endoskopische Abtragung mit der Schlinge für Papillenadenome bis zu einer maximalen Größe von 3 cm die Therapie der Wahl. Aktuell wird die abschließende Anlage eines dünnlumigen Pankreasgangstents für wenige Wochen im Anschluss empfohlen (L1, 8, 23). Zur Vervollständig der Abtragung, vor allen Dingen auch in der Tiefe, wird zusätzlich zur Schlingenabtragung die Argonplasmakoagulation angewendet. Die Komplikationsrate dieses Verfahrens liegt bei 15%, wovon 70% auf die akute postinterventionelle Pankreatitis entfallen. Die Mortalität ist niedrig. Auch wenn vergleichende Untersuchungen fehlen, so ist diese Rate an Komplikationen niedriger als bei der transduodenalen Papillenresektion, wo sie mit ca. 30% angegeben wird (6). Die Angaben zur Rezidivrate variieren weit zwischen 0 und 50% (7) und sind für die endoskopische Papillenadenomabtragung vergleichbar den Rekurrenzraten nach chirurgischer transduodenaler Papillenresektion (9).
Die Indikation zur transduodenalen Papillenresektion ergibt sich bei Adenomen > 3 cm und fehlendem Hinweis auf Malignität (6). Bei der transduodenalen Resektion sollten auch die distalen Ganganteile mitreseziert werden und eine Reinsertion der Gangsysteme mit der Lupenbrille erfolgen. Auf diese Weise können auch Adenome mit einer Beteiligung der Gangsysteme auf einer Strecke ? 1 cm zuverlässig reseziert werden. Im Vergleich zur pyloruserhaltenden Whipple-Operation bietet dieser Eingriff die geringere Morbidität und Mortalität.
Die Indikation zur pyloruserhaltenden Whipple-Operation ergibt sich bei Patienten ohne wesentliche Einschränkungen der Operabilität bei Beteiligung der Gangsysteme auf einer Strecke von > 1 cm, bei einer Lymphknotenbeteiligung im endoskopischen Ultraschall und bei sonstigen Verdachtsmomenten für Malignität sowie bei nachgewiesener Malignität. Vorteil dieser Operation ist eine Rezidivrate nahe 0% (29). Nachteil dieser Operation sind die mit ihr verbundene hohe Morbidität und moderate Mortalität, die in spezialisierten Zentren nur bei 1–3% liegen sollte.
Patienten mit hohem Narkoserisiko, die für ein chirurgisches Vorgehen nicht infrage kommen, werden mit endoskopischen, palliativen Maßnahmen behandelt. Hier steht die endoskopische Papillotomie mit Stenteinlage im Vordergrund. Anlässlich einer solchen Maßnahme sollten sekundäre Gallengangssteine vor der Stenteinlage entfernt werden.
Nachsorge
Bei vergleichbaren Rezidivraten ist eine endoskopische Nachsorge sowohl nach endoskopischer Abtragung als auch nach transduodenaler Resektion eines Papillenadenoms geboten. Die Überwachung erfolgt mit dem Duodenoskop nach 6 und 12 sowie 24 und 36 Monaten. Bei High-Grade-Dysplasien können im ersten Jahr vierteljährliche Kontrollen angezeigt sein. Die Behandlung des Rezidivs erfolgt nach den gleichen Prinzipien wie die Behandlung des Erstbefunds (L1).

Gallenblasenkarzinom

Definition und Basisinformation
Das Gallenblasenkarzinom ist eine seltene Tumorerkrankung mit schlechter Prognose. Die Neuerkrankungsrate in Deutschland beträgt 3:100.000 Einwohnern bzw. ca. 2.400 Neuerkrankungen pro Jahr. Die Erkrankungsrate nimmt kontinuierlich mit dem Lebensalter zu. Frauen sind etwas häufiger betroffen als Männer. Das 5-Jahres-Überleben der Gesamtgruppe liegt unter 20% (13). In 1–2% operativ entnommener Gallenblasen findet sich unerwartet ein Gallenblasenkarzinom (27).
Das Überleben ist stark vom Tumorstadium abhängig. Beim Carcinoma in situ beträgt die 5-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit 80%. In der Situation T1N0 50%, T2N0 30%, für T ? 3 oder nodal positive Fälle geht die Überlebenswahrscheinlichkeit unter 10% zurück (7). Global ist die Häufigkeit des Gallenblasenkarzinoms sehr unterschiedlich, wobei in Südamerika und Asien deutlich höhere Inzidenzen beobachtet werden (18). 87% der Gallenblasenkarzinome sind Adenokarzinome, 6% sind Plattenepithel- oder Mischkarzinome, der Rest ist unklassifizierbar (9).
Risikofaktoren sind das Vorhandensein von Gallensteinen, insbesondere von großen Gallensteinen, eine chronische Cholezystitis, insbesondere in Form der Porzellangallenblase, eine Salmonellenbesiedelung der Gallenblase, eine abnormale Gallenwegsmündung in den Pankreasgang, ein erhöhter BMI sowie die Einnahme von INH, Methyldopa, Kontrazeptiva und die Exposition gegenüber Karzinogenen (5, 6, 14, 15, 28).
Klinische Präsentation/Symptomatik
Zum Teil werden Gallenblasenkarzinome als Zufallsbefund des Pathologen nach Cholezystektomie im Resektat, als Zufallsbefund des Operateurs während einer geplanten Cholezystektomie oder als Zufallsbefund bei der Sonographie oder Schnittbilddiagnostik auf der Suche nach anderen Erkrankungen entdeckt. Bei Gallenblasenpolypen mit einer Größe von mehr als 1 cm steigt das Risiko für ein Karzinom signifikant an. Bei einer Größe von mehr als 2 cm ist ein Karzinom sehr wahrscheinlich.
Die anfänglichen klinischen Symptome wie Schmerzen im rechten Oberbauch, Übelkeit und Gewichtsverlust sind unspezifisch. Verschlussikterus, tastbare Gallenblase und Aszites sind Spätzeichen. In dieser Situation ist eine kurative Therapie meist nicht mehr möglich.
Diagnostik und Staging
Für das Staging des Gallenblasenkarzinoms sollte die aktuelle Version des TNM-Systems Anwendung finden (3).
Zweifellos ist die perkutane Sonographie die Basismethode zur Untersuchung der Gallenblase. Intraluminale oder wandübergreifende echoarme Raumforderung, disloziert erscheinendes Konkrement oder mangelnde Abgrenzbarkeit der Gallenblasenwand sind sonographische Zeichen der Malignität (26). Ein korrektes Staging in Bezug auf das Peritoneum, die Beurteilung der Lymphknotenbeteiligung und der Beteiligung des Gallengangs ist allerdings mit dieser Methode nur unzureichend möglich (16). Die Anwendung von Ultraschall-Kontrastmittel kann zur Klärung der Frage der Invasion der Leber hilfreich sein (22). Das T-Stadium, und hier insbesondere die Frage der Invasion des Gallengangs, kann mit dem endoskopischen Ultraschall besser als perkutan beantwortet werden (19).
Die Computertomographie dient dem Ausschluss der Fernmetastasierung und ermöglicht eine zunehmend höhere Ortsauflösung auch bezüglich der Frage des T-Stadiums (11). Der Stellenwert des PET-CT (Positronen-Emissionstomographie) ist ungeklärt (17). Die Kernspintomographie, insbesondere mittels der Rekonstruktion des Gallengangs als MRCP, erlaubt Aussagen zur Gallengangsbeteiligung (12).
Die ERCP oder perkutane Darstellung, ggf. Drainage der Gallenwege, findet vor allen Dingen bei Verschlussikterus Anwendung. Auch kann es in Einzelfällen vor einer geplanten Operation sinnvoll sein, eine Gallengangsdrainage einzulegen.
Die Diagnostik bei dringendem Verdacht auf Gallenblasenkarzinom dient dem Ausschluss von Metastasen oder lokal fortgeschrittenen Tumorstadien, die eine Operation aussichtslos erscheinen lassen. Hierzu sollten transabdominelle Sonographie, endoskopischer Ultraschall und Computertomographie regelhaft Anwendung finden. In Zweifelsfällen kommen MRCP und zukünftig auch möglicherweise PET-CT zur Anwendung.
Schließlich wird der Chirurg die Operation mit einer Staging-Laparoskopie beginnen, mit der noch einmal gut 20% der Patienten als inoperabel erkannt werden können (2).
Therapie
Die einzige Heilungschance des Gallenblasenkarzinoms stellt die R0-Resektion dar. Da aber schon ab dem Tumorstadium T2N0 die 5-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit drastisch abfällt, werden zurzeit adjuvante Therapien untersucht und etabliert, die die Heilungsraten verbessern sollen. Die palliativen Behandlungsformen fokussieren auf Lebensqualität und Lebenszeitgewinn.
Operation
Bei der Operation des Gallenblasenkarzinoms ist zwischen unterschiedlichen Situationen zu unterscheiden. Wird das Gallenblasenkarzinom als Zufallsbefund durch den Pathologen nach Gallenblasenresektion entdeckt, stellt sich die Frage der Nachresektion. Die deutsche Leitlinie zur Diagnostik und Behandlung von Gallensteinen, welche sich derzeit in Überarbeitung befindet, empfiehlt im Stadium Tis und T1a keine Nachresektion (L1). Beim T1b-Karzinom besteht kein Konsens. Hier aber gibt es Hinweise, dass eine Nachresektion mit einem Nutzen verbunden ist (1). Bei T ? 2 ist eine Nachresektion geboten, falls es der Zustand des Patienten erlaubt und das Staging keine Hinweise auf eine Kontraindikation ergibt (8).
Wird die Operation der Gallenblase in der Erwartung eines Gallenblasenkarzinoms geplant, so ist das Ziel die R0-Resektion. Hierfür kommen die Tumorstadien T1 und T2 sowie N0 und N1 in Betracht (24). Ausnahmsweise können auch nach guter Vorbereitung T3-Karzinome erfolgreich reseziert werden. Keine Operation sollte bei Lebermetastasen, peritonealen Absiedelungen oder N2-Lymphknotenbefall erfolgen.
Der Chirurg wird in der Regel mit einer Staging-Laparoskopie beginnen, um Kontraindikationen, die der vorangehenden Bildgebung entgangen sind, auszuschließen. Ist dies nicht der Fall, so erfolgt die erweiterte Resektion der Gallenblase mit Leberbett. Sind im Schnellschnitt die Absetzungsränder im Leberbett und am Gallengang tumorfrei, so erfolgt abschließend die Lymphadenektomie des Leberhilus und entlang des Lig. hepaticoduodenale (10).
Adjuvante Therapie
Für die adjuvante Therapie des Gallenblasenkarzinoms fehlen randomisierte Studien. In vielen Studien wurden alle Formen der Gallenwegskarzinome – teils auch intrahepatisch wachsend, teils als periampulläre Karzinome beschrieben – einbezogen, so dass die Vergleichbarkeit der Ergebnisse eingeschränkt ist. In einer wichtigen randomisierten Studie konnte für die Chemotherapie mit 5-FU und Mitomycin in der adjuvanten Situation ein Nutzen nachgewiesen werden (21). Im Rahmen einer Metaanalyse wurde ein Vorhersagemodell entwickelt. Dies spricht für einen Nutzen einer kombinierten Radio-Chemotherapie ab dem Tumorstadium T2 oder N1 (25). Diese Radio-Chemotherapien waren in der Regel 5-FU-basiert und enthielten eine Phase der 5-FU-basierten Chemotherapie über mehrere Monate im Anschluss an die kombinierte Radio-Chemotherapie. Aufgrund vergleichsweise guter Ergebnisse in der palliativen Situation wird die Therapie mit Gemcitabin und Cisplatin alternativ als reine Chemotherapie in der adjuvanten Situation angewendet (23). R1- und R2-Resektionen sollten grundsätzlich wie palliative Situationen betrachtet und behandelt werden.
Therapie des inoperablen Karzinoms
Die Therapie des inoperablen Gallenblasenkarzinoms ist grundsätzlich eine palliative Therapie. Therapieziel ist daher hier neben der Lebenszeitverlängerung die Lebensqualität.
Falls ein Verschlussikterus besteht, steht dessen Palliation an erster Stelle. Aufgrund geringerer Morbidität und Mortalität erfolgt im ersten Ansatz die transpapilläre Drainage im Rahmen einer ERCP. Beim Gallenblasenkarzinom mit Übergreifen auf den Leberhilus ist dieses Verfahren im Vergleich zu distalen Gallenwegsverschlüssen weniger erfolgreich und die perkutane transhepatische Drainage (PTCD) mit ihrer etwas höheren Morbidität und Mortalität das erfolgversprechendere Verfahren (20).
Ob eine systemische Chemotherapie Anwendung findet, hängt wesentlich vom Allgemeinzustand des Patienten und seiner Prognose ab. Neben einem reduzierten Karnofsky-Index sind Verwirrtheit, Ödeme, Luftnot und Anorexie/Kachexie Argumente gegen eine palliative Chemotherapie. In diesen Fällen sind Wahrhaftigkeit in der Aufklärung und Einbindung eines Palliativmediziners die richtige Wahl. Bei sehr gutem klinischem Zustand ist die Behandlung mit Gemcitabine und Cisplatin und bei Kontraindikationen Gemcitabin mit Oxaliplatin ein ausreichend in Studien untersuchtes Behandlungsverfahren (23). Das durchschnittliche Überleben kann hiermit von 6 auf 12 bis 14 Monate verlängert werden. Bei reduzierterem Allgemeinzustand kann eine Gemcitabin-Monotherapie angeboten werden (4). Für eine Zweitlinien-Chemotherapie gibt es keine gesicherte Indikation.
Nachsorge
Wait for symptoms.
Es gibt keinerlei Evidenz für den Nutzen eines Nachsorgeprogramms. Nach einer Operation und ggf. adjuvanten Therapie kann also auf Symptome gewartet werden. Bei entsprechendem Patientenwunsch sind die halbjährliche Anamnese, körperliche Untersuchung und perkutane Sonographie vertretbare Untersuchungen.

Adenokarzinom der extrahepatischen Gallenwege

Definition und Basisinformation
Sich primär intrahepatisch entwickelnde cholangiozelluläre Karzinome sind nicht Gegenstand dieses Artikels. Es sei aber darauf hingewiesen, dass zahlreiche Untersuchungen, insbesondere zur Therapie, nicht zwischen extra- und intrahepatischen Gallenwegskarzinomen unterschieden haben. Das Adenokarzinom der extrahepatischen Gallenwege ist eine seltene Tumorerkrankung mit äußerst schlechter Prognose. In Deutschland liegt die Neuerkrankungsrate bei 4–5 auf 100.000 Einwohner, und lag 2010 absolut bei ca. 3.100 Erkrankungen (15). Männer sind geringfügig häufiger betroffen als Frauen. Die 5-Jahres-Überlebensrate beträgt bis heute maximal 10% (12). Auch wenn im klinischen Alltag die Adenom-/ Karzinomsequenz kaum beobachtet werden kann, so ist doch mutmaßlich davon auszugehen, dass sich Karzinome der extrahepatischen Gallenwege aus Adenomen am gleichen Ort entwickeln (30).
Vom Ausbreitungsmuster her werden drei Formen unterschieden: Am häufigsten findet sich die sklerosierende Form mit longitudinaler Ausdehnung, schlechter Darstellbarkeit in der Bildgebung und schlechter Prognose. Seltener findet sich die noduläre Form mit umschriebener Stenose und abgrenzbarem Tumorbefund. Als Rarität findet sich die papilläre intraluminale Raumforderung. Insbesondere vor dem Hintergrund der therapeutischen Möglichkeiten werden perihiläre Tumoren, auch als Klatskin-Karzinome bezeichnet, von distalen Gallenwegskarzinomen unterschieden. Für die perihilären Karzinome hat sich bis heute die Einteilung nach Bismuth (3) als praktikabel bewährt:
  • Bismuth I:Verschluss des Gallengangs unterhalb der Hepatikusgabel

  • Bismuth II:Verschluss erreicht die Gabel

  • Bismuth IIIa:Verschluss des Hauptgangs und des Ductus hepaticus dexter

  • Bismuth IIIb:Verschluss des Hauptgangs und des Ductus hepaticus sinister

  • Bismuth IV:Verschluss des Hauptgangs und beider Ductus hepatici oder multizentrischer Tumor.

Die aktuelle TNM-Klassifikation sieht seit dem Jahre 2010 für Gabeltumoren eine andere Einteilung vor als für distale Tumoren (1). In beiden Einteilungen ist gleich, dass T2 als Wandüberschreitung des Gallengangs definiert ist. Für die Frage der Resektabilität einerseits und im Hinblick auf die präoperativen diagnostischen Möglichkeiten andererseits ist das TNM-Klassifikationssystem präoperativ wenig praktikabel.
Spezielle Risikofaktoren mit hohem Risiko für die Entwicklung eines cholangiozellulären Karzinoms sind die primär sklerosierende Cholangitis (PSC), Choledochuszysten, Befall mit Leberegeln (vorrangig in Asien) und historisch die Exposition gegenüber Thoriumdioxid enthaltenden Röntgenkontrastmitteln.
Eine allgemeine Risikoerhöhung für die Entstehung eines cholangiozellulären Karzinoms besteht bei Gallensteinleiden (28), zunehmendem Lebensalter (15), Diabetes mellitus (14) und Zugehörigkeit zu einer HNPCC-Familie.
Im Rahmen der PSC treten cholangiozelluläre Karzinome 2 Jahrzehnte früher auf als spontane Karzinome. Es besteht eine enge Assoziation zur Colitis ulcerosa und zur Colitis bei Morbus Crohn. Das Lebenszeitrisiko für PSC-Patienten liegt bei 10–15% (7). Genetische Faktoren der PSC (17), Rauchen (5) und Alkohol (2) begünstigen bei dieser Patientengruppe die Karzinomentwicklung.
Klinische Präsentation/Symptomatik
Typische Symptome des Gallengangskarzinoms sind der Ikterus, verbunden mit Juckreiz und entsprechenden Laborveränderungen mit Erhöhung des direkten Bilirubins, der AP und der Gamma-GT. Unspezifische Symptome sind Schmerzen und Gewichtsverlust. Das Auftreten einer Cholangitis mit Fieber und erhöhten Entzündungsparametern im Labor verschlechtert die Prognose des Gallenwegskarzinoms.
Diagnostik und Staging
Die bildgebende Diagnostik des Gallengangskarzinoms, insbesondere in seiner häufigsten sklerosierenden, longitudinal sich ausbreitenden Form ist schwierig. Die Diagnostik zielt darauf ab, die Ausschlusskriterien für eine kurative Operation zuverlässig zu erkennen. Diese sind: Gefäßinvasion, Lymphknotenbeteiligung am Pankreas oder Truncus coeliacus, Infiltration benachbarter Organe und die Fernmetastasierung (s.u. Abschnitt „Operation“).
Insbesondere wenn eine Chemotherapie oder Bestrahlung geplant ist, zielt die Diagnostik zudem auf eine histologische Sicherung. Es muss eine Abgrenzung zu benignen Strikturen und malignen Kompressionsstenosen im Rahmen anderer Tumorleiden vorgenommen werden.
Die Bestimmung des CA19-9-Werts ist für die Diagnostik ungeeignet, da dieser auch bei entzündlichen Stenosen und Verschlussikterus relevant ansteigen kann.
Die Basisdiagnostik ist die perkutane Sonographie (4). Den sklerosierenden Typ kann man selten darstellen, wohl aber findet sich Aufstau der intrahepatischen Gallenwege als dringendes Verdachtsmoment. Der noduläre Typ kann gelegentlich als flaue unscharf abgrenzbare echoarme Raumforderung dargestellt und perkutan sonographisch geführt mit der Feinnadel punktiert werden. Der seltene papilläre Typ stellt sich als intraluminale Raumforderung dar.
Durch die Verwendung des Farbdopplers kann die Infiltration der Portalvene und der A. hepatica communis erkannt werden (10).
Für Diagnostik und Staging der Tumoren der unteren Gallenwege bietet sich die endoskopische Ultraschalluntersuchung (EUS) an (8, 24). Mit dieser können auch peripankreatische und paraaortale Lymphknoten erkannt und ggf. mit der Feinnadel punktiert werden.
Das lokale Tumorstadium der proximalen Gallenwegstumoren stellt sich generell schwierig dar und kann in geübten Händen durch den intraduktalen Ultraschall (IDUS) gelingen (25). Ein Lymphknotenstaging ist aufgrund der geringen Eindringtiefe mit dieser Methode nicht möglich.
Die Computertomographie (CT) ist bezüglich des Lokalbefunds nicht besser geeignet als die Sonographie. Sie zeigt vergleichbare Phänomene für die verschiedenen Tumortypen und kann häufig die sich längs ausbreitenden Befunde nicht als umschriebene Raumforderung darstellen. Die Computertomographie gehört dennoch in das Untersuchungsprotokoll zum Nachweis oder Ausschluss von Fernmetastasen.
Die Kernspintomographie (MRT) inkl. der Darstellung der Gallenwege (MRCP) eignet sich für die Beschreibung der tumorbedingten Gallenwegsstenosen und stellt gelegentlich auch den Tumor dar (29). Neben den bereits aufgelisteten Methoden trägt sie allerdings zur therapeutischen Entscheidung in der Regel nicht bei.
Der Goldstandard in der Diagnose der primär sklerosierenden Cholangitis (PSC) ist bis heute die ERCP. Sie ist unentbehrlich zur Gewinnung einer Bürstenzytologie oder Zangenbiopsie aus dem Gallengang und kann in spezialisierten Zentren um die Cholangioskopie zur Klärung der DD-Diagnose benigner Strukturen erweitert werden. Sind die Gallenwege auf transoralem Wege nicht erreichbar, bietet sich die perkutane Darstellung (PTC) an. Gelegentlich werden beide Verfahren kombiniert. Sind hochgradige Stenosen dargestellt und darüber gelegene gestaute Gallenwegsabschnitte mit Kontrastmittel gefüllt, empfiehlt sich periinterventionelle Antibiose und Drainage der gestauten Abschnitte mittels Kunststoffendoprothesen. Selbstexpandierende Metallprothesen sollten so lange nicht angewendet werden, wie eine R0-Resektion nicht ausgeschlossen ist.
Therapie
Weniger als 10% der Gallengangskarzinome können kurativ operiert werden. Nicht selten ergibt sich die Inoperabilität auch bei vollständiger, nichtinvasiver Abklärung erst intraoperativ. In diesen Fällen sollte bei den distalen Gallenwegskarzinomen immer an die palliative Anlage einer biliodigestiven Anastomose gedacht werden.
Mehr als 90% der betroffenen Patienten sterben in einem relativ kurzen Zeitraum. Daher ist die frühzeitige Einbindung eines Palliativmediziners empfehlenswert. Ein kurzer Krankheitsverlauf bedeutet eine kurze Verarbeitungszeit für den Patienten und eine enorme Belastung für die Angehörigen.
Operation
Die Operation stellt die einzige Chance auf Heilung dar. R1- oder gar R2-Resektionen sollten möglichst vermieden werden.
Ausschlusskriterien (22) für eine Operation sind:
  • Lymphknotenbeteiligung retropankreatisch oder zöliakal,

  • Infiltration der Pfortader oder der A. hepatica communis,

  • Invasion anderer Organe als der Leber oder

  • Fernmetastasen einschließlich der ortsfernen Leber.

Ob vor einer geplanten R0-Resektion eine endoskopische oder perkutane Gallenwegsdrainage erfolgen sollte, ist umstritten. Zumindest gibt es Hinweise darauf, dass bei einem Serum-Bilirubin > 10 mg/dl die Einlage einer Kunststoffprothese sinnvoll ist (23), insbesondere auch, um ohne Zeitdruck das präoperative Staging durchführen zu können.
Tumoren der distalen Gallenwege werden mit der Whipple-Operation möglichst in ihrer pyloruserhaltenden Form angegangen. Die 5-Jahres-Überlebensquoten erreichen hier immerhin 30% und sind am günstigsten für das postoperative Stadium pN0 mit > 50% (18). Die perihilären Karzinome im Stadium I und II werden mit einer En-bloc-Resektion des Gallengangs und der Gallenblase sowie mit Lymphadenektomie und Hepatiko-Jejunostomie angegangen. Dabei wird ein Sicherheitsabstand nach allen Seiten von 1 cm gefordert, was nicht selten eine Lobektomie des Lobus caudatus erforderlich macht (11, 26).
Bismuth-III-Karzinome werden zusätzlich mit Lobektomie und Bismuth-IV-Karziome nach strenger Selektion und in Zentren mit Multi-Segmentresektionen der Leber behandelt. Nach sehr strenger Selektion können durch große Eingriffe die 5-Jahres-Überlebensquoten zwischen 20 und 50% erreicht werden (19). Die wichtigsten postoperativen Prognosefaktoren ergeben sich aus dem TNM-Stadium. R1- und N1-Stadien und Fälle mit Gefäßinfiltrationen, die mit Gefäßrekonstruktion angegangen werden müssen, sind mit einer sehr schlechten Prognose verbunden (13).
Nicht selten findet sich bei der Lebertransplantation in der Leber von PSC-Patienten ein cholangiozelluläres Karzinom im Frühstadium. Bei diesen Patienten ist ein Langzeit-Überleben möglich. Vor diesem Hintergrund wurde in der Mayo-Klinik ein Protokoll entwickelt, in dem PSC-Patienten nach extensivem Staging und einer intensiven neoadjuvanten Radio-Chemotherapie der Lebertransplantation zugeführt wurden. Eine solche Therapie kann nur in einem strengen Studienprotokoll für junge, hochgradig motivierte und therapietreue Patienten erwogen werden (13).
Adjuvante Therapie
Zur Frage der adjuvanten Therapie nach Resektion eines Gallengangkarzinoms liegen keine randomisierten Studien vor. Kleine Fallkontrollstudien betrachten zudem uneinheitliche Gruppen. Größere Metaanalysen legen allerdings die Erkenntnis nahe, dass eine adjuvante Chemotherapie mit infusionalem 5-FU oder Gemcitabin und auch die adjuvante Radio-Chemotherapie bei R1-Resektionen oder N1-Situationen sinnvoll sein können (13).
In der Situation R0N0 ist keine weitere Prognoseverbesserung zu erwarten.
Therapie des lokal fortgeschrittenen Gallengangskarzinoms
Die Mehrzahl aller Patienten mit cholangiozellulärem Karzinom ist lokal inoperabel. Ihre Prognose bewegt sich in Monaten. In dieser Situation sind Symptomkontrolle und Lebenszeitgewinn Therapieziele. Die Bemühungen zur Symptomkontrolle beziehen sich vor allen Dingen auf eine effektive Gallenwegsdrainage.
Die derzeit meistversprechende Therapie, bei der gleichzeitig auch ein Lebenszeitgewinn erhofft werden darf, ist die photodynamische Therapie (PDT). Diese erfolgt in der Regel transpapillär, alternativ transhepatisch, nach Injektion lichtsensibilisierender Medikamente und wird mit der Einlage von Gallenwegsendoprothesen kombiniert. In kleinen Fallserien konnten Überlebenszeiten jenseits der 12 Monate erreicht werden (21, 32).
Die Radio-Chemotherapie, insbesondere unter Anwendung moderner dreidimensional gesteuerter Applikationswege, ggf. in Kombination mit Afterloading-Verfahren, stellt eine therapeutische Alternative dar, die aber mit ungleich höherem Aufwand und Belastungen verbunden ist.
Neben diesen auf Reduktion der Tumormasse gerichteten lokal wirksamen Verfahren ist die Einlage von Gallenwegsdrainagen das wichtigste palliative Verfahren. Gallenwegsdrainagen können prinzipiell endoskopisch transpapillär oder transhepatisch eingebracht werden. Auch wenn zum Erhalt der Leberfunktion eine einseitige Drainage ausreicht, so ist doch zur Prophylaxe der Cholangitis die beidseitige Drainage zu bevorzugen. Es gibt keinen zweifelsfreien Nachweis, dass mit einem solchen Verfahren die Lebenszeit verlängert werden kann. Ebenso wenig gibt es Hinweise darauf, dass unterschiedliche Stenttypen mit unterschiedlichem Überleben verbunden sind (16). So wird man die Auswahl der Stenttypen von der erwarteten Lebensprognose des Patienten abhängig machen. Patienten, die aller Voraussicht nach länger als 3 Monate leben werden, profitieren von selbstexpandierenden Metallendoprothesen.
Nach dem ersten Auftreten einer Cholangitis kann eine antibiotische Langzeitprophylaxe mit Ciprofloxacin erwogen werden (6).
Therapie des metastasierenden Gallengangskarzinoms
Eine systemische Chemotherapie des metastasierenden Gallengangskarzinoms ist nur sinnvoll, wenn die Galle ausreichend drainiert ist und sich der Patient in einem guten Zustand befindet. Gemcitabin alleine und 5-FU/Leucovorin hatten nur geringe Wirksamkeit und konnten das Überleben von ca. 6 auf ca. 8 Monate verlängern. Im Vergleich zu Gemcitabin alleine verlängert die Kombination von Gemcitabin mit Cisplatin das Überleben von ca. 8 auf ca. 12 Monate (20, 27). Somit kann für Patienten in gutem Zustand und bei fehlender oder kontrollierter Gallenwegsentzündung letztlich nur diese Kombination empfohlen werden. Auch eine alleinige, adäquate palliativmedizinische Begleitung stellt nach guter Aufklärung des Patienten und seiner Angehörigen eine gute Alternative dar.
Es liegen präliminäre Daten für die Kombination von Gemcitabin, Oxaliplatin und Bevazizumab vor, die auf eine Überlebenszeit von 14 Monaten hoffen lassen (31). Ähnliches gilt für die Kombination von Gemcitabin, Oxaliplatin und Cetuximab (9). Es wurde auch von primär inoperablen Patienten berichtet, die nach einer solchen Therapie sekundär operabel waren. Somit erscheint ein neoadjuvanter Therapieansatz am Horizont.
Nachsorge
Für Patienten mit R0-reseziertem Gallenwegskarzinom gibt es keine Evidenz für den Sinn eines Nachsorgeprotokolls.
Bei Patienten, die mit Plastikendoprothesen palliativ behandelt sind, wird im Allgemeinen alle 3 Monate ein Wechsel unter Single-Shot-Antibiose durchgeführt, solange es der Zustand der Patienten erlaubt. Damit wird dem Prothesenverschluss und der Cholangitis vorgebeugt.
Autorenadressen
Dr. med. Markus Freistühler
Chefarzt der Abteilung für Innere Medizin
St. Marien-Krankenhaus Ratingen
Werdener Str. 3
40878 Ratingen
Dr. med. Werner Langer
Facharzt für Innere Medizin, Onkologe
Krebszentrum Ratingen
Mülheimer Str. 37
40878 Ratingen

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