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10.1016/B978-3-437-22857-5.50026-2
978-3-437-22857-5
Elsevier GmbH
Klassifikation der Lupusnephritis sowie Therapievorschläge.
(nach Vorschlag der Internationalen Society of Nephrology/Renal Pathology Society, 2004; 1)
Klasse | Morphologie | Immunsuppressive Therapie |
I | Minimale, mesangiale Lupusnephritis | Keine |
II | Mesangioproliferative Lupusnephritis | Kortikosteroide |
III | Fokale Lupusnephritis (mit Angabe des Prozentsatzes von Glomeruli mit aktiven sowie sklerotischen Veränderungen) | Kortikosteroide + Cyclophosphamid oder MMF bei überwiegend aktiven Läsionen |
IV | Diffuse, segmentale (IV-S) oder globale (IV-G) Lupusnephritis (mit Angabe des Prozentsatzes von Glomeruli mit fibrinoiden Nekrosen und zellulären Halbmonden sowie aktiven bzw. chronischen Veränderungen) | Kortikosteroide + Cyclophosphamid oder MMF bei überwiegend aktiven Läsionen |
V | Membranöse Luspusnephritis (Klasse V kann in Kombination mit proliferativen Veränderungen existieren) | Kortikosteroide + Cyclophosphamid oder MMF oder Azathioprin oder Ciclosporin bei überwiegend aktiven Läsionen |
VI | Fortgeschrittene, sklerosierende Lupusnephritis |
Zusätzlich soll das Ausmaß (mild, mäßig, schwer) von tubulärer Atrophie, interstitieller Infiltration sowie die Schwere arteriosklerotischer und anderer vaskulärer Läsionen angegeben werden.
Glomeruläre Nierenkrankheiten
Definition und Basisinformation
Klassifikation
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mesangioproliferative GN mit glomerulären IgA-Ablagerungen (IgA-Nephropathie) oder ohne diese Ablagerungen,
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„Minimal-Change”-GN,
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fokal-segmental sklerosierende GN,
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membranöse GN,
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membranoproliferative (mesangiokapilläre) GN Typ I, Typ II („dense deposit disease”), Typ III,
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Antibasalmembran-Antikörper-GN (lineare Immunglobulinablagerungen) ohne Lungenbeteiligung,
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immunhistologisch negative („pauci immune”), ANCA-positive GN (renal limitierte Vaskulitis; meist rapid progrediente Verlaufsform).
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GN bei systemischem Lupus erythematodes (Einteilung in sechs Klassen, Tab. G.4-1),
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GN bei systemischen Vaskulitiden (z.B. Granulomatose mit Polyangiitis [GPA], mikroskopische Polyangiitis [MPA], Kryoglobulinämie, Morbus Behçet, Schönlein-Henoch-Purpura; s. Beitrag G 6),
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Antibasalmembran-Antikörper-GN mit Lungenbeteiligung (Goodpasture-Syndrom),
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GN bei Virusinfektionen (z.B. Hepatitis B, C, HIV),
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GN bei bakteriellen und parasitären Infektionen (bakterielle Infektionen, z.B. Poststreptokokken-GN oder GN bei Endokarditis, Shunt-Nephritis; Mykoplasmen, Malaria, Schistosomiasis etc.),
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medikamentös oder durch Drogen (z.B. Heroin) induzierte GN,
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paraneoplastisch bedingte Glomerulopathien (solide Tumoren, Lymphome),
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diabetische Nephropathie (diffus oder nodulär, s. Beitrag G 5),
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hereditäre Glomerulopathien (z.B. Alport-Syndrom; s. Beitrag G 7),
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Glomerulopathie bei primärer oder sekundärer Amyloidose (z.B. multiples Myelom, rheumatoide Arthritis),
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Leichtkettenglomerulopathien (z.B. bei multiplem Myelom),
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glomeruläre Beteiligung bei thrombotischer Mikroangiopathie (s. Beitrag G 6),
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fokal segmentale Glomerulonephritis bei extremer Adipositas.
Indikationen zur Diagnostik
Hinweise aus Anamnese und klinischem Befund
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Familienanamnese und eigene Anamnese (z.B. Nierenerkrankungen, Diabetes mellitus und Hypertonie in der Familie; Schwerhörigkeit, Kopfschmerzen) inkl. Medikamenten- und Drogenanamnese,
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Angaben zur Veränderung von Farbe und Menge des Urins, Episoden von Makrohämaturie,
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Gelenkbeschwerden, respiratorische Probleme unklarer Ursache, häufige Infektionen im Nasen-Rachen-Raum,
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anamnestische Hinweise auf Infektionen oder Tumoren.
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periphere und periorbitale Ödeme, erhöhter Blutdruck, Blässe,
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Lymphknotenvergrößerungen, Hinweise auf Tumoren oder Infekte,
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Petechien, Hauterscheinungen bei Leberzirrhose, Urämie oder immunologische Systemkrankheiten.
Diagnostik
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Stufe I: Teststreifen.
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Stufe II (bei positivem Befund in Stufe I): Urinsediment, Erythrozytenmorphologie.
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24-h-Proteinausscheidung (alternativ und favorisiert: Urin-Protein/Urin-Kreatinin im 2. Morgenurin oder einem mehr- bis 24-stündigen Sammelurin), Urin-SDS-PAGE oder Bestimmung von Markerproteinen (z.B. α1-Mikroglobulin, α2-Makroglobulin, Albumin, IgG).
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Urinkultur.
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Kreatinin-Clearance.
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Stufe I: Blutbild, Differenzialblutbild (einschließlich Quantifizierung Fragmentozyten), Retentionswerte (Kreatinin, Harnstoff) inkl. GFR-Abschätzung (z.B. nach der CKD-EPI oder MDRD-Formel), Elektrolyte, Transaminasen, Gesamteiweiß mit Eiweißelektrophorese, CRP, Blutzucker Lipidstatus, LDH, Haptoglobin.
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Stufe II (bei verdächtigem Befund aus Stufe I oder im Urin): z.B. Hepatitis-Serologie (B, C), ANA, Anti-Doppelstrang-DNS-Antikörper, Kryoglobuline, Cardiolipinantikörper, C3, C4, CH50, c- und p-ANCA, Paraproteine, Anti-GBM-Antikörper und weitere serologische Analysen (z.B. Hantavirus).
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Obligat: (Doppler-)Sonographie von Nieren, Harnblase und Oberbauchorganen.
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Weitere bildgebende Verfahren: je nach Verdachtsdiagnose.
Differenzial- und Ausschlussdiagnostik
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akute interstitielle Nephritis (z.B. medikamenteninduziert),
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akutes Nierenversagen anderer Genese (z.B. Hantavirus-Infektion),
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thrombotische Mikroangiopathie (hämolytisch-urämisches Syndrom, thrombotische thrombozytopenische Purpura).
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chronisch interstitielle Nephritis (z.B. durch Medikamente verursacht),
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Refluxnephropathie oder interstitielle Nephropathie anderer Genese,
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Nephrosklerose (z.B. sekundär bei Hypertonie).
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Herzinsuffizienz,
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chronische Lebererkrankungen,
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enteraler Eiweißverlust.
Therapie der primären glomerulären Erkrankungen
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Heilung durch grunderkrankungsbezogene Therapie, z.B. Behandlung von Malignomen, antivirale Therapie bei Hepatitisvirus-Infektion,
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Verbesserung oder Erhaltung der Nierenfunktion und Reduktion der Proteinurie (ideal auf weniger als 0,5 g/Tag),
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Reduktion des kardiovaskulären Risikos (s. Beitrag D 6),
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frühzeitige Therapie von sekundären Störungen bei chronischer Niereninsuffizienz (Anämie, Störungen im Kalzium-Phosphat-Stoffwechsel, metabolische Azidose etc.).
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Konsequente antihypertensive Therapie bei arterieller Hypertonie (Zielblutdruck < 130/80 mmHg, bei Proteinurie > 0,5–1 g/Tag Zielblutdruck < 125/75 mmHg, sofern klinisch vertretbar; Empfehlungsgrad A).
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Bei Proteinurie > 0,5–1 g/Tag unabhängig vom Blutdruck Beginn einer einschleichenden ACE-Hemmer- oder ARB-Therapie; bei persistierender Proteinurie Dosismaximierung (Empfehlungsgrad A).
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Diät: salzarme Kost (ideal < 6 g Kochsalz/Tag); Eiweißzufuhr 1,0 g/kg KG pro Tag, sofern GFR-Reduktion < 60 ml/min (Empfehlungsgrad B), ggf. ergänzt um Urin-Proteinverluste bei schwerem nephrotischem Syndrom.
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Trinkmenge an Diurese anpassen. Keine routinemäßige Verordnung von Trinkmengen > 2 l/Tag (Empfehlungsgrad B).
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Ausgleich einer metabolischen Azidose (Empfehlungsgrad B). Bei Neigung zu Hyperkaliämie trotz Ausgleich einer metabolischen Azidose kaliumarme Diät.
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Prävention und Therapie eines sekundären Hyperparathyreoidismus durch Substitution von Vitamin D, initial mittels Cholecalciferol (z.B. 20.000 IE/Woche; Empfehlungsgrad B).
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Bei sekundärem Hyperparathyreoidismus und Hyperphosphatämie phosphatarme Kost.
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Bei Ödemen ggf. Diuretika (Schleifendiuretika, z.B. Furosemid oder Torasemid, ggf. in sehr hohen Dosen und/oder i.v. bei nephrotischem Syndrom, Thiazide [z.B. 25–50 mg Hydrochlorothiazid oder Chlortalidon] als Monotherapie, solange GFR > 30 ml/min, darunter nur in Kombination mit Schleifendiuretika. Therapiekontrolle: Ödeme, Körpergewicht, Serum-Kalium).
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Thromboseprophylaxe bei nephrotischem Syndrom (Plasma-Albumin < 20 g/l): Antikoagulanzien; evtl. „Low-Dose”-Antikoagulation bei Serum-Albumin 20–25 g/l (Empfehlungsgrad C).
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Fettstoffwechselstörungen: bei bestehender Hypercholesterinämie Behandlung wie bei anderen Formen der Hypercholesterinämie.
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Nikotinkonsum einstellen (Empfehlungsgrad A).
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Meiden von Nephrotoxinen, soweit möglich (z.B. nephrotoxische Antibiotika, Kontrastmittel, NSAID; Empfehlungsgrad B).
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Nephrologische (Mit-)Betreuung empfohlen, sobald GFR < 60 ml/min, zwingend bei GFR < 30 ml/min (Empfehlungsgrad A).
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Ausmaß der Proteinurie pro Tag, insbesondere persistierendes nephrotisches Syndrom,
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Ausmaß der Nierenfunktionseinschränkung bei Erstdiagnose,
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arterielle Hypertonie,
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männliches Geschlecht,
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hohes Lebensalter,
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histologische Parameter wie Glomerulosklerose, tubulointerstitielle Fibrose und bei vielen Erkrankungen das Ausmaß von extrakapillärer Proliferation (sog. glomeruläre Halbmonde).
Verlaufskontrolle
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Serum: Retentionswerte, Gesamteiweiß und Serum-Elektrophorese, Elektrolyte, Kalzium, Phosphat, Säure-Basen-Haushalt, Blutzucker, Serum-Lipide, Haptoglobin, Leberwerte, Blutbild, Frag-mentozyten, bei Systemerkrankungen Kontrolle von ANCA, CRP, Anti-DNS-Antikörper, Komplementfaktoren.
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Urin: Sediment, Proteinurie.
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Kreatinin-Clearance.
Spezifische Therapie
Vorbemerkungen
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Alle Empfehlungen beziehen sich auf erwachsene Patienten.
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In praktisch allen GN-Studien wurden Prednison und Prednisolon abwechselnd eingesetzt. Es existieren weder Hinweise auf die Überlegenheit einer der Formen noch auf Dosisunterschiede. Prednison und Prednisolon werden daher im gesamten Beitrag synonym genutzt.
Minimal-Change-Nephropathie (MCN)
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Prednisolon 1 mg/kg KG pro Tag, maximal 80 mg/Tag, oder 2 mg/kg KG jeden 2. Tag, maximal 120 mg (Empfehlungsgrad C; L1). Initialdosis über maximal 16 Wochen. Frühestens 1 Woche nach Remission (Proteinurie < 1 g/Tag) Beginn einer Dosisreduktion über 6 Monate.
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Bei Rezidiv während der Dosisreduktion oder bei Erstrezidiv 2 bis 3 Monate nach Behandlungsende erneute Kortikosteroid-Therapie mit gleicher Initialdosis und Reduktion (Empfehlungsgrad C; L1).
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Bei Steroidresistenz (fehlende Remission nach 8 Wochen Initialtherapie) oder bei schweren Steroid-Nebenwirkungen: Re-Biopsie zur Diagnosesicherung.
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Bei Versagen von Steroid-Monotherapie oder schweren Steroid-Nebenwirkungen: niedrig dosierte Dauertherapie mit Steroiden kombiniert mit oralem Cyclophosphamid (z.B. 8 Wochen), Calcineurin-Hemmern (z.B. 1 bis 2 Jahre) oder Mycophenolat-Mofetil (MMF; Empfehlungsgrad C; L1).
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Neuere Daten weisen auch auf eine Wirksamkeit von Rituximab bei der MCN hin (4).
Fokal-segmental sklerosierende Glomerulonephritis (FSGS)
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Supportive Maßnahmen (s.o.) bei allen Patienten. Eine rein supportive Therapie ist ausreichend bei nicht-nephrotischem Verlauf (Empfehlungsgrad B; L1).
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Bei nephrotischem Verlauf kann vor allem in Frühfällen mit noch geringen Schäden und/oder selektiver Proteinurie eine Prednisolon-Monotherapie (analog zur MCN; s.o.) erfolgreich sein. Diese Dosis sollte für mindestens 4 Wochen beibehalten werden; eine Fortsetzung für insgesamt 16 Wochen (sofern toleriert) oder bis zum Erreichen einer kompletten Remission ist sinnvoll. Danach sollte die Therapie über 3 bis 6 Monate ausgeschlichen werden (Empfehlungsgrad C; L1).
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Eine Primärtherapie mit Calcineurin-Hemmern empfiehlt sich bei Patienten mit relativen Kontraindikationen gegen eine Hochdosis-Steroidtherapie bzw. schweren Nebenwirkungen. Rezidive sollten analog zur MCN (s.o.) therapiert werden (Empfehlungsgrad C; L1).
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Bei steroidabhängigen bzw. -resistenten Patienten oder bei häufigen Rezidiven führt die Kombination von niedrig dosierten Steroiden mit Ciclosporin A (3–5 mg/kg pro Tag, Zielspiegel 125–175 ng/ml initial) oder Tacrolimus (0,1–0,2 mg/kg pro Tag, Zielspiegel 5–10 ng/ml initial) über 6 bis 12 Monate in über 50% der Fälle zu einer Voll- oder zumindest Teilremission des nephrotischen Syndroms (Empfehlungsgrad C; L1). Nach Absetzen der Steroide oder des Calcineurin-Hemmers bei den steroidresistenten Patienten in der Remission kommt es häufig zu einem Rezidiv.
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Cyclophosphamid, Chlorambucil, Sirolimus, MMF oder Rituximab sind trotz gelegentlicher Berichte aus Fallserien oder unkontrollierten Studien bei Patienten mit FSGS nicht gesichert wirksam. Durch eine Plasmapherese bzw. Immunadsorption mit Protein A kann vor allem bei rekurrenter FSGS nach Transplantation in einigen, jedoch nicht in allen Fällen eine temporäre Reduktion der Protein-urie erreicht werden. Über die Wirksamkeit dieses Ultima-Ratio-Ansatzes bei FSGS der nativen Nieren gibt es nur unzureichende Berichte.
Mesangioproliferative Glomerulonephritis (IgA-Nephropathie)
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Angesichts des klinisch meist blanden und häufig prognostisch günstigen Verlaufs zunächst Ausschöpfen aller supportiven Maßnahmen (s.o.; Empfehlungsgrad A; L1).
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Wenn durch eine aggressive supportive Therapie die Proteinurie nicht < 0,5–1 g/Tag reduziert werden kann und/oder sich ein progredienter Verlust an Nierenfunktion findet und sofern die GFR noch > 50 ml/min liegt, kann eine 6-monatige Prednisolon-Therapie die Proteinurie reduzieren bzw. die Nierenfunktion langfristig stabilisieren. Etablierte Protokolle sind die orale Gabe von 0,8–1 mg/kg pro Tag für 2 Monate und dann monatliche Reduktion um 0,2 mg/kg pro Tag oder die Kombination von Methylprednisolon-Pulsen (1 g für 3 Tage in den Monaten 1, 3 und 5) und oralem Prednison für die restlichen Tage der 6 Monate (0,5 mg/kg jeden 2. Tag; Empfehlungsgrad A; L1). Wenn eine umfassende supportive Therapie allerdings konsequent umgesetzt wird, konnte in der STOP-IgAN- Studie kein Zusatznutzen einer Steroid-Therapie auf den GFR-Verlauf belegt werden (5).
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Eine höhergradige Immunsuppression (z.B. die Kombination von Kortikosteroiden mit Azathioprin, MMF oder Cyclophosphamid) kann derzeit nicht empfohlen werden, sofern kein rapid progressiver Verlauf mit glomerulären Halbmonden vorliegt.
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Bei einer GFR < 30 ml/min sollte keine Kortikosteroid- oder immunsuppressive Therapie mehr erfolgen (Empfehlungsgrad C; L1).
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Fischöl vermag möglicherweise den Progress der Erkrankung aufzuhalten und kann daher, insbesondere angesichts der geringen Nebenwirkungen, bei Risikopatienten eingesetzt werden (Empfehlungsgrad C; L1).
Sonderfall: Purpura Schönlein-Henoch
Membranöse Glomerulonephritis
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Supportive Therapie (s.o.).
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Einleitung einer immunsuppressiven Therapie bei Patienten mit persistierender Proteinurie > 3,5 g/ Tag und Proteinurie persistierend höher als 50% der initialen Proteinurie und fehlendem Trend nach unten trotz supportiver Therapie für 6 Monate. Zusätzlich bei Patienten mit schwerstem nephrotischem Syndrom mit schweren Komplikationen oder bei Anstieg des Serum-Kreatinins um > 30% in den ersten 6 bis 12 Monaten (jedoch nur, wenn die GFR noch > 25–30 ml/min liegt und wenn dieser Anstieg nicht durch Komplikationen oder andere Faktoren zu erklären ist; Empfehlungsgrad B; L1).
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Bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz (GFR < 30 ml/min) sollte keine immunsuppressive Therapie mehr erwogen werden (Empfehlungsgrad C; L1).
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Wird erstmalig die Indikation zur Immunsuppression gestellt, können folgende Optionen als gesichert wirksam gelten:
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Alternative A: Therapie mit zytotoxischen Medikamenten: 1 g Methylprednisolon i.v. an den Tagen 1, 2 und 3 der Monate 1, 3 und 5, jeweils gefolgt von 0,4 mg/kg pro Tag Prednison für 27 Tage. Zusätzlich orales Cyclophosphamid (1,5–2,5 mg/kg pro Tag p.o.; evtl. weniger bei Leukozytopenie, hohem Lebensalter bzw. Niereninsuffizienz) in den Monaten 2, 4 und 6 (Empfehlungsgrad A; L1).
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Alternative B: Ciclosporin und Tacrolimus (6 bis > 12 Monate, je nach Ansprechen) bieten sich als Alternativen vor allem bei den komplikationsträchtigen älteren Patienten, bei Nichtansprechen auf Cyclophosphamid + Steroid oder bei Kontraindikationen für eine zytostatische Therapie an. Im Vergleich zu Cyclophosphamid + Steroid ist jedoch die langfristige Wirksamkeit weniger gut belegt (Empfehlungsgrad B; L1).
Membranoproliferative (mesangiokapilläre) Glomerulonephritis
Akute endokapilläre Glomerulonephritis
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Symptomatisch: körperliche Schonung, Salz- und Wasserrestriktion bei Ödemen, ggf. Diuretika, Antihypertensiva (Empfehlungsgrad C; L1).
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Behandlung des auslösenden Infekts antibiogrammgerecht, falls bei Diagnosestellung persis-tierend: z.B. Penicillin über mindestens 10 Tage.
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Bei Persistenz der Nierenveränderungen trotz ausgeheilter auslösender Infektion keine Immunsuppression (Empfehlungsgrad C; L1).
Rapid progressive Glomerulonephritis (RPGN)
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Methylprednisolon 500–1000 mg i.v., z.B. an den Tagen 1–3, ab Tag 4 Prednisolon 1 mg/kg KG pro Tag, über 3–6 Monate in der Dosis schrittweise reduzieren, und Cyclophosphamid 2 mg/kg KG pro Tag p.o. für 3 Monate (Anpassung an Nierenfunktion und Blutbild; Empfehlungsgrad B; L1) oder intravenös als intermittierende Dosis.
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Plasmaaustausch gegen Albumin, bei Lungenblutung gegen Frischplasma (Empfehlungsgrad B; L1).
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Kortikosteroid- und Cyclophosphamid-Therapie wie bei Typ I. Kein Vorteil eines zusätzlichen Plasmaaustauschs gegen Frischplasma oder Humanalbumin (Empfehlungsgrad C; L1).
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Anti-CD20-Antikörper zur Induktionstherapie gleich effizient wie Cyclophosphamid, jedoch ähnlich häufig Infekte als Komplikation (7).
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Bei sekundärer rapid progressiver Immunkomplexnephritis siehe Beitrag G 6.
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Kortikosteroid- (wie bei Typ I) und Cyclophosphamid-Therapie (i.v. oder oral; Empfehlungsgrad A; L1). Cyclophosphamid sollte bei initial dialysepflichtigen Patienten maximal 3 Monate gegeben werden, sofern sich die Nierenfunktion nicht bessert.
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Anti-CD20-Antikörper zur Induktionstherapie gleich effizient wie Cyclophosphamid, jedoch ähnlich häufig Infekte als Komplikation (7).
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Plasmapherese bei alveolärer Hämorrhagie (Empfehlungsgrad C; L1) und fortgeschrittener Nieren-insuffizienz (Empfehlungsgrad B; L1).
Leitlinien
L1
Literatur
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2
3
4
5
6
7