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B978-3-437-22857-5.50026-2

10.1016/B978-3-437-22857-5.50026-2

978-3-437-22857-5

Elsevier GmbH

Klassifikation der Lupusnephritis sowie Therapievorschläge.

(nach Vorschlag der Internationalen Society of Nephrology/Renal Pathology Society, 2004; 1)

Tabelle G.4-1
Klasse	Morphologie	Immunsuppressive Therapie
I	Minimale, mesangiale Lupusnephritis	Keine
II	Mesangioproliferative Lupusnephritis	Kortikosteroide
III	Fokale Lupusnephritis (mit Angabe des Prozentsatzes von Glomeruli mit aktiven sowie sklerotischen Veränderungen)	Kortikosteroide + Cyclophosphamid oder MMF bei überwiegend aktiven Läsionen
IV	Diffuse, segmentale (IV-S) oder globale (IV-G) Lupusnephritis (mit Angabe des Prozentsatzes von Glomeruli mit fibrinoiden Nekrosen und zellulären Halbmonden sowie aktiven bzw. chronischen Veränderungen)	Kortikosteroide + Cyclophosphamid oder MMF bei überwiegend aktiven Läsionen
V	Membranöse Luspusnephritis (Klasse V kann in Kombination mit proliferativen Veränderungen existieren)	Kortikosteroide + Cyclophosphamid oder MMF oder Azathioprin oder Ciclosporin bei überwiegend aktiven Läsionen
VI	Fortgeschrittene, sklerosierende Lupusnephritis

Zusätzlich soll das Ausmaß (mild, mäßig, schwer) von tubulärer Atrophie, interstitieller Infiltration sowie die Schwere arteriosklerotischer und anderer vaskulärer Läsionen angegeben werden.

Glomeruläre Nierenkrankheiten

JürgenFloege(DGfN), Aachen

Peter R.Mertens(DGfN), Magdeburg

Definition und Basisinformation

Glomerulonephritiden (GN) sind vorwiegend immunologisch vermittelte Erkrankungen, die diffus oder fokal, d.h. nur in einzelnen Glomeruli, und innerhalb der Glomeruli segmental oder global (das gesamte Glomerulum betreffend) auftreten. Wichtige klinische Manifestationstypen beinhalten eine nephrotische Verlaufsform (Ödeme, Proteinurie > 3,5 g/Tag, Hypoproteinämie, Hyperlipoproteinämie) und rapid progrediente Verläufe (Nierenfunktionsverlust in Wochen bis Monaten). Die dritte klinische Verlaufsform, das „nephritische Syndrom” (Hämaturie, Hypertonie, nicht-nephrotische Proteinurie) geht fließend in oligosymptomatische Verläufe über.

Die individuelle Prognose und die Verlaufsformen einzelner GN sind prinzipiell hochvariabel, häufig lassen sich aber prognostisch wichtige Parameter bzw. typische Verläufe identifizieren (s.u.). Bei allen progredienten GN findet sich sekundär eine Schädigung des renalen Tubulointerstitiums. Von den GN werden die Glomerulopathien unterschieden, denen nicht primär entzündliche, krankhafte Veränderungen der Glomeruli zugrunde liegen (z.B. diabetische Nephropathie, renale Amyloidose).

Klassifikation

Primäre GN: Klinisch pathologische Befunde sind (weitestgehend) auf die Nieren beschränkt. Klassifikation nach dem histologischen Befund:

–

mesangioproliferative GN mit glomerulären IgA-Ablagerungen (IgA-Nephropathie) oder ohne diese Ablagerungen,
–

„Minimal-Change”-GN,
–

fokal-segmental sklerosierende GN,
–

membranöse GN,
–

membranoproliferative (mesangiokapilläre) GN Typ I, Typ II („dense deposit disease”), Typ III,
–

Antibasalmembran-Antikörper-GN (lineare Immunglobulinablagerungen) ohne Lungenbeteiligung,
–

immunhistologisch negative („pauci immune”), ANCA-positive GN (renal limitierte Vaskulitis; meist rapid progrediente Verlaufsform).

Sekundäre GN und Glomerulopathien bei Systemerkrankungen (die glomeruläre Schädigung stellt nur einen Teil der Gesamtschädigung des Organismus dar):

–

GN bei systemischem Lupus erythematodes (Einteilung in sechs Klassen, Tab. G.4-1),
–

GN bei systemischen Vaskulitiden (z.B. Granulomatose mit Polyangiitis [GPA], mikroskopische Polyangiitis [MPA], Kryoglobulinämie, Morbus Behçet, Schönlein-Henoch-Purpura; s. Beitrag G 6),
–

Antibasalmembran-Antikörper-GN mit Lungenbeteiligung (Goodpasture-Syndrom),
–

GN bei Virusinfektionen (z.B. Hepatitis B, C, HIV),
–

GN bei bakteriellen und parasitären Infektionen (bakterielle Infektionen, z.B. Poststreptokokken-GN oder GN bei Endokarditis, Shunt-Nephritis; Mykoplasmen, Malaria, Schistosomiasis etc.),
–

medikamentös oder durch Drogen (z.B. Heroin) induzierte GN,
–

paraneoplastisch bedingte Glomerulopathien (solide Tumoren, Lymphome),
–

diabetische Nephropathie (diffus oder nodulär, s. Beitrag G 5),
–

hereditäre Glomerulopathien (z.B. Alport-Syndrom; s. Beitrag G 7),
–

Glomerulopathie bei primärer oder sekundärer Amyloidose (z.B. multiples Myelom, rheumatoide Arthritis),
–

Leichtkettenglomerulopathien (z.B. bei multiplem Myelom),
–

glomeruläre Beteiligung bei thrombotischer Mikroangiopathie (s. Beitrag G 6),
–

fokal segmentale Glomerulonephritis bei extremer Adipositas.

Indikationen zur Diagnostik

Hinweise aus Anamnese und klinischem Befund

Anamnese:

–

Familienanamnese und eigene Anamnese (z.B. Nierenerkrankungen, Diabetes mellitus und Hypertonie in der Familie; Schwerhörigkeit, Kopfschmerzen) inkl. Medikamenten- und Drogenanamnese,
–

Angaben zur Veränderung von Farbe und Menge des Urins, Episoden von Makrohämaturie,
–

Gelenkbeschwerden, respiratorische Probleme unklarer Ursache, häufige Infektionen im Nasen-Rachen-Raum,
–

anamnestische Hinweise auf Infektionen oder Tumoren.

Klinische Befunde:

–

periphere und periorbitale Ödeme, erhöhter Blutdruck, Blässe,
–

Lymphknotenvergrößerungen, Hinweise auf Tumoren oder Infekte,
–

Petechien, Hauterscheinungen bei Leberzirrhose, Urämie oder immunologische Systemkrankheiten.

Diagnostik

Siehe auch Beitrag G 1.

Urinuntersuchungen:

–

Stufe I: Teststreifen.
–

Stufe II (bei positivem Befund in Stufe I): Urinsediment, Erythrozytenmorphologie.
–

24-h-Proteinausscheidung (alternativ und favorisiert: Urin-Protein/Urin-Kreatinin im 2. Morgenurin oder einem mehr- bis 24-stündigen Sammelurin), Urin-SDS-PAGE oder Bestimmung von Markerproteinen (z.B. α₁-Mikroglobulin, α₂-Makroglobulin, Albumin, IgG).
–

Urinkultur.
–

Kreatinin-Clearance.

Blutanalysen:

–

Stufe I: Blutbild, Differenzialblutbild (einschließlich Quantifizierung Fragmentozyten), Retentionswerte (Kreatinin, Harnstoff) inkl. GFR-Abschätzung (z.B. nach der CKD-EPI oder MDRD-Formel), Elektrolyte, Transaminasen, Gesamteiweiß mit Eiweißelektrophorese, CRP, Blutzucker Lipidstatus, LDH, Haptoglobin.
–

Stufe II (bei verdächtigem Befund aus Stufe I oder im Urin): z.B. Hepatitis-Serologie (B, C), ANA, Anti-Doppelstrang-DNS-Antikörper, Kryoglobuline, Cardiolipinantikörper, C3, C4, CH50, c- und p-ANCA, Paraproteine, Anti-GBM-Antikörper und weitere serologische Analysen (z.B. Hantavirus).

Bildgebende Verfahren:

–

Obligat: (Doppler-)Sonographie von Nieren, Harnblase und Oberbauchorganen.
–

Weitere bildgebende Verfahren: je nach Verdachtsdiagnose.

Indikationen zur Nierenbiopsie s. Beitrag G 1. Weitergehende Diagnostik, z.B. Augenfundusuntersuchung bei Hypertonie und Diabetes, 24-h-Blutdruckmessung.

Differenzial- und Ausschlussdiagnostik

Zur akut verlaufenden GN:

–

akute interstitielle Nephritis (z.B. medikamenteninduziert),
–

akutes Nierenversagen anderer Genese (z.B. Hantavirus-Infektion),
–

thrombotische Mikroangiopathie (hämolytisch-urämisches Syndrom, thrombotische thrombozytopenische Purpura).

Zur chronisch verlaufenden GN:

–

chronisch interstitielle Nephritis (z.B. durch Medikamente verursacht),
–

Refluxnephropathie oder interstitielle Nephropathie anderer Genese,
–

Nephrosklerose (z.B. sekundär bei Hypertonie).

Zur GN mit schweren Ödemen:

–

Herzinsuffizienz,
–

chronische Lebererkrankungen,
–

enteraler Eiweißverlust.

Therapie der primären glomerulären Erkrankungen

Allgemeine Therapieziele:

–

Heilung durch grunderkrankungsbezogene Therapie, z.B. Behandlung von Malignomen, antivirale Therapie bei Hepatitisvirus-Infektion,
–

Verbesserung oder Erhaltung der Nierenfunktion und Reduktion der Proteinurie (ideal auf weniger als 0,5 g/Tag),
–

Reduktion des kardiovaskulären Risikos (s. Beitrag D 6),
–

frühzeitige Therapie von sekundären Störungen bei chronischer Niereninsuffizienz (Anämie, Störungen im Kalzium-Phosphat-Stoffwechsel, metabolische Azidose etc.).

Allgemeine („supportive”) Maßnahmen bei chronisch progredienter Erkrankung (L1, 2):

–

Konsequente antihypertensive Therapie bei arterieller Hypertonie (Zielblutdruck < 130/80 mmHg, bei Proteinurie > 0,5–1 g/Tag Zielblutdruck < 125/75 mmHg, sofern klinisch vertretbar; Empfehlungsgrad A).
–

Bei Proteinurie > 0,5–1 g/Tag unabhängig vom Blutdruck Beginn einer einschleichenden ACE-Hemmer- oder ARB-Therapie; bei persistierender Proteinurie Dosismaximierung (Empfehlungsgrad A).
–

Diät: salzarme Kost (ideal < 6 g Kochsalz/Tag); Eiweißzufuhr 1,0 g/kg KG pro Tag, sofern GFR-Reduktion < 60 ml/min (Empfehlungsgrad B), ggf. ergänzt um Urin-Proteinverluste bei schwerem nephrotischem Syndrom.
–

Trinkmenge an Diurese anpassen. Keine routinemäßige Verordnung von Trinkmengen > 2 l/Tag (Empfehlungsgrad B).
–

Ausgleich einer metabolischen Azidose (Empfehlungsgrad B). Bei Neigung zu Hyperkaliämie trotz Ausgleich einer metabolischen Azidose kaliumarme Diät.
–

Prävention und Therapie eines sekundären Hyperparathyreoidismus durch Substitution von Vitamin D, initial mittels Cholecalciferol (z.B. 20.000 IE/Woche; Empfehlungsgrad B).
–

Bei sekundärem Hyperparathyreoidismus und Hyperphosphatämie phosphatarme Kost.
–

Bei Ödemen ggf. Diuretika (Schleifendiuretika, z.B. Furosemid oder Torasemid, ggf. in sehr hohen Dosen und/oder i.v. bei nephrotischem Syndrom, Thiazide [z.B. 25–50 mg Hydrochlorothiazid oder Chlortalidon] als Monotherapie, solange GFR > 30 ml/min, darunter nur in Kombination mit Schleifendiuretika. Therapiekontrolle: Ödeme, Körpergewicht, Serum-Kalium).
–

Thromboseprophylaxe bei nephrotischem Syndrom (Plasma-Albumin < 20 g/l): Antikoagulanzien; evtl. „Low-Dose”-Antikoagulation bei Serum-Albumin 20–25 g/l (Empfehlungsgrad C).
–

Fettstoffwechselstörungen: bei bestehender Hypercholesterinämie Behandlung wie bei anderen Formen der Hypercholesterinämie.
–

Nikotinkonsum einstellen (Empfehlungsgrad A).
–

Meiden von Nephrotoxinen, soweit möglich (z.B. nephrotoxische Antibiotika, Kontrastmittel, NSAID; Empfehlungsgrad B).
–

Nephrologische (Mit-)Betreuung empfohlen, sobald GFR < 60 ml/min, zwingend bei GFR < 30 ml/min (Empfehlungsgrad A).

Immunsuppressive Therapie: s. einzelne Entitäten. Voraussetzung: Histologisch gesicherte Diagnose mit deutlichen Aktivitätszeichen.

Kontraindikation: sonographisch bilaterale Schrumpfnieren (< 9 cm), deutliche histologische Chronizitätszeichen (tubulointerstitielle Fibrose), GFR < 20–30 ml/ min (Ausnahme: Einzelfälle immunologischer Systemkrankheiten, z.B. ANCA-positive Vaskulitis).

Spezielle Therapieempfehlungen: Vor Einleitung spezieller Therapien muss eine sekundäre Genese ausgeschlossen werden. Bei Patienten mit primären GN liegen für viele klinische Situationen keine eindeutigen Therapieempfehlungen vor. Dies gilt insbesondere für die langfristige Therapie der meist chronisch verlaufenden Erkrankungen wie z.B. Fragen zur remissionserhaltenden Therapie bzw. der Therapie von Rezidiven. Die Therapie von Patienten mit chronischer GN sollte daher vorzugsweise durch spezialisierte Zentren bzw. Nephrologen erfolgen. Zusätzlich sollte immer geprüft werden, ob solche Patienten im Rahmen von Studienprotokollen behandelt werden können.

Angesichts der hoch variablen Verläufe müssen vor Einsatz von Immunsuppressiva (z.B. Kortikosteroide, Calcineurin-Hemmer, Cyclophosphamid) oder immunmodulierenden Maßnahmen (z.B. Plasmapherese, Immunadsorption, CD20-Antikörper-Gabe) prognostische Faktoren herangezogen werden, die einen progredienten Verlauf anzeigen. In der Regel sind dies:

–

Ausmaß der Proteinurie pro Tag, insbesondere persistierendes nephrotisches Syndrom,
–

Ausmaß der Nierenfunktionseinschränkung bei Erstdiagnose,
–

arterielle Hypertonie,
–

männliches Geschlecht,
–

hohes Lebensalter,
–

histologische Parameter wie Glomerulosklerose, tubulointerstitielle Fibrose und bei vielen Erkrankungen das Ausmaß von extrakapillärer Proliferation (sog. glomeruläre Halbmonde).

Verlaufskontrolle

Klinik: körperliche Untersuchung, Kontrolle von Körpergewicht, Ödemen und Blutdruck (einschließlich 24-h-Blutdruckmessung).

Laborparameter (entsprechend der Grunderkrankung und Komplikationen):

–

Serum: Retentionswerte, Gesamteiweiß und Serum-Elektrophorese, Elektrolyte, Kalzium, Phosphat, Säure-Basen-Haushalt, Blutzucker, Serum-Lipide, Haptoglobin, Leberwerte, Blutbild, Frag-mentozyten, bei Systemerkrankungen Kontrolle von ANCA, CRP, Anti-DNS-Antikörper, Komplementfaktoren.
–

Urin: Sediment, Proteinurie.
–

Kreatinin-Clearance.

Sonstige Maßnahmen: Sonographie.

Spezifische Therapie

Vorbemerkungen

–

Alle Empfehlungen beziehen sich auf erwachsene Patienten.
–

In praktisch allen GN-Studien wurden Prednison und Prednisolon abwechselnd eingesetzt. Es existieren weder Hinweise auf die Überlegenheit einer der Formen noch auf Dosisunterschiede. Prednison und Prednisolon werden daher im gesamten Beitrag synonym genutzt.

Minimal-Change-Nephropathie (MCN)

Die MCN führt nicht zu einer chronischen Niereninsuffizienz, birgt aber Risiken durch die meist nephrotische Proteinurie. Kortikosteroide induzieren meist eine Remission, wobei ältere Patienten später ansprechen (nach bis zu 12 Wochen) als jüngere (nach etwa 4 Wochen). Eine höhergradige immunsuppressive Therapie ist bei schweren Nebenwirkungen der Kortikosteroide, häufigen Rezidiven oder Steroidresistenz indiziert. Ein Therapieversagen kann bedingt sein durch eine in der Biopsie nicht erkannte fokal-segmental sklerosierende Glomerulonephritis (s.u.).

–

Prednisolon 1 mg/kg KG pro Tag, maximal 80 mg/Tag, oder 2 mg/kg KG jeden 2. Tag, maximal 120 mg (Empfehlungsgrad C; L1). Initialdosis über maximal 16 Wochen. Frühestens 1 Woche nach Remission (Proteinurie < 1 g/Tag) Beginn einer Dosisreduktion über 6 Monate.
–

Bei Rezidiv während der Dosisreduktion oder bei Erstrezidiv 2 bis 3 Monate nach Behandlungsende erneute Kortikosteroid-Therapie mit gleicher Initialdosis und Reduktion (Empfehlungsgrad C; L1).
–

Bei Steroidresistenz (fehlende Remission nach 8 Wochen Initialtherapie) oder bei schweren Steroid-Nebenwirkungen: Re-Biopsie zur Diagnosesicherung.
–

Bei Versagen von Steroid-Monotherapie oder schweren Steroid-Nebenwirkungen: niedrig dosierte Dauertherapie mit Steroiden kombiniert mit oralem Cyclophosphamid (z.B. 8 Wochen), Calcineurin-Hemmern (z.B. 1 bis 2 Jahre) oder Mycophenolat-Mofetil (MMF; Empfehlungsgrad C; L1).
–

Neuere Daten weisen auch auf eine Wirksamkeit von Rituximab bei der MCN hin (4).

Leitlinien geben derzeit keine Empfehlung für ein bestimmtes dieser Medikamente, so dass individuelle und regionale Aspekte die Auswahl bestimmen sollten. Beispielsweise ist eine Calcineurin-Hemmer-Therapie nebenwirkungsärmer als orales Cyclophosphamid, aber nach Beendigung des Calcineurin-Hemmers entwickeln sich deutlich häufiger Rezidive des nephrotischen Syndroms.

Fokal-segmental sklerosierende Glomerulonephritis (FSGS)

Die FSGS ist eine häufige Ursache für ein nephrotisches Syndrom im jungen Erwachsenenalter. Sie tritt als primäres Krankheitsbild (z.T. mit genetischer Ursache, s.u.) oder in verschiedenen histologischen Varianten, z.B. infolge von Medikamenten (z.B. Bisphosphonate, Anabolika, Heroin, Interferone, Lithium), Infekten (z.B. HIV, Parvovirus B19) bzw. bei extremer Adipositas auf. Solche sekundären Varianten müssen unbedingt vor Einleitung einer immunsuppressiven Therapie ausgeschlossen werden.

Vor allem bei seltenen familiären Formen der FSGS, aber zunehmend häufig auch bei sporadischen Formen, sind Mutationen in podozytären Proteinen (z.B. Nephrin, Podocin, α-Aktinin-4, CD2AP, WT1, TRPC-6, Formin, PLCε1) nachgewiesen worden. Möglicherweise liegen solche Mutationen vermehrt den therapierefraktären Fällen zugrunde. Einzelne genetische Labors bieten bereits entsprechende Tests an. Dennoch empfehlen die aktuellen Leitlinien (L1) angesichts der Seltenheit solcher Mutationen im Kollektiv von FSGS-Patienten und der enormen Kosten einer genetischen Analyse derzeit noch keine routinemäßige Testung.

Therapie:

–

Supportive Maßnahmen (s.o.) bei allen Patienten. Eine rein supportive Therapie ist ausreichend bei nicht-nephrotischem Verlauf (Empfehlungsgrad B; L1).
–

Bei nephrotischem Verlauf kann vor allem in Frühfällen mit noch geringen Schäden und/oder selektiver Proteinurie eine Prednisolon-Monotherapie (analog zur MCN; s.o.) erfolgreich sein. Diese Dosis sollte für mindestens 4 Wochen beibehalten werden; eine Fortsetzung für insgesamt 16 Wochen (sofern toleriert) oder bis zum Erreichen einer kompletten Remission ist sinnvoll. Danach sollte die Therapie über 3 bis 6 Monate ausgeschlichen werden (Empfehlungsgrad C; L1).
–

Eine Primärtherapie mit Calcineurin-Hemmern empfiehlt sich bei Patienten mit relativen Kontraindikationen gegen eine Hochdosis-Steroidtherapie bzw. schweren Nebenwirkungen. Rezidive sollten analog zur MCN (s.o.) therapiert werden (Empfehlungsgrad C; L1).
–

Bei steroidabhängigen bzw. -resistenten Patienten oder bei häufigen Rezidiven führt die Kombination von niedrig dosierten Steroiden mit Ciclosporin A (3–5 mg/kg pro Tag, Zielspiegel 125–175 ng/ml initial) oder Tacrolimus (0,1–0,2 mg/kg pro Tag, Zielspiegel 5–10 ng/ml initial) über 6 bis 12 Monate in über 50% der Fälle zu einer Voll- oder zumindest Teilremission des nephrotischen Syndroms (Empfehlungsgrad C; L1). Nach Absetzen der Steroide oder des Calcineurin-Hemmers bei den steroidresistenten Patienten in der Remission kommt es häufig zu einem Rezidiv.
–

Cyclophosphamid, Chlorambucil, Sirolimus, MMF oder Rituximab sind trotz gelegentlicher Berichte aus Fallserien oder unkontrollierten Studien bei Patienten mit FSGS nicht gesichert wirksam. Durch eine Plasmapherese bzw. Immunadsorption mit Protein A kann vor allem bei rekurrenter FSGS nach Transplantation in einigen, jedoch nicht in allen Fällen eine temporäre Reduktion der Protein-urie erreicht werden. Über die Wirksamkeit dieses Ultima-Ratio-Ansatzes bei FSGS der nativen Nieren gibt es nur unzureichende Berichte.

Mesangioproliferative Glomerulonephritis (IgA-Nephropathie)

Der natürliche Verlauf der Erkrankung reicht von dauerhaft normaler Nierenfunktion bis zum rasch progredienten Nierenversagen. Im Langzeitverlauf tritt ohne therapeutische Intervention bei 20–30% der Patienten nach 20 Jahren eine terminale Niereninsuffizienz auf (Prognoseparameter: s.o.).

Therapie bei Vorliegen von Risikofaktoren:

–

Angesichts des klinisch meist blanden und häufig prognostisch günstigen Verlaufs zunächst Ausschöpfen aller supportiven Maßnahmen (s.o.; Empfehlungsgrad A; L1).
–

Wenn durch eine aggressive supportive Therapie die Proteinurie nicht < 0,5–1 g/Tag reduziert werden kann und/oder sich ein progredienter Verlust an Nierenfunktion findet und sofern die GFR noch > 50 ml/min liegt, kann eine 6-monatige Prednisolon-Therapie die Proteinurie reduzieren bzw. die Nierenfunktion langfristig stabilisieren. Etablierte Protokolle sind die orale Gabe von 0,8–1 mg/kg pro Tag für 2 Monate und dann monatliche Reduktion um 0,2 mg/kg pro Tag oder die Kombination von Methylprednisolon-Pulsen (1 g für 3 Tage in den Monaten 1, 3 und 5) und oralem Prednison für die restlichen Tage der 6 Monate (0,5 mg/kg jeden 2. Tag; Empfehlungsgrad A; L1). Wenn eine umfassende supportive Therapie allerdings konsequent umgesetzt wird, konnte in der STOP-IgAN- Studie kein Zusatznutzen einer Steroid-Therapie auf den GFR-Verlauf belegt werden (5).
–

Eine höhergradige Immunsuppression (z.B. die Kombination von Kortikosteroiden mit Azathioprin, MMF oder Cyclophosphamid) kann derzeit nicht empfohlen werden, sofern kein rapid progressiver Verlauf mit glomerulären Halbmonden vorliegt.
–

Bei einer GFR < 30 ml/min sollte keine Kortikosteroid- oder immunsuppressive Therapie mehr erfolgen (Empfehlungsgrad C; L1).
–

Fischöl vermag möglicherweise den Progress der Erkrankung aufzuhalten und kann daher, insbesondere angesichts der geringen Nebenwirkungen, bei Risikopatienten eingesetzt werden (Empfehlungsgrad C; L1).

Sonderfall: Purpura Schönlein-Henoch

Therapie: Bei glomerulären intra- und extrakapillären Proliferationen Therapie wie bei rapid progressiver Glomerulonephritis (s.u.). Eventuell i.v. Gabe von Immunglobulinen (Empfehlungsgrad C). Sonst therapeutisches Vorgehen wie bei IgA-Nephropathie.

Membranöse Glomerulonephritis

Vor allem im höheren Lebensalter muss zunächst eine sekundäre Genese ausgeschlossen und möglichst beseitigt werden (Malignom, Infekt, Autoimmunkrankheit, Medikamentennebenwirkung). Etwa 20% der Patienten erleiden innerhalb von 5 Jahren eine terminale Niereninsuffizienz, 20% eine komplette Remission, 30% haben eine Proteinurie mit langsam fortschreitender Niereninsuffizienz, 30% eine Proteinurie ohne nennenswerte Nierenfunktionsverschlechterung. In ca. 70–80% der Fälle primärer membranöser Glomerulonephritiden lassen sich Autoantikörper gegen Phospholipase-A2-Rezeptor nachweisen (6).

Empfehlung:

–

Supportive Therapie (s.o.).
–

Einleitung einer immunsuppressiven Therapie bei Patienten mit persistierender Proteinurie > 3,5 g/ Tag und Proteinurie persistierend höher als 50% der initialen Proteinurie und fehlendem Trend nach unten trotz supportiver Therapie für 6 Monate. Zusätzlich bei Patienten mit schwerstem nephrotischem Syndrom mit schweren Komplikationen oder bei Anstieg des Serum-Kreatinins um > 30% in den ersten 6 bis 12 Monaten (jedoch nur, wenn die GFR noch > 25–30 ml/min liegt und wenn dieser Anstieg nicht durch Komplikationen oder andere Faktoren zu erklären ist; Empfehlungsgrad B; L1).
–

Bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz (GFR < 30 ml/min) sollte keine immunsuppressive Therapie mehr erwogen werden (Empfehlungsgrad C; L1).
–

Wird erstmalig die Indikation zur Immunsuppression gestellt, können folgende Optionen als gesichert wirksam gelten:
- –
  Alternative A: Therapie mit zytotoxischen Medikamenten: 1 g Methylprednisolon i.v. an den Tagen 1, 2 und 3 der Monate 1, 3 und 5, jeweils gefolgt von 0,4 mg/kg pro Tag Prednison für 27 Tage. Zusätzlich orales Cyclophosphamid (1,5–2,5 mg/kg pro Tag p.o.; evtl. weniger bei Leukozytopenie, hohem Lebensalter bzw. Niereninsuffizienz) in den Monaten 2, 4 und 6 (Empfehlungsgrad A; L1).
- –
  Alternative B: Ciclosporin und Tacrolimus (6 bis > 12 Monate, je nach Ansprechen) bieten sich als Alternativen vor allem bei den komplikationsträchtigen älteren Patienten, bei Nichtansprechen auf Cyclophosphamid + Steroid oder bei Kontraindikationen für eine zytostatische Therapie an. Im Vergleich zu Cyclophosphamid + Steroid ist jedoch die langfristige Wirksamkeit weniger gut belegt (Empfehlungsgrad B; L1).

Eine Initialtherapie mit Kortikosteroiden, MMF, Rituximab oder adrenokortikotropem Hormon (ACTH) erscheint nicht sinnvoll. Vor allem Rituximab bzw. ACTH (3) sind jedoch teilweise mit Erfolg bei therapierefraktären Patienten eingesetzt worden.

Membranoproliferative (mesangiokapilläre) Glomerulonephritis

Die Erkrankung ist in ihrer idiopathischen Form selten und betrifft hauptsächlich Kinder und junge Erwachsene. 50–60% der Patienten werden innerhalb von 10 bis 15 Jahren dialysepflichtig. Histologisch werden drei Typen unterschieden. Dem Typ II liegt eine genetische oder erworbene Störung im alternativen Komplementweg zugrunde, so dass er besser als „dense deposit disease” und nicht mehr als MPGN bezeichnet werden sollte.

Therapie:

Erwachsene mit idiopathischer MPGN Typ I und nephrotischer Proteinurie und/oder progredientem Nierenfunktionsverlust sollten mit einer oralen Prednison-Langzeittherapie (22,5 mg/Tag alternierend im 1. Jahr, dann Reduktion auf 20 mg/Tag alternierend für weitere 3–10 Jahre) + oralem Cyclophosphamid (Cave Kumulativdosis) oder MMF (ca. 6 Monate) behandelt werden (Empfehlungsgrad C; L1).

Durch 3 × 75 mg Dipyridamol und 3 × 325 mg Azetyl-salizylsäure pro Tag kann mittelfristig, jedoch nicht über einen 10-Jahres-Zeitraum, eine Besserung der Proteinurie und des Nierenfunktionsverlusts erreicht werden.

Akute endokapilläre Glomerulonephritis

Meist sekundäre Immunkomplexnephritis 2 bis 4 Wochen nach einer Streptokokkeninfektion mit guter Prognose bei Kindern, jedoch in bis zu 20% der Erwachsenen mit dauerhafter Einschränkung der Nierenfunktion.

Therapie:

–

Symptomatisch: körperliche Schonung, Salz- und Wasserrestriktion bei Ödemen, ggf. Diuretika, Antihypertensiva (Empfehlungsgrad C; L1).
–

Behandlung des auslösenden Infekts antibiogrammgerecht, falls bei Diagnosestellung persis-tierend: z.B. Penicillin über mindestens 10 Tage.
–

Bei Persistenz der Nierenveränderungen trotz ausgeheilter auslösender Infektion keine Immunsuppression (Empfehlungsgrad C; L1).

Rapid progressive Glomerulonephritis (RPGN)

Akute entzündliche, unbehandelt rasch zur terminalen Niereninsuffizienz führende glomeruläre Entzündung unterschiedlicher Ätiologie, histologisch gekennzeichnet durch das Auftreten von extrakapillären Proliferationsherden („Halbmonde”). Ungünstige Prognose besteht bei ausgeprägter tubulointerstitieller Fibrose und/oder glomerulärer Sklerose bei Diagnosestellung (s. auch Beitrag G 6).

Therapie:

Typ I (Anti-Basalmembrannephritis, Goodpasture-Syndrom):

–

Methylprednisolon 500–1000 mg i.v., z.B. an den Tagen 1–3, ab Tag 4 Prednisolon 1 mg/kg KG pro Tag, über 3–6 Monate in der Dosis schrittweise reduzieren, und Cyclophosphamid 2 mg/kg KG pro Tag p.o. für 3 Monate (Anpassung an Nierenfunktion und Blutbild; Empfehlungsgrad B; L1) oder intravenös als intermittierende Dosis.
–

Plasmaaustausch gegen Albumin, bei Lungenblutung gegen Frischplasma (Empfehlungsgrad B; L1).

Typ II (idiopathische rapid progressive Immunkomplexnephritis):

–

Kortikosteroid- und Cyclophosphamid-Therapie wie bei Typ I. Kein Vorteil eines zusätzlichen Plasmaaustauschs gegen Frischplasma oder Humanalbumin (Empfehlungsgrad C; L1).
–

Anti-CD20-Antikörper zur Induktionstherapie gleich effizient wie Cyclophosphamid, jedoch ähnlich häufig Infekte als Komplikation (7).
–

Bei sekundärer rapid progressiver Immunkomplexnephritis siehe Beitrag G 6.

Typ III (pauci-immune rapid progressive Glomerulonephritis): überwiegend bei GPA oder als renal limitierte, ANCA-positive RPGN; seltener bei mikroskopischer Polyangiitis und eosinophiler Granulomatose mit Polyangiitis:

–

Kortikosteroid- (wie bei Typ I) und Cyclophosphamid-Therapie (i.v. oder oral; Empfehlungsgrad A; L1). Cyclophosphamid sollte bei initial dialysepflichtigen Patienten maximal 3 Monate gegeben werden, sofern sich die Nierenfunktion nicht bessert.
–

Anti-CD20-Antikörper zur Induktionstherapie gleich effizient wie Cyclophosphamid, jedoch ähnlich häufig Infekte als Komplikation (7).
–

Plasmapherese bei alveolärer Hämorrhagie (Empfehlungsgrad C; L1) und fortgeschrittener Nieren-insuffizienz (Empfehlungsgrad B; L1).

Leitlinien

KDIGO Clinical practice guidelines for glomerulonephritis Kidney Int Suppl 2012 2

Literatur

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SV Parikh N Haddad LA Hebert Retarding progression of kidney disease RJ Johnson J Floege J Feehally Comprehensive Clinical Nephrology 2015 Elsevier Philadelphia

T Rauen A Michaelis J Floege Case series of idiopathic membranous nephropathy with long-term beneficial effects of ACTH peptide 1–24 Clin Nephrol 71 2009 637 642

H Munyentwali K Bouachi V Audard Rituximab is an efficient and safe treatment in adults with steroid-dependent minimal change disease Kidney Int 83 3 2013 511 516

T Rauen F Eitner C Fitzner Intensive Supportive Care plus Immunosuppression in IgA Nephropathy New Engl J Med 373 2015 2225 2236

LH Beck Jr RG Bonegio G Lambeau European Vasculitis Society (EUVAS) M-type phospholipase A2 receptor as target antigen in idiopathic membranous nephropathy N Engl J Med 361 1 2009 11 21

RB Jones S Furuta JW Tervaert Rituximab versus cyclophosphamide in ANCA-associated renal vasculitis: 2-year results of a randomised trial Ann Rheum Dis 74 6 2015 1178 1782 10.1136/annrheumdis-2014-206404 Epub 2015 Mar 4