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B978-3-437-22859-9.50029-4

10.1016/B978-3-437-22859-9.50029-4

978-3-437-22859-9

Hämostasestörungen in der internistischen Intensivmedizin.

Tabelle K.8-1
Primäre Hämostasestörungen Sekundäre Hämostasestörungen
• Hereditäre hämorrhagische Diathesen • Verlust- und Dilutionskoagulopathie
• Hemmkörperhämophilie • Hyperfibrinolyse
• Immunthrombozytopenie • Verbrauchskoagulopathie
• Morbus-Schoenlein-Henoch-Vaskulitis • Sekundäre Knochenmarkinsuffizienz
• Iatrogen bedingte Blutungskomplikationen • Hepatische Gerinnungsstörung
• Heparininduzierte Thrombozytopenie (HIT) • Vitamin-K-Mangel
• Renale Gerinnungsstörung

Zur Entwicklung einer DIC prädisponierende Erkrankungen.

Tabelle K.8-2
Ursache Erkrankungen
Infektionen/Sepsis • Meningokokkensepsis
• Rickettsiosen
• Malaria
Traumata • Polytraumata mit Gehirnverletzungen
• Verbrennungen
• Muskelquetschungen
Akute Organnekrosen • Akute Pankreatitis
• Akute Lebernekrose
• Rhabdomyolyse
Maligne Erkrankungen • Metastasierende Karzinome (Prostata, Pankreas, Magen, Schilddrüse)
• Leukämische Erkrankungen
Andere Ursachen • Geburtshilfliche Komplikationen (Fruchtwasserembolien)
• Intoxikationen
• Transfusionszwischenfälle

Einteilung einer Blutung entsprechend den WHO-Kriterien.

Tabelle K.8-3
Schweregrad der Blutung Definition
Grad I Nicht Hb-relevante Blutungsneigung, z.B. petechiale Einblutungen, Epistaxis, Zahnfleischblutungen.
Grad II Hb-relevante, aber nicht transfusionspflichtige Blutung.
Grad III Transfusionspflichtige Blutung.
Grad IV Bedrohliche Blutung aufgrund der Menge des Blutverlusts oder der Lokalisation der Blutung.

Laborkonstellation bei Vorliegen einer Verlust-/Dilutionskoagulopathie.

Tabelle K.8-4
Laborparameter Kritischer Wert
Thrombozytenzahl < 50.000/μl
Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) > 1,5-fache Verlängerung
Thromboplastinzeit (Quick-Wert) < 40%
Fibrinogenkonzentration < 100 mg/dl

Laborkonstellationen unter therapeutischer Antikoagulation.

Tabelle K.8-5
Laborparameter Ergebnis bei klinisch relevanter Medikamentenwirkung
NMH/Fondaparinux Direkter Thrombininhibitor Vitamin-K-Antagonist Xabane (direkter FXa-Inhibitor)
APTT I.R.1 Pathologisch Pathologisch Pathologisch
INR I.R. Pathologisch Pathologisch Pathologisch
Fibrinogen I.R. Leicht erniedrigt I.R. I.R.
Thrombinzeit I.R. Pathologisch I.R. I.R.
Anti-FXa-Einheiten > 0,5 Keine Reaktivität Keine Reaktivität > 0,5
Thrombininhibitionstest Keine Reaktivität Reaktivität Keine Reaktivität I.R.

I.R.: Im Referenzbereich.

1

Bei massiver Überdosierung verlängert.

Diagnose organbezogener Gerinnungsstörungen.

Tabelle K.8-6
Laborparameter V.a. hepatische Gerinnungsstörung V.a. renale Gerinnungsstörung
Thrombozytenzahl X X
Vollblutaggregometrie1 X
APTT X X
Thromboplastinzeit (Quick-Wert) X X
Fibrinogen X X
Faktor V X
Faktor VII X X
Von-Willebrand-Faktor-Antigen X
Von-Willebrand-Faktor-Aktivität X
Antithrombin X
D-Dimer X

1

z.B. PFA-(Platelet function analyzer-) Bestimmung oder Impedanzaggregometrie (Multiplane)

An die ISTH-Kritierien adaptierter DIC-Score.

Tabelle K.8-7
Parameter Gemessener Wert Punkte
Thrombozytenzahl (/μl) < 50.000 2
< 100.000 1
> 100.000 0
Quick-Wert (%) < 50 2
< 70 1
> 70 0
Fibrinogen (mg/dl) < 100 1
> 100 0
D-Dimer (μg/ml) > 5 2
> 2 1
< 2 0

Initialbehandlung einer schwerwiegenden Blutung bei hereditären Gerinnungsstörungen.

Tabelle K.8-8
Gerinnungsstörung Medikament Initiale Dosierung
Hämophilie A F-VIII-Konzentrat 50 IE/kg KG
Hämophilie B F-IX-Konzentrat 100 IE/kg KG
Von-Willebrand-Erkrankung VWF-reiches F-VIII-Konzentrat/VWF-Konzentrat 50 IE/kg KG
Fibrinogenmangel Fibrinogenkonzentrat 3 g
Faktor-XIII-Mangel F-XIII-Konzentrat 50 IE/kg KG
Faktor VII-Mangel F-VII-Konzentrat/rFVIIa 50 IE/kg KG/50 μg/kg KG
Faktor-XI-Mangel Frischplasma 4–6 FFP
Faktor-V-Mangel Frischplasma 4–6 FFP

Hämostasestörungen in der Intensivmedizin

BerndPoetzsch(DGTH), Bonn

Definitionen und Basisinformation

Hämostasestörungen sind eine häufige Komplikation bei kritisch kranken Patienten. Das Auftreten einer Hämostasestörung erhöht die Morbidität und Mortalität. Umgekehrt kann durch die frühzeitige Diagnose einer Hämostasestörung und deren Therapie die Mortalitätsrate gesenkt werden. Meist werden Hämostasestörungen bei kritisch kranken Patienten durch Dysfunktionen von Organsystemen ausgelöst, denen im Hämostasestoffwechsel eine zentrale Rolle zukommt. Typische Beispiele sind die hepatische und die urämische Gerinnungsstörung. Weitere auslösende Faktoren sind therapeutische Maßnahmen, z.B. eine Hämofiltration oder eine extrakorporale Membranoxygenation. Diesen sekundären Hämostasestörungen stehen die primären Hämostasestörungen gegenüber (Tab. K.8-1). Hierunter fallen Erkrankungen, die unmittelbar das Hämostasesystem betreffen und meist genetische Ursachen haben oder die durch eine adaptive Immunantwort gegen Hämostasekomponenten ausgelöst werden.
Primäre Hämostasestörungen
Hereditäre hämorrhagische Diathesen
Durch eine angeborene Synthesestörung eines Gerinnungsfaktors oder einer angeborenen Thrombozytopenie/-pathie besteht bei diesen Patienten lebenslang eine Blutungsneigung. Der Schweregrad der Blutungssymptome ist dabei im Wesentlichen abhängig vom Ausmaß der Funktionseinschränkung der betroffenen Hämostasekomponente. Akute Blutungsepisoden, die aufgrund eines massiven Blutverlusts oder durch ihre Lokalisation eine bedrohliche Gefährdung für den Patienten darstellen, können eine intensivmedizinische Behandlung erforderlich machen. Außerdem kann durch die Blutungsneigung eine intensivmedizinische Behandlung kompliziert werden.
Insgesamt gehören die hereditären hämorrhagischen Diathesen zu den seltenen Erkrankungen. Die häufigsten hereditären hämorrhagischen Diathesen sind die Von-Willebrand-Erkrankung mit einer Inzidenz von etwa 1:10.000 und die Hämophilie A (angeborener F-VIII-Mangel) mit einer Inzidenz von 1 auf 5000 männliche Neugeborene.
Hemmkörperhämophilie
Die Hemmkörperhämophilie ist eine immunologisch bedingte Gerinnungsstörung, die durch die Bildung eines Antikörpers charakterisiert ist, der gegen einen Gerinnungsfaktor gerichtet ist und der dessen Aktivität oder Plasmahalbwertszeit drastisch reduziert. Die Folge ist eine schwerwiegende Blutungsneigung, die durch ihre Lokalisation oder ihre Stärke eine intensivmedizinische Behandlung erforderlich machen kann. Die Hemmkörperhämophilie ist eine sehr seltene Erkrankung, deren Inzidenz auf 1–4 Fälle/1 Mio. Einwohner pro Jahr geschätzt wird. In der überwiegenden Mehrzahl der Fälle ist der inhibitorisch wirkende Antikörper gegen Faktor VIII gerichtet. Spontan auftretende Blutungen bei einer gleichzeitig stark verlängerten aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT) sind erste Hinweise auf das Vorliegen einer Hemmkörperhämophilie. Bei Patienten mit schwerer Hämophilie A ist die Hemmkörperhämophilie eine typische Komplikation der Faktor-VIII-Substitutionstherapie, die bei etwa 20–30% der Patienten auftritt. Ein erhöhter Substitutionsbedarf und die Notwendigkeit, die Substitutionsintervalle zu verkürzen, geben bei Hämophilie-A-Patienten erste Hinweise auf die Entwicklung eines Hemmkörpers.
Immunthrombozytopenie (ITP)
Die ITP gehört wie die Hemmkörperhämophilie zu den immunologisch bedingten Gerinnungsstörungen. Eine ausführliche Darstellung der Pathophysiologie und Pathogenese der ITP erfolgt in Beitrag B 3. Häufig sind ITP-Patienten an sehr niedrige Thrombozytenwerte adaptiert, so dass auch bei schwerer Thrombozytopenie keine oder eine nur gering ausgeprägte Blutungsneigung besteht. Während einer intensivmedizinischen Behandlung kann es jedoch zu einer akuten Exazerbation der Blutungsneigung kommen. In seltenen Fällen erfordern schwerwiegende und bedrohliche Blutungen wie eine intrakranielle Blutung eine intensivmedizinische Therapie.
Morbus-Schoenlein-Henoch-Vaskulitis
Die postinfektiös auftretende Schoenlein-Henoch-Vaskulitis wird durch Immunkomplexe ausgelöst. Leitsymptom ist die postinfektiös auftretende diffuse Blutungsneigung ohne nachweisbare plasmatische oder thrombozytäre Gerinnungsstörung. Während im Kindesalter kutane petechiale Blutungen ein typischer Befund sind, sind sie im Erwachsenenalter nicht immer vorhanden. Im Erwachsenenalter können schwerste diffuse gastrointestinale Blutungen auftreten.
Iatrogen bedingte Blutungskomplikationen
Der Anteil an Patienten, die mit oralen Antikoagulanzien und/oder Thrombozytenfunktionshemmern behandelt werden, nimmt kontinuierlich zu. Eine der wichtigsten Nebenwirkungen dieser Therapie ist die Blutung, deren Häufigkeit und Schweregrad mit zunehmender Komorbidität und zunehmendem Lebensalter ansteigt und eine intensivmedizinische Behandlung erforderlich machen kann. Darüber hinaus besteht durch die antithrombotische Medikation bei Patienten, die akut intensivmedizinisch betreut werden müssen, ein erhöhtes Blutungsrisiko, das i.d.R. eine Umstellung der Medikation erfordert.
Heparininduzierte Thrombozytopenie
Die heparininduzierte Thrombozytopenie (HIT) ist eine immunologisch bedingte Nebenwirkung einer Heparintherapie (s. Beitrag B 3). Das mit dem Auftreten einer HIT verbundene Thromboserisiko kann eine intensivmedizinische Behandlung komplizieren und erfordert entsprechende therapeutische Maßnahmen.
Thrombotisch thrombozytopenische Purpura (TTP)
Die TTP gehört zur Gruppe der Mikroangiopathien und ist durch das Auftreten einer intravasalen Hämolyse ohne Nachweis von erythrozytären Antikörpern (DAT-negativ, Coombs-negativ), einer Thrombozytopenie und Mikrozirkulationsstörungen gekennzeichnet (s. Beitrag B 3). Die Schwere des Krankheitsbilds erfordert u.U. eine initiale intensivmedizinische Behandlung.
Sekundäre Hämostasestörungen
Verlust- und Dilutionskoagulopathie
Übersteigt der mit einer akuten Blutung einhergehende Verlust an Hämostasekomponenten die Kompensations- und Regenerationsfähigkeit des Organismus, resultiert daraus eine herabgesetzte Gerinnungsfähigkeit mit einem erhöhten systemischen Blutungsrisiko. Diese Verlustkoagulopathie wird durch die zur Aufrechterhaltung der Kreislauffunktion notwendige Gabe von Volumenersatzmitteln im Sinn einer Dilutionskoagulopathie verstärkt. Im internistischen Patientenkollektiv werden derartig massive Blutungen vor allem nach arteriellen Gefäßerosionen im viszeralen Bereich beobachtet.
Hyperfibrinolyse
Die proteolytische Degradation von Fibrin wird durch Plasmin katalysiert, dessen Bildung aus dem im Blut zirkulierenden Proenzym Plasminogen durch die Plasminogenaktivatoren katalysiert wird. Durch diese physiologische Fibrinolyse wird das Thrombuswachstum kontrolliert und durch Abbau des Gerinnsels die zelluläre Reorganisation der verletzten Gewebsareale ermöglicht. Im Fall einer überschießenden Aktivierung des Fibrinolysesystems kommt es zu einer Plasminämie. Dadurch wird die Ausbildung eines stabilen Fibringerinnsels verhindert und ein suffizienter Wundverschluss kann nicht erreicht werden. Ausgelöst werden kann eine Hyperfibrinolyse durch eine verstärkte Plasminaktivierung oder eine verminderte Plasmininaktivierung. Eine klinisch relevante Hyperfibrinolyse tritt beispielsweise häufig nach Reanimationen auf. Hier kommt es – getriggert durch die Hypoxie – zu einer verstärkten Freisetzung von Plasminogenaktivatoren aus den Endothelzellen. Des Weiteren können Hyperfibrinolysen als paraneoplastisches Syndrom bei plasminogenaktivatorreichen Tumoren wie dem Prostatakarzinom auftreten.
Disseminierte intravasale Gerinnung/Verbrauchskoagulopathie
Die disseminierte intravasale Gerinnung (engl. Disseminated Intravascular Coagulation, DIC) wird durch eine systemische Gerinnungsaktivierung ausgelöst. Dadurch kommt es zu einem Verbrauch von Gerinnungsfaktoren und Thrombozyten. Gleichzeitig wird die Mikrozirkulation durch Mikrogerinnsel verschlossen und durch das entstehende lösliche Fibrin kommt es – getriggert über eine endotheliale Freisetzung von Gewebsplasminogenaktivator – zu einer sekundären Hyperfibrinolyse. Die systemische Gerinnungsaktivierung kann durch verschiedene Erkrankungen ausgelöst werden. Gemeinsam ist fast allen in Tabelle K.8-2 zusammengefassten Krankheitsbildern, dass die Gerinnungsaktivierung durch eine intravasale Expression von Gewebsthromboplastin (engl. tissue factor, TF) ausgelöst wird. Beispielsweise wird in der schweren Sepsis durch bakterielle Endotoxine und durch die Freisetzung proinflammatorischer Zytokine die Expression von TF durch monozytäre und endotheliale Zellen massiv induziert.
Knochenmarkinsuffizienz
Hauptursache der mit einer Knochenmarkinsuffizienz verbundenen Blutungsneigung ist die Thrombozytopenie. Das Blutungsrisiko korreliert mit dem Ausmaß und der Dynamik der Thrombozytopenie sowie dem Vorliegen weiterer Risikofaktoren. Beispielsweise können Schädigungen weiterer Organsysteme, Begleitinfektionen oder zusätzlich auftretende plasmatische Gerinnungsstörungen das Blutungsrisiko erheblich erhöhen. Führende Ursachen einer akuten Knochenmarkinsuffizienz bei intensivmedizinisch behandelten Patienten sind medikamentös-toxische und hypoxische Schädigungen. Eine hypoxische Schädigung kann im schweren Schock oder unter Reanimationsbedingungen auftreten und manifestiert sich mit einer Latenz von einigen Tagen mit einer schweren Thrombozytopenie. Darüber hinaus beeinflussen verschiedene Medikamente direkt oder indirekt die Thrombozytopoese. Beispielsweise kann die immunsuppressive Therapie nach Transplantationen eine Thrombozytensynthesestörung induzieren.
Hepatische Gerinnungsstörung
Die Leber ist das Zentralorgan des Hämostasestoffwechsels. Mit Ausnahme des Von-Willebrand-Faktors und des Faktors XIII werden alle plasmatischen Gerinnungsfaktoren und endogenen Inhibitoren, z.B. Antithrombin, in der Leber synthetisiert. Gleichzeitig werden Reaktionsprodukte des Hämostasestoffwechsels wie inaktivierte Gerinnungsfaktoren durch die Leber aus der Zirkulation geklärt. Leberfunktionsstörungen haben deswegen einen komplexen Einfluss auf das Hämostasesystem. Durch die eingeschränkte Synthese von Gerinnungsfaktoren wird das Thrombinbildungspotenzial herabgesetzt. Gleichzeitig ist die inhibitorische Kapazität durch die verminderte Synthese der endogenen Inhibitoren beeinträchtigt. Daraus resultiert ein labiles Gleichgewicht zwischen pro- und antikoagulatorischem Potenzial mit einem erhöhten Blutungsrisiko und einem gleichzeitig erhöhten Thromboserisiko.
Hämostasestörungen bei Nierenerkrankungen
Eine Einschränkung der Nierenfunktion führt durch die Akkumulation von harnpflichtigen Substanzen zu einer direkten toxischen Schädigung von Thrombozyten und Endothelzellen. Insbesondere wird die Interaktion der thrombozytären Glykoproteinrezeptoren mit ihren Liganden beeinträchtigt. Leitsymptom der urämischen Gerinnungsstörung ist deswegen die Blutungsneigung.
Vitamin-K-Mangel
Die Synthese der Gerinnungsfaktoren II, VII, IX und X erfolgt Vitamin-K-abhängig in der Leber. Der menschliche Organismus kann Vitamin K weder in ausreichendem Maß selbst synthetisieren noch speichern. Deswegen kann sich innerhalb weniger Tage bei fehlender exogener Zufuhr von Vitamin K ein klinisch relevanter Mangel mit einer Synthesestörung der Faktoren II, VII, IX und X entwickeln. In Abhängigkeit vom Ausmaß der Synthesestörung resultiert daraus eine Blutungsneigung.

Symptomatik und klinisches Bild

Das klinische Bild von Patienten mit Hämostasestörungen ist durch eine Blutungs- oder Thromboseneigung geprägt. Ausgelöst durch die Blutungen oder als Folge der thrombotischen Verlegung der Makro- oder Mikrozirkulation können sekundäre Funktionsstörungen von einzelnen Organen oder Organsystemen auftreten.
Leitsymptom Blutungsneigung
Neben dem gleichzeitigen Auftreten von Blutungen an verschiedenen Körperstellen stützen folgende Symptome den klinischen Verdacht auf das Vorliegen einer zu Blutungen prädisponierenden Hämostasestörung:
  • petechiale Blutungen an Haut und Schleimhäuten,

  • Blutungen aus Punktionsstellen,

  • ausgeprägte Hämatome nach subkutanen oder intravenösen Injektionen,

  • ausgeprägte Lagerungshämatome,

  • Blutungen nach geringer mechanischer Belastung, z. B. nach der Mundpflege,

  • Muskel- und Gelenkblutungen.

Der Schweregrad der Blutung kann entsprechend der in Tabelle K.8-3 aufgeführten Kriterien beurteilt werden.
Leitsymptom Thrombose/Embolie
Beim Auftreten einer Thrombose/Embolie beim intensivmedizinisch behandelten Patienten ist für das diagnostische/therapeutische Vorgehen neben der Thomboselokalisation und dem Ausmaß der Thrombusbildung die Frage entscheidend, ob zum Zeitpunkt der Thromboseentstehung eine Behandlung mit Heparin erfolgte.

Diagnostik

Zum Nachweis einer Hämostasestörung stehen laboranalytische Verfahren zur Verfügung mit denen die Funktionsfähigkeit und die Plasmakonzentration einzelner Hämostasekomponenten sowie deren Zusammenwirken erfasst werden können. Mit der Labordiagnostik sollen der Schweregrad der Hämostasestörung quantifiziert und die molekularen oder zellulären Ursachen identifiziert werden. Außerdem wird die Labordiagnostik zur Überwachung von therapeutischen Maßnahmen eingesetzt.
Besteht beim intensivmedizinisch behandelten Patienten eine Grunderkrankung, die typischerweise mit einer Hämostasestörung einhergeht, soll durch eine engmaschige laboranalytische Überwachung eine Hämostasestörung so frühzeitig erkannt werden, dass prophylaktische Maßnahmen die Entwicklung einer klinischen Symptomatik verhindern können. Die eingesetzten Testverfahren werden in den folgenden Abschnitten krankheitsbezogen diskutiert.
Differenzialdiagnose
Die zur Klassifizierung der Hämostasestörung eingesetzte Differenzialdiagnostik ist von folgenden Faktoren abhängig:
  • Schweregrad der klinischen Symptomatik.

  • Art der Grunderkrankung.

  • Weitere patientenspezifische Faktoren: Anamnese, Familienanamnese, Medikation.

„Bedrohliche Blutung„ und Blutung ohne nachweisbare Grunderkrankung
Eine Blutung kann durch das Ausmaß des Blutverlusts oder durch ihre Lokalisation lebensbedrohlich werden. Im internistisch behandelten Krankengut wird ein massiver Blutverlust typischerweise nicht durch Traumata ausgelöst, so dass hier nicht die traumainduzierte Koagulopathie, sondern die Entwicklung einer Verlust- und Dilutionskoagulopathie im Vordergrund stehen. Der Verdacht auf das Vorliegen einer Verlust- und Dilutionskoagulopathie besteht bei jedem akuten Blutverlust, der das 1,5-Fache des Blutvolumens übersteigt. Nach einer Faustregel ist dieses Blutvolumen bei einem Transfusionsbedarf von mehr als 10 Erythrozytenkonzentraten (EK) erreicht. Durch eine Bestimmung von Thrombozytenzahl, Thromboplastinzeit (Quick-Wert), aktivierter partieller Thromboplastinzeit (APTT) und Fibrinogenkonzentration ist eine kurzfristige Beurteilung der Hämostasesituation möglich. Ein besonders empfindlicher Parameter ist der Fibrinogenwert, da dieser von den verschiedenen Hämostaseparametern als Erster kritische Werte unterschreitet. In Tabelle K.8-4 sind Grenzwerte zusammengefasst, bei deren Unterschreiten in der akuten Blutungssituation von einer Verlustkoagulopathie auszugehen ist.
Ist die Blutung aufgrund ihrer Lokalisation bedrohlich, wie im Fall einer intrazerebralen Blutung, besteht der erste differenzialdiagnostische Ansatz darin, eine Hämostasestörung zu erkennen oder auszuschließen. Durch die Bestimmung der APTT, der Thromboplastinzeit in Form der „International normalized ratio (INR)„, der Thrombinzeit und der Anti-Faktor-Xa-Aktivität (aFXa) können Patienten identifiziert werden, die mit oralen Antikoagulanzien behandelt werden. Anhand der Parameterkonstellation ist eine Unterscheidung zwischen den verschiedenen Antikoagulanzienklassen und eine Bewertung der Antikoagulationsstärke möglich (s. Tab. K.8-5). Besteht der Verdacht auf eine der eher seltenen hereditären hämorrhagischen Diathesen, sollte zusätzlich eine Bestimmung der Faktor-XIII-Aktivität und des Von-Willebrand-Faktors erfolgen. Bei Patienten, die mit Thrombozytenfunktionshemmern behandelt werden, ist eine Beurteilung des Schweregrads der Thrombozytenfunktionsstörung durch eine Thrombozytenfunktionstestung möglich. Geeignete Vollbluttests sind die PFA-100-Analytik (Azetylsalizylsäurewirkung) und die Impedanzaggregometrie (Clopidogrel-, Prasugrel-, Ticagrelor und Azetylsalizylsäurewirkung). Eine verfeinerte Beurteilung der Thrombozytenfunktion ist durch Bestimmung der Thrombozytenaggregation nach Born möglich.
Leitsymptom Blutung bei bekannter Grunderkrankung
Kommt es, ausgelöst durch eine Grunderkrankung, zu einer Blutungsneigung, sollen durch die Laboranalytik der Schweregrad der Hämostasestörung erfasst und therapeutische Ansatzpunkte identifiziert werden. Für die einzelnen infrage kommenden sekundären Hämostasestörungen wird die Bestimmung der in Tabelle K.8-6 zusammengefassten Parameter empfohlen. Die daraus abzuleitenden therapeutischen Konsequenzen werden im Abschnitt Therapie unter der jeweiligen Hämostasestörung besprochen.
DIC
Die Verdachtsdiagnose einer DIC wird bei Vorliegen einer prädisponierenden Erkrankung (s. Tab. K.8-2) mit begleitender Thrombozytopenie und plasmatischer Gerinnungsstörung gestellt. Ein weiteres wichtiges Diagnosekriterium ist die Dynamik der Gerinnungsstörung, die in der DIC durch eine schnelle Progredienz charakterisiert ist. Zur Diagnosestellung steht ein international validierter DIC-Score zur Verfügung (5, 16). Ein an die nationalen Verhältnisse adaptierter DIC-Score ist in Tabelle K.8-7 dargestellt. Mit dem DIC-Score ist auch ein Therapiemonitoring möglich. Ein Score-Ergebnis ≥ 5 Punkte spricht für das Vorliegen einer DIC, während ein Score-Ergebnis < 5 das Vorliegen einer DIC unwahrscheinlich macht. Bei entsprechender DIC prädisponierender Grunderkrankung sollte die DIC-Diagnostik mindestens täglich wiederholt werden.
Thrombozytopenie
Sind bei einem Patienten mit einer erstmals diagnostizierten Thrombozytopenie keine Vorwerte verfügbar, wird eine zusätzliche Bestimmung der Thrombozytenzahlen im Citrat-Blut empfohlen, um vor weitergehenden diagnostischen oder therapeutischen Maßnahmen eine EDTA-induzierte Thrombozytopenie auszuschließen. Die EDTA-induzierte Pseudothrombozytopenie ist ein laboranalytischer Artefakt ohne klinische Relevanz und tritt mit einer Prävalenz von 0,1–1% auf.
Besteht bei unklarer Thrombozytopenie die Indikation zur Thrombozytentransfusion, sollte der Transfusionserfolg unmittelbar nach Transfusion und im Abstand von 1 Stunde kontrolliert werden. Kommt es nach Gabe von drei Thrombozytenkonzentraten, die von drei verschiedenen Spendern gewonnen wurden, nicht zu einem adäquaten Thrombozytenanstieg und kann der fehlende Anstieg nicht durch eine akute Blutung erklärt werden, besteht mit hoher Wahrscheinlichkeit eine Umsatz- und/oder Abbaustörung. Im Rahmen der differenzialdiagnostischen Abklärung ist in diesen Fällen eine Bestimmung von HLA-Antikörpern sinnvoll, sofern die Thrombozytopenie nicht durch Splenomegalie oder eine andere Konstellation befriedigend erklärt werden kann. Bei Nachweis von HLA-Antikörpern kann der Transfusionserfolg durch HLA-angeglichene Thrombozytenkonzentrate verbessert werden. Besteht der Verdacht auf eine Immunthrombozytopenie kann die Bestimmung von Antikörpern gegen thrombozytäre Glykoproteine die Verdachtsdiagnose untermauern. Für das therapeutische Vorgehen ist der Nachweis von ITP-typischen Antikörpern aber nicht bestimmend.
Bei Verdacht auf das Vorliegen einer thrombotisch thrombozytopenischen Purpura (TTP) gehört die Bestimmung der Hämolyseparameter, des direkten Antiglobulintests, der ADAMTS-13-Aktivität und von ADAMTS-13-Antikörpern zum differenzialdiagnostischen Vorgehen.
Heparininduzierte Thrombozytopenie (HIT)
Der Verdacht auf das Vorliegen einer HIT besteht bei folgenden Konstellationen:
  • Entwicklung einer Thrombose trotz therapeutischer Antikoagulation mit einem unfraktionierten oder niedermolekularen Heparin,

  • Entwicklung einer Thrombozytopenie in Zusammenhang mit einer Heparintherapie, die durch andere Ursachen nicht befriedigend erklärt werden kann und die nicht mit einer Blutungsneigung einhergeht,

  • unphysiologisch hoher Heparinbedarf.

Der Verdacht auf das Vorliegen einer HIT sollte durch den laboranalytischen Nachweis von HIT-typischen Antikörpern überprüft werden (s. Beitrag B 3).

Therapie

Primäre Hämostasestörungen
Angeborene plasmatische Gerinnungsstörungen
Die Art der Gerinnungsstörung ist meist anamnestisch bekannt und die Patienten werden i.d.R. in einem spezialisierten Zentrum behandelt. Viele Patienten führen auch eine Heimselbstbehandlung durch. Im Fall einer bedrohlichen Blutung ist schnellstmöglich eine Substitution des betroffenen Gerinnungsfaktors erforderlich. Unmittelbar vor der Gabe des Gerinnungsfaktorenkonzentrats sollte eine Blutabnahme erfolgen, um parallel zur Faktorensubstitution die Gerinnungsstörung zu bestätigen und die Restaktivität zu ermitteln. In Tabelle K.8-8 sind angeborene hämorrhagische Diathesen und im Rahmen einer Notfallbehandlung anzustrebende Konzentrationen der einzelnen Gerinnungsfaktoren zusammengefasst (Empfehlungsgrad B). Die aufgeführten Dosierungen beziehen sich auf die Initialdosierung im Fall einer bedrohlichen Blutung beim Erwachsenen. Nach der eingeleiteten Therapie sind entsprechend der klinischen Situation und der Kinetik des Faktorenabfalls weitere Substitutionen erforderlich, die in Absprache mit einem spezialisierten Zentrum erfolgen sollten.
Hemmkörperhämophilie
Therapeutisches Ziel ist die Eradikation des Antikörpers. In Abhängigkeit von der Antikörperkonzentration und patientenspezifischen Faktoren umfasst das therapeutische Spektrum die Gabe von Cyclophosphamid, von Rituximab, die Immunadsorption und die Immuntoleranztherapie. Im Fall einer akuten Blutung können diese Maßnahmen nicht ausreichend schnell eine suffiziente Hämostase einleiten, so dass in diesen Fällen zusätzliche therapeutische Maßnahmen erforderlich werden (Empfehlungsgrad A; 7).
Erfolgreich werden zur Behandlung von Blutungen aktivierte Gerinnungsfaktoren eingesetzt. Diese Medikamente induzieren, unabhängig von dem durch einen Hemmkörper blockierten Gerinnungsfaktor, die zur Blutstillung erforderliche Thrombinbildung. Zu diesen aktivierten Gerinnungsfaktoren gehört rekombinanter Faktor VIIa (rFVIIa). Er wird in einer initialen Dosierung von 90 µg/kg KG verabreicht. Bis zum Sistieren der Blutung wird die rFVIIa-Gabe alle 4 Stunden wiederholt. Danach können die Intervalle entsprechend dem klinischen Bild und der Wirksamkeit der immunsuppressiven Therapie ausgedehnt werden (Empfehlungsgrad A; 11).
In den seltenen Fällen eines Inhibitors gegen die Faktoren V, X und Thrombin hat rFVIIa keine Wirkung. In diesen Fällen ist die Gabe des aktivierten Prothrombinkomplex-Präparats FEIBA (factor VIII bypassing activity) in einer initialen Dosierung von 25 IE/kg KG eine Alternative.
Grundsätzlich sollte angestrebt werden, Patienten mit einer Hemmkörperhämophilie in spezialisierte Zentren zu verlegen, da dort die notwendige Infrastruktur zur Durchführung der mit sehr hohen Kosten verbundenen therapeutischen Maßnahmen vorhanden ist.
Immunthrombozytopenie
Die lebensbedrohliche Blutung ist beim ITP-Patienten die einzige Indikation zur Thrombozytentransfusion. Aufgrund der schnellen Elimination der Thrombozyten ist es erforderlich, dass möglichst schnell eine ausreichend hohe Zahl an Thrombozyten (mindestens 4 Thrombozytenkonzentrate) verabreicht wird. Diese müssen nicht HLA-kompatibel sein. Parallel zur Thrombozytengabe sollten Immunglobuline in einer Dosis von 1,0 g/kg KG an zwei aufeinanderfolgenden Tagen oder in einer Dosis von 0,4 g/kg KG an drei aufeinanderfolgenden Tagen in Kombination mit einem Steroidbolus, z.B. Methylprednisolon 5–10 mg/kg KG/d i.v., verabreicht werden (Empfehlungsgrad A; L1, 3). Führen diese Maßnahmen nicht zu einer kurzfristigen Blutstillung, besteht eine Ultima-Ratio-Therapie in der Gabe von rFVIIa in einer Dosierung von 90 µg/kg KG (Empfehlungsgrad B; L1).
Zur Prophylaxe von Blutungen und zur Therapie nicht lebensbedrohlicher Blutungen bei ITP-Patienten, die intensivmedizinisch behandelt werden müssen, stellt die Glukokortikoidgabe in einer Dosierung von 100 mg Prednison, eventuell in Kombination mit der Gabe von Immunglobulinen der Klasse IgG in oben genannter Dosierung, eine Behandlungsoption dar (Empfehlungsgrad A; L1). Die Entscheidung zur isolierten oder kombinierten Glukokortikoid-/Immunglobulingabe ist davon abhängig, ob relative Kontraindikationen gegen eine der Komponenten bestehen oder ob in Vorbehandlungen ein Behandlungserfolg durch die Gabe von Glukokortikoiden alleine erreicht werden konnte. Eine alternative Behandlungsoption stellt die Stimulation der Megakaryozytopoese durch Thrombopoetinanaloga wie Romiplostim (Nplate®) oder Eltrombopag (Revolade®) dar (2). Aufgrund der relativ langen Behandlungsdauer bis zum Erreichen eines signifikanten Thrombozytenanstiegs sind beide Medikamente jedoch nur zur langfristigen Behandlung geeignet und stellen in der Akutphase keine schnell wirksame Therapiealternative dar (L1).
Thrombotisch thrombozytopenische Purpura (TTP)
Die Therapie der Wahl bei TTP oder dem dringenden klinischen Verdacht auf das Vorliegen einer TTP ist die Plasmapherese. Dabei werden in der Akutphase tägliche Apheresen mit einem Austausch von etwa des ein- bis dreifachen Plasmavolumens angestrebt. Kommt es zu einer Abnahme der Krankheitsaktivität, die sich in einer steigenden Thrombozytenzahl und einem Rückgang der Hämolyserate manifestiert, können die Intervalle zwischen den Apheresen verlängert werden (Empfehlungsgrad A; 6). Bei Patienten mit einem nachgewiesenen ADAMTS-13-Antikörper können eine Immunadsorption oder eine immunsuppressive Therapie mit Rituximab oder Cyclophosphamid hilfreich sein (s. Beitrag B 3).
Ist ein angeborener ADAMTS-13-Mangel Ursache der TTP, ist meist die Substitution von 4–6 Frischplasmen ausreichend. Die meisten Patienten mit TTP weisen zusätzlich eine Aktivierung des plasmatischen Gerinnungssystems auf. Diese plasmatische Gerinnungsaktivierung hat jedoch keinen Einfluss auf die klinische Symptomatik und erfordert deswegen keine therapeutischen Interventionen.
Sekundäre Hämostasestörungen
Bedrohliche Blutung bei oralen Antikoagulanzien und Thrombozytenfunktionshemmern.
Entwickeln Patienten, die mit oralen Antikoagulanzien vom Typ der Vitamin-K-Antagonisten behandelt werden, eine bedrohliche Blutung, besteht eine Indikation zur Gabe von PPSB in einer Dosierung von 50 IE/kg KG. Dadurch wird eine sofortige Aufhebung des antikoagulatorischen Effekts erreicht. Wegen der langen Halbwertszeit der Vitamin-K-Antagonisten sollte parallel zur PPSB-Gabe eine intravenöse Substitution mit 10 mg Vitamin K erfolgen, die am folgenden Tag wiederholt wird. Nach Beherrschung der Akutsituation sollte außerdem die initiale Indikationsstellung zur oralen Antikoagulation berücksichtigt werden und in Abhängigkeit von deren Dringlichkeit eine parenterale Antikoagulation eingeleitet werden (Empfehlungsgrad A; 1).
Für den direkten oralen Thrombininhibitor Dabigatran steht mit Idaruzizumab (Praxbind®) ein schnell wirkendes Antidot zur Verfügung. Es handelt sich um ein humanisiertes Antikörperfragment, das Dabigatran bindet und dadurch dessen antikoagulatorische Wirkung neutralisiert. Idaruzizumab wird in zwei Einzeldosen von je 2,5 g gelöst in 50 ml Infusionslösung als Bolusinjektion oder Kurzinfusion im Abstand von 15 Minuten verabreicht (12, 13).
Für die Xabane (Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban) ist zurzeit noch kein spezifisches Antidot für den klinischen Einsatz verfügbar. Die Ergebnisse von Untersuchungen an gesunden Probanden lassen vermuten, dass durch die Gabe von PPSB in einer Dosierung von 50 IE/kg KG eine zumindest partielle Abschwächung der antikoagulatorischen Wirkung erreicht werden kann (14).
Für keinen der therapeutisch eingesetzten Thrombozytenfunktionshemmer existiert ein Antidot. Deshalb kann bei einer bedrohlichen Blutung eine Aufhebung des thrombozytenfunktionshemmenden Effekts nur durch die Gabe von Thrombozyten erreicht werden. Meist ist die Gabe von zwei Thrombozytenkonzentraten ausreichend, um eine zur Blutstillung ausreichende Thrombozytenfunktion herzustellen. Bei nicht bedrohlichen Blutungen ist die Gabe von DDAVP in einer Dosierung von 0,3 µg/kg KG in Kombination mit Tranexamsäure in einer Dosierung von 20 mg/kg KG/h eine Behandlungsalternative. Wie im Fall der Antikoagulanzien sollte auch bei einer im Zusammenhang mit einer thrombozytenfunktionshemmenden Therapie aufgetretenen Blutung nach Überwinden der Akutsituation die initiale Indikationsstellung zur Gabe der Thrombozytenfunktionshemmer überprüft und eventuell eine überbrückende antikoagulatorische Behandlung eingeleitet werden (Empfehlungsgrad B).
Verlust- und Dilutionskoagulopathie
Therapeutisches Ziel ist die schnellstmögliche Wiederherstellung einer suffizienten Hämostase. Dies erfordert die Gabe von Gerinnungsfaktorkonzentraten, Frischplasma und Thrombozytenkonzentraten. Bei einem 70 kg schweren Patienten z.B. wird eine initiale Gabe von 3 g Fibrinogen, 25 IE/kg KG PPSB und vier bis sechs Frischplasmen empfohlen. Bei fortbestehendem Volumenbedarf sollten vorzugsweise Frischplasmen anstatt Volumenersatzmittel verabreicht werden. Therapeutisches Ziel ist, die Gerinnungsparameter nicht unter die in Tabelle K.8-4 aufgelisteten Werte fallen zu lassen (Empfehlungsgrad B; 10).
Kann im Einzelfall trotz Ausschöpfung der genannten Substitutionsmaßnahmen und lokaler Maßnahmen keine Blutstillung erreicht werden, besteht eine Indikation zur Gabe von rFVIIa in einem initialen Bolus von 90 µg/kg KG. Vor rFVIIa-Gabe sollte jedoch darauf geachtet werden, dass ausreichend hohe Thrombozytenzahlen und ein ausreichend hohes plasmatisches Gerinnungspotenzial vorliegt, da sonst rFVIIa keine Wirkung entfalten kann. Dies kann durch die parallele Substitution der oben genannten Faktoren erreicht werden (Empfehlungsgrad B; 15, 18).
Hepatische Gerinnungsstörung
Die hepatische Gerinnungsstörung ist typischerweise mit einer sekundären Hyperfibrinolyse verbunden. Deswegen ist eine antifibrinolytische Behandlung bei leichteren Blutungen (Grad I und II) die Therapie der ersten Wahl. Ein geeignetes Antifibrinolytikum ist Tranexamsäure, die oral (3 × 1 g) oder intravenös mit 20 mg/kg KG/h verabreicht werden kann. Bei schwerwiegenden Lebererkrankungen erfordert die Therapie der Hämostasestörung meist die Gabe von Gerinnungsfaktorenkonzentraten, Frischplasma und bei begleitender Thrombozytopenie die Gabe von Thrombozytenkonzentraten. Ein typisches Substitutionsschema zur initialen Behandlung von schwerwiegenden Blutungen beinhaltet die Gabe von 25 IE/kg KG PPSB, 3 g Fibrinogen und vier bis sechs Frischplasmen kombiniert mit der Gabe von 25 IE/kg KG Antithrombin. Die Überwachung des Substitutionserfolgs ist durch Bestimmung der Parameter APTT, Thromboplastinzeit, Fibrinogen, Antithrombin und Thrombozytenzahl möglich. Nach Erreichen einer ausreichenden Blutstillung sollte die Substitutionstherapie für einen Mindestzeitraum von 3 Tagen fortgeführt werden (Empfehlungsgrad B).
Patienten mit Leberversagen oder schweren Leberfunktionsstörungen tolerieren häufig starke Verminderungen der Gerinnungsaktivitäten, ohne klinisch relevante Blutungen zu entwickeln. In diesen Fällen sollte die Substitutionsentscheidung von der klinischen Situation und nicht von Laborparametern abhängig gemacht werden. Eine Substitutionstherapie ist häufig erst zur Blutungsprophylaxe bei notwendigen Eingriffen erforderlich.
Disseminierte intravasale Gerinnung/Verbrauchskoagulopathie
Eine kausale Behandlung der DIC ist nur durch Unterbrechung der auslösenden pathophysiologischen Mechanismen und damit durch eine Behandlung der Grunderkrankung möglich. Hämostaseologische Therapiemaßnahmen können den Verlauf der DIC nur insoweit beeinflussen, als dass ausreichend Zeit zur Behandlung der Grunderkrankung gewonnen werden kann. Besteht eine für den Zustand des Patienten kritische Blutung oder eine Blutungsneigung, die die Durchführung notwendiger Interventionen behindert, ist die Gabe von Thrombozytenkonzentraten und Frischplasma indiziert (4, 8). Im Einzelfall kann auch die Gabe von rFVIIa notwendig werden. Die Frage, ob durch diese therapeutischen Maßnahmen der Prozess der DIC verstärkt wird, ist vor dem Hintergrund der akuten Lebensbedrohung des Patienten eher von akademischer Natur. Dies wird durch eine Reihe von Fallberichten belegt, die über den erfolgreichen Einsatz von rFVIIa, Faktorenkonzentraten und Thrombozytenkonzentraten bei bedrohlich blutenden DIC-Patienten berichten (Empfehlungsgrad B; 9).
Bei nicht blutenden DIC-Patienten ist es fraglich, ob diese von einer Gerinnungstherapie profitieren. Allgemeiner Konsens ist, dass durch die Substitution von Antithrombinkonzentrat die Antithrombin-Plasmaspiegel > 50% gehalten werden sollten. Eine Erhöhung der Antithrombinaktivität > 100% wird aber nicht empfohlen. Alternativ wird die Gabe von Frischplasma aufgrund des ausgewogenen Verhältnisses von pro- und antikoagulatorischen Gerinnungsfaktoren empfohlen. Die Wirksamkeit einer niedrig dosierten Therapie mit unfraktioniertem Heparin (100–300 IE/h) ist nicht belegt, auch wenn sie vom pathophysiologischen Ansatz her sinnvoll erscheint. Eine weitere offene Frage ist, ob durch die Gabe eines unfraktionierten Heparins in der oben genannten niedrigen Dosierung bei Patienten mit einer zur DIC prädisponierenden Grunderkrankung der Entwicklung einer DIC vorgebeugt werden kann.
Heparininduzierte Thrombozytopenie (HIT)
Die sofortige Antigenkarenz durch Unterbrechung der Heparintherapie und die Einleitung einer alternativen Antikoagulation sind die wichtigsten therapeutischen Maßnahmen bei Verdacht auf eine HIT. Die Entscheidung zur Umstellung auf ein alternatives Antikoagulans darf bei dringendem HIT-Verdacht nicht von einem bestätigenden Laborbefund abhängig gemacht werden, da dies im Fall einer tatsächlichen HIT zu einer unnötig langen Gefährdung des Patienten führen würde. Mit dem direkten Thrombininhibitor Argatroban steht ein gut steuerbares alternatives Antikoagulans zur Verfügung, das wegen seiner hepatischen Elimination auch bei eingeschränkter Nierenfunktion eingesetzt werden kann. Zur therapeutischen Antikoagulation wird Argatroban in einer Anfangsdosierung von 60 µg/kg KG/h eingesetzt und anschließend die Dosierung APTT-gesteuert adjustiert. Eine effiziente Antikoagulation ist bei einer etwa zweifachen Verlängerung der APTT erreicht. Durch seine kurze Halbwertszeit und seine hepatische Elimination ist Argatroban besonders gut zur Behandlung von Intensivpatienten geeignet. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wird eine Reduktion der Anfangsdosierung auf 6 µg/kg KG/h empfohlen. Da Argatroban als direkter Thrombininhibitor auch die Thromboplastinzeit (Quick-Wert) verlängert, ist dieser Parameter unter einer Argatroban-Therapie nicht zur Beurteilung der plasmatischen Gerinnungsaktivität geeignet (Empfehlungsgrad A; 17). Auch die funktionelle Fibrinogenbestimmung nach Clauss kann falsch niedrige Werte anzeigen, da die Bestimmung auf einer thrombininduzierten Fibrinbildung beruht.
Weitere alternative HIT-Antikoagulanzien sind das Heparinoid Orgaran und das Hirudinderivat Bivalirudin. Hirudin selbst ist als Arzneimittel nicht mehr verfügbar. Danaparoid kann in vielen Indikationen genauso sicher wie Argatroban eingesetzt werden. Durch die sehr lange Halbwertszeit von 17 Stunden ist seine Steuerbarkeit eingeschränkt. Dies ist von Nachteil, wenn kurzfristig interventionelle Maßnahmen durchgeführt werden müssen. Zur Thromboseprophylaxe von Patienten mit anamnestisch bekannter HIT stellt auch im intensivmedizinischen Bereich das synthetische Heparin Fondaparinux eine Alternative zum Danaparoid-Natrium dar.

Autorenadresse

Prof. Dr. med. Bernd Poetzsch
Universitätsklinikum Bonn
Institut für Exp. Hämatologie und Transfusionsmedizin
Sigmund-Freud-Str. 25
53127 Bonn

Leitlinien

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L3

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