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BK08-9783437228797.10001-8

10.1016/BK08-9783437228797.10001-8

K08-9783437228797

Hämostasestörungen in der Internistischen Intensivmedizin

Tab. K.8-1
Primäre Hämostase­störungen Sekundäre Hämostase­störungen
  • Hereditäre hämorrhagische Diathesen

  • Hemmkörperhämophilie

  • Immunthrombozyto­penie

  • Morbus Schoenlein-­Henoch

  • Iatrogen bedingte Blutungskomplikationen

  • Heparininduzierte Thrombozytopenie

  • Medikamenteninduzierte Thrombozytopenie

  • Verlust- und Dilutionskoagulopathie

  • Hyperfibrinolyse

  • Verbrauchskoagulo­pathie

  • Sekundäre Knochenmarkinsuffizienz

  • Hepatische Gerinnungsstörung

  • Vitamin-K-Mangel

  • Renale Gerinnungs­störung

Zur Entwicklung einer DIC prädisponierende Erkrankungen

Tab. K.8-2
Ursache Erkrankungen
Infektionen/Sepsis
  • Meningokokkensepsis

  • Rickettsiosen

  • Malaria

Traumata
  • Polytraumata mit Gehirnverletzungen

  • Verbrennungen

  • Muskelquetschungen

Akute Organ­nekrosen
  • Akute Pankreatitis

  • Akute Lebernekrose

  • Rhabdomyolyse

Maligne Erkrankungen
  • Metastasierende Karzinome (Prostata, Pankreas, Magen, Schilddrüse)

  • Leukämische Erkrankungen

Andere ­Ursachen
  • Geburtshilfliche Komplikationen (Fruchtwasserembolien)

  • Intoxikationen

  • Transfusionszwischenfälle

Einteilung einer Blutung entsprechend den WHO-Kriterien

Tab. K.8-3
Schweregrad der Blutung Definition
Grad I Nicht Hb-relevante Blutungsneigung, z.B. petechiale Einblutungen, Epistaxis, Zahnfleischblutungen
Grad II Hb-relevante, aber nicht transfusionspflichtige Blutung
Grad III Transfusionspflichtige Blutung
Grad IV Bedrohliche Blutung aufgrund der Menge des Blutverlusts und der Lokalisation der Blutung

Laborkonstellation bei Vorliegen einer Verlust-/DilutionskoagulopathieDilutionskoagulopathieLaborbefundeVerlustkoagulopathieLaborbefunde

Tab. K.8-4
Laborparameter Kritischer Wert
Thrombozytenzahl <  50.000/µl
Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) >  1,5-fache ­Verlängerung
Thromboplastinzeit (Quick-Wert) <  40%
Fibrinogenkonzentration <  100  mg/dl

Laborkonstellationen unter therapeutischer AntikoagulationAntikoagulanzienLaborbefundeThrombininhibitoren, direkte, LaborbefundeFaktor-Xa-Inhibitor, LaborbefundeFondaparinux, LaborbefundeVitamin-K-AntagonistenLaborbefundeXabane, Laborbefunde

Tab. K.8-5
Laborparameter Ergebnis bei klinisch relevanter Medikamentenwirkung
LMWH/
Fondaparinux
Direkter Thrombin­inhibitor Vitamin-K-­Antagonist Xabane (direkter FXa-Inhibitor)
APTT I.R.1 Pathologisch Pathologisch Pathologisch
INR I.R. Pathologisch Pathologisch Pathologisch
Fibrinogen I.R. Leicht erniedrigt I.R. I.R.
Thrombinzeit I.R. Pathologisch I.R. I.R.
Anti-Xa-Einheiten >  0,5 Keine Reaktivität Keine Reaktivität >  0,5
Thrombininhibitionstest Keine Reaktivität Reaktivität Keine Reaktivität I.R.

I.R.: Im Referenzbereich

1

Bei massiver Überdosierung verlängert

Diagnose organbezogener GerinnungsstörungenGerinnungsstörung(en)hepatischeGerinnungsstörung(en)renaleGerinnungsstörung(en)organbezogene, Diagnose

Tab. K.8-6
Laborparameter Empfohlene Diagnostik
V.a. hepatische Gerinnungsstörung V.a. renale Gerinnungsstörung
Thrombozytenzahl X X
Vollblutaggregometrie1 X
Aktivierte partielle Thromboplastinzeit X X
Thromboplastinzeit (Quick) X X
Fibrinogen X X
Faktor V X
Faktor VII X X
Von-Willebrand-Faktor-Antigen X
Von-Willebrand-Faktor-Aktivität X
Antithrombin X
D-Dimer X

1

z.B. PFA-(Platelet-function-analyzer-)Bestimmung oder Impedanzaggregometrie (Multiplane)

An die ISTH-Kriterien adaptierter DIC-ScoreDIC-Score

Tab. K.8-7
Parameter Gemessener Wert Punkte
Thrombozytenzahl (µl) < 50.000 2
< 100.000 1
> 100.000 0
Quick-Wert (%) < 50 2
< 70 1
> 70 0
Fibrinogen (mg/dl) < 100 1
> 100 0
D-Dimer (µg/ml) > 5 2
> 2 1
< 2 0

Initialbehandlung einer schwerwiegenden Blutung bei hereditären Gerinnungsstörungen

Tab. K.8-8
Gerinnungsstörung Medikament Initiale Dosierung
Hämophilie A F-VIII-Konzentrat 50  IE/kg KG
Hämophilie B Faktor-IX-Konzentrat 100  IE/kg KG
Von-Willebrand-Erkrankung VWF-reiches V-VIII-Konzentrat/VWF-Konzentrat 50  IE/kg KG
Fibrinogenmangel Fibrinogenkonzentrat 3  g
Faktor-XIII-Mangel F-XIII-Konzentrat 50  IE/kg KG
Faktor-VII-Mangel F-VII-Konzentrat; rFVIIa 50  IE/kg KG; 20  µg/kg KG
Faktor-XI-Mangel Frischplasma 4–6  FFP
Faktor-V-Mangel Frischplasma 4–6  FFP

Hämostasestörungen in der Intensivmedizin

Bernd Poetzsch (DGTH)

Bonn

Definitionen und Basisinformation

HämostasestörungenDiathese(n)hämorrhagischein der IntensivmedizinHämostasestörungen sind eine häufige Komplika­tion bei kritisch kranken Patienten. Das Auftreten einer Hämostasestörung erhöht die Morbidität und die Mortalität. Umgekehrt kann durch die frühzeitige Diagnose einer Hämostasestörung und deren Therapie die Mortalitätsrate gesenkt werden. Meist werden Hämostasestörungen bei kritisch kranken Patienten durch Dysfunktionen von Organsystemen ausgelöst, denen im Hämostasestoffwechsel eine zentrale Rolle zukommt. Typische Beispiele sind die hepatische und die urämische Gerinnungsstörung. Weitere auslösende Faktoren sind therapeutische Maßnahmen, z.B. eine Hämofiltration oder eine extrakorporale Membranoxygenation. Diesen sekundären Hämostasestörungen stehen die primären Hämostasestörungen gegenüber.
Primäre Hämostasestörungen
Hierunter fallen Erkrankungen, die unabhängig von einer Grunderkrankung das Hämostasesystem betreffen und genetische Ursachen haben oder durch eine adaptive Immunantwort gegen Hämo­sta­se­kom­ponenten ausgelöst werden (› Tab. K.8-1).
Hereditäre hämorrhagische Diathesen
Durch eineDiathese(n)hämorrhagischehereditäre angeborene Synthesestörung eines Gerinnungsfaktors oder einer angeborenen Störung der Thrombozytopoese besteht bei diesen Patienten lebenslang eine Blutungsneigung. Der Schweregrad der Blutungssymptome ist dabei im Wesentlichen abhängig vom Ausmaß der Funktionseinschränkung der betroffenen Hämostasekomponente. Akute Blutungsepisoden, die aufgrund eines massiven Blutverlusts oder durch ihre Lokalisation eine bedrohliche Gefährdung für den Patienten darstellen, können eine intensivmedizinische Behandlung erforderlich machen. Außerdem kann durch die Blutungsneigung eine intensivmedizinische Behandlung kompliziert werden.
Insgesamt gehören die hereditären hämorrhagischen Diathesen zu den seltenen Erkrankungen. Mit einer Inzidenz von etwa 1 : 10.000 ist die von-Willebrand-Erkrankung die häufigste hereditäre hämorrhagische Diathese. Die Inzidenz der Hämophilie  A (angeborener F-VIII-Mangel) liegt bei etwa 1 auf 5000 männliche Neugeborene.
Hemmkörperhämophilie
Die HemmkörperhämophilieHemmkörperhämophilie ist eine immunologisch bedingte Gerinnungsstörung, die durch die Bildung eines Antikörpers charakterisiert ist, der gegen einen Gerinnungsfaktor gerichtet ist und dessen Aktivität oder Plasmahalbwertszeit drastisch reduziert. Die Folge ist eine schwerwiegende Blutungsneigung, die durch ihre Lokalisation oder ihre Stärke eine intensivmedizinische Behandlung erforderlich machen kann. Die Hemmkörperhämophilie ist eine sehr seltene Erkrankung, deren Inzidenz auf 1–4  Fälle auf 1  Million Einwohner pro Jahr geschätzt wird. In der überwiegenden Mehrzahl der Fälle ist der inhibitorisch wirkende Antikörper gegen Faktor  VIII gerichtet. Spontan auftretende Blutungen bei einer gleichzeitig stark verlängerten aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (APTT) sind erste Hinweise auf das Vorliegen einer Hemmkörperhämophilie. Bei Patienten mit schwerer Hämophilie  A ist die Hemmkörperhämophilie eine typische Komplikation der Faktor-VIII-Substitutionstherapie, die bei etwa 20–30% der Patienten auftritt. Ein erhöhter Substitutionsbedarf und die Notwendigkeit, die Substitutionsintervalle zu verkürzen, geben bei Hämophilie-A-Patienten erste Hinweise auf die Entwicklung eines Hemmkörpers.
Immunthrombozytopenie (ITP)
Die ITP gehört Immunthrombozytopenie (ITP)wie die Hemmkörperhämophilie zu den immunologisch bedingten Gerinnungsstörungen. Bezüglich einer ausführlichen Darstellung der Pathophysiologie und Pathogenese der ITP › Beitrag B 3. Häufig sind ITP-Patienten an sehr niedrige Thrombozytenzahlen adaptiert, sodass auch bei schwerer Thrombozytopenie keine oder eine nur gering ausgeprägte Blutungsneigung besteht. Während einer intensivmedizinischen Behandlung kann es jedoch zu einer akuten Exazerbation der Blutungsneigung kommen. In seltenen Fällen erfordern schwerwiegende und bedrohliche Blutungen wie eine intrakranielle Blutung eine intensivmedizinische Therapie.
Morbus Schoenlein-Henoch
Die Morbus Schoenlein-HenochSchoenlein-Henoch-Vaskulitispostinfektiös auftretende Schoenlein-Henoch-Vaskulitis (Morbus Schoenlein-Henoch) wird durch Immunkomplexe ausgelöst. Leitsymptom ist die postinfektiös auftretende diffuse Blutungsneigung ohne nachweisbare plasmatische oder thrombozytäre Gerinnungsstörung. Während im Kindesalter kutane petechiale Blutungen ein typischer Befund sind, sind sie im Erwachsenenalter nicht immer vorhanden. Im Erwachsenenalter können schwerste diffuse gastrointestinale Blutungen auftreten.
Iatrogen bedingte Blutungskomplikationen
Der Anteil Blutung(en)iatrogen bedingte, in der IntensivmedizinDiathese(n)hämorrhagischeiatrogen bedingtean Patienten, die mit oralen Antikoagulanzien und/oder Thrombozytenfunktionshemmern behandelt werden, nimmt kontinuierlich zu. Eine der wichtigsten Nebenwirkungen dieser Therapie ist die Blutung, deren Häufigkeit und Schweregrad mit zunehmender Komorbidität und zunehmendem Lebensalter ansteigen und eine intensivmedizinische Behandlung erforderlich machen können. Darüber hinaus besteht durch die antithrombotische Medikation bei Patienten, die akut intensivmedizinisch betreut werden müssen, ein erhöhtes Blutungsrisiko, das i.d.R. eine Umstellung der Medikation erfordert.
Heparininduzierte Thrombozytopenie
Die heparininduzierte ThrombozytopenieThrombozytopenie(n)heparininduzierte (HIT) (HITHIT) ist eine immunologisch bedingte Nebenwirkung einer Heparintherapie (› Beitrag B 3). Das mit dem Auftreten einer HIT verbundene Thromboserisiko kann eine intensivmedizinische Behandlung komplizieren und erfordert entsprechende therapeutische Maßnahmen.
Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP)
Die TTP gehört zur Gruppe der Mikroangiopathien und ist durch das Auftreten einer intravasalen Hämolyse ohne Nachweis von erythrozytären Antikörpern (DAT-negativ, Coombs-negativ), einer Thrombozytopenie und Mikrozirkulationsstörungen gekennzeichnet (› Beitrag B 3). Die Schwere des Krankheitsbilds erfordert u.U. eine initiale intensivmedizinische Behandlung.
Sekundäre Hämostasestörungen
In diesen Fällen ist die Hämostasestörung eine Reaktion auf eine Erkrankung anderer Organsysteme oder wird durch medikamentöse oder andere therapeutische Maßnahmen ausgelöst. Typischerweise waren die Patienten zuvor gerinnungsgesund.
Verlust- und Dilutionskoagulopathie
ÜbersteigtVerlustkoagulopathieDilutionskoagulopathie der mit einer akuten Blutung einhergehende Verlust an Hämostasekomponenten die Kompensations- und Regenerationsfähigkeit des Organismus, resultiert daraus eine herabgesetzte Gerinnungsfähigkeit mit einem erhöhten systemischen Blutungsrisiko. Durch die Gabe von Volumenersatzmitteln kommt es zu einer weiteren Abnahme der Konzentration an zirkulierenden Gerinnungsfaktoren. Diese Dilutionskoagulopathie verstärkt die Blutungsneigung. Im internistischen Patientenkollektiv werden derartig massive Blutungen vor allem nach arteriellen Gefäßerosionen im viszeralen Bereich beobachtet.
Hyperfibrinolyse
Die proteolytischeHyperfibrinolysein der Intensivmedizin Degradation von Fibrin wird durch Plasmin katalysiert, das unter dem Einfluss der Plasminogenaktivatoren aus dem Proenzym Plasminogen gebildet wird. Durch die Fibrinolyse wird das Thrombuswachstum kontrolliert und durch Abbau des Gerinnsels die zelluläre Reorganisation der verletzten Gewebsareale ermöglicht. Im Fall einer überschießenden Aktivierung des Fibrinolysesystems kommt es zu einer Plasminämie. Dadurch wird die Ausbildung eines stabilen Fibringerinnsels verhindert und ein suffizienter Wundverschluss kann nicht erreicht werden. Auslöser einer Hyperfibrinolyse sind eine gesteigerte Plasminbildung oder eine verminderte Plasmininaktivierung. Eine klinisch relevante Hyperfibrinolyse tritt beispielsweise häufig nach Reanimationen auf. Hier kommt es getriggert durch die Hypoxie zu einer verstärkten Freisetzung von Plasminogenaktivatoren aus den Endothelzellen. Des Weiteren können Hyperfibrinolysen als paraneoplastisches Syndrom bei plasminogenaktivatorreichen Tumoren wie dem Prostatakarzinom auftreten.
Disseminierte intravasale Gerinnung/Verbrauchskoagulopathie
Die disseminierte intravasale GerinnungGerinnung, disseminierte intravasale (DIC)in der IntensivmedizinDIC (Gerinnung, disseminierte intravasale)in der Intensivmedizin (engl. Disseminated Intravascular Coagulation, DIC) wird durch eine systemische Gerinnungsaktivierung ausgelöst. Dadurch kommt es zu einem Verbrauch von Gerinnungsfaktoren und Thrombozyten. Gleichzeitig wird die Mikrozirkulation durch Mikrogerinnsel verschlossen. Durch das entstehende lösliche Fi­brin kommt es –  getriggert über eine endotheliale Freisetzung von Gewebsplasminogenaktivator  – zu einer sekundären Hyperfibrinolyse. Die systemische Gerinnungsaktivierung kann durch verschiedene Erkrankungen ausgelöst werden. Gemeinsam ist fast allen Krankheitsbildern (› Tab. K.8-2), dass die Gerinnungsaktivierung durch eine intravasale Expression von Gewebsthromboplastin (engl. tissue factor, TF) ausgelöst wird. Beispielsweise wird in der schweren Sepsis durch bakterielle Endotoxine und durch die Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen die Expression von TF durch monozytäre und endotheliale Zellen massiv induziert.
Knochenmarkinsuffizienz
Hauptursache der mit einer Knochenmarkinsuffi­zienzKnochenmarkinsuffizienz, Blutungsneigung verbundenen Blutungsneigung ist die Thrombozytopenie. Das Blutungsrisiko korreliert mit dem Ausmaß der Thrombozytopenie und der Dynamik des Thrombozytenabfalls sowie dem Vorliegen weiterer Risikofaktoren. Beispielsweise können Schädigungen weiterer Organsysteme, Begleitinfektionen oder zusätzlich auftretende plasmatische Gerinnungsstörungen das Blutungsrisiko erheblich ­erhöhen. Führende Ursachen einer akuten Knochenmarkinsuffizienz bei intensivmedizinisch behandelten Patienten sind medikamentös-toxische und hypoxische Schädigungen. Eine hypoxische Schädigung kann im schweren Schock oder unter Reanimationsbedingungen auftreten und manifestiert sich mit einer Latenz von einigen Tagen mit einer schweren Thrombozytopenie. Darüber hinaus beeinflussen verschiedene Medikamente direkt oder indirekt die Thrombozytopoese. Beispielsweise kann die immunsuppressive Therapie nach Transplantationen eine Thrombozytensynthesestörung induzieren.
Hepatische Gerinnungsstörung
Die LeberGerinnungsstörung(en)hepatische ist das Zentralorgan des Hämostasestoffwechsels. Mit Ausnahme des von-Willebrand-Faktors und des Faktors  XIII werden alle plasmatischen Gerinnungsfaktoren und endogenen Inhibitoren, z.B. Antithrombin, in der Leber synthetisiert. Gleichzeitig werden Reaktionsprodukte des Hämostasestoffwechsels wie inaktivierte Gerinnungsfaktoren durch die Leber aus der Zirkulation geklärt. Leberfunktionsstörungen haben deswegen einen komplexen Einfluss auf das Hämostasesystem. Durch die eingeschränkte Synthese von Gerinnungsfaktoren wird das Thrombinbildungspoten­zial herabgesetzt. Gleichzeitig ist die inhibitorische Kapazität durch die verminderte Synthese der endogenen Inhibitoren beeinträchtigt. Daraus resultiert ein labiles Gleichgewicht zwischen pro- und antikoagulatorischem Potenzial mit einem erhöhten Blutungs- und Thromboserisiko.
Hämostasestörungen bei Nierenerkrankungen
Eine EinschränkungNierenerkrankung(en)Diathese(n), hämorrhagische der Nierenfunktion führt durch Akkumulation von harnpflichtigen Substanzen zu einer direkten, toxischen Schädigung von Thrombozyten und Endothelzellen. Insbesondere wird die Interaktion der thrombozytären Glykoproteinrezeptoren mit ihren Liganden beeinträchtigt. Dementsprechend ist das erhöhte Blutungsrisiko Leitsymptom der urämischen Gerinnungsstörung.
Vitamin-K-Mangel
Die Vitamin-K-Mangelin der IntensivmedizinSynthese der Gerinnungsfaktoren  II, VII, IX und X erfolgt Vitamin-K-abhängig in der Leber. Der menschliche Organismus kann Vitamin  K weder in ausreichendem Maß selbst synthetisieren noch speichern. Deswegen kann sich innerhalb weniger Tage bei fehlender exogener Zufuhr von Vitamin  K ein klinisch relevanter Mangel mit einer Synthesestörung der Faktoren  II, VII, IX und X entwickeln. In Abhängigkeit vom Ausmaß der Synthesestörung resultiert daraus eine Blutungsneigung.

Symptomatik und klinisches Bild

Das klinische Bild von Patienten mit Hämostasestörungen ist durch eine Blutungs- oder Thromboseneigung geprägt. Ausgelöst durch die Blutungen oder als Folge der thrombotischen Verlegung der Makro- oder Mikrozirkulation können sekundäre Funktionsstörungen von einzelnen Organen oder Organsystemen auftreten.
Leitsymptom Blutungsneigung
NebenBlutungskomplikationenBlutungsneigung dem gleichzeitigen Auftreten von Blutungen an verschiedenen Körperstellen stützen folgende Symptome den klinischen Verdacht auf das Vorliegen einer zu Blutungen prädisponierenden Hämo­stase­störung:
  • Petechiale Blutungen an Haut und Schleimhäuten

  • Blutungen aus Punktionsstellen

  • Ausgeprägte Hämatome nach subkutanen oder intravenösen Injektionen

  • Ausgeprägte Lagerungshämatome

  • Blutungen nach geringer mechanischer Belastung wie z.B. nach der Mundpflege

  • Muskel- und Gelenkblutungen

Der Schweregrad der Blutung kann entsprechend der aufgeführten Kriterien (› Tab. K.8-3) beurteilt werden.
Leitsymptom Thrombose/Embolie
Beim AuftretenThrombosein der IntensivmedizinEmboliein der IntensivmedizinThromboseDiathese(n), hämorrhagischeEmbolieDiathese(n), hämorrhagische einer Thrombose/Embolie beim intensivmedizinisch behandelten Patienten ist für das diagnostisch/therapeutische Vorgehen neben der Thomboselokalisation und dem Ausmaß der Thrombusbildung die Frage entscheidend, ob die Thrombose im Rahmen einer typischen Risikosituation auftgetreten ist und ob zum Zeitpunkt der Thromboseentstehung eine Behandlung mit Heparin oder einem anderen Antikoagulans erfolgte.

Diagnostik

Zum Nachweis einer Hämostasestörung stehen laboranalytische Verfahren zur Verfügung, mit denen die Funktionsfähigkeit und die Plasmakonzentration einzelner Hämostasekomponenten sowie deren Zusammenwirken erfasst werden können. Mit der Labordiagnostik sollen der Schweregrad der Hämostasestörung quantifiziert und die molekularen oder zellulären Ursachen identifiziert werden. Außerdem wird die Labordiagnostik zur Überwachung von therapeutischen Maßnahmen eingesetzt.
Besteht beim intensivmedizinisch behandelten Pa­tien­ten eine Grunderkrankung, die typischerweise mit einer Hämostasestörung einhergeht, soll durch eine engmaschige laboranalytische Überwachung eine Hämostasestörung so frühzeitig erkannt werden, dass prophylaktische Maßnahmen die Entwicklung einer klinischen Symptomatik verhindern können. Die eingesetzten Testverfahren werden in den folgenden Abschnitten krankheitsbezogen diskutiert.
Differenzialdiagnose
Die zur Klassifizierung der Hämostasestörung eingesetzte Differenzialdiagnostik ist von folgenden Faktoren abhängig:
  • Schweregrad der klinischen Symptomatik.

  • Art der Grunderkrankung.

  • Weitere patientenspezifische Faktoren: Anamnese, Familienanamnese, Medikation.

„Bedrohliche Blutung“ und Blutung ohne nachweisbare Grunderkrankung
Eine BlutungBlutung(en)bedrohlicheBlutung(en)ohne nachweisbare Grunderkrankung kann durch das Ausmaß des Blutverlusts oder durch ihre Lokalisation lebensbedrohlich werden. Im internistisch behandelten Krankengut wird ein massiver Blutverlust typischerweise nicht durch Traumata ausgelöst, sodass hier nicht die traumainduzierte Koagulopathie, sondern die Entwicklung einer Verlust- und DilutionskoagulopathieDilutionskoagulopathieVerlustkoagulopathie im Vordergrund steht. Der Verdacht auf das Vorliegen einer Verlust- und Dilutionskoagulopathie besteht bei jedem akuten Blutverlust, der das 1,5-Fache des Blutvolumens übersteigt. Nach einer Faustregel ist dieses Blutvolumen bei einem Transfusionsbedarf von mehr als 10  Erythrozytenkonzentraten (EK) erreicht. Durch eine Bestimmung der Thrombozytenzahl, der Thromboplastinzeit (Quick-Wert), der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (APTT) und der Fibrinogenkonzentration ist eine kurzfristige Beurteilung der Hämostasesitua­tion möglich. Ein besonders empfindlicher Parameter ist der Fibrinogenwert, da dieser von den verschiedenen Hämostaseparametern als erster kritische Werte unterschreitet. Zu den Grenzwerten, bei deren Unterschreiten in der akuten Blutungssituation von einer Verlustkoagulopathie auszugehen ist, › Tab. K.8-4.
Ist die Blutung aufgrund ihrer Lokalisation bedrohlich, wie im Fall einer intrazerebralen Blutung, besteht der erste differenzialdiagnostische Ansatz darin, eine Hämostasestörung zu erkennen oder auszuschließen. Durch die Bestimmung der APTT, der Thromboplastinzeit in Form der „International normalized ratio (INR)“, der Thrombinzeit und der Anti-Faktor-Xa-Aktivität (aXa) können Patienten identifiziert werden, die mit oralen Antikoagulan­zien behandelt werden. Anhand der Parameterkonstellation ist eine Unterscheidung zwischen den verschiedenen Antikoagulanzienklassen und eine Bewertung der Antikoagulationsstärke möglich (› Tab. K.8-5).
Besteht der Verdacht auf eine hereditäre hämorrhagische Diathese, sollte zusätzlich zur Bestimmung der APTT und des Quick-Werts eine Bestimmung der Faktor-XIII-Aktivität und des von-Willebrand-Faktors erfolgen. Bei männlichen Patienten wird auch eine Bestimmung der Faktor-VIII- und Faktor-IX-Aktivität empfohlen, um auch eine Hämophilie  A oder B mittleren Schweregrads erkennen zu können.
Bei Patienten, die mit Thrombozytenfunktionshemmern behandelt werden, ist eine Beurteilung des Schweregrads der Thrombozytenfunktionsstörung durch eine Thrombozytenfunktionstestung möglich. Geeignete Vollbluttests sind die PFA-100-Analytik (Azetylsalizylsäurewirkung) und die Impe­danz­aggre­go­metrie (Clopidogrel-, Prasugrel-, Tica­grelor- und Azetylsalizylsäurewirkung). Eine verfeinerte Beurteilung der Thrombozytenfunktion ist durch Bestimmung der Thrombozytenaggregation nach Born möglich.
Leitsymptom Blutung bei bekannter ­Grunderkrankung
KommtBlutung(en)bei bekannter Grunderkrankung es, ausgelöst durch eine Grunderkrankung, zu einer Blutungsneigung, sollen durch die Laboranalytik der Schweregrad der Hämostasestörung erfasst und therapeutische Ansatzpunkte identifiziert werden. Für die einzelnen infrage kommenden sekundären Hämostasestörungen wird die Bestimmung der in der Tabelle (› Tab. K.8-6) zusammengefassten Parameter empfohlen. Die daraus abzuleitenden therapeutischen Konsequenzen werden im Abschnitt Therapie unter der jeweiligen Hämostasestörung besprochen. Gerinnungsstörung(en)Gerinnungsstörung(en)
DIC
Die VerdachtsdiagnoseGerinnung, disseminierte intravasale (DIC)in der IntensivmedizinDIC (Gerinnung, disseminierte intravasale)in der IntensivmedizinDIG (Gerinnung, disseminierte intravasale) einer DIC wird bei Vorliegen einer prädisponierenden Erkrankung (› Tab. K.8-2) mit begleitender Thrombozytopenie und plasmatischer Gerinnungsstörung gestellt. Ein weiteres wichtiges Diagnosekriterium ist die Dynamik der Gerinnungsstörung, die in der DIC durch eine schnelle Progredienz charakterisiert ist (11). Zur Diagnosestellung steht ein international validierter DIC-Score zur Verfügung (9, 23). Bezüglich eines an die nationalen Verhältnisse adaptierten DIC-Scores › Tab. K.8-7. Mit dem DIC-Score ist auch ein Therapiemonitoring möglich. Ein Score-Ergebnis von ≥  5  Punkten spricht für das Vorliegen einer DIC, während ein Score-Ergebnis <  5 das Vorliegen einer DIC unwahrscheinlich macht. Bei entsprechender DIC prädisponierender Grunderkrankung sollte die DIC-Diagnostik mindestens täglich wiederholt werden (L4).
Thrombozytopenie
Sind bei einem Patienten mit einer ThrombozytopenieThrombozytopenie keine Vorwerte verfügbar, wird eine zusätzliche Bestimmung der Thrombozytenzahlen im Citrat-Blut empfohlen, um vor weitergehenden diagnostischen oder therapeutischen Maßnahmen eine EDTA-­induzierte Thrombozytopenie auszuschließen. Die EDTA-induzierte Pseudothrombozyto­pe­niePseudothrombozytopenie, EDTA-induzierte ist ein laboranalytisches Artefakt ohne klinische Relevanz und tritt mit einer Prävalenz von 0,1–1% auf.
Besteht bei unklarer Thrombozytopenie und einer gleichzeitig bestehenden klinisch relevanten Blutung die Indikation zur Thrombozytentransfusion, sollte der Transfusionserfolg unmittelbar nach Trans­fusion und im Abstand von 1  Stunde kontrolliert werden. Kommt es nach Gabe von 3  Thrombozytenkonzentraten, die von drei verschiedenen Spendern gewonnen wurden, nicht zu einem adäquaten Thrombozytenanstieg und kann der fehlende Anstieg nicht durch eine akute Blutung erklärt werden, besteht mit hoher Wahrscheinlichkeit eine Umsatz- und/oder Abbaustörung. Im Rahmen der differenzialdiagnostischen Abklärung ist in diesen Fällen eine Bestimmung von HLA-Antikörpern sinnvoll, sofern die Thrombozytopenie nicht durch eine Splenomegalie oder eine andere Konstellation befriedigend erklärt werden kann. Bei Nachweis von HLA-Antikörpern kann der Transfusionserfolg durch HLA-angeglichene Thrombozytenkonzentrate verbessert werden. Besteht der Verdacht auf eine Immunthrombozytopenie kann die Bestimmung von Antikörpern gegen thrombozytäre Glykoproteine die Verdachtsdiagnose einer Immunthrombozytopenie untermauern. Für das therapeutische Vorgehen ist der Nachweis von ITP-typischen Antikörpern aber nicht bestimmend.
Bei Verdacht auf das Vorliegen einer thrombotisch-thrombozytopenischen Purpura (TTP) gehört die Bestimmung der Hämolyseparameter, des direkten Antiglobulintests, der ADAMTS-13-Aktivität und von ADAMTS-13-Antikörpern zum differenzialdiagnostischen Vorgehen (7).
Heparininduzierte Thrombozytopenie (HIT)
Der Verdacht auf das Vorliegen einer heparininduzierten ThrombozytopenieThrombozytopenie(n)heparininduzierte (HIT) HITbesteht bei folgenden Konstellationen:
  • Entwicklung einer Thrombose trotz therapeutischer Antikoagulation mit einem unfraktionierten oder niedermolekularen Heparin

  • Entwicklung einer Thrombozytopenie in Zusammenhang mit einer Heparintherapie, die durch andere Ursachen nicht befriedigend erklärt werden kann und die nicht mit einer Blutungsneigung einhergeht

  • Unphysiologisch hoher Heparinbedarf

Der Verdacht auf das Vorliegen einer HIT sollte durch den laboranalytischen Nachweis von HIT-typischen Antikörpern überprüft werden (24; › Beitrag B 3).

Therapie

Primäre Hämostasestörungen
Angeborene plasmatische Gerinnungsstörungen
Die Art der GerinnungsstörungGerinnungsstörung(en)plasmatische, angeborene ist meist anamnestisch bekannt und die Patienten werden i.d.R. in einem spezialisierten Zentrum behandelt. Viele Pa­tien­ten führen auch eine Heimselbstbehandlung durch. Im Fall einer bedrohlichen Blutung ist schnellstmöglich eine Substitution des betroffenen Gerinnungsfaktors erforderlich. Unmittelbar vor der Gabe des Gerinnungsfaktorenkonzentrats sollte eine Blutabnahme erfolgen, um parallel zur Faktorsubstitution die Gerinnungsstörung zu bestätigen und die Restaktivität zu ermitteln. Zu einer Zusammenfassung angeborener hämorrhagischer Diathesen und im Rahmen einer Notfallbehandlung anzustrebender Konzentrationen der einzelnen Gerinnungsfaktoren › Tab. K.8-8 (Empfehlungsgrad  B; L3). Die aufgeführten Dosierungen beziehen sich auf die Initialdosierung im Fall einer bedrohlichen Blutung beim Erwachsenen. Nach der eingeleiteten Therapie sind entsprechend der klinischen Situation und der Kinetik des Faktorenabfalls weitere Substitutionen erforderlich, die in Absprache mit einem spezialisierten Zentrum erfolgen sollten.
Hemmkörperhämophilie
TherapeutischesHemmkörperhämophilieTherapie Ziel ist die Eradikation des Antikörpers. In Abhängigkeit von der Antikörperkonzentration und patientenspezifischen Faktoren umfasst das therapeutische Spektrum die Gabe von Cyclophosphamid, von Rituximab, die Immunadsorption und die Immuntoleranztherapie. Im Fall einer akuten Blutung können diese Maßnahmen nicht ausreichend schnell eine suffiziente Hämostase einleiten, sodass in diesen Fällen zusätzliche therapeutische Maßnahmen erforderlich werden (Empfehlungsgrad  A; 8).
Erfolgreich werden zur Behandlung von Blutungen aktivierte Gerinnungsfaktoren eingesetzt. Diese Medikamente induzieren, unabhängig von dem durch einen Hemmkörper blockierten Gerinnungsfaktor, die zur Blutstillung erforderliche Thrombinbildung. Zu diesen aktivierten Gerinnungsfaktoren gehört rekombinanter Faktor VIIa (rFVIIa). Er wird in einer initialen Dosierung von 90  µg/kg  KG verabreicht. Bis zum Sistieren der Blutung wird die rFVIIa-Gabe alle 4  Stunden wiederholt. Danach können die Intervalle entsprechend dem klinischen Bild und der Wirksamkeit der immunsuppressiven Therapie ausgedehnt werden (Empfehlungsgrad  A; 14).
Eine weitere Therapiealternative bietet der Einsatz eines porcinen FVIII-Konzentrats oder des bivalenten Antikörpers Emicizumab (19, 21). Während porciner FVIII aufgrund einer leicht unterschiedlichen Aminosäuresequenz und einem unterschiedlichen Glykosilierungsmuster durch viele Inhibitoren, die gegen humanen FVIII gerichtet sind, nicht in gleichem Maße wie humaner FVIII erkannt und inaktiviert wird, wird die Wirkung von Emicizumab durch FVIII-Antikörper nicht beeinflusst. Emicizumab ist ein bivalenter Antikörper, der gleichzeitig an aktivierten Faktor  IX und Faktor  X bindet und dadurch die Kofaktorfunktion von FVIIIa partiell ersetzt (21). Durch die Gabe von Emicizumab kann die Thrombinbildungsfähigkeit von Hämophilie-A-Patienten soweit korrigiert werden, dass in vielen Fällen eine zur Blutstillung ausreichende prokoagulatorische Aktivität erreicht wird.
In den seltenen Fällen eines Inhibitors gegen die Faktoren  V, X und Thrombin hat rFVIIa keine Wirkung. In diesen Fällen ist die Gabe des aktivierten Prothrombinkomplexpräparats FEIBA (factor VIII bypassing activity) in einer initialen Dosierung von 25  IE/kg KG eine Alternative.
Grundsätzlich sollte angestrebt werden, Patienten mit einer Hemmkörperhämophilie in spezialisierte Zentren zu verlegen, da dort die notwendige Infrastruktur zur Durchführung der mit sehr hohen Kosten verbundenen therapeutischen Maßnahmen vorhanden ist.
Immunthrombozytopenie
Die lebensbedrohliche BlutungImmunthrombozytopenie (ITP) ist beim ITP-Patienten die einzige Indikation zur Thrombozytentransfusion. Aufgrund der schnellen Elimination der Thrombozyten ist es erforderlich, möglichst schnell eine ausreichend hohe Zahl an Thrombozyten (mindestens 4  Thrombozytenkonzentrate) zu verabreichen. Diese müssen nicht HLA-kompatibel sein. Parallel zur Thrombozytengabe sollten Immunglobuline in einer Dosis von je 1  g/kg  KG an zwei aufeinanderfolgenden Tagen oder in einer Dosis von je 0,4  g/kg  KG an drei aufeinanderfolgenden Tagen in Kombination mit einem Steroidbolus, z.B. Methylprednisolon 5–10  mg/kg  KG pro Tag i.v., verabreicht werden (Empfehlungsgrad  A; L2, 3). Führen diese Maßnahmen nicht zu einer kurzfristigen Blutstillung, besteht eine Ultima-Ratio-Therapie in der Gabe von rFVIIa in einer Dosierung von 90  µg/kg  KG (Empfehlungsgrad  B; L2).
Zur Prophylaxe von Blutungen und zur Therapie von nicht lebensbedrohlichen Blutungen bei ITP-Patienten, die intensivmedizinisch behandelt werden müssen, stellt die Glukokortikoidgabe in einer Dosierung von 100  mg/d Prednison über zunächst 3  Tage, eventuell in Kombination mit der Gabe von Immunglobulinen der Klasse IgG in genannter Dosierung eine Behandlungsoption dar (Empfehlungsgrad  A; L2). Die Entscheidung zur isolierten oder kombinierten Glukokortikoid-/Immunglobulingabe ist davon abhängig, ob relative Kontraindikationen gegen eine der Komponenten bestehen oder ob in Vorbehandlungen ein Behandlungserfolg durch eine Glukokortikoid-Monotherapie erreicht werden konnte.
Eine alternative Behandlungsoption stellt die Stimulation der Megakaryozytopoese durch Thrombopoetinanaloga wie Romiplostim oder ­Eltrombopag dar (2). Aufgrund der relativ langen Behandlungsdauer bis zum Erreichen eines signifikanten Thrombozytenanstiegs sind beide Medikamente jedoch nur zur langfristigen Behandlung geeignet und stellen in der Akutphase keine schnell wirksame Therapiealternative dar (L2).
Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP)
Die TherapiePurpurathrombotisch thrombozytopenische (TTP)Therapie der Wahl bei TTP oder bei dringendem klinischem Verdacht auf das Vorliegen einer TTP ist die Plasmapherese. Dabei werden in der Akutphase tägliche Apheresen mit einem Austausch von etwa des ein- bis dreifachen Plasmavolumens angestrebt. Kommt es zu einer Abnahme der Krankheitsaktivität, die sich in einer steigenden Thrombozytenzahl und einem Rückgang der Hämolyserate manifestiert, können die Intervalle zwischen den Apheresen verlängert werden (Empfehlungsgrad  A; 7). Bei Patienten mit nachgewiesenem ADAMTS-13-Antikörper können eine Immunadsorption, eine immunsuppressive Therapie mit Rituximab oder Cyclo­phosphamid hilfreich sein (› Beitrag B 3). Das Spektrum der TTP-Therapeutika wurde durch die Entwicklung von Caplacizumab erweitert (20). Caplacizumab ist ein bivalenter Nanobody der mit der A1-Domäne im von-Willebrand-Faktor-Molekül reagiert und dadurch die Interaktion des von-Willebrand-Faktors mit Thrombozyten hemmt. Auf diese Weise wird die TTP-typische pathologische Thrombozytenaktivierung durch besonders große von-Willebrand-Faktor-Multimere gehemmt. Caplacizumab wird ergänzend zur Plasmapherese eingesetzt, kann aber auch den Zeitraum, bis eine Plasmapheresebehandlung möglich ist, überbrücken. Das Therapieprotokoll sieht vor, dass vor der ersten Plasmapherese 10  mg Caplacizumab i.v. und anschließend nach jeder Plasmapherese 10  mg s.c. verabreicht werden. Nach Abschluss der Plasmapheresebehandlung kann die subkutane Caplacizumab-Gabe noch als supportive Therapiemaßnahme fortgeführt werden, bis durch andere Therapiemaßnahmen ein ­signifikanter Anstieg der ADAMTS-13-Aktivität erreicht werden konnte. Vor Beginn einer Caplacizumab-Gabe muss die ADAMTS-13-Aktivität bestimmt werden, da bei einer nicht TTP-typisch eingeschränkten ADAMTS-13-Aktivität die Gabe von Caplacizumab schwere Blutungskomplikationen auslösen kann.
Ist ein angeborener ADAMTS-13-Mangel Ursache der TTP, ist meist die Substitution von 4–6  Frischplasmen ausreichend. Die meisten Patienten mit TTP weisen zusätzlich eine Aktivierung des plasmatischen Gerinnungssystems auf. Diese plasmatische Gerinnungsaktivierung hat jedoch keinen Einfluss auf die klinische Symptomatik und erfordert deswegen keine therapeutischen Interventionen.
Sekundäre Hämostasestörungen
Bedrohliche Blutung bei oralen Antikoagulanzien und Thrombozytenfunktionshemmern
EntwickelnBlutung(en)bedrohlicheunter AntikoagulanzienBlutung(en)bedrohlicheunter Thrombozytenfunktionshemmern Patienten, die mit oralen Antikoagulanzien vom Typ der Vitamin-K-Antagonisten behandelt werden, eine bedrohliche Blutung, besteht eine Indikation zur Gabe von PPSB in einer Dosierung von 50  IE/kg  KG. Dadurch wird eine sofortige Aufhebung des antikoagulatorischen Effekts erreicht. Wegen der langen Halbwertszeit der Vitamin-K-Antagonisten sollte parallel zur PPSB-Gabe eine intravenöse Substitution mit 10  mg Vitamin  K erfolgen, die am folgenden Tag wiederholt wird. Nach Beherrschung der Akutsituation sollte außerdem die initiale Indikationsstellung zur oralen Anti­koagulation berücksichtigt werden und in Abhängigkeit von der Dringlichkeit der Antikoagulationsindikation eine parenterale Antikoagulation eingeleitet werden (Empfehlungsgrad  A; 1).
Für den direkten oralen Thrombininhibitor Dabigatran steht mit Idaruzizumab ein schnell wirkendes Antidot zur Verfügung. Es handelt sich um ein ­humanisiertes Antikörperfragment, das Dabigatran bindet und dadurch dessen antikoagulatorische Wirkung neutralisiert. Idaruzizumab wird in 2  Einzeldosen von je 2,5  g gelöst in 50  ml Infusionslösung als Bolusinjektion oder Kurzinfusion im Abstand von 15  Minuten verabreicht (15, 17).
Für die Xabane (Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban) steht mit Andexanet alfa ein spezifisches Antidot zur Verfügung, das nach intravenöser Gabe zu einer schnellen Aufhebung der antikoagulatorischen Wirkung führt (4, 5). Andexanet alfa ist eine gentechnologisch hergestellte Mutante von aktiviertem Faktor  X. Durch einen Aminosäureaustausch im aktiven Zentrum ist der modifizierte aktivierte Faktor  X prokoagulatorisch inaktiv, kann aber mit Xabanen vergleichbar wie Wildtyp-FXa reagieren. Die effektive Aufhebung der Xaban-Wirkung durch Andexanet alfa wurde in klinischen Studien belegt (4). Ist Andexanet alfa im Notfall nicht verfügbar, kann man versuchen, durch die Gabe von PPSB in einer Dosierung von 50  IE/kg  KG oder von FEIBA (25  IE/kg  KG) eine Verbesserung der Gerinnungsfähigkeit zu erreichen (18). In der Antidotbewertung muss berücksichtigt werden, dass der Krankheitsverlauf im Wesentlichen durch das Blutungsereignis selbst bestimmt wird. Dies gilt insbesondere für intrakranielle Blutungen. Insofern kann ein Antidot zwar helfen, eine akute Blutung zu stoppen und das Ausmaß der Blutung zu begrenzen, auf die Blutungsfolgen hat es häufig aber nur eine geringe Auswirkung. Im klinischen Alltag sind die Antidota wichtig, um im Fall von dringlich notwendigen operativen Eingriffen oder anderen interventionellen Maßnahmen kurzfristig eine Normalisierung der Gerinnungsfähigkeit zu erreichen.
Für keinen der therapeutisch eingesetzten Thrombozytenfunktionshemmer existiert ein Antidot. Deshalb kann bei einer bedrohlichen Blutung eine Aufhebung des thrombozytenfunktionshemmenden Effekts nur durch die Gabe von Thrombozyten erreicht werden. Meist ist die Gabe von 2  Thrombozytenkonzentraten ausreichend, um eine zur Blutstillung ausreichende Thrombozytenfunktion herzustellen. Bei nicht bedrohlichen Blutungen ist die Gabe von DDAVP in einer Dosierung von 0,3  µg/kg  KG in Kombination mit Tranexamsäure in einer Dosierung von 20  mg/kg  KG/h eine Behandlungsalternative. Wie im Fall der Antikoagulanzien sollte auch bei einer im Zusammenhang mit einer thrombozytenfunktionshemmenden Therapie aufgetretenen Blutung nach Überwinden der Akutsituation die initiale Indikationsstellung zur Gabe der Thrombozytenfunk­tions­hemmer überprüft und eventuell eine überbrückende antikoagulatorische Behandlung eingeleitet werden (Empfehlungsgrad  B).
Verlust- und Dilutionskoagulopathie
Therapeutisches VerlustkoagulopathieTherapieDilutionskoagulopathieTherapieZiel ist die schnellstmögliche Wiederherstellung einer suffizienten Hämostase. Dies erfordert die Gabe von Gerinnungsfaktorkonzentraten, Frischplasma und Thrombozytenkonzentraten. Bei einem 70  kg schweren Patienten z.B. wird eine initiale Gabe von 3  g Fibrinogen, 25  IE/kg  KG PPSB und 4–6  Frischplasmen empfohlen. Bei fortbestehendem Volumenbedarf sollten vorzugsweise Frischplasmen anstatt Volumenersatzmittel verabreicht werden. Therapeutisches Ziel ist, die Gerinnungsparameter nicht unter definierte Werte fallen zu lassen (› Tab. K.8-4; Empfehlungsgrad  B; 12).
Kann im Einzelfall trotz Ausschöpfung der genannten Substitutionsmaßnahmen und lokaler Maßnahmen keine Blutstillung erreicht werden, besteht eine Indikation zur Gabe von rFVIIa in einem initialen Bolus von 90  µg/kg  KG. Vor rFVIIa-Gabe sollte jedoch darauf geachtet werden, dass ausreichend hohe Thrombozytenzahlen und ein ausreichend hohes plasmatisches Gerinnungspotenzial vorliegen, da sonst rFVIIa keine Wirkung entfalten kann. Dies kann durch die parallele Substitution der oben genannten Faktoren erreicht werden (Empfehlungsgrad  B; 22, 25).
Hepatische Gerinnungsstörung
Die hepatische GerinnungsstörungGerinnungsstörung(en)hepatische ist typischerweise mit einer sekundären Hyperfibrinolyse verbunden. Deswegen ist eine antifibrinolytische Behandlung bei leichteren Blutungen (Grade  I und II) die Therapie der ersten Wahl. Ein geeignetes Antifibrinolytikum ist Tranexamsäure, die oral (3  ×  1  g) oder i.v. (20  mg/kg  KG/h) verabreicht werden kann. Bei schwerwiegenden Lebererkrankungen erfordert die Therapie der Hämostasestörung meist die Gabe von Gerinnungsfaktorenkonzentraten, Frischplasma und bei begleitender Thrombozytopenie die Gabe von Thrombozytenkonzentraten (16). Ein typisches Substitutionsschema zur initialen Behandlung schwerwiegender Blutungen beinhaltet die Gabe von 25  IE/kg  KG PPSB, 3  g Fibrinogen und 4–6  Frischplasmen kombiniert mit 25  IE/kg  KG Antithrombin. Die Überwachung des Substitutionserfolgs ist durch Bestimmung der Parameter APTT, Thromboplastinzeit, Fibrinogen, Antithrombin und Thrombozytenzahl möglich. Nach Erreichen einer ausreichenden Blutstillung sollte die Substitutionstherapie für einen Mindestzeitraum von 3  Tagen fortgeführt werden (Empfehlungsgrad  B; L1).
Patienten mit Leberversagen oder schweren Leberfunktionsstörungen tolerieren häufig starke Verminderungen der Gerinnungsaktivitäten, ohne klinisch relevante Blutungen zu entwickeln (L1). In diesen Fällen sollte die Substitutionsentscheidung von der klinischen Situation und nicht von Laborparametern abhängig gemacht werden. Eine Substitutionstherapie ist häufig erst zur Blutungsprophylaxe bei notwendigen Eingriffen erforderlich.
Disseminierte intravasale Gerinnung/Verbrauchskoagulopathie
EineGerinnung, disseminierte intravasale (DIC)in der IntensivmedizinDIC (Gerinnung, disseminierte intravasale)in der IntensivmedizinVerbrauchskoagulopathie kausale Behandlung der DIC kann nur durch Unterbrechung der auslösenden pathophysiologischen Mechanismen und damit durch eine Behandlung der Grunderkrankung erreicht werden. Hämostaseologische Therapiemaßnahmen können den Verlauf der DIC nur insoweit beeinflussen, als dass ausreichend Zeit zur Behandlung der Grunderkrankung gewonnen werden kann. Besteht eine für den Zustand des Patienten kritische Blutung oder eine Blutungsneigung, die notwendige interventionelle Maßnahmen behindert, ist die Gabe von Thrombozytenkonzentraten und Frischplasma indiziert. Im Einzelfall kann auch die Gabe von rFVIIa notwendig werden. Die Frage, ob durch diese therapeutischen Maßnahmen der Prozess der DIC verstärkt wird, ist vor dem Hintergrund der akuten Lebensbedrohung des Patienten eher von akademischer Natur. Dies wird durch eine Reihe von Fallberichten belegt, die über den erfolgreichen Einsatz von rFVIIa, Faktoren- und Thrombozytenkonzentraten bei bedrohlich blutenden DIC-Patienten berichten (Empfehlungsgrad  B; 10).
Bei nicht blutenden DIC-Patienten ist es fraglich, ob diese von einer Gerinnungstherapie profitieren. Allgemeiner Konsens ist, dass durch die Substitu­tion von Antithrombin-Konzentrat die Antithrombin-Plasmaspiegel >  50% gehalten werden sollten (13). Eine Erhöhung der Antithrombin-Aktivität >  100% wird aber nicht empfohlen. Alternativ wird die Gabe von Frischplasma aufgrund des ausgewogenen Verhältnisses von pro- und antikoagulatorischen Gerinnungsfaktoren empfohlen. Die Wirksamkeit einer niedrig dosierten Therapie mit unfraktioniertem Heparin (100–300  IE/h) ist nicht belegt, auch wenn sie vom pathophysiologischen Ansatz her sinnvoll erscheint. Eine weitere offene Frage ist, ob durch die Gabe eines unfraktionierten Heparins in der genannten niedrigen Dosierung bei Patienten mit einer zur DIC prädisponierenden Grunderkrankung der Entwicklung einer DIC vorgebeugt werden kann.
Heparininduzierte Thrombozytopenie (HIT)
DieThrombozytopenie(n)heparininduzierte (HIT)TherapieHITTherapie sofortige Antigenkarenz und die Einleitung einer alternativen Antikoagulation sind die wichtigsten therapeutischen Maßnahmen bei Verdacht auf eine HIT (24). Die Entscheidung zur Unterbrechung der Heparintherapie und zur Umstellung auf ein alternatives Antikoagulans darf bei dringendem HIT-Verdacht nicht von einem bestätigenden Laborbefund abhängig gemacht werden, da dies im Fall einer tatsächlichen HIT zu einer unnötig langen Gefährdung des Patienten führen würde. Mit dem direkten Thrombininhibitor Argatroban steht ein gut steuerbares alternatives Antikoagulans zur Verfügung, das wegen seiner hepatischen Elimina­tion auch bei eingeschränkter Nierenfunktion eingesetzt werden kann. Zur therapeutischen Antikoagulation wird ­Argatroban in einer Anfangsdosierung von 60  µg/kg  KG/h eingesetzt und anschließend die Dosierung APTT-gesteuert adjustiert. Eine effiziente Antikoagulation ist bei einer etwa zweifachen Verlängerung der APTT erreicht. Durch seine kurze Halbwertszeit und seine hepatische Elimination ist Argatroban besonders gut zur Behandlung von Intensivpatienten geeignet. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wird eine Reduk­tion der Anfangsdosierung auf 6  µg/kg  KG/h empfohlen. Da Argatroban als direkter Thrombininhi­bitor auch die Thromboplastinzeit (Quick-Wert) verlängert, ist dieser Parameter unter einer Argatroban-Therapie nicht zur Beurteilung der plas­ma­ti­schen Gerinnungsaktivität geeignet (Empfehlungsgrad  A; 17). Auch die funktionelle Fibrinogenbestimmung nach Clauss kann falsch niedrige Werte anzeigen, da die Bestimmung auf einer thrombin­induzierten Fibrinbildung beruht.
Weitere alternative HIT-Antikoagulanzien sind das Heparinoid Orgaran und das Hirudinderivat Bivalirudin. Danaparoid kann bei vielen Indikationen genauso sicher wie Argatroban eingesetzt werden. Durch die sehr lange Halbwertszeit von 17  Stunden ist seine Steuerbarkeit eingeschränkt. Dies ist von Nachteil, wenn kurzfristig interventionelle Maßnahmen durchgeführt werden müssen. Zur Thromboseprophylaxe von Patienten mit anamnestisch bekannter HIT stellt auch im intensivmedizinischen Bereich das synthetische Heparin Fondaparinux eine Alternative zu Danaparoid-Natrium dar.

Autorenadresse

Prof. Dr. med. Bernd Poetzsch
Institut für Exp. Hämatologie und
Transfusionsmedizin
Universitätsklinikum Bonn
Venusberg-Campus 1
53127 Bonn

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