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BB10-9783437228698.10001-8

10.1016/BB10-9783437228698.10001-8

B10-9783437228698

Abb. B.10-1

Risikogruppen und Erstlinientherapie des Hodgkin Lymphoms

Standard-Chemotherapie beim Hodgkin Lymphom

Tab. B.10-1
Regime Medikamente Dosierung/Tag Anwendung Zeitpunkt
ABVD Adriamycin 25 mg/m2 KOF i.v. Tage 1 + 15
Bleomycin 10 mg/m2 KOF i.v. Tage 1 + 15
Vinblastin 6 mg/m2 KOF i.v. Tage 1 + 15
Dacarbazin 375 mg/m2 KOF i.v. Tage 1 + 15
= 1 Zyklus, Wiederholung an Tag 29
BEACOPPeskmit G-CSF Bleomycin 10 mg/m2 KOF i.v. Tag 8
Etoposid 200 mg/m2 KOF i.v. Tage 1–3
Adriamycin 35 mg/m2 KOF i.v. Tag 1
Cyclophosphamid 1250 mg/m2 KOF i.v. Tag 1
Vincristin 1,4 mg/m2 KOF i.v. Tag 8
Procarbazin 100 mg/m2 KOF i.v. Tage 1–7
Prednison 40 mg/m2 KOF i.v. Tage 1–14
G-CSF s.c. Ab Tag 4
= 1 Zyklus, Wiederholung an Tag 22
PVAGfür ältere Patienten Prednison 40 mg/m2 KOF p.o. Tage 1–5
Vinblastin 6 mg/m2 KOF i.v. Tag 1
Doxorubicin 50 mg/m2 KOF i.v. Tag 1
Gemcitabine 1000 mg/m2 KOF i.v. Tag 1
= 1 Zyklus, Wiederholung an Tag 22

Hodgkin Lymphom

Paul J. Bröckelmann (EHA), Köln

Andreas Engert (ASH), Köln

Definition und Basisinformation

Das Hodgkin LymphomHodgkin Lymphom (HL) ist eine bösartige Erkrankung des lymphatischen Systems und tritt in Deutschland mit einer Inzidenz von 2–3/100.000 Einwohner pro Jahr auf. Mit Altersgipfeln um das 30. sowie um das 65. Lebensjahr ist das HL die häufigste maligne Erkrankung bei jungen Erwachsenen. Prinzipiell können neben lymphatischen Organen durch direkte oder disseminierte Ausbreitung auch nicht-lymphatische Organe wie Lunge, Leber und Knochen betroffen sein.

Symptomatik und klinisches Bild

Schmerzlose Lymphknoten(LK)-Schwellungen, allgemeine B-Symptome (nicht anderweitig erklärbares Fieber > 38 °C, Nachtschweiß mit Wäschewechsel, ungewollte Gewichtsabnahme > 10% des Körpergewichts in 6 Monaten), charakteristische HL-Symptome wie Juckreiz oder LK-Schmerz bei Alkoholkonsum (selten).

Differenzialdiagnosen

Entzündliche LK-Schwellungen bei z.B. Epstein-Barr-Virus, Toxoplasmose, Zytomegalievirus, HIV oder Tuberkulose; Sarkoidose; maligne Non-Hodgkin-Lymphome (NHL); LK-Metastasen solider Tumoren; Thymome; Keimzelltumoren.

Diagnostik

Bei persistierender oder progredienter LK-Schwellung > 4 Wochen soll nach Möglichkeit die Entnahme eines ganzen Lymphknotens oder die Biopsie eines primär befallenen Organs zur histologischen Sicherung erfolgen, da eine Feinnadelbiopsie zur Diagnosestellung nicht ausreicht (Empfehlungsgrad Expertenkonsens [EK]; L1). Zur Verifizierung der histologischen Diagnose soll vor Therapiebeginn die Beurteilung durch Referenzpathologen erfolgen (Empfehlungsgrad EK; L1).

Klassifikation

Im Gegensatz zu anderen Malignomen machen die charakteristischen malignen Hodgkin-Reed-Sternberg-Zellen (HRS-Zellen), die ihren Ursprung in B-Lymphozyten haben, im Vergleich zu einem reaktiven Begleitinfiltrat nur einen geringen Teil der Tumormasse aus. In der WHO-Klassifikation wird das HL histologisch wie folgt eingeteilt (1):
  • Klassisches Hodgkin Lymphom (cHL, 95%) mit folgenden Subtypen:

    • Nodulär sklerosierender Typ (NS, 65%), gemischtzelliger Typ (MC, 20%), lymphozytenreicher Typ (LR, 5%), lymphozytenarmer Typ (LD, 5%). Die cHL-Subtypen haben aktuell keine therapeutische Konsequenz.

    • Diagnosekriterium: Nachweis von HRS-Zellen mit typischer Expression von CD30 und CD15.

  • Noduläres Lymphozyten-prädominantes Hodgkin Lymphom (NLPHL, 5%): Diagnosekritierium: Nachweis von sog. lymphocyte predominant (LP-)Zellen mit typischer Expression der B-Zell-Antigene CD20 und CD79a.

Nach histologischer Diagnosesicherung sollen innerhalb von 4 Wochen folgende Untersuchungen durchgeführt werden (L1):
  • Anamnese (insbesondere zur Dynamik von LK-Schwellungen, B-Symptomen und Begleiterkrankungen) und gründliche körperliche Untersuchung inklusive aller LK-Stationen (Empfehlungsgrad EK)

  • Diagnostische CT mit i.v.-Kontrastmittel von Hals, Thorax und Abdomen, Ganzkörper-18F-FDG-PET, Röntgen-Thorax, Differenzialblutbild und BSG zur Beurteilung der Krankheitsausbreitung und möglicher Risikofaktoren (Empfehlungsgrad EK)

  • Knochenmarkbiopsie, sofern kein Ausschluss eines Knochenmarkbefalls in der 18F-FDG-PET (Empfehlungsgrad A)

  • Untersuchungen zur Organfunktion (Lungenfunktion, EKG, Echokardiographie, Bestimmung von ALT/AST, Kreatinin, TSH) sowie Screening auf Virusinfektionen (HIV, HCV, HBV) vor Therapiebeginn (Empfehlungsgrad EK)

Bei nicht abgeschlossener Familienplanung und Kinderwunsch soll frühzeitig auf die Beratung bezüglich fertilitätserhaltener Maßnahmen bei einem Spezialisten, wenn möglich in einem der „FertiPROTEKT“-Zentren (www.fertiprotekt.de), hingewiesen werden (Empfehlungsgrad EK; L1).

Stadien- und Risikoeinteilung

Je nach Lymphomausbreitung erfolgt nach der modifizierten Ann-Arbor-Klassifikation die Stadieneinteilung (I–IV).
Zusätzlich werden folgende klinische Risikofaktoren bei der Einteilung in Risiko- und Therapiegruppen berücksichtigt (› Abb. B.10-1):
  • (a) Großer Mediastinaltumor (≥ ⅓ des maximalen Thoraxquerdurchmessers in der Röntgenaufnahme),

  • (b) Extranodalbefall,

  • (c) hohe BSG (in der 1. Stunde > 50 mm/h bei Abwesenheit, > 30 mm/h bei Vorliegen von B-Symptomen) und

  • (d) mindestens drei befallene Lymphknotenareale.

Innerhalb der Deutschen Hodgkin Studiengruppe (GHSG) werden folgende Risikogruppen zur Therapiesteuerung unterschieden (› Abb. B.10-1):
  • Frühe Stadien: Stadium I oder II, kein Risikofaktor.

  • Intermediäre Stadien: Stadium I oder IIA, mit Risikofaktor(en), IIB mit Risikofaktor(en) (c) und/oder (d).

  • Fortgeschrittene Stadien: Stadium III oder IV sowie Stadium IIB mit den Risikofaktoren (a) und/oder (b).

Therapie

Erstlinientherapie
Die Erstlinientherapie richtet sich nach der individuellen Risikogruppe eines Patienten (› Abb. B.10-1) und soll zügig nach Abschluss der Untersuchungen zum Staging und der Organfunktionen nach Möglichkeit im Rahmen klinischer Studien beginnen. Bei Erstdiagnose ist die Therapieintention grundsätzlich kurativ, so dass Dosisreduktionen nur bei zwingender Indikation erfolgen sollten. Bei ausgeprägt komorbiden oder älteren Patienten sollte eine individuelle Strategie mit adaptierter Intensität erwogen werden.
In Abhängigkeit von Art und Intensität der Strahlen- und/oder Chemotherapie werden koronare Herzerkrankungen, sekundäre Malignome (z.B. MDS/AML, NHL und solide Tumoren), Infertilität und Hypothyreose als unerwünschte Spätfolgen beobachtet. Ein erhöhtes Risiko für Zweitmalignome besteht weit über das Therapieende hinaus (> 20 Jahre), so dass eine adäquate Nachsorge elementarer Bestandteil einer erfolgreichen Behandlung ist.
Frühe Stadien
Die alleinige Strahlentherapie (Radiotherapie, RT) des HL im frühen Stadium wurde aufgrund besserer Tumorkontrolle von einer Kombination aus Polychemotherapie (ABVD-Schema, › Tab. B.10-1) und anschließender RT abgelöst (2). In der GHSG-HD10-Studie konnte die Dosis sowohl der Chemotherapie als auch der RT reduziert werden, ohne dass ein schlechteres Therapieergebnis beobachtet wurde (3). Mit nur 2 × ABVD gefolgt von einer 20 Gy Involved-Field-(IF-)RT wurde ein progressionsfreies Überleben (PFS) von 92,9% bzw. 87% nach 5 bzw. 10 Jahren beobachtet. Eine RT in Involved-Site-(IS-)Technik ermöglicht eine weitere Reduktion der Bestrahlungsintensität. Daher werden aktuell 2 × ABVD + 20 Gy IS-RT als Standardtherapie empfohlen (Empfehlungsgrad A; L1, 3, 4). Aktuelle Studien untersuchen außerdem, ob bei einer metabolischen Remission mit negativer PET nach Abschluss der Chemotherapie auf die konsolidierende RT verzichtet werden kann (z.B. GHSG-HD16-Studie, NCT00736320). Basierend auf bisherigen Studienergebnissen (5, 6) kann ein Verzicht auf die konsolidierende RT außerhalb klinischer Studien nicht empfohlen werden (Empfehlungsgrad A; L1).
Intermediäre Stadien
In der GHSG-HD14-Studie zeigte sich mit dem intensivierten „2+2“ (2 ×BEACOPPesk + 2 ×ABVD) eine Verbesserung des 5-Jahres-PFS im Vergleich zu der zuvor üblichen Standardtherapie mit 4 ×ABVD (95,4% vs. 89,1%; 7). Daher wird aktuell die Therapie mit „2+2“ (› Tab. B.10-1) mit anschließender 30 Gy IS-RT als Standard für Patienten unter 60 Jahren angesehen (Empfehlungsgrad B; L1).
Ältere Patienten sollten aufgrund erhöhter therapieassoziierter Mortalität nicht mit BEACOPPesk, sondern nach Möglichkeit innerhalb klinischer Studien oder in einem individualisierten Therapiekonzept, z.B. mit 2 ×ABVD + 2 ×AVD oder 4 ×PVAG (8) + 30 Gy IS-RT, behandelt werden (Empfehlungsgrad B; L1).
Fortgeschrittene Stadien
Durch die Entwicklung von BEACOPPesk in den 1990er-Jahren konnte auch für HL-Patienten im fortgeschrittenen Stadium die Prognose deutlich verbessert werden. Die Überlegenheit von BEACOPPesk gegenüber BEACOPPbasis sowie dem damaligen Standard COPP/ABVD konnte in der Folgeauswertung der GHSG-HD9-Studie gezeigt werden. Gesamtüberleben und freedom from treatment failure (FFTF) lagen 10  Jahre nach Therapie mit 8 × BEACOPPesk bei 86% bzw. 82% (9).
Aufgrund hoher Effektivität bei vergleichsweise höherer Akut- und vermutlich Langzeittoxizität von BEACOPPesk wurde in der Folge ein Schwerpunkt auf die Reduktion von Chemo- und Radiotherapie gelegt. In der GHSG-HD15-Studie war bei Reduktion der Chemotherapie (von 8 × auf 6 ×BEACOPPesk) eine RT nur bei 11% der Patienten aufgrund einer PET-positiven partiellen Remission (PR, Restgewebe ≥ 2,5 cm) notwendig (10).
Für Patienten mit HL im fortgeschrittenen Stadium unter 60 Jahren ist aktuell basierend auf der GHSG-HD18-Studie eine initiale Therapie mit 2 ×BEACOPPesk gefolgt von 2 ×BEACOPPesk (PET nach 2 × BEACOPPesk [PET-2] negativ) oder 4 ×BEACOPPesk (PET-2 positiv) und einer lokalen 30-Gy-RT PET-positiver Reste ≥ 2,5 cm empfohlen (Empfehlungsgrad A; L1, 11). Bei Patienten über 60 Jahre wird analog zu den intermediären Stadien eine weniger toxische Chemotherapie mit z.B. 6–8 × A(B)VD oder PVAG empfohlen (› Tab. B.10-1), ebenfalls gefolgt von einer Bestrahlung von Restgewebe ≥ 1,5 cm nach Abschluss der Chemotherapie (Empfehlungsgrad EK; L1).
Rezidivtherapie
Bei Rezidiv oder Progress des HL nach Erstlinientherapie sollte bei geeigneten Patienten eine Salvage-Therapie mit anschließender Hochdosischemotherapie (HDCT) und autologer Stammzelltransplantation (ASZT) durchgeführt werden. Zur Induktion und Stammzellsammlung werden 2 Zyklen DHAP (Empfehlungsgrad B; L1) sowie anschließend Hochdosis-BEAM (BCNU, Etoposid, AraC, Melphalan) mit autologer Stammzellrückgabe empfohlen (Empfehlungsgrad A; L1). Durch diesen Ansatz können etwa 50% der Patienten im ersten Rezidiv potenziell geheilt werden (12). Im Falle eines Spätrezidivs nach wenig intensiver Vortherapie, z.B. mit alleiniger RT, experimenteller Therapie oder 2–4 ×ABVD, kann ggf. eine Chemotherapie ohne ASZT oder – bei lokalisiertem Rezidiv in einer Region mit Strahlenreserve – auch eine alleinige RT erfolgreich sein (Empfehlungsgrad C; L1). Dieses Vorgehen ist v.a. auch bei z.B. älteren oder komorbiden Patienten, die nicht für eine HDCT infrage kommen, zu diskutieren (Empfehlungsgrad A; L1).
Mit dem gegen CD30 gerichteten Antibody-Drug-Konjugat Brentuximab Vedotin (BV) wurde bei multipel rezidivierten Patienten nach Erreichen einer CR bei 47% ein dauerhaftes PFS beobachtet, so dass BV im Rezidiv nach ASZT oder bei Patienten, die nicht für eine ASZT geeignet sind, im zweiten Rezidiv sowie als Konsolidierungstherapie für Hochrisikopatienten nach ASZT einen zugelassenen Therapieansatz darstellt (Empfehlungsgrad A; L1, 13, 14). Mit den Inhibitoren des Programmed-Death-Proetins (PD1) Nivolumab und Pembrolizumab wurden in Phase II hervorragende und anhaltende Ansprechraten bei guter Verträglichkeit beobachtet, so dass beide Substanzen im Rezidiv nach BV zugelassen sind und eine effektive Therapieoption darstellen (Empfehlungsgrad B, L1, 15, 16).
Unter palliativer Intention können weitere Therapeutika, u.a. Gemcitabine, Lenalidomid, Bendamustin oder Everolimus allein oder in Kombination mit Kortikosteroiden, außerhalb ihrer eigentlichen Zulassung eingesetzt werden.
Eine allogene Stammzelltransplantation bleibt aufgrund hoher therapieassoziierter Toxizität und mäßiger Langzeitergebnisse eine experimentelle Vorgehensweise und kann nicht als Standardtherapie empfohlen werden. Bei jungen Patienten mit therapiesensiblem Rezidiv kann sie jedoch im Einzelfall nach dosisreduzierter Konditionierung als Therapieoption bei Rezidiv nach ASZT geprüft werden (Empfehlungsgrad C; L1, 17).
Noduläres Lymphozyten-prädominantes Hodgkin Lymphom (NLPHL)
Die Prognose für Patienten mit NLPHL im lokalisierten Stadium ohne B-Symptome ist exzellent, so dass bei Patienten im Stadium IA ohne Risikofaktoren eine alleinige 30-Gy-IS-RT empfohlen wird (18). In allen anderen Risikokonstellationen wird das NLPHL wie das cHL behandelt (Empfehlungsgrad EK; L1).
In der Rezidivsituation finden neben einer HDCT + ASZT und lokaler RT aufgrund der CD20-Expression des NLPHL Anti-CD20-Antikörper Anwendung, für die in Phase-II-Studien bei guter Verträglichkeit hohe Ansprechraten beobachtet wurden (Empfehlungsgrad EK; L1, 19).

Nachsorge

Bei asymptomatischen Patienten sollten im 1. Jahr alle 3 Monate, vom 2. bis zum 4. Jahr alle 6 Monate und ab dem 5. Jahr einmal jährlich Nachsorgeuntersuchungen erfolgen. Bei jedem Nachsorgetermin ist eine ausführliche Anamnese mit besonderer Aufmerksamkeit hinsichtlich neu aufgetretener LK-Schwellungen oder B-Symptomen zu erheben. Außerdem sollten eine Blutentnahme, eine gründliche körperliche Untersuchung sowie je nach klinischer Indikation weitere Untersuchungen durchgeführt werden (Empfehlungsgrad A; L1). Bei Patienten mit Restgewebe nach Therapieende wird eine Kontrolle mittels CT nach 3 Monaten empfohlen (Empfehlungsgrad EK; L1). Im weiteren Verlauf sollen bildgebende Verfahren nur bei klinischem Verdacht auf ein Rezidiv zur Anwendung kommen (Empfehlungsgrad B; L1).
Neben der Früherkennung eines möglichen Rezidivs liegt ein weiterer Schwerpunkt v.a. auf der frühzeitigen Diagnose und adäquaten Therapie therapieassoziierter Folgeerkrankungen, z.B. Sekundärneoplasien, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Hypothyreose, Hypogonadismus oder Fatigue.
Weiterführende Empfehlungen zu Diagnostik, Therapie und Nachsorge des HL bei erwachsenen Patienten finden sich in der aktualisierten interdisziplinären S3-Leitlinie von 2018 (L1).

Autorenadressen

Dr. med. Paul J. Bröckelmann
Studienarzt der GHSG
Klinik I für Innere Medizin
Universitätsklinikum Köln (AöR)
Kerpener Str. 62
50937 Köln
Prof. Dr. med. Andreas Engert
Leiter der GHSG
Klinik I für Innere Medizin
Universitätsklinikum Köln (AöR)
Kerpener Str. 62
50937 Köln

Leitlinien

L1.

Interdisziplinäre S3-Leitlinie zur Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Hodgkin Lymphoms bei erwachsenen Patienten. http://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/018-029OL.html (Aufgerufen 24.04.2015)

Literatur

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