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BH03-9783437228698.10001-8

10.1016/BH03-9783437228698.10001-8

H03-9783437228698

Labordiagnostik bei Hyperkalzämie

Tab. H.3-1
Parameter Bemerkung
Primäre Diagnostik
Serum-Kalzium
Gesamteiweiß und/oder Albumin Zur Korrektur des Kalziumspiegels
Intaktes Parathormon ↑: pHPT. DD: FHH, Tumorhyperkalzämie, andere Ursachen
Serum-Phosphat ↓: bei pHPT und bei Tumorhyperkalzämie mit PTHrP-Sekretion
Urin-Kalziumausscheidung ↓: bei FHH. Beurteilung der Kalziumversorgung
Alkalische Phosphatase Veränderter Knochenumbau
Kreatinin und Harnstoff Beurteilung der Nierenfunktion
Erweiterte Diagnostik
Blutbild, BSG V.a. hämatologische Systemerkrankung
Serum-Eiweißelektrophorese/ Immunfixation Bei V.a. Plasmozytom
Angiotensin-Converting Enzyme Bei V.a. Sarkoidose
25-OH-Vitamin D Bei V.a. Vitamin-D-Intoxikation
1,25-Dihydroxy-Vitamin D Bei V.a. Lymphom oder granulomatöse Erkrankung
Knochenumbaumarker Beurteilung des Knochenumbaus. Deutlich erhöht bei Metastasen
Genetische Testung Bei V.a. genetische Ursachen (z.B. FHH), bei V.a. MEN (multiple endokrine Neoplasie) sowie bei V.a. Hyperparathyreoidismus-Kiefertumor-Syndrom (HPnT-JT) oder nonsyndromischen familiären isolierten Hyperparathyreoidismus (FIHP)

Hyper- und hypokalzämische Erkrankungen, Nebenschilddrüsenerkrankungen

Stephan Scharla (DGE), Bad Reichenhall

Heide Siggelkow (DGE), Bad Reichenhall

Hyperkalzämie und primärer Hyperparathyreoidismus

Definition

Die HyperkalzämieHyperkalzämie ist definiert als Erhöhung der freien Kalziumkonzentration im Serum oder Plasma über die obere Normgrenze hinaus (> 2,6 mmol/l).
Ursache der Hyperkalzämie ist im ambulanten Bereich am häufigsten der primäre Hyperparathyreoidismus (pHPT), derHyperparathyreoidismusprimärer mit einer Inzidenz von etwa 200 Neuerkrankungen/1 Mio. Einwohner pro Jahr eine wichtige endokrine Erkrankung darstellt (L1, 26). Es besteht eine autonome Mehrsekretion von Parathormon (PTH), der meist ein singuläres Nebenschilddrüsenadenom zugrunde liegt. Selten finden sich mehrere Nebenschilddrüsenadenome. Bei weniger als 10% liegt eine Hyperplasie aller Epithelkörperchen vor. Dies ist regelhaft beim pHPT im Rahmen einer multiplen endokrinen Neoplasie (MEN) der Fall.
Die im ambulanten Bereich zweithäufigste Ursache der Hyperkalzämie ist die Tumorhyperkalzämie Tumorhyperkalzämieaufgrund einer paraneoplastischen Sekretion von PTHrP (z.B. bei Plattenepithelkarzinomen) oder von lokal osteolytischen Faktoren (z.B. beim Plasmozytom) im fortgeschrittenen Tumorstadium.
Ursachen der Hyperkalzämie (pHPT und Tumorhyperkalziämie zu > 90% ursächlich):
  • Primärer Hyperparathyreoidismus (pHPT)

  • Tumorhyperkalzämie (paraneoplastisch durch Sekretion von Parathormon-related peptide [PTHrP] und/oder infolge gesteigerter Osteolyse im Bereich von Skelettmetastasen)

  • Hämatologische Systemerkrankungen: Lymphome (Hodgkin-/Non-Hodgkin-Lymphom), Leukämie

  • Granulomatöse Erkrankungen (Sarkoidose, Tuberkulose, eosinophiles Granulom)

  • Immobilisation

  • Endokrine Ursachen (Hyperthyreose, akuter Glukokortikoidentzug bei Addison-Krise oder nach OP eines Cushing-Syndroms)

  • Medikamente (Thiaziddiuretika, Lithium, Vitamin-D-Intoxikation, Vitamin-A-Überdosierung, Kalziumkarbonat in großen Mengen, Theophyllin in großen Mengen, Teriparatid, Parathormon, NSAR, Aluminium, Antiöstrogene bei Mammakarzinommetastasen, Hepatitis-B-Impfung, Manganvergiftung, Foscarnet, Omeprazol bei akuter Nephritis)

  • Fortgeschrittene chronische Lebererkrankung

  • Nierenerkrankungen (fortgeschrittene Niereninsuffizienz, Zustand nach Nierentransplantation)

  • Rheumatische Erkrankung (juvenile rheumatoide Arthritis, Lymphödem bei systemischem Lupus erythematodes)

  • Genetische Erkrankungen: CDC73-assoziierte Erkrankungen: Hyperparathyreoidismus-Kiefertumor-Syndrom (HPT-JT),Hyperparathyreoidismus-Kiefertumor-Syndrom nonsyndromischer familiärer isolierter Hyperparathyreoidismus (FIHP), Nebenschilddrüsenkarzinom

Symptomatik und klinisches Bild

Der pHPT und andere mit einer Hyperkalzämie einhergehende Erkrankungen können sich durch das Auftreten eines Hyperkalzämiesyndroms zeigen.
  • Renal: Polyurie, Polydipsie, bei nicht ausreichendem Nachtrinken Dehydratation, Elektrolytverlust (Kalium, Magnesium).

  • Gastrointestinal: Obstipation, Übelkeit, Erbrechen.

  • Psychisch: Antriebsschwäche, Adynamie, depressive Stimmung. Im Extremfall Somnolenz und Koma.

  • Muskulär: Muskelschwäche.

  • Kardial: EKG-Veränderungen: verkürzter QT-Abstand und Arrhythmien.

Beim pHPT kommen als mögliche Organmanifestationen noch Veränderungen an Knochen (Minderung der Dichte besonders des kortikalen Knochens, sekundäre Osteoporose mit Frakturen, Osteolysen), Nieren (Nephrokalzinose, [rezidivierende] Nephrolithiasis) und im Gastrointestinum (peptische Ulzera) hinzu. Weiterhin wurden ein erhöhtes allgemeines kardiovaskuläres Risiko und eine arterielle Hypertonie beschrieben. Auch Aortenklappenverkalkungen sind bei pHPT häufiger.
Aufgrund der heute verbreiteten kostengünstigen Verfügbarkeit der laboranalytischen Bestimmung des Serum-Kalziums wird der pHPT heute häufiger im Rahmen von Routine-Screeninguntersuchungen als im Rahmen der Abklärung von Organmanifestationen entdeckt. Das Spektrum an Symptomen des pHPT hat sich deshalb in den letzten Jahren verschoben. Es wird häufig ein asymptomatischer pHPT diagnostiziert. Umgekehrt sollten typische Organmanifestationen, z.B. Nierensteine oder Osteoporose, regelhaft Anlass sein, einen möglichen pHPT abzuklären.

Diagnostik und Differenzialdiagnose

Zuerst ist zu klären, ob tatsächlich eine Hyperkalzämie besteht, da nur das freie (= ionisierte) Kalzium im Plasma biologisch relevant ist, dieses aber nur etwa 50% des Gesamtserum-Kalziums ausmacht. Die Werte sollten zweimal an voneinander unabhängigen Tagen bestimmt werden. Der Normalbereich für das Gesamt-Kalzium beträgt 2,1–2,6 mmol/l, wobei die Normgrenzen abhängig von Labormethode und Alter auch geringfügig abweichen können. Der nicht freie Kalziumanteil ist überwiegend an Albumin gebunden (ca. 40%). Daher muss bei Hyperkalzämie/Hypokalzämie Albumin oder Gesamt-Protein mitgemessen werden und bei einer Abweichung von der Norm die Kalziumkonzentration nach z.B. folgenden Formeln korrigiert werden (gilt auch für Hypokalzämien):
Korrigiertes Kalzium = gemessenes Kalzium [mmol/l] – 0,025 × (Albumin [g/l]) + 1.
Korrigiertes Kalzium = gemessenes Kalzium [mmol/l] : (0,6 + Gesamteiweiß [g/dl] : 19,4).
Die Diagnose wird durch Anamnese, Untersuchung und Labordiagnostik gestellt (› Tab. H.3-1). Dabei nimmt die Bestimmung des intakten Parathormons eine zentrale Rolle ein. Bei erhöhtem Parathormon liegt mit großer Wahrscheinlichkeit ein pHPT vor. Umgekehrt ist das intakte Parathormon in 95% aller Fälle von pHPT erhöht. Vor allem bei Erkrankungsbeginn des pHPT in jüngerem Alter (< 50 Jahre) sollte auch an das Vorliegen einer multiplen endokrinen Neoplasie (MEN) gedacht und nach dem Vorliegen weiterer Endokrinopathien gefahndet werden. Selten kommt als Differenzialdiagnose auch die familiäre hypokalziurische Hyperkalzämie (FHH) infrage – dies kann durch die Bestimmung der Kalziumausscheidung im Urin differenziert werden. Bei der FHH ist das Verhältnis von renaler Kalzium-Clearance zur Kreatinin-Clearance erniedrigt (< 0,01). Orientierend kann auch die Kalziumausscheidung im 24-h-Sammelurin bestimmt werden: Ist die Kalziumausscheidung erhöht, ist die FHH unwahrscheinlich.
Bei der Tumorhyperkalzämie ist das intakte Parathormon erniedrigt oder im unteren Normalbereich. Ist ein Tumorleiden bereits bekannt, ist beim Vorliegen eines „typischen“ Tumors (Mammakarzinom, Bronchialkarzinom, Hypernephrom, Plasmozytom, Malignom mit Plattenepithelhistologie) das Vorliegen einer Tumorhyperkalzämie sehr wahrscheinlich.
Liegt weder ein pHPT noch ein Tumorleiden vor, ist die komplette Differenzialdiagnose der Hyperkalzämie mit Suche nach weiteren möglichen Ursachen notwendig.
Berechnung der Kalzium-Clearance im Verhältnis zur Kreatinin-Clearan
Clearance (Kalzium)/Clearance (Kreatinin) = Kalzium (Urin) × Kreatinin (Serum) : 
[Kreatinin (Urin) × Kalzium (Serum)].
Diese Berechnung kann aus einer angesäuerten Spontanurinprobe erfolgen: In die Formel werden die jeweiligen Konzentrationen eingesetzt.
Ergibt sich aus Anamnese und Familienanamnese sowie aus der Labordiagnostik der Verdacht auf eine MEN oder eine FHH oder andere genetische Formen, kann die Diagnose heute durch eine molekulargenetische Diagnostik verifiziert werden, die auch von Laboratorien der Regelversorgung angeboten wird.
Ergibt sich labordiagnostisch der dringende Verdacht auf pHPT, sollte eine bildgebende Nebenschilddrüsendiagnostik angeschlossen werden (primär Sonographie, bei nicht eindeutigen Befunden auch Szintigraphie). Sowohl Sonographie als auch Szintigraphie haben nur eine Sensitivität von 80–90% für das Lokalisieren eines Nebenschilddrüsenadenoms. Im Zweifel muss die chirurgische Exploration auch bei negativen Befunden erfolgen. Vor einer Rezidivoperation scheinen Zusatzuntersuchungen wie das Methionin-Positronenemissionstomographie-(PET-)CT bzw. das 18F-FCH-PET geeignet zu sein, ein Adenom zu lokalisieren (12).

Therapie

Behandlung des pHPT
Die wirksamste Therapie des pHPT ist grundsätzlich die operative Entfernung des oder der zugrunde liegenden Nebenschilddrüsenadenom(e) (Empfehlungsgrad A; L1, 1, 4, 39). Der Eingriff kann bei einem Teil der Patienten an einigen Zentren inzwischen auch minimal-invasiv durchgeführt werden. Die Operation des pHPT muss durch einen in der Nebenschilddrüsenchirurgie erfahrenen Chirurgen erfolgen. Eine Lokalisationsdiagnostik ist bei einem Ersteingriff am Hals nicht zwingend erforderlich, aber sinnvoll zur Planung der OP und auch zur Reduktion der OP Zeit. Zum Ausschluss einer Schilddrüsenpathologie (z.B. Struma nodosa), die evtl. ebenfalls mitoperiert wird, ist eine Sonographie des Halses grundsätzlich zu empfehlen, ebenso, wenn ein minimal-invasiver Eingriff mit dem Aufsuchen nur einer Halsseite erwogen wird. Zu beachten ist, dass ein fehlender Nachweis eines Nebenschilddrüsenadenoms in der bildgebenden Diagnostik (auch inklusive Szintigraphie oder MRT) einen pHPT keinesfalls ausschließt (die Sensitivität aller Methoden beträgt nur ca. 80–90%).
Indikation zur Parathyreoidektomie
Bei pHPT mit klinischen Symptomen ist in jedem Fall die operative/chirurgische Behandlung anzustreben. Nach einer chirurgischen Therapie kommt es zu einer Abnahme des Fraktur- und Nierensteinrisikos (11).
Bei der heute häufigen oligo- oder asymptomatischen Form des pHPT ist aber nicht in jedem Fall im weiteren Verlauf mit Folgekomplikationen zu rechnen. Nach 10 Jahren kam es bei asymptomatischen Patienten bei 27% zu einer Krankheitsprogression. Eine Konferenz im Jahr 2002 an den National Institutes of Health in Bethesda, USA, entwickelte daher Leitlinien zur Indikationsstellung für die Operation, die zuletzt 2014 aktualisiert wurden (L1). Die kanadischen Empfehlungen von 2017 sind weitgehend gleichlautend (11).
Dem Patienten sollte spätestens dann zu einer Operation geraten werden, wenn einer der folgenden Punkte zutrifft:
  • Vertebrale Fraktur (diagnostiziert durch Röntgen, CT, MRT oder vertebrale Frakturanalyse mittels DXA-Gerät),

  • Verminderung der Knochendichte um mehr als 2,5 Standardabweichungen im Vergleich zu einem jungen Vergleichskollektiv (T-Score), gemessen an der Lendenwirbelsäule, an Schenkelhals, Gesamtfemur und am distalen Drittel des Radius (mittels der DXA-Methode, 4 Messorte),

  • Renale Manifestation des pHPT, z.B. morphologisch als Nephrolithiasis oder Nephrokalzinose (Röntgen, Ultraschall, oder CT) oder

  • Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance) auf < 60 ml/min,

  • Erhöhung des Serum-Kalziums um mehr als 1 mg% (entsprechend 0,25 mmol/l) über die Normobergrenze der verwendeten Messmethode,

  • Hyperkalziurie mit Urin-Kalziumausscheidung > 400 mg/d (entsprechend 10 mmol/d),

  • Lebensalter jünger als 50 Jahre,

  • Unmöglichkeit oder Ablehnung einer regelmäßigen Verlaufskontrolle.

Allgemeine Therapie der symptomatischen oder schweren Hyperkalzämie (> 3 mmol/l)
  • Reichliches Trinken von > 3 l pro Tag und/oder NaCl 0,9% i.v. pro 24 Stunden zur Erzielung eines Umsatzes von 3–6 l pro Tag. Durchbrochen werden muss die drohende oder bereits bestehende hyperkalzämiebedingte eingeschränkte Konzentrationsfähigkeit der Niere mit daraus resultierender Polyurie, die konsekutiv zu einer Dehydratation führt und im Sinne eines Teufelskreises wiederum die Fähigkeit der Niere beeinträchtigt, Kalzium auszuscheiden.

  • Förderung der Diurese, soweit erforderlich, mit einem Schleifendiuretikum, z.B. Furosemid. Dies hat aber eine direkte kalziurische Wirkung erst bei > 1 g/d. Keine Thiazide!

  • Cave: Hypokaliämie! Gegebenenfalls Substitution mit z.B. 80 mval KCl i.v. über 24 Stunden.

Bei einerKrise(n)hyperkalzämische hyperkalzämischen Krise (Bewusstseinsstörungen, gastrointestinale Störungen wie Erbrechen etc., meist bei Kalziumwerten > 3,5–4 mmol/l. Notfall!) Intensivierung der o.g. Maßnahmen (26):
  • Erhöhung der Einfuhr auf bis zu 6–8 l 0,9% NaCl pro 24 Stunden i.v. in Abhängigkeit vom kardialen Status des Patienten. Eine intensivmedizinische Überwachung inklusive Messung des zentralvenösen Drucks ist erforderlich.

  • Furosemid bis 50 mg/h i.v. (zur Aufrechterhaltung der Diurese. Cave: erst nach Behandlung der Dehydratation).

  • Bisphosphonate (insbesondere bei Tumorhyperkalzämie). Empfohlene Einzeldosis: i.v. Verabreichung als Infusion, z.B. Pamidronat 15–45 mg (wiederholbar), Ibandronat 2–4 mg oder Zoledronat 4 mg. Die Wirkung tritt nach 1–2 Tagen ein. Die Anwendung der intravenösen Bisphosphonate kann durch schwergradige Niereninsuffizienz eingeschränkt sein. Eine erhöhte Flüssigkeitszufuhr ist zu empfehlen, unter Berücksichtigung der kardialen Situation (s.o.).

  • Kalzitonin (Kalzitonin-Generika sind verfügbar): 100 IE s.c. oder i.m. alle 6–8 Stunden, Steigerung bis maximal 400 IE alle 6–8 Stunden, in schweren Fällen 5–10 IE/kg i.v. über 6 Stunden. Vorteil: Wirkungseintritt innerhalb von Stunden, allerdings verbunden mit einem Wirkungsverlust bei fortdauernder Anwendung innerhalb von Tagen.

  • Denosumab, ein Antikörper gegen RANK-Ligand, ist auch bei Tumorhyperkalzämie wirksam, allerdings für diese Indikation nicht zugelassen (24).

  • Kortikoide sind bei Tumorerkrankungen und auch bei Sarkoidose zur Senkung des Kalziums wirksam (kombinierbar mit anderen Maßnahmen). Kein Effekt hingegen bei Hyperparathyreoidismus oder Vitamin-D-Intoxikation.

  • Hämodialyse gegen kalziumarmes Dialysat (Ultima Ratio bei Nierenversagen, allerdings jeweils nur kurz dauernder Effekt).

  • Bei einer parathyreogenen hyperkalzämischen Krise sollte eine Parathyreoidektomie innerhalb von 24–48 Stunden angestrebt werden. Diese darf nicht durch den meist frustranen Versuch, zuerst eine vollständige Normalisierung des Serum-Kalziums zu erreichen, unnötig verzögert werden. Bei differenzialdiagnostischen Schwierigkeiten muss die Parathormon-Bestimmung als Schnellbestimmung durchgeführt werden, um die Diagnose zu klären.

Medikamentöse Behandlung des pHPT
In der Vergangenheit wurden bei der konservativen Behandlung des pHPT Medikamente eingesetzt, die am Knochen antiresorptiv wirken und somit die Kalziumfreisetzung aus dem Knochen hemmen. Damit lässt sich zwar die Parathormonsekretion aus den Nebenschilddrüsen nicht beeinflussen, aber die Serum-Kalziumkonzentration kann zum Teil gesenkt, der Knochenabbau kann gehemmt werden (6). Östrogenpräparate führen zu einer leichten Absenkung des Serum-Kalziums (um ca. 0,5 mg% oder 0,125 mmol/l), ebenso der selektive Östrogenrezeptormodulator Raloxifen (generisch verfügbar; um 0,1 mmol/l über 8 Wochen; 19, 20), ohne dass ein Nutzen hinsichtlich der Verhinderung von Organkomplikationen gesichert ist. Eine Behandlung mit Alendronat (generisch verfügbar) ist möglich und führt (1 × 10 mg/d über 48 Wochen) zu einer Zunahme der Knochendichte an Schenkelhals und Lendenwirbelsäule um ca. 4% und einer Abnahme des Serum-Kalziums um ca. 0,1 mmol/l, ohne wesentliche Beeinflussung des PTH-Spiegels (6). Auch hier ist nicht bewiesen, ob sich Komplikationen des pHPT verzögern oder verhindern lassen.
Ein anderes Therapieprinzip in der medikamentösen Behandlung des pHPT stellt das Kalzimimetikum Cinacalcet dar, das für die Indikation pHPT zugelassen ist, wenn zwar eine Behandlungsindikation vorliegt (s.o.), aber eine OP nicht möglich ist (z.B. zu hohes OP-Risiko, andere, auch subjektive Gründe). Kalzimimetika erhöhen die Sensitivität des Calcium-Sensing-Rezeptors in den Nebenschilddrüsen für die extrazelluläre Kalziumkonzentration und hemmen somit die PTH-Sekretion. In einer plazebokontrollierten Studie wurden 78 Patienten mit pHPT und einem Serum-Kalzium zwischen 2,57 und 3,12 mmol/l untersucht. Cinacalcet (orale Dosis 60–100 mg/d) konnte bei 73% der Patienten eine Normalisierung des Kalziums erzielen; auch eine Absenkung des Parathormons konnte erzielt werden (Empfehlungsgrad B). Der Effekt blieb über die gesamte Studiendauer von einem Jahr erhalten. Die Knochendichte veränderte sich durch Cinacalcet nicht. Hinsichtlich anderer Organkomplikationen des pHPT liegen keine Aussagen vor (17). Mittlerweile liegen Daten über einen 5-jährigen Behandlungszeitraum vor (18). Zusätzlich hat eine nicht interventionelle Studie gezeigt, dass auch in der allgemeinen Behandlungspraxis bei 60% der Patienten, für die eine Operation nicht möglich war, mit Cinacalcet das Serum-Kalzium um mehr als 0,25 mmol/l gesenkt werden konnte (25).
Der Langzeitnutzen der Cinacalcet-Behandlung hinsichtlich sekundärer Organkomplikationen ist aber nicht nachgewiesen, so dass die Möglichkeit einer OP bei diesen Patienten auch im Verlauf neu evaluiert werden sollte.

Verlaufsuntersuchungen

Konservatives Management des pHPT
Kommt es, warum auch immer, nicht zu einer Operation des pHPT, sind regelmäßige Verlaufskontrollen notwendig, um Komplikationen rechtzeitig zu erkennen und ggf. doch die Operationsindikation zu stellen. Empfohlen wird eine jährliche Diagnostik (L1):
  • Zwischenanamnese und körperliche Untersuchung.

  • Serum-Kalzium.

  • Kreatinin, glomeruläre Filtrationsrate.

  • Bei V.a. Nierenstein: 24-h-Urin (biochemisches Steinrisiko), Bildgebung (Röntgen, Ultraschall oder CT).

  • Osteodensitometrie alle 1–2 Jahre (Lendenwirbelsäule, Hüfte gesamt und Femurhals und distaler Radius; 11).

  • Wenn klinisch indiziert (Rückenschmerz, Körpergrößenabnahme): Röntgen oder vertebrale Deformitätsuntersuchung im DXA-Verfahren mit dem Ziel der Erkennung von Wirbelfrakturen.

Bei Anstieg des Serum-Kalziums (> 0,25 mmol/l über obere Normgrenze), bei Abfall der Knochendichte unter einen T-Wert von –2,5 oder bei signifikanter Reduktion der Knochendichte, bei Auftreten von Wirbelfrakturen, bei Abfall der Kreatinin-Clearance < 60 ml/min oder bei Auftreten von Nierensteinen ist die Indikation zur Nebenschilddrüsenchirurgie gegeben.
Therapeutische Empfehlungen zur Langzeitbehandlung bei milder Hyperkalzämie:
  • Normale Kalziumzufuhr: Eine streng kalziumarme Ernährung ist nicht sinnvoll.

  • Moderate Vitamin-D3-Zufuhr (800–1000 E/d). Ziel: Serum-25-OH-Vitamin D > 50 nmol/l (> 20 ng/ml).

  • Ausreichende Trinkmenge von > 2 l pro Tag (zur Vermeidung einer Dehydratation).

  • Cave: Kontraindiziert sind Digitalispräparate und Thiaziddiuretika.

  • Cave: Exazerbation bei Immobilisation, intensiver Sonnenbestrahlung (erhöhte Synthese von 25-OH-Vitamin D3), Hitze und reduzierter Trinkmenge.

Patienten mit pHPT haben häufig einen Vitamin-D-Mangel mit erniedrigtem 25-Hydroxy-Vitamin D und gesteigertem 1,25-Dihydroxy-Vitamin D (infolge der parathormoninduzierten hohen 1α-Hydroxylase-Aktivität). Nach neueren Arbeiten wird bei Patienten mit pHPT der Ausgleich eines Vitamin-D-Mangels empfohlen (L1). Ein Vitamin-D-Mangel ist mit höheren Parathormon-Spiegeln, höheren Adenomgewichten und höherer Frakturrate assoziiert. Der Ausgleich des Vitamin-D-Mangels führt meist nicht, wie früher befürchtet, zu einer Verstärkung der Hyperkalzämie. Über eine Hemmung der Parathormonsekretion in den Nebenschilddrüsen führt Vitamin D, das in den Nebenschilddrüsen lokal und extrarenal zu Kalzitriol aktiviert werden kann, häufig zu einem Abfall des Parathormons; das Kalzium im Serum kann sogar absinken. Da es aber bei einzelnen Patienten durch eine Vitamin-D-Substitution auch zu einem Anstieg des Serum-Kalziums kommen kann, ist auf jeden Fall eine Überwachung des Serum-Kalziums und ggf. auch der Urin-Kalziumausscheidung notwendig.
Postoperatives Management des pHPT
Nach Operation eines schweren und schon lange bestehenden HPT kann es zum „hungry bone syndromehungry bone syndrome“ kommen, bei dem die Knochenmatrix nach dem Abfall des hohen PTH-Spiegels rasant Mineralsalz aufnimmt und so ausgeprägte Hypokalzämien entstehen. Es ist dann eine Behandlung mit hoch dosierten Kalzium- und Vitamin-D-Präparaten erforderlich. Ein Hypoparathyreoidismus muss erkannt werden (› Kap. 3.2). Eine tägliche Serum-Kalziumbestimmung in den ersten 3 Tagen postoperativ und dann noch einmal nach mehreren Wochen erscheint deshalb sinnvoll (19).
Bei einigen Patienten bleibt nach OP der erhöhte Parathormonspiegel bestehen, bei gleichzeitiger Normokalzämie. Ursachen für einen sekundären Hyperparathyreoidismus sollten dann sorgfältig ausgeschlossen werden, ein Vitamin D-Mangel sollte ausgeglichen werden. Kalziumsupplemente können in einem Teil der Fälle den Parathormonspiegel normalisieren (9).

Hypokalzämie und Hypoparathyreoidismus

Definition

Die HypokalzämieHypokalzämie ist definiert als eine Erniedrigung der freien Kalziumkonzentration im Serum oder Plasma unter die untere Normgrenze (< 2,1 mmol/l). Die häufigste Ursache ist der postoperative HypoparathyreoidismusHypoparathyreoidismus (nach Schilddrüsen-, Nebenschilddrüsen- oder Halsoperation). Die Inzidenz liegt in Deutschland bei etwa 10 Neuerkrankungen/1 Mio. Einwohner pro Jahr. Neben der häufigsten postoperativen Form kann der Hypoparathyreoidismus auch angeboren im Rahmen verschiedener seltener Syndrome (genetische Entwicklungsstörungen wie das DiGeorge-Syndrom und andere, Mutationen im Gen des Parathormons, Mutationen im Gen des Calcium-Sensing-Rezeptors [autosomal-dominante hypokalzämische Hyperkalziurie, ADHH]) oder als Autoimmunerkrankung vorkommen. Der Mangel an PTH hat eine Hypokalzämie zur Folge, die oft zusammen mit einer Hyperphosphatämie auftritt.
Dem seltenen PseudohypoparathyreoidismusPseudohypoparathyreoidismus liegt eine Endorganresistenz für PTH zugrunde. Symptomatik und Behandlung sind prinzipiell die gleichen wie beim Hypoparathyreoidismus.

Diagnostik und Differenzialdiagnose

Zeichen und Symptome
Als klassische Zeichen der Hypokalzämie treten neuromuskuläre Irritationen mit Tetanien, Krämpfen und Muskelspasmen auf. Die Symptomatik kann von peroralem Kribbeln oder milden Parästhesien an den Extremitäten bis hin zu schwersten tetanischen Krämpfen reichen.
Differenzialdiagnostisch muss auch an die nicht seltene HyperventilationstetanieHyperventilationstetanie gedacht werden, die durch eine Änderung der Konzentration von ionisiertem Kalzium infolge pH-Änderung verursacht wird (therapierbar durch Normalisierung der Atmung, ggf. auch mithilfe der Plastikbeutelrückatmung). Klinische Tests sind (verstärkt nach Hyperventilation auslösbar) das Chvostek-Zeichen (Chvostek-ZeichenZuckungen der Wangenmuskulatur im Fazialisgebiet bei Beklopfen), das Trousseau-Zeichen (Trousseau-ZeichenKrampf im Unterarm, Karpalspasmus mit Pfötchenstellung der Hand bei Kompression der Blutdruckmanschette am Oberarm über 3 Minuten) und das Lust-Zeichen (Lust-ZeichenKrampf im Unterschenkel bei Schlag des Reflexhammers auf die Fibula unterhalb des Köpfchens).
Bei länger bestehender Hypokalzämie mit Hyperphosphatämie können Organveränderungen entstehen. Spätfolgen der Hypokalzämie sind vor allem Nierenfunktionseinschränkung, Nierensteine oder eine Nephrokalzinose, epileptische Anfälle, eine erhöhte Rate an Infektionen, Katarakt und Basalganglienverkalkung, Nagelbrüchigkeit, Zahnschmelzdefekte, psychische Veränderungen sowie trockene und spröde Haut (15, 29). Bei Kindern kann es zu Wachstumsstörungen kommen.
Beim Hypoparathyreoidismus können mentale Symptome wie Depressionen auch nach therapeutischem Ausgleich der Hypokalzämie persistieren, was auf eine mögliche Wirkung von Parathormon im zentralen Nervensystem hinweist. Mittlerweile konnte eine deutliche Einschränkung der Lebensqualität bei den Betroffenen festgestellt werden, deren genaue Ursache noch unklar ist. Hier kommt die Erkrankung selbst mit dem fehlenden PTH, möglicherweise aber auch die durchgeführte Therapie infrage (2, 10, 14).
Labordiagnostik
Laboranalytische Messung der Kalziumkonzentration in Serum oder Plasma. Zum Ausschluss eines erniedrigten Gesamtkalziums bei Eiweißmangel (z.B. nephrotisches Syndrom) sollten das Gesamteiweiß, das Albumin oder direkt das ionisierte Kalzium bestimmt werden (› Abschnitt H 3.1, „Diagnostik“). Die erweiterte Differenzialdiagnostik umfasst die Bestimmung von Phosphat, alkalischer Phosphatase, Vitamin-D-Status (zuerst 25-Hydroxy-Vitamin D als Speicherform, bei V.a. Vitamin-D-Stoffwechselstörung auch 1,25-Dihydroxy-Vitamin D), Parathormon.
Eine Hypokalzämie bei gleichzeitig erniedrigtem (oder im Einzelfall im untersten Normalbereich gelegenem) intaktem PTH sichert die Diagnose eines Hypoparathyreoidismus. Klinische Zeichen müssen für die Diagnosestellung eines Hypoparathyreoidismus nicht vorhanden sein. Beim Hypoparathyreoidismus unklarer Ursache sind ein Familien-Screening und ggf. eine genetische Testung anzuraten.
Differenzialdiagnose der Hypokalzämie
Einer Hypokalzämie liegt meist ein Hypoparathyreoidismus, eine chronische Niereninsuffizienz (› Beitrag G 10) oder aber eine Störung des Vitamin-D-Stoffwechsels zugrunde. Eine Hypokalzämie ist nicht gleichzusetzen mit einem Kalziummangel.
Die Ursachen für Störungen des Vitamin-D-Stoffwechsels können sein:
  • Vitamin-D-Mangel durch Mangelernährung und/oder mangelnde UV-Exposition.

  • Mangelnde Aufnahme von Kalzium und Vitamin D im Dünndarm durch gastrointestinale Erkrankungen (Dünndarmerkrankung, Sprue, Gastrektomie, exokrine Pankreasinsuffizienz).

  • Gestörter Vitamin-D-Stoffwechsel (schwere Lebererkrankung, Antikonvulsiva).

  • Erbliche Rachitisformen (selten): Typ 1: Mangel des renalen 1α-Hydroxylase-Enzyms. Typ 2: Vitamin-D-Rezeptor-Defekt.

Diese Hypokalzämieursachen gehen regelhaft mit einer reaktiven Mehrausschüttung von PTH (sekundärer Hyperparathyreoidismus) einher und lassen sich so laborchemisch leicht abgrenzen. Beim seltenen Pseudohypoparathyreoidismus Pseudohypoparathyreoidismusbesteht zwar auch eine Hypokalzämie, aber der Plasma-PTH-Spiegel ist aufgrund der PTH-Endorganresistenz erhöht, so dass hier differenzialdiagnostisch ein sekundärer Hyperparathyreoidismus ausgeschlossen werden muss (22). Insbesondere der Pseudohypoparathyreoidismus Typ 1a ist mit anderen endokrinen Störungen (TSH-Resistenz, Wachstumshormonresistenz) und dem Albright-Syndrom (Kleinwuchs, Brachydaktylie, Zahndefekte, heterotope Ossifikationen) assoziiert. Heute kann die Diagnose Pseudohypoparathyreoidismus durch genetische Testung gesichert werden (16).
Nach Parathyreoidektomie kann vorübergehend eine Hypokalzämie beim „hungry bone syndrome“ auftreten (› Abschnitt H 3.1).
Eine Hypokalzämie kann aber auch als Folge bzw. Nebenwirkung medikamentöser Behandlungen auftreten (starke Hemmer der Knochenresorption wie intravenöse Bisphosphonate oder Denosumab), aber auch seltene Ursachen wie Eiseninfusionen sind möglich (31). Im Rahmen einer Hypomagnesiämie, z.B. durch Protonenpumpeninhibitoren, kann es durch Interaktion am Kalziumrezeptor zu einem Hypoparathyreoidismus kommen. Auch bei systemischen Erkrankungen (Hämochromatose, Amyloidose, Sarkoidose, Morbus Wilson, Thalassämien) kann es zu Hypokalzämien durch einen Hypoparathyreoidismus kommen.

Therapie

Ein Hypoparathyreoidismus muss wegen ansonsten später drohender Organschäden auch ohne das Auftreten von Tetanien immer behandelt werden. Therapieziele sind die Anhebung des Serum-Kalziums in den unteren Normalbereich (2,0–2,2 mmol/l Gesamtserum-Kalzium adaptiert für Albumin) und ein Serum-Phosphat innerhalb der Norm. Das Kalzium-Phosphat-Produkt sollte weniger als 4,4 mmol/l (55 mg/dl) betragen (Vermeidung von Verkalkungen). Bei einer stärkeren Anhebung des Serum-Kalziums kommt es wegen der fehlenden PTH-Wirkung an den Nieren zu einer unerwünschten Hyperkalziurie und dem Risiko einer Nierensteinbildung oder Nephrokalzinose. Die 24-h-Urinausscheidung von Kalzium sollte im Normalbereich liegen. Die Therapie erfolgt durch die Gabe von supraphysiologischen Dosen verschiedener Vitamin-D-Präparate zusammen mit Kalzium. Weiterhin sollte auch der Magnesiumspiegel im Normalbereich liegen (ggf. Supplemente).
Kausale Therapie der Hypokalzämie
Bei Hypovitaminosis D: Vitamin-D-Supplementation bzw. Behandlung der Ursachen des Vitamin-D-Mangels (z.B. Therapie der Zöliakie). Bei kalziumarmer Ernährung Steigerung der nutritiven Kalziumzufuhr.
Akuttherapie der Tetanie
Eine intravenöse KalziumzufuhrTetanie ist nur im tetanischen Anfall notwendig: 20 ml einer 10-prozentigen Kalziumlösung (z.B. Calciumglukonat 10% B. Braun Injektionslösung) langsam intravenös (über Minuten) bis zum Wirkungseintritt, bei Bedarf Wiederholung nach 10–30 Minuten. Eine zu schnelle Injektion muss vermieden werden (Auftreten von Hitzesensationen, Schweißausbruch, Übelkeit/Erbrechen, Herzrhythmusstörungen). Bei Status tetanicus mit gesicherter Hypokalzämie kann eine intravenöse Kalziuminfusion (insgesamt 10–20 Ampullen, verdünnt zur Vermeidung einer Venenreizung) über 24 Stunden durchgeführt werden. Kontrollen des Serum-Kalziums sind zur Vermeidung einer Hyperkalzämie erforderlich (Cave: digitalisierte Patienten, Monitorkontrolle erforderlich).
Dauerbehandlung des Hypoparathyreoidismus
Es gibt nur eine schwache Evidenz aus kontrollierten Studien über die bestmögliche Therapie des Hypoparathyreoidismus. Eine Konsensus-Leitlinie wurde von der European Society of Endocrinology 2015 publiziert (L2). In der Regel ist eine Dauertherapie mit Kalzium und Vitamin D oder Vitamin-D-Metaboliten notwendig.
Ein ausreichendes Kalziumangebot ist notwendig. In der Regel müssen wenigstens 1000 mg Kalzium (entspricht z.B. 2500 mg Kalziumkarbonat-Salz) pro Tag rezeptiert werden. Kalzium in Mengen > 2 g/d führt häufig zu Diarrhöen. Kalzium sollte in geteilten Dosen über den Tag verteilt zum oder nach dem Essen gegeben werden (max. 500 mg Kalzium auf einmal). Zusätzlich zum Kalzium ist meist eine pharmakologische Behandlung mit Vitamin D oder Vitamin-D-Derivaten in individueller Dosierung erforderlich. Es stehen unterschiedliche Vitamin-D-Präparate zur Verfügung, in Deutschland wurde früher am häufigsten Dihydrotachysterol verwendet.
Am kostengünstigsten ist die Behandlung mit Vitamin D3 oder Dihydrotachysterol. Die Dosierung muss individuell titriert werden und liegt bei einer Behandlung mit Vitamin D3 (Cholecalciferol; Vigantol® Öl, Dekristol® 20.000 Kapseln) meist bei 0,5–2,5 mg/d (= 20.000–100.000 IE/d). Die Dosierung des Vitamins D3 muss deshalb so hoch sein, weil infolge des fehlenden Parathormons die 1α-Hydroxylase in der Niere wenig aktiv ist und das Vitamin D deshalb kaum in die hormonell aktive Form Kalzitriol metabolisiert wird. Alternativ kann Dihydrotachysterol gegeben werden. Dihydrotachysterol ist als Kapsel oder als ölige Flüssigkeit erhältlich. Eine typische Tagesdosis liegt hier bei 0,25–1,5 mg. Die Aufsättigung geschieht sukzessive. Das Hauptproblem bei beiden Präparaten ist das Risiko einer schweren Vitamin-D- bzw. Dihydrotachysterol-Intoxikation (3), die aufgrund der langen Halbwertszeiten (Wochen) der Präparate auch lange anhält. Die europäische Konsensus-Leitlinie präferiert deshalb die Therapie mit aktiven Vitamin-D-Metaboliten:
Die 1α-hydroxylierten Vitamin-D-Präparate Kalzitriol (1α-25-Dihydroxy-Vitamin D3) und Alfacalcidol (1α-Hydroxy-Vitamin D3) haben eine kurze Halbwertszeit und sind deshalb gut steuerbar. Sie müssen nicht mehr durch die Niere aktiviert werden und sind deshalb auch bei Niereninsuffizienz einsetzbar. Eine Behandlung kann z.B. mit 0,5 µg Kalzitriol begonnen werden, es sind Dosen bis zu etwa 1,5 µg/d erforderlich.
Bei Einstellungsproblemen aller Art ist die Behandlung mit 1α-hydroxylierten Präparaten vorzuziehen, da hier die Dosis schneller angepasst und im Fall einer Intoxikation ein rascheres Abklingen erreicht werden kann. Auch in der Schwangerschaft sollte vorzugsweise Kalzitriol verwendet werden (5). Die Blutwerte müssen engmaschig kontrolliert werden. Eine weitere Indikation für Kalzitriol ist die gleichzeitige Behandlung mit Antiepileptika, da diese mit der 25-Hydroxylase der Leber interferieren können. Die Therapie mit Kalzitriol ist heute als Therapie der ersten Wahl bei der kurzfristigen Einstellung des Hypoparathyreoidismus anzusehen.
Auch wenn die Behandlung mit Kalzitriol oder Alfacalcidol zur Einstellung des Kalziumspiegels sehr gut geeignet ist, empfiehlt die europäische Leitlinie dennoch bei niedrigem Serum-25-OH-Vitamin D eine zusätzliche Vitamin-D3-Supplementierung (1000 IE/d), um Substrat für die pleiotropen Effekte von Vitamin D (außerhalb der Kalziumhomöostase, extrarenale lokale 1α-Hydroxylasen z.B. im Immunsystem) bereitzustellen.
Beim Hypoparathyreoidismus ist es in einigen Fällen nicht möglich, mit Kalzium und Vitamin-D-Präparaten eine ausreichende Anhebung des Kalziumspiegels zu erreichen, ohne dass der Phosphatspiegel zu stark ansteigt. Auch kann nicht immer eine Hyperkalziurie vermieden werden. Für diese Patienten gibt es jetzt die Möglichkeit, das fehlende Parathormon medikamentös zu ersetzen. Hier kann eine Behandlung mit 1 × täglichen subkutanen Injektionen von Parathormon 1-84 (unter dem Namen Natpar® in Deutschland zur Behandlung des chronischen Hypoparathyreoidismus zugelassen) oder Parathormon 1-34 (Forsteo®, in Deutschland zur Therapie des primären Hypoparathyreoidismus nicht zugelassen) erfolgreich sein (1, 8, 21, 27). Die Behandlung mit Parathormon 1-84 führt zu einer Anhebung des Serum-Kalziums, zu einer Verminderung der Kalziurie, einer Absenkung des Serum-Phosphats und zu einer Verbesserung der Lebensqualität (7, 13, 30). Die Dosierung von Kalzitriol und Kalzium kann meist verringert werden. Mittlerweile liegen 6-Jahres-Daten für die Therapie vor (23). Wegen der hohen Therapiekosten von Natpar® sollte der Einsatz nur erfolgen, wenn die Standardtherapie (Kalzitriol, Kalzium) nicht ausreicht.

Nachsorge

Zu Beginn der Behandlung und bei jeder Therapieumstellung bzw. Dosismodifikation sind engmaschige Kontrollen des Kalziumspiegels erforderlich (alle 1–2 Wochen). So kann es z.B. bei Überdosierung von Kalzium und Kalzitriol zu einer Hyperkalzämie mit Alkalose kommen (ähnlich wie bei „Milch-Alkali-Syndrom“; 28). Bei stabiler Einstellung können die Kontrollintervalle auf alle 3–6 Monate ausgeweitet werden (Kontrolle von Kalzium, proteinadjustiertem Kalzium oder ionisiertem Kalzium, Phosphat, Magnesium, Kreatinin/GFR; klinische Symptome). Einmal jährlich sollte die Urin-Kalziumausscheidung bestimmt werden. Bei Hinweisen für Nierensteine sollte eine entsprechende Bildgebung erfolgen, hier ist die CT ohne Kontrastmittel die sensitivste Methode. Auch bzgl. anderer Komplikationen sollte jährlich gescreent werden. In den Leitlinien wird auch die Messung der Lebensqualität empfohlen; dies hat sich allerdings bisher noch nicht etabliert, da ein entsprechendes Messsystem fehlt (L2).
Therapieprobleme sind nicht selten. Eine Neigung zur Hyperphosphatämie besteht häufig, resultierend aus der fehlenden Parathormonwirkung an der Niere, die durch die Vitamin-D-induzierte gesteigerte Phosphataufnahme noch verstärkt wird. Es sollte dann von einer kalzium- und phosphatreichen Ernährung (z.B. Milch und Milchprodukte) auf eine Erhöhung der Kalzium-Medikation um 500–1500 mg Kalzium pro Tag umgestellt werden. Kalziumkarbonat ist zu bevorzugen, da dieses als Phosphatbinder wirkt. Im Einzelfall kann aber sogar die Verwendung eines spezifischen Phosphatbinders nötig sein.
Tritt eine Hyperkalziurie schon bei Anhebung des Serum-Kalziums im niedrig-normalen Bereich auf, kann – besonders bei Vorliegen einer Nierensteinanamnese – die Gabe eines Thiaziddiuretikums (Hydrochlorothiazid 12,5–25 mg/d) zur Senkung der Kalziumausscheidung versucht werden. Häufig sind aber deutlich höhere Dosierungen erforderlich und werden besonders wegen des Effekts auf den Blutdruck nicht gut vertragen. Wichtig ist, dass eine Kochsalzrestriktion in der Ernährung eine Hyperkalziurie reduzieren kann.
Wegen des erhöhten renalen Magnesiumverlusts beim Hypoparathyreodismus sollte ein bestehender Magnesiummangel ausgeglichen werden.
Eine routinemäßige Messung der Knochendichte wird nicht empfohlen.

Autorenadressen

PD Dr. med. Stephan Scharla
Praxis Endokrinologie/Diabetologie
Salinenstr. 8
83435 Bad Reichenhall & Ludwig-Maximilians-Universität München
Prof. Dr. med. Heide Siggelkow
MVZ Endokrinologikum Göttingen
Von-Siebold-Str. 3
37075 Göttingen
und
Universitätsmedizin Göttingen
Klinik für Gastroenterologie und gastrointestinale Onkologie
Klinik für Gastroenterologie und Endokrinologie
Robert-Koch-Str. 40
37075 Göttingen

Leitlinien

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