Die idiopathischen interstitiellen Pneumonien (IIP) sind Krankheitsentitäten mit unbekannter Ätiologie, die auf die Lunge beschränkt sind. Früher wurden sie alle unter dem Begriff idiopathische Lungenfibrose (IPF) oder kryptogen fibrosierende Alveolitis (CFA) zusammengefasst. Seit der multidisziplinären Konsensusklassifikation der idiopathischen interstitiellen Pneumonien des Jahres 2002 (1), die neben histopathologischen Kriterien auch klinische und radiologische Befunde berücksichtigte, wird die IPF strikter definiert und gegen andere IIP abgegrenzt, die sich in ihren klinisch/radiologischen Charakteristika, der Prognose und dem therapeutischen Ansprechen unterscheiden. Im Jahr 2013 erfolgte ein Update der 2002-Klassifikation (10). Nun wird eine Gruppierung in
chronische (IPF, nicht-spezifische interstitielle Pneumonie [NSIP]),
subakute/akute (kryptogen organisierende Pneumonie [COP], akute interstitielle Pneumonie [AIP]) und
tabakrauchassoziiierte (desquamative interstitielle Pneumonie [DIP], respiratorische Bronchiolitis mit ILD [RB-ILD]) IIP vorgenommen (›
Tab. C.18-1). Im Vordergrund der Differenzialdiagnostik steht die Abgrenzung der idiopathischen interstitiellen Pneumonien von Erkrankungen mit bekannter Ursache (z.B. exogen allergische Alveolitis, Asbestose, medikamenteninduziert), von Lungenbeteiligungen bei Systemerkrankungen wie Kollagenosen und Vaskulitiden, von granulomatösen Erkrankungen (z.B. Sarkoidose) und von seltenen Entitäten mit besonderen klinischen und histopathologischen Charakteristika (z.B. Langerhans-Zell-Histiozytose, Alveolarproteinose).
18.1.1
Idiopathische Lungenfibrose (IPF)
Definition und Basisinformation
Die idiopathische Lungenfibrose ist eine chronische, progredient und meist tödlich verlaufende fibrosierende interstitielle Pneumonie unbekannter Ursache, die primär bei älteren Erwachsenen auftritt, auf die Lunge beschränkt ist und mit dem histopathologischen und/oder radiomorphologischen Muster einer „usual interstitial pneumonia“ (UIP) assoziiert ist (6). Die mittlere Überlebenszeit nach Diagnosestellung beträgt nur 2,8 Jahre. Die IPF ist die häufigste Form der IIP (Anteil 50–60%), gefolgt von NSIP und COP mit jeweils 15–30%.
Die Prävalenz der IPF beträgt 30–60 pro 100.000, ihr Anteil an der Gesamtheit aller interstitiellen Lungenerkrankungen liegt bei 20–30%. Vorwiegend sind Männer und Raucher betroffen. Der Altersgipfel bei Krankheitsmanifestation liegt zwischen dem 60. und 70. Lebensjahr. Mit steigendem Lebensalter nimmt die Inzidenz exponenziell zu.
Symptomatik und klinisches Bild
Führendes Symptom ist die allmählich zunehmende Atemnot bei Belastung (i.d.R. besteht diese vor Diagnosestellung länger als 3 Monate), begleitet von trockenem Husten. Selten werden Allgemeinsymptome wie Gewichtsverlust und Müdigkeit berichtet, Fieber ist äußerst ungewöhnlich. Klinisch finden sich beidseits basales Knisterrasseln in über 90%, Uhrglasnägel und Trommelschlägelfinger in 60–70%. Im fortgeschrittenen Krankheitsstadium sind auch oft Lippenzyanose und klinische Zeichen des Cor pulmonale nachweisbar.
Diagnostik und Differenzialdiagnose
Der Diagnoseverdacht stellt sich bei einem älteren Patienten, der die o.g. Symptome und klinischen Befunde aufweist. Darüber hinaus müssen bestimmte Diagnosekriterien erfüllt sein:
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Ausschluss anderer bekannter Ursachen einer ILD (z.B. häusliche und berufliche Umweltbelastung, insbesondere im Hinblick auf eine exogen allergische Alveolitis, Kollagenosen, Medikamente)
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Bei Patienten ohne chirurgische Lungenbiopsie Vorliegen eines UIP-Musters im HR-CT
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Bei Patienten mit chirurgischer Lungenbiopsie bestimmte Musterkombination im HR-CT und Biopsiebefund
Von besonderer Bedeutung ist das typische Befundmuster im hoch auflösenden Computertomogramm
(HR-CT). Honigwaben im HR-CT definieren das sichere UIP-Muster (›
Tab. C.18-2). Honigwaben werden am häufigsten mit paraseptalen Emphysemblasen oder Traktionsbronchiektasen verwechselt (Differenzierung: Honigwaben ausschließlich subpleural, mehrschichtig angeordnet; Traktionsbronchiektasen eher zentral). Falls ein sicheres UIP-Muster vorliegt, ist eine chirurgische Lungenbiopsie nicht erforderlich. Bei einem möglichen UIP-Muster (Fehlen von Honigwaben) ist bei Patienten ohne erhöhtes Risiko (jüngeres Lebensalter, keine Komorbidität, noch relativ gute Lungenfunktion) eine Lungenbiopsie zu empfehlen, um eine sichere Diagnose stellen zu können und insbesondere eine Abgrenzung von den prognostisch günstigeren Varianten der idiopathischen interstitiellen Pneumonien vornehmen zu können. Der Ausschluss bekannter Ursachen oder Assoziationen ist wichtig, da ein UIP-Muster auch bei chronischer EAA, Kollagenosen, medikamenteninduzierter Alveolitis oder Asbestose vorkommen kann.
Die Diagnose IPF wird in der Synopsis klinischer, radiologischer und histopathologischer Befunde zunehmend sicherer. Optimal ist eine multidisziplinäre Diskussion erfahrener Experten (
Empfehlungsgrad A; L1). Dies gilt insbesondere dann, wenn radiologisches und histopathologisches Muster diskordant sind. Die möglichen Musterkombinationen im HR-CT- und der Biopsiebefund führen dann zu unterschiedlicher Sicherheit der IPF-Diagnose: sichere IPF, wahrscheinliche IPF, mögliche IPF (›
Tab. C.18-3, ›
Tab. C.18-4).
In der Lungenfunktion finden sich meist eine Restriktion und eine deutliche Diffusionsstörung, deren Schweregrad im Verlauf allmählich zunimmt. Bei etwa 30% der Patienten können ANA und positive Rheumafaktoren vorkommen, ohne sonstige Hinweise auf eine Kollagenose.
Eine transbronchiale Zangenbiopsie ist in der Diagnostik der IPF nicht hilfreich und wird nicht empfohlen. In letzter Zeit gewinnt die transbronchiale Kryobiopsie zunehmend an Bedeutung, mit ähnlichen Resultaten wie die chirurgische Lungenbiopsie, aber geringerem Risiko.
Die deutsche IPF-Leitlinie empfiehlt zur Abgrenzung von Differenzialdiagnosen eine bronchoalveoläre Lavage (BAL) aufgrund des geringen Risikos und des diagnostischen Zugewinns (Empfehlungsgrad C; L1). Die Differenzialzytologie zeigt bei IPF eine Neutrophilen- und Eosinophilenvermehrung. Eine BAL-Lymphozytose von über 30% ist mit einer IPF nicht vereinbar und muss differenzialdiagnostisch an eine exogen allergische Alveolitis, idiopathische NSIP, COP und weitere Erkrankungen mit lymphozytärem BAL-Muster denken lassen.
Differenzialdiagnostisch kommen auch eine Lymphangiosis carcinomatosa sowie eine Lungenstauung bei Linksherzinsuffizienz in Betracht.
Verlaufskontrolle
Der Spontanverlauf der IPF zeichnet sich meist durch einen langsamen Progress aus. Der mittlere Verlust der FVC beträgt etwa 150–200 ml pro Jahr. Sehr selten kann der Verlauf über Jahre hinweg stabil sein. Gefürchtet ist die akute Exazerbation (neue Milchglasinfiltrate im HR-CT ohne erkennbare Ursache), die jederzeit mit einer jährlichen Inzidenz von 5–15% auftreten kann, gehäuft im fortgeschritteneren Krankheitsstadium, mit schlechter Prognose trotz Kortisonpulstherapie. Meistens sterben die Patienten innerhalb von wenigen Wochen bis Monaten nach diesem akuten Ereignis.
Die Abnahme der FVC im Verlauf ist einer der besten Prognosefaktoren. Eine relativ rasche Abnahme der FVC (in % des Sollwerts) in 6 Monaten um absolut 5–10% führt zu einer Verdoppelung der Mortalität im nächsten Jahr, bei einer Abnahme über 10% steigt die Mortalität um das 4- bis 8-Fache. Daher ist die FVC-Abnahme eine wichtige Zielgröße in der Verlaufskontrolle. Lungenfunktionskontrollen sollten alle 3 bis 4 Monate erfolgen.
Therapie
Als Therapieziele gelten:
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Aufhalten der Krankheitsprogression
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Verlängerung des Überlebens
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Vermeiden von akuten Exazerbationen
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Symptomlinderung
Eine Stabilisierung ist das wichtigste Ziel der Pharmakotherapie. Aktuell stehen zwei antifibrotisch wirksame Medikamente zur Verfügung. Beide haben einen vergleichbaren Effekt und sind in der Lage, die Krankheitsprogression zu verlangsamen (Empfehlungsgrad A; L2).
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Pirfenidon, in der Dosis von 2400 mg/d, wurde 2011 zur Therapie der leichten bis mittelschweren IPF in Deutschland zugelassen. Es ist nicht zugelassen für die schwere IPF und für andere Formen der Lungenfibrose. An Nebenwirkungen sind insbesondere Fotosensibilisierung (regelmäßige Anwendung von Sonnenschutzmittel mit Lichtschutzfaktor 50 empfohlen) sowie Magen-/Darmunverträglichkeiten zu beachten (5).
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Nintedanib (2 × 150 mg/d) ist in Deutschland seit 2015 zur Behandlung der IPF aller Schweregrade zugelassen (nicht zugelassen für andere Formen der Lungenfibrose). An Nebenwirkungen treten insbesondere Diarrhö und Übelkeit auf (7).
Symptomatischen Patienten mit einer definitiven IPF-Diagnose soll ab dem Zeitpunkt der Diagnosestellung eine antifibrotische Behandlung empfohlen werden (Empfehlungsgrad A; L2). Eine Kombinationstherapie mit Pirfenidon und Nintedanib wird nicht empfohlen, solange nicht durch kontrollierte Studien eine stärkere Wirksamkeit der Kombination im Vergleich zur Einzeltherapie belegt ist. Die früher übliche antiinflammatorische Therapie mit Prednison/Azathoprin oder die Tripel-Therapie mit Prednison/Azathioprin/NAC wird nicht mehr empfohlen.
Frühzeitig sollte an die Listung zur Lungentransplantation gedacht werden. Internationale Leitlinien empfehlen, dass Patienten mit IPF, die jünger als 65 Jahre sind, zur Lungentransplantation evaluiert werden sollten, wenn die CO-Diffusionskapazität < 35% des Sollwerts liegt und/oder die FVC weniger als 50% des Sollwerts beträgt oder sich innerhalb von 6 Monaten um mehr als 10% des Sollwerts verschlechtert und/oder eine arterielle Sauerstoffsättigung < 89% im 6-Minuten-Gehtest bei Patienten ohne Sauerstoffgabe in Ruhe eintritt.
Bzgl. weiterer supportiver Maßnahmen und Behandlungen von Komorbiditäten ›
Tab. C.18-5. Von einer invasiven Beatmung sollte bei Patienten mit IPF und akuter Exazerbation oder respiratorischem Versagen aus anderen Gründen Abstand genommen werden.
18.1.2
Idiopathische nicht-spezifische interstitielle Pneumonie (NSIP)
Die idiopathische NSIP ist heute als eigenständige Entität anerkannt. Die Prognose ist günstiger als bei IPF. Die 10-Jahres-Überlebensrate liegt im Mittel bei 70%, ist allerdings deutlich schlechter bei fibrotischer NSIP als bei zellulärer NSIP.
Symptomatik und klinisches Bild
Die Patienten sind im Mittel jünger als die mit IPF; der Altersgipfel liegt zwischen 40 und 50 Jahren. Frauen und Männer sind gleich häufig betroffen. Im Gegensatz zur IPF finden sich häufiger Allgemeinsymptome (Müdigkeit, Gewichtsabnahme, subfebrile Temperaturen). Knisterrasseln und Uhrglasnägel sowie Trommelschlägelfinger sind seltener. Der Verlauf ist i.d.R. chronisch wie bei IPF.
Das HR-CT zeigt überwiegend milchglasartige Trübungen und retikuläre Verdichtungen, teils auch mit Traktionsbronchiektasen. Sehr charakteristisch ist eine subpleurale Aussparung der peripheren Veränderungen. Wenn überwiegend Konsolidierungen auftreten, spricht dies eher für eine organisierende Pneumonie als für eine NSIP.
Eine sichere Diagnose kann eigentlich nur durch chirurgische Lungenbiopsie gestellt werden. Falls der Patient diese ablehnt oder wegen erhöhtem Risiko diese Diagnostik nicht möglich ist, kann nur die Verdachtsdiagnose einer idiopathischen NSIP gestellt werden. Da die NSIP das häufigste ILD-Muster der Kollagenosen darstellt, sollte insbesondere beim Vorliegen von Autoantikörpern eine detaillierte rheumatologische Untersuchung erfolgen und auch im Verlauf immer wieder auf die Entwicklung einer Kollagenose geachtet werden.
Therapie
Bei Patienten mit NSIP sollte ein antiinflammatorischer Therapieversuch unternommen werden, entweder mit Prednison als Monotherapie oder in Kombination mit Azathioprin oder Cyclophosphamid. Auch die Tripel-Therapie ist möglich. Manche Patienten, v.a. diejenigen mit Milchglasmuster im CT und Lymphozytose in der BAL, sprechen sehr gut an. Die Therapie sollte dann in niedriger Dosis der immunsuppressiven Medikamente mehrjährig fortgesetzt werden. Beim Absetzen sind Rückfälle möglich, die meist wieder auf die Therapie ansprechen, jedoch gelegentlich nicht so gut wie beim ersten Mal.
Dosierung der immunsuppressiven Therapie:
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Prednison: 0,5 mg/kg pro Tag für 4 Wochen, dann allmähliche Reduktion auf 7,5–10 mg/d.
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Azathioprin 2–4 mg/kg pro Tag (max. 200 mg/d).
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Cyclophosphamid: 2 mg/kg pro Tag (max. 150 mg/d).
Nach eigener Erfahrung empfiehlt es sich, die Therapie nicht abrupt zu beenden, sondern z.B. Prednison alle 3 bis 6 Monate um jeweils 2,5 mg/d zu reduzieren, um zu ermitteln, welche Minimaldosis noch in der Lage ist, ein Rezidiv oder eine Verschlechterung zu unterdrücken.
18.1.3
Desquamative interstitielle Pneumonie (DIP)
Die DIP zeichnet sich histopathologisch durch eine dichte Akkumulation von Alveolarmakrophagen in den Alveolen und den kleinen Bronchien aus. Da die Krankheit überwiegend bei Rauchern vorkommt, sind es meistens entsprechend pigmentierte Rauchermakrophagen.
Symptomatik und klinisches Bild
80% der Patienten sind Raucher. Die Krankheit kann auch bei jüngeren Patienten und bei Kindern auftreten. Der Altersgipfel liegt zwischen 40 und 50 Jahren. Männer sind häufiger betroffen als Frauen. Klinisch finden sich häufig Knisterrasseln und in 50% Trommelschlägelfinger. In der Lungenfunktion ist die Diffusionsstörung oft ausgeprägter als die Restriktion.
Das HR-CT zeigt milchglasartige Trübungen, betont in der Peripherie der Unterfelder. Das Milchglasmuster kann auch fleckförmig „geographisch“ angeordnet sein. Später treten Traktionsbronchiektasen auf und im fortgeschrittenen Stadium in etwa 30% auch zystische Veränderungen, überwiegend in der Peripherie der Unterlappen. Diese Zysten sind nicht subpleural lokalisiert und größer als Honigwaben.
Die BAL zeigt bei stark erhöhter Gesamtzellzahl neben Rauchermakrophagen eine Granulozytose oft mit relativer Dominanz der Eosinophilen, die gelegentlich bis zu 70% betragen können. Dieses auffällige BAL-Muster kann Anlass sein, die Fehldiagnose einer chronischen eosinophilen Pneumonie zu stellen. Das fehlende prompte Ansprechen auf eine Kortikosteroidtherapie sollte im Verlauf dann Anlass sein, die Diagnose der chronischen eosinophilen Pneumonie zu überdenken und die DIP histologisch zu sichern.
Therapie
Das Einstellen des Zigarettenrauchens ist die wichtigste Maßnahme. Trotz dieser Maßnahme verläuft die DIP allerdings nicht selten langsam progredient. Eine medikamentöse Therapie mit Prednison, ggf. in Kombination mit Azathioprin oder Cyclophosphamid, kann dann zur Besserung oder Stabilisierung führen. Das mediane Überleben liegt bei 12 Jahren, die 10-Jahres-Mortalität beträgt 30%.
18.1.4
Respiratorische Bronchiolitis mit interstitieller Lungenerkrankung (RB-ILD)
Diese Krankheit kommt ausschließlich bei Zigarettenrauchern vor. Histopathologisch sind die Veränderungen im Gegensatz zur DIP auf die respiratorischen Bronchioli begrenzt. Der körperliche Untersuchungsbefund ist i.d.R. unauffällig.
Im HR-CT fallen meist nur sehr diskrete Veränderungen in Form von herdförmig betonten zentrilobulären Mikronoduli von milchglasartiger Dichte auf. Die Lungenfunktion zeigt eine obstruktive Ventilationsstörung. Durch die BAL mit Nachweis von Rauchermakrophagen und fehlender Lymphozytose zum Ausschluss einer exogen allergischen Alveolitis wird die Diagnose bestätigt. Eine histologische Sicherung ist i.d.R. nicht erforderlich. Die Prognose ist gut, nach Beendigung des Zigarettenrauchens bilden sich die radiologischen Veränderungen meist vollständig zurück. Sehr selten muss mit Kortikosteroiden behandelt werden. Die Mortalität ist sehr niedrig.
18.1.5
Kryptogen organisierende Pneumonie (COP)
Die kryptogen organisierende Pneumonie, auch als idiopathische Bronchiolitis obliterans mit organisierender Pneumonie (BOOP) bezeichnet, ist durch eine fieberhafte grippeähnliche Symptomatik mit fleckförmigen Konsolidierungen in der Bildgebung und histologisch durch Granulationsgewebspröpfe in den terminalen Bronchiolen und in den Alveolen gekennzeichnet. Am häufigsten tritt die organisierende Pneumonie kryptogen (idiopathisch) auf, aber auch in Assoziation mit Kollagenosen, Autoimmunkrankheiten, hämatologischen Erkrankungen, Leukämie, myelodysplastischem Syndrom, GvHD, Strahlentherapie eines Mammakarzinoms, Infektionen und arzneimittelinduziert.
Symptomatik und klinisches Bild
Der Altersgipfel liegt zwischen dem 50. und 60. Lebensjahr. Männer und Frauen sind gleich häufig betroffen, Nichtraucher häufiger als Raucher. Neben Husten und Luftnot sind Allgemeinsymptome wie Fieber, grippale Beschwerden mit Myalgien und Arthralgien, Gewichtsverlust und Nachtschweiß häufig. Bei der körperlichen Untersuchung findet sich häufig Knisterrasseln, Uhrglasnägel/Trommelschlägelfinger sind selten. Die Lungenfunktion zeigt eine Restriktion und Diffusionsstörung. Die Laborwerte sind uncharakterisch entzündlich verändert.
Das radiologische Bild zeigt charakteristische fleckförmige bilaterale, periphere, meist unterlappenbetonte, teils wandernde Infiltrate, im HR-CT als Konsolidierung mit Luftbronchogramm imponierend. Seltener sind zusätzliche milchglasartige oder noduläre Veränderungen.
In der BAL findet sich ein buntes Bild mit einer CD8-dominanten Lymphozytose. Zusätzlich sind Neutrophile und eosinophile Granulozyten sowie Mastzellen vermehrt, auch Schaummakrophagen und vereinzelt Plasmazellen kommen vor. Das BAL-Zellbild sieht ähnlich aus wie bei der exogen allergischen Alveolitis.
Die Diagnose ergibt sich aus dem klinischen Bild, dem charakteristischen radiologischen Aspekt, dem BAL-Befund, ggf. gestützt durch eine transbronchiale Biopsie mit Nachweis einer organisierenden Pneumonie, und dem Ansprechen auf die Therapie. Eine chirurgische Lungenbiopsie ist nur selten erforderlich. Wichtige Differenzialdiagnosen sind lepidisches Karzinom und malignes Lymphom. Die häufigste Fehldiagnose ist die bakterielle Pneumonie. Nicht selten sind die Patienten mehrfach antibiotisch vorbehandelt, bis nach fehlendem Ansprechen auf die antibiotische Therapie die richtige Diagnose gestellt wird.
Therapie
Die Krankheit spricht gut auf Kortikosteroide an, initial werden 40–60 mg/d Prednison verabreicht. Abhängig vom initialen Schweregrad und vom Ansprechen wird alle 2 bis 4 Wochen reduziert um 5–10 mg/d, ab einer Dosis von 10 mg/d langsame Reduktion um jeweils 2,5 mg/d z.B. in 3-Monats-Abständen. Die Gesamttherapiedauer sollte nicht unter einem Jahr liegen. Dann beträgt die Rezidivhäufigkeit 15%. Wird die Therapie frühzeitig innerhalb der ersten 6 Monate beendet, liegt die Rezidivrate bei über 30%.
Bei chronischen Verläufen mit wiederholten Rezidiven kann zusätzlich zur Kortisoneinsparung mit Azathioprin behandelt werden. In den letzten Jahren wurde auch anekdotisch über günstige Effekte einer Makrolidtherapie entweder als Monotherapie oder zur Kortisoneinsparung berichtet.
18.1.6
Akute interstitielle Pneumonie (AIP)
Die AIP mit dem histologischen Bild des diffusen Alveolarschadens (DAD) kann als ARDS unbekannter Ätiologie definiert werden. Männer sind gleich häufig betroffen wie Frauen. Das mittlere Erkrankungsalter beträgt 55 Jahre.
Die Krankheit beginnt akut, mit innerhalb von 4 Wochen rasch zunehmender Luftnot, Husten und Fieber. Knisterrasseln ist häufig, Uhrglasnägel fehlen. Das HR-CT zeigt dem ARDS vergleichbare Veränderungen, mit ausgeprägten Konsolidierungen, milchglasartigen Veränderungen, später auch Traktionsbronchiektasen und Zysten, teils in geographischer Verteilung. In der BAL lassen sich hyperplastische Typ-II-Pneumozyten und eine Neutrophilie nachweisen. Eine Intubation und Beatmung ist eher die Regel, medikamentös werden Kortikosteroide in Hochdosis appliziert. Die Mortalität beträgt 70% (vgl. ARDS 40%). Nach Überleben ist eine vollständige Ausheilung möglich.
