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WHO-Empfehlung zur antiviralen Therapie bei Influenza 2011.

Tabelle L.5-1
Population Neue Influenza A(H1N1)v 2009 Influenza-Viren mit bekannter Oseltamivir-Resistenz
Unkomplizierte Influenza
Patienten mit Risikofaktoren Oseltamivir oder Zanamivir so früh wie möglich. Zanamivir so früh wie möglich (Zanamivir nicht bei Asthma bronchiale)
Komplizierte Influenza
Alle Patienten (Kinder und Erwachsene) Oseltamivir so früh wie möglich Zanamivir so früh wie möglich
Immunsupprimierte Oseltamivir so früh wie möglich, längere Therapie erforderlich Zanamivir so früh wie möglich

Influenza

TomSchaberg(DGI, DGP), Rotenburg

MathiasPletz(DGI, DGP), Jena

Definition und Basisinformation

Die Influenza ist eine durch Orthomyxoviren (Typen A, B und C) verursachte, akute, endemisch, epidemisch oder pandemisch auftretende Allgemeininfektion, die in besonderer Weise die Schleimhäute des gesamten Respirationstrakts betrifft. Die Übertragung erfolgt als Tröpfcheninfektion. Gefürchtet sind vor allem der direkte Virusbefall der kleinen Atemwege und des Lungenparenchyms (Bronchiolitis und virale Pneumonie). Schwer verlaufende Infektionen der tiefen Atemwege können durch bakterielle Superinfektionen (meist Pneumokokken, seltener auch Staphylococcus aureus und Haemophilus influenzae) kompliziert werden.
Influenza-Viren unterliegen einer hohen genetischen Variabilität. Beim Virustyp A spielt hierbei die Reasortion der Hüllen-Hauptantigene Hämagglutinin (H) und Neuraminidase (N) die Hauptrolle. Innerhalb eines Subtyps kommen nahezu jährlich geringe genetische Veränderungen (Antigen-Drift) vor, die die jährlichen Erkrankungswellen (saisonale Influenzaepidemien) auslösen.
Koinfektionen mit aviären, humanen und Schweineinfluenza-Viren, z.B. im Schwein, führen zu einem neuen Gen-Arrangement (Antigen-Shift) und damit zu einem Subtyp, für den dann beim Menschen weltweit Empfänglichkeit bestehen kann. Eine solche Situation lag in der Saison 2009/2010 vor, bei der das neu entstandene Influenza-Virus A(H1N1)v 2009 weltweit vor allem bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen auf eine nicht vorhandene Restimmunität traf und zu einer weltweiten Ausbreitung der Infektion (Pandemie) innerhalb dieser Personengruppen führte (1). Dabei gab es in den betroffenen Patientengruppen auch sehr schwerwiegende Verläufe und Todesfälle (2).
In der Saison 2010/2011 hatte das neue Influenza-Virus die bislang zirkulierenden Stämme nahezu vollständig verdrängt und zirkulierte auch noch in der Saison 2015/2016.

Infektiosität und Pathogenität

Die Ansteckungsfähigkeit von Influenza-Viren lässt sich durch zwei wesentliche Parameter beschreiben (3). Zunächst durch die Reproduktionszahl (Ro), die die Anzahl neuer Fälle pro Erkranktem beschreibt. Der zweite Parameter ist die Transmissionsrate, d.h. die Wahrscheinlichkeit, sich beim Kontakt mit einem an Influenza erkrankten Patienten, zu infizieren.
Die Pathogenitätsfaktoren von Influenza-Viren sind bisher nur unzureichend bekannt. Eine wichtige Rolle spielen die Bindungsmöglichkeiten der Viren an die Zellen des Respirationstrakts innerhalb verschiedener Etagen (obere Atemwege bis Alveolen) und die temperaturabhängige Replikationsfähigkeit (4–6). Ein weiterer Faktor ist das Ausmaß der induzierten Zellschädigung, insbesondere hinsichtlich der kleinsten Gefäße des peripheren Respirationstrakts (7).
Informationen zur Epidemiologie und zu den aktuell notwendigen Maßnahmen sind der Website des Robert Koch-Instituts zu entnehmen (http://www.rki.de).

Klinische Diagnose

Bei einem während einer saisonalen Influenza-Epidemie akut einsetzenden febrilen Krankheitsbild mit erheblicher Allgemeinsymptomatik handelt es sich mit hoher Wahrscheinlichkeit um eine Influenza-Infektion (engl. Influenza Like Illness; 8, 9). In einer solchen Konstellation ist die klinische Diagnose ausreichend.
Anamnese
Von Niesreiz begleitetes, plötzliches Einsetzen von Kopf-, Gelenk- und Gliederschmerzen (lumbosakral, dorsal, Schultergürtel); innerhalb weniger Stunden ansteigende Körpertemperatur, die sich auf eine febrile bis hoch febrile Kontinua einstellt (Dauer: 2 bis 4, seltener 7 bis 10 Tage); ungewöhnlich stark beeinträchtigtes Allgemeinbefinden: Schwäche, Inappetenz, Übelkeit, Schwindel, Kollapsneigung, klebriger Schweiß (10). Im Verlauf oft quälender trockener Husten, Halsschmerzen. Insbesondere bei Kindern können begleitend Diarrhöen auftreten.
Körperliche Befunde und Hinweise auf eine komplizierte Erkrankung
Bei schweren Verläufen gedunsenes Gesicht mit zyanotisch wirkenden Lippen, stärker injizierte Konjunktiven, Lidrandkrusten, Periorbitalbereich verschwollen, bläulich-rote Schwellung des Rachenrings, rautenförmiges geflecktes, manchmal auch hämorrhagisches Enanthem des weichen Gaumens, das mit flammender Rötung auf Gaumenbögen und Uvula übergreifen kann (10).
Haut des gesamten Körpers vermehrt gerötet, gelegentlich flüchtiges kleinfleckiges Exanthem. Oft meningeale Reizerscheinungen. Häufig Herpesrezidiv im Gesichtsbereich. Mitunter relative Bradykardie (10).
Besondere Influenza-Manifestationen:
  • Laryngotracheobronchitis (Pseudokrupp der Kleinkinder),

  • Bronchiolitis,

  • interstitielle Pneumonie,

  • foudroyant verlaufende hämorrhagische Pneumonie, gelegentlich mit hämorrhagischem Lungenödem,

  • Myokarditis.

Im Hinblick auf die Indikation zur Pharmakotherapie wird nach der WHO-Leitlinie zwischen der unkomplizierten und der komplizierten Influenza, die mit einem schweren Verlauf einhergehen kann, unterschieden (11). Die Warnzeichen, die für eine komplizierte Influenza sprechen, sind im Folgenden dargestellt.

WHO 2010: Zeichen einer progredienten schweren Influenza-Erkrankung:

Symptome, die auf einen Sauerstoffmangel oder eine kardiale Insuffizienz hinweisen:

  • Atemnot in Ruhe oder bei leichter Belastung,

  • Tachypnoe,

  • Zyanose,

  • blutiger oder purulenter Auswurf,

  • Thoraxschmerzen,

  • Hypotonie.

Symptome, die für ZNS-Komplikationen sprechen:

  • Vigilanzstörungen,

  • Bewusstlosigkeit,

  • starke Müdigkeit,

  • Krämpfe,

  • ausgeprägte Schwäche,

  • Lähmungen,

Zeichen einer anhaltenden Virusreplikation:

  • persistierendes Fieber über 3 Tage hinaus,

  • persistierende schwergradige Symptome über 3 Tage hinaus.

Zeichen einer bakteriellen Lungenentzündung:

  • erneut einsetzendes hohes Fieber,

  • purulenter Auswurf.

Zeichen der Dehydratation:

  • Vigilanzstörungen,

  • verminderte Diurese.

Labordiagnostik
Die BSG ist normal bis (beim unkomplizierten Verlauf) mäßig beschleunigt. Die Leukozyten sind normal bis gering erhöht. Nach der akuten Phase findet sich gelegentlich auch eine Leukopenie. Bei schweren Verlaufsformen kommen auch hepatische und renale sowie muskuläre Funktionsstörungen mit entsprechenden Veränderungen der Routinelaborparameter vor.
Spezifische virologische Diagnostik
Am Beginn einer Influenza-Epidemie kann ein Schnelltest aus dem Nasen-Rachen-Abstrich durchgeführt werden, der auf einem Influenza-A-Antigennachweis beruht. Der Schnelltest ist jedoch nur mäßig sensitiv. Als Goldstandard des Virusnachweises gilt die konventionelle oder „Real-Time„-Reverse-Transkriptase-Polymerasekettenreaktion (RT-PCR) und zwar sowohl für das durch einen Nasen-Rachen-Abstrich gewonnene Material als auch für Sekrete aus dem tiefen Respirationstrakt. Die Überlegenheit der RT-PCR besteht auch gegenüber der direkten oder indirekten Immunofluoreszenztechnik. Viruskulturen dienen überwiegend der Surveillance und sind nur unter sehr ausgewählten Fragestellungen, z.B. bei massiv immunsupprimierten Patienten (HIV-Infektion, Z.n. Transplantation), hilfreich (12). Serologische Testverfahren wie der Hämagglutinationshemmtest (HHT) in gepaarten Seren von mindestens 7 bis 10 Tagen Abstand spielen praktisch keine Rolle mehr (8).

Differenzialdiagnose

Außerhalb epidemischer Häufungen ist die klinische Diagnose schwierig und unzuverlässig. Die Abgrenzung gegenüber ähnlich verlaufenden viralen, bakteriellen und anderen Infektionen (s.u.) ist in der Initialphase klinisch kaum möglich.
Charakteristisch für die Influenza sind
  • plötzlicher Beginn,

  • schwere Beeinträchtigung des Allgemeinbefindens.

Die unzutreffende Influenza-Diagnose wiegt wesentlich weniger, hat wesentlich weniger gravierende Folgen als die fälschliche Etikettierung unklarer fieberhafter Zustände als Influenza!
„Influenzaähnliches„ Syndrom (eng. Influenza Like Illness, ILI)
Das influenzaähnliche Syndrom ist eine für die epidemiologische Überwachung der Influenza geschaffene Falldefinition, die durch katarrhalische Symptome, Halsschmerzen, Husten und Fieber gekennzeichnet ist (10). Ätiologisch stehen neben Influenza-Viren andere respiratorische Viren im Vordergrund (abhängig vom Lebensalter: Parainfluenza-, Picorna-, RS-, Corona-, Adeno-, humane Metapneumo- und Herpesviren). Eine weiter gefasste Definition bezieht nahezu alle akuten Infektionssyndrome, besonders aber typhoides Fieber, Brucellose, Leptospirose, Endocarditis lenta, Mykoplasmose, Rickettsiose, Psittakose, infektiöse Mononukleose und z.B. auch Hanta-Virusinfektionen ebenso mit ein wie durch Fieber und Myalgien charakterisierte Zustandsbilder (z.B. Polymyalgia rheumatica und andere Autoimmunprozesse).
Bezeichnungen wie influenzaähnlich (oder „-like„), grippal, grippoid u.Ä. (s.u.) haben eigentlich keine Daseinsberechtigung, weil schon die Bezugsdiagnose Influenza klinisch nur verdachtsweise zu stellen ist.

Therapie

Unspezifische Therapie
Bettruhe bis zur Entfieberung, körpertemperaturadaptierte Flüssigkeits- und Elektrolytzufuhr. Bei hohem Fieber und Verlusten durch Transpiration kann der Bedarf 4 Liter täglich übersteigen! Antipyretische Maßnahmen sind nur bei zerebrovaskulär oder kardiopulmonal vorgeschädigten oder alten Patienten sinnvoll (Wadenwickel, Paracetamol, Metamizol). Keine Salizylate bei Kindern (Cave: Reye-Syndrom).
Nachteile jeglicher Antipyrese: zusätzlicher Wasser- und Elektrolytverlust, Verzicht auf temperaturabhängige Viruzidie, Verschleierung etwaiger eitriger Komplikationen, Nebenwirkungen der eingesetzten Substanzen.
Bei hospitalisierten und älteren, länger bettlägerigen Patienten ist eine Thromboseprophylaxe angezeigt. Je nach Bedarf können auch Sekretolytika, Antitussiva und Bronchospasmolytika sinnvoll sein.
Antivirale Therapie
Bei Behandlungsbeginn innerhalb der ersten beiden Tage kann die oral eingenommene Substanz Oseltamivir (2 × 75 mg/d) oder das inhalativ verabreichte Zanamavir (2 × 1 Hub) die Symptomdauer der saisonalen Influenza um etwa 1 bis 2 Tage verkürzen (13).
Die WHO und das RKI empfehlen die Gabe des Neuraminidaseinhibitors Oseltamivir bei hospitalisierten Patienten mit schwerem Krankheitsbild unabhängig von der bisherigen Symptomdauer (11, 14). Die Therapie mit Oseltamivir kann bei klinischem Verdacht (bei Patienten mit Pneumonie zuzüglich zur Antibiotikatherapie) kalkuliert erfolgen. Ein vorheriger Nachweis von Influenza-Viren ist nicht erforderlich. Im Sinne einer Deeskalation sollte die Therapie jedoch beendet werden, wenn der Influenza-Nachweis negativ bleibt (Empfehlungsgrad C, L1). Umfängliche retrospektive Datenanalysen konnten zeigen, dass bei hospitalisierten Patienten mit einer Influenza-A-H1N1v-2009-Infektion die rasche (< 2 Tage) versus die späte (> 5 Tage) Gabe von Oseltamivir die Mortalität deutlich gesenkt hat (15).
Eine spezifische antivirale Therapie im ambulanten Bereich wird nur bei älteren Menschen und Patienten mit erheblicher Komorbidität empfohlen (11). Eine Behandlung mit Amantadin, gegen das bei Influenza-B-Viren eine natürliche Resistenz besteht, spielt in der Regel auch bei Influenza-A-Viren wegen zunehmender Resistenzentwicklung keine Rolle mehr.
Die Centers for Diseases Control and Prevention (CDC) haben die für eine antivirale Therapie prädestinierenden Risikofaktoren folgendermaßen definiert (16):
  • Stationäre Einweisung wegen Influenza.

  • Kinder < 2 Jahre und Erwachsene > 65 Jahre.

  • Begleiterkrankungen: pulmonal (Asthma, COPD), kardiovaskulär (außer isolierte Hypertonie), renal, hepatisch, metabolisch (z.B. Diabetes mellitus), neurologisch oder neurodegenerativ.

  • Immunsupprimierte.

  • Patienten < 19 Jahre unter Azetylsalizylsäure-Dauertherapie (Verhinderung eines Reye-Syndroms).

  • Schwangere.

Tabelle L.5-1 gibt Therapieempfehlungen für verschiedene Szenarien.
Irrationale Therapien
Schwitzkuren, heiße alkoholische Getränke, hoch dosierte Vitaminzufuhr, Chinin.
Antibiotika sind bei der unkomplizierten Influenza kontraindiziert. Sie verhindern keine bakteriellen Komplikationen. Ausnahme: präventive Chemotherapie bei vorbestehenden bakteriellen Infektionen, speziell der unteren Luftwege.
Superinfektionen
Die Gefahr der Influenza beruht auf ihrer hohen Neigung zu bakteriellen Komplikationen durch Pneumokokken, Staphylococcus aureus, Gruppe-A-Streptokokken und Haemophilus influenzae:
  • Angina tonsillaris,

  • Sinusitis,

  • Otitis media,

  • Bronchopneumonie, nicht selten abszedierend oder mit Pleuraempyem einhergehend,

  • Lobärpneumonie.

Es kann zu einer Aktivierung chronischer Infektionen (Sinusitis, Bronchitis, Tuberkulose, Herpes labialis, Herpes zoster) kommen. Neben den Superinfektionen stellen kardiovaskuläre Komplikationen das größte Risiko dar.

Prävention

Influenza-Schutzimpfung
Die Impfung ist das Mittel der Wahl, um die Influenza-Morbidität und -Mortalität zu reduzieren (17, 18).
Die Influenza-Impfung erfolgt als regelmäßige herbstliche Impfung mit handelsüblichen (saisonal angepassten) Impfstoffen. Die Impfstoffzusammensetzung wird in jedem Jahr aktualisiert. Die für die jeweilige Saison empfohlene Stammzusammensetzung sowie die zugelassenen Impfstoffe finden sich auf der Webseite des Paul-Ehrlich-Instituts (http://www.pei.de).
Zur Verfügung stehen verschiedene tri- und quadrivalente Spaltvakzine (Totimpfstoffe), die entweder aus Hühnerembryonen oder Zellkulturen gewonnen werden und entweder intramuskulär oder mit einem speziellen Applikationssystem intradermal (19) injiziert werden müssen. Trivalente Vakzine enthalten Antigene von zwei Influenza-A-Stämmen und einem Influenza-B-Stamm. Die quadivalenten Vakzine enthalten Antigene von beiden zirkulierenden Influenza-B-Linien und sollten bevorzugt angewendet werden. Für Kinder gibt es außerdem eine kälteattenuierte rekombinante Lebendvakzine, die durch ein nasales Spray verabreicht wird (19).
Bei der A(H1N1)v-2009-Viruspandemie haben sich adjuvantierte Impfstoffe (Adjuvanzien: AS03, MF59.1) bewährt, die trotz nicht vorhandener Restimmunität mit einer einzigen Injektion eine intensive humorale Impfantwort und eine sehr hohe klinische Effektivität geboten haben (19). Bei der saisonalen Influenza bieten die Adjuvanzien allerdings keinen zusätzlichen Nutzen. Hochdosisimpfstoffe, die je Influenza-Stamm 60 statt 15 µg Antigen enthalten, scheinen beim älteren Menschen besser immunogen zu sein (20).
Die Indikation zur Influenza-Impfung wird weit gestellt. Chronisch kranke Kinder, Schwangere, Menschen mit substanzieller Komorbidität und Menschen in einem Lebensalter von mindestens 60 Jahren gehören dazu. Aktuelle Impfempfehlungen sind der Webseite des Robert Koch-Instituts zu entnehmen (http://www.rki.de).
Expositionsprophylaxe
In einer aktuellen Cochrane-Analyse wurde die Wirksamkeit einer stringenten Händehygiene, insbesondere bei Kontakt mit Kleinkindern herausgestellt. Auch Mundschutzmasken sind effektiv. Eine bessere Wirksamkeit der teuren N95-Masken gegenüber dem einfachen chirurgischen Mundschutz ist in Studien nicht belegt (21). Eine medikamentöse Prophylaxe kann in Einzelfällen bei Ausbrüchen z.B. in Seniorenheimen mit Zanamivir (1 Hub/d inhalativ) oder Oseltamivir (75 mg/d oral) simultan mit einer Impfung wirksam sein.

Autorenadressen

Prof. Dr. med. Tom Schaberg
Zentrum für Pneumologie
Agaplesion Diakonieklinikum Rotenburg
Elise-Averdieck-Str. 17
27356 Rotenburg
Prof. Dr. med. Mathias Pletz
Zentrum für Infektionsmedizin und Krankenhaushygiene
Universitätsklinikum Jena
Erlanger Allee 101
07740 Jena

Leitlinien

L1

Ewing S, Höffken G, Kern WV, et al.: Behandlung von erwachsenen Patienten mit ambulant erworbener Pneumonie und Prävention – Update 2016 S3-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin, der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie, der Deutschen Gesellschaft für Infektiologie, des Kompetenznetzwerks CAPNETZ, der Österreichischen Gesellschaft für Pneumologie, der Österreichischen Gesellschaft für Infektionskrankheiten und Tropenmedizin und der Schweizerischen Gesellschaft für Pneumologie. Bibliografie DOI http://dx.doi.org/10.1055/s-0042-101873 Online-Publikation: 2016 Pneumologie © Georg Thieme Verlag KG Stuttgart – New York ISSN 0934-8387.

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