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Knochenmark- und Blutstammzelltransplantation

ErnstHoller(DGHO), Regensburg

Der Beitrag basiert auf einem Beitrag, der von G. Ehninger und E. Holler verfasst wurde.

Stand Dezember 2012

Definitionen und Basisinformation
Die Transplantation hämatopoetischer Stammzellen (HSC) hat einen wichtigen Stellenwert in der Behandlung schwerer hämatologischer und onkologischer Erkrankungen und kann heute als differenzierte hämatopoetische Zelltherapie betrachtet werden. Wegen des hohen logistischen Aufwands, vor allem aber auch der notwendigen großen Erfahrung speziell im Bereich der allogenen Transplantation bleibt dieses Therapieverfahren speziellen Zentren vorbehalten. Im Folgenden werden den Allgemeinärzten und Internisten außerhalb der Transplantationszentren Informationen zur potenziellen Indikationsstellung, Beratung, Vorbereitung und Nachsorge gegeben, während die speziellen Indikationen in den jeweiligen Einzelkapiteln abgehandelt werden.
Die Transplantation von HSC wird nach dem Grad der genetischen Unterschiede zwischen Spender und Empfänger eingeteilt: Immunologisch sind die Transplantation patienteneigener = autologer HSC und die Transplantation von eineiigen Zwillingsspendern (syngene HSC) inert. Bei Einsatz gesunder Spender spricht man von der Transplantation allogener HSC.
HSC wurden zunächst aus dem Knochenmark gewonnen, heute überwiegt der Einsatz von in das periphere Blut mobilisierten HSC, die dann mittels Leukapherese gewonnen werden. Bei der autologen HSCT werden ausschließlich mobilisierte HSC eingesetzt. Zur Mobilisierung werden Zytokine, vorzugsweise G-CSF eingesetzt (s. Beitrag B 24). Im Fall patienteneigener HSC erfolgt die Mobilisierung und Gewinnung in der Regel im Anschluss an eine spezielle Zytostatikabehandlung, bei gesunden Spendern ausschließlich nach 4- bis 6-tägiger Gabe von G-CSF.
Die Risiken der Stammzellgewinnung sind bei gesunden Spendern für die Knochenmarkentnahme (ca. 2-stündige Entnahme in Allgemeinnarkose) als auch für die Blutstammzellgewinnung (Zytokinnebenwirkungen und Akutnebenwirkungen bei der Apherese) gering.
Die Spendefähigkeit wird in einer ausführlichen Voruntersuchung, die normale allgemeine Organfunktionen, unauffällige hämatologische und infektiöse Parameter und das Fehlen schwerer Autoimmunekrankungen verlangt, festgestellt. Insgesamt erscheint unter diesen Bedingungen die Spenderbelastung bei der Blutstammzellgewinnung geringer (Empfehlungsgrad A; 12), während sich für den Empfänger differenzierte Vor- und Nachteile für die jeweilige Stammzellquelle abzeichnen (Empfehlungsgrad C; Evidenzstärke Ia; 15).
Als alternative Stammzellquelle zeichnen sich zumindest für kindliche Patienten ohne Familienspender, aber auch für Erwachsene bei geeigneter Zellzahl HSC aus plazentarem Restblut („Nabelschnurblut“) ab, neuerdings auch in Form der Transplantation zweier Nabelschnurbluteinheiten („Double Cord Blood“) (Empfehlungsgrad B; 9, 11). Das Risiko der Gewinnung patienteneigener Stammzellen kann durch die Grunderkrankung und internistische Begleiterkrankungen erhöht sein.
Bei der allogenen Transplantation kann es zu schwerwiegenden Alloreaktionen des Immunsystems wie Abstoßung und Spender-gegen-Wirt-Erkrankung (Graft-versus-Host-Disease, GvHD) kommen. Die Alloreaktion trägt aber auch als Graft-versus-Leukämie-Reaktion erheblich zur Heilung bei. Diese Alloreaktionen und ihre immunsuppressive Behandlung bedingen eine komplexere Pathophysiologie der Komplikationen sowie eine langfristig verzögerte Immunrekonstitution im Vergleich zur autologen Transplantation. Das GvHD-Risiko ist am geringsten bei der Transplantation von HLA-identischen Geschwistern. Es nimmt bei Einsatz nur teilweise HLA-identischer Verwandter oder phänotypisch in den Haupt-HLA-Merkmalen identischer, nicht verwandter Spender („Fremdspender“) zu, kann aber durch risikoadaptierte Strategien der immer erforderlichen prophylaktischen Immunsuppression weitgehend kompensiert werden (Empfehlungsgrad A; 4).
Dies gilt auch für die bei Fehlen HLA-identer Spender vorwiegend bei Kindern eingesetzte haploidente Transplantation mit HSC eines Elternteils. Inwieweit die haploidente Transplantation unter Ausnutzung der spezifischen Alloreaktivität und Leukämiereaktivität der NK-Zellen des Spenders bei bestimmten Leukämien auch im Erwachsenenalter von Vorteil und der Cord-Blood-Transplantation gleichwertig oder überlegen ist, ist Gegenstand aktueller Untersuchungen (Empfehlungsgrad C; 13).
Fremdspender werden heute in den nationalen und internationalen Dateien für 70–85% aller Patienten innerhalb einer von der Grunderkrankung vertretbaren Zeit (4–8 Wochen) gefunden, wobei die Wahrscheinlichkeit stark vom HLA-Typ des Patienten abhängt. Die Fremdspendersuche sollte nur in Kooperation mit Transplantationszentren und speziellen Suchzentren erfolgen. Gut gemeinte Spendenaktionen für Einzelpatienten sind aufgrund einer mittleren Wahrscheinlichkeit von 1:100.000, einen identischen Spender zu finden, wenig erfolgreich, wenngleich solche Aktionen die grundsätzliche Möglichkeit zur Erweiterung der Spenderdateien bieten.
Die Wichtung der bei der SZT zum Einsatz kommenden Therapieprinzipien ist bei autologer und allogener SZT unterschiedlich. Bei autologer SZT steht bei soliden Tumoren die Ermöglichung einer abschließenden Hochdosischemotherapie im Stadium der durch die Vortherapie zurückgedrängten Grunderkrankung mit anschließendem Stammzellsupport im Vordergrund. Bei hämatologischen Neoplasien ist zusätzlich die Gewinnung weitgehend leukämie- oder lymphomfreier HSC von Bedeutung. Bei der allogenen SZT kommt der Konditionierungsbehandlung die Aufgabe der Immunsuppression und des Erreichens einer minimalen Resterkrankung zu. Zum kurativen Ansatz trägt hier erheblich die Transplantation sicher tumorfreier HSC sowie die Induktion eines langfristig wirksamen Graft-versus-Leukämie- oder Graft-versus-Tumor-Effekts bei. Gerade die heute vorwiegend bei älteren Patienten bzw. bei Patienten mit Komorbidität eingesetzte allogene Transplantation nach dosisreduzierter Konditionierung setzt überwiegend auf die Induktion eines Graft-versus-Leukämie-Effekts. Allerdings zeigt sich, dass mit weitgehender Dosisreduzierung auch akute Aktivität gegen die Grunderkrankung verloren gehen kann, so dass die Konditionierungsintenstität krankheitspezifisch festgelegt werden sollte (Empfehlungsgrad B: 5)
Indikationen
Die Indikation wird von den spezialisierten Zentren in Zusammenarbeit mit den zuweisenden Fachärzten gestellt. Zudem haben im Bereich der Therapie hämatologischer Systemerkrankungen heute fast alle Studiengruppen risikoadaptierte Indikationen für die autologe und allogene SZT integriert. Die Indikationen müssen regelmäßig überprüft und an die Fortschritte im Bereich der Transplantationsverfahren, aber auch der konventionellen Therapie adaptiert werden. So ist z.B. die frühe Indikation zur allogenen SZT bei der CML durch die Einführung des Tyrosinkinase-Inhibitors Imatinib durch eine risikoadaptierte Indikation bei Versagen der Imatinib-Therapie abgelöst worden (s. Beitrag B 8a).
Aufgabe der Ärzte, die primär die Diagnose stellen und die Erstbehandlung einleiten, ist die Kenntnis einer potenziellen Indikation, die den frühzeitigen Kontakt mit einem Zentrum und die Beachtung besonderer Konzepte der supportiven Therapie erfordert.
Bei folgenden hämatologischen Erkrankungen ist heute an eine Transplantation im Rahmen der Primärbehandlung zu denken, ggf. als Bestandteil aktueller Studien:
  • schwere aplastische Anämie, paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie

  • akute Leukämien und Myelodysplasien

  • chronische myeloische Leukämie

  • Philadelphia-Chromosom negative myeloproliferative Syndrome bei jungem Erkrankungsalter (Polycythaemia vera, idiopathische Myelofibrose)

  • multiples Myelom

  • „niedrig maligne“ Lymphome inkl. CLL

  • aggressive Non-Hodgkin-Lymphome mit hohem Risikoindex.

Weitere eindeutige Indikationen sind Rezidive nach erfolgreicher konventioneller Primärbehandlung bei diesen Erkrankungen sowie bei Morbus Hodgkin.
Bei den ersten vier Erkrankungen kommt primär die allogene SZT infrage, die bei Verfügbarkeit eines HLA-identischen Geschwisterspenders oder eines optimal passenden Fremdspenders weitergestellt wird als bei der Notwendigkeit, immunologisch ungünstigere, nur partiell kompatible Spender heranzuziehen.
Patienten mit Lymphomen und Myelomen werden primär autolog transplantiert. Beim multiplen Myelom ist die Hochdosistherapie mit nachfolgender Transplantation autologer HSC heute auch nach Einführung der neuen immunmodulierenden Therapien fest in die Primärtherapiekonzepte integriert (Empfehlungsgrad A; 1, 3, 7). Bei zunehmend besser definierten Hochrisiko-Konstellationen wird auch die allogene SZT mit dem Ziel der Nutzung des Effekts einer Graft-versus-Myeloma- oder Graft-versus-Lymphoma-Reaktion durch die Spenderlymphozyten untersucht (Empfehlungsgrad C; 6). Grundsätzlich wird heute bei all diesen Erkrankungen die Indikation zur frühen allogenen SZT risikoadaptiert erstellt, wobei zytogenetische bzw. molekularbiologische Marker bei Diagnose bzw. Risikokriterien, die sich aus dem Verlauf ergeben, herangezogen werden. Die gemeinsame Besprechung geeigneter Patienten nach Vorliegen aller Befunde zur Erstdiagnose zwischen Erstbehandler und Transplantationszentrum ist hier essenziell.
Durch neue Varianten einer dosisreduzierten bis hin zu nicht-myeloablativen Konditionierungsbehandlung bei gleichzeitiger intensivierter Immunsuppression werden allogene Transplantationen heute auch bei älteren Patienten mit vertretbarer Akutmortalität durchgeführt (Empfehlungsgrad C–D; 5, 8, 16). Zur Senkung der Morbidität und Letalität des Therapieverfahrens werden auch bei autologen Transplantationsverfahren bei älteren Patienten dosisreduzierte Konditionierungsprotokolle eingesetzt. Die altersabhängige Indikation wird deshalb zunehmend von einer altersunabhängigen Indikation bei Fehlen von Komorbidität abgelöst (Empfehlungsgrad C; 14). Viele Fragen, z.B. nach der Inzidenz und Morbidität durch chronische GvHD und der Äquivalenz der Antitumorwirkung dieser neuen allogenen Transplantationsverfahren sind allerdings noch krankheitsspezifisch zu klären. Potenzielle Patienten sollten deshalb in Therapieoptimierungsstudien eingebracht werden.
Bei soliden Tumoren wird fast ausschließlich die autologe SZT nach Hochdosischemotherapie eingesetzt; die SZT dient hier überwiegend dem Stammzellsupport. Die angestrebten Ziele sind in der adjuvanten Situation eine Verminderung der Rezidivrate, im metastasierten Stadium die Heilung oder die Verlängerung des therapiefreien Intervalls bei guter Lebensqualität.
Eingesetzt wird die Hochdosischemotherapie mit autologer SZT bei der Behandlung metastasierter Keimzelltumoren des Mannes sowie bei bestimmten kindlichen Tumoren wie Neuro- oder Medulloblastom. Kritisch wird heute die Indikation für dieses Therapieverfahren bei Mamma-, Ovarial- und kleinzelligem Bronchialkarzinom gesehen. Bei Knochen- und Weichteilsarkomen sind Hochdosisverfahren in aktuelle Studienkonzepte integriert. Unklar ist trotz der ersten positiven Berichte beim Nierenzellkarzinom, ob durch modifizierte allogene Transplantationsverfahren auch ein signifikanter Graft-versus-Tumor-Effekt bei soliden Tumoren erreicht werden kann.
Transplantationsvorbereitung
Bei der Primärbehandlung potenzieller Transplantationskandidaten und in der ambulanten Vorbereitungsphase sind folgende Gesichtspunkte zu beachten:
  • frühe Vorstellung in einem Transplantationszentrum zur Klärung der Therapieoptionen

  • Aufklärung und Information möglicher Geschwister im Fall einer Indikation zur allogenen Transplantation, Hilfe bei der Familientypisierung durch heimatnahe Blutabnahmen

  • Vermeidung der Sensibilisierung durch Blutprodukte (bevorzugt Einzelspenderkonzentrate, kritische Indikationsstellung für die Transfusion)

  • CMV-Testung und Vermeidung der CMV-Exposition bei CMV-negativen Patienten

  • vorbeugende Sanierung von potenziellen Infektions- und Komplikationsherden (z.B. konservative Sanierung von Gebiss, Resektion bei Granulomen, Sanierung von chronischen Nebenhöhlenentzündungen, Sanierung von Analveränderungen, ggf. auch Sanierung bei rezidivierender Cholezystitis durch Gallenblasensteine)

  • Erhaltung eines guten Trainingszustands und Körpergewichts; wenn möglich, Alkohol-, Drogen- und Tabakrauchkarenz

  • psychologische und psychosoziale Vorbereitung unter Einbeziehung der Angehörigen

  • bei Männern im Alter von 15–40 Jahren Spermakonservierung, bei Frauen ggf. Oozytenasservierung, falls vom Patienten gewünscht

Nachsorge
Die Nachsorge erfordert die enge Kooperation des Hämatologen mit dem Transplantationszentrum, besonders nach allogener Transplantation. Die modifizierten Transplantationsverfahren haben zu einer Senkung der Akutkomplikationen geführt. Die akute GvHD tritt häufig erst Monate nach der Entlassung oder nach immunologischer Intervention mit Gabe von Spenderlymphozyten auf, erfordert dann aber wieder eine Akutbehandlung wie unmittelbar nach Transplantation. Ebenso ist bei verbessertem Überleben in der Frühphase mit einer Zunahme der chronischen Morbidität durch chronische GvHD und Infekte zu rechnen. Alle Transplantationszentren haben telefonische Bereitschaftsdienste, die bei Komplikationen unverzüglich kontaktiert werden sollen.
Für den betreuenden Allgemeinarzt und Internisten sind folgende Aspekte (Empfehlungsgrad B; 2, 17) für die Mithilfe und Sicherung der Compliance bei der medikamentösen Nachbehandlung (Immunsuppression zur GvHD-Prophylaxe und Therapie, Infektionsprophylaxe, präemptive Therapie von Pilz- und Virusinfektionen, Vakzinierung) wichtig:
  • Beteiligung an der Kontrolle des Therapieerfolgs (Blutbildüberwachungen, Staging-Untersuchungen) in Abstimmung mit den Empfehlungen des Transplantationszentrums

  • Bei Infektionszeichen sofortige klinische und mikrobiologische Untersuchung, umgehende Einleitung einer antibiotischen Therapie mit breiter Wirksamkeit im gramnegativen und grampositiven Bereich (z.B. Breitspektrum-Penicilline) bei langen Transportzeiten zum Transplantationszentrum (Cave: Aufgrund des kombinierten B- und T-Zell-Defekts sind fulminante Verläufe durch Pneumokokken und andere Erreger innerhalb weniger Stunden möglich). Sofortige Rücksprache mit dem Transplantationszentrum, da unter Immunsuppression zusätzlich und in Abhängigkeit vom individuellen Risikoprofil des Patienten (durchgemachte Infektionen, Durchseuchung, Spenderimmunität) potenzielle Virus- und Pilzinfektionen berücksichtigt werden müssen.

  • Vorstellung im Transplantationszentrum bei Symptomen, die auf eine GvHD hinweisen könnten: Bei akuter GvHD stehen Hautexantheme, Diarrhö, unklare Erhöhung von Bilirubin und Transaminasen im Vordergrund. Auf chronische GvHD weisen Sicca-Symptomatik an Augen-, Mund- und Genitalschleimhaut, sklerodermiforme und lichenoide Haut- und Schleimhautveränderungen, Symptome einer Fasziitis, Hepatitisbilder oder neu aufgetretene obstruktive oder auch restriktive Ventilationsstörungen hin.

  • Vorstellung im Transplantationszentrum bei respiratorischer Beeinträchtigung im Sinne von Dyspnoe, neu auftretenden bronchitischen Symptomen und Hustenreiz, da GvHD und Infektionen mit atypischen Erregern in gleicher Weise beteiligt sein können.

  • Blutbildkontrollen, Toxizitätskontrollen (Nierenfunktion unter Ciclosporin, FK506, Blutzuckerkontrolle bei Steroidtherapie). Dokumentation von Blutbild und Laborwerten im Patientenpass.

  • Beachtung somatischer Folgeerscheinungen, Mitbehandlung im Rahmen prophylaktischer Konzepte (Re-Immunisierung – Empfehlungsgrad D; 1; Osteoporoseprophylaxe und -therapie, supportive Haut- und Schleimhauttherapie wie Prophylaxe gegenüber Sonnenexposition, Therapie bei Sicca-Symptomatik mit künstlichen Tränen, Hautpflege bei sklerodermiformen Hautveränderungen), Überwachung bezüglich des Auftretens von Sekundärtumoren (Haut, Urogenitaltrakt u.a.).

  • Beachtung und Mitbetreuung psychosozialer Folgeerscheinungen (Probleme in Partnerschaft und Sexualität, berufliche Reintegration, Angstzustände, Schlaf- und Konzentrationsstörungen).

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Autorenadressen
Prof. Dr. med. Ernst Holler
Allogene Transplantation
Universitätsklinikum Regensburg
Franz-Josef-Strauß-Allee 11
93053 Regensburg

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