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BB12-9783437228698.10001-8

10.1016/BB12-9783437228698.10001-8

B12-9783437228698

Lokalisation, Histologie und Häufigkeitsverteilung von Kopf-Hals-TumorenLarynxkarzinomeHypopharynxkarzinomeSpeicheldrüsenkarzinomeMittelohrkarzinomeInnenohrkarzinomeLippenkarzinomeMundhöhlenkarzinomeOropharynxkarzinomeNasopharynxkarzinomeNasennebenhöhlenkarzinome

Tab. B.12-1
Lokalisation Häufigkeit innerhalb der Kopf-Hals-Tumoren (%) Histologie Anteil (%)
Larynx 50 Plattenepithelkarzinome 95
Adenokarzinome 3
Verruköse Karzinome 2
Hypopharynx Selten (Inzidenz von Land zu Land unterschiedlich) Plattenepithelkarzinome 95
Speicheldrüsen 5 Adenoidzystische Karzinome 15
Adenokarzinome 15
Plattenepithelkarzinome (vorwiegend in Glandula parotis) Selten
Karzinome in pleomorphen Adenomen 24
Sonstige Karzinome 15
Azinuszellkarzinome 11
Mukoepidermoidkarzinome 20
Mittel- und Innenohr 6 Plattenepithelkarzinome 60
Lippen, Mundhöhle und Oropharynx 25 Plattenepithelkarzinome 90
Verruköse Karzinome 5
Adenokarzinome, adenoidzystische Karzinome 3
Spindelzellkarzinome (Lippen) 2
Nasopharynx Selten Plattenepithelkarzinome 90
Adenokarzinome, adenoidzystische Karzinome 3
Lymphoepitheliale Karzinome 5
Sarkome, Lymphome 2
Nasennebenhöhlen 4 Plattenepithelkarzinome 60
Adenokarzinome 20
Undifferenzierte Karzinome 10

N-Klassifikation von Kopf-Hals-Tumoren

Tab. B.12-2
Klassifikation Charakteristika
P16-negative Oropharynxkarzinome und übrige Kopf-Hals-Karzinome
NX Fehlende Beurteilbarkeit der regionären Lymphknoten (LK)
pN0 Keine Evidenz für einen Befall regionärer LK
pN1 LK-Metastase in einem einzelnen ipsilateralen Halslymphknoten bis 3 cm
pN2a LK-Metastase in einem einzelnen ipsilateralen Halslymphknoten über 3 cm bis 6 cm
pN2b Mehrere ipsilaterale zervikale LK-Metastasen bis 6 cm
pN2c Bilaterale oder kontralaterale LK-Metastasen bis 6 cm
pN3 LK-Metastase(n) > 6 cm
UICC-Stadien
Stadium I T1 N0 M0
Stadium II T2 N0 M0
Stadium III T1 N1 M0; T2 N1 M0; T3 N0/N1 M0
Stadium IVA T1–3 N2 M0; T4a N0–2 M0
Stadium IVB Jedes T N3 M0; T4b jedesN M0
Stadium IVC Jedes T jedes N M1
P16-positive Oropharynxkarzinome
pN0 Keine Evidenz für einen Befall regionärer LK
pN1 1–3 Lymphknoten befallen
pN2 Über 3 Lymphknoten befallen
UICC-Klassifikation
Stadium I T1, T2 N0, N1 M0
Stadium II T1, T2 N2 M0
Stadium III T3 N0, N1 M0
Stadium IV Jedes T jedes N M1

M-Klassifikation von Kopf-Hals-Tumoren1

Tab. B.12-3
Klassifikation Charakteristika
M Fehlende Beurteilbarkeit von Fernmetastasen
M0 Keine Evidenz für Fernmetastasen
M1 Fernmetastasen vorhanden

1

Die M-Klassifikation folgt den allgemeinen Kriterien der Stadieneinteilung solider Tumoren

Chemotherapieprotokolle für fortgeschrittene Kopf-Hals-Tumoren

Tab. B.12-4
Medikament Dosis (mg/m2) Applikation Zeitraum
Cisplatin/5-FU/Cetuximab Intervall 21 Tage
Cisplatin 100 i.v. Tag 1
5-FU 1000 i.v. 24-h-Dauerinfusion Tage 1–4
Cetuximab 250 (initial 400) i.v. Tage 1, 8, 15
Carboplatin/5-FU/Cetuximab Intervall 21 Tage
Carboplatin 300 i.v. Tag 1
5-FU 1000 i.v. 24-h-Dauerinfusion Tage 1–4
Cetuximab 250 (initial 400) i.v. Tage 1, 8, 15
Docetaxel weekly Intervall 7 Tage
Docetaxel 30 i.v., 60 min Tag 1
Paclitaxel weekly Intervall 7 Tage
Paclitaxel 80 i.v., 60 min Tag 1
MTX weekly Intervall 7 Tage
MTX 40 i.v. Bolus Tag 1
Nivolumab Intervall 14 Tage
Nivolumab 3 mg/kg KG i.v. 60 min Tag 1

Monotherapie bei Kopf-Hals-Tumoren

Tab. B.12-5
Substanz Ansprechrate (%) Autor(en)
MTX (40 mg/m2 pro Woche) 12–35 Tannock, 1984
Forastiere, 1992
Bleomycin 4–45 Carter, 1977
Al Sarraf, 1984
Cyclophosphamid 36 Wittes, 1980
Doxorubicin 24 Wittes, 1980
Hydroxyurea 39 Glick, 1980
Vinblastin 29 Glick, 1980
Vinorelbine 6–15 Testolin, 1994
5-FU 15–27 Al Sarraf, 1984
Gemcitabin 13 Catimel, 1994
CDDP 14–41 Al Sarraf, 1984
Carboplatin 25 Catimel, 1994
Eisenberger, 1986
Oxaliplatin 10 Degardin, 1996
Paclitaxel 40 Vermorcen, 2005
Docetaxel 42 Vermorcen, 2005
Irinotecan 21 Vermorcen, 2005

Kopf-Hals-Tumoren

Dennis Hahn (DGHO), Stuttgart

Hans-Günther Mergenthaler (DGHO), Stuttgart

Allgemeines

Definition und Basisinformation

Die malignen Kopf-Hals-TumorenKopf-Hals-Tumoren sind eine heterogene Gruppe, die als topographische und entitätsbezogene Einheit auftritt. Sie umfasst alle Tumoren im Kopf-Hals-Bereich einschließlich der proximalen Anteile von Ösophagus und Trachea. Nicht zu den Kopf-Hals-Tumoren gerechnet werden Malignome des Gehirns, der Schilddrüse sowie der Augenlider.
Die Inzidenz zeigt eine typenabhängig und geographisch ausgeprägte Variabilität. In der westlichen Hemisphäre beträgt die Häufigkeit etwa 6% aller malignen Erkrankungen. Mit einem Verhältnis von 7:1 überwiegt das männliche Geschlecht gegenüber dem weiblichen. Zunehmend werden jüngere Altersgruppen befallen. Kaum eine andere Tumorentität zeigt über die letzten 20 Jahre eine so deutliche Zunahme von Inzidenz und Mortalität. So ist zwischen 1980 und 1990 unter den Männern eine 50-prozentige Zunahme zu verzeichnen. In den USA schätzt man 2014 mehr als 59.000 Neuerkrankungen an Kopf-Hals-Tumoren. Mehr als 11.000 Menschen werden an der Erkrankung versterben (15). Über 90% sind Plattenepithelkarzinome.

Pathogenese der Kopf-Hals-Tumoren

Wesentliche Risikofaktoren für die meisten Kopf-Hals-Tumoren sind Tabakrauchen und Alkoholabusus, die sich in ihrer Wirkung potenzieren. Eine wichtige Rolle spielt auch die Infektion mit humanen Papillomaviren (HPV)HPV-InfektionKopf-Hals-Tumoren, wobei es sich hier überwiegend um HPV-16 handelt. Die HPV-assoziierten Karzinome finden sich in der Mehrzahl im Oropharynx und sind derzeit in den USA häufiger als in Europa. So sind derzeit weltweit etwa 30–40% aller Oropharynxkarzinome HPV-assoziiert mit steigender Inzidenz, wovon 90% der oralen HPV-Infektionen sexuell übertragen werden (12).
Daher wird auch zunehmend eine HPV-Vakzinierung von Jungen und Mädchen gegen HPV-16 zur Reduktion der Inzidenz HPV-assoziierter Oropharynxkarzinome diskutiert, wobei es noch keine Daten gibt, ob eine HPV-Impfung zu einer Reduktion der Inzidenz an Oropharynxkarzinomen führt (21).
In Deutschland ist die Impfung gegen HPV zur Prävention für das Entstehen HPV-assoziierter Tumoren im Genitoanalbereich geschlechtsunabhängig zugelassen. Allerdings gibt es aufgrund noch fehlender Evidenz keine Impfempfehlung der ständigen Impfkommission (STIKO) für Jungen. Entsprechend dem Robert Koch-Institut kann der Arzt auch ohne vorliegende Empfehlung der STIKO im Rahmen der Zulassung Jungen gegen HPV impfen.
Die HPV-assoziierten Karzinome sind zwar undifferenzierter und häufiger nodal positiv, aber die Prognose ist gegenüber den durch Alkohol und Rauchen entstandenen Karzinomen besser. In einer Arbeit zur Mutationsanalyse bei Plattenepithelkarzinomen der Kopf-Hals-Region fanden sich bei den HPV-assoziierten Karzinomen deutlich weniger Mutationen und kein Funktionsverlust des Tumorsuppressorgens p53 im Gegensatz zu den durch Alkohol und Nikotin entstandenen Karzinomen, so dass es sich hier auch biologisch um sehr unterschiedliche Tumoren handelt (23).
Eine Bestimmung des HPV-Status ist für Oropharynxkarzinome zur Stadieneinteilung nach der 8. TNM-Klassifikation gefordert und auch für die Prognosebeurteilung sinnvoll. Sie hat zurzeit aber noch keinen Einfluss auf die Therapieentscheidung und ist derzeit Gegenstand von Studien.
Beim Nasopharynxkarzinom spielt das Epstein-Barr-Virus (EBV) eine wichtige Rolle (22). Geringer ist die Bedeutung beruflicher inhalativer Noxen. Eine erhöhte Inzidenz für Malignome des Nasopharynx sowie der Nasenhaupt- und -nebenhöhlen wird bei inhalativer Exposition gegenüber Holzstaub, Nickelbestandteilen und Chromsalzen beobachtet.
Diagnostik
Die Klinik resultiert aus der topographischen Lage des Tumors. Zumeist führen ein Fremdkörpergefühl und die sicht- und fühlbare Lymphknotenmetastasierung im HNO-Bereich zur Diagnose. Entitätstypische Laborparameterkonstellationen bestehen mit Ausnahme des EBV-assoziierten Nasopharynxkarzinoms nicht. Serummarker finden daher weder in der Primärdiagnostik noch bei der Nachsorge Verwendung.
Die meisten Primärtumoren im Kopf-Hals-Bereich können durch eine gestützte Spiegeluntersuchung dargestellt werden. Die Gewinnung der Histologie gelingt zumeist unter Lokalanästhesie oder während der Endoskopie in Kurznarkose. Zur Verteilung der einzelnen Entitäten › Tab. B.12-1.
Zur Beurteilung der Tumorausdehnung im Weichteilmantel und zur Darstellung der Organgrenzen ist die Magnetresonanztomographie (MRT) der Computertomographie (CT) überlegen. Die CT ist jedoch bei Einbezug des Knochens in das Tumorgeschehen zusätzlich indiziert. Auch bei der Differenzierung zwischen bestrahlungsinduziertem Ödem und Rest-Tumorgewebe ist die CT der MRT überlegen.
Die Positronenemissionstomographie (PET) weist unter den bildgebenden Verfahren die höchste Sensitivität bei der Erkennung von Tumorgewebe auf und kann bei der Differenzierung von postoperativem oder postaktinischem Narbengewebe gegenüber einem Tumorrezidiv eingesetzt werden. Sie ist deshalb speziell in der Rezidivdiagnostik von zunehmender Bedeutung. Auch bei der Suche nach einem okkulten HNO-Tumor kann die PET eingesetzt werden, wobei kleine Tumoren wegen der eingeschränkten räumlichen Auflösung des Verfahrens übersehen werden können. Grundsätzlich komplettiert dieses Verfahren die Bildgebung und ist kein Ersatz für die CT oder MRT.
Ultraschalluntersuchungen (z.B. Sonographie der Zunge) können die Diagnostik ergänzen. In der Differenzialdiagnostik eines zervikalen Lymphknotenbefalls ist die farbkodierte Duplex-Sonographie der Halsweichteile sehr hilfreich. Insbesondere im Follow-up nach Neck-Dissection oder lokaler Strahlentherapie mit Weichteilvernarbungen ist die Sonographie dem Tastbefund überlegen.
Zum Ausschluss von Metastasen und Zweitmalignomen muss vor einer lokalen Therapie lokal fortgeschrittener Karzinome mit kurativer Zielsetzung eine CT der Thoraxorgane erfolgen (Empfehlungsgrad A; Evidenz 4; L3). Auch wenn nur 10% der Metastasen in der Leber gefunden werden, kann eine Sonographie der Oberbauchorgane durchgeführt werden (Empfehlungsgrad C; Evidenz 5; L3), ggf. ergänzt durch eine CT mit Kontrastmittel bzw. eine MRT. Der Einsatz einer PET wird unter Kosten-Nutzen-Gesichtspunkten sowie bei noch nicht flächendeckender Verfügbarkeit derzeit kontrovers beurteilt (13) und bleibt bislang besonderen Fragestellungen vorbehalten.
Die Stadieneinteilung folgt der 8. TNM-Klassifikation, die seit 1.1.2017 gültig ist. Hier wird für die Oropharynxkarzinome bzgl. des Lymphknotenstatus und auch des Stadiums nach UICC unterschiedlich klassifiziert, ob es sich um einen HPV-(p16-)positiven oder -negativen Tumor handelt. Bezüglich des T-Stadiums hat sich bei den Oropharynxkarzinomen keine Änderung ergeben (18). Hier erfolgt keine Unterscheidung zwischen HPV-positiven und negativen Tumoren (› Tab. B.12-2, › Tab. B.12-3), die T-Klassifikation entspricht den jeweiligen topographischen Gegebenheiten des Primärtumors.

Therapie

Das multimodale Therapiekonzept bei HNO-Tumoren
Therapie der Wahl ist die radikale operative Tumorentfernung als kurative Maßnahme.
Ist diese bei fortgeschrittenen Tumoren aufgrund der Lagebeziehung zu den umgebenden anatomischen Strukturen nicht möglich, wird eine primäre Radiochemotherapie durchgeführt. Bei Patienten mit stark eingeschränktem Allgemeinzustand und fehlender Operationsfähigkeit ist die primäre Radio(chemo)therapie ebenfalls Therapie der Wahl. Dies gilt auch für zwar prinzipiell operable, aber funktionell (z.B. Glossektomie, Laryngektomie) oder optisch (z.B. Mandibula-Resektionen) verstümmelnde Eingriffe; hier muss der Patient in die Entscheidung zwischen sicherer Tumorkontrolle und resultierender Lebensqualität mit einbezogen werden. Organerhaltende multimodale Therapiekonzepte können je nach Indikation der radikalen Operation prognostisch vergleichbare Resultate aufweisen (25).
Die neoadjuvante Therapie mittels Induktionschemotherapie vor einer definitiven Radiochemotherapie kann zu einem verbesserten Organerhalt führen bei Patienten mit fortgeschrittenem Larynx- oder Hypopharynxkarzinom, die ansonsten eine Laryngektomie benötigen. Bei lokal fortgeschrittenem Tumor wird nach OP eine adjuvante Radio(chemo)therapie durchgeführt. Es gibt allerdings weiterhin keine Daten, die eine Verlängerung des Gesamtüberlebens durch eine adjuvante Chemotherapie belegen.
Etwa 90% aller Patienten, die tumorbedingt sterben, erliegen den Folgen des lokoregionalen Rezidivs. Ein Rezidivtumor ist kurativ angehbar, wenn er frühzeitig entdeckt wird. Daher wird die postoperative Nachsorge engmaschig, beginnend mit einem monatlichen Untersuchungsintervall, durchgeführt.
Bei Auftreten eines lokalen Rezidivs ist primär eine erneute Resektion des Tumors in toto anzustreben. Sollte dies nicht möglich sein, ist die Option einer Zweitbestrahlung zu prüfen, ggf. kombiniert mit einer Chemotherapie oder auch mit einer Immuntherapie mit Cetuximab. Sind diese Maßnahmen ausgeschöpft oder liegen Fernmetastasen vor, besteht bei gutem Allgemeinzustand des Patienten die Indikation zu einer palliativen Chemotherapie.
Die Therapieentscheidungen sollten im Rahmen eines interdisziplinären Tumorboards diskutiert werden.
Neoadjuvante Konzepte
Bei lokal fortgeschrittenen, inoperablen Tumoren gilt die primäre Radiochemotherapie als Standard (Empfehlungsgrad A; Evidenz Ia; L1). In Einzelfällen kann bei sehr fitten Patienten mit großem, rasch wachsendem Tumor eine Induktionschemotherapie gefolgt von einer Radiochemotherapie erwogen werden, wobei sich fürs Gesamtüberleben kein Vorteil für eine sequenzielle Therapie gezeigt hat (Empfehlungsgrad C; Evidenz Ib; L1). Es findet sich eine Reduktion der Fernmetastasen bei geringerer lokaler Kontrolle und relevanter Toxizität. Sollte man sich zu einer Induktionschemotherapie entscheiden, sollte diese mit Docetaxel, Platin und 5-FU (TPF) durchgeführt werden, da sich durch die Hinzunahme von Docetaxel eine Verbesserung des 5-Jahres-Gesamtüberlebens um 10% im Vergleich zur bisherigen Standard-Induktionschemotherapie (PF) erreichen ließ (17). Daher ist TPF die Induktionschemotherapie der Wahl (Empfehlungsgrad A; Evidenz Ib; L1).
Gleiches gilt für potenziell operable fortgeschrittene Tumoren unter dem Gesichtspunkt des Organerhalts.
Bekannt ist, dass eine Induktionschemotherapie (Platin/5-FU [PF]) mit anschließender Strahlentherapie eine Alternative zu OP und Bestrahlung darstellt, wovon insbesondere Patienten profitieren, die nach der Induktionschemotherapie eine komplette Remission erreicht haben und bei denen eine anschließende Strahlentherapie durchgeführt wird. Ein positiver Einfluss auf das Gesamtüberleben zeigte sich hier ebenfalls nicht (VALSG und EORTC; 24).
Die Kombination einer Induktionschemotherapie mit Cisplatin, Docetaxel plus 5-FU (TPF) und anschließender definitiver Strahlentherapie ist für Patienten mit Larynx- oder Hypopharynxkarzinomen, die sonst nur durch eine Laryngektomie geheilt werden können, eine mögliche Alternative mit dem Ziel des Erhalts der Organfunktion (Empfehlungsgrad B; Evidenz IIb; L1).
Adjuvante und primäre definitive Strahlen(chemo)therapie
Nach Tumorexstirpation ist stadienabhängig die Bestrahlung des Tumorbetts sowie des Lymphabflussgebiets mit oder ohne vorausgehende (funktionelle oder radikale) Neck-Dissection indiziert.
Mehrere große Studien (1, 7, 9, 11, 19) haben bei lokal fortgeschrittenen Tumoren gezeigt, dass die lokoregionäre Kontrolle durch die Hinzunahme von Chemotherapie zur Strahlentherapie um 10–20% verbessert wird. Die meisten Erfahrungen bestehen hier mit Cisplatin in Verbindung mit einer Strahlentherapie. Daher sollte bei Patienten mit fortgeschrittenem, nicht operablem und nicht metastasiertem Mundhöhlenkarzinom besonders in den Altersgruppen bis 70 Jahren eine primäre Radiochemotherapie einer alleinigen Strahlentherapie vorgezogen werden (Empfehlungsgrad A; Evidenz Ia; L1). Die Fernmetastasenrate bleibt allerdings mit ca. 35% gleich.
In zwei großen randomisierten Studien (RTOG 95-01 und EORTC 22931) wurde bei etwas unterschiedlichen Einschlusskriterien die adjuvante Strahlentherapie gegenüber der Strahlenchemotherapie mit Cisplatin geprüft. Um die Risikofaktoren besser zu definieren, erfolgte eine Metaanalyse, die für extrakapsuläres Tumorwachstum sowie R1-Resektion einen Überlebensvorteil durch eine cisplatinhaltige adjuvante Radiochemotherapie zeigte. Bei Vorliegen von zwei oder mehr Lymphknoten, perivaskulärer oder perineuraler Infiltration, pT3- oder pT4-Tumor oder Befall der Level-4- oder -5-Lymphknoten bei Oropharynxkarzinomen ist eine adjuvante Strahlentherapie empfohlen, wobei insbesondere bei gutem Allgemeinzustand und wenig Komorbidität auch eine adjuvante Strahlenchemotherapie bei Vorliegen dieser Risikofaktoren erwogen werden kann. Die adjuvante Strahlentherapie sollte innerhalb von 6 Wochen nach der Operation beginnen und erstreckt sich je nach Gesamtdosis über einen Zeitraum von 5–8 Wochen.
Eine cisplatinhaltige adjuvante Strahlenchemotherapie sollte somit bei R1- und R2-Resektionsergebnissen sowie bei LK-Metastasen mit extrakapsulärem Tumorwachstum durchgeführt werden (Empfehlungsgrad A; Evidenz Ia; L1).
Eine Alternative zur kombinierten Radiochemotherapie stellt bei Kontraindikationen gegen Cisplatin die Kombination der Strahlentherapie mit dem EGFR-Antikörper Cetuximab dar. Hier konnte ebenfalls ein besseres Ansprechen der Kombination im Vergleich zur alleinigen Strahlentherapie nachgewiesen werden (2). Da das Nebenwirkungsprofil sehr gut ist, kommt diese Therapie speziell bei Patienten infrage, die für die Standard-Strahlenchemotherapie nicht qualifiziert sind (Empfehlungsgrad B; Evidenz Ib; L1). Die Therapie ist in Deutschland zugelassen.
Als mögliche Spätfolge der Strahlenbehandlung können eine bleibende Mundtrockenheit, ein vermindertes Geschmacksempfinden und eine verstärkte Anfälligkeit für Karies auftreten.
Palliative Erstlinientherapie
Liegen bei Erstdiagnose bereits Fernmetastasen vor, ist die Prognose deutlich eingeschränkt. Unbehandelt beträgt die mediane Überlebenszeit ca. 4 Monate. Patienten mit metastasierten Kopf-Hals-Karzinomen sind für eine palliative Systemtherapie qualifiziert (Protokolle › Tab. B.12-4), wobei im Falle einer Oligometastasierung in einer interdisziplinären Tumorkonferenz im Einzelfall über eine OP bzw. Bestrahlung zur Tumorkontrolle zu entscheiden ist. Ansonsten spielt die palliative Chemotherapie beim inoperablen Rezidiv nach Bestrahlung eine Rolle.
Zumeist wird durch den Einsatz der Chemotherapie nur eine Tumorstabilisierung oder partielle Remission des Tumors erzielt. Komplette Remissionen sind selten. Ziel der Therapie ist neben einer Verlängerung der Überlebenszeit die Verbesserung der Lebensqualität. Dazu gehören die Linderung des Fatigue-Syndroms (Kraftlosigkeit und Müdigkeit) und die Verringerung des häufig beobachteten Gewichtsverlusts bei Inappetenz und kataboler Stoffwechsellage. Auch die häufig im Bereich des N. trigeminus auftretenden Tumorschmerzen werden durch die Chemotherapie in der Mehrzahl der Fälle positiv beeinflusst. Sonderfälle sind Nasopharynxkarzinome und Karzinome der Speicheldrüsen.
Als Standard für die palliative Erstlinientherapie gilt für fitte Patienten die Kombination aus Platin, 5-FU und Cetuximab (Empfehlungsgrad A; Evidenz Ib; L2). In einer großen europäischen randomisierten Phase-III-Studie (EXTREME-Studie) zeigte sich ein signifikanter Überlebensvorteil durch eine Kombinationstherapie im Vergleich zu Platin/5-FU. In dieser Studie wurden 442 Patienten mit lokal fortgeschrittenen und/oder metastasierten Plattenepithelkarzinomen der Kopf-Hals-Region (SCCHN) in einen Arm mit Cetuximab zur Platin-/5-FU-Therapie oder einen Arm mit Platin/5-FU randomisiert. Sowohl die Gabe von Cisplatin als auch Carboplatin war möglich. Die Ansprechrate verbesserte sich von 20% auf 36%. Das progressionsfreie Überleben steigerte sich von 3,3 Monaten auf 5,5 Monate (p < 0,001), wobei es keinen Unterschied zwischen Cisplatin oder Carboplatin gab. Das mediane Gesamtüberleben konnte um 2,6 Monate von 7,5 auf 10,1 Monate gesteigert werden (HR 0,8; p = 0,04; leichter Vorteil für Cisplatin; 26).
Das Nebenwirkungsprofil war moderat und beinhaltete speziell Hautveränderungen unter Cetuximab, die aber unter einer speziellen Begleitmedikation gut beherrschbar waren und nicht zu einer Beeinträchtigung der Lebensqualität führten.
Die Effektivität von Cisplatin und Carboplatin auf das Gesamtüberleben ist nahezu gleich, wobei Carboplatin vom Toxizitätsprofil unkomplizierter ist (27). Allerdings ist durch den Einsatz von Cisplatin eine um etwa 10% höhere Ansprechrate zu erreichen, was bei ausgeprägter tumorbedingter Symptomatik einen Vorteil darstellen kann.
Bei Patienten mit reduziertem Allgemeinzustand (ECOG 2) sollte dagegen eine Monotherapie erwogen werden (Empfehlungsgrad C; Evidenz V; L3): Mehrere Substanzen haben ihre Wirksamkeit in der Therapie als Monotherapie gezeigt (› Tab. B.12-5).
Diese kommt bei Patienten in ordentlichem Allgemeinzustand, die für eine Kombinationstherapie nicht geeignet erscheinen, infrage, speziell, wenn ein eher langsames Tumorwachstum ohne progrediente Symptome vorliegt, so dass ein rasches Ansprechen nicht im Vordergrund steht.
Bei relevanten Komorbiditäten und einem Allgemeinzustand von ECOG 3 oder 4 sollte „best supportive care“ (BSC) in Erwägung gezogen werden (L2).
Palliative Zweitlinientherapie
In der Zweitlinientherapie nach platinhaltiger Vortherapie konnte durch eine Monotherapie mit dem PD-1-Inhibitor Nivolumab in einer randomisierten Phase-III-Studie versus einer Monotherapie mit Docetaxel, MTX oder Cetuximab eine signifikante Verbesserung des 1-Jahres-Überlebens von 16% auf 36% erreicht werden (10). Dies ist somit die erste Substanz, die in einer randomisierten Studie beim Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich eine Verbesserung des Gesamtüberlebens erreichen konnte. Ebenso konnte gezeigt werden, dass sich die Lebensqualität unter der Therapie mit Nivolumab länger stabil gehalten hat als unter einer Monotherapie mit Docetaxel, MTX oder Cetuximab und die Nebenwirkungsrate geringer war als mit der Standardtherapie. Auf Basis dieser Ergebnisse wurde Nivolumab für die Therapie des fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinoms im Kopf-Hals-Bereich nach platinhaltiger Vortherapie zugelassen und wird als Standardtherapie in der Zweitlinie gesehen (Empfehlungsgrad A; Evidenz Ib; L2).
Im selben Studiendesign wurden für den PD-1-Inhibitor Pembrolizumab ähnliche Ergebnisse erreicht (8), wobei hier die statistische Signifikanz für ein verbessertes Gesamtüberleben knapp verfehlt wurde. Allerdings erhielt ein Teil der mit Standardtherapie behandelten Patienten als nächste Therapielinie einen Checkpointinhibitor, da Nivolumab inzwischen zugelassen wurde.
Zu beachten ist auch, dass Patienten mit Progress nach cisplatinhaltiger Radiochemotherapie innerhalb von 6 Monaten gegenüber einer Monotherapie mit Docetaxel, MTX oder Cetuximab ebenfalls eingeschlossen wurden und daher die Zulassung für Nivolumab auch die platinhaltige Radiochemotherapie als Vortherapie einschließt.
In den Studien zum Einsatz von Nivolumab und Pembrolizumab in der palliativen Zweitlinientherapie hat sich gezeigt, dass Patienten mit Nachweis einer PD-L1-Expression in den Tumorzellen bzw. tumorinfiltrierenden Lymphozyten eine deutlich bessere Prognose im Gesamtüberleben hatten als Patienten ohne PD-L1-Expression. Allerdings waren die Ergebnisse auch bei PD-L1-Negativität nicht schlechter als mit Standardtherapie bei besserer Verträglichkeit und weniger Nebenwirkungen.
Ausblick
Interessante neue Therapieoptionen werden augenblicklich im Rahmen von Studien geprüft. Die Ergebnisse der TPExtreme-Studie, die eine palliative Chemotherapie mit Cisplatin/Docetaxel plus Cetuximab versus Cisplatin/5-FU/Cetuximab in einer randomisierten multizentrischen internationalen Phase-III-Studie verglichen hat mit dem Ziel einer Verbesserung der palliativen Chemotherapie, stehen derzeit noch aus.
Ebenso sind mehrere randomisierte Phase-III-Studien zum Einsatz von Checkpointinhibitoren in der palliativen Erstlinientherapie abgeschlossen, die Ergebnisse stehen aber noch aus.

Nachsorge und Rehabilitation

Die Nachsorge wird für einen Zeitraum von über 5 Jahren empfohlen: in den ersten beiden Jahren alle 3 Monate, im 3. bis 5. Jahr alle 6 Monate. Anschließend sollen die üblichen Früherkennungsmaßnahmen zur Anwendung kommen. Für jeden Patienten sollte ein strukturierter individueller Nachsorgeplan erstellt werden und in regelmäßigen Abständen die Lebensqualität erfragt werden (Empfehlungsgrad C; Evidenz V; L3).
Die intensivierten Nachsorgen am Anfang (klinischer Status, ggf. Sonographie) tragen der Tatsache Rechnung, dass 80% der Rezidive innerhalb der ersten 2 Jahre auftreten, und rechtfertigen sich durch die kurative Therapieoption des Frührezidivs. Eine CT oder MRT des Tumorgebiets sollte, sofern in der klinischen Untersuchung kein Anhalt für ein Tumorrezidiv besteht, einmal jährlich durchgeführt werden.
Werden 5 Jahre rezidivfrei überlebt, beträgt die Wahrscheinlichkeit, 10 Jahre rezidivfrei zu überleben, 80%. Reziprok hierzu verhält sich die Wahrscheinlichkeit, an einem Zweitkarzinom (insbesondere Bronchialkarzinom) zu erkranken, das nach 5 Jahren 15%, nach 10 Jahren sogar 30% der Patienten erleiden.
Nach einer Strahlentherapie sollte alle 6–12 Monate eine TSH-Bestimmung erfolgen.
Rehabilitationsmaßnahmen sind entscheidend für die Resozialisierung nach funktionell einschneidenden Eingriffen. Eine wichtige Rolle kommt hier den lokalen Selbsthilfegruppen zu (Adressen in Tumorzentren).
Traumatisierend ist neben Veränderungen des Schlucktrakts und der Atemwege vor allem der Verlust der Stimme nach Kehlkopfexstirpation. Heute stehen verschiedene Techniken zur Ersatz-Lautbildung zur Verfügung. Die Patienten können sich nach einer Lernphase zumeist wieder ausreichend sprachlich verständigen, wenn sie intensiv logopädisch und phoniatrisch betreut werden.

Spezielle Tumorlokalisationen

Karzinome des Nasopharynx

Über 90% gehen vom PlattenepithelNasopharynxkarzinome aus. Im Gegensatz zu gut differenzierten Tumoren zeigen die gering differenzierten, nicht verhornenden Plattenepithelkarzinome mit lymphoidem Stroma eine Assoziation zu Infektionen mit dem Epstein-Barr-Virus (EBVEBV-InfektionNasopharynxkarzinom). Das Nasopharynxkarzinom ist mit einem Anteil von 0,2% an den soliden Tumoren in Europa selten. Die Altersverteilung zeigt ein Plateau jenseits des 50. Lebensjahrs.
Neben der Assoziation mit dem EBV, das eine zentrale Rolle in der Pathogenese spielt (6), besteht in Europa und in den USA eine deutliche Assoziation zu den Risikofaktoren Alkohol und Rauchen. Unabhängig vom histologischen Subtyp findet sich im Tumorgewebe das EBV nuclear antigen. Es zeigte sich in mehreren Studien, dass die Höhe der EBV-DNA im Plasma sowohl prä- als auch posttherapeutisch von prognostischer Relevanz ist. Laborchemisch konnte in einer großen Studie in China die Bestimmung der freien EBV-DNA im Plasma für Screening und Früherkennung mit hoher Sensitivität und Spezifität eingesetzt werden (4). In Deutschland ist die Inzidenz EBV-assoziierter Nasopharynxkarzinome zu gering und es gibt für das Screening keine Evidenz.
Die Klinik der zumeist schmerzlosen, schnell wachsenden Tumoren ist durch fehlende Frühsymptome gekennzeichnet. Meist werden sie durch sich rasch vergrößernde, oft bilaterale Lymphknotenmetastasen auffällig, die typischerweise am Ansatz des M. sternocleidomastoideus lokalisiert sind. Daneben finden sich häufig Epistaxis, unilaterale Obstruktion oder Rhinophonia clausa. Durch die Wachstumstendenz entlang von Nervenscheiden treten im Verlauf ophthalmoneurologische Symptome mit neuralgiformen Schmerzen auf. Bei einem Viertel der Patienten kommt es zu Hirnnervenausfällen, die am häufigsten den N. abducens betreffen.
Das diagnostische Vorgehen folgt dem aller Kopf-Hals-Tumoren. Histologisch finden sich neben den verhornenden Plattenepithelkarzinomen nicht verhornende Plattenepithelkarzinome (lymphoepitheliales KarzinomKarzinom(e)lymphoepithelialesTyp RegaudLymphoepitheliales KarzinomTyp Regaud Typ Regaud) und undifferenzierte Karzinome (lymphoepitheliales Karzinom Typ Schmincke)Karzinom(e)lymphoepithelialesTyp SchminckeLymphoepitheliales KarzinomTyp Schmincke.
Die Basis der Therapie ist die Strahlentherapie. Im Stadium I ist eine alleinige Strahlentherapie ausreichend. Meist findet sich bei Erstdiagnose ein lokal fortgeschrittenes Stadium, das mit kombierter Radiochemotherapie mit Cisplatin (einschließlich Lymphabflusswege) kurativ behandelt werden soll (für Stadium II Empfehlungsgrad B, Evidenz Ia; für die Stadien III/IV Empfehlungsgrad A, Evidenz Ia; L4).
Während drei Zyklen einer adjuvanten Chemotherapie mit Cisplatin und 5-FU Bestandteil mehrerer kombinierter Radiochemotherapieregime waren, ist der Nutzen letztlich nicht gesichert. In zwei großen Metaananalysen (20, 28) zeigten sich widersprüchliche Ergebnisse bzgl. des Vorteils einer zusätzlichen adjuvanten Chemotherapie nach erfolgter Radiochemotherapie bei höherer Toxizität mit adjuvanter Chemotherapie. Eine große Phase-III-Studie, die nach erfolgter Radiochemotherapie zwischen einer adjuvanten Chemotherapie und Nachsorge randomisiert hatte, zeigte bzgl. des Gesamtüberlebens keinen Unterschied (5).
Daher ist eine adjuvante Chemotherapie nach erfolgter Radiochemotherapie zwar weiterhin eine empfohlene Option (Empfehlungsgrad B, Evidenz Ia; L2); insbesondere bei Komorbidität und stattgehabter Toxizität sollte aber auf eine adjuvante Chemotherapie verzichtet werden.
Bei Persistieren von zervikalen Lymphknoten sollten diese durch eine Neck-Dissection anschließend in toto entfernt werden. Das multimodale Vorgehen sollte in einer interdisziplinären Tumorkonferenz festgelegt werden.
Bei metastasiertem Nasopharynxkarzinom lassen sich durch cisplatinhaltige Kombinationschemotherapien bei Patienten in gutem Allgemeinzustand Ansprechraten über 90% mit bis zu 20% kompletter Remission erreichen.
In einer randomisierten Phase-III-Studie konnte durch Kombination von Cisplatin plus Gemcitabine versus Cisplatin/5-FU ein signifikanter und klinisch relevanter Überlebensvorteil von 29,1 vs. 20,9 Monaten erreicht werden bei ordentlicher Verträglichkeit und geringerer Hämatotoxizität (29), weshalb die Kombination von Cisplatin mit Gemcitabine für Patienten in gutem Allgemeinzustand die palliative Chemotherapie der 1. Wahl darstellt.

Karzinome der Speicheldrüsen

Malignome im Bereich der SpeicheldrüsenSpeicheldrüsenkarzinome machen etwa 5% der Kopf-Hals-Tumoren aus. Betroffen sein können alle der etwa 1000 teils kleinsten Speicheldrüsen, wobei in 90% die drei großen Drüsen Glandula parotis (80%), Glandula submandibularis (10%) und Glandula sublingualis (1%) Ursprungsorte sind. Nur jeder fünfte Tumor der Parotis ist maligne. Der Häufigkeitsgipfel liegt jenseits des 50. Lebensjahrs. Die Geschlechtsverteilung ist in etwa ausgeglichen. Die Prognose ist abhängig vom histologischen Subtyp. So metastasieren adenoidzystische Karzinome in 70% (vorwiegend pulmonal), Azinuszellkarzinome dagegen nur in 10% hämatogen. Die heterogene Gruppe der Adenokarzinome tendiert dagegen vorrangig zur lymphogenen Metastasierung.
Bei allen epithelialen malignen Speicheldrüsentumoren ist die Tumorresektion die Therapie der Wahl. Bei Plattenepithel- und Adenokarzinomen sowie den gering differenzierten Azinuszell- und Mukoepidermoidkarzinomen sollte eine Neck-Dissection durchgeführt werden. Die konsekutive Strahlentherapie des Tumorbetts und der zervikalen Lymphabflusswege ist bei Plattenepithelkarzinomen und wenig differenzierten Tumoren indiziert.
Bei metastasierter Erkrankung ist das Therapieziel bei symptomatischer Metastasierung die Palliation. Da häufig eine indolente und asymptomatische Erkrankung vorliegt, ist hier eine abwartende Haltung im Sinne von watch and wait für viele Patienten eine gute Strategie.
Für symptomatische oder rasch progrediente Patienten in gutem Allgemeinzustand kann eine palliative Chemotherapie Remissionsraten bis zu 50% erreichen, wobei Adeno-, adenoidzystische und Azinuszellkarzinome das beste Ansprechen auf Zytostatika zeigen.
Als palliative Standardchemotherapie für fitte Patienten gilt die Kombination von Cisplatin, Cyclophosphamid und Adriamycin (CAP; 3). Bei adenoidzystischen Karzinomen kann die EGFR-Expression, die bei über 80% stark ausgeprägt ist, immunhistochemisch bestimmt werden. Bei diesen Patienten zeigte in einer Phase-II-Studie die Kombination aus Platin, 5-FU und Cetuximab ein Ansprechen von über 40%, so dass auch hier ein Einsatz von zielgerichteter Therapie erwogen werden kann (14).
Eine HER2-neu-3+-Überexpression findet sich bei Speichelausführungsgangkarzinomen in über 50% und beim Mukoepidermoidkarzinom in 30%. Hier findet sich in mehreren Einzelfallberichten ein hervorragendes und langfristiges Ansprechen auf HER2-neu-gerichtete Therapien, insbesondere auf die Kombination von Taxanen plus Trastuzumab mit anschließender Trastuzumab-Erhaltung (16).
Autorenadressen
Dr. med. Dennis Hahn
Klinikum Stuttgart
Klinik für Hämatologie, Onkologie und
Palliativmedizin
Kriegsbergstr. 60
70174 Stuttgart
Prof. Dr. med. Hans-Günther Mergenthaler
Privatpraxis für Onkologie und Hämatologie
Rotebühlplatz 31
70178 Stuttgart
und
MediClin Kraichgau-Klinik
Fritz-Hagner-Promenade 15
74906 Bad Rappenau

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