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B9783437228674.10001-8

10.1016/B9783437228674.10001-8

9783437228674

Abb. A.7.2-1

Natürlicher Verlauf der ALE.

Abb. A.7.2-2

Pathogenetische Mechanismen der alkoholischen Leberschädigung und Hepatokarzinogenese. Äthanol schädigt die Darmmukosa und führt zur Aufnahme von Bakterien und Endotoxinen, die an Kupffer-Zellen binden und zur Freisetzung von Zytokinen und TNFα mit konsekutiver Entzündung, Nekrose und Apoptose führen. Alkohol wird auch zu Azetaldehyd oxidiert, das toxisch und fibrogenetisch wirkt. Über die CYP2E1-Oxidation entstehen reaktive Sauerstoffspezies mit Lipidperoxidation und DNA-Schädigung.

ADH = Alkoholdehydrogenase; CD14 = Cluster of Differentiation 14; CYP2E1 = Cytochrom P450 2E1; FAS-R = Fas-Rezeptor; IL = Interleukin; JNK = J-N-terminale Kinase, LPS = Lipopolysaccharid; NFκB = Nuclear Factor „kappa-light-chain-enhancer“ der aktivierten B-Zellen; ROS = reaktive Sauerstoffspezies; STAT3 = Signal Transducers and Acitvators of Transcription 3; TLR4 = Toll like Receptor 4; TNFα = Tumornekrosefaktor α.

Abb. A.7.2-3

Prognostische Einschätzung und therapeutisches Vorgehen bei der AH.

GAHS = Glasgow Alcoholic Hepatitis Score; MDF = Maddrey Discriminant Function; NAC = N-Acetylcystein.

Abb. A.7.3-1

Natürlicher Verlauf der NAFLD.

Abb. A.7.3-2

Der Einfluss der Ernährung auf die lokale und systemische Inflammation als Triebfeder der Progression der NAFLD.

Abb. A.7.3-3

Aktuelle pathophysiologische Aspekte der NAFLD-Progression.

Abb. A.7.3-4

Diagnostischer Algorithmus bei Steatosis hepatis (mod. nach L2).

Abb. A.7.6-1

BCLC-Staging und Therapiealgorithmus.

Steckbriefe der Hepatitisvirusinfektionen

Tab. A.7.1-1
Hepatitis Erreger, Entdeckung, Verlauf, Diagnostik Impfungen, Therapie
A Hepatitis-A-Virus (HAV): RNA-Virus (Picornaviridae). Entdeckung 1973 durch Stephen Feinstone. Verlauf: 100% Ausheilung nach akuter HAV-Infektion. Diagnostik: Anti-HAV-IgM/IgG; wenn IgM positiv: HAV-RNA (Blut und Stuhl). Impfungen: z.B. Havrix ® (2 Impfungen i.m. 0, 6 Monate), Twinrix ® (HAV/HBV-Kombination, 3 Impfungen i.m. 0, 1, 6 Monate). Therapie: keine antivirale Therapie.
B Hepatitis-B-Virus (HBV): DNA-Virus (Hepadnaviridae). Entdeckung des HBs-Ag 1965 durch Baruch Blumberg. Verlauf: Im Erwachsenenalter > 95% klinische Ausheilung der akuten Infektion. Bei Kindern häufiger chronische Verläufe. Diagnostik: HBs-Ag. Anti-HBc. Wenn HBs-AG positiv: HBe-Ag, Anti-HBe, HBV-DNA. Impfungen: z.B. Engerix ® (3 Impfungen i.m. 0, 1, 6 Monate, Twinrix ® (HAV/HBV-Kombination, 3 Impfungen i.m. 0, 1, 6 Monate). Therapien: Pegasys ® (Peg-Interferon alpha-2a), Baraclude ® (Entecavir) – Achtung bei Patienten mit Lamvudin-Resistenz. Viread ® (Tenofovir) – Kontrolle Nierenwerte.
C Hepatitis-C-Virus (HCV): RNA-Virus (Flaviviridae). Entdeckung 1989 durch Michael Houghton. Verlauf: 20–50% Ausheilung Diagnostik: Anti-HCV; wenn positiv: HCV-RNA (bei akuter Hepatitis auch ohne Anti-HCV-Befund). Impfung: keine. Therapien: Sovaldi ® (Sofosbuvir) Kombinationspartner für verschiedene „direct-acting antivirals“ (DAA) und/oder Ribavirin.Olysio ® (Simeprevir) – nur Kombination mit Sofosbuvir sinnvoll.Daklinza ® (Daclatasvir) – nur Kombination mit Sofosbuvir sinnvoll.Harvoni ® (Sofosbuvir/Ledipasvir).Viekirax ® (Paritaprevir/Ombitasvir/Ritonavir).Exviera ® (Dasabuvir) – nur in Kombination mit Viekirax zugelassen.Ribavirin – spielt bei einigen Konstellationen noch eine wichtige Rolle.
D Hepatitis-Delta-Virus (HDV): RNA-Virus (Virusoid). Entdeckung 1977 durch Mario Rizzetto. Verlauf: Koinfektion (heilt oft aus) oder Superinfektion (meist chronisch). Diagnostik: Anti-HDV; wenn positiv: HDV-RNA. Impfungen: HBV-Impfung schützt auch vor Hepatitis Delta. Therapie: Peg-Interferon alpha-2a einzig effektive Therapie. Hepatitis Delta hat einen „Orphan-Drug-Status“.
E Hepatitis-E-Virus (HEV): RNA-Virus (Hepeviridae). Entdeckung 1983 durch Mikhail Balayan. Verlauf: chronische Verläufe bei Immunschwäche möglich. Diagnostik: Anti-HEV IgM/IgG, HEV-RNA (bei va.a. auch ohne Anti-HEV). Impfungen: Impfung gegen HEV (Genotyp 1) in China verfügbar. Therapie: Ribavirin (Dosis und Dauer nicht gut untersucht). Immunsuppression ggf. reduzieren.

Von den Leitlinien nicht mehr primär empfohlene, aber zugelassenen Medikamente: HBV: Zeffix ® (Lamivudin), Hepsera ® (Adefovir), Sebivo ® (Telbivudin); HCV: Victrelis ® (Boceprevir), Incivo ® (Telaprevir), Interferon alpha (IFN, peg-IFN, CIFN)

Virologische Tests zur Diagnose der Hepatitis A

Tab. A.7.1-2
Virologischer Test Kommentar
Gesamt-Anti-HAV (IgG und IgM) Gesamt-Anti-HAV sind zum Zeitpunkt der klinischen Manifestation und auch darüber hinaus nachweisbar. Zuverlässiger Marker für eine evtl. bestehende Immunität gegen HAV.
Anti-HAV-IgM IgM-Antikörper gegen HAV sind bereits vor Beginn der Symptome im Blut nachweisbar und fallen innerhalb von 6 Monaten wieder unter die Nachweisgrenze ab.
HAV-RNA HAV-RNA lässt sich im Serum und im Stuhl durch eine PCR nachweisen. Zur Sicherung der Diagnose nicht notwendig, kann aber zur Evaluation der Infektiosität hilfreich sein.

Impfempfehlungen nach STIKO (10)

Tab. A.7.1-3
Indikation Kommentar
Personen mit einem Sexualverhalten mit hoher Infektionsgefährdung Personen mit häufiger Übertragung von Blutbestandteilen, z.B. Hämophile, oder Krankheiten der Leber/mit LeberbeteiligungBewohner von psychiatrischen Einrichtungen oder vergleichbaren Fürsorgeeinrichtungen für Zerebralgeschädigte oder Verhaltensgestörte Gesundheitsdienst (inkl. Küche, Labor, Reinigungspersonal) und Auszubildende oder Studenten, die möglicherweise mit infektiösem Material in Kontakt kommen können Kanalisations- und Klärwerksarbeit mit Abwasserkontakt Tätigkeit (inkl. Küche) in Kindertagesstätten, Kinderheimen Grundimmunisierung nach Angaben des Hersteller
Kontakt zu Hepatitis-A-Kranken Siehe Postexpositionsprophylaxe
Reisende in Regionen mit hoher Hepatitis-A-Prävalenz Für gefährdete Personen (Alter > 40 Jahre, Immunsupprimierte, Patienten mit Lebererkrankungen), die innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Immunisierung reisen, sollten zusätzlich zur aktiven Impfung 0,02 ml Immunglobulin/kg KG erhalten (1)

Allgemeine Definition einer HBV-Infektion (1)

Tab. A.7.1-4
Verlauf Definition
Akute HBV-Infektion Vor Kurzem erworbene Infektion mit dem HBV; kann mit einer Erhöhung der Transaminasen und einer Leberfunktionseinschränkung einhergehen (akute Hepatitis B); meistens selbstlimitierend.
Chronische HBV-Infektion Länger als 6 Monate fortbestehende HBV-Infektion mit positivem HBs-Ag. Eine chronische HBV-Infektion kann periodisch oder längerfristig klinisch asymptomatisch und/oder biochemisch inapparent verlaufen.
Durchgemachte HBV-Infektion Stattgehabte akute oder persistierende HBV-Infektion mit dem serologischen Bild einer „ausgeheilten“ HBV-Infektion (HBs-Ag-negativ, Anti-HBc-positiv, Anti-HBs-positiv). Manchmal lassen sich jedoch auch nach Jahren noch geringe Mengen HBV-DNA nachweisen. Reaktivierung einer Hepatitis B unter Immunsuppression durchaus möglich.

Definition der chronischen HBV-Infektion (1)

Tab. A.4.1-5
Status Definition
Chronische Hepatitis B Länger als 6 Monate fortbestehende HBV-Infektion, die mit einer Leberzellschädigung einhergeht. Die Leberschädigung kann biochemisch und/oder histologisch nachweisbar sein.
Hoch virämischer HBs-Ag-Trägerstatus Hoch replikative, chronische HBV-Infektion ohne Zeichen der Leberzellschädigung, meist nach vertikaler Übertragung oder Infektion im Kleinkindesalter sowie bei Immundefizienz. Hochpositives HBs-Ag und HBe-Ag. Übergang in eine chronische Hepatitis B ist möglich.
Niedrig virämischer HBs-Ag-Trägerstatus Persistierende HBV-Infektion ohne Zeichen der Leberzellschädigung, meist im langfristigen Verlauf einer chronischen HBV-Infektion. Der inaktive HBs-Ag-Träger ist Hbe-Ag-negativ und niedrig replikativ. Unter Immunsuppression, aber auch ohne ersichtlichen Grund, kann es zum Anstieg der Virämie und zur Reaktivierung der entzündlichen Aktivität kommen.

Klinische Zeichen bei Leberzirrhose

Tab. A.7.1-6
Zeichen Erklärung
Hautzeichen
Ikterus Gelbfärbung von Haut, Schleimhäuten und Skleren (zuerst) durch Anstieg des Bilirubins; meist sichtbar ab einem Bilirubinanstieg auf das Zweifache der Norm.
Xanthome, Xanthelasmen, Kratzspuren durch Juckreiz Bei schwerer Cholestase steigen auch die Serum-Phospholipide und das Serum-Cholesterin an.
Spider naevi oder Lebersternchen Arterielle Gefäßerweiterung mit sternförmiger Gefäßsprossung. Bei Aufdruck eines Glasspatels blassen die Sternchen ab und füllen sich anschließend wieder auf.
Caput medusae Venenerweiterungen im Bereich des Abdomens als Zeichen der portalen Hypertension.
Geldscheinhaut mit Weißfleckung, Lackzunge, Lacklippen, Palmarerythem Atrophie der Haut mit arteriellen Kapillargefäßerweiterungen.
Weißnägel Vermutlich Ausdruck einer gestörten Proteinsynthese.
Dupuytren-Kontraktur Strangförmige Verhärtung und Schrumpfung an der Palmaraponeurose unklarer Pathogenese; führt zur Beugekontraktur des IV./V. Fingers.
Gynäkomastie, Hodenatrophie, Muskelatrophie, Rückgang der Körper- und Schambehaarung Unzureichender Abbau von Östrogen.
Petechien und Ekchymosen Kleine Blutungen bei fortgeschrittener Zirrhose oder Leberversagen durch Gerinnungsstörungen.
Zeichen (sichtbar durch körperliche Untersuchung oder mithilfe Ultraschall oder Intestinoskopie)
Aszites Störung der Homöostase durch erhöhten hydrostatischen Druck in den Kapillaren des Peritoneums und verminderten onkotischen Druck in den Kapillaren des Peritoneums als Zeichen der portalen Hypertension.
Ösophagus-/Fundusvarizen Erweiterung der Venen im Rückstaugebiet der V. gastrica sinistra als Zeichen der portalen Hypertension (Durchführung einer oberen Intestinoskopie ist bei einer Leberzirrhose immer zu empfehlen).
Splenomegalie Vergrößerung der Milz (oft auch einhergehend mit einer Thrombopenie) als Zeichen der portalen Hypertension (V. lienalis).
Cruveilhier-von-Baumgarten Wiedereröffnung der Umbilikalvene als Zeichen der portalen Hypertension.
Weitere Zeichen
Enzephalopathie Einteilung der klinischen Symptomatik in vier Schweregrade. Hyperammonämie und damit erhöhter Ammoniakspiegel im Blut durch sinkende Entgiftungskapazität der Leber.

Virologische Tests zur Diagnose der Hepatitis B

Tab. A.7.1-7
Virologischer Test Kommentar
HBs-Antigen (HBs-Ag) HBs-Ag zeigt eine aktive HBV-Infektion an. HBs-Ag ist der wichtigste Screeningtest für die Hepatitis B.
Quantitatives HBs-Antigen (qHBs-Ag) Die Quantifizierung des HBs-Ag kann hilfreich sein für die Steuerung einer Interferon-alpha-Therapie. Stoppregel Therapiewoche 12:HBe-Ag positive Patienten: kein Abfall HBs-Ag oder > 20.000 IU/ml.HBe-Ag negative Patienten: kein Abfall HBs-Ag und HBV-DNA-Abfall < 2 log.
Gesamt-Anti-HBc (IgG und IgM) Antikörper gegen HBc-Ag zeigen an, ob Kontakt mit dem HBV besteht oder jemals bestand. Anti-HBc-IgM kann eine akute HBV-Infektion abgrenzen ( Cave: kann auch bei einer Exazerbation einer chronischen Hepatitis B positiv sein).
HBe-Antigen und Anti-HBe (Es besteht etwas Unklarheit wofür das e steht. Entweder für Enigma oder für Early. Definitiv nicht für Envelope) HBe-Ag korreliert mit der Höhe der HBV-DNA. Eine Serokonversion zu HBe-Ag-negativ und Anti-HBe-positiv ist mit einem niedrig replikativen HBs-Ag-Status verbunden. Ausnahme ist die HBe-Ag-negative Hepatitis B: HBe-Ag-negativ, Anti-HBe-positiv, aber HBV-DNA > 2000 IU/ml.
HBV-DNA Genom des Virus, zeigt die Replikation des Virus an. Die Messung sollte quantitativ (Goldstandard) mit einem sensitiven Assay erfolgen. Die Höhe der HBV-DNA hat prognostische Bedeutung.

Virologische Laborkonstellation in den verschiedenen Stadien der HBV-Infektion

Tab. A.7.1-8
Stadium Laborkonstellation
Akute Hepatitis B
  • HBs-Ag-positiv und Anti-HBc-IgM positiv

  • Bei fehlendem HBs-Ag: HBe-Ag, HBV-DNA

  • Verlauf ? 6 Monate

Chronische Hepatitis B (HBe-Ag-positiv oder HBe-Ag-negativ)
  • HBs-Ag-positiv > 6 Monate

  • Persistierend oder intermittierend erhöhte GPT-/GOT-Werte

  • HBV-DNA initial > 2000 IU/ml

  • Leberbiopsie mit chronischer Hepatitis (Grading > 2 nach Desmet)

HBs-Ag-Trägerstatus
  • HBs-Ag-positiv > 6 Monate

  • Persisitierend normale GPT-/GOT-Werte

  • Leberbiopsie ohne wesentliche Hepatitis (Grading 0–1 nach Desmet)

  • Hoch virämisch: HBe-Ag-positiv; HBV-DNA > 2000 IU/ml (meist > 108 IU/ml)

  • Inaktiv: HBe-Ag-negativ; HBV-DNA < 2000 IU/ml

Okkulte Hepatitis B
  • Nachweis von Anti-HBc (bestätigt)

  • HBs-Ag-negativ, Anti-HBs negativ oder < 10 IU/l

  • HBV-DNA positiv (> 20 IU/ml)

Klinisch ausgeheilte Hepatitis B bzw. Sonderfall einer chronischen HBV-Infektion (HBV ist nicht heilbar aufgrund der covalently closed circular DNA [cccDNA])
  • Nachweis von Anti-HBc und Anti-HBs > 10 IU/ml

  • Sonderfall „Anti-HBc only“ (nur Anti-HBc-positiv), HBs-Ag-negativ, HBV-DNA-negativ; in Ausnahmefällen mittels PCR noch nachweisbar (? 20 IU/ml), normale GPT-/GOT-Werte

Verlaufskontrolle einer HBV-Infektion ( Empfehlungsgrad B; L1)

Tab. A.7.1-9
Status Kontrollen
Akute Hepatitis B
  • GPT nach klinischem Bedarf und Verlauf wiederholen bis Normalisierung ( Cave: fulminantes Leberversagen).

  • HBs-Ag/Anti-HBs alle 3 bis 6 Monate, bis HBs-Ag negativ und Anti-HBs > 100 IU/l.

  • Wenn HBs-Ag-negativ und Anti-HBs < 10 IU/l: HBV-DNA Kontrolle nach 12 Monaten.

Chronische Hepatitis B
  • Kontrolle je nach klinischer Aktivität der Erkrankung zunächst alle 3, später alle 6 bis 12 Monate, bei Vorliegen einer Leberzirrhose alle 6 Monate:

  • Klinische Chemie (Leberentzündungs- und Lebersyntheseparameter, Blutbild, Prothrombinzeit).

  • HBe-Ag sofern initial positiv, HBs-Ag bei negativem HBe-Ag.

  • HBV-DNA (quantitativ).

  • Bei erhöhtem HCC-Risiko: Sonographie und AFP.

HBs-AG-Trägerstatus
  • Transaminasen und HBV-DNA quantitativ: im 1. Jahr mindestens 3-mal, im 2. Jahr mindestens 2-mal, danach alle 12 Monate.

  • Bei Transaminasenanstieg s. chronische Hepatitis B.

  • Bei erhöhtem HCC-Riskio: Sonographie und AFP alle 12 Monate.

Behandlungsindikationen (1)

Tab. A.7.1-10
Behandlungsbedürftigkeit Befunde
In der Regel behandlungsbedürftige Patienten HBe-Ag-positiv, HBV-DNA > 2000 IU/ml, ALT/GPT erhöht oder Histologie > minimale entzündliche Aktivität/geringe Fibrose.HBe-Ag-negativ, HBV-DNA > 2000 IU/ml, ALT/GPT erhöht oder Histologie > minimale entzündliche Aktivität/geringe Fibrose.
Besonders behandlungsbedürftige Patienten HBV-DNA-positive Patienten mit deutlicher oder fortschreitender Fibrose.Patienten mit (dekompensierter) Zirrhose bei Virusnachweis.
In der Regel nicht behandlungsbedürftige Patienten HBs-Ag-Träger: wiederholt HBV-DNA-negativ oder sehr niedrige HBV-DNA Konzentrationen (< 2000 IU/ml), wiederholt normale Transaminasen und höchstens minimale entzündliche Aktivität/geringe Fibrose in der Leberbiopsie.

Behandlungsoptionen

Tab. A.7.1-11
Substanz Zugelassene Dosierung
Alpha-Interferone
Pegyliertes Interferon-alpha-2a (Pegasys ® ) 1 × 180 µg/Woche für 48 Wochen
Interferon-alpha-2a (Roferon ® ) – nicht mehr empfohlen 2,5–5 Mio. IU/m 2 KOF 3 ×/Woche für 4 bis 6 Monate
Interferon-alpha-2b (Intron A ® ) – nicht mehr empfohlen 3 × 5–10 Mio. IU/Woche (jeden 2. Tag) s.c. 4 bis 6 Monate
Nukleosid-Analoga
Lamivudin (Zeffix ® ) – hohe Resistenz 100 mg einmal täglich
Entecavir (Baraclude ® ) 0,5 mg einmal täglich 1,0 mg bei Patienten mit Lamivudin-Resistenz
Telbivudin (Sebivo ® ) – nur Response gesteuert 600 mg einmal täglich
Nukleotid-Analoga
Adefovir dipivoxil (Hepsera ® ) – nicht mehr empfohlen 10 mg einmal täglich
Tenofovir dipivoxil (Viread ® ) 245 mg einmal täglich

Konventionelle Alpha-Interferone (Interferon-alpha-2a und -2b) sowie Adefovir dipivoxil werden nicht mehr zur Therapie der Hepatitis B empfohlen und sollten nur noch in Ausnahmefällen eingesetzt werden.

Definitionen der HCV-Infektion

Tab. A.7.1-12
HCV-Infektion Definition
Akut Vor weniger als 6 Monaten erworbene Infektion mit dem HCV. Diese kann mit einer Erhöhung der Aminotransferase-Aktivitäten („Transaminasen“) einhergehen und zu einer Leberfunktionseinschränkung führen.
Chronisch Länger als 6 Monate fortbestehende Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV-RNA-positiv). Diese kann zu einer klinisch-chemisch und/oder histologisch nachweisbaren Leberschädigung unterschiedlichen Ausmaßes und extrahepatischen Manifestationen führen.

Im Zusammenhang mit der HCV-Infektion beschriebene extrahepatische Manifestationen und Erkrankungen (36)

Tab. A.7.1-13
Zusammenhang Symptome und Erkrankungen
A: Assoziation durch hohe Prävalenz und Pathomechanimus
  • Gemischte Kryoglobulinämie-Vaskulitis

  • B-Zell-NHL

B: Prävalenz höher als Kontrollgruppe
  • Diabetes mellitus Typ 2

  • Insulinresistenz

  • Glomerulonephritis

  • Niereninsuffizienz

  • Fatigue

  • Kognitionsstörung

  • Depression

  • Abnehmende Lebensqualität

  • Kardiovaskuläre Manifestationen (z.B. Schlaganfall, Myokardinfarkt)

  • Sicca-Syndrom

  • Arthralgien, Myalgien

  • Autoantikörperbildung (z.B. Kryoglobuline, Rheumafaktor, Antinuklear-, Anticardiolipin-, Antithyroid- und Anti-smooth-muscle Antikörper)

  • Monoklonale Gammopathie

  • Immunthrombozytopenien

  • – Porphyria cutanea tarda

  • – Lichen planus

C: Mögliche Assoziationen
  • Polyarthritis

  • Pruritus

  • Fibromyalgie

  • Chronische Polyradikuloneuropathien

  • Pulmonale Alveolitis

D: Einzelberichte
  • Polymyositis

  • Dermatomyositis

  • Polyarteriitis nodosa

  • Psoriasis

  • Ulcus Mooren

  • Erythema nodosum

E: Zusammenhang mit einer antiviralen Therapie (peg-IFN-α)
  • Hypo- und Hyperthyreoidismus

  • Depression

  • Fatigue

  • Abnehmende Lebensqualität

  • Sarkoidose

  • Lichen

  • Kutane Vaskulitis

  • Periphere Neuropathie

Virologische Tests zur Diagnose der Hepatitis C

Tab. A.7.1-14
Virologischer Test Kommentar
Anti-HCV Antikörper gegen HCV-Ag zeigen an, ob Kontakt mit dem HCV besteht oder jemals bestand. Anti-HCV kann auch bei stattgehabter HCV-Infektion im Verlauf bis unter die Nachweisgrenze abfallen.
HCV-RNA Genom des Virus, zeigt die Replikation des Virus an. Die Messung sollte quantitativ (Goldstandard) mit einem sensitiven Assay erfolgen. Die Höhe der HCV-RNA hat besondere Bedeutung bei der Therapieoptimierung.
HCV-Genotyp Kommerziell verfügbare Typisierungsmethoden ermöglichen in mehr als 90% der Fälle eine korrekte Zuordnung des HCV-Genotyps und somit die therapeutisch bedeutsame Unterscheidung zwischen HCV-Isolaten der Genotyp(en) 1 (4, 5 und 6) einerseits und Varianten der Genotypen 2 und 3 andererseits

Zugelassene DAAs für die Therapie der chronischen Hepatitis C (Stand: 5/2015)

Tab. A.7.1-15
Medikament HCV-Genotyp Dosis
HCV-NS3/4A-Proteaseinhibitoren Oral
Boceprevir (Victrelis ® ) 1 Keine Therapieempfehlung mehr
Telaprevir (Incivek ® , Incivo ® ) 1 Keine Therapieempfehlung mehr
Simeprevir (Olysio ® [US], Sovriad ® [Japan], Galexos ® [Kanada]) 1 und 4 150 mg (1 × 150 mg Kapsel) 1 × täglich 100 mg in Japan
Paritaprevir (koformuliert mit Ritonavir und Ombitasvir als Viekirax ® ) 1 und 4 1 × 150 mg/Tag (2 × 75 mg, 2 Tbl. 1 × täglich; nur in Kombination mit Dasabuvir und Ritonavir)
Asunaprevir (Sunvepra ® ) 1 und 4 100 mg (1 × 100 mg Kapsel) 2 × täglich (nur in Japan in Kombination mit Daclatasvir zugelassen)
HCV-NS5B-Polymeraseinhibitoren Oral
Sofosbuvir (Sovaldi ® ; Nukleotidanalogon) 1 bis 6 400 mg (1 × 400 mg Tablette) 1 × täglich
Dasabuvir (Exviera ® ; Nicht-Nukleosidanalogon) 1 250 mg (1 × 250 mg Tablette) 2 × täglich (nur in Kombination mit Viekirax ® )
HCV NS5A replication complex inhibitor Oral
Daclatasvir (Daklinza ® ) 1 bis 6 60 mg (1 × 60 mg Tablette) 1 × täglich
Ledipasvir (koforrmuliert mit Sofosbuvir als Harvoni ® ) 1, 3 und 4 90 mg (1 × 90 mg Tablette) 1 × täglich
Ombitasvir (koformuliert mit Paritaprevir/Ritonavir als Viekirax ® ) 1 und 4 25 mg 1 × täglich (2 × 12,5 mg, 2 Tabletten 1 × täglich)

Überblick über die Heilungsraten (SVR) einer HCV-Infektion, die mit interferonfreien DAA-Therapien im Jahr 2015 bei den verschiedenen HCV-Genotypen möglich ist. Fettgedruckte SVR-Zahlen symbolisieren die Erstlinientherapie 2015 (modifiziert nach Cornberg et al. Hepatology 2015. www.FlyingPublisher.com)

Tab. A.7.1-16
Therapie Genotyp
1 2 3 4 5 6
SOF/RBV 12–24 Wochen 48–90% 4 78 1 –100% 5 62 1 –95% 5 87–100% 4 6 6
SOF/SMV (RBV) 12 Wochen 92% 5 6 6 In vitro 6 6 6
SOF/DCV (RBV) 12–24 Wochen 95–100% 5 92% 5 58 1 –97% 2, 6 In vitro 6 6 6
SOF/LDV (RBV) 8–24 Wochen 82 1 –100% 4 6 73–89% 5 95% 5 95% 5 96% 5
OBV/PTV/r + DSV (RBV) 12–24 Wochen 86 1 –100% 4 6 6 6 6 6
OBV/PTV/r + RBV 12 Wochen 6 6 6 91–100% 3, 5 6 6

1

Schwierig zu behandelnde Patienten.

2

Aktuell noch im Zulassungstext.

3

Keine Zirrhose.

4

Phase III.

5

Phase II, Patientenanzahl begrenzt.

6

Bislang wenig Daten (N < 10).

Virologische Tests zur Diagnose der Hepatitis D

Tab. A.7.1-17
Virologischer Test Kommentar
Anti-HDV (IgG) IgM-Tests zur Unterscheidung einer akuten Hepatitis D sind kommerziell nicht verfügbar.
HDV-RNA HDV-RNA lässt sich im Serum durch eine PCR nachweisen. Einige Labore bieten bereits Real-Time-PCRs zur Quantifizierung von HDV-RNA an.

Virologische Tests zur Diagnose der Hepatitis E

Tab. A.7.1-18
Virologischer Test Kommentar
Gesamt Anti-HEV (IgG und IgM) IgG ist sehr früh, vor Beginn der Symptome nachweisbar.
Anti-HEV IgM Nicht immer detektierbar, gelegentlich falsch positive Ergebnisse (4).
HEV-RNA HEV-RNA lässt sich im Serum und Stuhl durch eine PCR nachweisen.

CAGE-Test zur Beurteilung einer Alkoholabhängigkeit. Bei mehr als einer positiven Antwort liegt eine Alkoholabhängigkeit vor.

Tab. A.7.2-1
C Cut down drinking „Haben Sie jemals daran gedacht, weniger zu trinken?“
A Annoying „Haben Sie sich schon mal über Kritik an Ihrem Trinkverhalten geärgert?“
G Guilty „Haben Sie sich jemals wegen Ihres Trinkens schuldig gefühlt?“
E Eye opener „Haben Sie jemals morgens zuerst Alkohol getrunken, um sich nervlich zu stabilisieren oder den Start in den Tag zu erleichtern?“

Sekundäre Ursachen, die zu Leberzellverfettung und Steatohepatitis führen.

Tab. A.7.2-2
Ursachenkomplex Ursachen
Genetische und metabolische Erkrankungen
  • Morbus Wilson

  • Lipodystrophische Störungen

  • Hypobetalipoproteinämie

  • Pfeifer-Weber-Christian-Syndrom (Panniculitis nodularis)

  • Wolman-Syndrom (Lipidspeicherkrankheit)

  • Cholesterolester-Speicherkrankheit

Medikamente
  • Azetylsalizylsäure

  • Kortikosteroide

  • Östrogene

  • NSAID

  • Kalziumantagonisten

  • Amiodaron

  • Tamoxifen

  • Tetrazykline

  • Chloroquin

  • Antiretrovirale Therapeutika (Didanosine, Stavudine)

  • Methotrexat

Extrahepatische Ursachen
  • (Chronisch-entzündliche) Darmerkrankungen

  • Intestinale bakterielle Fehlbesiedelung

  • Hypothyreose

  • Polyzystisches Ovarsyndrom

Ernährungsbedingte Ursachen
  • Jejunoilealer Bypass

  • Totale parenterale Ernährung

  • Unterernährung (Hungern, extremes Fasten)

  • Eiweißmangelernährung

Infektionserkrankungen
  • Hepatitis C (Genotyp 3)

  • Hepatitis B

  • HIV-Infektion

Verschiedene Prognose-Scores bei der ASH.

Tab. A.7.2-3
Model Bilirubin PT/INR Kreatinin Urea Alter Leukozyten Bilirubinveränderung 7. Tag Albumin
Maddrey DF
MELD
GAHS
ABIC
Lille-Score

ABIC = Age, serum Bilirubin, INR, serum Creatinine-Score; DF = Discriminent Fuction; GAHS: Glasgow Alcoholic Hepatitis Score

Sekundäre Ursachen der Steatosis hepatitis (mod. nach L2).

Tab. A.7.3-1
Ursachen Beispiele
Infektionen HCV-Infektion
Genetische Erkrankungen Morbus Wilson
Stoffwechselstörungen Hypo- und AbetalipoproteinämieFamiliäre HyperlipidämieGlykogenosenWeber-Christian-SyndromLipodystrophieHereditäre FruktoseintoleranzCholesterolspeicherkrankheit (LAL-D)Morbus Gaucher
Enterale Ursachen und Ernährung Totale parenterale ErnährungMangelernährungKurzdarmsyndromZöliakieChronisch-entzündliche Darmerkrankungen
Schwangerschaft Akute Schwangerschaftsfettleber
Medikamente ValproatTetrazyklineASS (Reye-Syndrom)Antiretrovirale Therapie (ART)AmiodaronTamoxifenKortikosteroide
Metalle AntimonBariumsalzeBorateChromatePhosphorKupfer

NAFLD-Aktivitätsscore (NAS).

Tab. A.3.3-2
NAS Steatose (% der Hepatozyten Ballonierung Lobäre Inflammation
0 < 5 (0) Keine (0) Keine (0)
3 5–33 Wenig (1) 1 bis 2 Foci (1)
6 34–66 Zahlreich (2) 2 bis 4 Foci (2)
8 > 66 Zahlreich (2) > 4 Foci (3)

Klassifizierung der Fibrose.

Tab. A.3.3-3
Fibrosegrad Histologischer Befund
0 Keine Fibrose
1a Zone 3, perisiusoidal, Faserfärbung
1b Zone 3, perisinusoidal in H/E
1c Periportale/portale Fibrose
2 Zone 3 und portale Fibrose
3 Zusätzlich Brückenfibrose
4 Zirrhose

Einteilung der benignen und malignen Lebertumoren.

Tab. A.7.6-1
Ursprung Benigne Maligne
Epithelial Hepatozellulär Hepatozelluläres AdenomFokal noduläre Hyperplasie (FNH) Hepatozelluläres Karzinom (HCC)Fibrolamelläres HCC
Cholangiozellulär Biliäres AdenomBiliäres ZystadenomBiliäres Hamartom Cholangiozelluläres Karzinom (CCC)Biliäres Zystadenokarzinom
Mesenchymal HämangiomHämangioendotheliomLymphangiomLeiomyomBenignes MesenchymomFibromAngiomyelolipom HämangiosarkomUndifferenziertes SarkomLymphangiosarkomLeiomyosarkomMalignes MesenchymomFibrosarkom
Gemischte Tumoren Teratom Malignes TeratomHepatoblastomHCC/CCC-MischtumorKarzinosarkom
Tumorartige Leberläsionen Dysontogenetische LeberzysteFokale Mehr-/MinderverfettungRegeneratknoten (Leberzirrhose)Nodulär regenerative HyperplasieInflammatorischer PseudotumorPeliosis hepatis

Lebererkrankungen

Markus Cornberg (DGVS), Hannover

Philipp Solbach (DGVS), Hannover

Michael P. Manns (DGVS), Hannover

Heiner Wedemeyer (DGVS), Hannover

Janina Sollors (DGVS), Heidelberg

Sebastian Mueller (DGVS), Heidelberg

Helmut K. Seitz (DGVS) (DGVS), Heidelberg

P. Bechmann (DGVS), Magdeburg

Guido Gerken (DGVS), Magdeburg

M. Dollinger (DGVS), Landshut

Wolfgang E. Fleig (DGVS), Landshut

Jan Best (EASL), Essen

Guido Gerken (DGIM), Essen

Wolfgang Stremmel (DGVS), Heidelberg

Uta Merle (DGVS), Heidelberg

Heiko Mix (DGVS), Hannover

Richard Taubert (DGIM), Hannover

Michael P. Manns (DGVS)

Virushepatitis

Einleitung

Eine Virushepatitis ist eine Leberentzündung, die durch eine Virusinfektion verursacht wird, einhergehend mit einer charakteristischen Konstellation klinischer, biochemischer, serologischer und morphologischer Veränderungen. Nach dem Verlauf der Erkrankung unterscheidet man eine akute von einer chronischen Hepatitis. Das klinische Spektrum reicht von vollkommen asymptomatischen Verläufen bis zum fulminanten Leberversagen. Nach der Infektion unterscheidet man das Stadium der Inkubation, das Prodromalstadium, das ikterische Stadium und das Stadium der Rekonvaleszenz bzw. in Abhängigkeit vom Erreger mit unterschiedlicher Häufigkeit das der Chronizität. Die akute Virushepatitis dauert kürzer als 6 Monate. Die chronische Virushepatitis ist durch die Persistenz des Virus von mehr als 6 Monaten definiert. Folgen einer chronischen Virushepatitis sind eine Leberzirrhose und das primäre hepatozelluläre Karzinom (HCC). Die chronischen Virushepatitiden B und C kann man mittlerweile sehr effektiv behandeln und dadurch Langzeitfolgen vermeiden.
Effektive Impfungen stehen für die Hepatitiden A und B zur Verfügung. Wichtig ist die Einhaltung der Meldepflicht. Patienten, die an einer akuten Virushepatitis erkrankt sind, müssen nach § 6 des Infektionsschutzgesetzes (IfSG) vom feststellenden Arzt namentlich dem Gesundheitsamt des Wohnorts der betroffenen Person gemeldet werden. Zusätzlich besteht eine namentliche Meldepflicht nach § 7 IfSG für den direkten oder indirekten Nachweis des HAV, HBV, HCV, HDV oder HEV, soweit er auf eine akute Infektion hinweist bzw. nicht bekannt ist, dass eine chronische Infektion vorliegt. Die Meldung erfolgt durch das Labor, das die Diagnostik durchgeführt hat. Das Robert Koch-Institut hat als Vorschlag für die Arztmeldungen (IfSG § 6) einen Muster-Meldebogen erarbeitet. Dieser wird nach Modifikation durch die zuständigen Landesgesundheitsbehörden in einigen Bundesländern in leicht abgewandelter Form verwendet. Der aktuelle Muster-Meldebogen kann auf den Internetseiten des RKI heruntergeladen werden (www.rki.de). ›  Tab. A.7.1-1 zeigt nachfolgend einen detaillierten Steckbrief für die Virushepatitiden A bis E.

Hepatitis A

Erreger
Der Erreger der Hepatitis A ist das Hepatitis-A-Virus (HAV), ein kleines (27–32 nm, 7,5 kb), nicht umhülltes, hepatotropes, positivstrangiges RNA-Virus des Genus Hepatovirus der Picornaviridae (2, 4).
Epidemiologie
Die Infektion mit HAV ist weltweit die zweithäufigste Ursache für eine akute Virushepatitis. Die Weltgesundheitsorganisation WHO schätzt, dass jährlich 1,4 Mio. Personen an einer Hepatitis A erkranken. Seit der Einführung von Impfprogrammen ist die Inzidenz deutlich rückläufig (7). HAV wird fast ausschließlich fäkal-oral übertragen. Daher sind Regionen mit schlechten Hygienestandards betroffen. Das erklärt die weltweit sehr unterschiedliche Prävalenz der Hepatitis A. Während in den Hochendemiegebieten (Entwicklungsländer) in erster Linie Kinder infiziert werden, ist die Hepatitis A in den industrialisierten Ländern wie Deutschland hauptsächlich eine Erkrankung des Erwachsenenalters, die häufig auf Reisen in subtropische oder tropische Endemiegebiete erworben wird. Infektionsquellen sind insbesondere kontaminiertes, nicht abgekochtes Trinkwasser (dementsprechend damit gewaschene Salate oder damit hergestellte Eiswürfel für kalte Getränke), nicht oder ungenügend erhitzte Meeresfrüchte und Schalentiere (vor allem Muscheln). Erhöhte Raten an HAV-Infektionen werden aber auch bei homosexuellen Personen und bei Personen mit intravenösem Drogenabusus beobachtet. Erwachsene, die in Kindertagesstätten arbeiten, und Arbeiter in der Kanalisation und der Abwasserentsorgung gelten in unseren Breiten als Risikogruppen. In bis zur Hälfte aller Fälle lässt sich jedoch kein Risikofaktor ausmachen (5).
Natürlicher Verlauf
Eine HAV-Infektion heilt immer spontan aus und wird nicht chronisch. Bei ca. 10% der Erwachsenen kommt es zu einem protahierten Verlauf, der sich über 6 bis 9 Monate hinziehen kann. Fulminante Verläufe sind selten, treten aber vor allem bei älteren Menschen auf. Laut Todesursachenstatistik kommt es in Deutschland jährlich bis zu 19 HAV-assoziierten Todesfällen.
Symptomatik und klinisches Bild
Die klinische Symptomatik wird durch das Immunsystem des Infizierten, nicht durch das Virus selbst hervorgerufen. Daher ist das klinische Erscheinungsbild sehr variabel und reicht von asymptomatischen bis hin zu schweren Krankheitsverläufen mit fulminantem Leberversagen. Im Kindesalter verläuft die Infektion mit HAV meist asymptomatisch. Im Gegensatz dazu haben mehr als 70% der Erwachsenen Symptome (9). Die mediane Inkubationszeit beträgt 28 (15–50) Tage (3). Dabei besteht die höchste Infektiosität, bedingt durch die Virämie im Stuhl, in den ersten 14 Tagen, in der Regel vor Auftreten von spezifischen Symptomen wie z.B. der Gelbsucht.
Die Erkrankung verläuft in Stadien. Im Prodromalstadium beginnt sie oft mit Glieder- und Muskelschmerzen; ebenfalls treten gastrointestinale Symptome wie Abneigung gegen bestimmte Speisen auf. Später kann sich das klassische Leitsymptom der akuten Virushepatitis, der Ikterus (Gelbsucht), manifestieren. Zusätzlich klagen Patienten dann über Hautjucken und bemerken eine Dunkelfärbung des Urins sowie eine Entfärbung des Stuhls. Bei schweren Verläufen können sich Gerinnungsstörungen, Enzephalopathie oder Nierenversagen manifestieren. Diese fulminanten Verläufe sind insbesondere bei Patienten im höheren Alter beschrieben. Bei Patienten über 50 Jahren wird eine Mortalität der Hepatitis A von 1,8% beschrieben. Patienten mit chronischen Lebererkrankungen sind besonders gefährdet (3). In der Rekonvaleszenzphase normalisieren sich die Transaminasen, die körperliche Leistungsfähigkeit kann aber über einen längeren Zeitraum eingeschränkt sein. Über Monate besteht dann eine Abneigung gegen Alkohol und fette Speisen. Dies wird auch als „posthepatitisches Syndrom“ beschrieben. Schwere protrahierte Verläufe bis zu 9 Monaten können bei bis zu 10% der Patienten im Erwachsenenalter auftreten.
Diagnostik
Laborchemisch steht wie bei allen akuten Virushepatitiden eine Erhöhung der Transaminasen GOT (AST) und der GPT (ALT) im Vordergrund. Die Transaminasen sind schon in der Prodromalphase erhöht und erreichen in der Regel beim Auftreten des Ikterus ihr Maximum. Bei der akuten Hepatitis A können die Transaminasen bis zum 100-fachen der oberen Normgrenze erhöht sein. Diese Höhe wird außer beim Schock, beim akuten Rechtsherzversagen mit Leberstauung oder bei toxischer Leberschädigung (Halothan, Paracetamol oder Phalloidin) bei keiner anderen Erkrankung der Leber beobachtet. Von diesen Erkrankungen lässt sich die akute Hepatitis auch durch ein charakteristisches Verhältnis von GOT (AST) zu GPT (ALT) von unter 1 abgrenzen (De-Ritis-Quotient). Die alkalische Phosphatase (AP) und die γ-GT sind bei der akuten Virushepatitis, wenn überhaupt, oft nur um das Zwei- bis Dreifache erhöht; bei cholestatisch verlaufenden Hepatitiden findet man jedoch auch deutlich höhere Werte. Wenn das Serum-Bilirubin Werte von 3 mg/dl erreicht, ist der Ikterus erkennbar. Für die Prognose ist die Bestimmung der Prothrombinzeit wichtig. Ein Anstieg der Prothrombinzeit deutet auf eine Einschränkung der Lebersyntheseleistung hin (INR steigt, Quick-Wert fällt). Ein Quick-Wert unter 35% ist prognostisch ungünstig. Diese Laborkonstellation kann aber bei allen akuten Virushepatitiden auftreten. Serologische Tests ermöglichen die Abgrenzung der Hepatitis A von anderen viralen Hepatitiden (›  Tab. A.7.1-2 ).
Therapie
Die Therapie der akuten Hepatitis A ist rein symptomatisch. Die Krankenhauseinweisung wird empfohlen, wenn aufgrund steigender Bilirubinwerte oder Abfall des Quick-Werts ein komplizierter Verlauf erwartet werden muss. Körperliche Schonung ist bis zur Stabilisierung des klinischen Bilds und Besserung des Zustands sinnvoll. In der akuten Phase sollte auf potenziell lebertoxische Medikamente sowie auf jeglichen Alkoholkonsum verzichtet werden. Es sollte nur die absolut medizinisch indizierte Medikation eingenommen werden. Transaminasen, AP, Bilirubin und Quick-Wert sollten in der Anfangsphase ein- bis zweimal wöchentlich, später dann in wöchentlichen Abständen kontrolliert werden. Im Fall einer fulminanten Hepatitis oder eines subfulminanten Leberversagens stehen weiterhin intensivmedizinische und unterstützende Maßnahmen im Vordergrund. Die therapeutischen Richtlinien entsprechen denjenigen des akuten Leberversagens nicht-viraler Genese. In jedem Fall empfiehlt sich, rechtzeitig mit einem Transplantationszentrum Kontakt aufzunehmen, um Indikation und Termin zur Lebertransplantation zu evaluieren. Eine antivirale Behandlung gibt es nicht.
Prophylaxe/Postexpositionsprophylaxe
Aktive Impfung
Zurzeit stehen in Deutschland für die aktive Immunisierung mehrere Monokomponenten-, aber auch Kombinationsimpfstoffe zur Hepatitis-A-Impfung zur Verfügung. Aufgrund der Kosten der Impfung sollte serologisch der Anti-HAV-Status vor der Impfung festgestellt werden, wenn aufgrund des Alters (vor 1950 geboren) und der Herkunft eine Immunität vermutet werden kann (10), sofern mit der Testung die rechtzeitige Impfung nicht verzögert wird. Nach einer Impfung werden kaum Nonresponder beobachtet (3), eine Impferfolgskontrolle ist daher nicht notwendig. Antikörper sind mehr als 10 Jahre nach Impfung nachweisbar (geschätzt 21–27 Jahre; 6). Vermutlich besteht auch nach Verlust der Antikörper durch Vorhandensein zellulärer Immunität noch viel länger Schutz. Ein Expertengremium sieht derzeit keine Evidenz für eine Booster-Impfung (11). Bei bestimmten Patientengruppen kann es aber Ausnahmen geben. So wurden z.B. niedrigere Antikörpertiter bei Patienten mit chronischen Lebererkrankungen nach Impfung beschrieben (8). Inzwischen stehen Kombinationsimpfstoffe (Hepatitis A und B) zur Verfügung. Immunisierungsschemata sollten den jeweiligen Herstellerangaben folgen.
Die Impfempfehlungen der STIKO sind in ›  Tab. A.7.1-3 dargestellt.
Postexpositionsprophylaxe
Eine Postexpositionsprophylaxe mit Immunglobulin, die spätestens innerhalb von 2 Wochen nach HAV-Exposition verabreicht wird, ist in 80–90% erfolgreich, eine klinische Hepatitis A zu verhindern (1). In einer Studie, die die Wirksamkeit der aktiven Impfung mit der passiven Immunisierung mit Immunglobulin verglichen hat, zeigte sich kein signifikanter Unterschied bei insgesamt 1090 Personen zwischen 2 und 40 Jahren, die Kontakt mit HAV hatten und in den ersten 14 Tagen nach Exposition behandelt wurden (12). Aufgrund dieser Daten empfiehlt das Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) eine Postexpositionsprophylaxe entweder mit Immunglobulin (0,02 mg/ml) oder mit einer alleinigen aktiven Hepatitis-A-Impfung bei Personen bis 40 Jahre. Für gesunde Personen (1–40 Jahre) ist eine alleinige aktive Impfung zu bevorzugen, da die Impfung die Vorteile hat, schnell verfügbar und einfach verabreichbar zu sein, und einen Langzeitschutz bietet. Bei Säuglingen, Immunsupprimierten, Patienten mit Lebererkrankungen und Personen über 40 Jahre sollte Immunglobulin eingesetzt werden, da es bislang keine Daten über die Effektivität einer alleinigen aktiven Impfung bei diesen Personengruppen gibt. Eine aktive Impfung sollte bei entsprechender Indikation zusätzlich durchgeführt werden.

Hepatitis B

Erreger
Der Erreger der Hepatitis B ist das Hepatitis-B-Virus (HBV), ein kleines (42–45 nm, 3,2 kb), hepatotropes DNA-Virus des Genus Orthohepadnavirus der Hepadnaviridae. Es gibt acht HBV-Genotypen (A bis H), die regional unterschiedlich häufig sind. Die Genotypen werden nicht routinemäßig bestimmt.
Epidemiologie
Weltweit weisen 40% der Bevölkerung Antikörper gegen das HBV-Core-Antigen (Anti-HBc) als Merkmal einer durchgemachten oder noch bestehenden HBV-Infektion auf. Die HBV-Infektion ist verantwortlich für die meisten chronischen Virushepatitiden, Leberzirrhosen und hepatozellulären Karzinome weltweit. Die Anzahl der chronisch Infizierten wird auf bis zu 420 Millionen geschätzt. Schätzungsweise sterben weltweit über 1 Mio. Menschen pro Jahr an den Folgen einer HBV-Infektion (5). Hochendemiegebiete sind vor allem Asien und Afrika. In Europa gibt es Regionen mit mittlerer Prävalenz vor allem in Osteuropa und Regionen der Türkei. In Deutschland wird mit ca. 500.000 Personen gerechnet, die chronisch mit HBV infiziert sind (6), mehr als 50% sind nicht deutscher Herkunft.
Die weite Verbreitung der HBV-Infektion und ihre Häufigkeit sind bedingt durch die hohe Viruskonzentration. Die Übertragung des HBV setzt eine Verletzung der äußeren Haut oder Kontakt mit den Schleimhäuten voraus. In Ländern mit hoher HBV-Prävalenz ist die vertikale Transmission (Mutter-Kind-Übertragung) für die meisten chronischen HBV-Infektionen verantwortlich. Das Risiko für die Übertragung der Virusinfektion von der Mutter auf das Kind hängt in starkem Maß von der Viruskonzentration im Serum ab. Trotz aktiver und passiver Impfung des Neugeborenen gibt es bei einer HBV-DNA > 1 Mio. IU/ml ein Restrisiko für die Übertragung, das mit höherer Virämie ansteigt (L1). Die sexuelle Übertragung ist gegenwärtig der bedeutendste Risikofaktor für die normale Bevölkerung in einem multikulturellen Umfeld. Besondere Risikogruppen sind Drogenabhängige, Personen mit häufig wechselnden Sexualpartnern, aber auch nicht geimpftes Personal im medizinischen Bereich, Hämophilie- und Dialysepatienten. Weitere Übertragungswege stellen Tätowierungen, Piercing und Akupunktur dar, wenn keine genügenden hygienischen Maßnahmen eingehalten werden, insbesondere bei Reisen in Hochrisikogebiete. In den westlichen Ländern bleibt in 50% aller Fälle von chronischer Hepatitis B die Quelle der Infektion ungeklärt.
Natürlicher Verlauf
Man unterscheidet eine akute und eine chronische HBV-Infektion (›  Tab. A.7.1-4 ). Mit steigendem Alter nimmt die Chronifizierungsrate ab, sie ist bei Neugeborenen am höchsten. Diese werden bei einer Infektion wie oben beschrieben in über 90% der Fälle zu chronischen Virusträgern. Noch bei 4-jährigen Patienten verläuft die Hälfte aller Infektionen chronisch. Im Erwachsenenalter liegt die Chronifizierung bei 5–10%. Der Verlauf einer persistierenden HBV-Infektion ist hochvariabel und dynamisch. Sie kann asymptomatisch verlaufen oder mit einer Leberzellschädigung einhergehen (Hepatitis), die dann zu Folgekomplikationen wie Leberzirrhose und Leberkrebs (HCC) führen kann (›  Tab. A.4.1-5 ).
Symptomatik und klinisches Bild
Das klinische Erscheinungsbild der akuten Hepatitis B ist sehr variabel und reicht von einem asymptomatischen Verlauf bis hin zu schweren Krankheitsverläufen mit fulminantem Leberversagen (ca. 0,5% der Fälle). Die Symptomatik der akuten Hepatitis B unterscheidet sich nicht wesentlich von der Symptomatik bei anderen akuten Hepatitiden (› Abschnitt A 7.1.1).
Die Symptomatik bei Patienten mit chronischer Hepatitis B ist unspezifisch. Erst mit Beginn einer Leberzirrhose kann es zu den typischen Symptomen einer Leberstörung kommen (›  Tab. A.7.1-6 ). In seltenen Fällen können sich extrahepatische Erkrankungen manifestieren, die mit der HBV-Infektion assoziiert sind (z.B. Polyarteriitis nodosa, membranöse Glomerulonephritis).
Diagnostik und Differenzialdiagnose
Die Laborkonstellation der akuten Hepatitis B unterscheidet sich nicht von anderen akuten Virushepatitiden (› Abschnitt A 7.1.1). Serologische Tests ermöglichen die Abgrenzung der Hepatitis B von anderen viralen Hepatitiden. Die virologisch-serologische Diagnostik einer akuten Hepatitis B umfasst den Nachweis von HBs-Ag, Anti-HBc (gesamt, falls positiv, IgM) und bei Bedarf HBe-Ag und Anti-HBe. Bei Verdacht auf eine akute HBs-Ag-negative Hepatitis B sind die Untersuchungen von Anti-HBc-IgM und HBV-DNA (quantitativ) die Methoden der Wahl ( Empfehlungsgrad B; L1).
Die Diagnostik einer chronischen Hepatitis B erfordert sinnvoll aufeinander abgestimmte Schritte. Zu diesen gehören der Nachweis von HBs-Ag und Anti-HBc (gesamt), HBV-DNA (quantitativ) und Anti-HBe/HBe-Ag (›  Tab. A.7.1-7 und›  Tab. A.7.1-8 ; Empfehlungsgrad A; L1). Die Bestimmungen der HBV-Genotypen (A bis G) kann in Einzelfällen von Bedeutung sein, da Patienten mit dem HBV-Genotyp A scheinbar besonders gut auf Interferon-alpha ansprechen (9). Um die Ausprägung der entzündlichen Veränderungen sowie die Leberfunktion einschätzen zu können, sind verschiedene klinisch-chemische Labortests (z.B. Leberentzündungs- und Lebersyntheseparameter), ein Blutbild sowie ein Gerinnungsstatus erforderlich. Bei Verdacht auf eine fortgeschrittene Lebererkrankung sollten zur Bestimmung der Lebersyntheseleistung zusätzliche Tests durchgeführt werden. Ein erhöhtes HCC-Risiko, das ein Screening rechtfertigt, liegt bei Männern > 45 Jahre, Leberzirrhose, positiver Familienanamnese eines HCC und Patienten mit Migrationshintergrund aus hyperendemischen Gebieten vor (L1). Ein kombiniertes HCC-Screening mittels Sonographie und AFP scheint aufgrund der begrenzten Sensitivität und Spezifität der einzelnen Untersuchungen gerechtfertigt (7, 10). Familienmitgliedern bzw. Partnern HBV-Infizierter müssen eine Diagnostik und eine Impfung angeboten werden. Die Leberbiopsie kann eine wichtige Maßnahme zur Diagnose und Verlaufsbeurteilung der chronischen Hepatitis sein. Eine nicht-invasive Fibrosebestimmung durch die transiente Elastographie (FibroScan oder ARFI) löst die Biopsie für die Bestimmung der Fibrose allerdings zunehmend ab (11). Die Leberbiopsie sollte daher bei Patienten mit chronischer HBV-Infektion nur angestrebt werden, wenn sich daraus eine Konsequenz ergibt, z.B. bei unklaren Konstellationen, ob es sich um einen HBs-Ag-Trägerstatus oder um eine Hepatitis handelt.
Bei Patienten mit einer HBV-Infektion sollte immer an eine Koinfektion mit dem Hepatitis-Delta-Virus gedacht werden (› Abschnitt A 7.1.4).
Aufgrund der Prävalenz (0,4–0,8%) der HBV-Infektion in Deutschland (6) ist die Indikation zum Screening für eine HBV-Infektion (HBs-Ag und Anti-HBc) großzügig zu stellen.

Indikationen zur HBV-Diagnostik:

Eine Diagnostik sollte bei folgenden Patienten durchgeführt werden ( Empfehlungsgrad A; L1):
  • Personen mit erhöhten Leberwerten und/oder klinischen Zeichen einer Hepatitis

  • Patienten mit Leberzirrhose/-fibrose

  • Patienten mit hepatozellulärem Karzinom

  • Personen mit Migrationshintergrund aus Regionen mit erhöhter HBs-Ag-Prävalenz

  • Familien- oder Haushaltsangehörige bzw. Sexualpartner HBV-Infizierter oder Personen mit Kontakten zu Infizierten, die eine HBV-Übertragung ermöglichen

  • Medizinisches Personal

  • Patienten in psychiatrischen Einrichtungen, Bewohner von Fürsorgeeinrichtungen für Zerebralgeschädigte oder Verhaltensgestörte, Insassen von Justizvollzugsanstalten

  • Homosexuelle Männer und/oder Personen mit häufig wechselnden Sexualkontakten

  • Aktive und ehemalige i.v. Drogenbenutzer

  • Dialysepatienten

  • HIV- und/oder HCV-Infizierte

  • Empfänger von Organtransplantaten vor und nach Transplantation

  • Blut-, Gewebe-, Samen- und Organspender

  • Patienten vor bzw. während einer immunsuppressiven Therapie oder Chemotherapie

  • Schwangere (nur HBs-Ag)

  • Kinder von HBs-Ag-positiven Müttern

Die Diagnose einer HBV-Infektion erfordert regelmäßige Verlaufsuntersuchungen. Bei fehlender Therapieindikation sollten sich diese nach dem klinischen Verlauf richten. Alle chronisch HBV-Infizierten mit einer HBV-DNA > Leberzirrhose sollten in ein Überwachungsprogramm bezüglich HCC-Entwicklung eingeschlossen werden (›  Tab. A.7.1-9 ).
Therapie
Indikation
Aufgrund der hohen Spontanheilungsrate ist die akute Hepatitis B beim Erwachsenen außerhalb von Studien keine Indikation für die aktuell verfügbaren antiviralen Medikamente ( Empfehlungsgrad A; L1). Sonderfälle sind Patienten mit fulminanter Hepatitis B (0,1–0,5% der Fälle bei Erwachsenen). Bei Anzeichen einer Einschränkung der Lebersynthese (Quick < 50%) sollten diese Patienten antiviral behandelt und frühzeitig in einem Transplantationszentrum betreut werden ( Empfehlungsgrad C; L1). Mehrere Fallberichte haben gezeigt, dass Patienten mit fulminanter Hepatitis B, die frühzeitig mit Lamivudin behandelt wurden, nur in 20% eine Lebertransplantation benötigten, im Vergleich zu 50–80% unbehandelter Patienten aus historischen Kontrollen (8).
Alle Patienten mit chronischer Hepatitis B sind grundsätzlich Kandidaten für eine antivirale Therapie. Die Indikationsstellung berücksichtigt in erster Linie die Höhe der Virusreplikation im Serum (Grenzwert 2000 IU/ml), den Entzündungs-/Fibrosestatus und die Höhe der Serum-Transaminasen (Empfehlungsgrad B; L1). Insbesondere Patienten mit fortgeschrittener Fibrose oder Zirrhose benötigen eine konsequente antivirale Therapie bei jedem Nachweis einer Virämie (›  Tab. A.7.1-10 ; Empfehlungsgrad B; L1). Reaktivierungen der HBV-Replikation durch Immunsuppression erhöhen das Risiko von akuter Dekompensation, Zirrhose und HCC und sollten durch eine präventive Therapie verhindert werden (Empfehlungsgrad B; L1). Eine Schwangerschaft stellt in der Regel eine Kontraindikation für alle verfügbaren Medikamente dar. Eine Therapie mit einem Nukleos(t)idanalogon während der Schwangerschaft kann erwogen werden, wenn der mögliche Nutzen größer erscheint als die Risiken (Empfehlungsgrad C; L1), u.a. auch zur Verhinderung der Transmission bei hoher Viruslast der Mutter. Berufliche und soziale Aspekte und extrahepatische Komplikationen können im Individualfall eine Therapie begründen (Empfehlungsgrad C; L1).
Therapiehinweise
Ziel der Therapie der chronischen Hepatitis B ist die Senkung von Morbidität und Mortalität. Um dieses Ziel zu erreichen, müssen Surrogatmarker während und nach der Behandlung zur Überprüfung des Therapieerfolgs herangezogen werden. Die dauerhafte Serokonversion von HBs-Antigen-Positivität zur HBs-Antikörper-Positivität wäre optimal, kann mit den heute zur Verfügung stehenden Therapeutika aber nur in weniger als 5–10% der Fälle erreicht werden. Kriterien eines Therapieansprechens sind maximaler dauerhafter Abfall der HBV-DNA, mindestens unter 2000 IU/ml, dauerhafte HBe-Serokonversion bei der Wildtypinfektion, dauerhafte ALT-Normalisierung, Abnahme des Fibrosestadiums in der Histologie, Abnahme der entzündlichen Aktivität in der Histologie und letztendlich damit verbunden Verhinderung von Zirrhose, HCC, Transplantation und Tod (L1).
Die Behandlungsoptionen der chronischen Hepatitis B (›  Tab. A.7.1-11 ) bestehen zum einen in der Gabe von (pegyliertem) Interferon-alpha (IFN-α; L1) und auf der anderen Seite von Nukleosid- und Nukleotidanaloga (L1), die die HBV-Replikation hemmen. Da eine Interferontherapie grundsätzlich zeitlich begrenzt und der Therapieerfolg in der Regel dauerhaft sind, sollte zunächst geprüft werden, ob eine IFN-Therapie möglich und sinnvoll ist ( Empfehlungsgrad C; L1). Faktoren, die mit einem IFN-Ansprechen assoziiert sind und bei deren Vorliegen eine Interferon-alpha-basierte Therapie besonders empfohlen werden kann, sind HBV-Genotyp A, niedrige Viruslast (< 10 8 IU/ml), mindestens zwei- bis dreifach erhöhte Transaminasen (ideal mindestens fünffach erhöhte Transaminasen) und nicht vorbehandelte Patienten (L1, L2). Im Fall einer IFN-basierten Therapie kann die Quantifizierung des HBs-Ag hilfreich sein, die Therapie zu optimieren. Bei fehlendem Abfall des HBs-Ag nach 12 Wochen IFN-Therapie ist nicht mit einem Ansprechen zu rechnen, so dass die Therapie frühzeitig beendet werden kann. Für HBe-Ag-positive und HBe-Ag-negative Patienten gibt es hier unterschiedliche Stoppregeln. Stoppregeln bei HBe-Ag-positiven Patienten sind fehlender Abfall des HBs-Ag oder HBs-Ag > 20.000 IU/ml nach 12 Wochen. Stoppregel bei HBs-Ag-negativen Patienten ist fehlender HBs-Ag-Abfall plus HBV-DNA-Abfall < 2 log nach 12 Wochen (19). Wird keine Interferontherapie begonnen oder ist diese nicht erfolgreich, kommen die Nukleos(t)idanaloga zum Einsatz. Bei der Auswahl von Nukleos(t)idanaloga sollten das Stadium der Lebererkrankung sowie die Höhe der HBV-Virämie berücksichtigt werden (Empfehlungsgrad C; L1). Liegt eine Leberzirrhose vor, ist eine Substanz mit hoher genetischer Resistenzbarriere oder primär eine Kombinationstherapie zu bevorzugen (Empfehlungsgrad C; L1, 2). Außerdem ist die Indikation zur Lebertransplantation zu prüfen (Empfehlungsgrad C; L1). Eine antivirale Therapie bei Patienten mit Leberzirrhose verringert das Risiko einer Dekompensation und die Entstehung eines HCC (4). Gelingt es, mit einer antiviralen Therapie die Virusreplikation dauerhaft zu senken, ist das Überleben von Patienten mit Leberzirrhose verbessert.
Die Kenntnis der antiviralen Effektivität, der Resistenzbarriere und des Resistenzprofils der zur Verfügung stehenden oralen antiviralen Medikamente ist Voraussetzung für den rationalen Einsatz des Nukleos(t)idanalogons (Empfehlungsgrad C; L1). Während der antiviralen Therapie sollten Kontrollen von HBV-DNA und ALT alle 3 bis 6 Monate durchgeführt werden (Empfehlungsgrad B; L1). Bei Therapie mit Nukleos(t)idanaloga sollte bei nicht ausreichendem Ansprechen die Behandlung nach 6 bis 12 Monaten angepasst werden (Empfehlungsgrad B; L1), um Resistenzen zu vermeiden. Grundsätzlich sind primäres und sekundäres Therapieversagen zu unterscheiden. Von einem primären virologischen Nichtansprechen wird ausgegangen, wenn nach dreimonatiger Therapie nicht mindestens ein Abfall der HBV-DNA um 1 log-Stufe vorliegt. Ein klinisch ausreichendes Ansprechen sollte allerdings angenommen werden, wenn nach 6 Monaten eine deutliche Reduktion der HBV-DNA idealerweise unter 200 IU/ml oder ein fortgesetzter Abfall der HBV-DNA bis Monat 12 vorliegt. Von einer sekundären Resistenz wird ausgegangen, wenn ein Anstieg der HBV-DNA um mindestens 1 log-Stufe über den Nadir unter fortgesetzter antiviraler Therapie auftritt. Die frühe Identifikation einer viralen Resistenz mit entsprechender frühzeitiger Therapieanpassung ist v.a. bei Therapien mit Lamivudin oder Telbivudin zu fordern (L1). Mit Entecavir und Tenofovir sind Resistenzen eine Seltenheit bzw. treten gar nicht auf. Hauptgrund für ein Nichtansprechen ist fehlende Therapieadhärenz.
Bei Auftreten resistenter Mutanten (bei Lamivudin bis zu 20% pro Jahr, weitere Daten zu Resistenzen siehe L1) ist die Therapie möglichst frühzeitig anzupassen, d.h., sobald sich ein virologischer Rückfall zeigt, auch wenn noch kein biochemischer Rückfall erfolgt ist (Empfehlungsgrad B; L1). Primär ist der Wechsel auf Tenofovir zu empfehlen (L1). Eine unkontrollierte sequenzielle antivirale Therapie nach Auftreten einer Resistenz ist zu vermeiden, da hiermit die Selektion von überlappenden Resistenzen gegen verschiedene Substanzen erzeugt werden kann (Empfehlungsgrad B; L1). Eine antivirale Therapie mit Nukleos(t)idanaloga ist zunächst dauerhaft durchzuführen. HBe-Ag-positive Patienten sollten nach erfolgter HBe-Ag-Serokonversion für mindestens 6, besser 12 Monate weiterbehandelt werden (Empfehlungsgrad A; L1). Die Therapiedauer bei HBe-Ag-negativen Patienten ist nicht genau definiert, in der Regel ist eine Dauertherapie notwendig (Empfehlungsgrad B; L1). Eine antivirale Therapie mit Nukleos(t)idanaloga kann in jedem Fall beendet werden, wenn ein HBs-Ag-Verlust erfolgt ist (Empfehlungsgrad A; L1).
Durch die effektive Suppression der HBV-DNA können Folgen der chronischen Hepatitis B verhindert werden. Das Risiko für die Entstehung eines HCC ist reduziert, jedoch nicht eliminiert. Es bleibt ein Restrisiko, insbesondere bei Patienten mit Leberzirrhose (12). Bei Patienten mit fortgeschrittener Fibrose und kompensierter früher Zirrhose kann eine langjährige Virussuppression zu einer Verbesserung der Histologie und sogar zu einer Reversion der Leberzirrhose führen (13).
Prophylaxe/Postexpositionsprophylaxe
Prophylaxe und Therapie einer Hepatitis-B-Reaktivierung unter Immunsuppression
Die Inzidenz einer Hepatitis-B-Reaktivierung während bzw. nach Chemotherapie beträgt bei HBs-Ag-Trägern 15–50%, nach Knochenmarktransplantation über 75%, wobei auch fulminante Verläufe beschrieben wurden (L1). Bekannte Risikofaktoren für eine Reaktivierung sind HBe-Ag-Positivität, die Tumorart (höheres Risiko bei Lymphomen) und einzelne Komponenten der Chemotherapie (höheres Risiko u.a. bei Anwendung von Steroiden und Anthrazyklinen). Die Datenlage zur Steroidmonotherapie ist unzureichend. Monoklonale Antikörper und Biologika (insbesondere Rituximab; 14) können eine HBV-Reaktivierung induzieren. Auch bei der transarteriellen Chemoembolisation (TACE) zur Behandlung eines HCC wurde eine HBV-Reaktivierung beobachtet. Lamivudin wurde sowohl in der Therapie als auch in der Prophylaxe erfolgreich eingesetzt (L1). Bei hoch dosierter immunsuppressiver Therapie sollten daher HBs-Ag-positive Patienten mit Nukleos(t)idanaloga prophylaktisch antiviral behandelt werden. Ein Auslassversuch ist je nach Immunsuppression 3 bis 12 Monaten nach Beendigung der immunsuppressiven Therapie gerechtfertigt ( Empfehlungsgrad B; L1). Anti-HBc-positive, HBs-Ag-negative Patienten sollten engmaschig überwacht werden, eine antivirale Therapie ist bei Anstieg der HBV-DNA bzw. Nachweis von HBs-Ag indiziert ( Empfehlungsgrad B; L1). Ausnahmen sind Patienten vor Knochenmark- bzw. Stammzelltransplantation, die in jedem Fall eine prophylaktische Therapie erhalten sollten. Ebenso gibt es ein Risiko für eine Reaktivierung bei HBs-Ag-negativen/Anti-HBc-positiven Patienten unter Rituximab-Therapie (15). Auch bei seronegativen Patienten kann eine präventive Therapie gerechtfertigt sein, insbesondere wenn eine engmaschige HBV-DNA-Kontrolle nicht gewährleistet ist (L1). HBsAg-negative/Anti-HBc-negative/Anti-HBs-negative Personen sollten geimpft werden.
Aktive Impfung
Für die aktive Immunisierung stehen rekombinante Impfstoffe zur Verfügung. Eine Grundimmunisierung wird zum Zeitpunkt 0, nach 1 und nach 6 Monaten nach Empfehlung des Herstellers durchgeführt. Ein akzeleriertes Impfschema (0, 7, 21 Tage) mit dem kombinierten Hepatitis-A-/-B-Impfstoff ist ebenso effektiv (3).
Eine Testung auf Hepatitis-B-Marker vor der Impfung ist aus medizinischen Gründen nicht notwendig. Eine Untersuchung auf Anti-HBc kann bei Angehörigen von Risikogruppen (wie in der Liste der Impfindikation aufgeführt) sinnvoll sein, wenn das erhöhte Risiko schon seit längerer Zeit (Jahren) besteht (Empfehlungsgrad C; L1).

Indikationen zur Hepatitis-B-Impfung (Empfehlungsgrad A; L1):

  • Alle Säuglinge ab vollendetem 2. Lebensmonat.

  • Alle noch nicht geimpften Kinder und Jugendlichen bis zum vollendetem 17. Lebensjahr, möglichst vor Beginn der Pubertät.

  • Alle Patienten vor geplanter Transplantation, speziell vor Lebertransplantation.

  • Hepatitis-B-gefährdete Personen im Gesundheitsdienst, einschließlich Auszubildender bzw. Studenten sowie Reinigungspersonal.

  • Personal in psychiatrischen Einrichtungen oder vergleichbaren Fürsorgeeinrichtungen für Zerebralgeschädigte oder Verhaltensgestörte; andere Personen, die durch Blutkontakte mit möglicherweise infizierten Personen gefährdet sind in Abhängigkeit von der Gefährdungsbeurteilung, z.B. betriebliche bzw. ehrenamtliche Ersthelfer, Mitarbeiter von Rettungsdiensten, Polizisten, Sozialarbeiter und Gefängnispersonal mit Kontakt zu Drogenabhängigen.

  • Patienten mit chronischer Nierenkrankheit, Dialysepatienten, Patienten mit häufiger Übertragung von Blut oder Blutbestandteilen (z.B. Hämophile), Patienten vor ausgedehnten chirurgischen Eingriffen (z.B. vor Operationen unter Verwendung der Herz-Lungen-Maschine; entscheidend sind die Dringlichkeit des Eingriffs sowie der Wunsch des Patienten nach einem Impfschutz).

  • Personen mit chronischer Leberkrankheit einschließlich chronischer Krankheiten mit Leberbeteiligung sowie HIV-Positive ohne HBV-Marker.

  • Durch Kontakt mit HBs-Ag-Trägern in der Familie oder Wohngemeinschaft gefährdete Personen, Sexualpartner von HBs-Ag-Trägern.

  • Patienten in psychiatrischen Einrichtungen oder Bewohner vergleichbarer Fürsorgeeinrichtungen für Zerebralgeschädigte oder Verhaltensgestörte sowie Personen in Behindertenwerkstätten.

  • Besondere Risikogruppen, z.B. homosexuell aktive Männer mit häufig wechselnden Sexualpartnern, Drogenabhängige, Prostituierte, länger einsitzende Strafgefangene.

  • Durch Kontakt mit HBs-Ag-Trägern in einer Gemeinschaft (Kindergärten, Kinderheime, Pflegestätten, Schulklassen, Spielgemeinschaften) gefährdete Personen.

  • Reisende in Regionen mit hoher Hepatitis-B-Prävalenz bei längerem Aufenthalt oder bei zu erwartenden engen Kontakten zur einheimischen Bevölkerung.

  • Personen nach Verletzungen mit möglicherweise erregerhaltigen Gegenständen, z.B. Nadelstichexposition (s. Postexpositionsprophylaxe).

  • Neugeborene HBs-Ag-positiver Mütter oder von Müttern mit unbekanntem HBs-Ag-Status (unabhängig vom Geburtsgewicht; s. Postexpositionsprophylaxe).

Bei Impflingen, die keiner spezifischen Risikogruppe angehören, gesund und jünger als 40 Jahre sind, ist eine Erfolgskontrolle (Anti-HBs-Titer) nach der Impfung nicht notwendig (Empfehlungsgrad B; L1). Eine Testung auf Anti-HBs sollte aber durchgeführt werden bei allen Menschen mit erhöhtem Hepatitis-B-Risiko, bei immunkompromittierten Menschen und bei Menschen über 40 Jahre. Eine quantitative Testung auf Anti-HBs 4 bis 8 Wochen nach Beendigung der Grundimmunisierung ist dagegen angezeigt bei allen im medizinischen Bereich Tätigen. Zum einen sollte bei möglichst allen ein belastbarer Schutz erzielt werden, weshalb Non- bzw. Low-Responder nachgeimpft werden sollten, zum zweiten kann bei ausgebliebenem Impferfolg im Falle eines Kontakts mit HBV, etwa durch eine Nadelstichverletzung o.Ä., durch eine sofortige Gabe von Hepatitis-B-Immunglobulin (HBIG) eine Infektion noch vermieden werden. Eine Testung ist ebenfalls indiziert bei Personen mit deutlich erhöhtem Infektionsrisiko wie Kontaktpersonen, insbesondere Sexualpartnern, von HBs-Ag-Trägern, Personen, für die eine HBV-Infektion eine besondere Gefährdung darstellt wie Personen mit chronischen Lebererkrankungen, sowie Personen, bei denen von einer erniedrigten Ansprechrate auf die Impfung auszugehen ist wie Immunsupprimierten und älteren Menschen. Ein schlechteres Ansprechen auf die Grundimmunisierung ist bereits bei Menschen über 40 Jahre festzustellen. Auch unmittelbar nach der Geburt geimpfte Neugeborene sprechen schlechter auf die Impfung an und sollten daher ebenfalls getestet werden (Empfehlungsgrad B; L1). Besteht ein erhöhtes Hepatitis-B-Risiko, sollte Anti-HBs jährlich kontrolliert werden. Bei Absinken von Anti-HBs auf Werte < 10 IU/l ist eine Auffrischimpfung indiziert (Empfehlungsgrad B; L1). Nach erfolgreicher Grundimmunisierung (Kriterium einer erfolgreichen Immunisierung: ein Anti-HBs-Wert von wenigstens 100 IU/l, gemessen 4 bis 8 Wochen nach der dritten Impfung) besteht ein Impfschutz für wenigstens 10 Jahre. Vor Ablauf dieser Zeit ist eine Auffrischimpfung nicht notwendig (Empfehlungsgrad B; L1). Personen, deren Anti-HBs-Konzentrationen 4 bis 8 Wochen nach der Grundimmunisierung < 10 IU/l betragen („Nonresponder“), sollten erneut geimpft werden. Personen, deren Anti-HBs-Konzentration 4 bis 8 Wochen nach der Grundimmunisierung 10–99 IU/l beträgt („Low-Responder“) sollten entsprechend den Empfehlungen der STIKO eine sofortige Wiederimpfung erhalten; Anti-HBs sollte nach 4 bis 8 Wochen erneut bestimmt werden (Empfehlungsgrad B; L1). Bei Immunsupprimierten ist die Gabe einer erhöhten Dosis (doppelte Dosis bzw. Dialysedosis) sinnvoll.
Postexpositionsprophylaxe
Für die passive Immunisierung steht ein Hepatitis-B-Hyperimmunglobulin zur Verfügung. Dieses wird fast ausschließlich im Rahmen der Reinfektionsprophylaxe bei Lebertransplantation eingesetzt. Die passive Immunprophylaxe ist aufgrund der hohen Kosten und der eingeschränkten Effizienz auf Sonderfälle im Rahmen der Postexpositionsprophylaxe beschränkt: Nadelstichverletzung mit HBV-positivem Serum und Neugeborene HBs-Ag-positiver Mütter. Neugeborene HBs-Ag-positiver Mütter sollten innerhalb von 12 Stunden nach der Geburt aktiv-passiv (aktive Impfung + Hepatitis-B-Immunglobulin) immunisiert werden ( Empfehlungsgrad A; L1). Die Postexpositionsprophylaxe nach Nadelstichverletzung sollte so früh wie möglich innerhalb von 48 Stunden nach Kontakt mit dem Virus erfolgen ( Empfehlungsgrad B; L1). Die Dosierung beträgt 0,06 ml HBV-Immunglobulin pro kg Körpergewicht, bei hohen Virusdosen das Doppelte. Dies gilt auch für Menschen, deren Immunstatus unbekannt und nicht innerhalb von 48 Stunden abzuklären ist. Eine Wiederholung erfolgt nach 4 Wochen. Die Kombination der passiven Immunisierung mit einer gleichzeitig eingeleiteten aktiven Immunisierung steigert die Effektivität und ist daher als Standard anzusehen.
Therapie einer Hepatitis B in der Schwangerschaft zur Verhinderung der vertikalen Transmission
Vertikale HBV-Transmissionen sind trotz adäquat durchgeführter aktiv-passiver Impfung des Neugeborenen bei hoch virämischen Müttern möglich. In verschiedenen Kohorten betrug das Übertragungsrisiko bei Müttern mit einer HBV-Viruslast über 10 7 IU/ml bis zu 32% (L1). Durch eine Reduktion der Viruslast mittels antiviraler Therapie lässt sich dieses Risiko reduzieren und kann daher durchgeführt werden ( Empfehlungsgrad C; L1). Bislang gibt es jedoch keine Evidenz, dass bei einer HBV-DNA < 100.000 IU/ml eine vertikale Transmission auftritt. Es gibt Daten zu Lamivudin, Telbivudin und Tenofovir zu diesem Thema. Die ideale Therapie, um die Transmission zu verhindern, ist Tenofovir, da dieses Medikament bei vielen HIV-positiven Müttern eingesetzt wurde und in der Schwangerschaft als sicher gilt (16). Kürzlich konnte in einer prospektiven Studie die Wirksamkeit von Tenofovir zur Verhinderung der vertikalen Transmission bestätigt werden (17). Die Therapie wird allgemein im zweiten bis dritten Trimenon begonnen. Das Therapieende ist nicht gut definiert. Bei einem schnellen Abbruch der Therapie nach der Schwangerschaft werden Flares befürchtet, ohne dass es aber hierfür hinreichend Daten gibt. In der deutschen Leitlinie wird eine Therapie für mindestens 6 Monate nach Entbindung empfohlen (Empfehlungsgrad A; L1). Bislang umstritten ist die Empfehlung zum Stillen während der Therapie mit Tenofovir. Die Konzentrationen von Tenofovir in der Muttermilch sind aber scheinbar sehr niedrig, so dass Experten nicht vom Stillen abraten (18).

Hepatitis C

Erreger
Der Erreger der Hepatitis C ist das Hepatitis-C-Virus (HCV), ein kleines (35–55 nm, 9,4 kb), hepatotropes, positiv-strängiges RNA-Virus des Genus Hepacivirus der Flaviviridae (1). Es gibt verschiedene Genotypen (die wichtigsten sind 1 bis 6), die regional unterschiedlich häufig sind und die Bedeutung für die Therapie der chronischen Hepatitis C haben (2).
Epidemiologie
Allein in Deutschland sind 300.000 bis 500.000 Personen mit dem HCV infiziert. Eine Infektion mit dem HCV erfolgt meist über Blutkontakt. Gemeinsame Verwendung von Injektionsnadeln und Spritzen bei Drogenabhängigen ist der häufigste Übertragungsweg in entwickelten Ländern. Zwischen 65 und 95% der Drogenabhängigen sind HCV-positiv (3). Vor Einführung der Testung von Blutprodukten waren Transfusionen und Immunglobulinpräparate die häufigste Infektionsursache. Auch die Hämodialyse war ein hoher Risikofaktor. Seit 1990 werden alle Blutkonserven auf HCV getestet. Durch präzise Virusnachweismethoden und verbesserte Hygienevorschriften wurde das Infektionsrisiko fast komplett eliminiert. Die Gefahr einer Ansteckung ist daher in den industrialisierten Ländern heute sehr gering. Bei 10–40% der HCV-Infektionen bleibt die Infektionsursache unklar. Übertragungen durch Nadelstich- oder Schnittverletzungen im medizinischen Bereich sind dokumentiert. Das Risiko einer HCV-Übertragung nach Nadelstichverletzung hängt von der Art der Verletzung und der Menge des kontaminierten Bluts ab. Es liegt aber im Durchschnitt bei weniger als 1%, beträgt bei europäischen Patienten ca. 0,42% (4) und ist damit im Vergleich niedriger als bei HBV, aber höher als bei HIV. Das Übertragungsrisko durch Geschlechtsverkehr ist bei Hepatitis C sehr viel seltener als bei einer HBV- oder HIV-Infektion und kann durch das Benutzen eines Kondoms weiter reduziert werden. In Sperma und Vaginalsekret kann die HCV-RNA nachgewiesen werden, so dass in zahlreichen Studien Geschlechtsverkehr mit HCV-positiven Personen als Risikofaktor für eine HCV-Infektion erkannt worden ist (5–8). Meist lassen sich dann auch andere Risikofaktoren feststellen (Drogenmilieu) oder es handelt sich um besondere Sexualpraktiken. Übertragungen innerhalb der Familie wurden nur vereinzelt beschrieben. Der Hauptübertragungsweg auf Kinder ist die vertikale Transmission und kommt bei bis zu 5% der Kinder HCV-RNA-positiver Mütter vor (9). Die Übertragungswahrscheinlichkeit ist höher bei Müttern mit zusätzlicher HIV-Infektion. Beim Stillen besteht keine Gefahr einer Ansteckung des Kinds. Theoretisch kann HCV durch Tätowieren, Piercing und Akupunktur mit unsterilem Material übertragen werden. Vorsicht ist geboten beim gemeinsamen Verwenden von Rasierklingen, Zahnbürsten und Nagelscheren.
Natürlicher Verlauf
Nach Infektion mit HCV kommt es zur akuten HCV-Infektion, die überwiegend symptomarm verläuft und daher meist inapparent bleibt. Studien zeigen, dass es bei 50–90% der Infizierten in den ersten 6 Monaten nicht zu einer Elimination des Virus und damit definitionsgemäß zum Übergang in ein chronisches Stadium der Infektion kommt (›  Tab. A.7.1-12 ; 9). Auch die chronische HCV-Infektion verläuft zunächst häufig klinisch inapparent oder wird von nur unspezifischen Symptomen begleitet. Die Folgen der chronischen Hepatitis C sind Leberzirrhose und das HCC, das allerdings im Gegensatz zur chronischen Hepatitis B ausschließlich in einer fibrotischen/zirrhotischen Leber entsteht (jährliche Inzidenz des HCC dann 2–5%). Der natürliche Verlauf der chronischen Hepatitis C bzw. die Aktivität der Fibroseentwicklung weist eine große Variabilität auf. Bei 2–35% der Patienten erreicht der Krankheitsprozess nach 20 bis 25 Jahren das Stadium der Leberzirrhose (10, 11).
Prognoseparameter für den natürlichen Verlauf spielen eine wichtige Rolle. So konnte gezeigt werden, dass die Viruslast keinen wesentlichen Einfluss auf den natürlichen Verlauf der chronischen Hepatitis C zu haben scheint (12). Wichtige Faktoren, die mit einem ungünstigen Verlauf, d.h. mit einer raschen Fibroseprogression bzw. mit einer Zirrhoseentstehung assoziiert sind, sind das Alter des Patienten (auch zum Zeitpunkt der Infektion), ein männliches Geschlecht, chronischer Alkoholkonsum, Übergewicht, Insulinresistenz, chronische Hämodialyse und Transaminasen drei- bis fünffach über der Norm sowie eine virale Koinfektion mit dem HBV und/oder dem human immundefiency virus (HIV; 13–18). Ebenso konnte festgestellt werden, dass Patienten mit dem HCV Genotyp 3 eine schnellere Fibroseprogression haben (19).
Die Prognoseabschätzung im Einzelfall bleibt jedoch problematisch, da die Fibroseprogression nicht linear verläuft, wie aktuelle Untersuchungen eindeutig belegen (20). In vielen Fällen kann auch bei langjährig gering progredientem Verlauf ein rascher Übergang in ein Zirrhosestadium eintreten. Insgesamt haben Patienten mit einer chronischen HCV-Infektion eine statistisch signifikant geminderte Lebensqualität. 35–68% der Patienten leiden unter chronischer Müdigkeit, Abgeschlagenheit, subklinischen kognitiven Störungen sowie psychomotorischer Verlangsamung (21–26). Im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung haben Personen mit chronischer Hepatitis C ein signifikant erhöhtes leberbezogenes Mortalitätsrisiko mit einer standardisierten Mortalitätsratio von 16,8 (95% KI 15,4–18,3; 27–29).
Symptomatik und klinisches Bild
Die akute HCV-Infektion verläuft meistens asymptomatisch und anikterisch und wird daher häufig nicht diagnostiziert. Die seltenere klinisch manifeste akute Hepatitis C mit Ikterus und deutlich erhöhten Aminotransferasen war in einigen, aber nicht allen Studien mit einer höheren Rate einer Spontanelimination assoziiert (30–32). Eine akute Hepatitis C geht nur in sehr wenigen Fällen mit Einschränkungen der Lebersyntheseleistung einher, und fulminante Verläufe sind Raritäten (32, 33). Insgesamt kommt es aber bei 50–85% der Infizierten innerhalb der ersten 6 Monate nicht zu einer Viruselimination, so dass es somit definitionsgemäß zu einer Chronifizierung der Infektion kommt (10, 34).
Die chronische Hepatitis C ist mit einer statistisch signifikanten Minderung der Lebensqualität assoziiert (28). Bis zu 35–68% der Patienten leiden unter Müdigkeit, Abgeschlagenheit, Einschränkung der Leistungsfähigkeit, subklinischen kognitiven Störungen sowie psychomotorischer Verlangsamung. Bei 2–30% können depressive Symptome (nicht therapieassoziiert) dokumentiert werden. Bei Patienten mit Leberzirrhose können typische Symptome auftreten (› Abschnitt A 7.1.2). Zusätzlich kann im Rahmen der HCV-Infektion eine Vielzahl weiterer extrahepatischer Symptome und Erkrankungen auftreten (›  Tab. A.7.1-13 ; 35, 36). 40–76% der Patienten mit chronischer HCV-Infektion entwickeln im zeitlichen Verlauf mindestens eine extrahepatische Manifestation (35). Assoziationen mit der Entwicklung von lymphoproliferativen Erkrankungen, insbesondere mit follikulären Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL) und Marginalzonen-Lymphomen (MALT), gelten als gesichert (36–41).
Diagnostik und Differenzialdiagnose
Die Leberenzym-Laborkonstellation der akuten Hepatitis C unterscheidet sich nicht von anderen akuten Virushepatitiden (› Abschnitt A 7.1.1). Serologische Tests ermöglichen die Abgrenzung der Hepatitis C von anderen viralen Hepatitiden (›  Tab. A.7.1-14 ). Dabei ist zu beachten, dass die Antikörper (Anti-HCV) erst nach 8 Wochen positiv werden, so dass bei Verdacht auf eine akute HCV-Infektion der Nachweis direkt durch die Bestimmung der HCV-RNA erfolgt ( Empfehlungsgrad A; L1).
Das HCV-„Screening“ bei Verdacht auf eine chronische Hepatitis C basiert auf der Bestimmung von Antikörpern gegen HCV (Anti-HCV) mit einem Immunoassay. Positive (reaktive) Befunde sind zur Sicherung der Diagnose einer HCV-Infektion durch einen HCV-RNA-Nachweis zu verifizieren ( Empfehlungsgrad A; L1). Bei Immunkompromittierten, HCV-Infizierten und Dialysepatienten können Anti-HCV-Antikörper fehlen, so dass zusätzlich eine HCV-RNA-Bestimmung erfolgen sollte ( Empfehlungsgrad A; L1). Ermittlungen des HCV-Genotyps und der HCV-RNA-Konzentration dienen der Planung und Überwachung einer antiviralen Kombinationstherapie ( Empfehlungsgrad A; L1).
Die Leberbiopsie soll bei Patienten mit chronischer HCV-Infektion nur angestrebt werden, wenn sich daraus Konsequenzen für Diagnose, Verlaufsbeurteilung und/oder Therapie ableiten lassen ( Empfehlungsgrad B; L1). Bei jeder chronischen Hepatitis dient die Leberbiopsie vorwiegend der Bestimmung der entzündlichen Aktivität (Grading) und des Fibroseausmaßes bzw. der Störung der Leberarchitektur (Staging) und ist in der Beurteilung dieser Parameter derzeit der Goldstandard (42). Nicht-invasive Verfahren (FibroScan, serologische Marker) sollen mittlerweile für die ausschließliche Beurteilung der Leberfibrose zum Einsatz kommen, wenn diese verfügbar sind ( Empfehlungsgrad A; L3).
Bei Patienten ohne aktuelle antivirale Therapie sind regelmäßige Verlaufsuntersuchungen erforderlich. Ihre Durchführung richtet sich nach dem klinischen Verlauf und den therapeutischen Konsequenzen ( Empfehlungsgrad A; L1): Bei Verdacht auf eine Leberzirrhose sollte alle 6 Monate eine Sonographie zur Früherkennung eines HCC durchgeführt werden ( Empfehlungsgrad B; L1). Die AFP-Bestimmung zusätzlich zur Sonographie kann die HCC-Detektionsrate erhöhen ( Empfehlungsgrad C; L1).
Therapie
Indikation zur Therapie
Die chronische Hepatitis C, aber auch extrahepatische Manifestationen, stellen unter Berücksichtigung von Kontraindikationen eine Indikation zur antiviralen Therapie dar ( Empfehlungsgrad A; L1). Erhöhte Transaminasen und/oder der Nachweis einer Fibrose sind keine in jedem Fall notwendigen Voraussetzungen für die Indikationsstellung zur Therapie ( Empfehlungsgrad A; L1). Extrahepatische Manifestationen, berufliche Gründe, eine Elimination des Transmissionsrisikos sowie ein Therapiewunsch des Patienten können ebenfalls unabhängig von der Erkrankungsaktivität eine Therapieindikation darstellen ( Empfehlungsgrad A; L1). Bei extrahepatischer Manifestation wird primär die antivirale Therapie als kausaler Therapieansatz empfohlen ( Empfehlungsgrad A; L1).
Die Indikation zur antiviralen Therapie unterscheidet sich nicht grundsätzlich zwischen Patienten mit chronischer Hepatitis C ohne Leberzirrhose und solchen mit kompensierter Zirrhose im Stadium Child A. Aufgrund des hohen Risikos für das Auftreten von zirrhoseassoziierten Komplikationen im Verlauf der nächsten Jahre (klinische Dekompensation, HCC-Entwicklung) besteht jedoch bei Patienten mit einer fortgeschrittenen Fibrose oder bei Patienten mit bereits bestehender Zirrhose, deren Diagnose auf klinischen, laborchemischen, apparativen oder histologischen Parametern beruht, eine besonders dringende Therapieindikation. Eine dekompensierte Leberzirrhose stellt mittlerweile keine Kontraindikation für eine interferonfreie antivirale Therapie da. Das Stadium der Leberfibrose, der HCV-Geno-/ Subtyp, das mögliche Ansprechen auf eine Vortherapie, die mögliche Existenz bereits erworbener HCV-Resistenzvarianten sowie mögliche Medikamenteninteraktionen sollten die Wahl einer antiviralen Therapie beeinflussen.
Da 2015 kein pegyliertes Interferon alpha (peg-IFN-α) zur Therapie der chronischen Hepatitis C mehr notwendig ist, haben sich die Einschränkungen der Therapiemöglichkeiten deutlich reduziert.
Die in vielen Fällen mit der Zirrhose assoziierten Zytopenien (insbesondere eine ausgeprägte Thrombozytopenie) bedingen keine Einschränkung der Therapiemöglichkeit. Auch die dekompensierte Leberzirrhose stellt mittlerweile keine zwingende Kontraindikation für eine DAA-basierte Therapie dar. Niereninsuffizienz und kardiale Komorbidität müssen aber berücksichtigt werden. Die Therapie der dekompensierten Zirrhose sollte auch weiterhin nur in Zusammenarbeit mit einem Transplantationszentrum erfolgen ( Empfehlungsgrad A; L1). Diese Patienten sollten hinsichtlich der Option der Lebertransplantation evaluiert werden. Vor einer geplanten Lebertransplantation kann ein Therapieversuch gerechtfertigt sein mit dem Ziel, eine HCV-RNA-Negativität vor der Organtransplantation zu induzieren und damit das Risiko der HCV-Reinfektion/Reinfektionshepatitis zu minimieren (44). Eine Drogenabhängigkeit stellt per se keine Kontraindikation gegen eine Therapie dar ( Empfehlungsgrad A; L1). Die Indikationsstellung erfolgt unter Berücksichtigung der aktuellen Drogensituation sowie psychiatrischer und somatischer Begleiterkrankungen ( Empfehlungsgrad B; L2). Eine Substitutionstherapie stellt aufgrund der engen Patientenanbindung eine günstige Voraussetzung für die Durchführung einer Hepatitis-C-Therapie dar ( Empfehlungsgrad A; L1).
Therapiehinweise
Das Ziel der Therapie der chronischen Hepatitis C ist die Elimination des HCV und damit verbunden die Senkung von Morbidität und Mortalität der HCV-Infektion. Die dauerhafte Elimination des HCV wird als „Sustained Virological Response (SVR)“ bezeichnet und ist definiert als Virusfreiheit im Blut 24 Wochen (mit den neuen Therapien 12 Wochen) nach Beendigung der Therapie. Für Patienten mit SVR auf eine peg-IFN-α-basierte Therapie wurde ein günstiger Effekt auf der Grundlage biochemischer und histologischer Parameter für die Progression der Lebererkrankung, evtl. extrahepatischer Manifestationen, eine Reduktion des HCC-Risikos, eine Verhinderung eines Leberversagens und teilweise ein verlängertes Überleben im Vergleich zu Nonrespondern nachgewiesen (45). Die Lebenserwartung von Patienten mit SVR ist der Lebenserwartung der niederländischen Gesamtbevölkerung vergleichbar (46).
Therapeutika
Die Therapie der chronischen Hepatitis C bestand über mehr als 10 Jahre in der Gabe von pegyliertem Interferon-alpha (peg-IFN-α) in Kombination mit oder ohne Ribavirin (RBV). Innerhalb der letzten Jahre kam es zur Entwicklung neuer, hocheffektiver, direkt wirkender antiviraler Substanzen gegen das HCV, den sog. direct-acting antivirals (DAA). Dadurch kam es zu einem Umbruch in der Hepatitis-C-Therapie, denn nahezu jedem Patienten kann somit eine kurative und nebenwirkungsarme Therapieoption angeboten werden. Wie bereits beschrieben, geht die HCV-Infektion mit einer erhöhten leberassoziierten, also auch mit einer erhöhten extrahepatischen Mortalität einher (47). Innerhalb der nächsten 5 bis 10 Jahre wird die Mortalität in Deutschland ohne therapeutische Interventionen weiterhin zunehmen (48). Retrospektiv-prospektive Kohortenstudien konnten zeigen, dass es durch eine therapieinduzierte Ausheilung bei bereits fortgeschrittener Leberfibrose und auch Leberzirrhose zu einem deutlich verbesserten Langzeitüberleben kommt (45). Eine Therapiezunahme um 75% sowie eine Zunahme der Ansprechrate auf über 90% würde innerhalb der nächsten 10 Jahre die Anzahl an HCV-induzierten Leberzirrhosen, hepatozellulären Karzinomen und Lebertransplantationen deutlich reduzieren (49). Bis 2011 erfolgte die Standardtherapie mit einem peg-IFN-α in Kombination mit Ribavirin. Die Kombinationstherapie aus peg-IFN-α und Ribavirin führte je nach Genotyp und Fibrosestadium zu dauerhaften Ansprechraten zwischen 30 und 90% (50). Die Therapiedauer richtete sich im Wesentlichen nach dem HCV-Genotyp, der HCV-RNA-Konzentration vor Therapie und dem virologischen Ansprechen unter der Behandlung und wurde bei fehlendem virologischem Ansprechen (Nonresponse) vorzeitig beendet. Nicht nur wegen fehlenden virologischen Ansprechens, auch wegen ausgeprägter Nebenwirkungen unter peg-IFN-α musste die Therapie häufig abgebrochen werden. Viele Patienten konnten aufgrund von Kontraindikationen überhaupt nicht behandelt werden.
Innerhalb der letzten Jahre wurden zahlreiche DAA gegen HCV in klinischen Studien getestet. Allein 2014 konnten vier neue DAA von der European Medical Agency (EMA) zur Therapie der chronischen Hepatitis C zugelassen werden, die erstmals interferonfreie Therapien ermöglichen. Anfang 2015 wurde die erste Kombination aus drei DAA zur Behandlung der HCV auf dem deutschen Markt zugelassen. Die Entschlüsselung der einzelnen Schritte des HCV-Replikationszyklus und die Entwicklung von Zellkultursystemen, die ein In-vitro-Screening von kleinen Molekülen mit Aktivität gegen HCV ermöglichten, stellten überhaupt erst die Voraussetzung zur Entwicklung der DAA dar (51). Dadurch konnten Schlüsselenzyme für die Replikation des HCV identifiziert werden, die es erlaubten, neue Substanzen zur Replikationshemmung in klinischen Studien zu testen. Die Auswahl der Medikamente und die Therapiedauer richten sich aktuell v.a. nach dem Genotyp und dem Stadium der Lebererkrankung. Höhe der Ausgangsviruslast und Vortherapien können auch eine Rolle spielen. Die Bestimmung des IL28B-Genotyps spielt bei der interferonfreien Therapie keine übergeordnete Rolle.
›  Tab. A.7.1-15 gibt einen Überblick über die aktuell zugelassenen Medikamente. Die direkt antiviralen Medikamente (DAA) werden nachfolgend dargestellt.
Proteaseinhibitoren „-previrs“
Die HCV-NS3-Serinprotease spaltet das HCV-Polyprotein. 2011 wurden die ersten beiden Proteaseinhibitoren Boceprevir (BOC, Victrelis ® ) und Telaprevir (TLV, Incivo ® ) zur Therapie der chronischen Hepatitis C Genotyp 1 in Kombination mit peg-IFN-α und Ribavirin auf dem deutschen Markt zugelassen. Durch diese „Dreifachtherapie“ bestehend aus entweder Boceprevir oder Telaprevir in Kombination mit peg-IFN-α und Ribavirin konnte die Ausheilungsrate um etwa 30% gesteigert werden. Allerdings nahmen auch die Nebenwirkungen wie verstärkte Anämie und Hautauschläge unter Therapie zu. Diese Behandlung wurde „responsegesteuert“ durchgeführt, d.h., die Therapiedauer richtete sich nach dem HCV-RNA-Ansprechen nach 4 Wochen Therapie (52). Durch die Entwicklung neuer DAA wird eine Therapie mit Boceprevir und Telaprevir aktuell nicht mehr empfohlen ( Empfehlungsgrad A; L2).
Simeprevir (Olysio ® ):
Im Mai 2014 wurde Simeprevir (SMV) als Proteaseinhibitor der 2. Generation von der EMA in Deutschland zugelassen. Im Gegensatz zur 1. Generation muss Simeprevir nur einmal täglich eingenommen werden und zeichnet sich durch ein deutlich niedrigeres Nebenwirkungsprofil aus. Simeprevir kann für eine Therapie der Genotypen 1 und 4 eingesetzt werden. Die Zulassungsstudien für diese Therapie wurden aber noch in Kombination mit peg-IFN-α und Ribavirin durchgeführt. Im Gegensatz zu peg-IFN-α und Ribavirin alleine zeigte sich eine Steigerung der SVR von 50 auf 80% (53). Da allerdings eine Therapie mit peg-IFN-α nicht mehr zwingend notwendig ist, wurde praktischerweise die Kombination von Simeprevir mit Sofosbuvir (SOF) für Patienten, bei denen eine Kontraindikation für peg-IFN-α besteht, zugelassen. Die Zulassung beruht auf Daten einer Phase-II-Studie (COSMOS) bei 167 HCV-Genotyp-1-Patienten.
Weitere „-previrs“:
Im Rahmen von interferonfreien Studien wurden weitere Proteaseinhibitoren entwickelt. Im Januar 2015 wurde in Deutschland Paritaprevir (PTV, vormals ABT-450) in Kombination mit dem Nonstructural-protein-5A(NS5A)-Inhibitor Ombitasvir (OBV, formuliert in einer Tablette) geboostert mit Ritonavir als Viekirax ® zugelassen. Asunaprevir (Sunvepra ® ) wurde ebenfalls mit einem NS5A-Inhibitor (Daclatasvir, DCV, Daklinza ® ) entwickelt, aber eine Zulassung besteht in dieser Kombination nur in Japan. Ein weitere Proteaseinhibitor Grazoprevir (MK-5172) wird in Kombination mit NS5A-Inhibitoren (Elbasvir) in Phase-III-Studien untersucht. Ein Vorteil von Grazoprevir gegenüber anderen Proteaseinhibitoren scheint eine pangenotype Wirksamkeit (Genotyp 1, 2, 4, 5 und 6) zu sein (54).
NS5A-Inhibitoren „-asvirs“
NS5A-Inhibitoren wirken bereits im picomolaren Bereich und zeichnen sich somit durch eine hohe Wirkpotenz aus (55). Neben einer Hemmung der RNA-Vermehrung wird auch die Verpackung des Virus gehemmt, so dass NS5A-Inhibitoren Komponenten fast aller interferonfreien DAA-Therapieregime sind oder aktuell noch in Phase-III-Studien evaluiert werden.
Daclatasvir (Daklinza ® ):
Im August 2014 wurde Daclatasvir (DCV) als erster NS5A-Inhibitor zur Behandlung der HCV-Infektion zugelassen. Die Zulassung beinhaltet auch eine Kombination mit peg-IFN-α und Ribavirin für den Genotyp 4; allerdings dürfte diese Kombination aufgrund einer längeren Therapiedauer nur in Ausnahmefällen eine Rolle spielen. Eine Phase-III-Studie konnte für die Kombination von Daclatasvir und Asunaprevir bei Patienten mit HCV Genotyp 1b Ausheilungsraten von 82–90% erzielen (56). Die Kombination mit Asunaprevir ist allerdings nur in Japan verfügbar.
Weitere „-asvirs“:
Im November 2014 wurde Ledipasvir (LDV, in einer Tablette mit Sofosbuvir koformuliert als Harvoni ® ) in Deutschland zugelassen, Im Februar 2015 folgte Ombitasvir (als Teil der Kombination mit Paritaprevir und Ritonavir geboostert, Viekriax ® ). Elbasvir und GS-5816 werden derzeit in Phase-III-Studien als Teil von Kombinationstherapien getestet.
Nichtnukleosidische Polymeraseinhibitoren („Non-Nucs“)
Non-Nucs wirken in der Regel nur gegen Genotyp 1. Dasabuvir (DSV, Exviera ® ) liegt nur als Kombinationspartner von Viekriax ® vor und wurde ebenfalls im Februar 2015 in Deutschland zugelassen. BMS-791325 wird aktuell in Kombination mit Daclatasvir und Asunaprevir in einer Phase-III-Studie getestet.
Nukleosidische und nukleotidische HCV-Polymeraseinhibitoren
Sofosbuvir (SOF, Sovaldi ® ) wurde im Januar 2014 zugelassen und ist derzeit der einzige zugelassene nukleotidische Polymeraseinhibitor. Ähnlich wie die NS5A-Inhibitoren zeichnet sich Sofosbuvir durch eine pangenotypische Aktivität aus. Weitere Substanzen aus dieser DAA-Klasse befinden sich aktuell in Phase-II-Studien, z.B. MK-3682. Auch SOF kann in Kombination mit peg-IFN-α und RBV für 3 Monate eingesetzt werden. Im Gegensatz zu einer historischen Therapie mit peg-IFN-α und RBV ist diese Dreifachtherapie nicht mehr responsegesteuert. In dieser Kombination konnte bei Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion eine Ausheilung in 90% der Fälle erreicht werden (57). Eine Therapie ohne IFN, aber mit RBV kann für 12 Wochen beim HCV Genotyp 2 und für 24 Wochen beim HCV Genotyp 3 eingesetzt werden (57–59). Für die Sofosbuvir-basierte Therapie des Genotyps 1 sollte immer eine Kombination mit einem anderen DAA beinhalten.
Therapie der einzelnen Genotypen
HCV-Genotyp 1
Unter Berücksichtigung von Zirrhosestatus, Vortherapiestatus, HCV-Subtyp und viralen Resistenzen liegen für HCV-Genotyp-1-infizierte Patienten folgende Therapieoptionen vor:
  • Ledipasvir plus Sofosbuvir +/– Ribavirin für 8, 12 oder 24 Wochen (Evidenzgrad Ib; L2).

  • Paritaprevir/r plus Ombitasvir plus Dasabuvir +/– Ribavirin für 12 oder 24 Wochen (Evidenzgrad Ib; L2).

  • Simeprevir plus Sofosbuvir +/– Ribavirin für 12 Wochen (Evidenzgrad IIb; L2).

  • Daclatasvir plus Sofosbuvir +/– Ribavirin für 12 bzw. 24 Wochen (Evidenzgrad IIb bzw. V; L2).

HCV-Genotyp 2
Für HCV-Genotyp-2-infizierte Patienten liegt folgende Therapieoption vor:
  • Sofosbuvir und Ribavirin für 12 Wochen (Evidenzgrad IIb; L2), bei Zirrhose 16–24 Wochen.

HCV-Genotyp 3
Für Patienten mit einer HCV-Genotyp-3-Infektion werden unter Berücksichtigung des Zirrhosestatus und des Vortherapiestatus folgende Therapieoptionen empfohlen:
  • Sofosbuvir plus Ribavirin für 24 Wochen (Evidenzgrad Ib; L2).

  • Daclatasvir plus Sofosbuvir für 12 Wochen bei Patienten ohne Leberzirrhose (Evidenzgrad Ib; L2).

  • Daclatasvir plus Sofosbuvir plus Ribavirin für 24 Wochen bei Patienten mit Leberzirrhose (Evidenzgrad V; L2).

  • Ledipasvir plus Sofosbuvir plus Ribavirin für 24 Wochen bei Patienten mit Leberzirrhose (Evidenzgrad V; L2).

HCV-Genotyp 4
Für Patienten mit einer HCV-Genotyp-4-Infektion werden unter Berücksichtigung des Zirrhosestatus und des Vortherapiestatus folgende Therapieoptionen empfohlen:
  • Ledipasvir plus Sofosbuvir +/– Ribavirin für 12 Wochen (Evidenzgrad IIb; L2).

  • Paritaprevir/r plus Ombitasvir und Ribavirin für 12 Wochen bei Patienten ohne Leberzirrhose (Evidenzgrad IIb; L2).

  • Simeprevir plus Sofosbuvir +/– Ribavirin für 12 Wochen (Evidenzgrad V; L2).

  • Daclatasvir plus Sofosbuvir +/– Ribavirin für 12 Wochen (Evidenzgrad V; L2).

HCV-Genotypen 5 und 6
Für Patienten mit einer HCV-Genotyp-5- oder -6-Infektion werden unter Berücksichtigung der Interferonverträglichkeit folgende Therapieoptionen empfohlen:
  • Ledipasvir plus Sofosbuvir (plus Ribavirin) für 12 Wochen (Evidenzgrad IIb; L2).

Die Wirksamkeit der Therapien ist in ›  Tab. A.7.1-16 zusammengefasst.
Prophylaxe/Postexpositionsprophylaxe
Prophylaxe
Eine Impfung gegen Hepatitis C gibt es bislang nicht.
Die Übertragung des HCV erfolgt vor allem parenteral über Blut. Entsprechend kann ein Übertragungsrisiko von potenziell kontaminierten Gegenständen ausgehen (z.B. Zahnbürsten, Rasierer, Rasierapparate, Nagelscheren, Spritzen). Diese sollten nicht gemeinsam verwendet und für Kinder unzugänglich aufbewahrt werden ( Empfehlungsgrad C; L1). Ebenso kann eine Gefahr von Kanülen ausgehen, die in entsprechenden Behältern gesammelt und ordnungsgemäß entsorgt werden müssen (Rückgabe bei Arzt, Krankenhaus, Apotheke). Im Gesundheitsdienst Beschäftigte sind einem aufgabenspezifischen HCV-Risiko ausgesetzt. Wesentlich ist eine regelmäßige Unterweisung des Personals bezüglich konsequenter Durchführung der erforderlichen Hygiene- und Vorsichtsmaßnahmen. Alle Personen, die in Deutschland mit Patienten oder Patientenmaterial Kontakt haben, sollen vor Antritt ihrer Tätigkeit auf ihren HCV-Serostatus untersucht werden. Diese Untersuchung ist in regelmäßigen Abständen sowie am Ende der Beschäftigung zu wiederholen ( Empfehlungsgrad A; L1). Ist eine Person anti-HCV-positiv, muss sie auf HCV-RNA im Serum untersucht werden. Ist keine HCV-RNA nachweisbar, ist die Untersuchung im Verlauf zu wiederholen ( Empfehlungsgrad C; L1). Eine Einschränkung der Tätigkeit für Anti-HCV-Positive ohne Nachweis von HCV-RNA ist nicht notwendig. HCV-RNA-positive Personen dürfen keine verletzungsträchtigen Tätigkeiten durchführen ( Empfehlungsgrad C; L1). Für HCV-RNA-Positive ist ein völliges Verbot verletzungsträchtiger Tätigkeiten nach dem gegenwärtigen Wissensstand nicht gerechtfertigt. Derartige Tätigkeiten sollten aber auf das notwendige Minimum beschränkt und unter strikter Beachtung erhöhter Sicherheitsauflagen durchgeführt werden ( Empfehlungsgrad C; L1). Ein Expertengremium sollte eine Empfehlung zum Einsatzgebiet des Mitarbeiters geben ( Empfehlungsgrad D; L1). Intrafamiliäre nicht-sexuelle Übertragungen von HCV sind sehr selten. Für eine Infektion ist in jedem Falle eine Verletzung notwendig, die einen Eintritt der HCV-kontaminierten Flüssigkeit ermöglicht. Daher sollten individuelle Entscheidungen über spezielle Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern mit ungewöhnlich aggressivem Verhalten getroffen werden. Allgemein können Kinder mit chronischer Hepatitis C Gemeinschaftseinrichtungen wie z.B. Kindertagesstätten besuchen ( Empfehlungsgrad C; L1). Eine Transmission des HCV durch Geschlechtsverkehr ist sehr selten möglich und kann durch den Gebrauch von Kondomen reduziert werden ( Empfehlungsgrad B; L1). Kondome sind in einer stabilen Partnerschaft nicht notwendig ( Empfehlungsgrad C; L1), sollten aber während der Menstruationsblutung der Frau und bei verletzungsintensiven Sexualpraktiken und Promiskuität verwendet werden. Homosexuelle Männer sollten Kondome beim Geschlechtsverkehr benutzen. Partner von anti-HCV-positiven Personen sollten mindestens einmal auf Hepatitis C untersucht werden ( Empfehlungsgrad A; L1). Sowohl intravenös Drogenkonsumierende als auch Personen mit nicht intravenösem Konsum von Rauschmitteln sollten möglichst frühzeitig über potenzielle Übertragungswege des HCV informiert werden ( Empfehlungsgrad A; L1). Intravenös Drogenkonsumierenden sollte der Zugang zu sterilem Injektionsmaterial, zur Drogenberatung und zur Drogenbehandlung ermöglicht werden ( Empfehlungsgrad B; L1). Nach spontaner oder therapieinduzierter Ausheilung einer Hepatitis C sollten Betroffene beraten und ggf. suchtmedizinisch betreut werden, um erneute Risiken für eine Infektion mit HCV zu vermeiden ( Empfehlungsgrad B; L1). Bei Drogenkonsumierenden sollte, sofern keine HCV-Infektion bekannt ist, in mindestens jährlichen Intervallen ein HCV-Antikörpertest durchgeführt werden. Bei ausgeheilter HCV-Infektion (anti-HCV-positiv/HCV-RNA-negativ) sollte eine HCV-RNA-Testung durchgeführt werden ( Empfehlungsgrad C; L1). HCV-RNA-positive Drogenkonsumierende sollten zu Präventionsmaßnahmen gegen HCV-Übertragungen an Dritte beraten werden. Die Hepatitis-C-Behandlungsindikation ist zu überprüfen ( Empfehlungsgrad C; L1).
Vorgehen nach Exposition (Postexpositionsprophylaxe)
Eine Postexpositionsprophylaxe, z.B. mit Typ-I-Interferonen, Ribavirin oder einem DAA, ist nicht indiziert (Empfehlungsgrad C; L1; Expertenmeinung). Für den postexpositionellen Einsatz von Hyperimmunglobulinen gibt es ebenfalls keine Evidenz. Unmittelbar nach der Verletzung/Kontamination sollten beim Exponierten Anti-HCV und ALT bestimmt werden ( Empfehlungsgrad A; L1). Beim Indexpatienten ist eine HCV-RNA-Quantifizierung anzustreben ( Empfehlungsgrad C; L1). Im Verlauf sollte nach 2 bis 4 Wochen eine Bestimmung der HCV-RNA erfolgen. Falls negativ, kann diese Untersuchung 6 bis 8 Wochen nach Exposition wiederholt werden (Empfehlungsgrad B; L1). Nach 12 und 24 Wochen wird eine Bestimmung von Anti-HCV und ALT empfohlen, wobei sich bei pathologischen Werten eine HCV-RNA-Untersuchung anschließen sollte (Empfehlungsgrad B; L1).
Akute Hepatitis C – Verhinderung der chronischen Hepatitis C
Aufgrund der niedrigen Spontanheilungsrate der akuten Hepatitis C und dem guten Ansprechen auf eine antivirale Therapie in der Frühphase der Infektion ist eine Indikation für die Einleitung einer antiviralen Therapie bei persistierend virämischen Patienten innerhalb der ersten 3 bis 4 Monate nach Erkrankungsbeginn gegeben ( Empfehlungsgrad B; L1). Die antivirale Therapie einer akuten HCV-Infektion kann mit peg-IFN-α über 24 Wochen durchgeführt werden ( Empfehlungsgrad B; L1). Eine dauerhafte Viruselimination und damit eine Verhinderung der chronischen Hepatitis C kann damit bei ca. 90% der Patienten erreicht werden, sofern eine gute Compliance besteht (33). Eine Kombination mit Ribavirin ist bei HCV-Monoinfektion nicht notwendig. Die Entscheidung, zu welchem Zeitpunkt nach Diagnosestellung mit einer Therapie begonnen wird, sollte von den Chancen einer spontanen Ausheilung, relativen Kontraindikationen gegen eine Therapie und den Chancen einer optimalen Compliance abhängig gemacht werden ( Empfehlungsgrad C; L1). Da mittlerweile die chronische Hepatitis C mit einer 8- bis 24-wöchigen interferonfreien DAA-Therapie in > 95% heilbar ist, kommt der frühen interferonbasierten Therapie der akuten HCV-Infektion weniger Bedeutung zu. Aktuell läuft eine Studie im Kompetenznetz Hepatitis, in der die Therapie mit SOF/LDV über 6 Wochen bei Patienten mit akuter HCV-Infektion untersucht wird.

Hepatitis D

Erreger
Der Erreger der Hepatitis D ist das Hepatitis-Delta-Virus (HDV), ein sehr kleines (36 nm, 1,7 kb), zirkuläres hepatotropes RNA-Virus des Genus Deltavirus. HDV ist ein Satellitenvirus, die Klassifikation ist nicht geklärt. Es sind mindestens drei Genotypen beschrieben (I bis III), die regional unterschiedlich häufig sind. Die HDV-Infektion kann nur bei gleichzeitig bestehender HBV-Infektion auftreten. Dies liegt darin begründet, dass das HDV das HBs-Ag als Hüllprotein benutzt und somit ohne HBV kein komplettes Virion bilden kann (5).
Epidemiologie
Es wird geschätzt, dass weltweit ca. 10–15 Mio. Personen mit dem HDV infiziert sind (7). In Deutschland sind überwiegend Migranten aus Südosteuropa oder Ländern der ehemaligen Sowjetunion betroffen (1). Obwohl grundsätzlich jeder Hepatitis-B-Patient dem Risiko einer HDV-Infektion ausgesetzt ist, gibt es signifikante Unterschiede im weltweiten Vorkommen zwischen HBV und HDV. Die HDV-Infektion ist nach wie vor insbesondere in der Osttürkei, den südlichen Republiken der ehemaligen Sowjetunion, in Moldawien und Rumänien sowie in Südamerika (Amazonasgebiet) und in der Mongolei endemisch, mit HDV-Prävalenzen von bis zu 30% bei HBs-Ag-Trägern (7). Demgegenüber hat sich die vormals hohe Prävalenz der Hepatitis D in Italien nach Einführung der Hepatitis-B-Impfung zwischen 1987 und 1997 signifikant auf ca. 8% der HBs-Ag-positiven Patienten verringert (2). In Deutschland weisen etwa 8–11% der Einwohner Anti-HDV-Antikörper auf (4, 6). Zusammenfassend muss man in Anbetracht der wahrscheinlich höheren Prävalenz bei Migranten für Deutschland bei 400.000 bis 500.000 HBs-Ag-Trägern von ca. 10.000 bis 30.000 Hepatitis-D-Patienten ausgehen.
Die Übertragung des HDV erfolgt primär parenteral, möglicherweise in geringerem Umfang auch über Geschlechtsverkehr. Eine vertikale Transmission von der Mutter auf das Kind ist in Endemiegebieten möglich, sollte in Mitteleuropa bei adäquater postpartaler kombinierter Aktiv-Passiv-Immunisierung des Kinds gegen Hepatitis B jedoch praktisch nicht mehr vorkommen. Bluttransfusionen sind in Mitteleuropa sicher, da jedes Blutprodukt mittels PCR auf HBV-DNA getestet wird und deshalb eine HDV-Übertragung ausscheidet. Somit sind insbesondere Drogenabhängige und Geschlechtspartner von HDV-Infizierten gefährdet. HDV-Übertragungen innerhalb von Familien sind beschrieben worden (14), was die Notwendigkeit einer konsequenten HBV-Impfung aller Angehörigen von HBs-Ag-positiven Personen hervorhebt.
Natürlicher Verlauf
In der Regel führt eine akute HDV/HBV-Simultaninfektion zu einer Ausheilung beider Infektionen. Im Vergleich zur HBV-Monoinfektion treten aber deutlich häufiger fulminante Verläufe auf (5). Chronische Verläufe werden in weniger als 5% der Patienten beobachtet, können aber prinzipiell bei Patienten mit Immundefekten häufiger auftreten. Somit sollten alle Patienten mit akuter Hepatitis B in jedem Fall auf Anti-HDV und ggf. auch auf HDV-RNA untersucht werden. Bei Vorliegen einer gleichzeitigen HDV-Infektion ist eine engmaschige Überwachung dringend anzuraten, ggf. ist eine rechtzeitige Verlegung in ein Zentrum mit Transplantationsmöglichkeit zu veranlassen.
Patienten mit chronischer Hepatitis B, die mit dem HDV superinfiziert werden, weisen häufig einen deutlich schwereren Verlauf der Lebererkrankung auf als HBV- oder HCV-Monoinfizierte. Daten aus den 1980er-Jahren haben Zirrhoseentwicklungen innerhalb von 5 bis 10 Jahren nach HDV-Infektion beschrieben (5). Wenn aufgrund der Hepatitis-B-Grunderkrankung bereits eine Zirrhose zum Zeitpunkt der HDV-Infektion vorliegt, kann die HDV-Superinfektion zu einer hepatischen Dekompensation führen (3).
Symptomatik und klinisches Bild
Die Symptomatik einer HDV-Koinfektion unterscheidet sich nicht von einer HBV-Monoinfektion. Da der Progress zur Leberzirrhose schneller verlaufen kann, können die Symptome einer fortgeschrittenen Lebererkrankung eher auftreten (› Abschnitt A 7.1.2).
Diagnostik und Differenzialdiagnose
Die Diagnose einer HDV-Infektion begründet sich auf den Nachweis von Anti-HDV-Antikörpern der Klasse IgG. In der Akutphase und bei schweren chronischen Verläufen können auch Anti-HDV-IgM-Antikörper positiv sein (›  Tab. A.7.1-17 ). Um eine ausgeheilte nicht-replikative Hepatitis D von einer aktiven Hepatitis D zu unterscheiden, ist daher der Nachweis von HDV-RNA erforderlich. Zu beachten ist, dass nach Ausheilung Anti-HDV-Antikörper im Verlauf negativ werden können und somit keine „serologische Narbe“ bestehen bleibt, die eine stattgehabte HDV-Infektion anzeigt. Die wahre Prävalenz von HDV-Infektionen in der Bevölkerung wird somit möglicherweise sogar noch unterschätzt.
Therapie
Eine antivirale Therapie der chronisch-replikativen Hepatitis D sollte bei allen Patienten mit entzündlicher Aktivität und/oder Fibrose angestrebt werden ( Empfehlungsgrad B; L1). Die Therapie der Hepatitis D basiert aktuell einzig auf der Gabe von Interferon-alpha (L1). Eine HDV-RNA-Elimination wird bei bis zu 25% der Patienten erreicht (8). Ob es eine Heilung ohne HBs-Ag-Verlust gibt, ist nicht klar. Späte Rückfälle der HDV-RNA sind noch bis 5 Jahre nach Therapieende möglich, d.h., die Definition einer SVR ist unterschiedlich zur HCV-Infektion (9). Die Therapie sollte mit peg-IFN 12 Monate durchgeführt werden ( Empfehlungsgrad A; L1). Stoppregeln wie bei der Hepatitis B gibt es nicht. Bei deutlichem Abfall des HBs-Ag kann erwogen werden, die Therapie sogar länger durchzuführen, um einen HBs-Ag-Verlust zu erreichen. Im Falle einer erfolglosen Interferontherapie der Hepatitis D sollte bei persistierender HBV-Replikation (2000 IU/ml) die Hepatitis B mit Nukleos(t)idanaloga therapiert werden ( Empfehlungsgrad C; L1). Bei Patienten mit fortgeschrittener Leberzirrhose oder akuter fulminanter Hepatitis D ist die Transplantation eine Therapieoption ( Empfehlungsgrad B; L1). Aktuell gibt es einige neue Entwicklungen. Mit Myrcludex (HBV-Entry-Inhibitor) und Lonafarnib (Farnesyltransferase-Inhibitor) sind zwei neue Therapiekonzepte in der frühen klinischen Entwicklung. Da die Hepatitis Delta einen „Orphan-Disease“-Status hat, können Medikamente schneller entwickelt werden. Auch hier werden Strategien, die zum HBs-Ag Verlust führen, die beste Option sein.
Prophylaxe/Postexpositionsprophylaxe
Durch Prophylaxe der Hepatitis B wird die Hepatitis D verhindert. Gegen eine Superinfektion von HBs-Ag-Trägern hilft nur eine Expositionsprophylaxe.

Hepatitis E

Erreger
Der Erreger der Hepatitis E ist das Hepatitis-E-Virus (HEV), ein kleines (27–34 nm, 7,2 kb), nicht umhülltes hepatotropes positiv-strangiges RNA-Virus des Genus Hepevirus. HEV ist verwandt mit Calciviridae, die Klassifikation ist noch nicht endgültig geklärt. Es gibt vier verschiedene Genotypen (1 bis 4), die regional unterschiedlich häufig sind (autochthone HEV-Infektion in der Regel Genotyp 3; 2, 4).
Epidemiologie
Epidemien und sporadische Erkrankungsfälle sind aus subtropischen und tropischen Gebieten Asiens, Afrikas und Mittelamerikas berichtet worden. Hier ist die Infektion mit HEV für mehr als die Hälfte aller akuten Virushepatitiden verantwortlich (1). Die akute HEV-Infektion ist weltweit die häufigste akute Hepatitis mit mehr als 3 Mio. Fälle jährlich (WHO).
HEV wird wie HAV fäkal-oral übertragen und ist damit in Gegenden mit niedrigem hygienischem Standard endemisch. Hochrisikogebiete sind vor allem Entwicklungsländer in Südostasien. In Indien findet man beispielsweise bei bis zu 40% der Erwachsenen über 25 Jahre Antikörper gegen HEV. Die Hepatitis E galt in Europa lange Zeit ausschließlich als Reisekrankheit. In den letzten Jahren sind jedoch auch in westlichen Industrienationen immer wieder Fälle von HEV-Infektionen ohne Reiseanamnese bekannt geworden. In den meisten Fällen handelt es sich dabei um zoonotische Infektionen mit dem HEV-Genotyp 3 (10). HEV-Infektionen sind z.B. in Deutschland wahrscheinlich sehr viel häufiger als bisher angenommen, da autochthone Übertragungen zum Beispiel durch Verzehr von nicht ausreichend erhitztem Schweinefleisch oder nicht gewaschenen Wildbeeren möglich sind (10). In Deutschland sind HEV-Infektionen seit 2001 meldepflichtig. Seitdem steigt die Anzahl der Hepatitis-E-Fälle stetig an. Im Jahr 2014 wurden dem RKI mehr als 600 Fälle gemeldet, von denen die Mehrzahl autochthon waren.
Natürlicher Verlauf
Während bei immunkompetenten Personen eine HEV-Infektion in der Regel zur klinisch unauffälligen Serokonversion oder zu einer akuten, selbstlimitierenden Hepatitis führt, wurden in den letzten Jahren zahlreiche Fälle einer chronischer HEV-Infektion, assoziiert mit progressiver Lebererkrankung, bei verschiedenen Kohorten von immunsupprimierten Personen wie z.B. Organtransplantierte beschrieben (11). Aber auch bei nicht transplantierten Patienten mit Immunschwäche wurde eine chronische Hepatitis E gefunden (12).
Symptomatik und klinisches Bild
Klinisch manifestiert sich die akute Hepatitis E ähnlich wie die akute Hepatitis A (› Beitrag A 7.1.1). Die mediane Inkubationszeit beträgt 40 (15–60) Tage. Verglichen mit der akuten HAV-Infektion ist die Häufigkeit schwerer cholestatischer Verläufe mit 20–25% höher. Eine Besonderheit ist das hohe Risiko für die Entwicklung einer fulminanten Hepatitis E bei einer Infektion im 2. und 3. Trimenon der Schwangerschaft. Hier wurden Mortalitätsraten bis zu 25% berichtet (3). Die chronische Hepatitis E kann zu einer fortgeschrittenen Leberfibrose und -zirrhose führen (6).
HEV-Infektionen wurden auch mit extrahepatischen Erkrankungen, v.a. Autoimmunerkrankungen (z.B. Autoimmunpankreatitis, Guillain-Barre Syndrom) assoziiert (13).
Diagnostik
Die Laborkonstellation unterscheidet sich nicht von anderen akuten Virushepatitiden (› Abschnitt 7.1.1). Serologische Tests ermöglichen die Abgrenzung der Hepatitis E von anderen viralen Hepatitiden (›  Tab. A.7.1-18 ). Wichtig ist, dass bei Patienten mit Immunschwäche (z.B. nach Organtransplantation) eine Serologie nicht ausreicht, sondern immer die Bestimmung der HEV-RNA mittels PCR gefordert ist.
Therapie
Die Therapie der akuten Hepatitis E ist primär rein symptomatisch (› Abschnitt A 7.1.1). Es gibt Fallberichte über den Einsatz von Ribavirin bei schwerer akuter Hepatitis E (14).
Bei der chronischen Hepatitis E kann man zunächst versuchen, die Immunsuppression zu optimieren. Calcineurininhibitoren und mTor-Inhibitoren scheinen die HEV-Replikation zu erhöhen (15), während Mycophenolat-Mofetil vermutlich einen günstigen Effekt hat (16). Mit Ribavirin steht eine antivirale Therapie zur Verfügung, die bereits in verschiedenen Kohorten eingesetzt wurde (17). Die Therapiedauer lag in den bisherigen Untersuchungen bei 3 bis 6 Monaten. Die Dosis sollte nicht zu niedrig sein. Es ist jetzt der erste Fall einer Resistenzmutation beschrieben worden (18)
Prophylaxe/Postexpositionsprophylaxe
Eine aktive Impfung gibt es bislang nur in China (19). Ob diese Genotyp-1-spezifische Impfung auch bei Genotyp 3 effektiv ist oder bei Immunsupprimierten, ist nicht bekannt.
Wichtig für Patienten mit Immunschwäche ist, dass der Verzehr von rohem oder nicht ausreichend erhitztem (< 70 °C) Wildschweinfleisch vermieden wird. Ebenso Vorsicht bei Verzehr von ungewaschenen Wildbeeren (10).
Aktuell wird diskutiert, ob Bluttransfusionen auf HEV getestet werden sollen. Es muss davon ausgegangen werden, dass 1 von 2000 bis 4000 Bluttransfusionen HEV-positiv ist und potenziell zu einer Infektion führen kann (20).
Autorenadressen
Priv.-Doz. Dr. med. Markus Cornberg
Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie
Medizinische Hochschule Hannover
Carl-Neuberg-Str. 1
30625 Hannover
Dr. med. Philipp Solbach
Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie
Medizinische Hochschule Hannover
Carl-Neuberg-Str. 1
30625 Hannover
Prof. Dr. med. Michael P. Manns
Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie
Medizinische Hochschule Hannover
Carl-Neuberg-Str. 1
30625 Hannover
Prof. Dr. med. Heiner Wedemeyer
Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie
Medizinische Hochschule Hannover
Carl-Neuberg-Str. 1
30625 Hannover

Alkoholische Lebererkrankungen

Definition und Basisinformation

In der Bundesrepublik Deutschland (BRD) ergab sich 2015 ein Pro-Kopf-Verbrauch an reinem Alkohol von 9,6 l (6). Deutschland zählt somit zu den Hochkonsumländern im weltweiten Vergleich. Neben der Alkoholabhängigkeit (ca. 1,6 Mio. Bundesbürger, 4,8% Männer, 2,0% Frauen) kommt dem Alkoholmissbrauch (ca. 1,6 Mio. Bundesbürger) eine große Bedeutung zu. Unter Alkoholmissbrauch versteht man eine oder mehrere organbezogene Störungen durch chronischen Alkoholkonsum. Riskanter Konsum besteht bei einer Menge von mehr als 10–12 g reinen Alkohols pro Tag für Frauen und 24 g für Männer gemäß der Deutschen Hauptstelle für Suchtfragen e.V. Alkohol ist für mehr als 60 verschiedene Krankheiten verantwortlich. Die wichtigste ist die alkoholische Lebererkrankung (ALE).
Die ALE ist die häufigste Lebererkrankung in der BRD und in Europa. Sie beinhaltet die alkoholische Fettleber (AFL), die alkoholische Steatohepatitis (ASH), Fibrose, Zirrhose und das alkoholbedingte hepatozelluläre Karzinom (HCC). An den Folgen der ALE sterben in Deutschland etwa 20.000 Menschen pro Jahr (6). Wichtig sind nicht nur Todesstatistiken, sondern auch Zahlen zur Hospitalisierung aufgrund von alkoholbezogenen Störungen und Erkrankungen, insbesondere der Leberzirrhose als einer der bedeutsamsten Folgen des chronischen Alkoholkonsums, sowie die Schätzung der „disability adjusted life years“ (DALYs), die international Erkrankungen bezüglich des früheren Versterbens und der reduzierten Lebensqualität misst und vergleicht (6).
Die Wirkung des Alkohols ist abhängig von der konsumierten Menge und variiert interindividuell sehr stark. In geringen Mengen wirkt Alkohol stimmungsaufhellend, anxiolytisch, enthemmend und erleichtert die soziale Kontaktaufnahme und Kommunikation. In höherer Dosierung nehmen Gereiztheit, Aggressivität und ggf. Gewaltbereitschaft zu; Aufmerksamkeit und Wahrnehmung, Koordination und Urteilsvermögen sind gestört. Ausgeprägter Alkoholkonsum führt zu komatösen Rauschzuständen, Benommenheit bis hin zu Bewusstlosigkeit und Tod.
Im Folgenden soll das Spektrum der ALE auf dem Boden von Pathophysiologie, Klinik, Diagnostik und Therapiemöglichkeiten beschrieben werden.

Epidemiologie, natürlicher Verlauf der ALE und Risikofaktoren

Eine AFL entwickelt nahezu jeder Mensch bei einer täglichen Alkoholmenge von über 40 g. Übergewichtige zeigen schneller eine AFL. In einer italienischen Studie wurde bei Menschen mit einem Konsum von mehr als 60 g Alkohol pro Tag in 46% eine Fettleber gefunden. Bei Übergewichtigen mit einem BMI > 25 kg/m 2 findet sich in 76% eine Fettleber. Übergewichtige Patienten mit Alkoholkonsum haben in 95% eine Fettleber (2). Die Prävalenz der AFL wird in der BRD mit 6 Millionen, also 7,3% der Bevölkerung, angegeben.
Nur ca. ein Drittel aller schweren Trinker entwickelt eine ASH, wobei hierzu auch leichte Fälle gerechnet werden. Eine schwere alkoholische Hepatitis (AH) ist seltener, meist bei Frauen und Übergewichtigen (20).
Die exakte Prävalenz einer alkoholischen Leberzirrhose ist schwer zu erheben. Autopsiestudien zeigen eine Prävalenz von 18% bei Alkoholikern, Biopsiestudien eine Prävalenz von 17–31% (21). Es gibt eine signifikante Korrelation zwischen der Zirrhoseprävalenz, der durchschnittlich konsumierten Alkoholmenge pro Jahr und der Todesrate. Neuere Daten aus Frankreich, ermittelt mit der transienten Elastographie, schätzen eine Zirrhoseprävalenz in der Allgemeinbevölkerung (Erwachsene > 45 Jahre) von ca. 0,42% (15). Nach offiziellen Zahlen sterben jährlich in der BRD ca. 20.000 Menschen an den Folgen einer alkoholischen Leberzirrhose (6).
Zum natürlichen Verlauf der ALE ›  Abb. A.7.2-1 . Während nahezu alle Alkoholkonsumenten ab einer bestimmten Alkoholmenge (> 40 g/d) eine Fettleber entwickeln, kommt es bei maximal einem Drittel zu einer ASH und nur 10–20% zeigen eine Leberzirrhose. Die Ursache hierfür ist unbekannt. Pro Jahr entwickelt sich in 1–2% der Leberzirrhosen ein HCC (21). Die ASH ist eine histomorphologische Diagnose mit entzündlicher Komponente (s.u.). Sie kann klinisch leicht verlaufen oder das klinische Vollbild einer AH aufweisen. Die AH ist eine schwere Erkrankung mit schlechter Prognose und hoher Mortalität (20).

Risikofaktoren für die Entwicklung einer ALE

  • Hohe Alkoholzufuhr,

  • Trinkmuster bzw. Trinkmenge (sporadisch oder chronisch),

  • weibliches Geschlecht,

  • Genetik (PNPLA3),

  • Übergewicht und Adipositas,

  • Unterernährung,

  • gleichzeitige Medikamenteneinnahme (Paracetamol, INH, Methotrexat),

  • Exposition gegenüber Xenobiotika (Spritzlackierer, Reinigungsindustrie, Pflanzenschutzmittel),

  • Vorliegen anderer Lebererkrankungen (Hepatitis B, C, nicht-alkoholische Fettlebererkrankung, Hämochromatose),

  • Vitamin-A-Einnahme,

  • Rauchen.

Pathophysiologie

In der Fettleber bestehen per definitionem mehr als 50% der Leber aus Fett. Somit kann das Lebergewicht von normalerweise etwa 1,5 kg auf bis 2,5 kg ansteigen. Histologisch ist eine mikrovesikuläre von einer makrovesikulären Fettleber zu unterscheiden.
Verschiedene Faktoren tragen zur AFL bei: eine vermehrte Aufnahme von Fettsäuren und Triglyzeriden aus Fettgewebe oder Darm (als Chylomikronen), eine gesteigerte Triglyzeridsynthese, ein verminderter Triglyzeridabbau (β-Oxidation) sowie eine gestörte Ausschleusung von Triglyzeriden aus der Leber (7).
Durch den Überschuss an NADH, das bei der Oxidation von Äthanol via Alkoholdehydrogenase (ADH) entsteht, wird die Triglyzeridsynthese gefördert und die β-Oxidation der Fettsäuren gehemmt. Die Hemmung der Adenosinmonophosphat-aktivierten Kinase (AMP-K) und der damit verbundene Anstieg des Sterol-Regulatory-Element-Binding-Proteins (SREBP-1c) sowie der Abfall des Peroxisome-Proliferating-Activated-Rezeptors (PPAR-a) hemmen die Lipolyse und fördern die Lipogenese. Eine Fettakkumulation ist die Folge. Durch Azetaldehyd werden weiterhin Mitochondrien und Mikrotubuli beschädigt, wodurch die Sekretion von Zellproteinen einschließlich Lipoproteinen eingeschränkt ist. Die so entstehende AFL wird durch intensiven Konsum an fettreicher Nahrung weiter intensiviert.
Die Ursachen für den Übergang einer reinen AFL in eine ASH sind unklar. Massiver Alkoholkonsum, Übergewicht und weibliches Geschlecht scheinen hierbei Risikofaktoren zu sein (20).
Pathophysiologisch spielen hierbei drei Mechanismen eine wichtige Rolle (›  Abb. A.7.2-2 ):
  • Die Aufnahme von Endotoxinen aus dem Darm über die Pfortader mit konsekutiver Bindung an Kupffer-Zellen in der Leber und der daraus resultierenden Freisetzung von Zytokinen und Chemokinen mit nachfolgender Entzündungsreaktion.

  • Oxidativer Stress über die Induktion von Cytochrom P450-2E1 (CYP2E1). CYP2E1 vermittelt die Oxidation von Äthanol zu Azetaldehyd, wobei gleichzeitig reaktive Sauerstoffradikale (ROS; 19) freigesetzt werden, die für die Lipidperoxidation verantwortlich sind. Lipidperoxidationsprodukte wie 4-Hydroxynonenal (4-HNE) binden dann an DNA und formen hochkarzinogene exozyklische Etheno-DNA-Addukte (11).

  • Der toxische Effekt von Azetaldehyd führt nicht nur zu funktionellen Veränderungen von Enzymen und zu einer Reduktion des antioxidativen Abwehrsystems (21), Azetaldehyd bindet auch an Proteine und führt damit zur Generierung von Neoantigenen mit einer entsprechenden Immunantwort.

Die Fibrogenese beinhaltet die Aktivierung von Myofibroblasten zu Stellate-Zellen mit Produktion extrazellulärer Matrix. Diese Aktivierung kann über Azetaldehyd oder Laktat erfolgen und beginnt immer um die Zentralvene herum. Die sog. perivenuläre Fibrose ist ein frühes Zeichen der Fibrosierung und mit einer sehr schlechten Prognose bei fortgesetztem Alkoholkonsum assoziiert (21, 22).
Die Pathogenese der alkoholmediierten Hepatokarzinogenese beinhaltet unterschiedliche Mechanismen.

Mechanismen der alkoholmediierten Hepatokarzinogenese

  • Zirrhose,

  • Azetaldehyd,

  • Oxidativer Stress, reaktive Sauerstoffradikale (ROS), Cytochrom P450 2E1,

  • Retinoide,

  • Epigenetik,

  • Karzinogene und Signalwege:

    • Mitogene Signale: MAPK, RAS,

    • Intensität auf Anti-Growth-Signale: Rb und Kontrolle des Zellzyklus, TGF-β,

    • Apoptose p53, PTEN,

    • Angiogenese,

    • Metastasierung: ECM, Osteopontin, Wint,

  • Inflammation,

  • Immunsuppression.

Zu den pathophysiologischen Aspekten der ALE ›  Abb. A.7.2-3 .

Alkohol als modulierender Faktor für andere Lebererkrankungen

Nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD)
Epidemiologische Untersuchungen haben gezeigt, dass kleine Mengen Alkohol (1–2 Drinks/d) eine periphere Insulinresistenz verbessern und auch die Leber eventuell günstig beeinflussen. Dies blieb allerdings nicht unwidersprochen. Moderate Alkoholmengen scheinen die Fibrose der Leber bei NAFLD zu begünstigen. Experimentelle Arbeiten konnten dies nicht bestätigen. Sowohl in genetischen als auch in diätetischen Modellen für die nicht-alkoholische Steatohepatitis (NASH) scheint Alkohol die Leberschäden zu verstärken. Eine retrospektive, epidemiologische Untersuchung konnte zudem zeigen, dass sogar soziales Trinken das Risiko für ein HCC bei NASH signifikant steigert. Aus diesem Grund wird vor Alkohol bei NASH gewarnt.
Hepatitis B und C (HBV, HCV)
Auch niedrige Dosen von Alkohol schaden insbesondere bei viralen Hepatitiden. So ist sowohl die Entwicklung einer Leberzirrhose als auch das Entstehen eines HCC bei der HCV-Infektion in Kombination mit Alkoholkonsum deutlich verstärkt (12).
Auch die HBV zeigt bei gleichzeitigem Alkoholkonsum ein deutlich erhöhtes Risiko zur Entwicklung eines HCC. Dieses tritt bei Alkoholabhängigen etwa 10 Jahre früher auf als bei Abstinenten.
Hämochromatose
Auch die Hämochromatose wird durch chronischen Alkoholkonsum negativ beeinflusst, da Alkohol zu einer vermehrten Eisenaufnahme aus dem Darm beiträgt und Eisen ein Teilfaktor für die Entstehung von oxidativem Stress darstellt.
Medikamenteninduzierte Leberschädigung
Die gleichzeitige Einnahme bestimmter Medikamente, z.B. Acetaminophen, Isoniazid, Methotrexat und Tuberkulostatika, in Kombination mit Alkohol schädigt die Leber aufgrund toxischer Interaktionen am CYP2E1 und der damit verbundenen Produktion toxischer Abbaumetaboliten (18).

Klinik

Eine AFL entwickelt sich binnen weniger Wochen und kann sich bei Alkoholabstinenz vollständig zurückbilden. Es treten selten unspezifische Symptome wie Meteorismus, Dyspepsie, Flatulenz, Fatigue, Blähungen oder rechtsseitige Oberbauchschmerzen auf, die aber auch durch den schädigenden Effekt von Alkohol auf den Magen und die intestinale Mukosa erklärt werden können. Die AFL ist immer mit einer Hepatomegalie verbunden. Das Auftreten von Fettleber, Ikterus, Hämolyse und Hyperlipidämie ist selten und wird als Zieve-Syndrom bezeichnet (18).
Bei der ASH sind klinische Symptome vielseitig und treten in unterschiedlichen Schweregraden auf. So zeigen sich häufig Zeichen der Leberdekompensation wie Aszites und Enzephalopathie. Gewichtsverlust und Anorexie sind häufig. Etwa 25% der Patienten entwickeln eine ausgeprägte Leberzellnekrose mit konsekutivem Leberversagen und hepatischer Enzephalopathie (43).
Patienten mit Leberzirrhose im frühen oder kompensierten Stadium weisen oft keine Symptome auf. Neben einer verkleinerten Leber treten Hautveränderungen oder kleinere Hautblutungen und Ödeme auf. Lediglich 30% aller Patienten mit Leberzirrhose weisen Symptome auf. Die Komplikationen der alkoholischen Leberzirrhose sind dieselben wie bei Zirrhosen anderer Genese.

Diagnostik und Differenzialdiagnostik

Alkoholanamnese
Zur Aufdeckung eines pathologischen Alkoholkonsums werden zumeist Fragebögen, z.B. der CAGE-Test (›  Tab. A.7.2-1 ) oder der AUDIT-Test verwendet (3).
Serummarker für exzessiven Alkoholkonsum
Es existieren verschiedene Serummarker für chronischen Alkoholmissbrauch. Bei chronischem Alkoholkonsum zeigt sich zumeist eine erhöhte Gamma-Glutamyltransferase-(GGT-)Aktivität im Serum, die auch bei anderen Erkrankungen erhöht sein kann (› Kasten; 17, 21). Eine bis zu 2000–3000 U/l erhöhte singuläre GGT-Aktivität hat eine Spezifität und Sensitivität von über 80% für eine ALE. Besteht eine Lebererkrankung, fällt die Spezifität auf < 20% (21).

Differenzialdiagnose einer isolierten GGT-Erhöhung

Alkohol
NAFLD
Medikamente
Myokardinfarkt/Herzinsuffizienz
Akute Pankreatitis
Hypothyreoidismus
Anorexia nervosa
Myotonische Muskeldystrophie
Guillain-Barré-Syndrom
Porphyria cutanea tarda
Neurologische Erkrankungen
Maligne Erkrankungen/Radiotherapie
Ein weiterer Alkoholmarker ist das mittlere korpuskuläre Volumen (MCV) der Erythrozyten.
Das Carbohydrate Deficient Transferrin (CDT) ist der spezifischste Marker für Alkoholkonsum mit einer Halbwertszeit von 2 Wochen. Insbesondere bei einem Rückfall während eines Entzugs oder zum Wiedererlangen des Führerscheins ist das CDT nützlich.
Ethylglukuronid im Serum oder Urin sowie das Phosphatidylethanol sind weitere Marker für kurzfristigen Alkoholmissbrauch, die besonders in der Vor- und Nachsorge zur Lebertransplantation und forensisch von Bedeutung sind.
Häufig zeigen sich im Thorax-Röntgenbild neue oder ältere Rippen- oder Wirbelsäulenfrakturen, die auf Sturzereignisse unter Alkoholeinfluss und Osteopathien zurückzuführen sind und typischerweise bei Alkoholikern vorkommen.
Labordiagnostik und Sonographie der Leber
In der AFL sind GOT und GPT häufig normal. In der Sonographie präsentiert sich die Leber als vergrößertes, echoreicheres Organ mit diffus hervorgehobener Echogenität, vereinzelt vergröbertem Parenchym und herabgesetzter Schallweitergabe. Die neue Anwendung des Controlled Attenuated Parameter (CAP) hilft, das Ausmaß der Leberverfettung zu quantifizieren (16).
Bei der ASH sind die Serum-Transaminasen häufig erhöht, jedoch geringer als bei den Virushepatitiden. Typisch ist eine Erhöhung auf 200–300 U/l mit einem De-Ritis-Quotienten (GOT/GPT) von deutlich über 1. Der Anstieg geht auf einen alkoholabhängigen Mangel an Vitamin B 6 zurück und zeigt die mitochondriale Schädigung auf. Eine gleichzeitig häufig auf > 1000 U/l erhöhte GGT spiegelt die Enzyminduktion der Leber wider. Bei 40–80% der Patienten mit ASH ist weiterhin die AP erhöht. Die Beta- und Gamma-Fraktion der Elektrophorese sind häufig ebenso erhöht. Aufgrund der Zytokininduktion zeigen sich bei der ASH zumeist eine Leukozytose mit toxischen Granulationen, eine makrozytäre, hyperchrome Anämie und eine Thrombozytose (20).
Typische diagnostische Merkmale für eine ASH sind Ikterus, Fieber, Leberfunktionsstörung und ein erhöhter De-Ritis-Quotient. In den Richtlinien der amerikanischen und europäischen Lebergesellschaft wird bei unklarer Situation eine Leberbiopsie nach konventionellem oder transjugulärem Prinzip empfohlen (L1). Differenzialdiagnostisch muss bei der ASH an eine medikamenteninduzierte Leberschädigung, eine Sepsis oder eine ischämische Hepatitis gedacht werden (20).
Der Fibrosierungsgrad der Leber lässt sich sowohl in der Leberbiopsie als auch durch eine transiente Elastographie (Fibroscan) nachweisen (13, 14). Serum-Fibrosemarker (vielleicht bis auf die Bestimmung der Hyaluronsäure im Serum) haben sich bisher nicht sicher durchgesetzt.
Im frühen Stadium und bei kompensierter Leberzirrhose treten häufig keine Symptome auf. Die Serum-Transaminasen sind normal oder lediglich leicht erhöht als Zeichen einer ASH in der Zirrhose mit schlechter Prognose. Die Diagnose einer Leberzirrhose wird aufgrund mangelnder Symptomatik und Laborauffälligkeiten häufig bei Routineuntersuchungen gestellt oder nach Auftreten von Dekompensationszeichen wie Aszites oder Ikterus. Im fortgeschrittenen Stadium zeigen sich eine Gerinnungsstörung als Hinweis auf eine gestörte Leberfunktion sowie eine Thrombozytopenie bei Splenomegalie bei portaler Hypertension.
Differenzialdiagnostik
Zunächst ist die NAFLD auszuschließen, da sie sich ebenfalls mit Symptomen einer AFL präsentiert. Zu den Ursachen hierfür ›  Tab. A.7.2-2 .
Bei der ASH ist an eine medikamenteninduzierte Leberschädigung, an Sepsis oder ischämische Hepatitis zu denken (20).
Bei der Leberzirrhose sollten andere Ätiologien ausgeschlossen werden.

Therapie

Alkoholentgiftung und Alkoholentwöhnung
Die wichtigste Therapie der ALE ist die Alkoholkarenz. Bei Alkoholikern muss vor einer Entwöhnungstherapie eine Entgiftungstherapie erfolgen (3). Diese kann unter stationären Bedingungen kontrolliert mit Medikamenten wie Clomethiazol (Distraneurin®) oder Clorazepat (z.B. Tranxilium®) in einem spezialisierten Zentrum durchgeführt werden. Daran schließt sich direkt die Entwöhnung an. Diese kann durch Medikamente, die das Verlangen nach Alkohol (Craving) dämpfen, unterstützt werden. Acamprosat (Campral®), ein Glutamatantagonist, dämpft die Übererregbarkeit des Gehirns, die bei erhöhter Glutamatkonzentration vorkommt und alkoholassoziiert ist. Nalmefen, ein Opiatrezeptor-Modifier, unterdrückt das bei Alkoholikern durch den Konsum ausgelöste Glücksgefühl beim Trinken (5). Naltrexon, ein Opioidantagonist, wirkt an allen Opioidrezeptoren als kompetitiver Antagonist und wird in den USA eingesetzt.
Unter Alkoholabstinenz kann sich eine AFL vollständig zurückbilden und Komplikationen oder eine Verschlechterung der Leberfunktion in der Zirrhose können reduziert werden. Aufgrund dessen sind bei einem Alkoholiker Entgiftung und Entwöhnung in spezialisierten Zentren mit anschließender Weiterbetreuung unentbehrlich.
Leberzirrhose
Leberzirrhotiker benötigen eine tägliche Kalorienzufuhr von 30 kcal/kg KG in mehreren kleinen Portionen. Wasser- und fettlösliche Vitamine sollten substituiert werden. Zur Verhinderung eines Wernicke-Korsakow-Syndroms muss unbedingt Vitamin B 1 (Thiaminpyrophosphat) hoch dosiert intravenös appliziert werden (L2, 23).
Die Komplikationen der alkoholischen Leberzirrhose entsprechen denen anderer Zirrhosen und werden in gleicher Weise behandelt (› Beitrag A 7.5).
Bei fortgeschrittener Leberzirrhose stellt die Lebertransplantation eine gute Option dar. Voraussetzungen sind eine 6-monatige Alkoholkarenz das Fehlen von Kontraindikationen wie z.B. alkoholischer Hirnschaden, Kardiomyopathie oder Pankreatitis. Die 1-Jahres-Überlebensrate liegt bei über 90%, die 5-Jahres-Überlebensrate bei 80% (4).
Ein gutes soziales Netzwerk mit Familie und Freunden sowie Verständnis für die Notwendigkeit lebenslanger medikamentöser immunsuppressiver Therapie sind ebenfalls Voraussetzungen.
Trotz sorgfältiger Auswahlkriterien werden ca. 15–20% der Patienten nach Lebertransplantation rückfällig, wovon etwa 10% einen hohen Alkoholkonsum fortführen (4).
Alkoholische Hepatitis
Es existieren diverse Scores zur Evaluation des Schweregrads und zur Einschätzung der Prognose bei bereits bestehender alkoholinduzierter Lebererkrankung (›  Tab. A.7.2-3 ; 20). Viele Studien beziehen sich auf den Maddrey-Score (DF), der Bilirubin und Blutgerinnung berücksichtigt. Der Glasgow-Alcoholic-Hepatitis Scale (GAHS) berücksichtigt zudem Nierenfunktion, Alter und Leukozytenzahl. Die ALE mit Aszites oder Enzephalopathie hat im Allgemeinen eine 90-Tages-Mortalität von 25% und in Kombination von 75%. Der Lille-Score ermittelt insbesondere Patienten mit schlechter Prognose und Nicht-Ansprechen auf Steroidtherapie dadurch, dass ein Steroid-Nonresponder durch einen Nicht-Abfall des Serum-Bilirubins innerhalb von 7 Tagen identifiziert werden kann und dann die Steroidtherapie abgesetzt werden muss (8).
Ernährungstherapie
Eine hoch kalorische (> 2000 kcal/d), wenn möglich enterale, Ernährung ist notwendig, zusätzlich fett- und wasserlösliche Vitamine, insbesondere Thiamin 3-mal täglich intravenös zur Vermeidung eines Wernicke-Korsakow-Syndroms (20, 23). Insgesamt wird eine Kalorienzufuhr von > 21,5 kcal/kg KG/d mit einer Proteinzufuhr von 1,5 g/kg KG/d angestrebt.
Die Gesellschaft für parenterale und enterale Ernährung empfiehlt aufgrund einer signifikant niedrigeren Langzeitmortalität gegenüber der Therapie mit Steroiden eine 4-wöchige komplett enterale Ernährung über Nasensonde mit mehr als 2000 kcal/d (L2).
Steroide
Es wurden zahllose Studien zum Einsatz von Steroiden durchgeführt. Bei der schweren AH wird in Abhängigkeit vom Prognose-Score (DF > 32) eine Steroidtherapie begonnen. In einer Metaanalyse konnten bei einer Gesamtpatientenzahl von 721 drei Studien einen positiven Effekt des Einsatzes von Steroiden bei der schweren AH zeigen (10). Bei Patienten mit schwerer AH mit einem DF > 32 oder Enzephalopathie zeigte sich entsprechend ein Benefit durch den Einsatz von Steroiden bzgl. der 28-Tages-Mortalität. Empfohlen werden 40 mg/d Prednisolon über einen Zeitraum von 28 Tagen mit anschließendem Absetzen oder Ausschleichen über 2 Wochen. Um Infektionen zu vermeiden, muss jedoch bei Nicht-Ansprechen gemäß Lille-Score (Bilirubinabfall innerhalb 7 Tage) die Therapie abgesetzt werden (8).
Tumornekrosefaktor-Alpha-(TNFα-)Antikörper
Da TNFα die alkoholinduzierte Nekroinflammation triggert, wird der Einsatz von antagonisierenden Medikamenten wie z.B. Infliximab und Etanercept, die beide in mehreren Studien zur Therapie der AH untersucht wurden, diskutiert. In mehreren Studien wurden ein monoklonaler chimärer TNFα-Antikörper und das P75-lösliche TNFα-Rezeptor-Fusionsprotein eingesetzt. Während kleinere Studien vielversprechende Effekte in der Therapie mit Infliximab oder Etanercept zum Teil in Kombination mit Steroiden zeigten, deckten zwei größere Studien negative Effekte und hohe Nebenwirkungen der Medikamente auf und mussten zum Teil vorzeitig abgebrochen werden (20). Hierbei war allerdings die Dosis von Infliximab unverhältnismäßig hoch, so dass es zum Auftreten von Infektionen und Sepsis mit Todesfolgen kam. Somit wird aktuell keines dieser Medikamente empfohlen.
Pentoxyfillin
Pentoxyfillin ist ein nichtselektiver Phosphodiesterasehemmer mit Anti-TNFα-Aktivität, der oral eingenommen wird. Durch die Therapie mit Pentoxyfillin konnte zwar ein vermindertes Auftreten von hepatorenalem Syndrom (HRS) gezeigt werden, jedoch wurde in mehreren Studien keine Verbesserung der Mortalität beschrieben. Letztendlich wurde in der STOPAH-Studie kein Effekt von Pentoxyfillin auf den Krankheitsverlauf nachgewiesen.
N-Acetylcystein (NAC)
In der Therapie der durch Paracetamol-Überdosierung hervorgerufenen Leberzirrhose ist NAC als medikamentöse Therapie hinreichend studiert und die Effektivität belegt. In einzelnen Studien zur Therapie der AH konnte die Mortalität durch Kombination des Einsatzes von NAC und Kortison insbesondere durch Reduktion des Auftretens von HRS und Infektionen um 1 Monat reduziert werden.
Lebertransplantation
Zur Vermeidung von Rückfällen ist vor Transplantation bei alkoholischer Lebererkrankung eine Alkoholkarenz von mindestens 6 Monaten notwendig. Jedoch zeigten sich in einer französisch-belgischen Studie mit 22 Patienten eine signifikante Verbesserung des Überlebens sowie vergleichbare Ergebnisse mit Transplantationen nach 6-monatiger Abstinenz (9).

Ausblick

Bei sehr hohem Mortalitätsrisiko bei alkoholischer Hepatitis und mangelnden erfolgversprechenden therapeutischen Maßnahmen müssen neue Konzepte zur Prävention des risikoreichen Alkoholkonsums und zur Therapie sekundärer Komplikationen erforscht und entwickelt werden.
Bezüglich der ALE wird auf die europäischen Leitlinien der EASL verwiesen (L1).

Autorenadressen

Dr. med. Janina Sollors
Alkoholforschungszentrum, Universität Heidelberg & Medizinische Klinik (Schwerpunkt Gastroenterologie/Hepatologie)
Klinikum Salem
Zeppelinstr. 11–33
69121 Heidelberg
Prof. Dr. med. Sebastian Mueller
Alkoholforschungszentrum, Universität Heidelberg & Medizinische Klinik (Schwerpunkt Gastroenterologie/Hepatologie)
Klinikum Salem
Zeppelinstr. 11–33
69121 Heidelberg
Prof. Dr. med. Helmut K. Seitz
Alkoholforschungszentrum, Universität Heidelberg & Medizinische Klinik (Schwerpunkt Gastroenterologie/Hepatologie)
Klinikum Salem
Zeppelinstr. 11–33
69121 Heidelberg

Nicht-alkoholische Fettlebererkrankung

Definition und Basisinformation

Die durch den westlich geprägten Lebenswandel bedingte Zunahme der Prävalenz des metabolischen Syndroms begünstigt die Entwicklung einer nicht-alkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLD), der derzeit häufigsten Lebererkrankung in Nordamerika und Teilen Westeuropas. Patienten mit NAFLD haben ein erhöhtes Risiko, ein akutes oder chronisches Leberversagen, eine Leberzirrhose und ein Leberzellkarzinom zu entwickeln. Es bestehen Abhaltungen, Fettlebern als Spenderorgane für eine Lebertransplantation zu verwenden. Dies gewinnt aufgrund der hohen Prävalenz der NAFLD sowie des vorherrschenden Mangels an Spenderorganen besondere Bedeutung in der Patientenversorgung.
Der Begriff NAFLD umfasst Erkrankungen verschiedener Ausprägung, von der simplen Steatose ohne Leberzellschädigung oder Inflammation (nicht-alkoholische Fettleber, NAFL) bis zur nicht-alkoholischen Steatohepatitis (NASH) und deren Folgezuständen Leberzirrhose und Leberzellkrebs (HCC; L1). Abzugrenzen ist die NAFLD von der alkoholischen Fettlebererkrankung, die bereits ab einem täglichen Konsum von 10 g Alkohol bei Frauen und 20 g Alkohol bei Männern postuliert wird (L2). Eine Reihe von interindividuellen Faktoren (genetisch, habituell, metabolisch, Begleiterkrankungen) trägt dazu bei, dass bei einzelnen Patienten bereits niedrige Alkoholmengen zur Leberschädigung führen können (L3). Zudem kann sich eine Fettleberhepatitis sekundär aufgrund verschiedener Konditionen (z.B. Hepatitis-C-Virusinfektion, Sprue, Mangelernährung, Medikamenten- oder Chemotherapie, etc.) ausbilden (›  Tab. A.7.3-1 ; 1).

Epidemiologie und natürlicher Verlauf

Die Prävalenz der NAFLD liegt aktuellen Daten zufolge je nach diagnostischen Kriterien bei 20–30% der Allgemeinbevölkerung weltweit (L2, 2). Ähnlich dem metabolischen Syndrom und der Adipositas findet sich ein Anstieg der Prävalenz über die letzten Dekaden, v.a. bei Männern. Bei Risikopatienten (Diabetes mellitus Typ 2, Lipidstoffwechselstörungen) findet sich eine Prävalenz der NAFLD von bis zu 50%. Die Prävalenz der NASH dagegen ist deutlich geringer und wird in der Literatur mit 2–15% angegeben (3). Eindeutige Angaben zur Prävalenz der NASH in Deutschland liegen aktuell nicht vor, es ist jedoch auch hier davon auszugehen, dass ein signifikanter Teil der Patienten mit NAFLD eine NASH und deren Folgezustände entwickelt (›  Abb. A.7.3-1 ; L2). Entsprechend liegen auch zur Prävalenz der NASH-Zirrhose für Deutschland keine exakten Daten vor. Es wird jedoch ein deutlicher Zuwachs der NASH-Zirrhose als Indikation zur Lebertransplantation (LTX) beobachtet. Vor allem bei älteren Patienten stellt die NASH-Zirrhose mittlerweile mit 13% eine der häufigsten Indikationen zur LTX dar. Ein ähnlicher Zuwachs findet sich auch bei Patienten, die aufgrund eines NASH-assoziierten HCC transplantiert wurden, so dass in Deutschland die NASH als dritthäufigste Ursache zur LTX bei HCC gilt (4).
Wie aus den Daten zur Prävalenz der Erkrankung hervorgeht, handelt es sich bei der NAFLD um ein in westlichen Zivilisationen verbreitetes Krankheitsbild. Eine NAFL findet sich entsprechend häufig, v.a. bei Diabetikern, Männern und im fortgeschrittenen Alter. Nur bei einem Teil dieser Patienten kommt es zur Ausbildung einer NASH und von diesen Patienten entwickeln ca. 25% eine Leberfibrose, die im Verlauf von Jahren und Jahrzehnten zur Leberzirrhose voranschreiten kann. Eine NASH mit fortgeschrittener Leberfibrose ist im Gegensatz zur simplen Steatose mit einer erhöhten Gesamtmortalität assoziiert (2). Zu beachten ist, dass es bei Progress der NASH zur Leberzirrhose mit zunehmender Fibrosierung zu einer Reduktion der Steatose kommen kann; hier wird von einer ausgebrannten NASH gesprochen. Es ist daher davon auszugehen, dass eine kryptogene Leberzirrhose bei Patienten mit den entsprechenden metabolischen Risikofaktoren häufig auf eine NASH zurückzuführen ist (L2). Die Leberzirrhose gilt als wichtigster unabhängiger Risikofaktor für die Entstehung eines HCC bei NASH, entsprechend steigt die Inzidenz des NASH-assoziierten HCC weltweit (4). Zunehmend wird jedoch beobachtet, dass sich bei NASH-Patienten ein HCC auch ohne Vorliegen eines zirrhotischen Umbaus entwickeln kann (5). Entsprechend tragen die organspezifischen Komplikationen der NAFLD signifikant zur Gesamtmortalität bei. Häufiger jedoch findet sich bei NAFLD-Patienten eine Mortalität infolge von kardiovaskulären Ereignissen und extrahepatischen Malignitäten (6).

Pathophysiologie

Die Definition der simplen Steatose (NAFL) bedingt eine intrahepatische Akkumulation von Triglyzeriden in Fettvakuolen. Jedoch erst das zusätzliche Vorhandensein von freien Fettsäuren bedingt die sog. Lipotoxizität durch Freisetzung freier Radikale, Aktivierung und Einwanderung von Entzündungszellen, hepatozelluläre Apoptose und Aktivierung von Sternzellen in der Leber und führt somit zur Ausbildung einer NASH (7). Diese freien Fettsäuren stammen hauptsächlich aus der Lipolyse des Fettgewebes und gelangen über Fettsäuretransporterproteine in die Hepatozyten. Adipositas bedingt im Rahmen der systemischen Inflammation eine vermehrte Freisetzung des Zytokins TNFα, wodurch periphere Insulinresistenz und Lipolyse weiter aktiviert werden. Erst die systemischen metabolischen Veränderungen der Insulinresistenz und der Lipotoxizität mit endoplasmatischem Stress und Zytokinfreisetzung führen zum Zelluntergang und zur Fibrose (›  Abb. A.7.3-2 ; 7, 8).
Auch eine genetische Prädisposition für die Entwicklung der NASH gilt als belegt. Hervorzuheben sind hier neben einer Vielzahl weiterer Gene (z.B. KLF6, GCKR, TRIB1, etc.) Polymorphismen der PNPLA3- und TM6SF2-Genloci, die mit der Entstehung der NASH-Zirrhose und des HCC bei NASH assoziiert sind (9–12). Ein Polymorphismus im MBOAT7-Genlocus erscheint v. a. in Europa ebenso mit einer fortgeschrittenen NASH assoziiert, v. a. mit der Leberfibrose bei NASH-Patienten (13, 14). Ebenso gilt Rauchen als Risikofaktor für die Entwicklung einer Fibrose bei NAFLD-Patienten (15). Eine wichtige Rolle spielen bei der NAFLD auch Adipozytokine. Adiponectin wird von den Fettzellen sezerniert und besitzt antiinflammatorische und antiapoptotische Eigenschaften (16). Ein erhöhter Fruktosekonsum und Palmitinsäure als Bestandteile der westlichen Ernährung können diese protektive Wirkung jedoch deutlich abmildern und zu einer Adiponektin-Resistenz führen. Veränderungen des Mikrobioms, insbesondere zugunsten von Keimen, die Desoxycholsäure produzieren, sind mit Adipositas und der Tumorgenese des HCC im Tiermodell assoziiert; eine gezielte Beeinflussung des Mikrobioms in diesem Modell verhindert die Tumorgenese (›  Abb. A.7.3-3 ; 17).

Symptomatik und klinisches Bild

Patienten mit NAFLD sind i. d. R. asymptomatisch. Die NAFLD macht im Allgemeinen keine Beschwerden. Symptome wie Müdigkeit, Abgeschlagenheit und Antriebslosigkeit sind häufig mit Komorbiditäten assoziiert (metabolisches Syndrom, Adipositas, Diabetes mellitus, Hypothyreose, Schlafapnoesyndrom). Die fortgeschrittene NASH kann sich durch Müdigkeit und ein Druckgefühl im rechten Oberbauch bemerkbar machen. Im Falle einer Leberzirrhose imponieren die typischen Zirrhosezeichen sowie bei fortgeschrittenem Verlauf Zeichen der hepatischen Dekompensation. Bei der körperlichen Untersuchung stehen Befunde der Komorbiditäten im Vordergrund. Eine Hepatomegalie und eine Splenomegalie können bei tiefer Palpation wegweisend sein. Ein Screening der Gesamtbevölkerung kann nach aktueller Datenlage nicht empfohlen werden (L2). Bei Risikopopulationen (Diabetes mellitus Typ 2) sollte auch bei normalen Leberwerten eine Leberverfettung ausgeschlossen werden (L3).

Diagnostik und Differenzialdiagnose

Labordiagnostik
Der Verdacht auf eine NAFLD erfolgt i. d. R. im Rahmen einer Abklärung zufällig nachgewiesener erhöhter Leberwerte, z.B. infolge einer allgemeinen Laborroutine. Häufig finden sich hier eine erhöhte GGT sowie erhöhte Transaminasen mit führender GPT-Erhöhung. Ein erhöhter De-Ritis-Quotient mit dominanter Erhöhung der GOT kann ein differenzialdiagnostischer Hinweis auf eine alkoholische Steatohepatitis sein. Zu beachten ist jedoch, dass der De-Ritis-Quotient auch bei fortgeschrittener NASH erhöht sein kann. Es sollten eine ausführliche Alkohol- und Medikamentenanamnese sowie eine Aufklärung des Patienten erfolgen, da weder histologisch noch in der Bildgebung eine alkoholtoxische Hepatitis ausgeschlossen werden kann. Die Bestimmung des CDT oder von Ethylglucuronid kann Hinweise auf eine Alkoholproblematik geben, beide Verfahren gelten jedoch als umstritten. Bei Erstdiagnose sollte zudem zunächst laborchemisch ein Screening zum Ausschluss einer primären Lebererkrankung erfolgen. Dies beinhaltet eine basale Virushepatitisserologie (HAV, HBV, HCV, HEV, HSV, EBV, VZV), Serumelektrophorese, Quantifizierung der Immunglobuline, Autoantikörper (ANA, AMA, SMA, LKM, etc.), Transferrinsättigung und Ferritin, Coeruloplasmin und α 1 -Antitrypsin. Häufig findet sich auch bei der NASH eine Ferritinerhöhung sowie eine Heterozygotie für den HFE-Gentest, ohne dass eine Hämochromatose vorliegt. In diesem Fall sowie bei erhöhten Autoantikörpern sollte die Indikation zur Leberbiopsie großzügig gestellt werden. Eine fortgeschrittene NASH kann sich jedoch auch bei normwertigen Transaminasen finden und normale Laborparameter schließen eine Leberfibrose nicht aus. Daher wird nach der aktuellen Leitlinie der EASL die Indikation zur Leberbiopsie sehr großzügig gestellt und zum Beweis der Erkrankung gefordert (L3).
Bildgebung
Die Abdomensonographie hat eine hohe Sensitivität und Spezifität in der Diagnostik der hepatischen Steatose. Hier findet sich ein echogenes Leberparenchym, ein abgerundeter Unterrand, z.T. Areale mit fokaler Mehr- oder Minderverfettung und bei starker Ausprägung eine distale Schallabschwächung und Hepatomegalie. Eine genauere Quantifizierung der Steatose gelingt aktuell nur mittels MRT . Aufgrund der Kosten und des apparativen Aufwands bleibt diese Untersuchung jedoch speziellen Fragestellungen (fokale Mehrverfettung vs. HCC) vorbehalten. Eine transiente Elastographie mittels Fibroscan , ggf. unter Verwendung einer speziellen Sonde bei sehr adipösen Patienten, kann darüber hinaus helfen, nicht-invasiv eine fortgeschrittene Fibrose festzustellen. Im Rahmen dieser Methode kann mittels CAP-Modul oder sonographisch mittels ASQ auch eine nicht-invasive Abschätzung über das Ausmaß der Steatose getroffen werden.
Invasive Diagnostik
Insbesondere bei Erstdiagnose sollte zur Abschätzung der entzündlichen Aktivität, des akkuraten Fibrosegrads sowie zur Abgrenzung zu anderen primären Lebererkrankungen (Hämochromatose, Autoimmunhepatitis, Morbus Wilson) eine Probengewinnung erwogen werden (L1, L3). Diese kann perkutan als Blindpunktion, transjugulär sowie im Rahmen einer Mini-Laparoskopie erfolgen. Einschränkungen der Leberpunktion sind „Sampling Errors“, die im Rahmen von Zwillingsbiopsien beobachtet wurden, aber auch die Erfahrung und Expertise des befundenden Pathologen. Die Mini-Laparoskopie ermöglicht zusätzlich zur Gewinnung der Histologie die makroskopische Beurteilung der erkrankten Leber und die gezielte Probenentnahme und erhöht somit die Aussagekraft der Untersuchung bei Minimierung des Blutungsrisikos. Bei sehr adipösen Patienten findet sich mitunter eine stark eingeschränkte Durchführbarkeit (18). Die pathologische Beurteilung sollte standardisiert, z.B. mittels Verwendung des „NAFLD Activity Scores (NAS; ›  Tab. A.3.3-2 )“, also der semiquantitativen Beurteilung der Inflammation, des zellulären Balloonings und der Steatose, sowie der Leberfibrose erfolgen (›  Tab. A.3.3-3 ). Ein anderer Ansatz zur histopathologischen Beurteilung nach Bedossa et al. findet ebenfalls zunehmend Beachtung (19).
Nicht-invasive Methoden und Biomarker
Aufgrund der hohen Prävalenz der NAFLD herrscht ein Bedarf an nicht-invasiven diagnostischen Methoden für die initiale Diagnostik und zur Verlaufskontrolle einer NASH. Da die Apoptose die dominante Zelltodvariante bei NASH ist, können zirkulierende Zytokeratin-18-(CK18-)Fragmente im Serum der Patienten quantifiziert werden und somit als Surrogatparameter für das Ausmaß der NASH dienen. Eine eindeutige Empfehlung hierzu kann jedoch bislang nicht gegeben werden (L2). Der Fatty Liver Index (FLI) ist ein nicht-invasiver Diagnose-Score, bestehend aus BMI, Hüftumfang, GGT und Triglyzeriden, zur Diagnose der Steatosis hepatis (20). Zur nicht-invasiven Erfassung einer Fibrose bei Patienten mit NAFLD dient neben dem Fibroscan der sog. NAFLD Fibrosis Score (NFS), in den nach publizierter Formel ( http://nafldscore.com ) das Alter des Patienten, der BMI, Glukose, Thrombozytenzahl und der De-Ritis-Quotient eingehen. Weitere nicht-invasive Fibrosetests sind u.a. der „ELF“-Score, die Bestimmung von Hyaluronsäure und anderen Surrogatparametern der Stern-Zellaktivierung (L1).
Praktisches Vorgehen
Weder ein generelles Screening auf eine NAFLD noch die systematische Untersuchung von Familienangehörigen von NAFLD-Patienten kann empfohlen werden. Liegen Risikofaktoren vor (Diabetes mellitus Typ 2), kann eine gezielte Untersuchung auf eine NAFLD erfolgen. Patienten, bei denen eine Fettleber festgestellt wird und die klinische Symptome oder erhöhte Transaminasen aufweisen, sollten weiter untersucht werden. In jedem Fall sollten Alkoholkonsum und sekundäre Ursachen abgeklärt werden (›  Tab. A.7.3-1 ). Neben BMI, Hüftumfang und Blutdruck sollten bei diesen Patienten basal Nüchternblutzucker, HbA 1c -Wert, Triglyzeride und Blutfette bestimmt werden. Der NFS kann zur initialen Abschätzung des Fibrosegrads genutzt werden. Abhängig hiervon kann die Verifizierung einer fortgeschrittenen Leberfibrose mittels Fibroscan oder Leberbiopsie erfolgen. In diesem Fall sind die intensivierte Behandlung der NAFLD sowie regelmäßige Untersuchungen zum Ausschluss bzw. zur Früherkennung eines HCC und von Ösophagusvarizen indiziert (›  Abb. A.7.3-4 ; L2). Eine Evaluation der kardiovaskulären Risikofaktoren und ggf. eine Behandlung derselben sollte in jedem Fall erfolgen. Eine Überwachungsstrategie einer gesicherten NASH-Zirrhose sollte mittels zumindest initialer Gastroskopie sowie halbjährlichen Sonographien, ggf. mit ergänzender AFP-Bestimmung, erfolgen. Aufgrund des Risikos eines HCC auch ohne Zirrhose sollte diese Früherkennungsstrategie auch bei NASH-Patienten mit fortgeschrittener Leberfibrose durchgeführt werden.

Therapie

Eine NAFL bedarf keiner spezifischen Therapie. Die Lebenserwartung ist in diesem Fall durch das metabolische Syndrom und die kardiovaskulären Folgen eingeschränkt (21). Bei übergewichtigen Patienten ist eine Gewichtsreduktion anzustreben. Diese kann durch Kalorienrestriktion, Umstellung der Lebensgewohnheiten oder bei fortgeschrittener Adipositas durch bariatrische Eingriffe erfolgen. Randomisierte Studien belegen, dass es im Verlauf der Gewichtsreduktion um über 7% zu einer signifikanten Verbesserung der Leberhistologie kommt (22–24). Wahrscheinlich spielt hierbei neben der Verbesserung des Lipidprofils v.a. eine Optimierung der Insulinantwort und des Zytokinprofils eine entscheidende Rolle (7).
Es gibt bislang keine für die Behandlung der NASH zugelassenen Medikamente. Eine medikamentöse Therapie bei NASH zielt i. d. R. auf eine Verbesserung der Insulinantwort und der Erkrankungen des metabolischen Syndroms. Körperliche Aktivität senkt entsprechend das Risiko für eine NAFLD. Bezüglich des kardiovaskulären Risikos gelten die allgemein gültigen Maßnahmen zu Nikotinkarenz, körperlicher Aktivität, Gewichtsreduktion und Ernährungsumstellung. Bluthochdruck, Diabetes und Fettstoffwechselstörungen sollten – falls indiziert – medikamentös behandelt werden. Während einige Studien zeigen konnten, dass sich unter Metformin die Transaminasen normalisieren, konnte bislang kein eindeutiger Nachweis erbracht werden, dass sich die Leberhistologie unter Therapie verbessert (L1). Besteht jedoch aufgrund eines Diabetes mellitus Typ 2 die Indikation zur Metformin-Therapie sollte diese bei NAFLD, abgesehen von dekompensierten Leberzirrhotikern, auch durchgeführt werden (L2). Auch ist bei Patienten mit NAFLD darauf zu achten, dass bereits geringe Mengen Alkohol ein Fortschreiten der Erkrankung bedingen. Kaffeekonsum hingegen scheint sich positiv auf die Entstehung einer Leberfibrose auszuwirken und kann empfohlen werden (25). Für eine Therapie mit Glitazonen wurden in den letzten Jahren vielversprechende Daten publiziert, in denen sich das histologische Bild deutlich besserte, nicht jedoch die Leberfibrose. Auch liegen zurzeit keine Daten zu harten Endpunkten wie Lebenserwartung oder Wahrscheinlichkeit für eine Zirrhose oder ein HCC für Glitazone vor. Darüber hinaus wurde insbesondere für Rosiglitazon ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko beobachtet. Ein anderer Ansatz liegt in der Abmilderung der Zellschädigung durch freie Radikale, z.B. durch Gabe von Vitamin E. Daten sprechen auch hier für eine Verbesserung der Leberhistologie ohne Einfluss auf die Fibrose. Auch hier gibt es widersprüchliche Daten zum Risikoprofil und zum Einfluss auf die Lebenserwartung. Trotz einzelner In-vivo-Daten, die auf antifibrotische Effekte hindeuten, findet sich keine eindeutige Datenlage für die Verwendung von Statinen in der Therapie der NAFLD (L2). Leider wird diese Medikamentengruppe bei NAFLD-Patienten häufig aufgrund einer befürchteten Hepatotoxizität nur zurückhaltend eingesetzt. Bei entsprechender Indikation sollten Statine jedoch NAFLD-Patienten v.a. zur Reduktion des kardiovaskulären Risikos keineswegs vorenthalten werden (L3). Ursodesoxycholsäure (UDCA) findet weitverbreiteten Einsatz in der Therapie cholestatischer Lebererkrankungen. Ein Einsatz bei NASH wird ebenso diskutiert wie die Verwendung von Omega-3-Fettsäuren (L1). Eine klare Empfehlung hierzu kann jedoch nicht gegeben werden. Impfungen sollten bei NAFLD-Patienten gemäß den Empfehlungen der STIKO durchgeführt werden. Ein Influenza-, Hepatitis-A- und -B-Impfschutz wird empfohlen (L2).

Autorenadressen

Priv.-Doz. Dr. med. Lars P. Bechmann
Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Infektiologie
Universitätsklinikum Magdeburg
Leipziger Str. 44
39120 Magdeburg
Univ.-Prof. Dr. med. Guido Gerken
Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie
Universitätsklinikum Essen
Hufelandstr. 55
45127 Essen

Leberzirrhose und ihre Komplikationen

Einleitung

Eine Leberzirrhose entwickelt sich über Jahre als Folge einer chronischen Entzündungsreaktion, die schließlich zu Umbau und Destruktion des Organs führt. Sie stellt damit das Endstadium jeder chronischen Lebererkrankung unabhängig von deren Ätiologie dar. Die Folgen des Umbaus leiten sich aus der Funktion und der anatomischen Lage des Organs ab. Da die Leber zentrale metabolische, endokrine und immunologische Aufgaben im Körper wahrnimmt, führt eine Zirrhose zu einer graduellen Einschränkung bis hin zum lebensbedrohlichen Verlust dieser Funktionen. Zusätzlich bildet sich durch eine Erhöhung des Flusswiderstands im portalen Stromgebiet ein Pfortaderhochdruck (portale Hypertension) mit Umgehungskreisläufen aus. Funktionsverlust und portale Hypertension werden zusammen als chronisches Leberversagen bezeichnet. Folgeerscheinungen sind extrahepatische Komplikationen wie Varizen, Aszites und Enzephalopathie, die bei der fortgeschrittenen Zirrhose den klinischen Verlauf bestimmen. Kommt es zu einer raschen Dekompensation der Leberfunktion mit auslösendem Ereignis wie Infektion, Blutung oder Medikamententoxizität spricht man von akut-auf-chronischem Leberversagen. Eine Sonderrolle unter den Komplikationen nimmt das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ein (› Beitrag A 7.6.2). Zwar gilt die Zirrhose als präkanzeröse Veränderung, jedoch kann das HCC in jedem Stadium der Erkrankung auftreten und wird weniger beeinflusst durch das Ausmaß des Organumbaus als durch die Ätiologie der Grunderkrankung.

Leberzirrhose

Definition und Basisinformation
Eine Leberfibrose entsteht als Reaktion auf eine hepatische Schädigung im Sinne einer überschießenden Wundheilung und führt zu einem Ersatz des physiologischen Gewebes durch kollagenes Narbengewebe (1). Ausmaß und Progress der Fibrose hängen von der Ätiologie der Lebererkrankung, von Umwelteinflüssen und von genetischen Faktoren des Patienten ab. Krankheitsverläufe schwanken zwischen weniger als 10 und mehr als 40 Jahren. Aus dem kontinuierlichen Gewebeumbau resultiert auch eine Störung der hepatischen Mikrozirkulation; besonders betroffen ist der Zufluss aus dem Pfortadersystem. Der durch Kollagenablagerungen und vasoaktive Mediatoren erhöhte sinusoidale und portale Gefäßwiderstand führt zu einer hyperdynamen Kreislaufderegulation mit niedrigem systemischem Blutdruck, erhöhtem Herzzeitvolumen und Zunahme des portalen Blutflusses, der wiederum die portale Hypertension perpetuiert (2). Bislang galt das Dogma, dass die Leberfibrosierung im Stadium der Zirrhose irreversibel sei. Neuere Studien konnten dies aber bei erfolgreicher Behandlung der Grunderkrankung zumindest für frühe Stadien der Zirrhose widerlegen (16).
Pathophysiologische Folgeerscheinungen
Neben den klinisch dominierenden extrahepatischen Komplikationen führen die beschriebenen Veränderungen zu weiteren wesentlichen Folgeerscheinungen. Metabolisch betroffen sind der Energiestoffwechsel mit einer progredienten Kachexie, Aufnahme und Speicherung von Vitaminen und Spurenelementen, die Entgiftungsfunktion der Leber sowie die Synthese von Serumproteinen und Gerinnungsfaktoren. Auch die häufige Thrombozytopenie als Folge einer Knochenmarkdepression und Splenomegalie wirkt gerinnungshemmend. Gleichzeitig besteht jedoch eine Koagulopathie, die zur Pfortaderthrombose und Dekompensation der Leberfunktion führen kann (3). Hormonelle Veränderungen resultieren aus dem verminderten Abbau von Insulin und Östrogenen in der Leber, einer Störung der Schilddrüsenhormonregulation mit einem Low-T 3 -Syndrom und einer adrenergen Insuffizienz. Da aber die portale Hypertension einen Hyperaldosteronismus auslöst, sind Hypokaliämie und Hyponatriämie die charakteristischen Elektrolytstörungen der fortgeschrittenen Zirrhose. Weitere Folgen des Pfortaderhochdrucks sind kardiopulmonale Veränderungen, deren Genese noch nicht endgültig geklärt ist. Das häufigere hepatopulmonale Syndrom (HPS) entsteht bei einer Dilatation, die seltenere portopulmonale Hypertonie (POPH) bei einer Konstriktion der Lungengefäße. Wie das HCC werden beide bei der Lebertransplantation bevorzugt berücksichtigt (4). Die zirrhotische Kardiomyopathie wird dagegen lediglich in Stresssituationen klinisch auffällig und gilt als möglicher Ko-Faktor der renalen Dysfunktion bei dekompensierter Zirrhose (5).
Epidemiologie
Die Prävalenz der Leberzirrhose ist weltweit nicht genau erfasst; laut globalem Gesundheitsreport von 2010 ist die Erkrankung aber jährlich für den Tod von 1 Million Menschen oder für 2% aller Todesfälle verantwortlich (6). Während in asiatischen und afrikanischen Ländern die Hepatitis B als Ursache der Leberzirrhose dominiert, leiden Patienten in Europa meist unter einer alkoholischen Lebererkrankung oder einer Hepatitis C. Ca. 170.000 Menschen sterben hier jährlich an einer Leberzirrhose, davon doppelt so viele Männer wie Frauen (7). In Deutschland wird die Zahl der Patienten mit Zirrhose auf 1 Million geschätzt, die Erkrankung rangiert unter den 20 häufigsten Todesursachen. Während Alkoholmissbrauch und Hepatitis C als Ätiologie einer Zirrhose hierzulande rückläufig sind, etabliert sich die nicht-alkoholische Fettleber, früher häufig als kryptogene oder alkoholische Leberzirrhose fehlinterpretiert, als relevanter Risikofaktor.
Klinik
In den frühen kompensierten Krankheitsstadien ist eine Leberzirrhose meist asymptomatisch, nur jeder vierte Patient wird aufgrund abnormer Laborwerte oder als Zufallsbefund diagnostiziert (8). Erste unspezifische Beschwerden entstehen durch den graduellen Funktionsverlust der Leber. Hierzu gehören Müdigkeit, gastrointestinale Beschwerden oder Schmerzen, Libidoverlust bis hin zur Impotenz oder Amenorrhö, Gewichtsabnahme häufig maskiert durch Ödeme und eine erhöhte Blutungsneigung oder Infektanfälligkeit. Mit zunehmender portaler Hypertension treten extrahepatische Komplikationen in den Vordergrund, die Leberzirrhose dekompensiert. Häufigste Symptome bei Erstdiagnose sind Aszites und Ödeme im Bereich der unteren Extremitäten in 55% der Fälle, eine Varizenblutung in 10% und eine Enzephalopathie allein oder kombiniert mit anderen Komplikationen in 11%. Auch ein relevanter Ikterus zeigt sich erst im dekompensierten Stadium.
Diagnostik
Anamnese und körperliche Untersuchung
Während für die meisten Lebererkrankungen spezifische Labortests zur Verfügung stehen, beruht die Diagnose der alkoholischen Lebererkrankung im Wesentlichen auf der Anamnese. Auch eine seltene chronische Toxizität durch Medikamente oder Umweltgifte muss ausgeschlossen werden. Die körperliche Untersuchung hat aufgrund der Sonographie an Bedeutung verloren. Bei fortgeschrittener Zirrhose finden sich aber Hautveränderungen wie ein Ikterus, ggf. mit Kratzspuren, ein Palmarerythem (geringe Spezifität), Dupuytren-Kontrakturen (geringe Spezifität) oder Spider naevi und ein Caput medusae (beides hohe Spezifität) als Zeichen der portalen Hypertension. Hormonell bedingt sind eine Feminisierung beim Mann mit Gynäkomastie und Bauchglatze. Palpatorisch können außerdem eine Hepatosplenomegalie sowie ein Aszites imponieren.
Labor
Wesentlich für die Beurteilung der Leberfunktion und des Stadiums der Zirrhose sind neben Bilirubin die Syntheseparameter Albumin und Prothrombinzeit (Quick, INR) sowie Kreatinin als Nierenfunktionswert. Natrium und Kalium sollten bestimmt werden, um Elektrolytstörungen auszuschließen. Ein Blutbild, insbesondere eine Thrombozytopenie, liefert einen Hinweis auf eine portale Hypertension. Weitere Parameter unterliegen spezifischen Fragestellungen, für α-Fetoprotein besteht bei fehlender Spezifität nur noch eine Kann-Empfehlung in den neuesten Leitlinien zum HCC (L2). Funktionsuntersuchungen spielen heutzutage eine untergeordnete Rolle. Zunehmendes Interesse finden dagegen diverse Formeln zur nicht-invasiven Diagnose einer Fibrose, bestehend aus Laborwerten und klinischen Befunden mit hoher Sensitivität, aber noch mangelnder Spezifität (9).
Bildgebung
  • Sonographie: hohe Spezifität (97%) bei geringer Sensitivität (33%) für die Diagnose einer Zirrhose. Mittel der Wahl zur Darstellung der Komplikationen einer Zirrhose (Splenomegalie, Aszites, Flussumkehr in der Pfortader [Doppler], HCC [Kontrastmittelsonographie]).

  • CT/MRT/Angiographie: nur bei spezifischer Fragestellung (Adipositas/Luftüberlagerung, Gallenwegerkrankungen, Abklärung Raumforderungen, präoperative Abklärung).

  • Elastographie: verschiedene Verfahren mit der besten Validierung (Spezifität 89–94%, Sensitivität 83–87%) für die transiente Elastographie (FibroScan). Andere sonographische Verfahren (Sonographie: ARFI = Acoustic Radiation Force Impulse, Supersonic-Shear-Wave-Elastographie, Strain-Elastographie; MRT: Magnetresonanzelastographie) mit vergleichbarer diagnostischer Genauigkeit derzeit in Studien.

Leberbiopsie
Die Leberbiopsie gilt als Goldstandard zur Beurteilung der Aktivität einer Entzündung (Grading) und des Ausmaßes einer Fibrose (Staging; 10). Voraussetzung ist eine adäquate Biopsiegröße (15 mm Länge und 11 Portalfelder). Verwendet werden sollten daher eher Cutting- als Aspirationsnadeln (Sensitivität 90% vs. 66% für Zirrhose). Häufigste Nebenwirkung sind postinterventionelle Schmerzen. Signifikante Komplikationen (v.a. Blutungen) treten in 1% auf, die Letalität liegt unter 0,1% (Voraussetzung Thrombozyten > 50.000/µl, Quick > 50% oder INR < 1,4). Zur Minimierung des Risikos und zur Maximierung der Aussagekraft kann zwischen drei Methoden gewählt werden:
  • Perkutane Biopsie: in der Regel ultraschallgesteuert. Vorteil: geringste Invasivität. Nachteil: höchste Komplikationsrate, Sedierung nur begrenzt möglich.

  • Mini-Laparoskopie: laparoskopischer Zugang mit Visualisierung der Leber. Vorteil: makro- und mikroskopische Beurteilung, geringe Komplikationsrate, Einsatz auch bei schlechter Gerinnung oder Aszites möglich, Sedierung möglich. Nachteil: höchste Invasivität, bei Voroperationen oder Verwachsungen ggf. nicht möglich, hoher Personalaufwand.

  • Transjuguläre Biopsie: transjugulärer Zugang unter Röntgenkontrolle mit und ohne Lebervenendruckmessung. Vorteil: Beurteilung der portalen Hypertension möglich, geringe Komplikationsrate, Einsatz auch bei schweren Gerinnungsstörungen oder Voroperationen möglich, Sedierung möglich. Nachteil: geringere Biopsiegröße, bei V.-jugularis-Thrombosen ggf. nicht möglich, Strahlenexposition, hoher Personalaufwand.

Praktisches Vorgehen
Liegen eindeutige klinische oder sonographische Zeichen der Leberzirrhose vor, muss keine bioptische Sicherung der Fibrose erfolgen. Sollen dagegen Genese oder Ausmaß der Entzündung bestimmt werden, ist die Biopsie indiziert, bei Hochrisikopatienten am sichersten transjugulär. Eine fragliche Zirrhose lässt sich am eindeutigsten mittels Mini-Laparoskopie diagnostizieren, für die Verlaufsbeobachtung einer chronischen Lebererkrankung eignet sich die Elastographie.
Klassifikation und Prognose
Die Klassifikation der Leberzirrhose erlaubt das Abschätzen ihrer Prognose und ist damit essenziell für Patientenführung und Therapieentscheidungen. Ein Patient mit kompensierter Zirrhose hat ein 1- bzw. 5-Jahres-Überleben von 87% bzw. 67%, mit dekompensierter Zirrhose von 60% bzw. 45% (11). Derzeit klinisch verwendete Klassifikationen sind:
  • Child-Pugh-Score (12): Parameter: Bilirubin, Albumin, Quick/INR, Aszites und Enzephalopathie (jeweils max. 3 Punkte). Einteilung diskontinuierlich nach Child A (5–6 Punkte, 1-Jahres-Überleben > 95%), Child B (7–9 Punkte, 1-Jahres-Überleben 80%) und Child C (10–15 Punkte, 1-Jahres-Überleben < 45%).

  • MELD-Score (13): Parameter: Bilirubin, Kreatinin und INR nach folgender Formel 10 × (0,957 × ln [Serum-Kreatinin] + 0,378 × ln [Bilirubin ges.] + 1,12 × ln [INR] + 0,643). Einteilung kontinuierlich zwischen 6 und 40 Punkten.

Der Child-Pugh-Score zeichnet sich durch eine präzisere Langzeitprognose aus, der MELD-Score erfasst das 3-Monats-Überleben. Aufgrund der geringeren Subjektivität der Laborparameter hat sich in vielen Ländern einschließlich Deutschland der MELD-Score in der Organallokation der Lebertransplantation durchgesetzt. Auch die perioperative Mortalität lässt sich mit den beiden Scores berechnen (Child A 10%, Child B 30%, Child C 82%; MELD < 20 Punkte: 1% Mortalität/Punkt, MELD ≥ 20 Punkte: 2% Mortalität/Punkt).
Therapie
Eine etablierte antifibrotische Therapie ist derzeit nicht verfügbar. Tierexperimentelle Erfolge mit Vitamin E oder Silymarin konnten bisher noch nicht auf den Menschen übertragen werden. Die einzige kurative Maßnahme bleibt die Lebertransplantation. Die Allokation der Organe erfolgt entsprechend des MELD-Systems (› Beitrag A 7.9). Folgende allgemeinen Therapiemaßnahmen sollten beachtet werden:
  • Allgemeinmaßnahmen: absolute Alkoholkarenz auch bei nicht-alkoholischen Lebererkrankungen. Kaffeekonsum verringert dosisabhängig den Progress der Fibrose. Körperliche Aktivität beugt Osteoporose und Muskeldystrophie vor.

  • Ernährung (L2): Der Energiebedarf bei Zirrhose entspricht dem 1,3-Fachen des Ruheenergieverbrauchs (REE): Täglich empfohlen werden eine Gesamtenergiezufuhr von 30–35 kcal/kg KG und eine Eiweißaufnahme von 1,2–1,5 g/kg KG. Bei Enzephalopathie können verzweigtkettige Aminosäuren angereichert werden. Eine abendliche/nächtliche Nahrungszufuhr ist effektiver. Ausgleich von Vitaminen/Spurenelementen bei Mangel, insbesondere Vitamin K bei Gerinnungsstörungen (ggf. intravenös) und Thiamin (Vitamin B 1 ) vor Ernährungs- oder Infusionsbeginn ( Cave: Refeeding-Syndrom mit neurologischer Schädigung).

  • Allgemeine medikamentöse Therapie: Absetzen aller nicht erforderlicher Medikamente, insbesondere Protonenpumpenhemmer (erhöhtes Risiko für Infektionen). Hepatotoxische Medikamente meiden.

  • Spezielle medikamentöse Therapie: Immer Therapie der Grunderkrankung, soweit nicht kontraindiziert (› Beitrag A 7.1, › Beitrag A 7.2, › Beitrag A 7.3, › Beitrag A 7.4, › Beitrag A 7.6, › Beitrag A 7.7), Therapie der Komplikationen der Zirrhose (› Beitrag A 7.5.2, › Beitrag A 7.5.3, › Beitrag A 7.5.4). Eine Antikoagulation zur Prävention einer Pfortaderthrombose wird derzeit diskutiert (3). Kontinuierliche Sauerstoffgabe bei HPS und Vasodilatatoren (Prostazykline, Phosphodiesterasehemmer, Endothelin-Rezeptorantagonisten) bei POPH evaluieren (14).

  • Impfungen: Empfohlene Schutzimpfungen, insbesondere gegen Hepatitis A/B (STIKO-Empfehlung für Patienten mit Lebererkrankung; 15).

Überwachungsstrategien
  • Erstdiagnose: Genese der Erkrankung; Staging der Leberzirrhose inklusive Komplikationen (Child-Pugh- und MELD-Score, Sonographie, Ösophagogastroduodenoskopie).

  • Verlauf: alle 6 Monate Labor (Child-Pugh-/MELD-Score, Transaminasen und Cholestaseparameter, ggf. α-Fetoprotein), Sonographie. Alle 1 bis 3 Jahre Ösophagogastroduodenoskopie.

  • Regelmäßige Überprüfung einer möglichen Indikation zur Lebertransplantation (ab Child B bzw. MELD > 14 Punkte).

Portale Hypertension und Varizen

Definition und Basisinformation
Eine portale Hypertension besteht bei einem Pfortaderdruck > 5 mmHg; extrahepatische Komplikationen wie Varizenblutung und Aszites treten ab einem Druck von 10–12 mmHg auf (1). Folgen der portalen Druckerhöhung sind portosystemische Shunts, vorwiegend über die Milz- und Magenvenen (Splenomegalie, Fundus- und Ösophagusvarizen, portal-hypertensive Gastropathie), die Umbilikalvene (Caput medusae), die mesenterikohämorrhoidalen Kollateralen (ektope/rektale Varizen) und seltener über gastrophrenosuprarenale Kollateralen. Klinisch am häufigsten sind Ösophagusvarizen, die je nach Größe in vier Grade eingeteilt werden können, für Therapieempfehlungen aber praktischerweise in kleine (Grad 1, < 5 mm) und mittlere bis große (> Grad 2, > 5 mm) Varizen differenziert werden (L1, 2). Bei gastrischen Varizen unterscheidet man gastroösophageale Varizen von isolierten Fundusvarizen. Während Erstere als Verlängerung der Ösophagusvarizen angesehen und behandelt werden, muss bei Letzteren eine linksseitige portale Hypertension (z.B. Milzvenenthrombose) ausgeschlossen werden. Generell ist zwar die Leberzirrhose die häufigste Ursache einer portalen Hypertension, es können aber auch prähepatische (häufig Pfortader- und Milzvenenthrombosen), präsinusoidale (häufig myeoloproliferative/granulomatöse Erkrankungen, Schistosomiasis) und posthepatische (häufig Budd-Chiari-Syndrom, Rechtsherzinsuffizienz) Erkrankungen für Varizen verantwortlich sein (2).
Epidemiologie (L1)
Bei Erstdiagnose einer Leberzirrhose sind bei 40–85% der Patienten Varizen nachweisbar. Das Risiko der Entwicklung neuer bzw. der Entwicklung kleiner zu großen Varizen liegt bei etwa 8%. Das Auftreten einer Varizenblutung beträgt 5–15% mit einer ca. 20-prozentigen Letalität. In rund 60% der Fälle ist mit einer Rezidivblutung innerhalb von 1 bis 2 Jahren zu rechnen. Gastrische Varizen werden bei vorliegender portaler Hypertension bei 5–33% der Patienten gefunden, das Risiko einer Blutung beträgt 25% innerhalb von 2 Jahren. Liegen Varizen vor, beträgt die Mortalität des Patienten mit Leberzirrhose 3–4% innerhalb eines Jahres, nach Varizenblutung 57% (3).
Diagnostik (L1)
Da die portale Hypertension nur invasiv zu bestimmen ist, werden zur Beurteilung meist Surrogatmarker herangezogen. Dazu gehören bereits vorliegende Komplikationen wie Aszites oder Varizen sowie Hautzeichen (Spider naevi, Caput medusae) oder eine Thrombozytopenie als Zeichen der Splenomegalie. Als spezifische Methoden gelten:
  • Bildgebung (Sonographie, CT/MRT): Umkehr des Pfortaderflusses mit Rekanalisation der Umbilikalvene, Splenomegalie. Elastographie, insbesondere der Milz (geringe Invasivität, rein diagnostisch).

  • Endoskopie: Ösophagogastroduodenoskopie bei kompensierter Zirrhose alle 2 Jahre, bei dekompensierter Zirrhose jährlich Kapselendoskopie/Koloskopie bei Verdacht auf ektope/rektale Varizen (mittlere Invasivität, Intervention möglich).

  • Lebervenendruckmessung (4): transjuguläre Messung des Druckgradienten zwischen Lebervenenverschlussdruck und Druck in der V. cava, der bei Zirrhose dem portalen Druck entspricht (invasive Maßnahme, Kontrolle des Therapieansprechens auf Drucksenkung möglich).

Therapie
Primärprophylaxe
Werden keine Varizen nachgewiesen, sollte eine Kontrolle bei kompensierter Zirrhose nach 2 bis 3 Jahren, bei dekompensierter Zirrhose nach 1 bis 2 Jahren erfolgen. Eine prophylaktische pharmakologische Therapie verhindert die Ausbildung von Varizen nicht ( Empfehlungsgrad A; 5). Bei bekannten Varizen ohne vorheriges Blutungsereignis ist eine Primärprophylaxe zur Prävention einer Varizenblutung indiziert. Zur Verfügung stehen primär nicht-selektive Beta-Blocker wie Propranolol, Nadolol sowie Carvedilol (6), die den portalvenösen Einstrom durch Vasokonstriktion der splanchnischen Arteriolen und Senkung des Herzzeitvolumens vermindern. Idealerweise sollte ein Lebervenendruckgradient < 12 mmHg oder ein Abfall des Gradienten um 20% erzielt werden. Praktischerweise können die Wirkstoffe anhand der Senkung der Herzfrequenz um etwa 25% titriert werden. Eine Alternative für größere Varizen stellt die endoskopische Bandligatur dar, insbesondere bei Unverträglichkeit von Beta-Blockern. Eine Eradikation der Varizen wird i. d. R. nach zwei bis vier Sitzungen alle 2 bis 6 Wochen erreicht, muss aber danach regelmäßig alle 6 bis 12 Monate kontrolliert werden. Blutungen aus Ligaturulzera treten in 3,5% der Fälle auf. Prophylaktisch erhalten die Patienten Protonenpumpenhemmer für jeweils 14 Tage.
Praktisches Vorgehen:
  • Kleine Ösophagusvarizen: Primärprophylaxe mit nicht-selektiven Beta-Blockern ( Empfehlungsgrad A; L2).

  • Mittlere bis große Ösophagusvarizen: Primärprophylaxe mit nicht-selektiven Beta-Blockern oder Bandligatur je nach Verträglichkeit und lokaler Expertise ( Empfehlungsgrad A; L2).

  • Gastrische Varizen: Primärprophylaxe mit nicht-selektiven Beta-Blockern ( Empfehlungsgrad D; L2).

Akute Varizenblutung
Eine akute Varizenblutung bedarf einer intensivmedizinischen Behandlung, gestaffelt nach Allgemeinmaßnahmen, pharmakologischer und schließlich endoskopischer Therapie. Nur die Kombination dieser Maßnahmen ermöglicht eine Reduktion der sonst hohen Letalität (7). Erstes Ziel ist die hämodynamische Stabilisierung des Patienten einschließlich seiner Gerinnung. Eine überschießende Substitution des zirkulierenden Blutvolumens ist aber kontraproduktiv und erhöht das Risiko einer weiteren Blutung (8). Antibiotika verhindern Infektionen und ein renales Versagen, eine wirksame Prophylaxe der Enzephalopathie ist dagegen nicht belegt. Vasopressinanaloga (Terlipressin, Somatostatin oder Octreotide) sollten bereits bei Verdacht auf eine Varizenblutung verabreicht werden; sie bewirken eine Konstriktion der Splanchnikusgefäße, senken den Pfortaderfluss und stabilisieren den systemischen Kreislauf und die Nierendurchblutung (9). Am besten belegt ist dies unter Terlipressin in einer Dosierung von 1–2 mg als Bolus alle 4 bis 6 Stunden. Die kontinuierliche Gabe via Perfusor ist möglich, aber für die Blutung nicht validiert. Die endoskopische Therapie sollte innerhalb von 12 Stunden nach dem Blutungsereignis erfolgen, entweder als Ligaturbehandlung oder – falls technisch nicht anders möglich – als Sklerotherapie. Bei Blutungen aus gastrischen Varizen ist die Injektion von n-Butyl-2-Cyanoacrylat in die blutende Varize Standard. Ist eine Stabilisierung der Blutung nicht möglich oder tritt innerhalb von 72 Stunden eine Rezidivblutung auf, kann eine Tamponade mittels Ballon oder selbstexpandierenden Metall-Stents die Zeit bis zur endgültigen Therapie überbrücken. Mittel der Wahl ist ein transjugulärer intrahepatischer portosystemischer Shunt (TIPS), der als früh elektiver Eingriff auch bei Patienten mit schlechter Leberfunktion (> Child A) in Betracht gezogen werden sollte (10).
Praktisches Vorgehen:
  • Allgemeinmaßnahmen: Kontrolle von Atemwegen und Kreislauf; Substitution von Blutprodukten (Zielwert: Hb 7–8 g/dl; Empfehlungsgrad A; L2); Gerinnungssubstitution; Antibiose mit einem Chinolon oral oder Cephalosporin (3. Generation) i.v. ( Empfehlungsgrad A; L2); ggf. Lactulose zur Prävention einer Enzephalopathie.

  • Pharmakologische Therapie: Vasopressinanaloga für 5 Tage ( Empfehlungsgrad A; L2).

  • Endoskopische Therapie: ggf. Prokinetikum (Erythromycin) für bessere endoskopische Sicht. Bandligatur bzw. Sklerotherapie bei Ösophagusvarizen ( Empfehlungsgrad A; L2); n-Butyl-2-Cyanoacrylat-Injektion bei gastrischen Varizen (Empfehlungsgrad A; L2).

  • Risikopatienten für Therapieversagen: früh elektiver TIPS bei > Child A innerhalb von 72 Stunden ( Empfehlungsgrad A; L2).

  • Therapieversagen: Tamponade durch Ballon oder Metall-Stent ( Empfehlungsgrad D/C ; L2); Anlage eines TIPS ( Empfehlungsgrad B; L2).

Sekundärprophylaxe
Standard bei der Sekundärprophylaxe akuter Varizenblutungen ist die Kombination der Ligaturtherapie mit der Gabe eines nicht-selektiven Beta-Blockers (11). Liegt eine Beta-Blocker-Unverträglichkeit vor, kann eine alleinige Ligaturtherapie erfolgen. Ist eine endoskopische Therapie nicht möglich, kann der Beta-Blocker mit einem Nitrat (Isosorbidmononitrat) kombiniert werden. Bei gastrischen Varizen sind die Injektion von n-Butyl-2-Cyanoacrylat und die TIPS-Anlage gleichwertig möglich. Letztere wird auch bei Therapieversagen empfohlen, geht aber mit einer höheren Rate an neu diagnostizierten hepatischen Enzephalopathien einher. Relative Kontraindikationen für eine elektive TIPS-Anlage sind neben einer schlechten hepatischen (Bilirubin > 3 bzw. 5 mg/dl, Enzephalopathie ≥ Grad 2) oder kardiopulmonalen Funktion eine Pfortaderthrombose oder ein maligner Lebertumor.
Praktisches Vorgehen:
  • Ösophagusvarizen: Therapie der Wahl sind Beta-Blocker und Ligatur ( Empfehlungsgrad A; L2); alternativ Beta-Blocker und Nitrat ( Empfehlungsgrad A; L2) oder alleinige Ligatur ( Empfehlungsgrad D; L2).

  • Gastrische Varizen: n-Butyl-2-Cyanoacrylat-Injektion ( Empfehlungsgrad A; L2) oder TIPS ( Empfehlungsgrad B; L2).

  • Therapieversagen: TIPS ( Empfehlungsgrad B; L2).

Ektope Varizen
Rektale Varizen stellen die häufigste Lokalisation ektoper Varizen dar und werden im Fall einer aktiven Blutung endoskopisch mit n-Butyl-2-Cyanoacrylat injiziert oder chirurgisch umstochen. Varizen im Duodenum oder Kolon können ebenfalls mit Histoacryl-n-Butyl-2-Cyanoacrylat behandelt werden, eine TIPS-Anlage sollte jedoch in jedem Fall zur Rezidivblutungsprophylaxe diskutiert werden. Einen Sonderfall stellt die portal-hypertensive Gastropathie dar. Sie muss vom GAVE-Syndrom (Gastric Antral Vascular Ectasia oder Wassermelonenmagen) unterschieden werden, das ebenfalls gehäuft bei portaler Hypertension auftritt und mit einem Argon-Plasma-Beamer koaguliert wird. Bei der portal-hypertensiven Gastropathie selbst können Beta-Blocker versucht werden ( Empfehlungsgrad A; L2), bei Therapieversagen ein TIPS ( Empfehlungsgrad C; L2).

Aszites und assoziierte Komplikationen

Definition und Basisinformation
Bei der Leberzirrhose ist die portale Hypertension auch Voraussetzung für die Entstehung eines Aszites und seiner assoziierten Störungen spontan bakterielle Peritonitis (SBP) und hepatorenales Syndrom (HRS; 1). Die Pathogenese basiert unter anderem auf der splanchnischen Vasodilatation und der damit verbundenen Aktivierung des Sympathikus sowie des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS). Die folgende Natriumretention führt zu einer Expansion des extrazellulären Flüssigkeitsvolumens mit Aszites und peripheren Ödemen. Diese Kaskade zusammen mit einer zunehmenden renalen Durchblutungsstörung infolge der systemischen Hypotonie führt auch zur Entwicklung des HRS. Auslöser der renalen Dekompensation sind die SBP (30%) oder andere Infektionen, großvolumige Parazentesen ohne Albuminsubstitution, nephrotoxische Medikamente, eine ausgeprägte Cholestase oder eine gastrointestinale Blutung. Klassischerweise wird dabei zwischen einem HRS Typ I als akute Verlaufsform mit rascher Entwicklung (innerhalb 2 Wochen) einer Oligo- bzw. Anurie und dem HRS Typ II mit langsam progredienter Dekompensation der Nierenfunktion unterschieden. Neuerdings werden aber zunehmend auch die Kriterien des akuten Nierenschadens laut dem „Acute Kidney Injury Network“ (AKIN) angewandt, um der schlechten prognostischen Wertigkeit des absoluten Kreatininwerts bei Leberzirrhose Rechnung zu tragen (2).
Epidemiologie (L1)
Etwa 60% der Patienten mit kompensierter Leberzirrhose entwickeln im Verlauf von 10 Jahren einen Aszites als Komplikation der Leberzirrhose. Besteht ein Aszites, beträgt die Mortalität eines Patienten mit Leberzirrhose 20% innerhalb eines Jahres (3). Die SBP gilt als häufigste Infektion bei vorliegendem Aszites, die Letalität sank jedoch in den vergangenen Dekaden von 90 auf 20%. Allerdings erkranken ca. 70% der Patienten innerhalb eines Jahres erneut an einer SBP; eine antibiotische Sekundärprophylaxe reduziert die Rezidivrate auf 20% (4). Die Überlebenswahrscheinlichkeit beträgt unbehandelt bei beiden Formen des HRS lediglich 3 Monate, speziell beim HRS Typ I 1 Monat (5).
Diagnostik (L2)
Ältere Studien diagnostizierten den Aszites „klinisch“ anhand von Gewichtszunahme und körperlicher Untersuchung. Heutzutage detektiert der Ultraschall auch kleinere Mengen an „inapparentem“ Aszites, die aber prognostisch günstiger sind und daher keine Therapieindikation darstellen (6). Aufgrund des Risikos einer SBP besteht die Indikation zur diagnostischen Punktion nicht nur bei jedem neu aufgetretenen Aszites, sondern auch bei akuter Dekompensation der Leberfunktion bzw. bei nicht-elektiver stationärer Aufnahme. Eine prophylaktische Gabe von Gerinnungsfaktoren oder Thrombozyten ist dabei nur in Ausnahmefällen notwendig (Thrombozyten < 20.000/µl, INR > 2,5). Wichtigste Differenzialdiagnosen sind kardialer und maligner Aszites. Bei infiziertem Aszites muss eine sekundäre Genese bei Perforation ausgeschlossen werden. Im Einzelnen werden im Punktat bestimmt:
  • Genese: Eiweiß zur Differenzierung Transsudat (< 3 g/dl) versus Exsudat (> 3 g/dl); Serum-Aszites-Albumingradient (diagnostischer Wert 97% für hepatische Genese, falls > 1,1 g/dl). Optional maligne Zellen bei V. a. malignen Aszites.

  • Infektion: Granulozyten (SBP bei > 250/µl) bzw. bei fehlender Differenzierungsmöglichkeit Leukozyten (SBP bei > 500/µl); mikrobiologischer Nachweis von Bakterien (positiver Keimnachweis in 30–50%); Eiweiß (erhöhtes Risiko einer SBP bei < 1,5 g/dl).

Das HRS kann sich klinisch durch Dyspnoe bei pulmonaler Stauung oder Somnolenz bei Urämie manifestieren. Zum Ausschluss eines Volumenmangels als Ursache der renalen Dekompensation sollten für mindestens 48 Stunden alle Diuretika pausiert und 1 g/kg KG Albumin i.v. bis maximal 100 g/d gegeben werden. Idealerweise sollte dabei ein zentraler Venendruck von 5–8 mmHg erreicht werden. Anschließend müssen für die Diagnose HRS folgende Kriterien erfüllt sein:
  • Nachweis einer Leberzirrhose mit Aszites,

  • Serum-Kreatinin > 1,5 mg/dl (> 133 µmol/l),

  • Ausschluss eines Schockgeschehens,

  • Ausschluss einer parenchymatösen renalen Erkrankung (Proteinurie > 500 mg/d, Mikrohämaturie > 50 Erythrozyten/HPF, auffällige Nierensonographie).

Therapie
Aszites
Ziel der Behandlung ist die symptomatische Kontrolle des Aszites; die inapparente Form muss nicht behandelt werden ( Empfehlungsgrad D; L2). Betroffene Patienten leiden einerseits unter Mangelernährung, andererseits unter einer Verdünnungshyponatriämie mit Überschuss an extrazellulärem Wasser. Ziel der Basistherapie ist es, die Mangelernährung auszugleichen, die Aszitesneubildung durch übermäßige Salzzufuhr zu verhindern sowie die Verdünnungshyponatriämie auszugleichen (Flüssigkeitsrestriktion). Das primäre Diuretikum ist der Aldosteronantagonist Spironolacton, der in das aktivierte RAAS eingreift. In der Monotherapie sind Schleifendiuretika Spironolacton unterlegen und sollten nur bei gleichzeitig bestehender Nephropathie eingesetzt werden. Angestrebt wird ein Gewichtsverlust von 0,5–1 kg pro Tag. Männliche Patienten können unter Spironolacton eine schmerzhafte Gynäkomastie entwickeln, in diesem Fall stellen Amilorid und Xipamid Alternativen dar. Bei therapierefraktärem oder intraktablem Aszites stehen als therapeutische Möglichkeiten die wiederholte Parazentese und der TIPS zur Verfügung (Kontraindikationen › Abschnitt A 7.5.2, „Sekundärprophylaxe“). Als größter Vorteil der TIPS-Anlage galt bisher die geringere Rezidivneigung, mittlerweile konnte aber in Metaanalysen auch eine Reduktion der Letalität nachgewiesen werden (7). Sind wiederholte Parazentesen unumgänglich, sollte bei Volumina > 5 l zur Prophylaxe einer zirkulatorischen Dysfunktion Albumin eingesetzt werden. Eine neue Therapieoption ist die Implantation einer subkutanen Pumpe in die Harnblase (ALFA®-Pumpe), es fehlen aber noch ausreichende Daten zu einer Empfehlung (8).
Praktisches Vorgehen:
  • Basistherapie: tägliche Eiweißaufnahme: 1,2–1,5 g/kg KG ( Empfehlungsgrad A; L2); mäßige Salzzufuhr bei allen Patienten und Kochsalzrestriktion (max. 5 g/d NaCl) bei refraktärem Aszites ( Empfehlungsgrad B; L2); Flüssigkeitsrestriktion auf 1,5 l/d bei Hyponatriämie < 125 mmol/l ( Empfehlungsgrad D; L2).

  • Medikamentöse Therapie: Diuretikum der ersten Wahl: Spironolacton 100–400 mg/d ( Empfehlungsgrad A; L2). Bei fehlendem Ansprechen zusätzlich Schleifendiuretikum, z.B. Furosemid 20–160 mg/d ( Empfehlungsgrad B; L2). Bei ausgeprägtem Aszites Beginn mit einer Kombinationstherapie ( Empfehlungsgrad B; L2).

  • Invasive Therapie: Bei diuretikarefraktärem Aszites oder Hyponatriämie frühzeitig TIPS ( Empfehlungsgrad A; L2). Bei Kontraindikationen therapeutische Parazentesen (> 5 l unter Albuminsubstitution von 6–8 g/l Aszites; Empfehlungsgrad A; L2).

Spontan bakterielle Peritonitis (SBP)
Im Rahmen von Metaanalysen konnte mittlerweile der Effekt einer antibiotischen Primärprophylaxe bei Patienten mit Risikofaktoren (Gesamteiweiß im Aszites < 1,5 g/dl, ausgeprägte Leber- oder Niereninsuffizienz, Behandlung mit Protonenpumpenhemmern) nachgewiesen werden (9). Aufgrund der überwiegend gramnegativen Erreger gelten Chinolone (z.B. Norfloxacin 400 mg/d) als Antibiotika der Wahl. Da Norfloxacin im Gegensatz zu Ciprofloxacin nur in geringem Maß systemisch absorbiert wird, ist es hinsichtlich der Selektion chinolonresistenter Keime als günstiger einzuschätzen. Bei der Therapie der akuten SBP muss zwischen ambulant erworbener und nosokomialer Infektion unterschieden werden. Bei ambulant erworbener Erstmanifestation einer SBP mit unkompliziertem Verlauf kann mit einem Chinolon per os behandelt werden. Bei rezidivierender bzw. schwer verlaufender SBP sollte empirisch eine parenterale Therapie mit Cephalosporinen der Gruppe 3a wie Cefotaxim (z.B. 3 × 1–2 g/d i.v.) oder Ceftriaxon (1 × 2 g/d i.v.) begonnen werden, ggf. mit Adaptation der Antibiotika nach Antibiogramm. Zusätzlich kann Albumin in einer Dosierung von 1,5 g/kg KG an Tag 1 und 1 g/kg KG an Tag 3 gegeben werden, um das Risiko eines HRS zu mindern. Der Therapieerfolg lässt sich anhand der Kinetik der Zellzahl im Aszites nach 48 Stunden bestimmen. Nach erfolgreicher Therapie der SBP muss unmittelbar mit einer Sekundärprophylaxe begonnen werden. Bisher untersucht im Rahmen kontrollierter Studien ist lediglich der Einsatz von Chinolonen, insbesondere von Norfloxacin 400 mg/d, das die 1-Jahres-Wahrscheinlichkeit eines SBP-Rezidivs von 68% in der Plazebo-Gruppe auf 20% in der Verum-Gruppe senken konnte (10). Eine neuere Alternative stellt Rifaximin dar, es fehlen aber noch ausreichende Daten.
Praktisches Vorgehen:
  • Primärprophylaxe: Chinolon per os bei Risikofaktoren ( Empfehlungsgrad B; L2).

  • Akute SBP: bei unkompliziertem Verlauf Chinolon per os ( Empfehlungsgrad C; L2), bei schwerem Verlauf Cephalosporin der Gruppe 3a bzw. Carbapenem i.v. nach lokaler Resistenzlage für 5 bis 8 Tage ( Empfehlungsgrad A; L2). Diagnostische Kontrollpunktion nach 48 Stunden ( Empfehlungsgrad B; L2).

  • Sekundärprophylaxe: Chinolon per os, bis Resolution des Aszites vorliegt ( Empfehlungsgrad B; L2).

Hepatorenales Syndrom (HRS)
Die einzige kurative Maßnahme bei HRS ist die Lebertransplantation. Patienten mit renaler Dysfunktion erhalten entsprechend einen hohen MELD-Score (› Beitrag A 7.5.1). Derzeitige Therapieansätze dienen primär dazu, die Zeit bis zur Organtransplantation zu überbrücken. Ausreichende Daten für eine medikamentöse Therapie liegen nur für das HRS Typ I vor. In Metaanalysen verbesserte die Kombination des Vasokonstriktors Terlipressin mit gleichzeitiger Albumingabe für maximal 14 Tage sowohl die Nierenfunktion als auch das Kurzzeitüberleben innerhalb der ersten 3 Monate (11). Für eine längere Therapiedauer konnte bisher noch kein Nutzen nachgewiesen werden, individuelle Gegebenheiten wie z.B. Überbrückung bis zur Lebertransplantation müssen jedoch berücksichtigt werden. Zum Einsatz anderer Vasokonstriktoren wie Noradrenalin oder Midodrin/Octreotid können derzeit aufgrund geringer Datenlage keine Empfehlungen ausgesprochen werden. Eine Kombination der Substanzen, z.B. auf der Intensivstation, sollte aber vermieden werden. Kontrollierte Studien zum HRS Typ II fehlen. Entsprechend orientiert sich die Behandlung an der Therapie des refraktären Aszites. Zur invasiven Therapie des HRS stehen die TIPS-Anlage sowie die (Albumin-)Dialyse als Nieren- bzw. Leberersatzverfahren zur Verfügung. In unkontrollierten Studien zeigten sich nach TIPS-Anlage eine Besserung der Nierenfunktion sowie eine signifikante Verlängerung des Überlebens für beide Formen des HRS. Jeder Patient sollte daher für einen TIPS evaluiert werden, möglichst bereits am Beginn der Erkrankung, da die zunehmend schlechtere Leberfunktion die TIPS-Anlage bei Patienten im Spätstadium verhindert. Die intermittierende Hämodialyse bzw. kontinuierliche Hämofiltration ist dagegen lediglich geeignet, die Nierenfunktion bis zu einer endgültigen Therapie (TIPS, Transplantation) zu stabilisieren; das Überleben wird nicht beeinflusst. Entsprechend haben extrakorporale Leberunterstützungsverfahren wie die Albumindialyse (MARS®, Prometheus®) einen theoretischen Vorteil, der aber in den bisher publizierten Studien noch nicht bestätigt werden konnte (12).
Praktisches Vorgehen:
  • Pharmakologische Therapie: Terlipressin 2–12 mg/d i. v. als Bolusgaben alle 6 bis 12 Stunden oder kontinuierliche Infusion und Albumin 20–40 g/d i. v. für 14 Tage ( Empfehlungsgrad A; L2).

  • Invasive Therapie: Evaluation für TIPS ( Empfehlungsgrad B; L2) und Lebertransplantation ( Empfehlungsgrad A; L2) mit Beginn der pharmakologischen Therapie. Nierenersatzverfahren nur als Überbrückung oder in Studien ( Empfehlungsgrad D; L2).

Hepatische Enzephalopathie (HE)

Definition und Basisinformation
Definiert ist die hepatische Enzephalopathie als Störung der Gehirnfunktion mit neurologischen oder psychischen Veränderungen aufgrund einer Leberinsuffizienz bzw. eines portosystemischen Shunts (L1). Das Ausmaß der Veränderungen reicht von subklinischen oder latenten Verlaufsformen wie der minimalen HE (MHE) bis zur klinischen oder overten HE (OHE) einschließlich des hepatischen Komas. Pathogenetisch handelt es sich um eine mangelnde Verstoffwechselung toxischer Substanzen wie dem im Darm durch Bakterien gebildeten Ammoniak. Die verminderte hepatische Entgiftung führt zum Anstieg toxischer Metaboliten im Gehirn, zur Freisetzung proinflammatorischer Zytokine und zu oxidativem Stress. Es folgen eine reversible Schwellung der Astrozyten und dadurch ausgelöst die neuropsychiatrischen Störungen. Entscheidend für Prognose und Therapie der HE ist nicht nur die klassische Einteilung nach klinischen Symptomen, sondern auch die Einbeziehung der zugrunde liegenden Erkrankung, des zeitlichen Verlaufs und der auslösenden Faktoren (L1; siehe Diagnostik). So ist einerseits eine HE bei chronischer Leberinsuffizienz i. d. R. reversibel und führt lediglich bei Koma und Aspiration sekundär zum Tod, während die HE bei akutem Leberversagen mit dem charakteristischen progredienten Hirnödem ohne Transplantation letal verläuft (L2). Andererseits ist eine einmalige Episode einer HE, z.B. als Folge einer Varizenblutung, für therapeutische Maßnahmen wie einen TIPS (Kontraindikationen › Abschnitt A 7.5.2, „Sekundärprophylaxe“) nicht von Bedeutung, eine persistierende HE ohne Auslöser sollte dagegen auf das Vorliegen eines relevanten portosystemischen Shunts hin abgeklärt werden (1).
Epidemiologie (L1)
In der Regel tritt die HE bei fortgeschrittener Zirrhose auf und gilt zusammen mit der Varizenblutung und dem Aszites als Zeichen der Dekompensation (2). Eine Genese ohne Zirrhose lediglich bei portosystemischen Shunts ist selten und findet sich nach TIPS-Anlagen oder Shunt-Operationen (3). Aufgrund der uneinheitlichen diagnostischen Verfahren variiert die Prävalenz der HE je nach Publikation und beträgt für die MHE zwischen 20 und 80%. Das Risiko, eine OHE zu entwickeln, liegt bei 5–25% innerhalb von 5 Jahren nach Erstdiagnose der Zirrhose. 40% der Patienten mit einer ersten Episode entwickeln innerhalb eines Jahres eine erneute OHE. Sonderfälle sind TIPS bzw. Shunt-OP mit einer 1-Jahres-Inzidenz einer OHE von 10–50%, je nach Selektion der Patienten (4).
Diagnostik (L1)
Die HE präsentiert sich klinisch mit einem weiten Spektrum an Symptomen, die Störungen von Bewusstsein, Gedächtnis und Kognition, der motorischen Fähigkeiten und Persönlichkeit umfassen. In ihrer maximalen Ausprägung führt die HE zum Koma oder zur hepatischen Myelopathie mit Paraplegie. Während die OHE durch die klinische Untersuchung anhand der West-Haven- oder ISHEN-Kriterien diagnostiziert werden kann ( Empfehlungsgrad B; L1), gelingt die Detektion der MHE lediglich durch neuropsychometrische oder -physiologische Testverfahren. Zu Ersteren gehören der Papier-Bleistift-Test und der computergestützte „Inhibitory Control Test“, zu Letzteren die Bestimmung der kritischen Flimmerfrequenz (critical flicker frequency = CFF-Test) und die Elektroenzephalographie (EEG). Klinisch besonders praktikabel erscheint eine neu validierte Smartphone-App „Stroop“ (5). Dagegen werden Labortests wie der Ammoniak-Spiegel im Blut lediglich einmalig wegen ihres negativen Prädiktionswerts empfohlen (6). Bei normalem Spiegel oder klinischem Verdacht auf eine nicht-hepatische Genese müssen andere neuropsychiatrische Erkrankungen ausgeschlossen werden. Eine Einteilung der HE sollte regelmäßig anhand folgender Kriterien erfolgen:
  • Zugrunde liegende Erkrankung:

    • Typ A = akutes Leberversagen.

    • Typ B = portosystemischer Shunt.

    • Typ C = Leberzirrhose.

  • Schweregrad (West Haven/ISHEN):

    • MHE (latent) = Konzentrations- und Reaktionsschwäche in Testverfahren.

    • Grad 1 (latent) = gestörter Schlafrhythmus, kognitiv/im Verhalten verändert.

    • Grad 2 (overt) = Persönlichkeitsänderung, Tremor, Dysarthrie, zeitlich desorientiert.

    • Grad 3 (overt) = Somnolenz, Verwirrtheit, Inkontinenz, Ataxie, örtlich desorientiert.

    • Grad 4 (overt) = Koma ohne Reaktion auf Schmerzreize.

  • Zeitlicher Verlauf:

    • Episodisch.

    • Rezidivierend.

    • Persistierend.

  • Auslösende Faktoren:

    • Spontan.

    • Sekundär (z.B. Infektionen, gastrointestinale Blutungen, Elektrolytstörungen, Konstipation).

Therapie
Ziel der Behandlung ist die symptomatische Kontrolle der HE. Eine Primärprophylaxe wird ebenso wenig empfohlen wie eine Therapie der latenten HE ( Empfehlungsgrad C; L2). Eine Ausnahme kann bei eingeschränkter Lebensqualität im Einzelfall erfolgen, insbesondere bei Sturzgefahr oder Fahruntüchtigkeit im Straßenverkehr (7). Über diese Komplikationen sollte der Patient bereits bei Vorliegen einer MHE aufgeklärt werden. Eine Eiweißrestriktion ist heutzutage obsolet. Die Kachexie gilt als Risikofaktor einer HE. Entsprechend zielt die Basistherapie auf einen Ausgleich der Mangelernährung, ggf. sollten Eiweiß aus Milchprodukten und Gemüse bevorzugt und die orale Gabe verzweigtkettiger Aminosäuren (BCAA) erwogen werden (8). Behandlungsbedürftig ist die OHE; unterschieden wird aber zwischen der episodischen, rezidivierenden und persistierenden Form. Insbesondere bei der episodischen HE müssen auslösende Faktoren ausgeschlossen werden, deren Beseitigung in 90% der Fälle zu einer Besserung der HE führt (9). Für die spezifische medikamentöse Behandlung stehen nicht resorbierbare Disaccharide und Antibiotika zur Verfügung, die beide ihre Wirkung über eine Reduktion bakterieller Abbauprodukte entfalten. Vorrangiges Disaccharid ist die Lactulose, deren Dosierung so zu steuern ist, dass zwei bis drei weiche Stühle pro Tag auftreten (10). Eine Überdosierung führt zu signifikanten Nebenwirkungen bis hin zum Auslösen einer erneuten HE. Antibiotikum der Wahl ist Rifaximin (11). Neomycin und Metronidazol kommen wegen ihrer Toxizität nur als Reserve in Betracht. Allerdings fehlen für Rifaximin ausreichende Daten als Monotherapie ohne Lactulose. Auch die orale Gabe von BCAA oder die intravenöse Gabe von L-Ornithin-L-Aspartat (LOLA) kann erwogen werden. Für andere Darreichungsformen oder Substanzen einschließlich Probiotika und Laxanzien fehlt die Evidenz. Nach Elimination der auslösenden Faktoren kann bei der episodischen HE die Therapie beendet werden ( Empfehlungsgrad C; L1), bei der rezidivierenden HE stehen wiederum Lactulose und Rifaximin für die Sekundärprophylaxe zur Verfügung. Schwere rekurrierende Verläufe werden als Indikation zur Lebertransplantation gesehen. Als Ausnahme gilt die HE als Folge eines TIPS oder großer spontaner portosystemischer Umgehungskreisläufe, bei denen eine Reduktion oder Okklusion des Shunts therapeutisch genutzt werden kann (1).
Praktisches Vorgehen:
  • Basistherapie: tägliche Eiweißaufnahme: 1,2–1,5 g/kg KG ( Empfehlungsgrad A; L1). Gegebenenfalls orale Gabe von BCAA ( Empfehlungsgrad B; L1). Therapie auslösender Faktoren ( Empfehlungsgrad A; L1). Nasogastrale Sonde bzw. Schutzintubation und intensivmedizinische Betreuung bei Somnolenz/Koma.

  • Medikamentöse Therapie: Therapeutikum der ersten Wahl: Lactulose 25 ml alle 12 Stunden titriert, bis Patient zwei bis drei Stühle pro Tag absetzt, ggf. zusätzlich als Einlauf ( Empfehlungsgrad B; L1). Bei fehlendem Ansprechen zusätzlich Rifaximin 550 mg alle 12 Stunden ( Empfehlungsgrad A; L1). Mögliche Alternativen: BCAA oral, LOLA i.v., Neomycin/Metronidazol oral ( Empfehlungsgrad B; L1).

  • Sekundärprophylaxe: Lactulose nach erstem Rezidiv ( Empfehlungsgrad A; L1); zusätzlich Rifaximin nach zweitem Rezidiv ( Empfehlungsgrad A; L1).

  • Invasive Therapie: bei TIPS/portosystemischen Umgehungskreisläufen Reduktion/Okklusion des Shunts. Bei häufig rezidivierender oder persistierender HE Evaluation zur Lebertransplantation ( Empfehlungsgrad A; L1).

Autorenadressen
Prof. Dr. med. Matthias M. Dollinger PhD
Medizinische Klinik I
Klinikum Landshut
Robert-Koch-Str. 1
84034 Landshut
Prof. Dr. med. Wolfgang E. Fleig
Universitätsklinikum Leipzig AöR
Liebigstr. 18
04103 Leipzig

Neoplasien der Leber

Einteilung

Bei bis zu 20% aller asymptomatischen Patienten wird zufällig sonographisch eine (meist benigne) Leberläsion nachgewiesen (1). Die Leber ist jedoch auch das am häufigsten von Metastasen maligner Tumoren befallene Organ. Außerdem steigt die Inzidenz des hepatozellulären Karzinoms (HCC) seit einigen Jahren an. Der Differenzialdiagnostik aller Leberläsionen kommt deshalb hohe Bedeutung zu, da Fehldiagnosen weitreichende Folgen für die Patienten haben können.
Die Einteilung der Lebertumoren erfolgt histologisch nach Ursprung und Dignität (›  Tab. A.7.6-1 ). Die häufigsten benignen tumorösen Raumforderungen sind Hämangiome, die fokal noduläre Hyperplasie (FNH) und das Adenom. Zu den gutartigen tumorartigen (Pseudo-)Läsionen zählen die Zysten und Fettverteilungsstörungen. Die wichtigsten malignen Leberläsionen sind neben Metastasen extrahepatischer Neoplasien das HCC und das cholangiozelluläre Karzinom (CCC).

Benigne Lebertumoren

Benigne Lebertumoren sind häufig Zufallsbefunde bei asymptomatischen Patienten, da durch die ubiquitäre Verfügbarkeit der Sonographie Leberrundherde häufiger nachgewiesen werden.
Definition und Basisinformation
Es handelt sich dabei um eine angeborene vaskuläre Malformation. Das Hämangiom ist der häufigste benigne Lebertumor mit einer Prävalenz von 0,5–7% in der Normalbevölkerung (2). Frauen sind fünfmal so häufig betroffen wie Männer.
Bisher konnte keine sichere Kausalität zu einer Hormongabe nachgewiesen werden. Es gibt jedoch Hinweise auf eine Größenzunahme unter hormoneller Kontrazeption und während der Gravidität.
Symptomatik und klinisches Bild
Das Hämangiom ist häufig klinisch asymptomatisch.
Rechtsseitige Oberbauchschmerzen sind möglich bei Kapselspannungsschmerz durch große Läsionen, bei Rupturen, spontanen Einblutungen oder Thrombosen.
Diagnostik
Nativsonographisch zeigt sich die Läsion glatt berandet und homogen echoreich.
Bei der kontrastmittelgestützten Sonographie (KMUS), der kontrastmittelgestützten Computertomograpie (KM-CT) sowie in der Magnetresonanztomographie (MRT) zeigt sich in der arteriellen Phase ein noduläres Enhancement in der Tumorperipherie und in der portalvenösen Phase eine zentripetale Kontrastmittelanreicherung, auch als Irisblendenphänomen bezeichnet.
Therapie
Eine Resektion asymptomatischer Hämangiome ist nicht indiziert. Nur bei spezifischen Beschwerden oder Komplikationen sollte eine Enukleation erfolgen.
Definition und Basisinformation
Es handelt sich um eine unspezifische Hyperplasie von Leberzellen als Reaktion auf eine Hyperperfusion. Auch hier ist eine vaskuläre Malformation ursächlich.
Die FNH ist der zweithäufigste benigne Lebertumor mit einer Prävalenz von ca. 3% in der Normalbevölkerung. Frauen sind sechsmal so oft betroffen wie Männer. Eine Assoziation zu einer oralen Langzeitkontrazeption wird kontrovers diskutiert. In Studien kam es nach Absetzen der Kontrazeption nicht zu einer Größenregredienz (3, 4).
Symptomatik und klinisches Bild
Klinisch symptomatisch sind meist nur große fokal noduläre Hyperplasien. Die Komplikationsrate ist sehr gering.
Diagnostik
Nativsonographisch ist die Läsion isoechogen zum Leberparenchym. Sie sollte mittels kontrastmittelgestützter Verfahren vom Adenom und vom hochdifferenzierten hepatozellulären Karzinom abgegrenzt werden.
Im KMUS, KM-CT und MRT zeigt sich jeweils das sog. Radspeichenphänomen, das durch die Gefäßarchitektur begründet ist.
Eine zusätzliche Farbduplex-Untersuchung kann helfen, FNH-Gefäße darzustellen. Per dynamischer Bildgebung ist nicht immer eine klare Abgrenzung zwischen atypischer FNH und o.g. Läsionen möglich, im Zweifel sollte eine bioptische Sicherung angestrebt werden.
Therapie
Bei der asymptomatischen FNH sollte aufgrund fehlender Tendenz zur Malignisierung nur bei spezifischen Beschwerden eine Resektion erfolgen. Zur Pausierung hormoneller Kontrazeptiva besteht keine Indikation.
Definition und Basisinformation
Beim Leberzelladenom handelt es sich um einen seltenen Tumor der Leber, der aus Hepatozyten besteht, jedoch keine Portalfelder und Gallengänge enhält. Frauen sind viermal so häufig betroffen wie Männer. Beim Leberzelladenom besteht eine eindeutige Assoziation zu hormoneller Kontrazeption, steroidalen Anabolika und bestimmten Glykogenspeichererkrankungen. Bestimmte Subtypen der Leberzelladenome können maligne entarten.
Symptomatik und klinisches Bild
Klinisch ist das Leberzelladenom häufig asymptomatisch. Bei einem Drittel der Patienten kommt es jedoch zu Oberbauchbeschwerden.
Bei Leberzelladenomen > 5 cm besteht die Gefahr der Ruptur mit potenziell letalen Blutungskomplikationen, insbesondere bei kapselnahen Läsionen.
Diagnostik
Nativsonographisch ist das Leberzelladenom isoechogen.
Die indizierte kontrastmittelgestützte Bildgebung kann nicht immer zwischen Leberzelladenom, atypischer FNH und hochdifferenziertem HCC differenzieren, da auch beim Adenom ein früharterieller Flush und eine Angleichung an das Leberparenchym in der Spätphase vorkommen. Die Perfusionsdynamik ist in Abgrenzung zur FNH beim Leberzelladenom zentripetal gerichtet.
Trotz potenzieller Blutungsgefahr ist oft die histologische Sicherung hochrelevant, da hierdurch eine molekularpathologische Einteilung verschiedener Risikotypen der Leberzelladenome möglich ist.
Es wird differenziert zwischen HNF1-alpha inaktivierten, β-Catenin aktivierten, inflammatorischen und nicht klassifizierbaren Leberzelladenomen. Insbesondere bei Nachweis einer Mutation im β-Catenin-Gen besteht ein hohes Risiko der malignen Transformation (5).
Therapie
Bei Sicherung eines Leberzelladenoms sollten die hormonelle Kontrazeption oder andere Sexualhormontherapien umgehend beendet werden. Von einer Schwangerschaft ist abzuraten.
Sonographische Verlaufskontrollen sind obligat. Bei Adenomen > 5 cm oder Größenprogress, aber auch bei jedem β-Catenin mutierten Leberzelladenom < 5 cm ist eine Resektion indiziert.

Maligne Lebertumoren

In einer nicht-zirrhotischen Leber sind Metastasen die häufigsten malignen Leberläsionen. Bei den primären malignen Lebertumoren ist das hepatozelluläre Karzinom am häufigsten, gefolgt von dem wesentlich selteneren cholangiozellulären Karzinom.
Definition und Basisinformation
Das HCC ist weltweit die zweithäufigste krebsbedingte Todesursache (6). Die Inzidenz beträgt 2/100.000/Jahr mit steigender Tendenz. Männer sind zwei- bis viermal so häufig betroffen wie Frauen.
Prädisponierend ist die Leberzirrhose jeglicher Ätiologie. Bei chronischer Virushepatitis B und nicht-alkoholischer Fettleberhepatitis (NASH) besteht ein hohes HCC-Risiko auch ohne Zirrhose (7).
Die Sonderform des fibrolamellären HCC manifestiert sich ohne zugrunde liegende Hepatopathie bei jungen Erwachsenen.
Symptomatik und klinisches Bild
Die Symptome sind meist unspezifisch: Inappetenz, Appetitlosigkeit, Gewichtsabnahme, rechtsseitiger oder diffuser Oberbauchschmerz, in fortgeschrittenen Tumorstadien auch Ikterus.
Diagnostik
Bei HCC-Risikopatienten (Leberzirrhose jeglicher Genese, chronische HBV, NASH in nicht-zirrhotischer Leber) ist alle 6 Monate ein sonographisches HCC-Screening indiziert ( Empfehlungsgrad B, Evidenzstärke 1b, L1).
Eine Differenzierung zwischen Regeneratknoten, dysplastischem Knoten und HCC ist oft mittels einer Untersuchung des Perfusionsverhaltens notwendig. Der Nachweis einer früharteriellen Hypervaskularisation mit raschem Auswaschen des Kontrastmittels und relativer Kontrastumkehr zum umgebenden Leberparenchym ist bei HCC-Hochrisikopatienten ein ausreichendes Diagnosekriterium ( Empfehlungsgrad ST , Evidenzstärke 2b, De Novo). Der Nachweis des Kontrastmittelverhaltens mit einem dreiphasig kontrastverstärkten Verfahren wird empfohlen ( Empfehlungsgrad A, Evidenzstärke 2b, De Novo).
Der Tumormarker Alpha-Fetoprotein (AFP) soll beim HCC nicht zur Primärdiagnostik eingesetzt werden ( Empfehlungsgrad A, Evidenzstärke 1a, L1).
Bei nicht konklusiver Bildgebung kann alternativ eine histologische Abklärung erfolgen ( Empfehlungsgrad B, Evidenzstärke 2b, De Novo).
Zur Prognosebeurteilung wird die Barcelona-Clinic-Liver Cancer-(BCLC-)Klassifikation empfohlen. Sie berücksichtigt Tumorstadium, Leberfunktion und körperlichen Leistungszustand des Patienten.
Therapie
Die Therapie orientiert sich am BCLC-Algorithmus (Good Clinical Practice [GCP];›  Abb. A.7.6-1
).
Bei unifokalem (BCLC 0/A) HCC in einer nicht-zirrhotischen Leber ist die Leberresektion indiziert ( Empfehlungsgrad A, Evidenzstärke 2b, L1).
Die Therapie kleinerer Läsionen ist in kurativer Intention mittels Radiofrequenzablation (RFA) oder Mikrowellenablation (MWA) möglich.
Bei funktionell irresektablem HCC mit einer Läsion < 5 cm oder maximal drei Läsionen jeweils < 3 cm (Mailand-Kriterien) wird die Evaluation zur Lebertransplantation empfohlen ( Empfehlungsgrad ST , Evidenzstärke 3, L1).
Im BCLC-Stadium B gibt es keine kurative Option. In Abwesenheit extrahepatischer Filiae werden lokoregionäre Verfahren, z.B. die transarterielle Chemoembolisation (TACE; Empfehlungsgrad A, Evidenzstärke 1b, De Novo), eingesetzt. Im Rahmen aktueller Studien wird zurzeit die selektive interne Radiotherapie (SIRT) bei sehr großen Läsionen oder multifokalem HCC untersucht.
Im Stadium BCLC C sind lokoregionäre Verfahren nur in Ausnahmefällen indiziert. Hier kommt eine systemische Therapie mit dem Multityrosinkinasehemmer (TKI) Sorafenib zum Einsatz ( Empfehlungsgrad A, Evidenzstärke 1a, AASLD).
Bei Progress unter Sorafenib ist der TKI Regorafenib als Zweitlinientherapie zugelassen. Aktuell werden im Rahmen klinischer Studien alternative Zweitlinientherapien wie Immuncheckpoint-Inhibitoren evaluiert.
Nachsorge
Die Nachsorge erfolgt mittels mehrphasischer Schnittbildgebung (bevorzugt MRT) alle 3 Monate über einen Zeitraum von 2 Jahren.
Nach Abschluss der Nachsorge sollen die Patienten wieder in das Früherkennungsprogramm eingeschlossen werden.
Eine extrahepatische Diagnostik wird symptomorientiert (Good Clinical Practice [GCP]) durchgeführt. Bei positivem AFP-Befund zum Zeitpunkt der Diagnosestellung sollte posttherapeutisch eine AFP-Kontrolle alle 3 Monate für 2 Jahre, dann alle 6 Monate durchgeführt werden.
Definition und Basisinformation
Die jährliche Inzidenz liegt bei 1–2/100.000. Das CCC ist damit deutlich seltener als das HCC. Es tritt gehäuft in der 6. Lebensdekade auf. Männer sind häufiger betroffen als Frauen.
Histologisch handelt es sich meist um cholangiozytär differenzierte Adenokarzinome. Es besteht eine Assoziation mit prädisponierenden Erkrankungen (z.B. PSC/Colitis ulcerosa), kongenitalen Gallenwegsanomalien (z.B. Caroli-Syndrom), Karzinogenen (z.B. Nitrosamine, Aflatoxine) oder parasitären Erkrankungen der Gallenwege (z.B. Clonorchis, Ophistorchis).
Das cholangiozelluläre Karzinom wird eingeteilt in eine intrahepatische (nodulär/periduktal infiltrierend/intraduktal) und eine extrahepatische Form (hilär/distal). Die Lokalisationseinteilung hilärer CCC (Klatskin-Tumor) erfolgt nach Bismuth-Corlette (Typ I, II, IIIa/b, IV).
Symptomatik und klinisches Bild
Die Klinik ist variabel, oft unspezifisch (Inappetenz, Gewichtsverlust, Oberbauchschmerzen).
Extrahepatische cholangiozelluläre Karzinome führen häufiger zu schmerzlosem Ikterus bei Gallenwegsobstruktion.
Diagnose
Die Detektion extrahepatischer CCC ist im Gegensatz zum Nachweis intrahepatischer CCC erschwert, da meist keine perkutane bioptische Sicherung möglich ist.
Bei Verdacht sollten verschiedene kontrastmittelgestützte Bildgebungsverfahren (Sonographie, CT, MRT) in Kombination mit einer endoskopisch retrograden Cholangiopankreatikographie (ERCP) oder Endosonographie eingesetzt werden. Im Rahmen der ERCP ist auch eine endoluminale Bürstenzytologie oder eine cholangioskopische Biopsieentnahme möglich.
Therapie
Das cholangiozelluläre Karzinom ist meist bereits bei Erstdiagnose irresektabel, wobei distale extrahepatische CCC im Vergleich zu intrahepatischen oder hilären CCC eine höhere Resektabilitätsrate aufweisen.
Bei Irresektabilität wird mit einer Standardchemotherapie bestehend aus Gemcitabin und Cisplatin bzw. Oxaliplatin behandelt. Zielgerichtete Therapien befinden sich derzeit in klinischer Prüfung.
Bei extrahepatischen CCC besteht häufig eine obstruktive Cholestase mit konsekutivem Cholangitisrisiko; hier ist oft eine palliative biliäre Dekompression mittels ERCP und Stent-Einlage erforderlich.
Der Einsatz einer intraluminalen photodynamischen Therapie oder der RFA wird zurzeit im Rahmen von Studien untersucht. Lokoregionäre Therapien wie die TACE oder SIRT werden für intrahepatische CCC in Abwesenheit extrahepatischer Tumormanifestationen im Rahmen von Studien aktuell evaluiert.
Autorenadressen
Dr. med. Jan Best
Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie
Universitätsklinikum Essen
Hufelandstr. 55
45122 Essen
Prof. Dr. med. Guido Gerken
Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie
Universitätsklinikum Essen
Hufelandstr. 55
45122 Essen

Erbliche Stoffwechselerkrankungen

Hereditäre Hämochromatose

Definition und Basisinformation
Die klassische Hämochromatose ist eine angeborene Eisenspeicherkrankheit , die autosomal-rezessiv vererbt wird. Die Störung besteht in einer erhöhten intestinalen Eisenresorption. Bei Gesunden sind Eisenresorption und Eisenverlust etwa gleich groß. Vom Nahrungseisen (10–20 mg/d) werden abhängig vom Eisenbedarf nur etwa 10% (1–2 mg/d) resorbiert. Gesteuert wird die Eisenaufnahme über das vornehmlich in der Leber synthetisierte Peptidhormon Hepcidin. So wird Eisen bei niedrigem Hepcidin-Spiegel vermehrt resorbiert et vice versa. Bei der klassischen HFE-assoziierten Hämochromatose führen Mutationen des in der Leber exprimierten HFE-Gens zur verminderten Synthese des eisenregulatorischen Hormons Hepcidin und konsekutiv zu einer vermehrten Eisenresorption. In der Folge wird etwa zwei- bis dreimal mehr Eisen aufgenommen als unter physiologischen Bedingungen (4–5 mg/d).
Das überschüssige Eisen wird in die Parenchymzellen der Leber und anderer Organe aufgenommen. In der Leber führt die von periportal nach zentral fortschreitende, hepatozelluläre Eisenüberladung über 20–40 Jahre zur Fibrose und Zirrhose. Der hepatische Eisengehalt überschreitet dann typischerweise 10–20 mg/g Lebertrockengewicht. Die Eisenablagerung in Form von Hämosiderin in den B-Zellen des Pankreas, im Myokard und in den gonadotropen Zellen der Hypophyse erklärt die Funktionsbeeinträchtigung dieser Organe. Ferner sind die Gelenke in Form einer degenerativen Arthropathie betroffen.
Symptomatik und klinisches Bild
Beschwerdebild und klinische Befunde hängen davon ab, ob die Diagnose bei klinisch manifester Erkrankung oder bereits in der Frühphase gestellt wird. Ohne Therapie führt die zunehmende Eisenüberladung in den betroffenen Organen zu progredienten klinischen Symptomen, die meist im 40. bis 50. Lebensjahr beginnen. Männer sind viel häufiger befallen (90%) als Frauen, die meist erst nach der Menopause Eisen akkumulieren. Zunächst treten unspezifische Allgemeinsymptome als Ausdruck der Lebererkrankung auf: verminderte Leistungsfähigkeit, Müdigkeit, Abgeschlagenheit und Oberbauchschmerzen. Arthralgien können sich zu jedem Zeitpunkt der Erkrankung entwickeln. Die Lebererkrankung schreitet langsam über eine Fibrose zur Zirrhose fort. Bei 90% der Patienten besteht eine Hepatomegalie, bei 15% eine Splenomegalie. Komplikationen wie Aszites, Ikterus oder Zeichen einer ausgeprägten portalen Hypertonie treten erst im Spätstadium auf. Das Risiko der Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms (HCC) ist bei Vorliegen einer Leberzirrhose deutlich erhöht und liegt nach 20–30 Jahren bei 20–30%.
Bei der sehr starken Eisenüberladung kommt es zu Störungen des Glukosestoffwechsels. Diese beruhen einerseits auf einer mit der Leberzirrhose assoziierten Insulinresistenz und andererseits auf im Spätstadium der Erkrankung auftretenden Eisenablagerungen in den B-Zellen des Pankreas mit konsekutivem Insulinmangeldiabetes. Eine oft beobachtete verstärkte Hautpigmentierung an belichteten Hautarealen wird nicht durch Eisenablagerungen, sondern durch einen erhöhten Melaningehalt hervorgerufen. Schmerzhafte Gelenkveränderungen betreffen meist symmetrisch die Metakarpophalangealgelenke II und III, aber auch große Gelenke können betroffen sein. Eisenablagerungen im Herzmuskel führen bei massiver Eisenüberladung (z.B. bei der juvenilen Hämochromatose) nicht selten zu einer Kardiomyopathie mit Arrhythmien und Herzversagen. Endokrine Veränderungen beruhen meist auf einer Störung der hypothalamisch-hypophysären Achse und können sich in einer Verminderung von Libido und einer erektilen Dysfunktion oder Amenorrhö manifestieren (hypogonadotroper Hypogonadismus). Diese sind jedoch selten und nur bei deutlicher Eisenüberladung zu finden.
Diagnostik
Die meisten Betroffenen weisen erhöhte laborchemische Eisenstoffwechselparameter auf. Bereits im Frühstadium der Erkrankung zeigt sich eine Erhöhung der Sättigung des Serum-Transferrins mit Eisen (meist > 90%). Im fortgeschrittenen Stadium zeigt sich dann auch eine deutliche Erhöhung des Serum-Ferritins (meist > 1000 µg/l), wobei der Ferritinspiegel im Serum mit dem Ausmaß der Eisenüberladung korreliert. Die Kombination von Ferritinerhöhung > 300 µg/l bei Männern bzw. > 200 µg/l bei Frauen (Referenzbereich 30–200 µg/l) und erhöhter Transferrinsättigung > 45% (Referenzbereich 15–40%) spricht für das Vorliegen einer Hämochromatose. Die Serum-Eisenspiegel liegen meist > 30 µmol/l (Referenzbereich 11–36 µmol/l), sind aber aufgrund der starken Schwankungen für Diagnose und Verlaufsbeurteilung weniger geeignet.
Sind Ferritin und Transferrinsättigung erhöht, sollte ein HFE-Gentest erfolgen. Eine homozygote C282Y-Mutation oder eine „Compound“-Heterozygotie (C282Y und H63D) in Verbindung mit pathologisch erhöhten Eisenstoffwechselparametern erlaubt die Diagnose einer HFE-assoziierten Hämochromatose. Bei positivem Gentest, Ferritin < 1000 µg/l, normal großer Leber und normalen Transaminasen kann man davon ausgehen, dass eine Hämochromatose im Frühstadium ohne relevante Leberparenchymschädigung vorliegt. Zu beachten ist, dass aufgrund der geringen Penetranz nur wenige C282Y-homozygote Patienten eine Eisenüberladung und Krankheitssymptome entwickeln, so dass der Nachweis der HFE-Mutation nicht identisch mit der Diagnose einer Hämochromatose ist. Der Genträger ist vielmehr nur als prädisponiert einzustufen. Die Diagnose einer Hämochromatose beruht hingegen immer auf der Kombination von Laborbefunden, klinischer Symptomatik und Genotypisierung. In unklaren Fällen sollte die Diagnostik um eine Leberbiopsie ergänzt werden. Daneben gibt es sehr seltene juvenile Hämochromatoseformen, die durch Mutationen in Genen anderer Eisen regulierender Proteine vorkommen (z.B. Hepcidin, Hämojuvelin, Transferrin-Rezeptor 2, Ferroportin). Diese zeichnen sich oft durch besonders hohe Körpereisenspiegel aus.
Eine Leberbiopsie kann bei einem Ferritin > 1000 µg/l, erhöhten Transaminasen und einer Hepatomegalie erwogen werden, um das Ausmaß der Leberbeteiligung zu beurteilen. Histologisch kann Eisen mittels der Berliner-Blau-Färbung dargestellt werden. Typischerweise findet sich hier im Anfangsstadium der Hämochromatose eine periportale, parenchymale Speicherung von Eisen in Form von Hämosiderin-Eisen, wohingegen RES- und Sinusoidalzellen eisenfrei sind.
Zusätzlich kann man fakultativ den sog. Eisenindex in der Leberbiopsie bestimmen. Hierfür dividiert man den quantitativen Eisengehalt (mg/g Trockengewicht) des Lebergewebes durch das Lebensalter des Patienten. Die Diagnose einer homozygoten Hämochromatose ist gesichert bei einem Eisenindex > 2. Auch die familiäre Vorgeschichte ist ein diagnostisches Kriterium.
Therapie
Eine Behandlung ist indiziert bei asymptomatischen und manifest erkrankten Patienten. Das Therapieziel bei Hämochromatose besteht in der Entspeicherung der Eisendepots des Körpers. Die effektivste Methode, Eisen aus dem Körper zu entfernen, ist der Aderlass. Mit einem Aderlass von 500 ml Blut werden dem Körper 250 mg Eisen entzogen. Die Normalisierung des Körpereisenbestands zeigt sich in der Reduktion des Serum-Ferritinspiegels. Dieser sollte unter Therapie alle 2–3 Monate kontrolliert werden. Ziel ist das einmalige Erreichen eines Ferritinwerts < 50 µg/l und dann langfristig ein Ferritinwert < 100 µg/l. Meist sind hierzu 50–100 Aderlässe in wöchentlichen Abständen notwendig. Der Hämoglobin-Wert sollte dabei nicht < 10 g/dl absinken. Nach Normalisierung des Ferritins kann meist die Aderlassfrequenz auf drei bis vier Aderlässe pro Jahr reduziert werden.
Ein Anstieg der Verlaufsparameter muss zu einer Erhöhung der Aderlassfrequenz führen. Eine Leberfibrose bessert sich oft unter Eisenentspeicherung, wohingegen die Arthralgien meist schlecht auf die Therapie ansprechen.
Autorenadressen
Prof. Dr. med. Wolfgang Stremmel
Medizinische Klinik IV
Gastroenterologie, Hepatologie, Infektionskrankheiten und Intoxikationen
Universitätsklinikum Heidelberg
Im Neuenheimer Feld 410
69120 Heidelberg
Prof. Dr. med. Uta Merle
Medizinische Klinik IV
Gastroenterologie, Hepatologie, Infektionskrankheiten und Intoxikationen
Universitätsklinikum Heidelberg
Im Neuenheimer Feld 410
69120 Heidelberg

Lebertransplantation

Einleitung

Rechtliche Grundlagen für die Lebertransplantation (LTX) in Deutschland bilden das Gesetz für die Spende, Entnahme und Übertragung von Organen und Geweben (Transplantationsgesetz – TPG) und die hierin nach § 16 geforderten Richtlinien zum Stand der Erkenntnisse der medizinischen Wissenschaft bei Organen durch die Bundesärztekammer (BÄK) in seinen jeweils gültigen Fassungen (1, 2).
Die in Richtlinien veröffentlichten Regeln des Handelns und Unterlassens sind bindend und können bei Nichtbeachten Sanktionen nach sich ziehen. Gegenwärtig existieren in Deutschland keine systematisch entwickelten Entscheidungshilfen über angemessene Vorgehensweisen bei speziellen diagnostischen und therapeutischen Problemstellungen (Leitlinien) zum Thema Lebertransplantation.
Die Möglichkeit zur Durchführung einer LTX hat das Management fortgeschrittener Lebererkrankungen grundlegend verändert. Eine erfolgreiche LTX ermöglicht im Falle eines akuten Leberversagens oder einer dekompensierten Leberzirrhose eine Verlängerung der Lebenserwartung und eine Verbesserung der Lebensqualität.
Die häufigste Form der Transplantation ist die Übertragung eines Vollorgans. Sog. Split-Lebertransplantationen, bei denen eine Teilleber gemäß anatomischer Vorgaben in einen rechten und einen linken Leber-Split aufgeteilt und verpflanzt werden kann, ermöglichen in manchen Fällen die Versorgung von zwei Empfängern mit einem Spenderorgan. Dieses Verfahren findet auch Anwendung bei der sog. Leberlebendspende. Die Leberlebendspende ermöglicht eine Erweiterung des Spenderpools. Dieses Vorgehen sollte möglichst in Fällen in Erwägung gezogen werden, in denen die Dringlichkeit zur LTX eindeutig gegeben ist, die Aussicht auf eine Organvermittlung aufgrund der Vergaberichtlinien jedoch nicht in dem notwendigen Zeitrahmen absehbar ist.
Die LTX ist eine chirurgisch anspruchsvolle Operation, bei der das erkrankte Organ i. d. R. aus einem Situs mit Vorhandensein ausgeprägter Gefäßkollateralen herauspräpariert werden muss und, bei entsprechend schwierigen Gefäßverhältnissen, neue Anastomosen zwischen Spender- und Empfängerstrukturen geknüpft werden müssen. Gemäß der Komplexität des chirurgischen Eingriffs kann eine Vielzahl sowohl postoperativer Komplikationen als auch unerwünschter Arzneimittelwirkungen durch die immunsuppressive Therapie auftreten. Trotzdem hat die LTX die Versorgung von kompliziert verlaufenden Lebererkrankungen revolutioniert.
Deutschland ist Mitglied von Eurotransplant. Die Stiftung Eurotransplant ist die verantwortliche Organisation für die Zuteilung von Spenderorganen in acht europäischen Ländern (Belgien, Deutschland, Kroatien, Luxemburg, Niederlande, Österreich, Ungarn und Slowenien) mit ca. 135 Millionen Einwohnern. Die Zuteilung von Organen (Allokation) erfolgt auf der Basis medizinischer und ethischer Grundlagen.
Die größte Herausforderung in der Lebertransplantation bleibt der Mangel an geeigneten Spenderorganen, wodurch die Realisierung einer LTX für viele potenzielle Empfänger limitiert ist.

Indikation zur Durchführung einer Lebertransplantation (3)

Eine LTX ist indiziert im Falle einer schweren, akuten oder fortgeschrittenen chronischen Lebererkrankung, wenn alle therapeutischen Möglichkeiten zur Behandlung der Erkrankung ausgeschöpft wurden.
Die Diagnose einer Leberzirrhose allein ist kein Kriterium für die Notwendigkeit einer Lebertransplantation. Viele Patienten mit Leberzirrhose haben einen stabilen Krankheitsverlauf und entwickeln keine Komplikationen wie Aszites oder Ösophagusvarizenblutungen. Dennoch ist ihre Lebenserwartung verglichen mit der gesunden Bevölkerung reduziert. Das Auftreten einer schwerwiegenden, zirrhoseassoziierten Komplikation ist ein wichtiger prognostischer Parameter für eine reduzierte Lebenserwartung, so dass in diesen Fällen die Möglichkeit einer LTX evaluiert werden sollte.
Selbst nach Auftreten von Komplikationen besteht bei einigen Lebererkrankungen ein Potenzial zur Regeneration. In manchen Fällen lassen sich Komplikationen wie höhergradige Ösophagusvarizen oder Aszites durch entsprechende therapeutische Maßnahmen beherrschen. Selbst in Fällen stattgehabter schwerer Komplikationen kann eine Transplantation nach Einsatz effektiver therapeutischer Maßnahmen verschoben oder im Idealfall gänzlich vermieden werden. Dennoch sprechen nicht alle Patienten auf eine spezifische Therapie an, so dass eine Evaluation zur LTX in diesen Fällen nicht versäumt werden sollte.
Abschätzung der Dringlichkeit
Lange Zeit diente der Child-Pugh-Score als Vorhersageparameter des Überlebens und somit als Ausdruck der Dringlichkeit einer LTX. Dieser wurde im Jahre 2006 durch das sog. Model for Endstage Liver Disease (MELD) abgelöst. Ursprünglich diente der MELD-Score zur Abschätzung der 3-Monats-Überlebenswahrscheinlichkeit von Patienten mit Leberzirrhose, die einen transjugulären intrahepatischen portosystemischen Shunt (TIPS) zur Entlastung einer bestehenden portalen Hypertension erhielten. Der MELD-Score berechnet sich aus einer mathematischen Formel, die die Parameter Serum-Kreatinin, -Bilirubin und International Normalized Ratio (INR) der Prothrombinzeit integriert:
Formel zur Berechnung des MELD-Scores:
10 {0,957 × Log e (Kreatinin in mg/dl) + 0,378 × Log e (Bilirubin in mg/dl) + 1,120 × Log e (INR) + 0,643}
Hieraus errechnet sich eine Skala mit Werten zwischen 6 und 40, die mit einer 3-monatigen Überlebenswahrscheinlichkeit zwischen 90% respektive 7% korrespondieren. Die Anwendung des MELD-Scores hat ergeben, dass eine LTX bei Personen mit einem MELD-Score < 15 in den meisten Fällen keinen Überlebensvorteil bietet.
Ist das Stadium der Dekompensation einmal erreicht, ist der Patient häufig durch das Auftreten zusätzlicher Komplikationen, z.B. eines hepatorenalen Syndroms (HRS) Typ 1 oder eines septischen Ereignisses, gefährdet. Daher sollten entsprechende Evaluationsuntersuchungen umgehend erfolgen, wenn die Notwendigkeit einer LTX unabdingbar gegeben ist.
Eine weitere wichtige Indikation für eine LTX ist das Auftreten eines Transplantatversagens. Häufigste Ursache eines Transplantatversagens in der frühen postoperativen Phase ist die sog. primäre Nichtfunktion des Spenderorgans oder eine Thrombose der A. hepatica. Wichtige Ursachen eines späteren Transplantatversagens sind das Wiederauftreten einer Grunderkrankung, insbesondere eine Hepatitis-C-Re-Infektion, oder eine chronische Abstoßung. Die Ergebnisse nach Re-Transplantation sind generell nicht so günstig wie die nach erstmaliger Transplantation. Ein Kandidat für eine Re-Transplantation mit chronischem Transplantatversagen sollte die gleichen formalen Evaluationsuntersuchungen durchlaufen wie im Vorfeld der initialen Transplantation.
Empfehlungen:
  • Eine Evaluation zur Lebertransplantation sollte erwogen werden, wenn bei einem Patienten mit Leberzirrhose Komplikationen wie Aszites, hepatische Enzephalopathie oder Ösophagusvarizenblutung aufgetreten sind bzw. die Einschränkung der Leberfunktion einen MELD-Score > 20 ergibt.

  • Kandidaten für eine Lebertransplantation mit potenziell therapierbaren Grunderkrankungen und krankheitsassoziierten Komplikationen sollten mit den verfügbaren medikamentösen und interventionellen Optionen behandelt werden.

  • Potenzielle Kandidaten für eine Lebertransplantation mit Verschlechterung der Nierenfunktion oder anderen Zeichen einer nachlassenden Leberfunktion sollten rasch einer Evaluation zur LTX zugeführt werden

Spezifische Indikationen einer Lebertransplantation

Häufige Indikationen für eine Lebertransplantation, meist im Stadium der Zirrhose mit oder ohne HCC innerhalb der Mailand-Kriterien

  • Alkoholische und nicht-alkoholische Leberzirrhose (ASH, NASH, kryptogene Leberzirrhose),

  • virale Lebererkrankungen (Hepatitis B +/– D-Ko-Infektion, Hepatitis C),

  • autoimmune Lebererkrankungen (AIH),

  • cholestatische Lebererkrankungen (PSC, SSC, PBC),

  • Stoffwechselerkrankungen (Hämochromatose, α 1 -Antitrypsinmangel, Morbus Wilson, Hyperoxalurie),

  • polyzystische Leber- und Nierenerkrankung,

  • angeborene Fehlanlagen,

  • akutes Leberversagen.

Akutes Leberversagen (ALV)
Das akute Leberversagen ist gekennzeichnet durch die rapide Entwicklung einer hepatischen Enzephalopathie und einer Koagulopathie (INR > 1,5) bei einem Patienten ohne zuvor dokumentierte vorbestehende Lebererkrankung. Patienten mit akutem Leberversagen jeglicher Ursache sollten schnellstmöglich an ein Lebertransplantationszentrum mit entsprechender Evaluation einer Transplantation angebunden werden, da hier der zu erwartende Verlauf aufgrund der Erfahrungen i. d. R. besser eingeschätzt werden kann. Die Kenntnis der Ursache eines ALV ist ein wichtiger Vorhersageparameter, da sich nicht selten Auslöser mit hoher spontaner Regeneration finden lassen (Acetaminophen [Paracetamol®; eine der häufigsten Ursachen], akute Hepatitis A, schwangerschaftsassoziierte Lebererkrankungen, Schockleber). Die Überlebensraten nach erfolgter Transplantation aufgrund eines akuten Leberversagens sind generell im ersten Jahr nach Transplantation ungünstiger im Vergleich zu Patienten mit chronischer Lebererkrankung. In den Folgejahren sind die Überlebensraten jedoch im Vergleich zu chronischen Lebererkrankungen besser. Kontraindikationen für die Durchführung einer LTX bei Patienten mit ALV sind ein erniedrigter zerebraler Perfusionsdruck < 40 mmHg über mehr als 2 Stunden, andere Ursachen einer irreversiblen Hirnschädigung wie eine ausgedehnte intrazerebrale Blutung, unkontrollierbare Infektionen, hochgradige Katecholaminpflichtigkeit oder andere Gründe eines instabilen medizinischen Zustands.
Patienten mit einer Überdosis Acetaminophen in suizidaler Absicht sollten hinsichtlich einer künftig dauerhaften mentalen Stabilität und anhaltenden Compliance/Adhärenz psychologisch evaluiert werden.
Infektiöse Erkrankungen
Hepatitis C: Die Hepatitis-C-bedingte Leberzirrhose ist derzeit die häufigste Indikation für die Durchführung einer LTX. Nach erfolgter Transplantation kam es bislang in nahezu 100% der Fälle zu einer umgehenden Re-Infektion des Spenderorgans mit deutlich akzeleriertem Verlauf der chronischen Virushepatitis und dadurch bedingt deutlich reduzierten Transplantatüberlebensraten. Neue, direkt wirkende antivirale Substanzen (DAA) werden künftig die Zahl der Hepatitis-C-bedingten Lebertransplantationen deutlich senken. Zudem sind diese Substanzen auch bei Patienten nach erfolgter Transplantation mit geringem Nebenwirkungsspektrum und hoher Effektivität einsetzbar.
Hepatitis B: Die Verfügbarkeit oraler, antiviral wirkender Medikamente hat dazu beigetragen, dass die Hepatitis-B-bedingte Indikation zur LTX signifikant rückläufig ist. Der Einsatz von Substanzen mit hoher genetischer Barriere gegenüber einer Resistenzentwicklung erlaubt es in den meisten Fällen, die Viruslast vor einer notwendigen Transplantation nahezu komplett zu reduzieren. Durch Verwendung der Kombination aus HBIg und oralen antiviralen Medikamenten hat sich die Indikation der Hepatitis-B-bedingten Leberzirrhose zu einer der günstigsten Indikationen für eine LTX mit den höchsten Überlebensraten entwickelt. Durch die effektive Kontrolle der Viruslast kommt es seltener zur Dekompensation der Leberzirrhose als Ursache einer Transplantation. Dennoch ist die Zahl an HBV-assoziierten hepatozellulären Karzinomen derzeit noch steigend. Eine Fortsetzung des HCC-Screenings ist notwendig.
Immunologisch vermittelte Lebererkrankungen
Autoimmune Hepatitis (AIH): Trotz einer hohen Effektivität einer kortisonbasierten immunsuppressiven Therapie der Autoimmunhepatitis mit Remissionsraten von ca. 80% und guten Langzeitverläufen kann diese Erkrankung in manchen Fällen zur Entwicklung einer fortgeschrittenen Leberzirrhose mit entsprechenden Komplikationen führen. Die LTX ist eine effektive Therapie für Patienten mit Dekompensation einer chronischen AIH oder für Patienten mit AIH-assoziiertem akutem Leberversagen. Die Langzeitverläufe für diese Indikation sind exzellent. Ungünstige Prognosefaktoren, die die Notwendigkeit einer LTX anzeigen könnten, sind ein verzögertes Therapieansprechen, jüngeres Lebensalter, eine hohe Entzündungsaktivität bei Erstdiagnose und häufige Entzündungsschübe im Verlauf.
Primär biliäre Zirrhose (PBC): Die Therapie mit Ursodesoxycholsäure (UDC) hat den Langzeitverlauf der PBC günstig beeinflusst. Die Zahl der PBC-bedingten Lebertransplantationen ist über die Jahre rückläufig. Die Langzeitüberlebensraten nach erfolgter LTX aufgrund einer PBC sind mit 80–85% sehr gut.
Eine Lebertransplantation ist indiziert für Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose auf dem Boden einer PBC. Das Vorliegen eines stark ausgeprägten, therapierefraktären Pruritus kann eine Indikation für die Durchführung einer LTX sein.
Primär sklerosierende Cholangitis (PSC): Eine effektive Therapie der PSC steht derzeit nicht zur Verfügung. Die Erkrankung geht mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung eines Karzinoms der Gallenwege bzw. der Gallenblase einher. Liegt eine chronische entzündliche Darmerkrankung (CED) vor, besteht zudem ein erhöhtes Risiko für das Auftreten eines Kolonkarzinoms. Eine LTX ist eine effektive Therapie für Patienten im Stadium der dekompensierten Zirrhose. Patienten mit wiederkehrenden, interventionell nicht sanierbaren bakteriellen Cholangitiden sind Kandidaten für eine Transplantation über das sog. SE-Verfahren. Patienten mit PSC sollten eine engmaschige Bildgebung der Gallenwege erhalten, z.B. alternierend eine Sonographie und MRCP in halbjährlichem Wechsel. Die Langzeitüberlebensraten nach LTX für Patienten mit PSC sind sehr gut. Die Resektion des distalen Gallengangs und die Anlage einer biliodigestiven Anastomose sind im Allgemeinen chirurgischer Standard. Patienten mit begleitender CED sollten vor und nach erfolgter Lebertransplantation regelmäßige Vorsorgekoloskopien erhalten (alle 1 bis 2 Jahre). Eine LTX bei nachgewiesenem cholangiozellulärem Karzinom sollte derzeit nur im Rahmen kontrollierter Studien durchgeführt werden.
Exogen-toxische/metabolische/genetische Erkrankungen
Alkoholische Lebererkrankung (› Beitrag A 7.2): Die alkoholische Lebererkrankung ist derzeit die zweithäufigste Indikation für die Durchführung einer Lebertransplantation. Bisherige Studien zeigen akzeptable Langzeitüberlebensraten für diese Indikation. Patienten mit alkoholischer Leberzirrhose müssen vor einer Listung zur Lebertransplantation ein mindestens 6-monatiges Intervall völliger Abstinenz nachweisen. Die Patienten werden vor einer Listung suchtmedizinisch evaluiert. Patienten auf der Warteliste werden regelmäßig auf fortgesetzten Alkoholkonsum untersucht (Bestimmung von Ethylglucuronid im Urin).
Nicht-alkoholische Steatohepatitis (NASH; › Beitrag A 7.3): Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) umfasst ein Spektrum von Erkrankungen von der isolierten Steatose bis zur NASH mit Ausbildung einer Leberzirrhose. Die Prävalenz der NAFLD ist steigend und eng assoziiert mit der zunehmenden Zahl an Patienten mit Adipositas bzw. einem metabolischen Syndrom. In westlichen Ländern beträgt die Prävalenz der NAFLD bis zu 30% bei Erwachsenen, von denen bis zu 12% eine NASH entwickeln. Die Inzidenz einer fortgeschrittenen Fibrose bzw. einer Zirrhose bei diesen Patienten beträgt bis zu 30% bzw. 10% über einen 5-Jahres-Zeitraum. Darüber hinaus besteht ein deutlich erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines HCC, insbesondere auf dem Boden einer Zirrhose. Eine LTX ist eine effektive Therapie für Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose auf dem Boden einer NASH oder einer kryptogenen Zirrhose.
α 1 -Antitrypsinmangel: Ein α 1 -Antitrypsinmangel wird autosomal-rezessiv vererbt. Die Prävalenz der Erkrankung wird sehr unterschiedlich angegeben (1:2000 bis 1:5000). Bei Vorliegen einer ursächlich unbekannten Lebererkrankung sollten Untersuchungen hinsichtlich eines α 1 -Antitrypsinmangels erfolgen. Eine LTX ist gegenwärtig die einzig effektive Therapie zur Behandlung dieses Gendefekts bei Vorliegen einer dekompensierten Leberzirrhose bzw. Vorliegen eines HCC. Die Überlebensraten sind exzellent. Im Rahmen der Transplantationsevaluation sind Untersuchungen zur Erkennung bzw. Einschätzung einer pulmonalen Beteiligung notwendig. In Einzelfällen kann die Indikation einer kombinierten Leber- und Lungentransplantation gegeben sein.
Hereditäre Hämochromatose (› Beitrag A 7.7.1): Die Mehrzahl der homozygoten Träger des Genotyps C282Y akkumulieren Eisen in der Leber. Dennoch entwickeln anscheinend lediglich 4–6% der Patienten eine Zirrhose. Therapeutische Aderlässe, sofern frühzeitig eingeleitet, können die Entwicklung einer Zirrhose und weiterer Komplikationen effektiv verhindern. Ein HCC entwickeln ca. 6% der männlichen Patienten und ca. 1,5% der Frauen, zumeist im Stadium der Zirrhose. Die Hämochromatose hat einen vergleichbar geringen Anteil an den Indikationen für eine LTX (ca. 1%). Postoperativ können insbesondere kardiovaskuläre Ereignisse das Gesamtüberleben negativ beeinflussen. Eine eingehende kardiologische Statuserhebung im Rahmen der Evaluation ist unabdingbar.
Im Vorfeld einer LTX sollten Patienten mit Hämochromatose Therapien zur Reduktion des Eisengehalts erhalten.
Morbus Wilson: Das klinische Bild eines Morbus Wilson variiert und kann sich äußern in Form einer akuten oder chronischen Hepatitis, einer Zirrhose oder eines akuten Leberversagens. Weitere Symptome dieser Erkrankung können sein: neuropsychiatrische Auffälligkeiten, hämolytische Anämie oder Einschränkung der Nierenfunktion. Viele, aber nicht sämtliche Wilson-Patienten mit chronischer Lebererkrankung haben ein vermindertes Coeruloplasmin. Die Diagnose stützt sich sowohl auf klinische als auch auf biochemische Analysen. Zahlreiche erkrankungsassoziierte Genloci konnten inzwischen identifiziert werden.
Eine LTX ist indiziert bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose, die nicht auf eine Therapie ansprechen, sowie in Fällen eines akuten Leberversagens. Das Langzeitüberleben dieser Patienten ist sehr gut. Der Verlauf nach erfolgter Transplantation bei Patienten mit schweren, chronischen neurologischen Symptomen, die nicht auf eine spezifische Therapie ansprechen, kann derzeit nicht vorhergesagt werden. In Einzelfällen kam es zur Besserung der Symptome nach erfolgter Transplantation.
Hereditäre Amyloidose: Patienten mit angeborenen Formen einer Amyloidose, bei denen Amyloidvorläuferproteine, die überwiegend in der Leber synthetisiert werden, in anderen Organen und Geweben zu Funktionsstörungen führen, können von einer Lebertransplantation profitieren. Die häufigste Erkrankung, bei denen eine LTX erfolgte, ist die familiäre Amyloidpolyneuropathie (FAP), deren Ursachen in Mutationen im Transthyretin-Gen begründet liegen. Ca. 80% der transplantierten FAP-Patienten weisen eine Val30Met-Mutation im Transthyretin-Gen auf. Diverse andere Mutationen sind ebenfalls beschrieben.
Die Klinik manifestiert sich in erster Linie in einer sensomotorischen Polyneuropathie, einer Störung autonomer Funktionen und zeigt häufig eine kardiale und okulare Beteiligung. Eine Lebertransplantation scheint die Lebenserwartung von Patienten mit FAP erhöhen zu können. Allerdings vermag sie nicht den Verlauf kardialer oder okularer Beschwerden zu verbessern. Das Stadium der Neuropathie kann sich stabilisieren. Die Beschwerden sind jedoch nicht reversibel. Indiziert ist die Transplantation daher am ehesten bei jüngeren Patienten mit kurzer Krankheitsdauer und mildem Verlauf. Im Fall einer Transplantation bietet sich das sog. Dominoverfahren an, bei dem die FAP-Leber als Spenderleber einem älteren Patienten mit dringlicher Transplantationsindikation angeboten wird. Amyloidosebedingte Krankheitssymptome manifestieren sich i. d. R. erst Jahre später im Verlauf.
Primäre Hyperoxalurie: Die primäre Hyperoxalurie Typ I ist eine sehr seltene autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung mit einem Defekt der hepatischen Alanin-Glyoxylat-Aminotransferase, wodurch eine Überproduktion von Oxalat und Glykolat resultiert. Das klinische Bild der Erkrankung beim Erwachsenen ist sehr heterogen. Häufig wiederkehrende Urolithiasis und eine progressive Nephrokalzinose führen häufig zu einer terminalen Niereninsuffizienz zwischen dem 20. und 40. Lebensjahr. Therapeutische Maßnahmen können bei ca. 30% der betroffenen Patienten eine Krankheitsprogression verhindern, sofern die Maßnahmen frühzeitig eingeleitet werden. Eine LTX behebt den Gendefekt. In der Regel ist eine sequenzielle, d.h. zeitlich versetzte, Leber- und Nierentransplantation notwendig, da die Erkrankung häufig erst im Stadium der terminalen Niereninsuffizienz erkannt wird.
Maligne Erkrankungen
Hepatozelluläres Karzinom (HCC): Das Vorliegen eines HCC stellt eine zunehmende Indikation für eine LTX dar. Voraussetzung hierfür ist die Erfüllung der Milan-Kriterien, wobei gilt, dass zum Zeitpunkt der Transplantation ein einzelner Herd bis maximal 5 cm bzw. maximal 3 Herde bis 3 cm vorliegen dürfen. Die deutsche Richtlinie fordert darüber hinaus, dass bei Vorliegen eines einzelnen Herds dieser eine Mindestgröße von 2 cm aufweisen muss. Eine extrahepatische Metastasierung sowie eine makroskopische Gefäßinfiltration müssen zu jedem Zeitpunkt ausgeschlossen sein. Mit Diagnose eines HCC innerhalb der Milan-Kriterien erfüllt ein Patient automatisch die sog. matchMELD-Standardkriterien, wobei ihm ein initialer matchMELD von 22 angerechnet wird. Eine Höherstufung erfolgt alle 3 Monate entsprechend einer Zunahme der 3-Monats-Mortalität von 10%.
Die Diagnose des HCC erfolgt durch
  • 1.

    Biopsie oder

  • 2.

    AFP > 400 ng/ml mit positivem Nachweis einer Hypervaskularisation mithilfe eines bildgebenden Verfahrens (Spiral-CT, MRT, Angiographie) oder

  • 3.

    zwei positive Befunde mit Hypervaskularisation mithilfe zweier verschiedener bildgebender Verfahren (Spiral-CT, MRT, Angiographie), wobei zwei verschiedene Techniken verwendet worden sein müssen.

Sofern die Milan-Kriterien nicht durchgehend erfüllt sind, sondern z.B. erst nach Downstaging, sind die Standardkriterien nicht erfüllt. In der Regel erfolgt nach Listung der geeigneten Patienten eine sog. Bridging-Therapie, die zuvor in einer interdisziplinären Tumorkonferenz festgelegt werden sollte.
Cholangiozelluläres Karzinom (CCC): Für das CCC gilt derzeit in Deutschland die Maßgabe, dass eine Transplantation nur im Rahmen einer prospektiven Studie durchgeführt werden sollte. Voraussetzungen hierfür sind das Vorliegen einer entsprechenden Bildgebung sowie der Nachweis einer Neoplasie, wobei eine Aneuploidie bereits als Neoplasie gilt. Der Tumor darf technisch bzw. aufgrund der Lebererkrankung nicht resezierbar sein und einen Durchmesser von 3 cm nicht überschreiten. Eine intra- und extrahepatische Metastasierung sowie ein Befall regionaler Lymphknoten müssen ausgeschlossen sein.

Ausnahmeregelungen: MELD Exceptions

Die Notwendigkeit einer Lebertransplantation wird für einige Erkrankungen sowie für Patienten mit HCC durch das Standardvermittlungsverfahren und somit entsprechend dem MELD-Score nicht hinreichend abgebildet.
Für LTX-Kandidaten, bei denen die Schwere der Lebererkrankung nicht ausreichend durch den MELD-Score abgebildet wird, sollte ein Antrag auf MELD Exception (standard exception) bzw. non-standard exception (NSE) gestellt werden.

Erkrankungen mit ggf. matchMELD-Standardkriterien (Standard Exceptions) unter Beachtung der jeweiligen Kriterien

  • Hepatozelluläres Karzinom (HCC) innerhalb der Mailand-Kriterien,

  • nicht-metastasierendes Hepatoblastom (Patient < 16 Jahre alt),

  • adulte polyzystische Degeneration der Leber (APDL),

  • primäre Hyperoxalurie (PH1),

  • persistierende Dysfunktion (Small-for-size-Leber) mit Indikation zur Re-Transplantation,

  • zystische Fibrose (Mukoviszidose),

  • familiäre amyloidotische Polyneuropathie (FAP),

  • hepatopulmonales Syndrom,

  • portopulmonale Hypertonie,

  • Harnstoffzyklusdefekte (Patient < 16 Jahre alt),

  • Morbus Osler,

  • hepatisches Hämangioendotheliom,

  • biliäre Sepsis/sekundär sklerosierende Cholangitis (SSC),

  • primär sklerosierende Cholangitis (PSC).

Lebertransplantationsevaluation

Während die Schwere der zugrunde liegenden Lebererkrankung Anlass zur Durchführung einer LTX-Evaluation gibt, muss eine Anzahl weiterer Faktoren berücksichtigt werden:
  • Leidet der Patient an weiteren schwerwiegenden Begleiterkrankungen, die den Ausgang einer LTX beeinträchtigen könnten (z.B. schwerwiegende kardiopulmonale Einschränkungen)?

  • Besteht fortgesetzter Alkohol- oder Drogenkonsum?

  • Bestehen psychosoziale Probleme, die eine lebenslange Therapieadhärenz gefährden könnten (Patienten-Compliance)?

  • Lassen sich bestehende Begleiterkrankungen oder psychosoziale Gegebenheiten im Vorfeld einer LTX behandeln bzw. lösen, um so die Erfolgsaussichten für den operativen Eingriff zu verbessern?

  • Bestehen Kontraindikationen, die sich erfolgreich behandeln lassen, um eine Transplantation zu ermöglichen (z.B. Infektion)?

Der formale Evaluationsprozess beinhaltet eine Reihe von Untersuchungen und Konsultationen, die die Unabdingbarkeit und die bedenkenlose Durchführbarkeit einer Transplantation eruieren sollen. Inhaltlich variieren spezifische Untersuchungen zwischen den Transplantationszentren. Dennoch sollten die im Folgenden genannten Punkte berücksichtigt werden. Der Transplantationskandidat sollte sowohl durch einen in der Transplantation erfahrenen Hepatologen als auch durch einen Transplantationschirurgen untersucht werden. Der Impfstatus sollte bekannt sein.
Anamnese
Krankheitsdauer, Stadium der Erkrankung, Begleiterkrankungen und Komplikationen. Bestätigung, dass alle verfügbaren Therapieoptionen ausgeschöpft sind. Überprüfung möglicher Therapieoptionen wie die Behandlung einer Hepatitis B oder C. Impfstatus.
Körperliche und hepatologische Statuserhebung
Die klinische Statuserhebung dient der Einschätzung weiterer Risiken, die den Ausgang einer möglichen Transplantation gefährden könnten, z.B. eine hochgradige Katabolie oder das Bestehen besonderer körperlicher Behinderungen. Sie sollte auch eine risikoadaptierte kardiopulmonale Evaluation beinhalten.
Die hepatologische Statuserhebung dient der Identifizierung möglicher Indikationen einer Intervention wie einer prophylaktischen Ösophagusvarizenligatur oder Maßnahmen zur Behandlung eines therapierefraktären Aszites.
Laboranalysen
Umfassende Laboranalysen, insbesondere zur Einschätzung der Leber- und Nierenfunktion, sowie virologische Untersuchungen zu Hepatitis A, B und C, ggf. weitere Serologie der Herpesviren-Gruppe CMV, EBV, HSV und VZV sowie Überprüfung des HIV-Status.
Untersuchung des Abdomens
Koloskopie zur Risikoabschätzung des Auftretens eines Kolonkarzinoms und zur Identifizierung möglicher Blutungsquellen.
Detaillierte Bildgebung des Abdomens zur Abschätzung des Gefäßstatus sowie zum Nachweis möglicher Tumorherde. Liegt ein HCC vor, muss vor der Durchführung einer LTX die genaue Bestimmung der Tumoranzahl und -größe sowie ein Ausschluss extrahepatischer Metastasen erfolgen (Milan-Kriterien).
Chirurgische Evaluation
Sie dient der Erfassung zusätzlicher Faktoren, die den Erfolg einer Transplantation beeinflussen können (abdominelle Voroperationen, Adipositas, klinischer Gesamtzustand). Der Chirurg sollte den Patienten und seine Angehörigen über die verschiedenen Techniken und Möglichkeiten einer Transplantation und die entsprechenden Risiken aufklären. Ferner sollten die Empfänger im Vorfeld einer Transplantation über potenzielle Gefahren und Langzeitkomplikationen des Eingriffs sowie Aspekte der notwendigen Immunsuppression unterrichtet werden.
Begleiterkrankungen
Eine Evaluation zur Lebertransplantation deckt häufig unbekannte Begleiterkrankungen, z.B. eine strukturelle Herzerkrankung, auf. Zudem werden heute in steigendem Maße Patienten im fortgeschrittenen Lebensalter aufgrund der gestiegenen Lebenserwartung und der sich häufig erst spät manifestierenden Lebererkrankung, wie im Fall einer chronischen Virushepatitis oder durch das Auftreten eines HCC, für eine LTX evaluiert. Entsprechend bestehen bei diesen Patienten bereits relevante, häufig altersbedingte Begleiterkrankungen.
Koronare Herzerkrankung
Die kardiale Statuserhebung hilft bei der Abschätzung des perioperativen Risikos und dient dem Ausschluss kardiopulmonaler Erkrankungen, die den Langzeitverlauf nach erfolgter LTX gefährden könnten. Nicht-invasive Verfahren wie eine Echokardiographie sollten bei allen erwachsenen Transplantationskandidaten durchgeführt werden. Gegebenenfalls sollten zusätzliche Verfahren wie ein Belastungs-EKG oder eine Stress-Echokardiographie Anwendung finden. Eine generelle Empfehlung zur Durchführung einer Koronarangiographie besteht derzeit nicht und sollte nach Abwägung von Risiko und Nutzen in Einzelfällen entschieden werden. Mögliche Risiken sind Blutungskomplikationen oder eine kontrastmittelassoziierte Verschlechterung der Nierenfunktion. Bei Nachweis höhergradiger Stenosen kann eine Revaskularisation sinnvoll sein. Herzchirurgische Eingriffe bei Patienten mit Leberzirrhose haben ein entsprechend hohes perioperatives Risiko. Die koronare Stent-Implantation findet zunehmend Anwendung. Hierbei ist die Verwendung sog. bare metal stents (BMS) infolge Vermeidung einer langfristigen dualen Thrombozytenaggregationshemmung zu bevorzugen.
Die kardiale Statuserhebung dient daneben auch der Erfassung weiterer Herzerkrankungen wie Erkrankungen der Herzklappen oder einer eingeschränkten Ejektionsfraktion.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Das Bestehen einer renalen Funktionseinschränkung bei Patienten mit Leberzirrhose hat einen elementaren Einfluss auf die Prognose und ist mit einer signifikanten Erhöhung der Mortalität assoziiert. Die Differenzialdiagnose eines Nierenversagens bei Patienten mit Leberzirrhose ist vielfältig und umfasst z.B. wiederkehrende septische Ereignisse, Hypovolämie, Erkrankungen des Nierenparenchyms und sehr häufig das Bestehen eines hepatorenalen Syndroms. Der Nachweis einer renalen Funktionseinschränkung erfordert daher im Vorfeld einer LTX eine gründliche Evaluation zur Erfassung der Ursachen und Abschätzung der Prognose.
Die simultane Leber- und Nierentransplantation kann indiziert sein bei LTX-Kandidaten mit chronischer Nierenerkrankung und einer GFR < 30 ml/min oder einem akuten Nierenschaden mit mehr als 8-wöchiger Dialysepflichtigkeit oder bei Nachweis einer mehr als 30-prozentigen Glomerulosklerose. Zur simultanen Nieren-Leber-Transplantation gibt es Regularien, um eine Überversorgung von Lebertransplantatempfängern mit Nierentransplantaten zu vermeiden.
Infektiöse Erkrankungen
Aufgrund der eingeschränkten Leberfunktion sind potenzielle Transplantationskandidaten einem erhöhten Infektionsrisiko ausgesetzt, z.B. einer spontanen bakteriellen Peritonitis, einer Pneumonie, Harnwegsinfekten oder katheterassoziierten Infektionen. Eine bestehende Infektion muss vor einer LTX adäquat therapiert werden. Als Teil der Transplantationsevaluation sollten serologische Untersuchungen hinsichtlich bestehender bzw. abgelaufener viraler Infektionen erfolgen (HBV, HCV, HIV). Der Immunstatus hinsichtlich einer Hepatitis A und einer Hepatitis B sollte überprüft werden, bei fehlender Immunität sollte vor einer geplanten Transplantation eine entsprechende Impfung erfolgen. Ferner sind serologische Tests hinsichtlich Viren der Herpes-Gruppe indiziert (HSV, VZV, CMV, EBV). Die Suche nach einer latenten Tuberkulose (TB) oder einer Syphilis kann im Einzelfall sinnvoll sein. Im Falle einer latenten TB ist eine antimikrobielle Therapie indiziert. Eine bestehende Syphilis sollte vor einer geplanten LTX effektiv behandelt werden. Patienten aus Risikogebieten sollten auf das Vorliegen einer aktiven Kokzidiomykose gescreent werden. Das Vorliegen einer aktiven Infektion sollte ausgeschlossen werden, nach einer Infektion sollte eine lebenslange Prophylaxe mit Fluconazol erwogen werden. Ein Screening auf Histoplasmose oder Blastomykose wird nicht generell empfohlen. Patienten aus Risikogebieten sollten ggf. auf weitere Parasitosen untersucht werden.
Als Teil der Transplantationsevaluation sollte der Impfstatus vor einer geplanten Transplantation aktualisiert werden, da insbesondere Lebendimpfstoffe nach erfolgter Transplantation kontraindiziert sind und das Ansprechen auf eine Immunisierung unter Immunsuppression unzureichend sein kann.
Vor einer geplanten Transplantation sollten folgende Vakzinierungen verabreicht werden: Pneumokokken, Influenza, Diphtherie, Pertussis, Tetanus. Notwendige Lebendimpfungen sollten umgehend mit zeitlich ausreichendem Abstand vor einer Transplantation verabreicht werden (Mumps, Masern, Röteln, Varicella).
Auch eine Indikation zur Vakzinierung gegen das humane Papillomavirus sollte überprüft werden.
Aufgrund eines möglichen chronischen Infektionsherds sollten der Zahnstatus sowie das Vorliegen einer chronischen Sinusitis überprüft und im Bedarfsfall saniert werden.
Adipositas
Neben Übergewicht bestehen häufig weitere Erkrankungen eines metabolischen Syndroms, die das Risiko für Komplikationen nach erfolgter Transplantation deutlich erhöhen. Daher benötigen adipöse Patienten (WHO-Klasse 1 oder höher) vor der LTX eine Diätberatung bzw. therapeutische Maßnahmen zur Gewichtsreduktion. Die hochgradige Fettsucht, d.h. ein BMI > 40 kg/m 2 , gilt in vielen Zentren als relative Kontraindikation für die Durchführung einer LTX, so dass zuvor alle zur Verfügung stehenden Maßnahmen zur Gewichtsreduktion ausgeschöpft werden sollten.
Mangelernährung
Der Ernährungsstatus eines LTX-Kandidaten unterliegt verschiedenen Einflussfaktoren (Katabolie aufgrund einer chronischen Erkrankung, mangelnder Appetit, Mangel an fettlöslichen Vitaminen im Rahmen cholestatischer Lebererkrankungen). Malnutrition mindert den Erfolg einer Lebertransplantation. Ein BMI < 18,5 kg/m 2 gilt aufgrund der schlechten Resultate als relative Kontraindikation für die Durchführung einer LTX. Der reale Muskelstatus kann unter Umständen durch das Vorliegen von Aszites oder durch eine bestehende Adipositas maskiert sein. Eine ernährungsmedizinische Evaluation und Optimierung des Status sollten in jedem Fall erwogen werden.
Erkrankungen der Knochen
Eine Leberzirrhose ist häufig mit dem Vorliegen einer Osteoporose assoziiert. Risikofaktoren sind körperliche Inaktivität, ein inadäquater Ernährungsstatus, ein Hypogonadismus, eine chronische Cholestase und exzessiver Alkoholkonsum. Ein zusätzlicher Risikofaktor kann der chronische Gebrauch von Steroiden sein (Patienten mit Autoimmunhepatitis). Eine manifeste Osteoporose findet sich häufig bei Patienten mit einer cholestatischen Lebererkrankung.
Eine Bestimmung der Knochendichte sollte deshalb Teil der Transplantationsevaluation sein. Eine Osteoporose sollte entsprechend therapiert werden.
Hepatopulmonales Syndrom
Das hepatopulmonale Syndrom (HPS) resultiert aus einer intrapulmonalen Dilatation der Mikrozirkulation (intrapulmonales Shunting) in Gegenwart einer chronischen Lebererkrankung und/oder portalen Hypertension und führt zu Hypoxie. Der Nachweis intrapulmonaler Shunts erfolgt mithilfe einer kontrastunterstützten Echokardiographie. Ein HPS findet sich bei 5–32% der potenziellen erwachsenen Lebertransplantatempfänger. Die LTX bietet diesen Patienten einen 5-Jahres-Überlebensvorteil von 76% gegenüber 26% bei vergleichbaren Patienten ohne LTX. Ein HPS bildet sich nahezu ausnahmslos nach erfolgter Lebertransplantation zurück, wenn dieser Eingriff mehr als 6 Monate überlebt wird. Patienten mit schwer ausgeprägtem HPS (PaO 2 < 50 mmHg) weisen allerdings eine hohe perioperative Sterblichkeit auf.
Die aktuelle Richtlinie zur Wartelistenführung gewährt Kandidaten mit nachgewiesenem HPS und einem PaO 2 < 60 mmHg bei Raumluft einen MELD-Exception-Score von 22 mit einem 10% mortalitätsäquivalenten Anstieg der Punktzahl alle 3 Monate, sofern der PaO 2 bei < 60 mmHg verbleibt.
Die präoperative Evaluation von Patienten mit Verdacht auf das Vorliegen eines HPS umfasst die Messung einer arteriellen bzw. kapillären Blutgasanalyse bei Raumluft im Liegen und im Sitzen, eine kontrastmittelunterstützte Echokardiographie sowie Untersuchungen zum Ausschluss anderer Ursachen einer arteriellen Oxygenierungsstörung wie Lungenfunktionstests, konventionelles Röntgen oder thorakale Computertomographie.
Pulmonale Hypertonie
Eine pulmonale Hypertonie, gemessen an einer Erhöhung des mittleren pulmonal-arteriellen Drucks (mPAP) > 25 mmHg, in Gegenwart einer portalen Hypertension wird als portopulmonale Hypertension (PPH) bezeichnet. Hierbei besteht kein Zusammenhang mit der Schwere oder der Ursache der portalen Hypertension. Sie wird bei ca. 4–8% der LTX-Kandidaten diagnostiziert. Milde Ausprägungen (mPAP < 35 mmHg) sind i. d. R. vernachlässigbar. Allerdings sind Werte mit moderater (mPAP > 35 mmHg) und schwerer (mPAP > 45 mmHg) PPH Prädiktoren einer erhöhten Sterblichkeit im Anschluss an eine LTX mit Sterblichkeitsquoten bis 50% bei Vorliegen einer moderaten PPH und bis zu 100% bei Vorliegen einer schweren PPH mit mPAP > 50 mmHg.
Andere Ursachen einer pulmonalen Hypertonie müssen ausgeschlossen werden, einschließlich Linksherzversagen, rezidivierende Lungenembolien und ein Schlaf-Apnoe-Syndrom. Eine kontrastmittelunterstützte Echokardiographie dient der initialen Abschätzung einer möglichen pulmonalen Hypertonie durch Messung des rechtsventrikulären systolischen Drucks (RVSP), woran sich bei Vorliegen eines RVSP > 45 mmHg eine Rechtsherzkatheteruntersuchung als Goldstandard für die Diagnose einer pulmonalen Hypertonie anschließen sollte. Lässt sich der pulmonale Hochdruck durch Einsatz einer Vasodilatatormedikation auf < 35 mmHg senken, ist eine LTX mit akzeptablen Überlebensraten möglich. In einigen Fällen bildet sich der bestehende pulmonale Hochdruck nach erfolgter LTX zurück und die Vasodilatatortherapie kann ggf. beendet werden.
Extrahepatische maligne Erkrankungen
Lebertransplantatempfänger haben ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung diverser maligner Erkrankungen. Lebertransplantatempfänger mit vorbestehenden malignen Erkrankungen sollten zuvor kurativ behandelt worden sein. Bis zur Listung sollte eine ausreichend lange Zeit vergehen, damit eine Rekurrenz der Tumorerkrankung unwahrscheinlich ist. Das Intervall von einer Tumordiagnose, Behandlung und anzunehmender Heilung bis zu einer aktiven Listung des Kandidaten variiert in Abhängigkeit der Tumorerkrankung und der zu erwartenden evidenzbasierten Effektivität der Therapie. Alle LTX-Kandidaten sollten sich einem altersangepassten Tumor-Screening unterziehen. Potenzielle Lebertransplantatempfänger mit besonderem Risiko, z.B. langjährige Raucher, sollten ggf. zusätzliche Untersuchungen erhalten.
HIV
Durch die Verfügbarkeit effektiver antiretroviraler Therapiekonzepte stellt die Lebertransplantation heute bei Patienten mit HIV keine generelle Kontraindikation mehr dar. Patienten mit HIV-Infektion sollten zum Zeitpunkt der Transplantation eine CD4-Zahl > 100/µl bei negativem Virusnachweis aufweisen. Mit Ausnahme von HIV/HCV-koinfizierten Patienten sind die Überlebensraten vergleichbar mit denen nicht-HIV-infizierter Patienten.
Alter
Das physiologische, nicht das chronologische, Alter bestimmt, ob ein Patient für die Durchführung einer Lebertransplantation geeignet erscheint. Hierbei ist insbesondere auf bestehende Begleiterkrankungen und den Allgemeinzustand zu achten. Ziel einer LTX sollte jedoch sein, potenziellen Empfängern eine normale Lebenserwartung zu ermöglichen, so dass diese Option ab einer gewissen Altersstufe abnimmt.
Psychosoziale Evaluation
Die psychosoziale Evaluation sollte sich insbesondere mit Fragestellungen befassen, die den Erfolg einer Transplantation nachhaltig gefährden könnten. Hierzu gehört die Gewährleistung einer regelmäßigen Medikamenteneinnahme, eine adäquate häusliche bzw. betreuende Versorgung, der Ausschluss einer psychiatrischen Erkrankung, die den Erfolg einer Transplantation nachhaltig gefährden könnte, oder eine fortwährende Suchterkrankung. Das Vorliegen einer psychiatrischen Erkrankung stellt generell jedoch keine Kontraindikation für die Durchführung einer LTX dar. Patienten in einem Substitutionsprogramm sollten das Regime fortsetzen. Ferner sollte sichergestellt sein, dass LTX-Kandidaten regelmäßig zu den empfohlenen Nachsorgeuntersuchungen erscheinen können.
Nikotinkonsum
Raucher sollten vor einer Listung auf der Transplantationswarteliste auf die damit verbundenen peri- und postoperativen Risiken (kardiovaskuläre Ereignisse und erhöhte Inzidenz an Thrombosen der A. hepatica; oropharyngeale und andere Neoplasien, die den Langzeitverlauf nach LTX negativ beeinflussen) hingewiesen werden und nachhaltig zur Einstellung des Nikotinkonsums angehalten werden.

Immunsuppression

Die Verordnung und Supervision einer immunsuppressiven Medikation sollte durch auf dem Gebiet der Transplantationsmedizin erfahrene Mediziner erfolgen. Die Auswahl der Immunsuppressiva ist abhängig von unterschiedlichen Einflussfaktoren. Ein standardisiertes immunsuppressives Regime kann daher nicht empfohlen werden.
Das immunsuppressive Regime jedes einzelnen Patienten sollte regelmäßig kontrolliert und ggf. modifiziert werden.
Die LTX erfordert aufgrund immunologischer Vorgänge eine vergleichsweise niedrige Immunsuppression zur Verhinderung einer akuten oder chronischen Abstoßung. Die Intensität der Immunsuppression kann nach den ersten 3 Monaten reduziert werden. Dennoch ist zumeist eine lebenslange immunsuppressive Medikation zur Vermeidung eines Transplantatverlusts notwendig.
Immunsuppressive Medikamente im Rahmen einer Lebertransplantation:
  • Basiliximab (Induktionstherapie bei der Transplantation),

  • Kortisonpräparate (v.a. in der frühen Phase nach Transplantation),

  • Calcineurininhibitoren (CNI; vorzugsweise Tacrolimus; Ciclosporin),

  • mTOR-Inhibitoren (Everolimus, Sirolimus),

  • IMPDH-Inhibitoren (Azathioprin, Mycophenolat-Mofetil, Mycophenolsäure).

Die Wahl des immunsuppressiven Regimes kann variieren, abhängig von
  • Indikation für die Transplantation (Hepatitis C, maligne oder autoimmune Grunderkrankung),

  • Begleiterkrankungen,

  • Nebenwirkungsprofil der Immunsuppressiva,

  • Schwangerschaftswunsch (Kontraindikation für Mycophenolat und mTOR-Inhibitoren),

  • Abstoßungsepisoden in der Anamnese,

  • Erfahrungen mit unterschiedlichen Immunsuppressiva,

  • vorherige maligne Erkrankung bzw. erhöhtes Risiko dafür,

  • vorherige Infektion bzw. erhöhtes Risiko dafür.

Es gibt keinen verlässlichen Marker für die adäquate Dosis einer Immunsuppression. Daher ergeben sich die Regime aus den klinischen, laborchemischen und ggf. histologischen Parametern. Die Dosierung der Calcineurin- sowie der mTOR-Inhibitoren erfolgt nach Höhe der gemessenen Serumspiegel nach Maßgabe des Transplantationszentrums. Spiegelbestimmungen für Mycophenolat sind i. d. R. nicht indiziert. Mögliche Interaktionen der Immunsuppressiva mit anderen Medikamenten müssen bedacht werden. Vor Verordnung zusätzlicher Medikamente sollte mit dem Transplantationszentrum Rücksprache gehalten werden. Das Nebenwirkungsspektrum der Immunsuppressiva ist vielfältig.
Obwohl in Einzelfällen ein vollständiges Absetzen der Immunsuppression im Langzeitverlauf („operationale Toleranz“ genannt) möglich erscheint, sollte dieses lediglich bei ausgewählten Fällen und unter engmaschiger Supervision des Verlaufs erfolgen. Langzeitverläufe > 5 Jahre aus kontrollierten Studien sind noch ausstehend.

Nachsorge (4)

Empfohlene Nachsorge

  • Schulungen zu Medikamenteneinnahme, Hygiene, Lebensführung, Ernährung, Nachsorgeuntersuchungen.

  • Anschlussheilbehandlung bzw. Rehabilitationsmaßnahmen.

  • Nachsorgeuntersuchungen: individuell und nach Maßgabe des Transplantationszentrums in Kooperation mit Haus- bzw. Fachärzten.

  • Wichtige Laborparameter: Blutbild, Retentionsparameter, Transaminasen, Cholestase-, Entzündungsparameter, Blutzucker, Blutfette, ggf. virologische Diagnostik, ggf. Spiegelbestimmungen entsprechender Immunsuppressiva.

  • Impfempfehlungen entsprechend der STIKO.

  • Antibiotikaprophylaxe (z.B. bei zahnärztlichem Eingriff).

  • Knochendichtemessung ca. alle 2 Jahre (v.a. unter Kortisontherapie).

  • Tumorvorsorgeuntersuchungen (Dermatologie, Urologie bzw. Gynäkologie, Gastroenterologie).

Cave: Bei Neuverordnungen mit möglichem Interaktionspotenzial Rücksprache mit dem Transplantationszentrum!
Schulungen zu gesundheitsfördernden Maßnahmen nach erfolgter Lebertransplantation
  • Häufiges Händewaschen reduziert die Gefahr von Infektionen durch Umweltkeime.

  • Angemessene Kleidung zum Schutz vor UV-Strahlung, Umweltkeimen und Insektenstichen.

  • Meidung großer Menschenansammlungen zur Vermeidung von Infekten der oberen Atemwege, insbesondere in der Erkältungsperiode und in Phasen unter hoher Immunsuppression (früh postoperativ, nach Abstoßungsbehandlung).

  • Die Fortsetzung von Tätigkeiten in Bereichen mit hohem Risiko für Infekte oder Verletzungen sollte mit dem Transplantationszentrum abgestimmt werden.

  • Lebertransplantatempfänger sollten kein Wasser aus Seen oder Flüssen konsumieren.

  • Lebertransplantatempfänger sollten nicht-pasteurisierte Milchprodukte sowie rohe Eier und rohes Fleisch (insbesondere Schwein, Geflügel, Fisch und Meeresfrüchte) meiden.

  • Lebertransplantatempfänger sollten zur Infektionsprophylaxe den Umgang mit bestimmten Tieren meiden (Nager, Reptilien, Vögel).

  • Fernreisen, insbesondere in Länder mit niedrigem Hygienestandard, sollten mit dem Transplantationszentrum frühzeitig abgestimmt werden. Beachtung entsprechender Empfehlungen hinsichtlich Prophylaxe und notwendiger Immunisierungen ( Cave: keine Lebendimpfstoffe, ggf. unzureichendes Impfansprechen unter Immunsuppression).

  • Lebertransplantatempfänger sollten die Beibehaltung von Hobbys und Lebensstil auf die Gefahren von Infektionen oder Verletzungen hin überprüfen.

  • Alle Lebertransplantatempfänger sollten auf die Gefahren von UV-Strahlung durch direkte Sonneneinwirkung oder Solarien unterrichtet werden. Entsprechende Hautbedeckung und Nutzung von UV-Blockern mit hohem Lichtschutzfaktor sind angeraten. Ein regelmäßiges Hautkrebsscreening sollte in Abhängigkeit vom Hauttyp und eventuell vorbestehender Affektionen nach Maßgabe des Dermatologen erfolgen.

  • Aufgrund der vielfältigen Gesundheitsrisiken sollten Raucher zur Aufgabe des Nikotinkonsums angehalten werden. Der Konsum von Alkohol ist ebenfalls nicht angeraten.

  • Frauen im gebärfähigen Alter sollten vor einer möglichen Schwangerschaft über Risiken und Verläufe beraten werden. Gegebenenfalls ist eine Umstellung der Immunsuppression indiziert.

Kontrolle der Leberwerte
  • Die Häufigkeit von Laborwertkontrollen erfolgt individualisiert entsprechend der Maßgabe des Transplantationszentrums in Abhängigkeit vom Zeitpunkt der Transplantation, stattgehabter Komplikationen, der Kontinuität der Parameter im Verlauf sowie der Ursachen möglicher Leberwerterhöhungen.

  • Abhängig von der Laborwertkonstellation können weitere Untersuchungsverfahren angemessen sein (Sonographie, CT, MRT, ERC, PTCD).

  • Eine Leberbiopsie sollte dann durchgeführt werden, wenn der Verdacht auf einen Parenchymschaden oder eine fortgeschrittene Fibrosierung des Transplantats besteht.

Knochenstoffwechsel
  • Innerhalb der ersten 5 Jahre nach erfolgter Transplantation sollte bei Patienten mit bekannter Osteopenie jährlich eine Knochendichtemessung durchgeführt werden. Patienten mit normaler Knochendichte sollten alle 2 bis 3 Jahre untersucht werden. Im weiteren Verlauf richten sich die Intervalle nach Progression des Kalksalzverlusts bzw. nach Vorliegen von Risikofaktoren.

  • Sofern eine Osteopenie bestätigt wurde oder atraumatische Frakturen erkannt wurden, sollten Patienten auf das Vorliegen von Risikofaktoren untersucht werden, insbesondere auf eine unzureichende Kalziumzufuhr. Dazu gehören Analysen des Vitamin-D-Haushalts, Analysen der gonadalen und der Schilddrüsenfunktion, eine vollständige Anamneseerhebung sowie eine radiologische Diagnostik des Thorakolumbalbereichs.

  • Transplantatempfänger mit bekannter Osteopenie sollten regelmäßig gewichtsadaptierte Bewegungsübungen ausführen und eine Kalzium- und Vitamin-D-Supplementation erhalten.

  • Eine Therapie mit Bisphosphonaten sollte erwogen werden bei Transplantatempfängern mit bekannter Osteoporose oder stattgehabten Spontanfrakturen.

Tumorvorsorgeuntersuchungen
  • Bei Lebertransplantatempfängern sollte in regelmäßigen Abständen ein dermatologischer Status erhoben werden, insbesondere nach langjährig bestehender Immunsuppression.

  • Patienten mit PSC und CED oder anderen Risikofaktoren für das Auftreten eines kolorektalen Karzinoms sollten eine jährliche Vorsorgekoloskopie erhalten. Bei Nachweis einer höhergradigen Dysplasie sollte frühzeitig eine Kolektomie erwogen werden.

  • Patienten mit vorbestehendem HCC, die eine Re-Zirrhose der Transplantatleber entwickelt haben, sollten einem adäquaten HCC-Screening in 3- bis 6-monatlichen Abständen unterzogen werden.

  • Ein immunsuppressives Regime mit einem mTOR-Inhibitor sollte nach erfolgter Transplantation bei Patienten erwogen werden, die aufgrund eines HCC transplantiert wurden.

  • Therapie der Wahl bei Vorliegen solitärer extrahepatischer Metastasen oder einem intrahepatischen Wiederauftreten eines HCC ist gewöhnlich die Resektion oder eine Ablation.

Immunisierungen
  • Es gelten die Impfempfehlungen der STIKO des Robert Koch-Instituts – mit der Ausnahme, dass Lebertransplantatempfänger keine Lebendvakzine erhalten sollten.

  • Lebertransplantatempfänger sollten jährlich eine Influenza-Impfung erhalten.

  • Re-Immunisierungen sind ggf. angeraten (Influenza, Pneumokokken, Tetanus, Diphtherie).

Individuelle Nachsorge
Systemische Erkrankungen
Eingeschränkte Nierenfunktion:
  • Bei Lebertransplantatempfängern sollte zum Monitoring der Nierenfunktion regelmäßig die glomeruläre Filtrationsrate bestimmt werden.

  • Mindestens einmal jährlich sollte eine Untersuchung auf einen möglichen renalen Eiweißverlust erfolgen.

  • Bei Entwicklung einer chronischen Nierenerkrankung bei einem Lebertransplantatempfänger ist die Reduktion bzw. das Absetzen einer CNI-basierten Immunsuppression zu erwägen.

  • Im Falle einer dialysepflichtigen Nierenfunktionseinschränkung sollte ggf. eine Nierentransplantation erwogen werden.

Diabetes mellitus:
  • Lebertransplantatempfänger mit Diabetes mellitus sollten auf eine strikte Einstellung der diabetischen Stoffwechsellage achten (HbA 1c < 7%).

  • Eine Insulintherapie ist die effektivste und sicherste Form der Behandlung im Falle eines steroidinduzierten Diabetes mellitus. Im Langzeitverlauf ist ggf. eine Umstellung auf orale Antidiabetika möglich.

  • Metformin oder Sulfonylharnstoffpräparate können bei Vorliegen einer normalen Nierenfunktion Anwendung finden, wobei Sulfonylharnstoffen im Falle einer Verschlechterung der Nierenfunktion der Vorzug gegeben werden sollte.

  • Bei Patienten mit schwer einstellbarem Diabetes mellitus unter Immunsuppression mit Tacrolimus sollte die Medikation ggf. umgestellt werden.

Arterielle Hypertonie:
  • Die Einstellung des Blutdrucks sollte Werte von 130/80 mmHg zum Ziel haben. Neben einer Anpassung der Lebensgewohnheiten sollten hierzu geeignete Blutdruckpräparate angewendet werden.

  • Bei Lebertransplantatempfängern mit Diabetes mellitus, chronischer Nierenerkrankung und/oder signifikanter Proteinurie sollten ACE-Inhibitoren, Angiotensinrezeptorblocker oder ggf. direkte Renininhibitoren zur Anwendung kommen.

Hyperlipoproteinämie:
  • Die Bestimmung der Blutfette nach entsprechend langer Nüchternphase sollte mindestens einmal jährlich erfolgen. Eine Erhöhung des LDL > 100 mg/dl, mit oder ohne Hypertriglyzeridämie, erfordert eine Behandlung. Sollte hierzu die Umstellung der Lebensgewohnheiten und der Ernährung nicht ausreichen, sollte eine Behandlung mit Statinen begonnen werden. Gegebenenfalls kann eine Zugabe von Ezetimib sinnvoll sein.

  • Eine isolierte Hypertriglyzeridämie wird initial mit Omega-3-Fettsäuren behandelt. Unter Umständen sind zusätzliche medikamentöse Therapieansätze indiziert, wobei eine engmaschige Kontrolle hinsichtlich möglicher Nebenwirkungen erfolgen sollte.

Ernährung und Übergewicht:
  • Zur Vermeidung einer Fettleibigkeit sollten alle Lebertransplantatempfänger kontinuierlich ernährungsmedizinisch evaluiert und beraten werden.

  • Eine bariatrische Chirurgie kann in Einzelfällen mit entsprechender Indikation erwogen werden.

Nicht-alkoholische Lebererkrankung (NAFLD)
  • Die Bestätigung einer rekurrenten oder einer De-novo-NAFLD, der gesicherte Nachweis einer Fibrose sowie der Ausschluss anderer Ursachen einer Leberwerterhöhung erfordern die Durchführung einer Leberbiopsie.

  • Zur Prävention und Behandlung einer NAFLD oder NASH bei Lebertransplantatempfängern gelten die allgemeinen Empfehlungen wie Kontrolle und Einstellung von Blutdruck, Diabetes mellitus und Gewicht.

Alkoholische Lebererkrankung
  • Alle Patienten mit der Grunderkrankung alkoholtoxische Leberzirrhose (ALD) sollten zur vollkommenen lebenslangen Alkoholabstinenz angehalten werden.

  • Rückfällig gewordene Patienten sollten sich einer Therapie bzw. einer regelmäßigen Betreuung unterziehen.

  • Alle Patienten mit der Grunderkrankung ALD und bestehendem Tabakkonsum sollten zur Entwöhnung angehalten werden.

  • Besondere Aufmerksamkeit sollte auf die Entwicklung kardiovaskulärer Erkrankungen und/oder das Auftreten maligner Erkrankungen im Respirations- bzw. Gastrointestinaltrakt gerichtet werden.

AIH
Lebertransplantatempfänger aufgrund einer AIH sollten eine lebenslange niedrig dosierte Steroidtherapie zusätzlich zur Standardimmunsuppression erhalten.
PBC
  • Lebertransplantatempfänger aufgrund einer PBC sollten regelmäßig auf das Vorliegen assoziierter Autoimmunerkrankungen bzw. einer Osteoporose untersucht werden.

  • Patienten mit histologisch nachgewiesener Rekurrenz der Grunderkrankung können eine Therapie mit UDC (10–15 mg/kg pro Tag) erhalten. Die bisherige Datenlage lässt allerdings kein verbessertes Transplantatüberleben erkennen. Eine UDC-Therapie bei Patienten mit normalen Leberwerten ist nicht notwendig.

PSC
Lebertransplantatempfänger aufgrund einer PSC sollten sich bei Vorliegen einer Colitis ulcerosa einer jährlichen Vorsorgekoloskopie mit Stufenbiopsieentnahme unterziehen.
HIV-Infektion
  • HIV-infizierte Lebertransplantatempfänger unter ART (antiretroviraler Therapie) benötigen aufgrund möglicher Interaktionen ein sehr engmaschiges Monitoring der CNI-Spiegel.

  • Bei HIV-infizierten Lebertransplantatempfängern unter ART sollten regelmäßig eine Kontrolle der Viruslast sowie eine Bestimmung der T-Lymphozyten-Subtypen durchgeführt werden.

  • HIV-infizierte Lebertransplantatempfänger unter ART sollten eine Standardprophylaxe gegen CMV und eine lebenslange Pneumocystis-Pneumonie-Prophylaxe erhalten.

  • Standard-HIV-spezifische Prophylaxen sollten bei niedrigem CD4-Status angewendet werden.

Reproduktionsmedizin
  • Die Überwachung des Schwangerschaftsverlaufs sollte von einem mit Risikoschwangerschaften erfahrenen Gynäkologen in enger Kooperation mit dem Transplantationsmediziner erfolgen.

  • Eine Schwangerschaft sollte zumindest im ersten Jahr post transplantationem vermieden werden und für eine Phase geplant werden, in der eine stabile Transplantatfunktion gewährleistet ist und die Immunsuppression auf einer möglichst niedrigen Erhaltungsdosis verabreicht wird. Mögliche Begleiterkrankungen wie arterielle Hypertonie und Diabetes mellitus sollten gut kontrolliert sein.

  • Die ideale Immunsuppression im Falle einer Schwangerschaft basiert auf CNI (Ciclosporin oder Tacrolimus). Azathioprin oder Prednisolon kann ebenfalls angewendet werden, sofern notwendig.

  • Die Überwachung der Transplantatfunktion und die Kontrolle des CNI-Spiegels sollten sehr engmaschig erfolgen (mindestens alle 4 Wochen, gegen Ende der Schwangerschaft bis zu einmal wöchentlich).

  • Einer besonderen Form der Kontrazeption kann derzeit kein Vorzug gegeben werden.

Mortalität und Morbidität nach Lebertransplantation

Mortalität nach erfolgter Lebertransplantation
Die höchste Sterblichkeit infolge einer LTX bzw. die Notwendigkeit einer Re-Transplantation tritt frühzeitig auf. Die Ursachen für Tod oder Transplantatverlust sind unterschiedlich, jedoch meist bedingt durch Infektionen und intra- bzw. perioperative Komplikationen innerhalb des ersten Jahres nach erfolgter Transplantation. Nach dem ersten Jahr ist die Todesrate durch akute Infektionen deutlich rückläufig, hingegen nimmt der Anteil kardiovaskulärer Ereignisse oder das Auftreten maligner Erkrankungen zu. Auch eine Rekurrenz der Grunderkrankung wie einer Hepatitis C oder das erneute Auftreten einer Autoimmunhepatitis führt nicht selten zu einem vorzeitigen Transplantatversagen. Heutzutage ist ein Versterben bzw. die Notwendigkeit zur Re-Transplantation aufgrund einer akuten oder chronischen Abstoßung innerhalb der ersten 10 Jahre nach erfolgter Lebertransplantation eine Seltenheit.
Morbidität nach erfolgter Lebertransplantation
Bedingt durch die oft lebenslang notwendige Immunsuppression ergeben sich erhöhte Risiken für den Empfänger:
Erhöhtes Risiko für das Auftreten bakterieller, viraler, durch Pilze bzw. parasitär bedingter Infektionen, die in Form einer Reaktivierung oder als Neuinfektion auftreten können, metabolische Komplikationen wie die Entwicklung einer arteriellen Hypertonie, eines Diabetes mellitus, einer Hyperlipoproteinämie, einer Hyperurikämie sowie Übergewicht; maligne Erkrankungen. Kardiovaskuläre Erkrankungen und die Entwicklung einer terminalen Niereninsuffizienz sind die führenden nicht-hepatisch bedingten Ursachen für Morbidität und Mortalität im Langzeitverlauf nach LTX. Ein Wiederauftreten der Grunderkrankung, z.B. einer Hepatitis C, einer primär biliären Zirrhose (PBC), einer primär sklerosierenden Cholangitis (PSC), einer Autoimmunhepatitis (AIH), oder ein Rezidiv eines HCC können eine fortwährende Morbidität bedingen. Viele Transplantatempfänger haben eine Anamnese einer zuvor bestehenden Abhängigkeit, insbesondere Alkohol- und/oder Nikotinkonsum, die nicht selten nach Rekonvaleszenz wieder aufgenommen wird.
Die Analysen der Lebensqualität zeigen für Patienten nach erfolgter Transplantation zwar eine Zunahme im Vergleich zum Status vor der Transplantation. Dennoch bestehen im Langzeitverlauf i. d. R. fortwährende Defizite im Vergleich zur nicht transplantierten Altersgruppe.
Durch konsequente Reduktion kardiovaskulärer Risiken, Prophylaxe bzw. Therapie spezifischer Infektionen, ein umfassendes Tumor-Screening-Programm sowie durch Verhinderung oder Behandlung einer wiederkehrenden Lebererkrankung lassen sich sowohl Lebensqualität als auch Lebenserwartung dieser Patienten steigern.
Komplikationen einer portalen Hypertension nach erfolgter Lebertransplantation
Typischerweise normalisieren sich die Erscheinungen eines Leberversagens und einer zuvor bestehenden portalen Hypertension sehr rasch nach erfolgter Transplantation (Rückbildung von Aszites und Ösophagusvarizen). Eine Splenomegalie hingegen besteht oft über viele Jahre. Das späte Auftreten erneuter Ödeme oder eines Aszites erfordert eine breite differenzialdiagnostische Ursachenabklärung.
Gefäßthrombose
Eine Thrombose oder höhergradige Stenose der Leberarterie kann sich klinisch nach ca. 3 Monaten manifestieren als
  • Biliom (sterile oder superinfizierte Flüssigkeitsansammlung inner- oder außerhalb der Leber),

  • ischämische Cholangiopathie bzw.

  • biliäres Cast-Syndrom.

Nicht selten erfordert die Kombination aus Thrombose der Leberarterie und Auftreten biliärer Komplikationen eine Re-Transplantation.
Die Behandlung von Biliomen und eines biliären Cast-Syndroms sollte in einem Zentrum mit Expertise für Transplantationsmedizin und entsprechender biliärer Endoskopieerfahrung erfolgen.
Die Diagnose einer höhergradigen Stenose bzw. einer Thrombose der Leberarterie wird i. d. R. frühzeitig mithilfe der Dopplersonographie gestellt.
Abstoßungsreaktionen
Als Abstoßung/Rejektion bezeichnet man eine Immunreaktion des Empfängers gegen das Transplantat, die zu einer Transplantatschädigung führt. Aus diesem Grund ist eine Immunsuppression notwendig. Es können verschiedene Abstoßungsarten auftreten.
Die häufigste ist die T-Zell-vermittelte Abstoßung (15–60% der Patienten), bisher auch als akute zelluläre Abstoßung bezeichnet. Sie tritt überwiegend in den ersten Tagen und Wochen nach Transplantation auf, äußert sich durch einen Anstieg der Leberenzyme und sollte durch eine Leberbiopsie gesichert werden. Differenzialdiagnostisch sollten Infektionen, eine wiederkehrende Autoimmunerkrankung sowie eine Medikamententoxizität berücksichtigt werden. Eine HCV-Re-Infektion kann manchmal schwer zu differenzieren sein. Im Fall einer milden akuten zellulären Rejektion kann es ausreichen, die bestehende Immunsuppression leicht zu intensivieren. In ausgeprägten Fällen kann eine 3-tägige Methylprednisolon-Therapie (500 mg/d) mit Intensivierung bzw. Umstellung der Basisimmunsuppression notwendig sein. Als späte T-Zell-vermittelte Abstoßungsreaktion werden i. d. R. Rejektionen bezeichnet, die nach einem Verlauf von mehr als 90 Tagen post transplantationem auftreten. Diese werden ähnlich wie die frühen Manifestationen gehandhabt.
Zu den Risikofaktoren einer späten Abstoßung zählen:
  • eine Reduktion der Immunsuppression (iatrogen oder durch fehlende Therapieadhärenz),

  • eine zuvor bestehende autoimmune Lebererkrankung,

  • eine Interferontherapie.

Das histologische Bild einer akuten oder T-Zell-vermittelten Abstoßung kann auch bei vollständig normalen Leberwerten auftreten. Diese sog. subklinische Abstoßung benötigt nach bisherigem Kenntnisstand anscheinend keine spezifische Behandlung.
Die antikörpervermittelte Abstoßung spielt nach LTX, im Vergleich zur Nierentransplantation, eine wesentlich geringere Rolle. Der Verdacht einer antikörpervermittelten Abstoßung besteht, wenn donorspezifische Antikörper und eine beginnende Fibrosierung des Transplantats auftreten. Zur weiteren Absicherung ist ebenfalls eine Leberbiospie notwendig, da die Leberenzyme nicht zwangsläufig erhöht sein müssen.
Zu den Risikofaktoren gehören:
  • eine Ciclosporin- und nicht Tacrolimus-basierte Therapie,

  • zu niedrige Immunsuppression (iatrogen oder durch fehlende Therapieadhärenz),

  • Re-Transplantation.

Da es bisher keine allgemein akzeptierte Behandlungsstrategie gibt, sollte versucht werden, die Risikofaktoren zu vermeiden.
Traditionell unterscheidet man noch die sog. duktopene Rejektion (auch vanishing bile duct syndrome; < 5% der Transplantationen). Die Genese einer duktopenen Abstoßung wird derzeit kontrovers diskutiert. Vermutlich spielen hierbei humoral vermittelte Immunreaktionen eine Rolle, die zum Verlust der intrahepatischen Gallengangepithelien führen können. Entsprechend findet sich hierbei in erster Linie zunächst ein Anstieg der Cholestaseparameter, im späteren Stadium begleitet von Pruritus und Ikterus.
Zu den Risikofaktoren einer duktopenen Abstoßung werden gezählt:
  • wiederkehrende bzw. therapierefraktäre akute, zelluäre Abstoßungen,

  • eine autoimmune Grunderkrankung,

  • Verlust eines Transplantats aufgrund einer duktopenen Abstoßung.

Differenzialdiagnostisch sollten eine Rekurrenz der Grunderkrankung (PSC, PBC) sowie eine Medikamententoxizität bedacht werden.
Die Therapie der duktopenen Abstoßung beinhaltet eine Intensivierung bzw. Umstellung der Immunsuppression. Nicht selten findet sich jedoch ein Progress bis zum vollständigen Transplantatverlust.
Ferner wird diskutiert, ob die Krankheitsbilder der De-novo-Autoimmunhepatitis und der idiopathischen Posttransplantationshepatitis nicht auch dem Formenkreis der Transplantatabstoßungen zuzuordnen sind.
Infektiöse Erkrankungen
Generelle Empfehlungen: Bei der Beurteilung von Infektionen nach erfolgter LTX sollten berücksichtigt werden:
  • Intensität der Immunsuppression,

  • Zeitpunkt der klinischen Präsentation,

  • Umwelteinflüsse und infektiöse Vorerkrankungen des Spenders,

  • Anamnese des Empfängers hinsichtlich symptomatischer oder latenter Infektionen,

  • der Einsatz von Prophylaxen (Impfstatus, antimikrobielle Substanzen),

  • vor dem Einsatz antimikrobieller Therapien mögliche Medikamenteninteraktionen.

CMV-Infektion
  • Ein Hochrisiko-Empfänger (CMV-seronegativer Empfänger eines CMV-seropositiven Spenderorgans) sollte nach erfolgter Transplantation eine mindestens 3-monatige Prophylaxe mit Ganciclovir oder Valganciclovir erhalten.

  • Die Behandlung eines Patienten mit CMV sollte mindestens so lange erfolgen, bis sich Virämie und sämtliche Symptome vollständig zurückgebildet haben.

  • Nach einer Abstoßungsbehandlung sollte eine erneute CMV-Prophylaxe für 1 bis 3 Monate erwogen werden.

Bei der Behandlung einer CMV-Infektion sollte erwogen werden:
  • Gegebenenfalls die Intensität der Immunsuppression reduzieren.

  • Hochdosis-Ganciclovir intravenös oder orales Valganciclovir bei Patienten mit milder bis moderater Erkrankung ohne Beteiligung des Gastrointestinaltrakts.

  • Eine Therapie von mindestens 2 Wochen Dauer bzw. bis zur vollständigen Ausheilung sämtlicher Symptome.

  • Eine mögliche Resistenzlage bei Patienten mit häufiger oder verlängerter Therapiedauer bzw. Progression der Erkrankung unter laufender Therapie mit Ganciclovir. In diesem Fall sollte eine Behandlung mit Foscarnet in Kombination mit oder als Ersatz für Ganciclovir erwogen werden.

EBV/Posttransplantations-lymphoproliferative Erkrankung (PTLD)
  • An eine PTLD sollte gedacht werden, wenn sich Lebertransplantatempfänger mit Symptomen unerklärlichen Fiebers, einer Lymphadenopathie oder unklaren Leukopenien präsentieren.

  • Die Diagnose einer PTLD erfordert immer eine histologische Sicherung.

Pilzinfektionen
  • Die Diagnose einer Pilzinfektion erfordert unter Umständen eine diagnostische Biopsie zur histopathologischen und mikrobiologischen Bestätigung.

  • Blutkulturen sind sinnvoll zur Sicherung einer Candida-Sepsis und zum Nachweis einer Blastomykose.

  • Zum Nachweis von Cryptococcus kann ein Antigentest aus Liquor oder Blut hilfreich sein.

  • Zum Nachweis einer disseminierten Histoplasmose oder Blastomykose kann eine Urindiagnostik hilfreich sein.

  • Zur Vermeidung eines Immunrekonstitutionssyndroms kann eine Reduktion der Immunsuppression, insbesondere im Rahmen der Behandlung einer Kryptokokkose, sinnvoll sein.

Pneumocystis jirovecii
  • Alle Lebertransplantatempfänger sollten für mindestens 6 Monate eine Prophylaxe gegen Pneumocystis jirovecii mit Trimethoprim-Sulfamethoxazol (3-mal/Woche) erhalten.

  • Atovaquon und Dapson sind die bevorzugten Präparate bei Unverträglichkeit gegenüber Trimethoprim-Sulfamethoxazol.

  • Trimethoprim-Sulfamethoxazol ist die Therapie der Wahl bei Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie.

  • Die intravenöse Gabe von Pentamidin ist angezeigt bei Patienten mit Unverträglichkeit gegenüber Trimethoprim-Sulfamethoxazol und schwerer verlaufenden Infektionen.

  • Bei Patienten mit klinischen Zeichen und Symptomen einer Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie oder auffälligen radiologischen Befunden sollte eine entsprechende Sputum- bzw. BAL-Diagnostik zum Erregernachweis durchgeführt werden.

Tuberkulose
  • Die Behandlung einer aktiven Tuberkulose sollte initial mit einem 4-Medikamenten-Regime bestehend aus Isoniazid, Rifampicin, Pyrazinamid und Ethambutol begonnen werden. Nach 2 Monaten kann dieses ggf. auf eine duale Therapie (Isoniazid und Rifampicin) reduziert werden, die dann für mindestens 4 weitere Monate fortgesetzt werden sollte.

  • Ein engmaschiges Monitoring hinsichtlich Abstoßung oder Hepatotoxizität ist unerlässlich bei der Therapieüberwachung von Patienten nach LTX mit aktiver Tuberkulose.

Hepatitis B
  • Eine Langzeitprophylaxe in Form antiviraler Medikamente in Kombination mit niedrig dosiertem HBIg nach Anti-HBs-Titer kann eine Rekurrenz der Hepatitis B effektiv verhindern.

  • In manchen Fällen kann eine alleinige lebenslange antivirale medikamentöse Prophylaxe ohne Fortsetzung der Passivimmunisierung erwogen werden.

  • Patienten mit rekurrenter Hepatitis B sollten eine lebenslange antivirale Therapie erhalten.

  • Eine Re-Transplantation im Fall einer rekurrenten Hepatitis B kann erwogen werden, sofern effektive Maßnahmen zur Vermeidung einer erneuten Rekurrenz verfügbar sind bzw. Anwendung finden.

Hepatitis C
  • Zum Monitoring der Krankheitsaktivität und Progression des Leberumbaus sowie zur Differenzierung einer Rekurrenz einer Hepatitis C von anderen Ursachen erhöhter Leberwerte ist eine Leberbiopsie angezeigt.

  • Zur Optimierung des Transplantatüberlebens sollten nach Möglichkeit alle Patienten mit rekurrenter Hepatitis C nach Ausschluss von Kontraindikationen leitliniengerecht behandelt werden.

  • Eine mindestens 6-wöchige antivirale Therapie vor einer Lebertransplantation verhindert effektiv eine Rekurrenz der Hepatitis C. Nutzen/Risiken und Kosteneffektivität sollten im Einzelfall abgewogen werden.

  • Moderate akute zelluläre Abstoßungen sollten primär durch eine Erhöhung der Standardimmunsuppression behandelt werden. Der Einsatz von Steroiden sollte sparsam erfolgen.

Autorenadressen

Dr. med. Heiko Mix
Medizinische Hochschule Hannover
Core Facility Qualitätsmanagement und Health Technology Assessment in der Transplantation
Carl-Neuberg-Str. 1
30625 Hannover
Dr. med. Richard Taubert
Medizinische Hochschule Hannover
Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie
Carl-Neuberg-Str. 1
30625 Hannover
Prof. Dr. med. Michael P. Manns
Medizinische Hochschule Hannover
Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie
Carl-Neuberg-Str. 1
30625 Hannover

Leitlinien

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