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9783437228391

Empfehlungen zum Primärstaging – Basisuntersuchungen

Tabelle C.2-1
  • Blutbild, Gerinnung, Elektrolyte, Kreatinin, Harnstoff, GOT, GPT, γ-GT, LDH, AP, Bilirubin

  • Röntgenaufnahme der Thoraxorgane in 2 Ebenen

  • Spiral-CT (mit Kontrastmittel) des Thorax unter Einschluss der Oberbauchregion (inkl. Nebennnieren)

  • Oberbauchsonographie (komplementär zum CT)

  • Bronchoskopie

  • morphologische Diagnosesicherung

Empfehlungen zum Primärstaging – erweiterte Diagnostik

Tabelle C.2-2
Untersuchung Indikation
Spirometrie/Bodyplethysmographie arterielle Blutgasanalyse CO-Diffusionskapazität geplante Radiotherapie oder Lungenresektion
Spiroergometrie geplante Lungenresektion und FEV 1 bzw. CO-Diffusionskapazität < 80%
Lungenperfusionsszintigraphie bei VO2;max 40–75% vom Soll
MRT Pancoast-Tumor
Mediastinoskopie
ggf. anteriore Mediastinoskopie
bzw. videoassistierte Thorakoskopie
Nicht kleinzelliges Bronchialkarzinom und
  • a)

    linksseitiger Tumor oder

  • b)

    mediastinale LK im CT > 1 cm (Querdurchmesser) bzw. PET-positive mediastinale LK

Schädel-MRT zerebrale Symptomatik oder unspezifische Zeichen der Metastasierung (Anämie, Gewichtsverlust) oder Stadium III oder Ausschluss eines M1-Status beim kleinzelligen Bronchialkarzinom
FDG-PET vor geplanter Operation bzw. vor definitiver Radiotherapie zur Bewertung des mediastinalen Lymphknotenstatus und zum Fernmetastsenausschluss
Skelettszintigramm (falls kein FDG-PET erfolgt) Knochenschmerzen, pathologische Fraktur, Erhöhung von alkalischer Phosphatase oder Kalzium oder unspezifische Zeichen der Metastasierung
Thorakoskopie negative/fragliche Ergusszytologie
Knochenmarkpunktion bei kleinzelligem Bronchialkarzinom Ausschluss eines M1-Status

LK: Lymphknoten

5-Jahres-Überlebensraten von Patienten mit NSCLC gemäß Zuordnung zum Staging-System der IASLC nach TNM-Deskriptoren (7)

Tabelle C.2-3
ISS-Stadium TNM Mediane Überlebenszeiten (Monate)
Klinisches Staging Chirurgisches* Staging
Stadium IA T1 N0 M0 60 119
IB T2a N0 M0 43 81
T2b N0 M0
Stadium IIA T1 N1 M0 ~ 34 ~ 48
T2a N1 M0
IIB T2b N1 M0 ~ 18 ~ 31
T3 N0 M0
Stadium IIIA T3 N1 M0 ~ 14 ~ 22
T1–3 N2 M0
T4 N0–1 M0
Stadium IIIB T4 N0–2 M0 ~ 10 ~ 13
T1–4 N3 M0
Stadium IV T1–4 N0–3 M1 ~ 6 ~ 17

*

Überlebensraten nach operativer Behandlung mit chirurgischer Verifikation des Stadiums und histomorphologischer Bestätigung

Lungenkarzinom

M. Thomas (DGP, DGHO), Heidelberg

N. Niederle (DGHO), Leverkusen

Stand November 2011

Definition und Basisinformation
Das Lungenkarzinom gehört zu den häufigsten Krebserkrankungen und hat unter den Malignomen eine der ungünstigsten Prognosen. Jährlich sterben in Deutschland ca. 40000 Menschen an diesem Tumor. Dabei ist die histologische Unterscheidung zwischen kleinzelligen und nicht kleinzelligen (Plattenepithelkarzinom, Adenokarzinom, großzelliges Karzinom) Karzinomen bedeutsam für den Verlauf und die Prognose der Erkrankung und zugleich Basis für jeden Therapieentscheid. Hauptursache des Lungenkarzinoms sind das Inhalationsrauchen und bis zu einem Anteil von 8% berufliche Noxen. Hier ist an erster Stelle eine Asbestexposition zu nennen.
Symptomatik und klinisches Bild
Etwa 90% der Patienten geben Symptome an, die allerdings meistens uncharakteristisch sind. Die Symptomatik hängt von dem lokalen Ausbreitungs- bzw. Metastasierungsmuster ab. So sind in Abhängigkeit von der Art der endobronchialen Ausbreitung ein persistierender Reizhusten, insbesondere eine Änderung des Hustencharakters bei chronischer Bronchitis, oder neu aufgetretene Hämoptysen wesentliche Leitsymptome. Infiltratives Tumorwachstum führt zu Thoraxwandschmerzen, einer Dysphagie oder einer Rekurrensparese, einer Affektion des Plexus brachialis bzw. zu einem Horner-Syndrom. Die extrathorakale Ausbreitung kann supraklavikuläre und zervikale Lymphknoten (bis zu 30% bei Diagnosestellung) betreffen oder als Folge von Skelettmetastasen (bis zu 20% bei Diagnosestellung) mit Knochenschmerzen manifest werden. ZNS-Metastasen (bis zu 10% bei Diagnosestellung) können zu Schwindel, Kopfschmerzen oder einer anderweitigen neurologischen Symptomatik führen.
Diagnostik und Differenzialdiagnose
Die Mehrzahl der Lungenkarzinome wird in Thoraxübersichtaufnahmen entdeckt. Rundherde im Lungenparenchym können ab einem Durchmesser von 5–8 mm erkennbar sein. Neben einer p.a.-Thoraxübersichtsaufnahme ist die Thoraxaufnahme im seitlichen Strahlengang obligat, da Prozesse hinter dem Herzen oder im dorsalen Rezessus oft nur im Seitbild erkennbar sind.
Basisuntersuchung zum Staging ist das Spiral-Computertomogramm. Es hat den Vorteil, mit einem Kontrastmittel-Bolus in kurzer Scanzeit den gesamten Thorax sowie die Oberbauchorgane zu erfassen, und weist im Vergleich zur konventionellen CT eine höhere Sensitivität beim Nachweis intrapulmonaler Metastasen auf.
Der wichtigste Schritt bei der Diagnostik des Lungenkarzinoms (und damit auch für den Therapieentscheid) ist die Bronchoskopie mit flexiblen oder starren Instrumenten. Die Bedeutung dieses Diagnoseschritts ist nicht nur von Größe und Lokalisation des Tumors sowie Zahl und Qualität der Biopsien, sondern auch von der Erfahrung und dem Geschick des Untersuchers sowie der Kenntnis des Pathologen abhängig. Bei zentral wachsenden, sichtbaren Tumoren muss die bronchoskopische Nachweisrate über 90% betragen, bei nicht sichtbaren bis peripheren Tumoren noch etwa 50%. Transthorakale Feinnadel- oder Stanzbiopsien sind insbesondere bei thoraxwandständigen und pleuraadhäsiven Prozessen sinnvoll, wenn eine bronchoskopische Diagnostik erfolglos war. Sie verbieten sich bei primär kurativ resektablen peripheren Lungenrundherden.
Die in der Primärdiagnostik eingesetzten Untersuchungsverfahren zur Stadieneinteilung stellen die Grundlage des optimalen Therapiekonzepts für den jeweiligen Patienten dar. Der Umfang dieser Untersuchungen (vgl. Tab. C.2-1 und C.2-2) orientiert sich an den für einen Patienten in Frage kommenden Therapieoptionen und der dafür notwendigen Erfordernis der exakten Stadienzuordnung. Sobald eine Fernmetastasierung nachgewiesen ist, muss für jede weitere diagnostische Maßnahme eine therapeutische Konsequenz gegeben sein.
Stadieneinteilung
Zur Stadieneinteilung ist das Staging-System der IASLC (International Association on the Study of Lung Cancer) anerkannt und für das anatomisch exakte Staging zu empfehlen. Die weit verbreitete Einteilung des kleinzelligen Lungenkarzinoms (SCLC) in „extensive disease“ (mediane Überlebenszeit 8–12 Monate) und „limited disease“ (mediane Überlebenszeit 12–18 Monate) umfasst jeweils unterschiedliche Stadien gemäß dem Stagingsystem der IASLC. Zur exakten Beschreibung des Tumorstadiums ist das System der IASLC praktikabler und hat daher auch beim SCLC Bedeutung. Aus diesem Grund beziehen sich die Therapieempfehlungen des SCLC ebenfalls auf diese Einteilung (7).
Grundlagen sind die auf anatomischen Kriterien basierende möglichst genaue Festlegung der lokalen Tumorausdehnung (T-Deskriptor), die umfassende Beschreibung des mediastinalen bzw. peribronchialen Lymphknotenstatus (N-Deskriptor) sowie die Bewertung im Hinblick auf Fernmetastasen (M-Status). Die chirurgische Resektion mit systematischer mediastinaler Lymphadenektomie bietet die beste Annäherung an das exakte Tumorstadium und ist beim nicht kleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC) der Stadien I und II zugleich die angestrebte Primärtherapie. Die prognostische Bedeutung der so verifizierten Stadien wird in Tabelle C.2-3 dargestellt. Demgegenüber ist die Prognose der mit nur bildgebenden Methoden validierten Stadien ungünstiger, da die damit verbundenen Unsicherheiten zu einer falsch-niedrigen Stadieneinteilung führen können. Zur Beschreibung der anatomischen Tumorausbreitung soll daher nicht nur die Tumorformel gemäß TNM-Klassifikation, sondern auch die Art der Validierung mit dem entsprechenden Präfix („certainty-factor“) angegeben werden. Hierbei wird das klinische Staging (cTNM) von dem durch Thorakotomie validierten Stadium (sTNM) und schließlich der histomorphologisch bestätigten Tumorformel (pTNM) abgegrenzt. Die Letztere ergibt die unter prognostischen Gesichtspunkten exakteste Gruppenzuordnung.
Therapie
Beim Lungenkarzinom ist zunächst die feingewebliche Diagnostik Grundlage jeder Behandlung. Der Abgrenzung der kleinzelligen Lungenkarzinome (20–25%) von den übrigen histologischen Entitäten, die als nicht kleinzellige Lungenkarzinome zusammengefasst werden (75–80%), kommt für die weiteren diagnostischen und therapeutischen Maßnahmen die wichtigste Bedeutung zu. Die Dignität der nicht selten vorkommenden sog. Mischtumoren ist häufig schwer einzuschätzen.
Nicht kleinzelliges Lungenkarzinom
Stadium I–II (25–30% der Fälle)
Basis für eine kurative Behandlung ist die Resektion des Primärtumors mit umfassender mediastinaler Lymphadenektomie (Empfehlungsgrad B; L1, 19). Im Falle der funktionellen Inoperabilität oder Ablehnung der Operation ist die hoch dosierte Strahlentherapie (60–70 Gy) etablierter Behandlungsstandard.
In mehreren randomisierten Studien wurde nach kompletter Resektion in den Stadien IB, II und IIIA (inzidentell) der Stellenwert einer adjuvanten Cisplatin-basierten Chemotherapie evaluiert. In gepoolten Analysen wird ein signifikanter Überlebensvorteil (5%; 5-Jahres-Überleben) erreicht, der in explorativen Subruppenanalysen im Stadium II bis zu 20% (5-Jahres-Überleben 62% vs. 42%) (23) und im Stadium IIIA bis zu 16% (42% vs. 26%) (5) betragen kann. Daher wird 1. nach kompletter Tumorresektion, 2. systematischer Lymphknotendissektion, 3. rascher postoperativer Erholung (möglichst 6 Wochen, maximal 60 Tage nach der Operation) und 4. günstigem postoperativen Allgemeinzustand (EGOG 0,1) im Stadium II und IIIA die Durchführung einer Cisplatin-basierten adjuvanten Chemotherapie empfohlen. (Empfehlungsgrad A; L1, 5, 23).
Stadium III (25–30% der Fälle)
Das Stadium III umfasst Patienten mit prognostisch unterschiedlichen Tumorausprägungen. So liegt bei einem Tumoreinbruch in das mediastinale Fettgewebe ebenso wie bei mediastinoskopisch nachgewiesenem N2-Status die 5-Jahres-Überlebensrate trotz kompletter Tumorresektion nur bei 9%. Daher spricht man hier auch, selbst bei technischer Durchführbarkeit, von „prognostisch inoperablen“ Tumoren. Demgegenüber werden bei negativer präoperativer Mediastinoskopie und einem erst postoperativ histologisch nachgewiesenen N2-Status 5-Jahres-Überlebensraten von 20 bis 30% erreicht. Für die Gesamtheit der Patienten in den Stadien IIIA und IIIB werden mit lokalen Therapiemaßnahmen (Operation, Strahlentherapie) 5-Jahres-Überlebensraten von durchschnittlich 13% bzw. 5% erreicht. Der wesentliche die Prognose limitierende Faktor für diese Patienten ist das Auftreten von Fernmetastasen in 70 bis 80% der Fälle. Für inoperable Patienten mit gutem Allgemeinzustand im Stadium III zeigen drei randomisierte Studien mit annähernd 1000 Patienten, dass die Sequenz aus Chemotherapie und Radiotherapie signifikant günstigere Überlebensraten als die alleinige Radiotherapie erbringt (Empfehlungsgrad A; L1, 3, 4, 11).
Zudem wurde deutlich, dass im Vergleich zum sequenziellen Therapieansatz mit einer Radiotherapie simultan zur Chemotherapie (normal dosiert im Abstand von 3–4 Wochen) bei Patienten < 70 Jahre in gutem Allgemeinzustand eine weitere Verbesserung der 5-Jahres-Überlebensrate von 8 bis 10% auf 14 bis 16% erreicht werden kann (Empfehlungsgrad A; L1, 6, 9, 17, 18, 24). Allerdings ist dabei mit deutlich höheren hämatologischen wie auch nicht hämatologischen Toxizitäten zu rechnen (L1).
Darüber hinaus scheinen technisch operable Patienten im Stadium IIIA von einer präoperativen (neoadjuvanten) Chemotherapie zu profitieren. Von den Studien, die diesen Therapieansatz im randomisierten Vergleich zur alleinigen Operation prüfen, zeigen zwei kleine mit jeweils 60 Patienten eine signifikante Verlängerung der Überlebenszeiten für die neoadjuvant Behandelten. Zur weiteren Optimierung solcher Behandlungskonzepte ist es wünschenswert, Patienten im Stadium III in laufenden multimodalen Therapiestudien zu behandeln (L1).
Stadium IV (40–50% der Fälle)
Im randomisierten Vergleich zur bestmöglichen palliativen, nicht antitumorösen Behandlung führen Cisplatin-haltige zytostatische Kombinationen in diesem Tumorstadium nach Metaanalysen zu einer signifikanten Verlängerung der medianen Überlebenszeit von 6 auf 8–10 Monate. Responder (30–50%) profitieren mit medianen Überlebenszeiten von 12 bis 14 Monaten und 60% der Behandelten geben eine Besserung von Beschwerden wie Schmerzen, Reizhusten oder Hämoptysen an. Faktoren, die für eine zytostatische Behandlung mit einer Cisplatin-haltigen Kombination sprechen, sind tumorassoziierte Beschwerden oder ein Erkrankungsprogress in einem eng definierten Zeitraum (3 Monate) bzw. ein guter Allgemeinzustand (ECOG 0–1). (Empfehlungsgrad A; L1, 14). Patienten > 70 Jahre und solche mit ungünstigem Allgemeinzustand (ECOG 2) profitieren auch von einer nicht Platin-haltigen Monochemotherapie (Empfehlungsgrad A; L1, 8). Darber hinaus wurde in der Erstlinien-Chemotherapie der zusätzliche Einsatz von Bevacizumab (anti-VEGF-Antikörper) geprüft: Bisher konnte in einer Studie beim Nicht-Plattenepithelkarzinom zusätzlich zur platinbasierten Kombinationschemotherapie eine Verbesserung der Remissionsraten und der medianen Überlebenszeit belegt werden (16). In weiteren Studien wurde kein Überlebensvorteil offensichtlich. Bei Nachweis einer aktivierenden Mutation des EGFR-Rezeptors (del. 19; Exon 19; L858R-Mutation, Exon 21) ist die Behandlung mit einem EGFR-Tyrosinkinaseinhibitor einer Chemotherapie im Hinblick auf Remissionsrate und progressionsfreies Überleben überlegen (12). Bei Nachweis einer EML4-ALK-Translokation profitieren Patienten von einer Behandlung mit einem Inhibitor der ALK-Kinase (10).
Bei Patienten in gutem Allgemeinzustand mit einer Erkrankungsprogression nach primärer Chemotherapie kann mit einer Zweitlinientherapie (Monochemotherapie; EGF-Rezeptor-Tyrosinkinaseinhibitor Erlotinib) trotz niedriger Ansprechraten eine Verlängerung des Überlebens und eine Verbesserung tumorbedingter Symptome erreicht werden (L1). Daher wird die Durchführung einer Zweitlinientherapie über bis zu 6 Zyklen bzw. bei Einsatz eines EGFR-TKI bis zum Progress oder Auftreten von Toxizitäten empfohlen (Empfehlungsgrad A).
Bei bronchial okkludierendem Tumorwachstum haben sowohl die kleinvolumige palliativ intendierte externe Strahlentherapie, die intraluminale Brachytherapie als auch Laser- und Stentbehandlung ihren Stellenwert. Eine symptomatische bzw. palliative Strahlentherapie ist zudem indiziert bei schmerzhaften und/oder frakturgefährdeten Skelettmetastasen, Hirn- und Hautmetastasen, oberer venöser Einflussstauung, einer Plexusinfiltration oder extramuraler Kompression des Ösophagus.
Kleinzelliges Lungenkarzinom
Stadium I–III (25–35% der Fälle)
Das therapeutische Vorgehen umfasst:
  • eine Polychemotherapie über 4 bis 6 Zyklen (vorzugsweise PE oder CEV; vgl. unten) (Empfehlungsgrad A; L1, 1, 19).

  • eine lokoregionäre Radiotherapie unter Einschluss von Primärtumor, mediastinalem und ggf. supraklavikulärem Lymphabflussgebiet (Empfehlungsgrad A; L1, 15, 22). Randomisierte Studien zeigen, dass die frühzeitige Radiotherapie simultan zur Chemotherapie dem sequenziellen Ansatz überlegen ist und zur Steigerung der 5-Jahres-Überlebensrate auf 20% führen dürfte (Empfehlungsgrad B; L1, 13, 21).

  • nach Erreichen einer Remission die Durchführung einer adjuvanten Ganzschädelbestrahlung (senkt die Häufigkeit einer symptomatischen Hirnmetastasierung signifikant und ist zudem mit einem Überlebensvorteil für die so Behandelten verbunden) (Empfehlungsgrad A; L1, 2, 20).

Darüber hinaus wird zur lokoregionären Tumorkontrolle im Stadium I/II die Tumorresektion empfohlen. Im Stadium IIIA wird der Stellenwert der Resektion derzeit im Rahmen von Studien geprüft. Vor Durchführung der Operation sollten in beiden Situationen zur Absicherung des Stadiums neben Schädel-MRT, Thorax- und Abdomen-CT sowie Skelettszintigramm eine Mediastinoskopie und Knochenmarkbiopsie erfolgt sein. In jedem Fall wird in Verbindung mit einem operativen Therapiekonzept eine Chemotherapie über 4 bis 6 Zyklen notwendig.
Stadium IV (65–75% der Fälle)
Das zentrale Therapieelement ist die Durchführung einer palliativen Polychemotherapie, orientiert am Ansprechen der klinischen Symptomatik (Abnahme von Dyspnoe/Husten, Besserung des Allgemeinbefindens) (Empfehlungsgrad A; L1, 1). Aus der großen Anzahl verfügbarer Chemotherapiekombinationen können die Therapieprotokolle ACO (Adriamycin, Cyclophosphamid, Vincristin), PE (Cisplatin, Etoposid) und CEV (Carboplatin, Etoposid, Vincristin) als Standardkombinationen angesehen werden. Nach Erreichen einer Remission ist die Durchführung einer adjuvanten Ganzschädelbestrahlung angezeigt (senkt die Häufigkeit einer symptomatischen Hirnmetastasierung signifikant und führt zudem zu einem signifikanten Überlebensvorteil; Empfehlungsgrad A; L1, 20). Unter palliativen Gesichtspunkten wird die Strahlentherapie bei frakturgefährdeten oder schmerzhaften Skelettmetastasen, bei Hirnmetastasen, bei oberer Einflussstauung oder einer behandlungsbedürftigen Symptomatik im Bereich des Primärtumors eingesetzt.
Rezidivbehandlung
Bei > 90% der Patienten kommt es trotz initial gutem Therapieansprechen zum Rezidiv. Dann verbleibt nur noch ein palliativer Therpieansatz. In Abhängigkeit vom rezidivfreien Intervall kommen zur Primärtherapie alternative Zytostatikakombinationen oder auch das initial applizierte Therapieregime zur Anwendung. Immer muss aber die Indikation zur Behandlung individuell unter Berücksichtigung des Allgemeinzustandes und der Lebensqualität gestellt werden, da Remissionen nur bei bis zu 50% der Patienten erwartet werden können.
Verlaufskontrollen und Nachsorge
Sie dienen der frühzeitigen Erkennung von Krankheitskomplikationen, die einer symptomatischen bzw. palliativen Therapie zugänglich sind (Tumorstenosen der zentralen Atemwege, Pleuraerguss, Hirn-/Knochen-/Leber-/Lungenmetastasen). Notwendig sind die körperliche Untersuchung, bildgebende Verfahren und Laboranalysen. Die Bestimmung von Tumormarkern hat keinen Stellenwert. Die Zeitabstände der Nachsorgeintervalle sind von dem initialen Manifestationsmuster, der Art der Primärbehandlung und dem zu erwartenden Zeitpunkt des Auftretens von Komplikationen abhängig
Vor potenziell notwendigen symptomatischen Therapiemaßnahmen in den zentralen Atemwegen (Lasertherapie, Stenteinlagen) werden Lungenfunktionsanalysen und Bronchoskopie erforderlich. Die zeitlichen Abstände der Untersuchungen sind vom Einzelfall abhängig und können Tage bis Wochen betragen.
Eine routinemäßige Bronchoskopie in der Nachsorge ist nicht angezeigt. Die Indikation dazu ergibt sich jedoch bei spezifischen Beschwerden (Zeichen zentraler Atemwegsobstruktion, Hämoptysen) oder auffallenden radiologischen Befunden.
Nachsorge des Lungenkarzinoms bedeutet nicht nur medizinische Kontrolluntersuchungen und Informationen über Sozialmaßnahmen und den Einsatz medizinischer Hilfsmittel, sondern v.a. die möglichst in einer Hand liegende menschliche „Führung" des Patienten nach adäquater Aufklärung. Unabdingbar ist dabei auch eine suffiziente Schmerztherapie (s. Beitrag B 26.1).

Leitlinien

L1.

GoeckenjanGSitterHThomasMBranscheidDFlentjeMPrävention, Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Lungenkarzinoms. Interdisziplinäre S3-LeitliniePneumologie64Suppl. 22010 S23 S156

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