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B978-3-437-22849-0.50012-9

10.1016/B978-3-437-22849-0.50012-9

978-3-437-22849-0

Maligne Gliome

Joachim P.Steinbach(DGN, NOA der DKG), Frankfurt/Main

Definition und Basisinformation

Gemäß der aktuellen histologischen Klassifikation der Tumoren des Zentralnervensystems der WHO (7) sind unter den malignen Gliomen des WHO-Grads III anaplastische Astrozytome, anaplastische Oligodendrogliome und anaplastische Oligoastrozytome die wichtigsten Entitäten. Das Glioblastom entspricht dem WHO-Grad IV. Eine Sonderrolle nimmt die Gliomatosis cerebri ein, die durch den Befall von mindestens drei Hirnlappen durch ein Gliom des Grades II bis IV definiert ist und als WHO-Grad III oder IV eingestuft wird.
Mit etwas zunehmender Tendenz beträgt die Inzidenz der Gliome insgesamt ca. 5–6/100.000 Einwohner pro Jahr; davon sind etwa zwei Drittel maligne Gliome.
Die Prognose maligner Gliome ist immer noch schlecht, ein kurativer Ansatz existiert nicht. Gründe sind die in vielen Regionen eingeschränkte Operabilität, das diffus infiltrierende Wachstum und die Chemo- und Strahlentherapieresistenz insbesondere der Glioblastome. Für die Prognose sind neben Histologie und Gradierung auch Alter und Zustand der Patienten (Karnofsky-Index) wichtig. Die 5-Jahres-Überlebensraten betragen in unausgewählten Kollektiven für Glioblastome unter 5%, für anaplastische Astrozytome ca. 25% und für anaplastische Oligodendrogliome ca. 45% (www.cbtrus.org). Auf der Basis molekularer Marker konnten jedoch in letzter Zeit definierte Subtypen maligner Gliome mit besserer Prognose etabliert werden. Bei anaplastischen Gliomen hat das molekulare Profil inzwischen mehr Bedeutung für die Therapieplanung als die morphologische Klassifikation. Dies betrifft v.a. den kombinierten Verlust von 1p und 19q, die Isozitratdehydrogenase(IDH)-1/-2-Mutationen und die O6-Methylguanin-DNA-Methyltransferase(MGMT)-Promotor-Methylierung, die alle mit einer besseren Prognose und einem z.T. besseren Ansprechen auf Strahlen- und Chemotherapie vergesellschaftet sind (9, 16).

Symptomatik

Typische Initialsymptome von Hirntumoren sind Kopfschmerzen und epileptische Anfälle. Abhängig von der Lokalisation können aber auch neurologische oder neuropsychologische Defizite („Herdsymptome“) oder eine organische Wesensänderung Erstsymptome sein. Sekundär kann es im Rahmen des Tumorwachstums auch zu Liquorzirkulationsstörungen kommen (Hydrozephalus). Bei Hirndruckzeichen (Singultus, Übelkeit, Erbrechen, Bewusstseinstrübung) ist wegen der Gefahr der Einklemmung eine notfallmäßige Diagnostik erforderlich.

Diagnostik

Bei der Abklärung tumorverdächtiger Läsionen ist die MRT mit Kontrastmittel die wegweisende diagnostische Methode. Differenzialdiagnostisch müssen v.a. infektiöse, autoimmune und vaskuläre Prozesse in Betracht gezogen werden. Für eine definitive Diagnose ist grundsätzlich eine histologische Sicherung anzustreben.

Therapie

Glioblastom
In der Primärtherapie ist die makroskopische Komplettresektion bei nicht eloquent gelegenen Tumoren empfehlenswert (Empfehlungsgrad B; 12). Bei nicht komplett resektablen Tumoren kann zur Dekompression eine Teilresektion erfolgen. Ansonsten ist die stereotaktische Biopsie gleichwertig.
Bei Patienten bis 65 Jahre mit einem Karnofsky-Index von mindestens 70% ist anschließend eine adjuvante Radiochemotherapie indiziert. Dabei erfolgt eine konformale Strahlentherapie mit 60 Gy Zielvolumendosis auf die erweiterte Tumorregion mit konkomitanter täglicher Chemotherapie mit Temozolomid, die gefolgt wird von sechs Zyklen einer adjuvanten Therapie mit Temozolomid (Empfehlungsgrad A; 13). Der MGMT-Status ist dabei ein wichtiger prädiktiver Faktor. Jedoch verbessert die Radiochemotherapie auch bei Patienten mit nicht methyliertem MGMT-Promotor das Langzeitüberleben.
Bei Patienten über 65 Jahre mit einem Karnofsky-Index von mindestens 60% sollte die Therapie abhängig vom MGMT-Status durchgeführt werden. Nach den Daten der NOA-08-Studie und der NORDIC-Studie ist bei Patienten über 65 Jahre mit einem Karnofsky-Index von mindestens 60% bei methyliertem MGMT-Promotor die primäre Chemotherapie mit Temozolomid der Strahlentherapie überlegen (Empfehlungsgrad A; 8, 20). Bei nicht methyliertem MGMT-Promotor sollte eine primäre Strahlentherapie erfolgen (Empfehlungsgrad A; 8, 20). Eine verkürzte hypofraktionierte Therapie mit 15 × 2,67 Gy ist dabei der konventionellen Fraktionierung gleichwertig.
Zwei randomisierte Phase-III-Studien (AVAGlio und RTOG 0825) zeigten zwar einen Zugewinn an progressionsfreier Überlebenszeit, jedoch keine Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit bei Kombination der primären Radiochemotherapie mit Bevacizumab.
Im Rezidiv sollte eine erneute Resektion in Betracht gezogen werden. Ansonsten kann eine Chemotherapie mit Temozolomid, außerhalb der Zulassung auch in dosisdichten Schemata (18), eine Therapie mit einem nitrosoharnstoffhaltigen Protokoll oder eine Re-Bestrahlung durchgeführt werden (Empfehlungsgrad B).
In den USA und in der Schweiz ist Bevacizumab für die Rezidivtherapie des Glioblastoms zugelassen. Im restlichen Europa wurde die Zulassung abgelehnt. Mit Bevacizumab wird eine hohe Rate von objektiven Remissionen erzielt (4), die häufig auch bei steroidrefraktären Fällen einen guten symptomatischen Effekt hat. Eine Verlängerung des Gesamtüberlebens ist dabei für Bevacizumab in Monotherapie oder in Kombination mit Irinotecan jedoch nicht belegt. Die Ergebnisse der Phase-II-BELOB-Studie deuten dagegen auf eine Verlängerung des Gesamtüberlebens durch Bevacizumab in Kombination mit Lomustin hin (14). Signale für den klinischen Erfolg immuntherapeutischer Ansätze wurden publiziert, diese Therapien sind jedoch noch nicht verfügbar (10). Eine rein supportive Therapie muss bei einem Karnofsky-Index unter 60% angeraten werden.
Beachtung sollte die in ca. 30% auftretende transiente Zunahme bildgebender Veränderungen (Pseudoprogression) unter und nach erfolgreicher Radiochemotherapie finden (17).
Anaplastische Gliome
Wie bei Glioblastomen ist eine makroskopische Komplettresektion empfehlenswert.
Eine adjuvante Therapie ist bei allen anaplastischen Tumoren indiziert. Nach morphologischen und molekularen Kriterien typische Oligodendrogliome sind dabei insgesamt durch eine im Vergleich zu reinen anaplastischen Astrozytomen bessere Chemo- und Radiotherapiesensitivität und Prognose gekennzeichnet.
Bei der Subgruppe anaplastischer Oligodendrogliome und Oligoastrozytome mit 1p/19q-Co-Deletion hat die Endauswertung zweier großer Studien (2, 15) eine bemerkenswerte Verlängerung des Gesamtüberlebens von ca. 7 Jahren auf ca. 13 Jahre nach primärer Radiochemotherapie (60 Gy mit intensiviertem PCV neoadjuvant oder PCV sequenziell) gezeigt (Empfehlungsgrad A). Möglicherweise profitieren auch Patienten mit anaplastischen Gliomen mit IDH-Mutationen, jedoch ohne 1p/19q-Co-Deletion, von der kombinierten Radiochemotherapie. Mögliche Spättoxizitäten, insbesondere postradiogene neurokognitive Defizite, müssen in die Risikoabwägung bei der Therapiefindung mit einbezogen werden.
Reine anaplastische Astrozytome ohne IDH-Mutation haben eine schlechtere Prognose (6, 19, 21). Nach den Daten der NOA-04-Studie sind bei diesen eine primäre Chemotherapie mit Temozolomid oder dem PCV-Schema und eine Strahlentherapie gleichwertig (Empfehlungsgrad B; 19). Möglicherweise ist auch bei diesem Subtyp der MGMT-Status prädiktiv. Angesichts der schlechten Prognose dieser Patienten wird analog der laufenden CATNON-Studie häufig eine primäre Radiochemotherapie wie beim Glioblastom durchgeführt (Empfehlungsgrad C).
Bei Rezidiv und Progression anaplastischer Gliome werden diese behandelt wie Glioblastome. Auf der Basis individueller Heilversuche kann bei Progression nach Strahlentherapie und alkylierender Chemotherapie auch Bevacizumab eingesetzt werden (off-label use; Empfehlungsgrad C; 3).
Bei der Gliomatosis cerebri ist eine primäre Chemotherapie nach dem PC-Schema gerechtfertigt (Empfehlungsgrad B; 5). Bei Progression erfolgt eine Strahlentherapie, die wegen der Ausdehnung der Veränderungen häufig einer Ganzhirnbestrahlung entspricht. Alternativ kann auch eine Radiochemotherapie gerechtfertigt sein, insbesondere bei vergleichsweise kleinem Zielvolumen (Empfehlungsgrad C).
Supportive Therapie
Die symptomatische Therapie umfasst bei Hirndruckzeichen Steroide (z.B. Dexamethason 40 mg als Bolus, anschließend bis 4 × 8 mg/Tag) und in Einzelfällen eine Osmotherapie, bei Anfällen, falls erforderlich, eine Akuttherapie mit z.B. Benzodiazepinen und anschließend eine Prophylaxe mit rasch eindosierbaren, parenteral verfügbaren und interaktionsarmen Substanzen wie Levetiracetam, Lacosamid und Valproat (1). Eine prophylaktische Therapie bei anfallsfreien Patienten ist nicht indiziert.
Endokrine Störungen einschließlich Nebennierenrindeninsuffizienz werden häufig vernachlässigt. Gerinnungsstörungen sind bei Hirntumorpatienten ebenfalls Ursache erheblicher Morbidität. Insbesondere treten häufig Thrombosen und Lungenembolien auf. Schluckstörungen, insbesondere bei Hirnstammbeteiligung und erhöhtem Hirndruck, Inkontinenz und Fatigue sind weitere häufige Beeinträchtigungen. Bei Unruhe und Agitation können sedierende niedrig potente Neuroleptika hilfreich sein. Die Fahrtüchtigkeit von Hirntumorpatienten ist häufig eingeschränkt, auch wenn keine epileptischen Anfälle vorliegen.

Nachsorge

Die Nachsorge von Hirntumorpatienten umfasst klinische und kernspintomographische Verlaufskontrollen. Neben einer Kontrolle des Tumorstatus (Kriterien nach Macdonald und RANO-Kriterien) ist v.a. bei Langzeitüberlebenden die Erfassung von Therapiefolgen und Komplikationen von großer Bedeutung. Neurotoxizität, Epilepsie, hormonelle Störungen, Thrombosen und andere vaskuläre Komplikationen sind dabei wesentlich (11). Auch Aspekte der Psychoonkologie und Palliativmedizin müssen integraler Bestandteil der Versorgung von Hirntumorpatienten sein.

Autorenadresse

Prof. Dr. med. Joachim P. Steinbach
Dr. Senckenbergisches Institut für Neuroonkologie
Zentrum der Neurologie und Neurochirurgie
Klinikum der J.W. Goethe-Universität Frankfurt/Main
Schleusenweg 2–16
60528 Frankfurt am Main

Leitlinien

L1

S2-Leitlinie „Gliome” (AWMF-Registernr. 030/099 URL http://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/030-099.html (letzter Zugriff am 06.04.2015).

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