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B978-3-437-22857-5.50018-3

10.1016/B978-3-437-22857-5.50018-3

978-3-437-22857-5

WHO-Klassifikation der malignen Lymphome (die häufigsten Lymphome sind durch Fettdruck hervorgegoben).

Tabelle B.9-1
Zell-Reihe Vorläufer-/reife (periphere) Lymphome Lymphome
B-Zell-Reihe Vorläuferzell-Lymphome B-lymphoblastisches Lymphom/Leukämie (B-LBL)
Periphere (reife) Lymphome
  • B-CLL, kleinzelliges lymphozytisches Lymphom

  • B-Zell-prolymphozytische Leukämie

  • B-CLL-Variante: mit monoklonaler Gammopathie/plasmozytoider Differenzierung

Lymphoplasmozytisches Lymphom (Morbus Waldenström)
  • Mantelzell-Lymphom

  • Variante: blastioides Mantelzell-Lymphom

  • Follikuläres Lymphom

  • Grad 1, 2 und 3

  • Grad 3

  • Diffuse Variante

  • Kutanes follikuläres Keimzentrumlymphom

  • Marginalzonenlymphome:

  • Extranodales Marginalzonenlymphom (MALT)

  • Nodales Marginalzonen-B-Zell-Lymphom Splenisches Marginalzonen-B-Zell-Lymphom

Haarzellenleukämie
Plasmazellmyelom/Plasmozytom
Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL)
  • DLBCL, nicht weiter spezifiziert

  • Spezielle DLBCL-Subtypen:

    • T-Zell-/Histiozyten-reiches DLBCL

    • Primäres DLBCL des ZNS

    • Primäres kutanes DLBCL vom Beintyp

    • EBV-positives DLBCL des älteren Patienten

    • DLBCL bei chronischer Entzündung

    • Primär mediastinales (thymisches) DLBCL

    • Intravaskuläres DLBCL

    • ALK-positives DLBCL

    • Plasmoblastisches Lymphom

    • DLBCL auf dem Boden eines multizentrischen Morbus Castleman

    • Primäres Erguss-Lymphom

  • Lymphomatoide Granulomatose

B-Zell-Reihe Periphere (reife) Lymphome Burkitt-Lymphom
  • B-Zell-Lymphom, nicht klassifizierbar mit Merkmalen intermediär zwischen DLBCL und Burkitt-Lymphom

  • B-Zell-Lymphom, nicht klassifizierbar mit Merkmalen intermediär zwischen DLBCL und klassischem Hodgkin-Lymphom

T-Zell-Reihe Vorläuferzell-Lymphome Vorläuferzell-T-Zell-lymphoblastische Leukämie/Lymphom
Periphere (reife) Lymphome
  • T-Zell-CLL

  • Prolymphozytische Leukämie

T-Zell-großzelliges granuliertes lymphozytisches Lymphom (TGL)
Aggressive NK-Zell-Leukämie
Mycosis fungoides/Sèzary-Syndrom
Peripheres T-Zell-Lymphom, nicht spezifiziert
Subkutanes pannikulitisähnliches T-Zell-Lymphom
Hepatosplenisches γ/δ-T-Zell-Lymphom
Angioimmunoblastisches T-Zell-Lymphom
Extranodales NK/T-Zell-Lymphom, nasal und nasaler Typ
Enteropathieassoziiertes T-Zell-Lymphom
Adulte T-Zell-Leukämie/Lymphom (HTLV-1+)
Anaplastisches großzelliges Lymphom, primär systemisch
Primäre kutane CD30-positive T-Zell-proliferative Erkrankung

Klassifikation der kutanen T-Zell-Lymphome (4).

Tabelle B.9-2
Klasse Lymphome
1. Vorläufer-T-Zell-Neoplasie T-lymphoblastisches Lymphom/Leukämie
2. Periphere T-Zell-Lymphome
  • T-CLL

  • Mycosis fungoides

  • Sèzary-Syndrom

  • Pagetoide Retikulose

  • Pleomorphes klein-, mittel- und großzelliges Lymphom (HTLV-1) T-immunoblastisch

3. Andere Formen kutaner lymphoproliferativer Erkrankungen
  • Granulomatöse „Slack-skin“-MF

  • Lymphomatoide Papulose

  • Systemische Angioendotheliomatose (angiotropes Lymphom)

  • Syringolymphoide Hyperplasie mit Alopezie

  • Subkutanes (lipotropes) Z-Zell-Lymphom

  • γ/δ-TCR-positives T-Zell-Lymphom

Häufige Induktionsregime.

Tabelle B.9-3
Regime Einzelkomponenten Wiederholung
R-CHOP1
  • Cyclophoshamid 750 mg/m2 KO an Tag 1 i.v.

  • Adriamycin 50 mg/m2 KO an Tag 1 i.v.

  • Vincristin 1,4 mg/m2 KO pro Tag i.v.

  • Prednison 100 mg an den Tagen 1 bis 5 p.o.

Tag 22
BR1 Bendamustin 90 mg/m2 KO an den Tagen 1 und 2 i.v. Tag 29
R-CVP1
  • Cyclophosphamid 750 mg/m2 KO an Tag 1 i.v.

  • Vincristin 1,4 mg/m2 KO pro Tag i.v. (max. 2 mg)

  • Prednison 100 mg an den Tagen 1 bis 5 p.o.

Tag 22

1

R steht jeweils für Rituximab in der Standarddosierung 375 mg/m2, Tag 1

Maligne Lymphome

MartinDreyling(DGHO), München

WolfgangHiddemann(DGHO), München

LorenzTrümper(DGHO), Göttingen

MichaelPfreundschuh(DGHO), Homburg

Allgemeines

Definition und Basisinformation
Die malignen Lymphome umfassen eine heterogene Gruppe bösartiger Krankheiten des lymphatischen Systems. Die maligne Zellpopulation lässt sich meist von korrespondierenden Zellen der normalen Lymphopoese ableiten. Neue Erkenntnisse zur Pathogenese und neue diagnostische Techniken (Immunphänotypisierung, molekulare Analytik) bilden zusätzlich zur Morphologie die Grundlage der Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation (WHO), die zwischen Lymphomen der B- und T-Zell-Reihe sowie jeweils Lymphomen der Vorläuferzellen der Lymphopoese und reifzelligen Lymphomen unterscheidet (44). Genomische Veränderungen sind teils in der WHO-Klassifikation als Kriterien aufgeführt, darüber hinaus (Array-Analyse) aber noch nicht diagnostisch relevant. Auf den zytologischen Malignitätsgrad als übergreifendes Einteilungsprinzip wird verzichtet. In den Tabellen B.9-1 und B.9-2 ist die WHO-Klassifikation aufgeführt.
In der Praxis hat sich die Einteilung „indolent” (langsam progredient, teilweise „watch and wait” gerechtfertigt) vs. „aggressiv” (rasch progredient, in der Regel unmittelbare Therapieindikation) bewährt.
Die differenzierte Diagnostik und Klassifikation sind Grundlage krankheitsspezifischer Therapieverfahren, die im Folgenden für jede wichtige Lymphomentität dargestellt werden. Übergreifende Prinzipien der Stadieneinteilung und der Diagnostik werden diesen Abschnitten vorangestellt.
Diagnose und Differenzialdiagnose
Klinisches Bild, Diagnoseverdacht
  • Allgemeinsymptome (Fieber, Gewichtsverlust, Nachtschweiß = sog. B-Symptome).

  • Persistierende und/oder progrediente, meist schmerzlose Lymphknotenvergrößerungen.

  • Splenomegalie, seltener Hepatomegalie.

  • Extralymphatische Manifestationen (z.B. HNO-Bereich, Gastrointestinaltrakt, Haut, ZNS).

  • Beeinträchtigung der Hämatopoese:

    • Anämie: Abgeschlagenheit und Müdigkeit.

    • Thrombozytopenie: vermehrte Blutungsneigung, Petechien.

    • Granulozytopenie, Hypogammaglobulinämie: Infektneigung.

Zur Sicherung der Diagnose ist die histologische Untersuchung von bioptisch gewonnenem Gewebsmaterial (exzisionale Lymphknotenbiopsie, bei rein leukämischen Lymphomen Knochenmark) einschließlich Immunhistochemie bzw. -zytologie obligat. Wenn möglich, sollte Frischmaterial für die zytogenetische und molekularbiologische Analyse asserviert werden. Die alleinige zytologische Untersuchung (Feinnadelpunktion, Knochenmarkaspirat) ist mit Ausnahme von rein leukämischen Verlaufsformen unzureichend.
Differenzialdiagnosen
Lymphknotenvergrößerung bei
  • unspezifischer Lymphadenitis,

  • Metastasen solider Tumoren,

  • systemischem Lupus erythematodes; Sarkoidose,

  • Tuberkulose, Toxoplasmose, HIV-, EBV-, CMV-Infektion.

Stadieneinteilung
Nach der Ann-Arbor-Klassifikation werden folgende Stadien unterschieden:
  • I

    Befall einer einzigen Lymphknotenregion (I/N) oder Vorliegen eines einzigen lokalisierten extranodalen Herds (I/E).

  • II

    Befall von zwei oder mehreren Lymphknotenregionen auf einer Seite des Zwerchfells (II/N) oder einer oder mehrerer Lymphknotenregionen und ein lokalisierter extranodaler Herd auf einer Seite des Zwerchfells (II/E).

  • III

    Befall von zwei oder mehr Lymphknotenregionen auf beiden Seiten des Zwerchfells (III/N) oder Befall von lokalisierten extranodalen Herden und Lymphknotenbefall, so dass ein Befall auf beiden Seiten des Zwerchfells vorliegt (III/E).

  • IV

    Disseminierter oder diffuser Befall eines oder mehrerer extralymphatischer Organe mit oder ohne Befall von Lymphknoten.

Zum lymphatischen Gewebe gehören: Lymphknoten, Milz, Thymus, Waldeyer-Rachenring, Appendix. Zervikale, axilläre und inguinale Lymphknotenvergrößerungen sowie Leber- und Milzvergrößerungen gelten als je eine Region.
Die Stadien erhalten den Zusatz „A” bei Fehlen, „B” bei Vorliegen von
  • nicht erklärbarem Fieber > 38 °C,

  • nicht erklärbarem Nachtschweiß,

  • nicht erklärbarem Gewichtsverlust (> 10% des Körpergewichts innerhalb von 6 Monaten).

Die Ann-Arbor-Klassifikation gilt primär für nodale Lymphome. Für extralymphatische Lymphome wurden spezielle Klassifikationen vorgeschlagen, die sich in der Praxis aber bis auf die EORTC-Klassifikation der kutanen Lymphome noch nicht durchgesetzt haben.
Erstuntersuchung
  • Anamnese, insbesondere von B-Symptomen.

  • Körperliche Untersuchung.

  • Differenzialblutbild, Retikulozyten.

  • BSG, Elektrophorese, Gesamteiweiß.

  • GOT, GPT, AP, γ-GT, Bilirubin, Kreatinin, Harnsäure, Blutzucker, Kreatinin-Clearance (platinhaltige Regime oder Hochdosis).

  • LDH, optional: β2-Mikroglobulin.

  • Immunfixation im Serum (ggf. auch im Urin).

  • Quick-Wert, PTT.

  • Coombs-Test, ggf. weitere Hämolyseparameter.

  • Bei leukämischem Verlauf: Oberflächenmarker durch FACS-Analyse.

  • Knochenmarkzytologie (einschließlich FACS), Knochenmarkhistologie (beides entbehrlich bei CLL, außerdem bei „Watch-and-wait”-Strategie unabhängig vom Vorliegen eine Knochenmarkinfiltration).

  • Lymphknotenbiopsie (bei CLL entbehrlich).

  • CT Hals/Thorax/Abdomen (bei CLL entbehrlich).

  • Gegebenenfalls Sonographie zur Verlaufskontrolle.

  • Die aktuellen Response-Kriterien fordern beim Hodgkin-Lymphom und beim DLBCL eine prätherapeutische PET/„High-Dose”-CT (mit Kontrastmittel).

  • Bei klinischer Symptomatik: HNO-ärztliche Untersuchung, Gastroskopie, Koloskopie (speziell: MALT, MCL); Röntgenuntersuchung und/oder Szintigraphie des Skeletts.

  • Eine diagnostische Liquorpunktion ist nur bei klinischer Symptomatik bzw. Hochrisikopatienten (s. diffus großzelliges B-Zell-Lymphom) indiziert!

  • Echokardiogramm (Anthrazykline), Audiogramm (Cisplatin), Lungenfunktion (Bleomycin, Hochdosis).

Verlaufskontrollen
Unter und unmittelbar nach Therapie (Therapiekontrolle, Erkennung von Komplikationen und Nebenwirkung):
  • Anamnese und körperliche Untersuchung,

  • Differenzialblutbild, LDH,

  • Leber- und Nierenfunktionsparameter, ggf. weitere Labordiagnostik zur Therapieüberwachung und Komplikationskontrolle.

Therapiebewertung (Zytoreduktion, Nebenwirkungen) nach jedem 2. bis 4. Zyklus einer zytostatischen Therapie sowie bei Verdacht auf Progression oder Komplikation:
  • Anamnese und körperliche Untersuchung.

  • Kontrolle initial pathologischer Befunde, soweit zur Entscheidungsfindung erforderlich.

  • Ausschluss von Therapiekomplikationen (Leber-, Nierenparameter; ggf. Echokardiographie, Röntgen-Thorax, Lungenfunktion, Audiogramm).

  • Die aktuellen Response-Kriterien schließen bei Morbus Hodgkin und diffus großzelligem Lymphom ein PET nach Abschluss der Induktion ein. Bei positivem PET-Befund sollte bei therapeutischer Konsequenz eine histologische Sicherung erfolgen!

Verlaufskontrollen nach Abschluss der Therapie in 3- bis 6-monatigen, ab dem 3. Jahr in 6- bis 12-monatigen Abständen, ab dem 5. bis zum 10. Jahr jährlich (Remissionsüberwachung bzw. Rezidiverkennung, Erkennung von Langzeittoxizität):
  • Anamnese und körperliche Untersuchung.

  • Zellzählung, Differenzialblutbild.

  • LDH.

  • Kontrolle initial pathologischer Befunde (bildgebende Verfahren).

    • In Abhängigkeit vom Risikoprofil sollten ggf. Sonographien durchgeführt werden, um die Strahlenbelastung der CT-Nachsorge möglichst gering zu halten.

    • Ein PET bzw. eine PET-CT in der routinemäßigen Nachsorge ist nicht indiziert!

  • Weiterführende Diagnostik in Abhängigkeit von den initial und im Verlauf erhobenen Befunden.

Periphere Lymphome der B-Zell-Reihe

Haarzellenleukämie

Definition und Basisinformation
Seltene Erkrankung des mittleren und höheren Lebensalters (medianes Erkrankungsalter 55–60 Jahre) mit einer Prävalenz für das männliche Geschlecht (M:F = 4:1). Pathogenetisch liegt die Transformation früher Stammzellen der B-Zell-Reihe zugrunde.
Klinisches Bild
Typisch ist die Kombination von Splenomegalie und peripherer Panzytopenie. Oft ist das Knochenmark (KM) nicht oder schlecht aspirierbar. In Abhängigkeit vom Stadium der Erkrankung kann die Infektanfälligkeit, seltener auch die Blutungsneigung, erhöht sein.
Diagnose
Die Diagnose beruht auf der Untersuchung von Blut und Knochenmark (charakteristische Histologie!):
  • Typische Morphologie von „Haarzellen”.

  • Immunphänotyp mit Expression von B-Zell-Markern, CD11c und CD103 (Cave: Variante!).

  • Gegebenenfalls kann die pathognomonische BRAFV600E-Mutation nachgewiesen werden (45).

Wichtigste Differenzialdiagnosen: splenisches Marginalzonenlymphom, Iymphoplasmozytisches Lymphom, CLL, aplastische Anämie.
Eine Stadieneinteilung ist nicht gebräuchlich.
Die initiale Diagnostik umfasst die in Abschnitt B 9.1 dargestellten Schritte mit obligater KM- und FACS-Diagnostik. Auf bildgebende Diagnostik wird weitgehend verzichtet.
Therapie
Aufgrund der günstigen Prognose ist die Therapie erst beim Auftreten von Symptomen indiziert. Dazu gehören:
  • behandlungsbedürftige Anämie,

  • vermehrte Infektanfälligkeit,

  • klinisch relevante Panzytopenie (z.B. Thrombozyten deutlich < 100 Gpt/L, Leukozyten deutlich < 2 Gpt/L),

  • B-Symptome,

  • symptomatische Splenomegalie.

Therapieverfahren
Cladribin (2-CDA) 0,1 mg/kg KG pro Tag s.c. oder als Dauerinfusion über 5 Tage. Wiederholung nur bei ungenügendem Ansprechen oder Wiederauftreten krankheitsassoziierter Symptome. Im Vergleich zu Interferon-α erzielt Cladribin höhere Remissionsraten und insbesondere Langzeitremissionen und ist daher die Standardtherapie (Empfehlungsgrad A, Evidenzstärke II). Allerdings können die anfängliche Panzytopenie und T-Zell-Depletion speziell bei älteren Patienten zu infektiösen Komplikationen führen (15).
Interferon-α: Beginn mit 0,5–1 Mio. IE/Tag s.c.; Eintreten eines therapeutischen Effekts innerhalb von 2 bis 3 Monaten. Nach Erreichen einer Remission Fortführung der Therapie für 12 Monate. Wiederaufnahme der Interferon-Applikation bei erneuten Krankheitszeichen.
Eine primäre Splenektomie ist nur selten bei sehr großer Milz oder Therapieversagen indiziert. In Einzelfällen kann ein BRAF-Inhibitor erwogen werden (54).
Im Rezidiv kann eine erneute 2-CDA-Therapie +/– Rituximab eine erneute Remission erzielen (Empfehlungsgrad A, Evidenzstärke II).
Verlaufskontrollen

Morbus Waldenström

Klinisches Bild
Zugrunde liegend ist ein lymphoplasmozytisches Lymphom. Der typischerweise vorhandene M-Gradient vom IgM-Typ kann hyperviskositätsbedingte oder kälteinduzierte Mikrozirkulationsstörungen verursachen. Coombs-positive immunhämolytische Anämien und Thrombopathien sind häufig. Der Knochenmarkbefall steht gegenüber dem nodalen Befall im Vordergrund.
Diagnose
Wichtigste Differenzialdiagnosen
Chronische lymphatische Leukämie, splenisches Marginalzonenlymphom, Plasmozytom, andere Lymphomsubtypen.
Prognostische Faktoren
Der IPSSWM-Index erlaubt die Unterscheidung in drei Patientengruppen (niedriges, intermediäres, hohes Risiko) mit unterschiedlicher Prognose (5-Jahres-Überleben: 87%, 68%, 36%; 28):
Die einzelnen in den Index eingehenden Faktoren sind:
  • Alter > 65 Jahre,

  • Hb < 11,5 g/dl,

  • Thrombozyten < 100 Gpt/L,

  • β2-Mikroglobulin > 3 mg/l,

  • monoklonaler M-Gradient > 7 g/dl,

  • > 4 befallene Lymphknotenregionen.

Diagnostik
Therapie
Die Therapie sollte bei klinischen Beschwerden bzw. drohendem Hyperviskositätssyndrom eingeleitet werden. Allgemein werden Bendamustin, Chlorambucil, oder fludarabinhaltige Regime in der Primär-therapie eingesetzt (s. Beitrag B 9a). Die Kombination mit Rituximab führt zu höheren Ansprechraten und längeren Remissionen (Empfehlungsgrad B, Evidenstärke I).
Grundsätzlich ist die Therapie mit Purinanaloga (Fludarabin; Empfehlungsgrad B, Evidenzstärke I) oder Bendamustin (Empfehlungsgrad B, Evidenzstärke II) bzgl. Remissionsrate und -dauer Chlorambucil signifikant überlegen (24, 37). Im Rezidiv werden in Abhängigkeit von der vorherigen Remissionsdauer auch bortezomibhaltige Regime oder Ibrutinib empfohlen (6; Empfehlungsgrad B, Evidenzstärke II). Bei symptomatischem Hyperviskositätssyndrom wird initial eine Plasmapherese empfohlen.
Verlaufskontrollen

Marginalzonenlymphom (MZL)

Definition und Basisinformation
Die Marginalzonenlymphome umfassen drei morphologisch und immunphänotypisch ähnliche Enti-täten (44):
  • Extralymphatisches MZL: mukosaassoziiertes MZL/MALT-Lymphom. Für das bronchusassoziierte MZL wird auch der Begriff BALT, für das hautassoziierte MZL der Begriff SALT verwendet.

  • Nodales MZL: monozytoides Lymphom ein-schließlich des nodalen lymphoplasmozytischen Lymphoms nach Kiel-Klassifikation.

  • Splenisches MZL (mit villösen Lymphozyten).

Das MZL entsteht aus transformierten Zellen der Marginalzone des Lymphknotens und ist durch seine Proliferationsfähigkeit in nicht-lymphatischen Geweben gekennzeichnet. Die Zellen exprimieren zytoplasmatisch oder membranständig Immunglobuline und B-Zellmarker, aber nicht den T-Zellmarker CD5 oder den B-Zellvorläufermarker CD10. Häufig sind sie mit Autoimmunerkrankungen (Sjögren-Syndrom, Hashimoto-Thyreoiditis) oder Infektionen (okulärer Typ: Chlamydien; kutaner Typ: Borrelien; splenischer Typ: Hepatitis C) assoziiert. Eine besondere Form sind MALT-Lymphome des Magens, die häufig durch eine chronische Infektion mit Helicobacter pylori verursacht werden.
Liegt der Übergang in ein aggressives Lymphom vor, ist die Therapiestrategie entsprechend auszurichten.
Die klinische Symptomatik beruht auf nodalen (oder extralymphatischen) Manifestationen wie Hautinfiltraten oder Vergrößerungen von Speicheldrüsen, Schilddrüse oder anderen Strukturen. Bei MALT-Lymphomen des Magens treten Oberbauchbeschwerden, Erbrechen, Diarrhö und gelegentlich Blutungen auf.
Diagnose
Wichtigste Differenzialdiagnosen
Andere indolente Lymphomsubtypen, siehe Abschnitt B 9.1.
Stadieneinteilung
Siehe Abschnitt B 9.1. Nach Musshoff werden die Stadien des gastralen MALT-Lymphoms gesondert eingeteilt.
Diagnostik
Bei MALT-Lymphomen des Magens ist die Bestimmung einer Helicobacter-pylori-Besiedlung obligat. Zusätzlich sind Stufenbiopsien (auch aus makroskopisch unauffälligen Bereichen) zum Ausschluss eines multifokalen Befalls bzw. einer hoch malignen Lymphomkomponente sowie eine Endosonographie zur Bestimmung der Eindringtiefe und der Beteiligung regionärer Lymphknoten obligat erforderlich.
Therapie
Die MALT-Lymphome des Magens weisen die günstigste Prognose der niedrig malignen Lymphome auf. In sehr frühen Stadien kann eine ausschließliche Eradikationsbehandlung von Helicobacter pylori zu einer vollständigen Rückbildung des Lymphoms führen. Eine anschließende gastroskopische Verlaufskontrolle ist obligat, jedoch stellt ein alleiniger mikroskopischer Restbefund keine Therapieindikation dar.
Die Mehrzahl von MZL tritt in Stadien I und II auf. In diesen Fällen ist bei persistierender Erkrankung nach Eradikation eine Involved-Field-Bestrahlung oder eine milde systemische Immunchemotherapie indiziert (Empfehlungsgrad B, Evidenzstärke II). Die Behandlung der fortgeschrittenen Stadien III und IV orientiert sich an den follikulären Lymphomen.
Beim splenischen MZL ist bei klinisch im Vordergrund stehender Splenomegalie die Splenektomie die Therapie der Wahl, wenn die KM-Infiltration unter 20% liegt. Alternativ weist eine Rituximab-Monotherapie bei Kontraindikation zur Operation eine hohe Wirksamkeit auf (Empfehlungsgrad B, Evidenzstärke II). Bei größerer Tumorlast ist eine kombinierte Immunchemotherapie analog zum follikulären Lymphom indiziert.

Follikuläre Lymphome

Definition und Basisinformation
Das follikuläre Lymphom entspricht dem zentroblastisch/zentrozytischen Lymphom der Kiel-Klassifikation und repräsentiert die Mehrheit der indolenten Lymphome. Das mediane Erkrankungsalter liegt bei 55 bis 60 Jahren. Männer und Frauen erkranken gleich häufig. Das seltene follikuläre Lymphom Grad 3b wird wie das diffuse großzellige Lymphom behandelt.
Zytogenetisches Merkmal ist in 80–90% der Fälle die chromosomale Translokation t(14;18)(q32;q21), die zur Kopplung an den Immunglobulin-Promotor und damit zu einer Überexpression des antiapoptotischen bcl-2-Onkogens führt.
Klinisches Bild
Follikuläre Lymphome werden zu über 80% in fortgeschrittenen Stadien diagnostiziert. Typische Symptome siehe Abschnitt B 9.1.
Diagnose, wichtigste Differenzialdiagnosen und Stadieneinteilung
Prognostische Faktoren
Der FLIPI (Follicular Lymphoma International Prognostic Index) erlaubt die Unterscheidung in drei Patientengruppen mit unterschiedlicher Prognose (Niedrigrisiko: 0 bis 1 Faktor; mittleres Risiko: 2 Faktoren; hohes Risiko: 3 bis 5 Faktoren; 43). Die einzelnen Faktoren sind:
  • > 4 befallene Lymphknotenregionen,

  • LDH-Erhöhung,

  • Alter > 60 Jahre,

  • Stadium III oder IV,

  • Hämoglobulin < 12 g/dl.

Therapie
Stadienadaptierte Therapie
Das Vorgehen richtet sich nach dem Krankheitsstadium:
Stadien I und II:
Eine lokale Bestrahlung (involved field) mit einer Gesamtdosis von 24–30 Gy erzielt lang anhaltende Krankheitsfreiheit und potenzielle Heilungen (L2; Empfehlungsgrad A, Evidenzstärke II).
Stadien III und IV:
Bei fehlender Symptomatik ist im fortgeschrittenen Stadium eine abwartende Haltung (watch & wait) indiziert (Empfehlungsgrad B, Evidenzstärke I). Die Behandlung wird erst beim Auftreten krankheitsassoziierter Symptome (B-Symptome, hämatopoetische Insuffizienz, Einschränkung der Lebensqualität durch Lymphomprogression) eingeleitet (L2).
Die Kombination mit dem Anti-CD20-Antikörper Rituximab (jeweils 375 mg/m2, Tag 1) führt zu einem signifikant verlängerten progressionsfreien und Gesamtüberleben und stellt den aktuellen Therapiestandard dar (17, 42; Empfehlungsgrad A, Evidenzstärke I).
R-CHOP (Tab. B.9-3) ist speziell in Fällen mit Übergängen in ein aggressives Lymphom vorzuziehen (Empfehlungsgrad B, Evidenzstärke II). Dagegen weist das Bendamustin-Regime eine geringere Akuttoxizität auf und ist speziell für ältere Patienten geeignet (37; Empfehlungsgrad B, Evidenzstärke I). Bei sehr alten und komorbiden Patienten ist auch eine Chlorambucil- oder eine Rituximab-Monotherapie (s. Beitrag B 9a) möglich (Evidenzstärke V).
Die alleinige Gabe von Anti-CD20-Antikörpern (Rituximab) führt in ca. 70% der rezidivierten follikulären Lymphome zu Remissionen. Aufgrund der kürzeren Remissionsdauer ist sie allerdings nur ausgewählten Niedrigrisikofällen vorbehalten (26; Empfehlungsgrad B, Evidenzstärke II).
Konsolidierung in Remission
Bei Erreichen einer Remission führt die gut verträgliche Rituximab-Erhaltung zu einem verlängerten krankheitsfreien Überleben und in einer Metaanalyse auch zu einem verlängertem Gesamtüberleben, so dass sie den aktuellen Therapiestandard darstellt (38, 46; Empfehlungsgrad A, Evidenzstärke I).
Die konsolidierende Hochdosistherapie mit Stammzelltransplantation ist aufgrund fehlender Daten zum Gesamtüberleben (mögliche Spättoxizitäten: sekundäre Neoplasien) in der Primärtherapie nicht indiziert (L2, 25; Empfehlungsgrad B, Evidenzstärke I).
Therapie im Rezidiv
Bei langer Remission evtl. erneute Gabe der Primärtherapie (Cave: Kumulative Anthrazyklindosis von CHOP beachten!). Ansonsten ist eine nicht kreuzresistente Chemotherapie empfohlen, z.B. Bendamustin in Kombination mit Rituximab:
  • Auch im Rezidiv ist die Wirksamkeit der Rituximab-Erhaltung belegt (10, 46; Empfehlungsgrad B, Evidenzstärke II).

  • Alternativ kann eine Radioimmuntherapie mit I-131- oder Y-90-gekoppelten Anti-CD20-Antikörpern (bevorzugt als Konsolidierung nach Chemotherapie-Induktion) eingesetzt werden (Empfehlungsgrad B, Evidenzstärke III).

  • Die autologe Stammzelltransplantation (ASCT) wird speziell bei jüngeren Patienten mit Frührezidiven (< 2 bis 3 Jahre) empfohlen (L2; Evidenzstärke V). Daher sollten diese Patienten in einem Transplantationszentrum vorgestellt werden.

  • Die potenziell kurative allogene Blutstammzelltransplantation mit dosisreduzierter Konditionierung weist eine hohe therapieassoziierte Morbidität auf und sollte bevorzugt in klinischen Studien eingesetzt werden (Evidenzstärke V).

Mantelzell-Lymphom

Definition und Basisinformation
Entspricht dem zentrozytischen Lymphom der Kiel-Klassifikation. Aufgrund der variablen Morphologie ist bei der Diagnose des Mantelzell-Lymphoms der Nachweis der pathognomonischen Cyclin-D1-Überexpression bzw. der t(11;14)(q13;q32) obligat. Die Tumorzellen zeigen eine Koexpression von B-Zellmarkern und CD5. Im Gegensatz zur CLL fehlt die CD23-Expression.
Der Altersmedian liegt bei 65 Jahren mit einer Prävalenz des männlichen Geschlechts von ca. 3:1. Patienten mit Mantelzell-Lymphom weisen häufig einen rasch progredienten Verlauf mit einer medianen Überlebenszeit von ca. 5 Jahren auf, allerdings zeigen 10–15% einen indolenten Verlauf.
Klinisches Bild
Das klinische Bild wird durch Lymphknotenvergrößerungen bestimmt. In ca. 90% liegt eine Knochenmarkinfiltration vor, in 20–30% der Fälle werden zytologisch Lymphomzellen im Blut nachgewiesen. Extranodale Manifestationen (25–60% Darmbefall, ca. 15% Meningeosis lymphomatosa im Rezidiv) sind häufiger als bei den follikulären Lymphomen.
Wichtigste Differenzialdiagnosen
Chronische lymphatische Leukämie, indolente Lymphome (z.B. follikuläres Lymphom, splenisches MZL).
Stadieneinteilung
Diagnostik
Siehe Abschnitt B 9.2.4 „Follikuläre Lymphome”. Zusätzlich immunhistochemische Bestimmung von Cyclin D1, der chromosomalen Translokation t(11;14) und dem Proliferationsmarker Ki67 (prognostische Relevanz).
Prognostische Faktoren
Der MIPI erlaubt die Unterscheidung in drei Patientengruppen (niedriges, mittleres und hohes Risiko) mit unterschiedlicher Prognose (19; Empfehlungsgrad B, Evidenzstärke I). Die einzelnen in die Berechnung eingehenden Faktoren sind:
  • Allgemeinzustand,

  • Alter,

  • Leukozytenzahl,

  • LDH.

Therapie
Stadien I und II:
Bei hoher Tumorlast ist eine initiale Immunchemotherapie-Induktion indiziert. Eine konsolidierende Strahlentherapie kann zu längeren Remissionen führen (Evidenzstärke V).
Stadien III und IV:
Ein unmittelbarer Beginn einer zytoreduktiven Therapie (z.B. CHOP, BR) ist bei der Mehrheit der Patienten indiziert (L1). Bei jüngeren Patienten führt die Gabe von hoch dosiertem Ara-C zu einem deutlich verlängerten progressionsfreien Überleben (Empfehlungsgrad B, Evidenzstärke I). Die Kombination mit Rituximab führt in 20–30% zu höheren Remissionsraten (Empfehlungsgrad B, Evidenzstärke I). Die konsolidierende Hochdosistherapie mit Stammzelltransplantation führt zu einer Verlängerung des progressionsfreien und des Gesamtüberlebens (7; Empfehlungsgrad A, Evidenzstärke I). Ältere Patienten sollten eine Rituximab-Erhaltung erhalten (23; Empfehlungsgrad B, Evidenzstärke I).
Im Rezidiv ist bei jüngeren Patienten eine allogene Blutstammzelltransplantation mit dosisreduzierter Konditionierung zu diskutieren. Neuere gezielte (targeted) Ansätze (Ibrutinib: Empfehlungsgrad B, Evidenzstärke II; Bortezomib: Empfehlungsgrad B, Evidenzstärke I in Kombination mit CHP, Erstlinie; Temsirolimus: Empfehlungsgrad B, Evidenzstärke I; Lenalidomid: Empfehlungsgrad B, Evidenzstärke I, Zulassung wird 2016 erwartet) sind im Rezidiv einer Chemotherapie überlegen und werden in aktuellen Studien in Chemotherapie-Kombinationen geprüft (L1, 30).

Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom

Definition und Basisinformation
Die diffusen großzelligen B-Zell-Lymphome (DLBCL) machen ca. 30% der Neuerkrankungen an malignen Lymphomen aus. Hierzu gehören nach der WHO-Klassifikation die in Tabelle B.9-1 aufgeführten Subtypen. Diese Subtypen werden alle, ebenso wie das follikuläre Lymphom Grad 3b, wie das nicht weiter spezifizierte DLBCL behandelt. Beim häufig CD20-negativen plasmoblastischen Lymphom wird auf den CD20-Antikörper Rituximab verzichtet.
Klinisches Bild
Die klinische Symptomatik ist durch rasch zunehmende Lymphknotenschwellungen oder extranodale Tumorbildung und allgemeine Tumorzeichen bestimmt.
Diagnose, wichtigste Differenzialdiagnosen und Stadieneinteilung
Diagnostik
Erstuntersuchung siehe Abschnitt B 9.1.
Bei Patienten, bei denen eine Hochdosistherapie mit autologem Stammzellsupport geplant ist, sind immer erforderlich:
  • Echokardiographie (Empfehlungsgrad A, Evidenzstärke V),

  • Lungenfunktion mit Diffusionskapazität,

  • Virusserologie (Hepatitis A, B, C, CMV, Herpes simplex).

Prognostische Faktoren
Folgende Parameter sind mit einer ungünstigen Prognose assoziiert und zur Unterscheidung von vier Patientengruppen mit unterschiedlicher Prognose entsprechend dem IPI (internationaler prognostischer Index) immer zu erheben (Empfehlungsgrad A, Evidenzstärke I; 20):
  • Alter > 60 Jahre,

  • Stadien III und IV,

  • > 1 extralymphatischer Befall,

  • schlechter Allgemeinzustand (ECOG ≥ 2),

  • hohe LDH (> oberer Normalwert).

In der Subgruppenanalyse der Patienten < 60 Jahre wird der „age-adjusted IPI (aaIPI)” angewendet, bestehend aus Stadium, Performance Status und LDH. Dabei ist bereits das Vorliegen eines einzigen Risikofaktors prognostisch relevant. Allerdings ist die Zahl von zwei oder mehr extralymphatischen Befallen lediglich für Patienten > 60 Jahre ein unabhängiger prognostischer Faktor. Innerhalb klinischer Studien hat sich darüber hinaus eine sog. Bulky Disease (> 7,5 cm Durchmesser) als prognostisch relevant gezeigt. Der 2014 veröffentlichte NCCN-IPI (50) trennt die hohen Risikogruppen besser auf, konnte sich bisher aber international nicht durchsetzen (49).
Therapie
Der primäre Therapieansatz ist kurativ. Mit dem 1976 eingeführten CHOP-Protokoll wurden ca. 40% der Patienten geheilt. Die Hinzunahme des monoklonalen CD20-Antikörpers Rituximab hat die Heilungsraten je nach Subpopulation um 20–30% verbessert (2). Verkürzte Chemotherapien (3 Zyklen, gefolgt von „Involved-Field”-Bestrahlung) sind einer Standard-Chemotherapie mit voller Zykluszahl unterlegen (31). Ob im Stadium I ohne Risikofaktoren eine Verkürzung der Zyklenzahl von sechs auf vier möglich ist, wird derzeit in der FLYER-Studie der DSHNHL geprüft. Grundsätzlich werden 6 bis 8 Zyklen Chemotherapie appliziert. In der RICOVER-NoRTH-Studie wurde im Gegensatz zur RICOVER-60-Studie bei älteren Patienten auf eine Bulk-Bestrahlung verzichtet, was zu einer signifikanten Verschlechterung von EFS, PFS und OS führte (16). Ebenso mussten die Arme ohne Bulk-Bestrahlung in der laufenden randomisierten UNFOLDER-Studie bei jungen Patienten vorzeitig geschlossen werden, da Patienten, die in die Arme ohne Bestrahlung randomisiert worden waren, ein hochsignifikant schlechteres EFS hatten. In Deutschland wird daher die konsolidierende Strahlentherapie bei initialem Bulky Disease oder extralymphatischem Befall außerhalb von Studien empfohlen (Empfehlungsgrad B, Evidenzstärke II). Ob bei einem negativen PET nach R-CHOP auf eine Bulk-Bestrahlung verzichtet werden kann, wird derzeit in Studien prospektiv geprüft. Retrospektive Untersuchungen legen nahe, dass Restlymphome < 2 cm auch bei negativem PET bestrahlt werden sollten (5).
Aufgrund der IPI-Analyse unterscheidet man folgende Therapiegruppen:
1. Ältere Patienten (> 60 Jahre):
Generell wird bei Patienten mit hoher Tumorlast, schlechtem Allgemeinzustand und allen älteren Patienten eine Vorphase-Therapie mit Predniso(lo)n 100 mg/Tag p.o. über ca. 1 Woche empfohlen (Empfehlungsgrad A, Evidenzstärke I), ebenso eine Infektionsprophylaxe mit Aciclovir und Co-trimoxazol. Um zeitliche Verzögerungen und Dosisreduktionen zu vermeiden, sollen bei zweiwöchentlichen Chemotherapieregimen und bei allen Patienten > 60 Jahren prophylaktisch Wachstumsfaktoren gegeben werden (Empfehlungsgrad A, Evidenzstärke I). Zwei Studien, die R-CHOP-14 und R-CHOP-21 verglichen, zeigten nach einer Nachbeobachtungszeit von 3 Jahren bisher keine erhöhte Wirksamkeit von R-CHOP-14 über R-CHOP-21, bei allerdings auch gleicher Akuttoxizität des 2-Wochen-Schemas. Standards für ältere Patienten sind daher, wie auch in den ESMO-Guidelines von 2015 (L3) empfohlen (Empfehlungsgrad A, Evidenzstärke I), 8 × R-CHOP-21 oder 6 × R-CHOP-14 + 2R, wobei Patienten mit letzterem Schema nicht nur eine wesentlich kürzere Therapiedauer haben, sondern auch eine geringere Langzeittoxizität (Kardiomyopathie) erfahren. 6 × R-CHOP-21 für ältere Patienten sollte nicht außerhalb von Studien gegeben werden, da es hierfür keine prospektiven Daten gibt.
2. Sehr alte und fragile Patienten:
Mit zunehmender Lebenserwartung wird der Anteil dieser DLBCL-Patienten immer größer. Es gibt bisher nur eine größere prospektive Studie für diese Patienten mit einem dosisreduzierten „R-miniCHOP” (32), das deshalb außerhalb von Studien empfohlen wird (Empfehlungsgrad C, Evidenzstärke III), allerdings grundsätzlich mit Prednison-Vorphase-Therapie sowie mit Aciclovir und Co-trimoxazol-Prophylaxe. R-Bendamustin für diese Patientengruppe wird derzeit in Studien geprüft.
3. Jüngere Niedrigrisikopatienten mit sehr günstiger Prognose (aaIPI = 0, kein Bulk):
Therapiestandard für jüngere Patienten (18–60 Jahre) mit aaIPI = 0 ohne Bulk sind 6 Zyklen R-CHOP-21, die eine Heilungsrate von nahezu 100% erreichen (Empfehlungsgrad A, Evidenzstärke I). In der FLYER-Studie wird geprüft, ob 4 Zyklen R-CHOP-21 plus 2R ebenso wirksam sind.
4. Jüngere Niedrigrisikopatienten mit weniger günstiger Prognose (aaIPI = 0 mit Bulk sowie alle aaIPI = 1):
Diese Patienten haben mit dem derzeitigen Standard (Empfehlungsgrad B, Evidenzstärke II) von 6 × R-CHOP-21 und Bestrahlung von Bulky Disease und extralymphatischem Befall zwar eine Heilungsrate > 90%, aber ein PFS < 80%. Das heißt, dass fast ein Viertel dieser Patienten eine Salvage-Therapie, die meistens eine Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation beinhaltet, benötigt.
Für diese Patienten wird in laufenden klinischen Studien die Verkürzung der Therapieintervalle (CHOP-14) prospektiv getestet. Die französische GELA erzielte bei dieser Subpopulation (1 Risikofaktor nach aaIPI) mit R-ACVBP ein signifikant besseres progressionsfreies und Gesamtüberleben als mit 8 × R-CHOP-21 (34). Allerdings waren die Ergebnisse mit R-ACVBP nicht besser als die mit 6 × R-CHOP-21 plus Bulk-Bestrahlung erzielten Ergebnisse in der MInT-Studie (33), so dass für diese Patienten 6 × R-CHOP-21 plus Bulk-Bestrahlung oder aber R-ACVBP ohne Bestrahlung (Empfehlungsgrad B, Evidenzstärke II) empfohlen wird (L3).
5. Jüngere Hochrisikopatienten:
Vier randomisierte Studien zum Vergleich konventioneller Chemotherapieregime mit Hochdosiskonzepten und autologer Stammzelltransplantation konnten keinen Überlebensvorteil für letztere Strategie zeigen. Bei jüngeren Hochrisikopatienten (aaIPI = 2, 3) wurden die bisher besten Ergebnisse mit 8 × R-CHOEP-14 in der Mega-CHOEP-Studie der DSHNHL erzielt, wobei 8 × R-CHOEP-14 einer 3-maligen Hochdosistherapie mit Stammzellsupport mit dem Mega-CHOEP-Schema überlegen war (40). Insgesamt ist aber die Datenlage für diese Patientengruppe momentan noch zu schwach, um eine allgemeine Empfehlung auszusprechen. Daher sollten alle Patienten in dieser Risikogruppe innerhalb von klinischen Studien behandelt werden.
Bei einem Rezidiv gilt eine Hochdosistherapie mit BEAM gefolgt von autologer Stammzelltransplantation bei Patienten < 60 Jahre als Standard. Allerdings lag in der CORAL-Studie die Rate von andauernden Zweitremissionen nach 3 Jahren unter 20%, wenn (wie heute üblich) Patienten im Rahmen der Primärtherapie Rituximab erhalten hatten (13). Mit einer allogenen Stammzelltransplantation wurden in einer prospektiven Studie die PFS- und OS-Raten gegenüber der CORAL-Studie verdoppelt (14), so dass außerhalb von Studien insbesondere bei Frührezidiven nach einer Remissionsdauer von weniger als 1 Jahr die allogene Transplantation anzustreben ist (Empfehlungsgrad C, Evidenzstärke III).
Verlaufskontrollen

Grauzonenlymphome, c-myc-Brüche, Double- und Tripel-Hit-Lymphome

Eine Untergruppe dieser Lymphome weist strukturelle Veränderungen im MYC-Locus auf und ist mit einer vom IPI unabhängigen schlechten Prognose assoziiert (18). Ob „Double-Hit”-Lymphome mit einem Chromosomenbruch innerhalb des MYC-Gens in Kombination mit einem weiteren chromosomalen Bruchpunkt, z.B. der Translokation t(14;18)(q32;q21), prognostisch ungünstiger sind als DLBCL mit einem vergleichbaren IPI, ist umstritten. In der WHO-Klassifikation von 2008 (44) fallen diese Lymphome in die neue Kategorie der „B-cell lymphoma unclassifiable, with features intermediate beween DLBCL and Burkitt lymphoma”. Morphologisch werden diese Lymphome meist den DLBCL zugeordnet. Ihrem Genexpressionsprofil nach ist ihre Ursprungszelle vom GC-(Keimzentrums-)Typ (1). Rituximab hat die Prognose dieser Lymphome, die ca. 10% der DLBCL ausmachen, zwar verbessert. Ob aber bei Burkitt-Lymphomen wirksame Therapieschemata (B-ALL-Protokoll; CODOX-M/IVAC; 27) besser sind als R-CHOP-ähnliche Schemata, muss offen bleiben. Im Gegensatz zu Double- und Triple-Hit-Lymphomen wird allgemein anerkannt, dass sog. „Double Expressors” (gleichzeitige Expression von MYC- und BCL2-Protein) eine schlechte Prognose haben (18, 21); besondere Therapieempfehlungen gibt es für diese „Double Expressors” allerdings nicht.

Mediastinales großzelliges B-Zell-Lymphom

Definition und Basisinformation
Primär mediastinale großzellige B-Zell-Lymphome sind lokal invasive Tumoren des vorderen Mediastinums, die durch zentroblastenähnliche Zellen und eine Sklerosierungstendenz gekennzeichnet sind. Das mediane Alter bei Diagnosestellung liegt in der dritten Dekade. Frauen sind häufiger betroffen als Männer.
Klinisches Bild
Im Vordergrund stehen Symptome, die auf den Mediastinaltumor zurückzuführen sind (Atemnot und/oder obere Einflussstauung).
Diagnose: siehe Abschnitt B 9.1.
Wichtigste Differenzialdiagnosen
Andere Mediastinaltumoren, z.B. Morbus Hodgkin, Thymome, extragonadale Keimzelltumoren, zentrale Bronchialkarzinome.
Stadieneinteilung, Erstuntersuchung, prognostische Faktoren, Verlaufskontrollen
Therapie
Die Behandlung erfolgt analog zu den diffusen großzelligen B-Zell-Lymphomen. In lokalisierten Fällen wird im Anschluss an die Immunochemotherapie eine konsolidierende Strahlentherapie des Mediastinums empfohlen (Empfehlungsgrad A, Evidenzstärke II; 36). Ob auf eine Bestrahlung nach einer Therapie mit DA-EPOCH-R (8) verzichtet werden kann, bedarf einer Bestätigung durch eine prospektive Studie.

Burkitt-Lymphom und Präkursor-B-lymphoblastisches Lymphom

Definition und Basisinformation
Burkitt-Lymphome zeigen monomorphe, kohäsive wachsende mittelgroße Blasten mit sehr hoher Proliferationsrate. Das endemische afrikanische Burkitt-Lymphom ist zu 95%, das sporadische Burkitt-Lymphom nur zu 20% mit EBV assoziiert. In 80% liegt eine Translokation t(8;14), in 15% eine t(8;22) und in 5% eine t(2;8) vor. Am häufigsten sind Kinder und Jugendliche betroffen. Bei Erwachsenen ist das Burkitt-Lymphom häufig mit einer erworbenen Immundefizienz (HIV-Erkrankung) assoziiert. Extranodalbefall ist häufig (z.B. Gastrointestinaltrakt, Meningen). Bei leukämischer Verlaufsform wird die Erkrankung als reife B-ALL vom Burkitt-Typ oder Burkitt-Leukämie bezeichnet. Das B-lymphoblastische Lymphom ist die nodale Variante der B-Vorläufer-ALL. Die Abgrenzung zwischen ALL und lymphoblastischem Lymphom erfolgt üblicherweise bei > 25% Knochenmarkbefall.
Klinisches Bild, Diagnose, wichtigste Differenzialdiagnosen
Siehe Abschnitt B 9.1 und Leitlinien „Akute Leukämien”.
Erstuntersuchung
Siehe Abschnitt B 9.1. Zusätzlich ist die Liquoruntersuchung obligat.
Therapie
Burkitt-Lymphome und lymphoblastische Lymphome können sehr rasch wachsen mit dem Risiko einer Tumorlyse und eines Organversagens. Eine sofortige stationäre Behandlung und die rasche Einleitung einer „Vorphasen”-Chemotherapie in Verbindung mit Rituximab sind anzustreben (58).
Wegen der hohen Proliferationsrate werden Patienten mit lymphoblastischen und Burkitt-Lymphomen mit Mehrphasenprotokollen wie die korrespondierenden lymphatischen Leukämien behandelt (Empfehlungsgrad B, Evidenzstärke II). Die Patienten sollten in Zentren behandelt werden, die Erfahrung mit der Behandlung akuter Leukosen haben. Patienten mit Burkitt-Lymphomen und nodalem Befall in den Stadien I und II mit normaler LDH und ohne Liquorbeteiligung sprechen auf konventionelle Schemata nicht schlechter an als solche mit anderen histologischen Subtypen. Wegen des hohen Risikos eines ZNS-Befalls wird eine Meningeosisprophylaxe (in der Regel mit einer intrathekalen Methotrexat-Gabe) empfohlen (Empfehlungsgrad C, Evidenzstärke III). Ob DA-EPOCH-R (9) vergleichbar wirksam ist, muss prospektiv an einem größeren Patientenkollektiv bestätigt werden. Der Wert einer frühen Hochdosischemotherapie mit Stammzellersatz ist bislang nicht belegt.
Für Burkitt-Lymphome des höheren Lebensalters konnte bisher nicht gezeigt werden, dass aggressivere Therapien die Ergebnisse gegenüber einer CHOP-ähnlichen Therapie verbessern.

HIV-assoziierte Lymphome

Seit Einführung der hochaktiven antiretroviralen Therapie (HAART) haben sich die Therapieergebnisse deutlich verbessert. Die Therapie wird in Anlehnung an die Standardtherapie durchgeführt. In der Regel wird CHOP empfohlen. Die Hinzunahme von Rituximab führt zu höherem Ansprechen und bei konsequenter HAART nicht mehr zu höheren Infektionsraten. Die Prognose wird zusätzlich zu den allgemeinen Risikofaktoren vom Status der Grunderkrankung und vom Erfolg einer gleichzeitig empfohlenen HAART bestimmt. Patienten mit CD4-Lymphozytenzahlen < 400/µl haben eine schlechtere Prognose, die insbesondere durch die Infektkomplikationen bestimmt wird.

Maligne Lymphome der T-Zell-Reihe

Wegen ihrer Seltenheit in Mittel- und Westeuropa (ca. 10–15% aller NHL) werden hier nur die wichtigsten Krankheitsbilder und ihre Besonderheiten im Vergleich zu den häufigeren Lymphomen der B-Zell-Reihe beschrieben.

Kutane T-Zell-Lymphome: Mycosis fungoides/Sézary-Syndrom

Definition und Basisinformation
Da in keiner der aufgeführten Lymphomklassifikationen das gesamte Spektrum der kutanen T-Zell-Lymphome berücksichtigt ist, wurde eine spezielle Einteilung erarbeitet (L4).
Außerdem erfolgte eine eigene Stadieneinteilung nach dem TNM-System, die die bisher übliche Einteilung in die drei klinischen Phasen
  • 1.

    prämykotische oder „Patch”-Phase,

  • 2.

    infiltrative oder „Plaque”-Phase,

  • 3.

    Tumorphase mit weichen, leicht exulzerierenden Geschwülsten

weitgehend ersetzt.
5% der Fälle treten als Sézary-Syndrom auf, das gekennzeichnet ist durch eine diffuse Erythrodermie mit Ausschwemmung charakteristischer Lymphozyten ins periphere Blut. Diagnostik und Therapie erfordern die enge Kooperation zwischen Dermatologen und internistischen Onkologen.
Diagnose
Die Diagnose wird durch den Nachweis atypischer lymphatischer Zellen mit zerebriformem Kern in den befallenen Hautpartien gestellt. Sie können in der Frühphase einen nur geringen Anteil des zellulären Infiltrats in der Haut ausmachen, wodurch die Abgrenzung von chronischen entzündlichen Hautveränderungen schwierig wird. Parapsoriasis en plaque, Parapsoriasis lichenoides und Parapsoriasis variegata gelten als prämaligne Läsionen, die einer engmaschigen Kontrolle bedürfen.
Die Stadieneinteilung erfolgt nach dem TNM-PB-System.
Therapie
Patienten im Stadium TI haben eine normale Lebenserwartung. Wegen der geringen Patientenzahlen liegen keine randomisierten Therapiestudien vor. Die nachfolgenden Therapieempfehlungen haben den Empfehlungsgrad B (Übersicht bei L4). In der prämykotischen Phase steht die symptomatische Therapie im Vordergrund: Hautpflege, topischer Einsatz von Antipruritika. In den Stadien Ia, Ib, IIa wird eine PUVA-Behandlung (Psoralen + UV-A-Bestrahlung) eingesetzt, alternativ die tägliche Behandlung umschriebener Läsionen mit Carmustin (BCNU). Bei fortschreitender Erkrankung können PUVA in Kombination mit Interferon-α, Acitretin in Kombination mit Interferon-α, ganzkörperschnelle Elektronen oder Methotrexat eingesetzt werden.
Im Stadium IIb ist eine PUVA-Therapie mit Interferon-α kombiniert mit Röntgenweichstrahlentherapie für einzelne Tumoren indiziert, alternativ ganzkörperschnelle Elektronen. Bei fortschreitender Erkrankung im Stadium IIb erfolgt eine Chemotherapie nach dem Knospe-Schema, mit CVP oder CHOP.
Im Stadium III wird eine extrakorporale Photophorese empfohlen, bei unzureichendem Ansprechen ergänzt durch Interferon-α oder Acitretin oder in Kombination mit Methotrexat. Alternativ können die Therapieempfehlungen für das Stadium IIb versucht werden.
In den Stadien IVa und IVb werden eine palliative Chemotherapie, evtl. kombiniert mit Interferon-α und Retinoiden, bei leukämischen Patienten eine extrakorporale Photophorese oder experimentelle Therapien innerhalb prospektiver Studien (z.B. monoklonalen Antikörpern gegen T-Zell Antigene) empfohlen.
Verlaufskontrolle
Klinische Untersuchung der Lymphknoten und der Haut mit Photodokumentation. Zellzählung und Differenzialblutbild (Sézary-Zellen) bei leukämischem Befall. Bei viszeralem Befall Kontrolle der entsprechenden Organe durch bildgebende Verfahren.

Reife T- und NK-Zell-Neoplasien

Definition und Basisinformation
Zu den reifen (peripheren) NK/T-Zell-Lymphomen gehören nach der 4. Ausgabe der WHO-Klassifikation 22 Subentitäten, davon vier sog. Provisional Entities. Periphere T-Zell-Lymphome (pTNHL) stammen von innaten oder adoptiven Zellen der T/NK-Reihe ab. Sie machen ca. 12% aller Lymphome aus (44).
Zu den ca. 30% nicht näher klassifizierbaren pTNHL (sog. pTNHL-NOS – not otherwise specified) gehören aus der früheren Kiel-Klassifikation das pleomorphe klein-, mittel- und großzellige T-Zell-Lymphom, das immunoblastische, das T-Zonen-Lymphom und die lymphoepitheloide Variante (Lennert-Lymphom; 11).
Klinisches Bild, Diagnose und Stadieneinteilung
Therapie
Periphere T-Zell-Lymphome haben eine ungünstigere Prognose als aggressive B-Zell-Lymphome, nicht nur aufgrund der Tatsache, dass die T-Zell-Lymphome meist mit ungünstigen Risikokonstellationen assoziiert auftreten (12). Die Internationale T-Zell-Studiengruppe hat 340 Fälle analysiert: Mit anthrazyklinhaltiger Therapie lag das 5-Jahres-Überleben bei 32%, das rückfallfreie Überleben bei nur 20% (47). Der IPI ist für pTNHL gültig, darüber hinaus wurden Bulky Disease, Proliferationsrate > 70% und Knochenmarkinfiltration als schlechte prognostische Faktoren definiert. Das Chemotherapie-Standardschema – außer bei den T/NK-Zell-NHL (s.u.) – bleibt mangels bewiesen besserer Alternativen das CHOP-Regime.
In retrospektiven Auswertungen zeigt sich ein positiver Effekt für den Einsatz von CHOEP, vor allem bei jüngeren Patienten mit anaplastischen Lymphomen (39, 41). Der sofortige Beginn einer Therapie mit anthrazyklinhaltigen Polychemotherapieschemata (z.B. CHOEP) ist indiziert (L5). Hiermit werden in ca. 60% komplette Remissionen erzielt. Ca. 50% dieser Patienten rezidivieren in den ersten 2 Jahren. Eine Konsolidierung mit Hochdosistherapie und autologer Stammzelltransplantation wird auf der Basis prospektiver Phase-II-Studien empfohlen (35). Alemtuzumab zeigte in Phase-II-Studien gute Ansprechraten bei hoher Toxizität (Infektionen; 22). Die Ergebnisse von zwei abgeschlossenen Phase-III-Studien von Alemtuzumab in Kombination mit CHOP werden 2016 vorliegen. Die Ergebnisse einer Rezidivtherapie mit Hochdosischemotherapie und Blutstammzellsupport sind denen von aggressiven B-Zell-Lymphomen vergleichbar. Pralatrexat, Belinostat, Romidepsin und Alisertib zeigen bei rezidivierter Erkrankung in Phase I/II Gesamt-Ansprechraten von maximal 30% mit einer medianen Dauer von wenigen Monaten (3, 29). Alle Substanzen sind in Europa derzeit nicht zugelassen. Romidepsin wird in der Primärtherapie mit CHOP in einer Phase-III-Studie getestet (Ro-CHOP-Studie, LYSA). Bei jungen Patienten kann mit allogener Stammzelltransplantation im Rezidiv in ca. 40% der Patienten ein lang anhaltendes Ansprechen erzielt werden (51).
Verlaufskontrollen

Angioimmunoblastisches T-Zell-Lymphom (AILT)

Definition und Basisinformation
Dieses früher unter der Bezeichnung „angioimmuno-blastische Lymphadenopathie” (AILD) oder „Lymphogranulomatosis X” bekannte Krankheitsbild hat einen Altersgipfel bei 60 Jahren. Die Lymphomzellen stammen von follikulären T-Helferzellen (FTH) ab; histologisch findet sich eine Hyperplasie von CD21+ follikulären dendritischen Zellen sowie die Expression von FTH-Markern. Die meisten Patienten befinden sich bei Diagnosestellung in einem fortgeschrittenen Stadium.
Klinisches Bild
Siehe Abschnitt B 9.1. 90% der Patienten leiden an massiver B-Symptomatik. Rasch sich verändernde „pseudoentzündliche” Lymphknotenschwellungen, ausgeprägte Entzündungszeichen (Sturzsenkung, sehr hohes CRP), bereits früh ausgeprägte Anämie, polyklonale Hypergammaglobulinämie, Hautexanthem und Autoimmunphänomene sind häufiger als bei anderen Lymphomen.
Diagnose
Therapie
Eine einheitliche Therapie für das sehr unterschiedlich verlaufende angioimmunoblastische Lymphom gibt es nicht. Empfohlen wird eine Behandlung wie bei peripheren T-Zell-Lymphomen, d.h. CHOEP gefolgt von autologer Stammzelltransplantation. Zur Palliation der meist ausgeprägten B-Symptomatik können zusätzlich Kortikosteroide, nichtsteroidale Antirheumatika mit oder ohne orale Alkylanzien (Chlorambucil, Cyclophosphamid) sowie T-Zell-Immunsuppressiva (Ciclosporin) eingesetzt werden.
Verlaufskontrollen
Siehe Abschnitt B 9.1. Wegen der sehr unterschiedlichen Verläufe nur eingeschränkt planbar.

Extranodales NK/T-Zell-Lymphom vom nasalen Typ

In diese Kategorie fallen Lymphome, die früher auch als immunoproliferative Läsionen (Grad 2 und 3), polymorphe Retikulose, nasales T-Zell-NK-Zell-Lymphom oder letales Mittelliniengranulom bezeichnet wurden und in Asien wesentlich häufiger als in Europa beobachtet werden. Die Erkrankung verläuft lokal und systemisch aggressiv. In frühen Stadien (I ohne Risikofaktoren) kann mit alleiniger Strahlentherapie eine Heilung erzielt werden, ansonsten ist die Kombination einer aggressiven Chemotherapie (z.B. 2/3 DeVIC) mit Strahlentherapie obligat (52). Die Strahlentherapie darf durch die Toxizität der Chemotherapie nicht kompromittiert werden. Da die Ergebnisse mit CHOP-ähnlichen Therapien aufgrund der hohen MDR-Expression der Tumorzellen schlecht sind, werden im Rezidiv und/oder in fortgeschrittenen Stadien auf der Basis von Phase-II-Studien eine L-Asparginase-haltige Therapie (z.B. SMILE) empfohlen (53).

Anaplastisches großzelliges T-Zell-Lymphom (ALCL)

Definition und Basisinformation
Eine klinisch und histologisch heterogene Subentität, deren Tumorzellen das CD30-Antigen exprimieren und die zwei prognostisch distinkte Gruppen umfasst:
  • Lymphome mit Nachweis der Translokation t(2;5), histologisch korrespondierend mit einer Positivität für das ALK-Antigen p80 (ALK+ ALCL) mit einer vergleichsweise guten Prognose (11) und

  • die prognostisch ungünstigeren ALK-negativen (ALK) ALCL.

Sie sind von den rein kutanen Verlaufsformen (mit exzellenter Prognose) zu unterscheiden.
Diagnose und Therapie
Entsprechend der anderen pTNHL-NOS. Für ALK+-Lymphome wird keine Konsolidierung mit ASCT empfohlen, während diese bei ALK-Lymphomen zu einer deutlichen Verbesserung gegenüber alleiniger Chemotherapie führt. Brentuximab Vedotin (SGN 35, Handelsname Adcetris®) ist ein Antikörperkonjugat eines Anti-CD30-Antikörpers mit einem Vinca-Alkaloid, das nach Bindung an die Zelloberfläche internalisiert wird und zur selektiven Vernichtung von CD30+-Lymphomzellen führt (48). Bei Patienten mit rezidivierten ALCL wurde mit dieser Substanz in Monotherapie ein Gesamtansprechen von 86% erreicht. Phase-III-Studien zur Kombination in der Primärtherapie sind aktiviert (ECHELON-2).

Vorläufer-T-lymphoblastisches Lymphom

Das T-lymphoblastische Lymphom ist die nodale Variante der T-Vorläufer-ALL. Die Abgrenzung zwischen ALL und lymphoblastischem Lymphom erfolgt üblicherweise bei 25% Blasteninfiltration. Altersgipfel im Adoleszentenalter mit Bevorzugung des männlichen Geschlechts. Die Prognose entspricht der T-Vorläufer-ALL der entsprechenden Altersstufe. Empfohlen werden Mehrphasenschemata, wie sie bei der ALL zum Einsatz kommen, sowie Bestrahlung (bei häufigem Mediastinaltumor). Durch den Einsatz von Hochdosistherapien mit autologem Stammzellsupport wird die rezidivfreie Überlebenszeit nicht-signifikant, die Gesamtüberlebenszeit nicht verbessert (s. Leitlinien Leukämien).

Leitlinien

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L2

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L3

H Tilly SM Gomes da U Vitolo Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up Ann Oncol 26 Suppl 5 2015 v116 v125

L4

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L5

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Hoelzer D, Waleski J, Döhner H, et al.: German
Autorenadressen
Prof. Dr. med. Martin Dreyling (Korr.)
Medizinische Klinik III
Klinikum der Universität München
Campus Großhadern
Marchioninistr. 15
81377 München
Prof. Dr. med. Wolfgang Hiddemann
Medizinische Klinik III
Klinikum der Universität München
Campus Großhadern
Marchioninistr. 15
81377 München
Prof. Dr. med. Lorenz Trümper
Abteilung Hämatologie und Onkologie
Universitätsmedizin Göttingen
37099 Göttingen
Prof. Dr. med. M. Pfreundschuh
Medizinische Klinik und Poliklinik
Universitätsklinik des Saarlandes
Oskerortstr.
66424 Homburg

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