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B978-3-437-22859-9.50004-X

10.1016/B978-3-437-22859-9.50004-X

978-3-437-22859-9

TNM-Klassifikation des malignen Melanoms.

(nach AJCC; 1)

Tabelle B.20-1
Klassifikation
T Tumordicke nach Breslow (in mm) Ulzeration/Mitose
Tis N.a. N.a.
T1 ≤ 1,00 a Ohne Ulzeration und Mitose < 1/mm2
b Mit Ulzeration oder Mitose ≥ 1/mm2
T2 1,01–2,00 a Ohne Ulzeration
b Mit Ulzeration
T3 2,01–4,00 a Ohne Ulzeration
b Mit Ulzeration
T4 > 4,00 a Ohne Ulzeration
b Mit Ulzeration
Tabelle B.20-1
N Anzahl der befallenen Lymphknoten Mikro-/Makrometastase
N0 0 N.a.
N1 1 a Mikrometastase
b Makrometastase
N2 2–3 a Mikrometastase
b Makrometastase
c In-transit-/Satellitenmetastasen ohne LK-Befall
N3 ≥ 4 oder verbackene LK oder In-transit-/Satellitenmetastasen mit LK-Befall
Tabelle B.20-1
M Organ Serum-LDH
M0 Kein Organbefall N.a.
M1a Haut-, subkutane oder LK-Metastasen, die nicht im primären Abflussgebiet liegen Normwertig
M1b Lunge Normwertig
M1c Alle anderen viszeralen Organe oder alle Organe mit LDH-Erhöhung Normwertig
Erhöht

Stadieneinteilung des malignen Melanoms.

(nach AJCC; 1)

Tabelle B.20-2
Stadium T N M 5-Jahres-Überlebensrate
0 Tis N0 M0 99%
Ia T1a N0 M0 97%
Ib T1b N0 M0 93%
T2a N0 M0
IIa T2b N0 M0 81%
T3a N0 M0
IIb T3b N0 M0 70%
T4a N0 M0
IIIa T1–4a N1a M0 78%
T1–4a N2a M0
IIIb T1–4b N1a M0 57%
T1–4b N2a M0
T1–4a N1b M0
IIIc T1–4b N1b M0 38%
T1–4b N2b M0
T1–4b N2c M0
Jedes T N3 M0
IV Jedes T Jedes N M1 17%

Melanom

Berenice M. Lang Mainz

Sophia Wilden Mainz

StephanGrabbe (ADO), Mainz

CarmenLoquai (ADO), Mainz

Definition und Basisinformation

Das Melanom ist ein von den Melanozyten ausgehender Hauttumor, der aufgrund seiner frühen lymphogenen und hämatogenen Metastasierung hochgradig maligne ist. Die Heterogenität des Tumors zeigt sich anhand unterschiedlicher genetischer und immunologischer Eigenschaften. Das Melanom kann grundsätzlich auf allen Häuten und Schleimhäuten auftreten. Ebenso finden sich okkulte Primarien, die meistens durch Lymphknotenmetastasierung auffallen. Die meisten Primärtumoren treten bei Männern am Rumpf, bei Frauen an der unteren Extremität auf. Nur etwa 5% der Tumoren entwickeln sich extrakutan auf Schleimhäuten (Gastrointestinaltrakt, Genitale) oder Hirnhäuten. Das Aderhautmelanom sowie das subkutan lokalisierte Klarzellsarkom sind verwandte, seltene Tumoren, die sich jedoch molekularpathologisch erheblich vom kutanen Melanom unterscheiden (L1).
Nach den Krebsregisterdaten des Robert Koch-Instituts erkrankten 2012 in Deutschland knapp 21.000 Menschen an einem malignen Melanom, etwa 3000 mehr als noch 2008. Die Aufteilung zwischen Männern und Frauen ist annähernd gleich. Das mittlere Erkrankungsalter liegt bei 63 Jahren, wobei Frauen deutlich früher erkranken als Männer. Die seit den 1980er-Jahren ständig steigende Inzidenz liegt aktuell altersstandardisiert bei 19,2/100.000 Einwohner (standardisiert für die europäische Standardbevölkerung). Weltweit finden sich die höchsten Inzidenzen bei der hellhäutigen Bevölkerung Australiens mit etwa 60/100.000 Einwohner. Die 5-Jahres-Überlebensrate liegt aktuell bei über 90%, was sich aufgrund der Zunahme der früh diagnostizierten T1-Tumoren im Rahmen von Hautkrebs-Screeningprogrammen ergibt (10).

Symptomatik und klinisches Bild

Klinisch stellt sich das Melanom zumeist als dunkel pigmentierte Makula, z.T. mit knotigem Anteil, dar. Zu beachten ist, dass etwa die Hälfte der Tumoren auf zuvor blanden Hautarealen entsteht und die restlichen Tumoren von einem bereits bestehenden Pigmentmal ausgehen. Zudem gibt es Melanome, die eine eher rötliche Pigmentierung aufweisen oder amelanotisch, d.h. nicht pigmentiert, sind. In seltenen Fällen tritt zunächst eine Lymphknotenschwellung auf, woraufhin nach einem möglichen Primarius im Zuflussgebiet gesucht werden muss. Manchmal bleibt der Primarius okkult. Metastasen können sich in allen Organen finden, bevorzugt jedoch in Kutis, Subkutis, Lymphknoten, Lunge, Leber und Gehirn. Hautmetastasen können als pigmentierte und depigmentierte Maculae oder Knoten auftreten.

Diagnostik und Differenzialdiagnose

Bei jeder klinischen Untersuchung ist eine aufmerksame Kontrolle der Haut unerlässlich. Dabei sollten auch für den Patienten schwer einsehbare Regionen wie Mundhöhle, Rücken, Analfalte sowie Fußsohle, Zehenzwischenräume und Nägel untersucht werden. Bei auffälligen Pigmentmalen ist es hilfreich, Risikofaktoren zu erheben. Hierzu zählen ein heller Hauttyp (Hauttyp I bis II nach Fitzpatrick), häufige natürliche oder künstliche intermittierende UV-Exposition v.a. in Kindheit und Jugend (Sonnenbrände, Solarienbesuche), familiäre Syndrome (Syndrom der dysplastischen Naevi) oder seltenere Gendefekte (Xeroderma pigmentosum). Für die klinische Diagnose ist die ABCD-Regel hilfreich (A = Asymmetrie, B = Begrenzung unscharf, C = Colorid innerhalb der Läsion variierend, D = Durchmesser > 5 mm), die durch eine dermatoskopische Inspektion komplettiert werden sollte (Empfehlungsgrad A, Evidenzstärke Ib; L1). Je mehr Risikofaktoren und klinische Kriterien vorliegen, umso wahrscheinlicher ist die Diagnose eines malignen Melanoms. Bei vorliegendem Verdacht sollte der Patient einem Dermatologen vorgestellt werden.
Bewiesen wird die Diagnose letztlich durch die nach Exzision erforderliche dermatohistopathologische Untersuchung. Hierbei unterscheidet man für die hellhäutige europäische Bevölkerung vier verschiedene klinisch-histologische Unterformen des Tumors (L1):
  • superfiziell-spreitendes Melanom (ca. 60%),

  • noduläres Melanom (ca. 20%),

  • Lentigo-maligna-Melanom (ca. 10%, v.a. in höheren Altersklassen),

  • akro-lentiginöses Melanom (ca. 5%).

Unter den Gesichtspunkten der modernen molekularpathologischen Untersuchungsmethoden hat diese Einteilung an Bedeutung verloren, da die prognostische und therapeutische Relevanz von untergeordneter Rolle ist. Vielmehr ist die Mutationsdiagnostik der Tumoren in den Fokus der Therapie gerückt und sollte daher bei jedem Patienten ab Stadium IIIB durchgeführt werden. Sie kann am formalinfixierten Gewebe des Primarius oder einer Metastase erfolgen. Hierbei unterscheidet man nach heutigem Stand der Wissenschaft folgende Mutationen (4, 5, 8):
  • BRaf-Mutation (ca. 45%, insbesondere auf nicht chronisch sonnenexponierter Haut),

  • NRas-Mutation (ca. 15%),

  • C-Kit-Mutation im Exon 11/13 (0–20% variierend je nach Lokalisation, insbesondere Melanome auf chronisch sonnenexponierter Haut, akro-lentiginöse und Schleimhautmelanome).

Weiterhin sind zur Stadieneinteilung und damit zur Prognoseeinschätzung die vertikale Tumordicke nach Breslow (in mm), die Mitoserate (pro mm2, wichtiger prognostischer Faktor bei dünnen Melanomen bis zu einer Tumordicke von 1,0 mm) sowie das Vorhandensein einer Ulzeration am histologischen Präparat zu erheben (Tab. B.20-1 und Tab. B.20-2; 1).
Bei invasiven Melanomen ab Stadium Ib sollte die Diagnostik durch eine Ultraschalluntersuchung der In-transit-Strecke sowie der Lymphknotenstationen, der Bestimmung des Tumormarkers S-100B sowie der Entnahme des Sentinel-Lymphknotens (s.u.) ergänzt werden. Eine weitergehende Ausbreitungsdiagnostik mit MRT des Schädels und CT der Thorax- und Abdominalorgane sowie die laborchemische Bestimmung der LDH kommen erst ab Stadium IIc zum Ausschluss von Organmetastasen zusätzlich zum Einsatz. Zudem wird empfohlen, alle komplexen Fragestellungen – insbesondere bei Tumoren in höheren Stadien – in einer interdisziplinären Tumorkonferenz vorzustellen, um die Therapiemöglichkeiten bestmöglich auf den Patienten anzupassen (L1).
Differenzialdiagnostisch kommen am häufigsten atypische melanozytäre Naevi, pigmentierte Basalzellkarzinome, pigmentierte Dermatofibrome und pigmentierte solare oder seborrhoische Keratosen vor. Bei amelanotischen Melanomen ist die Diagnosestellung erschwert und es kommen Plattenepithelkarzinome, Basalzellkarzinome oder Adnextumoren als Differenzialdiagnosen in Betracht. Subunguale Melanome können Onychomykosen oder subungualen Hämatomen ähneln. In jedem Fall ist bei nicht abheilenden oder unklaren Läsionen eine Hautbiopsie zu veranlassen.

Therapie

Die Therapie richtet sich nach der Stadieneinteilung (s. Tab. B.20-2) und beinhaltet operative, pharmakologische und strahlentherapeutische Verfahren. Im Bereich der Pharmakotherapie hat man nach jahrzehntelanger Stagnation in den letzten Jahren zunehmend wirksame Substanzklassen zur Therapie insbesondere des metastasierten Melanoms etablieren können, wodurch erstmals die Gesamtüberlebenszeit verlängert werden konnte.
Operative Therapie
Primärtumor
Die Operation des Primärtumors stellt die Therapie der Wahl dar. Meist wird in einem ersten Schritt die auffällige Hautläsion nach Möglichkeit im Gesunden exzidiert und histologisch aufgearbeitet. Eine Probebiopsie aus einem Teil der Läsion ist nur bei klinisch zweifelhaftem Befund in schwierigen Lokalisationen indiziert. Nach histologischer Diagnose eines Melanoms wird eine Nachexzision zur Schaffung eines ausreichenden Sicherheitsabstands angestrebt (Empfehlungsgrad A, Evidenzstärke Ia; L1). Dieser richtet sich nach dem T-Stadium und beträgt bei In-situ-Melanomen 0,5 cm, bei T1- und T2-Tumoren 1,0 cm und im Stadium T3 oder T4 2,0 cm. Zur Tiefe sollte die Exzision stets bis zur Faszie erfolgen.
Sentinel-Lymphknoten
Bei einer Tumordicke von ≥ 1,0 mm ist eine Sentinel-Lymphknoten-Biopsie (SLNB) nach Lymphabflussszintigraphie anzustreben (Empfehlungsgrad A, Evidenzstärke Ia; L1). Sie kann zudem bei Tumoren ab einer Tumordicke von 0,75 mm mit zusätzlichen negativen Prognosefaktoren wie positiver Mitoserate, Ulzeration oder Alter < 40 Jahren erwogen werden. Die gezielte Resektion des „Wächter-Lymphknotens” ist in erster Linie diagnostisch anzusehen, um anschließend nach genauer Stadieneinteilung gezielt zu behandeln bzw. angemessen nachzusorgen. Bei der histologischen Aufarbeitung des Sentinel-Lymphknotens ist zwischen Mikro- und Makrometastasierung zu unterscheiden (s. Tab. B.20-1).
Lymphknotendissektion
Im Falle einer Lymphknotenmetastasierung ist eine Lymphadenektomie der betroffenen Region nach Durchführung einer kompletten Ausbreitungsdiagnostik und Ausschluss einer Fernmetastasierung anzustreben (konsensbasierte Empfehlung, Konsensstärke 100%; L1). Der therapeutische Nutzen ist letztlich nicht endgültig geklärt. Insbesondere steht bei Mikrometastasierung des Sentinels der niedrigen Wahrscheinlichkeit auf weitere LK-Metastasen die erhebliche Komorbidität der Operation entgegen.
Metastasenchirurgie
Für solitäre Lokalrezidive, Satelliten-, In-transit-, Lymphknoten- oder Organmetastasen sollte die operative Entfernung mit kurativer Intention (R0-Resektion) in Betracht gezogen werden (Empfehlungsgrad B, Evidenzstärke IIb; L1).
Adjuvante Therapie
Bis dato steht in Deutschland nur Interferon-alpha-2a/b (IFN-alpha) als adjuvante Therapie zur Verfügung. Die Substanz zeigte in multiplen klinischen Studien einen kleinen, aber signifikanten Vorteil des rezidivfreien Überlebens (11) und sollte daher Patienten ab dem Stadium IIb angeboten werden (Empfehlungsgrad A, Evidenzstärke Ia; L1). Dabei stehen je nach Stadium der Erkrankung unterschiedliche Dosierungsschemata zur Verfügung (Niedrigdosis: 3 × 3 Mio. I.E. s.c. pro Woche für insgesamt 18 Monate; Hochdosis: Initiierungsphase mit 5 × 20 Mio. I.E./m2 KOF i.v. pro Woche für 1 Monat, dann Erhaltungsphase mit 3 × 10 Mio. I.E./m2 KOF s.c. pro Woche für 11 Monate). Als Nebenwirkungen werden v.a. Myalgien, Fatigue, Übelkeit, Fieber, Leukopenie, Lebertoxizität, aber auch neuropsychiatrische Symptome beobachtet.
In einer aktuellen Phase-III-Studie zeigte der CTLA4-Antikörper Ipilimumab eine signifikante Reduktion des Rezidivrisikos um 25% gegenüber Plazebo bei Patienten mit Lymphknotenmetastasen > 1 mm nach kompletter Lymphadenektomie (14). In den USA ist das Medikament bereits als adjuvante Therapie zugelassen, in Europa wird die Zulassung erwartet. Ipilimumab wird hierbei in einer Dosierung von 10 mg/kg KG verabreicht. Nach einer initialen Gabe von vier Infusionen erfolgte in der Zulassungsstudie eine Erhaltungstherapie alle 3 Monate für insgesamt 3 Jahre. Der höheren rezidivfreien Überlebensrate stehen erhebliche z.T. schwerwiegende Nebenwirkungen gegenüber (s.u.).
Als Alternative kommt vor allem für Patienten mit Hochrisiko-Melanomen der Einschluss in klinische Studien in Betracht.
Medikamentöse Therapie
Die Indikation zu einer systemischen medikamentösen Therapie wird gestellt, wenn nicht resezierbare oder multiple Organmetastasen (Stadium IV) bzw. kutane Filiae (Stadium IIIc) vorliegen. Über Jahrzehnte stellte die Monochemotherapie mit Dacarbazin (DTIC) den Therapiestandard dar. Kombinierte Chemotherapien konnten das Gesamtüberleben nicht verbessern. Aufgrund der zunehmenden Erkenntnisse in Immunologie und molekularer Medizin vollzog sich in den letzten Jahren ein Wandel in der Therapie des metastasierten Melanoms. Hierbei sind allen voran die zielgerichteten Therapien mit B-Raf- und MEK-Inhibitoren sowie die Immuntherapie mit CTLA4- und Anti-PD1-Antikörpern zu nennen. Mit diesen neuen Substanzen konnte das Gesamtüberleben von Patienten mit metastasiertem Melanom erstmals verlängert werden. Die herkömmlichen Chemotherapien verlieren daher zunehmend an Bedeutung, kommen aber dennoch bei ausgewählten Patienten zum Einsatz.
Der Einschluss von Patienten mit Fernmetastasierung in klinische Studien bleibt weiterhin die Therapie der Wahl, um die Therapiemöglichkeiten zu optimieren und eine höhere Anzahl von lang anhaltenden Remissionen der Erkrankung zu erreichen.
Zielgerichtete Therapie
40–60% aller Melanome weisen eine Mutation im B-Raf-Gen auf. B-Raf nimmt im Ras/Raf/MEK/ERK-Signaltransduktionsweg der mitogen aktivierten Proteinkinase eine Schlüsselrolle mit Effekten auf die Zellproliferation ein. Mutationen führen zu einer unkontrollierten Aktivierung dieses Signalwegs und können damit Tumoren ungebremst wachsen lassen. Vemurafenib ist der erste zugelassene selektive B-Raf-Inhibitor, der in der Zulassungsstudie neben einem schnellen Ansprechen eine Verlängerung des progressionsfreien Überlebens sowie des Gesamtüberlebens gegenüber DTIC aufwies (3). Mittlerweile sind weitere B-Raf-Inhibitoren auf dem Markt. Die Therapie erfolgt per os. Auffällig sind die kutanen Nebenwirkungen der Medikamente mit Induktion von epithelialen benignen und malignen Hauttumoren sowie Rash und Phototoxizität (3). Da eine Resistenzentwicklung des Tumors auf B-Raf-Inhibitoren nach durchschnittlich 6 Monaten auftreten kann (12), wird aktuell die Kombination mit einem MEK-Inhibitor empfohlen (15). Unter der Kombinationstherapie treten neue Hauttumoren weniger oft auf, allerdings zeigen sich hierunter u.a. vermehrt Retinopathien und Pyrexien als schwerwiegende Nebenwirkungen (15). Für die in Schleimhaut- und akro-lentiginösen Melanomen vorkommenden Mutationen im c-Kit-Gen sind selektive Inhibitoren wie Imatinib, Nilotinib oder Masitinib aktuell in klinischer Testung.
Immuntherapie
Aufgrund von Immuntoleranz gegenüber Tumoren wurden bisherige Ansätze der Immuntherapie meist erschwert und waren – wenn überhaupt – nur unzureichend wirksam. Mit der Entwicklung von Antikörpern gegen immunregulatorische Oberflächenmoleküle, sog. Immune-Checkpoints, können bestehende, aber vormals supprimierte, Immunantworten reaktiviert werden. Der CTLA4-Antikörper Ipilimumab wurde als erster Checkpoint-Inhibitor 2012 zugelassen. Durch die Aktivierung von T-Lymphozyten und der folgenden Induktion der eigenen Immunantwort konnte das Gesamtüberleben von Patienten mit malignem Melanom um etwa 4 Monate verlängert werden (9). Erstmals in der Melanom-Therapie konnten bei etwa 20% der Patienten Langzeitremissionen über mehrere Jahre beobachtet werden. Bisher stehen keine Surrogatparameter zur Vorhersage des Therapieerfolgs bereit. Die Therapie erfolgt in einer Dosierung von 3 mg/kg KG als Infusion alle 3 Wochen zunächst für vier Gaben. Das Ansprechen ist – bedingt durch den immunologischen Wirkmechanismus – zeitverzögert. Das Medikament bietet ein neues Spektrum an unerwünschten Arzneimittelreaktionen, die als immunologische Nebenwirkungen, z.B. mit Durchfall und Kolitis, Dermatitis, Hepatitis und Hypophysitis, in Erscheinung treten können (9).
Mit den Anti-PD-1-Antikörpern Nivolumab und Pembrolizumab stehen seit 2015 weitere Immune-Checkpoint-Inhibitoren zur Verfügung. Anti-PD-1 wird auf T-Zellen exprimiert und erzeugt durch Bindung an seine Rezeptoren, PD-L1 und PD-L2, ein inhibitorisches Signal in T-Zellen. Liganden von PD-1 finden sich auf Leukozyten, aber auch auf der Oberfläche von Melanomzellen. Im Vergleich zu Ipilimumab kommt es zu einem schnelleren Therapieansprechen (16). Die Therapie erfolgt körpergewichtsadaptiert als Infusion je nach Präparat alle 2 oder 3 Wochen und bis zum Progress der Erkrankung. Immunvermittelte Nebenwirkungen treten auch unter Anti-PD-1-Antikörpern auf, insbesondere Thyreoiditis und die seltene Pneumonitis sind relevant (16). Auch die Kombination von Ipilimumab und Nivolumab ist bei entsprechendem engmaschigem Monitoring der Nebenwirkungen möglich und wurde kürzlich zugelassen. Die Kombination bringt v.a. für Patienten mit PD-L1-negativen Tumoren ein besseres Ansprechen als beide Substanzklassen alleine. Allerdings ist die Rate an schweren Nebenwirkungen gegenüber Nivolumab allein verdreifacht (Kolitis, Leberwerterhöhung, Rash) und kann zum Therapieabbruch führen (17).
Systemische Chemotherapie
Die Chemotherapie bleibt aufgrund von Resistenzentwicklung von selektiven Inhibitoren und nur teilweisen Langzeitremissionen unter CTLA4-Antikörpern weiterhin Bestandteil der palliativen Therapie des Melanoms. Ziel ist es, neben der Rückbildung der Tumoren ein Fortschreiten der Erkrankung zu verhindern, um somit die beschwerdefreie Überlebenszeit zu verlängern. Ein Vergleich der verschiedenen Therapieschemata gestaltet sich aufgrund der unterschiedlichen Herangehensweisen in den Studien (Ein- und Ausschlusskriterien, unterschiedliche Remissionskriterien) schwierig. Ein Ansprechen wird bei etwa 5–20% der Patienten mit herkömmlichen Chemotherapeutika erreicht, eine Verlängerung des Gesamtüberlebens konnte bisher nicht nachgewiesen werden (7).
Als Standard wird am ehesten die Monochemotherapie mit DTIC angesehen. Darüber hinaus kommen Polychemotherapien beispielsweise mit Taxol/Carboplatin oder DTIC/Vindesin/Cisplatin zum Einsatz.
Inwiefern sich herkömmliche Chemotherapeutika als Kombinationsmedikamente zur Erhaltungstherapie nach anfänglicher Tumorreduktion mittels selektiver Kinaseinhibitoren, Immune-Checkpoint-Antikörper und weiterer in klinischer Testung befindlicher Substanzen etablieren, werden künftige Therapiebeobachtungen zeigen.
Strahlentherapie
Eine Strahlentherapie von Primärmelanomen kommt nur in spezifischen Fällen zum Einsatz, etwa wenn die operative Sanierung insbesondere von Lentigo-maligna-Melanomen aufgrund von Lokalisation, Ausdehnung und Alter des Patienten nicht möglich ist (Empfehlungsgrad B, Evidenzstärke IV; L1). Bei inkomplett resezierten Tumoren kann durch die Bestrahlung eine verbesserte Tumorkontrolle erzielt werden. Eine adjuvante Radiatio ist bei ausgedehnten Lymphknotenmetastasen (≥ 3 LK, Kapseldurchbruch, > 3 cm durchmessende Metastase), Rezidiven im Bereich der Lymphknoten sowie Schleimhaut- und Hochrisiko-Melanomen im Kopf-Hals-Bereich indiziert. Im Stadium IV kann die Strahlentherapie bei der Palliation eine wichtige Rolle spielen, da gerade im Bereich von kutanen Weichteil-, Knochen- und Hirnfiliae eine Tumorkontrolle und Beschwerdelinderung erreicht werden können (L1).
Supportivtherapie
Aufgrund der infausten Prognose im metastasierten Stadium der Erkrankung stellen supportive Maßnahmen einschließlich psychosozialer Interventionen einen entscheidenden Teil der Behandlung dar. Insbesondere müssen eine adäquate Schmerztherapie, Antiemese, den Bedürfnissen angepasste Ernährung sowie psychoonkologische Beratung und zuletzt terminale Pflege im Mittelpunkt der Betreuung von Tumorpatienten stehen.
Therapie spezieller Erkrankungsformen
Aderhautmelanom
Da das Auge kein Lymphabflusssystem hat, erfolgt die Metastasierung primär hämatogen, zumeist in die Leber. Dabei ist das Auftreten häufig über Jahre bis Jahrzehnte versetzt von der primären Erkrankung zu beobachten.
Als Therapieoptionen stehen eine Monochemotherapie mit Fotemustin sowie eine Polychemotherapie mit Gemcitabine/Treosulfan mit insgesamt schlechten Ansprechraten zur Verfügung (Evidenzstärke IV; L1). Bei ausschließlicher Metastasierung in die Leber können auch verschiedene lokale intrahepatische Verfahren zur Tumorkontrolle beitragen. Man unterscheidet zwischen Ablations- (Radiofrequenz, Ultraschall), Perfusions- (Melphan A, Fotemustin) und Embolisationsverfahren (SIRT, TACE), die aufgrund bisher fehlender Daten aus hinreichend großen Studien als gleichwertig einzustufen sind (L1).
Regionale Gliedmaßenmetastasierung
Bei nicht resektablen In-transit- und Satellitenmetastasen im Bereich der Extremitäten (Stadium IIIc) kann eine regionale Extremitätenperfusion mit Melphalan in Hyperthermie zum Einsatz kommen. Diese kann auch in Verbindung mit einer Interferon-Therapie oder einer zusätzlichen Perfusion mit TNF-alpha verabreicht werden (konsensbasierte Empfehlung, Konsensstärke 100%; L1).
Kutane Filialisierung
Bei inoperabler kutaner Filialisierung kann eine Elektrochemotherapie angewandt werden. Dabei wird die Permeabilität der Tumorzellmembran durch Elektroporation zunächst erhöht und anschließend eine systemische Low-Dose-Chemotherapie verabreicht (Cisplatin oder Bleomycin). Durch die geringe Konzentration des Chemotherapeutikums werden die Nebenwirkungen minimiert (2, 12). Gute Ergebnisse zeigt auch die intratumorale Injektion von IL-2. Zudem können kutane Filiae auf eine lokale Immuntherapie mit Diphencypron (DCP) ansprechen (6). Dabei wird über eine Induktion eines allergischen Kontaktekzems das Immunsystem stimuliert. Die Radiatio bildet weiterhin eine Therapieoption bei Hautmetastasen (Empfehlungsgrad 0, Evidenzstärke IV; L1).

Nachsorge

Die Nachsorge zur Früherkennung von Rezidiven, Metastasen oder Zweittumoren ist eine zentrale Aufgabe von Dermatologen und Onkologen. Sie erfolgt stadienadaptiert für 10 Jahre nach Diagnosestellung (Empfehlungsgrad B, Evidenzstärke Ib; L1). Dabei kommen in den frühen Stadien die klinische Kontrolle der Haut und Schleimhaut sowie die LK-Sonographie zum Einsatz. Ab Stadium IIc kommen Schnittbildgebungen in regelmäßigen Abständen hinzu. Der Patient sowie die Angehörigen sollten die Wichtigkeit der Nachsorge verstehen und in der Selbstuntersuchung angeleitet werden.

Autorenadressen

Dr. med. Berenice M. Lang
Hautklinik und Poliklinik
Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz KöR
Langenbeckstr. 1
55131 Mainz
Dr. med. Sophia Wilden
Hautklinik und Poliklinik
Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz KöR
Langenbeckstr. 1
55131 Mainz
Prof. Dr. med. Stephan Grabbe
Hautklinik und Poliklinik
Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz KöR
Langenbeckstr. 1
55131 Mainz
PD Dr. med. Carmen Loquai
Hautkrebszentrum Rhein-Main
Hautklinik und Poliklinik
Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz KöR
Langenbeckstr. 1
55131 Mainz

Leitlinien

1

Diesem Beitrag liegt die S3-Leitlinie „Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Melanoms„ der Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Onkologie (ADO) in der letzten Auflage von Februar 2013 (AWMF-Register-Nummer: 032-024OL) sowie die neuesten wissenschaftlichen Erkenntnisse der letzten Jahre zugrunde.

L1

A Pflugfelder C Kochs A Blum Malignes Melanom, S3-Leitlinie „Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Melanoms„, Version 1.1 – Februar 2013 AWMF-Register-Nummer: 032-024OL J Dtsch Dermatol Ges 11 Suppl 6 2013 Aug 1 116 1–126. http://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/032-024l_S3_Melanom_Diagnostik_Therapie_Nachsorge_2013-verlaengert.pdf

Literatur

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2

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3

PB Chapman A Hauschild C Robert Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation N Engl J Med 364 2011 2507 2516

4

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5

J Curtin K Busam D Pinkel Somatic Activation of KIT in Distinct Subtypes of Melanoma J Clin Oncol 24 2006 4340 4346

6

DL Damian KF Shannon RP Saw Topical diphencyprone immunotherapy for cutaneous metastatic melanoma Australas J Dermatol 50 2009 266 271

7

TK Eigentler UM Caroli P Radny Palliative therapy of disseminated malignant melanoma: a systematic review of 41 randomised clinical trials Lancet Oncol 4 2003 748 759

8

A Grossmann KF Grossmann ML Wallander Molecular testing in malignant melanoma Diagn Cytopathol 40 2012 503 510

9

FS Hodi SJ O'Day SF McDermott Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma N Engl J Med 363 2010 711 723

10

Robert Koch-Institut (Hrsg.): Krebs in Deutschland 2011/2012. 10. Ausgabe.

11

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12

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13

JA Sosman KB Kim L Schuchter Survival in BRAF V600–mutant advanced melanoma treated with Vemurafenib N Engl J Med 366 2012 707 714

14

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15

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16

C Robert J Schachter GV Long Pembrolizumab versus Ipilimumab in Advanced Melanoma N Engl J Med 372 2015 2521 2532

17

J Larkin V Chiarion-Sileni R Gonzalez Combined Nivolumab and Ipilimumab or Monotherapy in Untreated Melanoma N Engl J Med 373 2015 23 34

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