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B9783437228391000501

10.1016/B9783437228391000501

9783437228391

Klinische Zeichen einer Mukoviszidose

Tabelle C.5-1
  • Chronische Atemwegserkrankung

  • Atemwegskolonisation mit pathogenen Keimen (Staph. aureus, mukoider P. aeruginosa)

    • Persistierende Veränderungen im Röntgenbild des Thorax

    • Atemwegsobstruktion

    • Trommelschlägelfinger

    • Pansinusitis

    • Nasale Polypen

  • Gastrointestinale Erkrankung

    • Mekoniumileus, distales intestinales Obstruktions-syndrom, Rektalprolaps

    • Pankreasinsuffizienz, Pankreatitis

    • Biliäre Zirrhose

    • Gedeihstörung, Ödeme mit Hypoproteinämie, Mangel an fettlöslichen Vitaminen

  • Pseudo-Bartter-Syndrom (Salzverlust mit metabolischer Alkalose)

  • Infertilität bei obstruktiver Azoospermie

Kriterien für die Diagnosestellung einer CF [nach Rosenstein, BJ et al. J Pediatr. 1998; 132: 589 und Farell 2007 (L2)]

Tabelle C.5-2
  • Ein oder mehrere phänotypische Befunde

    • chronische sinopulmonale Erkrankung

    • charakteristische gastrointestinale Störungen

    • Salz-Verlust-Syndrom

    • obstruktive Azoospermie

  • oder

  • Geschwister mit CF

  • oder

  • positiver Neugeborenen-Screening-Test

  • PLUS

  • Positiver Schweißtest mit Cl-Konzentration von > 60 mmol/l (2 × wiederholen)

  • oder

  • Identifikation einer Mutation des CFTR-Gens

  • oder

  • Nasale Potenzialdifferenzmessung (1 × wiederholen)

  • oder

  • Rektumschleimhautbiopsie

Mukoviszidose – zystische Fibrose

H.Wilkens(DGP), Homburg/Saar

G. W.Sybrecht(DGP), Homburg/Saar

Stand November 2009

Definition und Basisinformation
Die Mukoviszidose (zystische Fibrose, CF) ist mit einer Inzidenz von 1 : 2500 Neugeborenen die häufigste angeborene Stoffwechselerkrankung in der kaukasischen Bevölkerung. Die Frequenz an asymptomatischen Genträgern beträgt in europäischen Populationen 1 : 20 bis 1 : 30 und wird bei Asiaten auf 1 : 200 bis 1 : 400 geschätzt. Es handelt sich um eine Multisystemerkrankung mit Befall des Magen-Darm-Trakts und der Lunge, chronische pulmonale Infektionen sind die Hauptursache von Morbidität und Mortalität.
Als Ursache der autosomal-rezessiv vererbten Erkrankung wurde 1989 ein Gen auf dem langen Arm des Chromosom 7 identifiziert, das „cystic fibrosis transmembrane conductance regulatory"-(CFTR-) Gen. Es kodiert einen komplexen Chloridionenkanal, der in allen exokrinen Geweben vorhanden ist. Bisher sind mehr als 1500 verschiedene Mutationen bekannt, die zu einem strukturell oder funktionell veränderten Membranprotein führen, dem CFTR-Protein, das hauptschlich als cAMP-regulierter Chloridionenkanal fungiert (21). Darüber hinaus scheint es an der Regulation von Natrium- und auswärts gerichteten Chloridionenkanälen, bei Endo- und Exozytosevorgängen im Epithel und als Bakterienrezeptor an der Zelloberfläche des respiratorischen und Darmepithels beteiligt zu sein. Veränderter Chlorid-Transport führt zu verdicktem, zähem Sekret in der Lunge, im Pankreas, der Leber, dem Gastrointestinaltrakt und zu erhöhtem Salzgehalt in Schweißdrüsen-Sekretionen.
Die phänotypische Präsentation und der Schweregrad der Erkrankung sind abhängig von den spezifischen Mutationen (6), die in sechs Klassen eingeteilt werden. Die Mutationen der Klasse I führen zu einem völligen Fehlen, Klasse II zu einer Reifungsstörung, Klasse III zu einer Blockierung der Regulation des CFTR-Proteins, Klasse-IV- oder -V-Mutationen haben nur eine Einschränkung bezüglich der Synthese oder Leitfähigkeit des CFTR-Proteins zur Folge, bei Klasse VI besteht eine verminderte CFTR-Konzentration mit defekter Regulation anderer Kanäle. Klasse-I- bis -III-Mutationen bestehen am häufigsten und sind mit Pankreasinsuffizienz assoziiert, während Klasse-IV- bis -VI-Mutationen typischerweise keine Pankreasinsuffizienz haben. Die häufigste Mutation (F508, Klasse II) ist eine Deletion von drei Basenpaaren am Codon 508, das für die Aminosäure Phenylalanin 508 kodiert. F508 findet sich in Deutschland auf 73%, in Österreich auf 64%, in der Schweiz auf 43% und in der Türkei auf 32% der CF-Chromosomen. Weitere in Deutschland und Österreich mit einer Frequenz von über 1% vorkommende Mutationen sind R347P, G542X, G551D, R553X, N1303K, 3849+10kbC-Tund delEx2,3 (21 kb). Trotz der großen Anzahl bekannter CFTR-Mutationen gibt es einzelne Patienten mit typischen Symptomen einschließlich pathologischem Schweißtest, bei denen trotz sorgfältiger Analyse keine Mutation identifiziert werden kann. Möglicherweise bedeutet dies, dass noch andere Faktoren als CFTR-Mutationen an der Pathogenese der CF beteiligt sind (Empfehlungsgrad B; 10, 14).
Die Fehlfunktion des Chloridionenkanals führt zur Akkumulation von Chloridionen in der Zelle. Zur Aufrechterhaltung eines elektrochemischen Gleichgewichts strömen Natrium und Wasser in die Zelle. Dies führt zu einer Sekreteindickung im Lumen und zu einer Verlegung der Drüsenausführungsgänge durch hochvisköses Sekret. Der daraus resultierende Sekretstau führt zu einem zystischen und fibrotischen Umbau der betroffenen Organe, hauptsächlich Pankreas, Leber und Lunge. Es besteht eine erhöhte Konzentration von Chlorid im Schweiß und anderen epithelialen Sekreten, die an dem erhöhten Risiko pulmonaler Infektionen beteiligt sein könnte, da das „bacterial killing" über Neutrophile und Beta-Defensine in den Atemwegen wahrscheinlich normale Chloridkonzentrationen erfordert (1). Neben der abnormalen Chloridsekretion im respiratorischen Epithel besteht eine vermehrte Natriumabsorption aus den Atemwegen, möglicherweise durch CFTR-regulierte Natriumkanal-Regulation. Weiter bestehen Abnormalitäten im Fettsäuremetabolismus mit erhöhten Gewebsspiegeln von Arachidonsäure und deren Metaboliten, möglicherweise trägt dies zu dem anormalen Entzündungsmuster bei (9).
Die ausgeprägtesten Veränderungen werden in den Atemwegen bei chronischen pulmonalen Infektionen durch wenige Erreger gesehen (24). Am häufigsten wird Pseudomonas aeruginosa isoliert, gefolgt von Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae und Stenotrophomonas maltophilia. Es gibt eine Reihe von Hypothesen zur Entstehung dieser Infektionen, wahrscheinlich geht eine verstärkte, anhaltende Entzündung der Atemwege der Infektion voraus. Die Kolonisation und Infektion mit P. aeruginosa von CF-Patienten sind wahrscheinlich auch durch das CFTR-Gen selbst bedingt, das neben der Förderung der Kolonisation einige Mechanismen der Eradikation ausschaltet.
Während früher die Mukoviszidose ein rein pädiatrisches Krankheitsbild war, sind heute etwa 50% der Patienten erwachsen. Man schätzt, dass durch neue Therapiestrategien und eine optimale Betreuung 80% der Patienten aktuell eine Lebenserwartung von über 45 Jahren haben (12). Daten aus Großbritannien zeigen zwischen 1968 und 2000 eine kontinuierliche Zunahme der Überlebensrate, für die im Jahr 2000 geborenen Kinder mit CF wird ein mittleres Überleben von mehr als 50 Jahren vorhergesagt (4).
Symptomatik und klinisches Bild
Aufgrund der verschiedenen Mutationen ist die Ausprägung der Erkrankung sehr unterschiedlich (Tab. C.5-1; 18). Mekoniumileus, massige fettglänzende Stühle und Gedeihstörungen, rezidivierende bronchopulmonale Infekte und ein Salzgeschmack der Haut sind richtungsweisend für die Diagnose im Kindesalter. Mit zunehmendem Alter rücken meist respiratorische Symptome in den Vordergrund. Eine Kolonisation der Atemwege mit pathogenen Bakterien (z.B. Staphyococcus aureus, Haemophilus influenzae) erfolgt in frühen Lebensjahren, in höherem Lebensalter tritt meist eine Besiedelung und Infektion der Atemwege mit Pseudomonas aeruginosa auf.
Die Mehrzahl der CF-Patienten hat eine Beteiligung der Nasennebenhöhlen. Produktiver Husten, Entwicklung einer obstruktiven Ventilationsstörung mit Hyperinflation der Lunge und das Auftreten von Bronchiektasen sind typisch. Oft bestehen Trommelschlägelfinger. Bei fortschreitender Erkrankung treten akute Exazerbationen mit vermehrter Sputumproduktion, Dyspnoe und Gewichtsverlust auf. Abszedierende Pneumonie, Hämoptoe, Pneumothorax und Rechtsherzinsuffizienz werden als Spätkomplikationen gesehen. Die Patienten sterben häufig an respiratorischem Versagen.
Obwohl fast alle CF-Patienten eine eingeschränkte Pankreasfunktion aufweisen, werden pankreassuffiziente (PS) und pankreasinsuffiziente Verlaufsformen unterschieden. Als Folge einer exokrinen Pankreasinsuffizienz treten Fettstühle, breiige Durchfälle, Malnutrition, Blähungen und Bauchschmerzen auf. Durch unzureichende Pankreasenzymsubstitution, fehlende Hydrierung oder schlackenarme Ernährung kann es zum distalen intestinalen Obstruktionssyndrom (DIOS) mit akutem Abdomen oder chronischer partieller Obstruktion des Darmlumens im terminalen Ileum/Colon ascendens kommen. Patienten, die keine oder erst spät eine exokrine Pankreasinsuffizienz aufweisen, sind in der Regel F508-heterozygot oder weisen dieses Gen nicht auf.
Störungen des Kohlenhydratstoffwechsels nehmen mit zunehmendem Alter zu; mit 30 bis 40 Jahren leiden über 50% der Patienten an einem sekundären Diabetes mellitus (19). Die Entwicklung einer fokalen biliären Zirrhose mit Entwicklung einer portalen Hypertension ist bei 2–5% der Patienten zu beobachten.
Etwa 50% der Patienten werden durch Screening-Untersuchungen innerhalb der ersten 6 Monate, 90% innerhalb der ersten 8 Jahre erfasst. Bei milden Verlaufsformen wird die Erkrankung gelegentlich erst im Erwachsenenalter diagnostiziert. Diese Patienten fallen oft durch rezidivierende Infekte der oberen und unteren Atemwege, Nasenpolypen, oder durch männliche Infertilität auf.
Diagnostik und Differenzialdiagnose
Das Vorliegen einer Mukoviszidose wird bei typischen klinischen Befunden durch biochemische oder genetische Untersuchungen bestätigt (Tab. C.5-2). Zusätzlich kann eine positive Familienanamnese richtungweisend sein (26). Goldstandard für die Diagnose-stellung bleibt der Schweißtest, da durch genetisches Screening unter Verwendung der 20 bis 30 häufigsten CF-Mutationen weniger als 90% der CF-Mutationen erfasst werden. Für die übrigen 10% kommen über 400 verschiedene Mutationen infrage, sodass ein Screening sehr aufwändig und teuer wird (3).
Die Diagnose ist gesichert, wenn im Schweißtest an drei aufeinanderfolgenden Messungen jeweils eine Cl-Konzentration von > 60 mmol/l bestimmt wird. Bei etwa 5% der Patienten sind die Chlorid-Werte trotz typischer Klinik niedrig oder im Grenzbereich (40–60 mmol/l). Zur Diagnosebestätigung wird eine DNA-Analyse der häufigsten Genmutationen empfohlen. Die Anzahl der zu bestimmenden Mutationen richtet sich nach der geographischen/ethnischen Herkunft des Patienten, abhängig hiervon ist die Analyse von ca. 10 bis 30 Mutationen effektiv (3). Ergibt sich hier kein eindeutiger Befund, so folgt eine Bestimmung der elektrischen Potenzialdifferenz der Nasenschleimhaut. Falls auch hierdurch keine Diagnosesicherung gelingt, kann eine aufwendige DNA-Analyse zum Nachweis seltener Genmutationen erfolgen. Schließlich steht zur Diagnosesicherung in Zweifelsfällen noch die Rektumschleimhautbiopsie mit Bestimmung der Leitfähigkeit der Chloridionenkanäle zur Verfügung.
Weiterführende Diagnostik und Verlaufskontrollen
Zur Beurteilung des Krankheitsverlaufs sind regelmäßige Untersuchungen in einem Zentrum für CF notwendig. Sie sind die Basis für die Festlegung von Art und Umfang therapeutischer Maßnahmen und ermöglichen es, Komplikationen zu erfassen. Neben vierteljährlichen Routineuntersuchungen zur Verlaufskontrolle sind bei Komplikationen spezielle, z.T. invasive Untersuchungen erforderlich.
Untersuchungen zur ambulanten Verlaufskontrolle (ca. alle 3 Monate bei unkompliziertem Verlauf)
  • Anamnese inkl. Sputummenge/Beschaffenheit und Stuhlmenge/Beschaffenheit

  • Klinisch-physikalische Untersuchung einschließlich Gewicht und Größe (Body-Mass-Index)

  • Sputumbakteriologie (Nachweis von pathogenen Keimen, Erstbesiedelung, Dauerbesiedelung etc., inkl. Pilze, Antibiogramm)

  • Laboruntersuchungen

    • Bestimmung der Entzündungsparameter CRP, Leukozytenzahl

    • ggf. Eiweiß-Elektrophorese, IgA, IgM, IgG im Serum

    • Blutbild, bei V.a. Eisenmangel: Ferritin

    • einmal pro Jahr Serumkonzentrationen der fettlöslichen Vitamine A, D, E, K

  • Lungenfunktionsuntersuchungen; Spirometrie und Blutgasanalyse in Ruhe und ggf. unter körperlicher Belastung: Bodyplethysmographie vor und nach inhalativem Bronchodilatator mindestens zweimal pro Jahr mit Bestimmung der statischen und dynamischen Lungenvolumina und des Atemwegswiderstandes

  • Röntgen-Thorax-Untersuchung in 2 Ebenen (einmal pro Jahr), zusätzlich bei Hinweisen auf eine pulmonale Komplikation sowie bei klinischer Exazerbation der Symptome wie Fieber, Husten, Sputum

  • Oraler Glukosetoleranztest (einmal pro Jahr zur Frühdiagnose eines Diabetes mellitus).

Zusätzliche gezielte Untersuchungen
  • Allergie-Diagnostik bei allergischer Prädisposition und bei V.a. allergische bronchopulmonale Aspergillose: Hauttest; Gesamt-IgE, spezifisches IgE im Serum

  • Spiroergometrie zur Verlaufskontrolle bei abnehmender Belastbarkeit

  • HR-CT (evtl. nur drei bis vier Schichten) zur Darstellung von Bronchiektasen und interstitiellen Veränderungen

  • Echokardiographie bei Hinweisen auf Rechtsherzbelastung, Rechtsherzkatheter (vor Transplantation)

  • Nächtliche kontinuierliche Sauerstoffsättigungsmessung, ggf. Polysomnographie bei V.a. nächtliche Hypoxämien

  • Bei Diabetes mellitus jährlich Augenhintergrunduntersuchung, HBA1c vierteljährlich, Mikroalbuminurie im Urin jährlich

  • Sonographie des Abdomens jährlich

  • Quantitative Stuhlfettanalyse bei Hinweisen auf vermehrte Stuhlfettverluste zur Bestimmung des Bedarfs an Enzympräparaten

  • HNO-Diagnostik: Endoskopie, Röntgen-NNH; CT-NNH bei Symptomatik

  • Osteodensitometrie bei V. a. Osteoporose

  • Bronchoskopie: zum Eregernachweis bei Diskrepanz zwischen Klinik und Sputum-Erregerbefund oder bei neu aufgetretener Atelektase.

Therapie
Da es sich um eine Multisystemerkrankung handelt, erfordert die Therapie eine interdisziplinäre Zusammenarbeit. Zur Versorgung der CF-Patienten sind geschulte Kräfte aus verschiedenen Bereichen (Ärzte, Pflegepersonal, Ernährungsberater, Physiotherapeuten, Sozialarbeiter) notwendig. Die Therapie sollte daher in einem akkreditierten CF-Zentrum erfolgen. Eine Liste der CF-Ambulanzen in Deutschland kann unter www.mukoviszidose-ev.de eingesehen werden. Eine symptomatische Dauertherapie basiert auf der Ernährungstherapie einschließlich Enzym- und Vitaminsubstitution bei Pankreasbeteiliung, der Antibiotikatherapie und der Physiotherapie. Diese Behandlung wird bei Komplikationen oder zusätzlichen Problemen (z.B. allergische bronchopulmonale Aspergillose, Diabetes mellitus) durch spezielle Therapiemaßnahmen ergänzt. Präventive Maßnahmen dienen dazu, die Besiedelung der Atemwege durch Pseudomonas aeruginosa hinauszuzögern (z.B. Hygienemaßnahmen, Pseudomonas-Impfung, Aminoglykosid-Inhalationen).
Eine psychosoziale Betreuung der Patienten und ihrer Familien und die sozialmedizinische Beratung sind sehr wichtig, um eine Optimierung der häuslichen Bedingungen zu erreichen und um Fragestellungen zur Berufswahl, Partnerschaft bis hin zur Familienplanung zu beantworten. Vielen CF-Patienten ist durch die intensive Betreuung ein relativ normales Familien- und Berufsleben möglich, selbst eine Schwangerschaft bei CF-Patientinnen kann planbar sein, erfordert allerdings eine multidisziplinäre Versorgung der Familie (7).
Pankreasinsuffizienz, Ernährung und Lebererkrankung
CF-Patienten in schlechtem Ernährungszustand sind für Infektionen gefährdeter als Patienten in gutem Ernährungszustand, und diejenigen mit normaler Fettresorption haben eine bessere pulmonale Prognose als Patienten mit eingeschränkter Fettresorption. Dabei sind mehr als 80% der Patienten pankreasinsuffizient und benötigen die Substitution von Pankreasenzympräparaten zur ausreichenden Resorption einer hoch kalorischen fettangereicherten Ernährung. Der tägliche Kalorienbedarf betrgt ca. 130–150% des altersentsprechenden Sollbedarfs (Fettgehalt ca. 45%). Der Enzymbedarf, der entsprechend der Fettaufnahme- und -ausscheidungsbilanz angepasst werden muss, beträgt 10–15000 IE Lipase/kg KG/Tag. Erfolgsparameter einer ausreichenden Enzymsubstitution im Kindesalter sind ein Längensollgewicht über 90%, bei Erwachsenen ein ausreichender Ernährungszustand mit einem BMI über 19, keine vermehrte Stuhlfettausscheidung und keine abdominellen Symptome. Fettlösliche Vitamine und Antioxidanzien müssen regelmäßig zugeführt werden.
Falls keine ausreichende Kalorienzufuhr erreicht wird, ist neben der Gabe von hoch kalorischer Trinknahrung die Ernährung durch eine perkutane endoskopisch angelegte Gastrostomiesonde (PEG) mit nächtlicher Zufuhr von Sondennahrungen zu erwägen.
Das distale intestinale Obstruktionssyndrom (DIOS) ist durch partielle oder komplette Obstruktion des Darmlumens durch verdickten Darminhalt charakterisiert und kommt bei 10–47% der CF-Patienten vor. Die überwiegende Anzahl der Patienten mit DIOS ist pankreasinsuffizient, eine unzureichende Substitution mit Pankreasenzymen scheint dabei ein Risikofaktor zu sein.
Eine fokale biliäre Zirrhose durch Behinderung des Galleabflusses bei 2–5% der Patienten führt mit CF zu portaler Hypertension. Bei einzelnen Patienten kann eine Lebertransplantation erforderlich werden. Eine asymptomatische Leberbeteiligung ist relativ häufig. Gallensteine kommen bei bis zu 12% der Patienten vor und sind oft mit ausgeprägtem Gallensäureverlustsyndrom verbunden. Die Gabe von Ursodesoxycholsäure kann erhöhte Leberenzyme normalisieren. Zur Beeinflussung der Progression von CF-assoziierter Lebererkrankung fehlen bisher kontrollierte Studien.
Diabetes mellitus
Der Glukosemetabolismus bei Patienten mit CF ist variabel, Patienten ohne exokrine Pankreasinsuffizienz haben eine normale Insulinsekretion und -empfindlichkeit. Bei CF besteht kein primärer Insulinmangeldiabetes, sondern die Kinetik der Insulinsekretion ist gestört und es ist wahrscheinlich eine verminderte Insulinempfindlichkeit vorhanden. Daher kann die Behandlung des CF-Diabetes-mellitus zunächst mit oralen Antidiabetika (z.B. Glibenclamid) erfolgen, ergänzt durch eine spezielle CF-Ernährungsberatung. Im Gegensatz zu sonstigen Therapieempfehlungen bei Diabetes mellitus sollten CF-Patienten mit Diabetes weiterhin so viel wie möglich essen, um das Gewicht zu halten oder zuzulegen. Die antidiabetische Medikation muss danach ausgerichtet werden. Ein Wechsel von schnell auf langsam resorbierbare Kohlenhydrate ist sinnvoll. Die Indikation zur Insulintherapie besteht, wenn trotz konsequenter Therapie pathologische BZ-Werte bestehen. Die Einstellung erfolgt vorzugsweise durch eine intensivierte Insulintherapie (s. Beitrag H4 „Diabetes mellitus").
Pulmonale Infektion
Die Prävention einer bakteriellen Lungeninfektion ist ein primäres Ziel in der CF-Behandlung, epidemiologische Studien haben gezeigt, dass die Übertragung von Pseudomonas aeruginosa und anderen Keimen entweder über direkten Patient-zu-Patient-Kontakt oder durch Erregerreservoire in der Umwelt des Patienten erfolgt. Eine chronische bakterielle Infektion der Atemwege entsteht bei allen Patienten mit CF im Krankheitsverlauf. Verbesserte antibiotische Behandlungsstrategien sind wahrscheinlich der Hauptgrund für die verbesserte Lebenserwartung der letzten Jahre. Bei Erstinfektion wird bei den meisten Patienten initial Haemophilus influenzae oder Staphylococcus aureus nachgewiesen; dabei versuchen viele CF-Zentren eine Eradikationstherapie mit oralen Antibiotika auch bei Patienten ohne Symptome über mindestens 14 Tage, da hierdurch bei 75% der Patienten mit Staphylococcus aureus eine Erregereradikation für die nächsten 6 Monate erreicht wird sowie die Häufigkeit von stationären Aufnahmen gesenkt werden kann. In einem Cochrane-Review wurde zusammengetragen, dass zwar die Häufigkeit von positivem Nachweis von Staphylokokken im Sputum gesenkt wird, jedoch die Gefahr einer Keimselektionierung mit früherem Auftreten von Pseudomonas aeruginosa besteht, so dass eine Empfehlung gegen eine prophylaktische Antibiotikatherapie ausgesprochen wurde (Empfehlungsgrad D; L1, 22).
Mit zunehmendem Alter der Patienten steigt die Infektionsrate mit Pseudomonas aeruginosa (28). Nach initialer Kolonisation mit nicht-mukoiden Stämmen entwickeln nicht-therapierte Patienten meist eine Infektion mit alginatbildenden mukoiden Stämmen des Pseudomonas aeruginosa, die zur Resistenzbildung neigen und sich trotz intensiver antibiotischer Therapie nicht eradizieren lassen.
Beim erstmaligen Nachweis von Pseudomonas kann es durch eine orale oder intravenöse Therapie gefolgt von einer Inhalationstherapie mit Tobramycin oder Colistin gelingen, den Keim zu eradizieren und dadurch eine Dauerbesiedelung zu verhindern oder zu verzögern, allerdings ist zur endgültigen Beurteilung des Nutzen-/Risiko-Profils die Datenlage nicht ausreichend (28).
Bei akuten oder subakuten Exazerbationen mit vermehrtem Husten, Sputumproduktion, Fieber und/oder Luftnot erfolgt eine Antibiotikatherapie. Allerdings gibt es nach wie vor nur relativ wenige kontrollierte Studien zur Wahl des richtigen Antibiotikums. Sputum-Kulturen sollten mindestens einmal jährlich angelegt werden. Solange keine Dauerbesiedelung der Atemwege mit Pseudomonas aeruginosa vorliegt, wird bei leichter Exazerbation eine orale 2- bis 3-wöchige Therapie mit einem gegen Staphylokokken und/oder Haemophilus wirksamen Antibiotikum empfohlen (Empfehlungsgrad D; L1, L2).
Bei Pseudomonas-aeruginosa-Infektion und leichter Exazerbation kann eine orale Behandlung mit einem oralen pseudomonaswirksamen Medikament, z.B. Ciprofloxacin, erfolgen (20), in manchen Zentren wird gleichzeitig inhalatives Colistin oder Tobramycin gegeben, hierzu gibt es allerdings bisher keine Studien.
Intravenöse Antibiotika sind erforderlich, wenn eine schwere Exazerbation vorliegt, die Erreger resistent gegen alle oral applizierbaren Antibiotika sind oder eine orale Antibiotikatherapie den Zustand des Patienten nicht wiederhergestellt hat (Empfehlungsgrad C).
Bei einer Dauerbesiedelung mit Pseudomonas aeruginosa sollte bei klinischer Verschlechterung zur Reduktion der Keimzahl eine i.v. Therapie (stationär oder zu Hause) durchgeführt werden. Die Auswahl der Antibiotika sollte nach Ergebnis der Sputum-Kulturen erfolgen. Bei Infektionen mit gramnegativen Erregern ist gezeigt worden, dass eine Kombinationstherapie aus zwei synergistischen Antibiotika einer Monotherapie überlegen ist (Empfehlungsgrad B). Dabei ist bisher ungeklärt, ob die Therapie regelmäßig alle 3 bis 4 Monate (dänisches Modell) oder abhängig von der klinischen Symptomatik bei akuten Exazerbationen erfolgen sollte, auch zur optimalen Dauer gibt es keine ausreichenden Daten.
Da die Pharmakokinetik bei CF-Patienten verändert ist, muss auf eine ausreichend hohe Dosierung der Antibiotika geachtet werden (Empfehlungsgrad B; 5).
Auch bei chronischer Dauerbesiedlung wird eine Inhalationstherapie mit Tobramycin empfohlen. Es konnte gezeigt werden, dass eine hoch dosierte inhalative Therapie mit Tobramycin (300 mg/2 × pro Tag) nach 20 Wochen zu einer Verbesserung der FEV1 um 10% mit Abnahme der stationären Aufenthalte um 26% führte (Empfehlungsgrad A; 17).
In einer Metaanalyse und drei kontrollierten, randomisierten Studien konnte gezeigt werden, dass eine Therapie mit Azithromycin über 3 bis 6 Monate zu einer signifikanten, leichten Verbesserung der Lungenfunktion führte und eine intravenöse Antibiotikatherapie seltener notwendig war (Empfehlungsgrad B; 23). Dabei ist die Wirkung von Azithromycin wahrscheinlich auf den immunmodulatorischen Effekt mit Suppression von proinflammatorischen Zytokinen, Beeinflussung der Neutrophilenfunktion und Veränderung der Biofilm-Produktion von P. aeruginosa zurückzuführen. Ungeklärt sind die Dauer und die optimale Dosierung der Azithromycin-Therapie sowie die Gefahr einer zusätzlichen Resistenzentwicklung. In einer kontrollierten Studie waren 500 mg Azithromycin dreimal pro Woche genauso effektiv wie die tägliche Gabe in zwei anderen kontrollierten Studien, möglicherweise sind nur einmal wöchentliche Medikamentengaben ausreichend wirksam.
Patienten mit CF haben häufig Aspergillus-Species im Sputum, allerdings bestehen nur bei einer Untergruppe Symptome einer therapiebedürftigen allergischen bronchopulmonalen Aspergillose. Bei Patienten mit fortgeschrittener CF auf der Warteliste zur Lungentransplantation kann eine Therapie mit einem Azol indiziert sein.
Physiotherapie
Regelmäßiger Bewegungssport, Kranken- und Atemgymnastik unterstützen die Sekretmobilisation aus den peripheren und zentralen Atemwegen und das Abhusten. Verschiedene Drainagetechniken (Lagerungs- und autogene Drainage) (Empfehlungsgrad B) unter Anleitung eines CF-geschulten Krankengymnasten werden durch Klopf- und Vibrationsmassagen, Atmung mit VRP-1 Desitin (Flutter) oder PEP-Maske, ausreichende Flüssigkeitszufuhr und Inhalationstherapie mit β2-Mimetika und Ipratropiumbromid unterstützt. Es steht eine große Bandbreite von physiotherapeutischen Techniken zur Verfügung, in einer Metaanalyse hat sich keine Technik als überlegen herausgestellt (2).
Weitere Therapieansätze
Die Inhalation von rekombinanter humaner DNAse (1–2 ×/Tag 2,5 mg) führt durch Spaltung langer DNA-Moleküle aus Entzündungszellen zur Verflüssigung des Sekrets. Es gibt kontrollierte Studien und Metaanalysen, die eine Verbesserung der Lungenfunktion in der Langzeittherapie zeigen konnten. Daneben konnte eine Verbesserung der Lebensqualität und eine Abnahme der Zahl von Exazerbationen erreicht werden (13). Daher wird Patienten über 6 Jahren mit mittelgradiger bis schwerer Lungenfunktionseinschränkung eine Inhalationstherapie mit Dornase alpha empfohlen (Empfehlungsgrad A; L1). Bei Patienten mit leichter Atemwegserkrankung gibt es bisher weniger Daten (16), aber auch hier wird die Empfehlung zur Therapie ausgesprochen (Empfehlungsgrad B; L1).
Hypertone Kochsalzlösung
Der Einsatz von hypertoner Kochsalzlösung (NaCl 6–7%) zur Verbesserung der Hydratation des Atemwegsepithels mit Verbesserung der mukoziliären Clearance hat in kontrollierten Studien zur Abnahme von Exazerbationen (8) mit Verbesserung der Lebensqualität und Lungenfunktion geführt. Daher wird die Empfehlung zur Therapie ausgesprochen (Empfehlungsgrad B; L1).
Bronchodilatatoren
Zum Gebrauch von β2-Sympathomimetika bei CF gibt es einige Studien, die eine Verbesserung der Lungenfunktion zeigen (11). Patienten über 6 Jahren wird zur Verbesserung der Lungenfunktion eine Inhalationstherapie mit kurz oder lang wirksamen β2-Sympathomimetika empfohlen (Empfehlungsgrad B; L1). Zum Einsatz von inhalativen Anticholinergika gibt es bisher nicht genug Daten, um eine Empfehlung auszusprechen (L1, 11).
Kortikosteroide
In den Atemwegen von CF-Patienten findet sich eine ausgeprägte neutrophile Inflammation mit überschießender Aktivierung von Entzündungsreaktionen. Eine antiinflammatorische Therapie mit systemischen Glukokortikosteroiden kann zwar eine Verbesserung der FEV1 erreichen, ist aber mit einer unakzeptabel hohen Nebenwirkungsrate verbunden und wird daher nicht empfohlen (Empfehlungsgrad D; L1). Bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung und Zeichen einer ausgeprägten bronchialen Hyperreagibilität trotz ausgeschöpfter Therapie kann im Einzelfall eine kurzzeitige Therapie mit oralen Glukokortikosteroiden indiziert sein, ebenso bei allergischer bronchopulmonaler Aspergillose. Zur Therapie mit inhalativen Steroiden gibt es nur wenige Studien, es wurde kein Nutzen dieser Therapie bei Patienten mit CF ohne oder mit allergischer bronchopulmonaler Aspergillose festgestellt (Empfehlungsgrad D; L1).
Sauerstofflangzeittherapie
Bei respiratorischer Partialinsuffizienz (PO2 < 60 mmHg) ist eine Sauerstofflangzeittherapie indiziert.
Lungentransplantation
Zur Therapie der terminalen respiratorischen Insuffizienz steht die Lungentransplantation zur Verfügung. Die medianen 5-Jahres-Überlebensraten nach Doppel-Lungentransplantation liegen je nach Zentrum und Evaluierung der Patienten bei 50–75%. Die Aufnahme eines Patienten auf die Transplantationsliste sollte erwogen werden, wenn sich eine zunehmende funktionelle Verschlechterung mit häufigen Exazerbationen und Gewichtsabnahme zeigt (15). Der erste Kontakt mit einem Transplantationszentrum sollte nicht zu spät erfolgen. Anhaltspunkte zur Aufnahme auf die Warteliste sind ein FEV1 < 30 Soll%, Hypoxämie und beginnende Hyperkapnie bei klinischer Verschlechterung. Die Zeit bis zur Transplantation kann ggf. durch eine nicht-invasive Maskenbeatmung überbrückt werden.
Ausblick
Versuche zur Korrektur des zugrunde liegenden Gendefekts haben bisher nur ansatzweise Erfolge erbracht, Die Ergebnisse der Gentherapie sind bisher enttäuschend. Vielversprechender ist die Untersuchung von Substanzen, die die Funktion des CFTR-Gens (27, 29) oder die Expression von CFTR verbessern.
Die größten Therapieerfolge wurden in den letzten Jahrzehnten durch die systematische Therapie und Erfassung der Patienten in spezialisierten CF-Zentren weltweit erreicht. Durch nationale und internationale Netzwerke lassen sich differenzialtherapeutische Ansätze vergleichen sowie multizentrische Studien und Projekte zur Qualitätskontrolle durchführen, die in evidenzbasierten Therapieleitlinien resultieren (25). Jeder einzelne Patient mit Mukoviszidose sollte daher in einem Zentrum für Mukoviszidose mitbetreut werden.

Leitlinien

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