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BB11-9783437228698.10001-8

10.1016/BB11-9783437228698.10001-8

B11-9783437228698

Abb. B.11-1

Exemplarische Serum-Elektrophorese-Befunde

a) Monoklonale Gammopathie unbestimmter Signifikanz (MGUS)

b) Smoldering Myeloma

c) Therapiepflichtiges Multiples Myelom

Abb. B.11-2

Wahl des Therapieziels

Abb. B.11-3

Therapieoptionen in der Primär- und Rezidivtherapie (mod. nach 14)

Diagnosekriterien zur Unterscheidung des symptomatischen behandlungspflichtigen MM vom Smoldering Myeloma und von der MGUSSmoldering MyelomaMGUS (monoklonale Gammopathie unbestimmter Signifikanz)Gammopathie, monoklonaleunbestimmter Signifikanz (MGUS)

Tab. B.11-1
MGUS Smoldering Myeloma Therapiepflichtiges MM
Monoklonales Protein < 30 g/l i.S.; geringe Mengen (< 500 mg/24 h) i.U. möglich ≥ 30 g/l i.S.; ≥ 500 mg/24 h i.U. (bei Leichtkettenvariante) Vorhanden im Serum und/oder im Urin
und und/oder und/oder
Prozentualer Anteil der monoklonalen Plasmazellen im Knochenmark < 10% ≥ 10% bis < 60% Vorhanden oder Plasmozytom
und und und
SLiM-CRAB-Kriterien (› Tab. B.11-2) Keine Keine Erfüllt

SLiM-CRAB-KriterienSLiM-CRAB-Kriterien des therapiepflichtigen Multiplen Myeloms (L3)

Tab. B.11-2
Myelom-definierende Biomarker (SLiM-Kriterien) Organschädigung (CRAB-Kriterien)
  • Klonale Plasmazellinfiltration im Knochenmark ≥ 60% (engl.: sixty percent)

  • Ratio der freien Leichtketten im Serum (beteiligte/unbeteiligte Leichtkette) ≥ 100 (engl.: light chain). Die Konzentration der betroffenen freien Leichtkette muss dabei definitionsgemäß ≥ 100 mg/l betragen

  • Im MRT ≥ 2 fokale Knochenmarkläsionen (mindestens 5 mm Durchmesser)

  • C: Hyperkalziämie: Serum-Kalzium > 2,75 mmol/l (> 11 mg/dl) oder > 0,25 mmol/l (> 1 mg/dl) oberhalb der oberen Norm

  • R: Nierenfunktionseinschränkung (engl.: renal insufficiency): Kreatinin-Clearance < 40 ml/min oder Serum-Kreatinin > 2 mg/dl (> 177 µmol/l)

  • A: Anämie: Hämoglobin > 2 g/dl unterhalb der unteren Norm oder < 10 g/dl

  • B: Knochenläsionen (engl.: bone lesions): mindestens 1 Osteolyse in CT, PET-CT oder Sklelett-Röntgen

Revised International Staging System (R-ISS) und ursprüngliches International Staging System zur Prognoseabschätzung neu diagnostizierter Patienten

Tab. B.11-3
Klasse Befunde 5-Jahres-OS
R-ISS-Klassifikation
I ISS-Stadium I; keine Hochrisikozytogenetik1; normwertige LDH 82%
II Weder R-ISS I noch III 62%
III ISS-Stadium III; Hochrisikozytogenetik1 oder erhöhte LDH 40%
Ursprüngliche ISS-Klassifikation
I Serum-β2-Mikroglobulin < 3,5 mg/dl; Albumin ≥ 35 g/l
II Weder ISS I noch III
III Serum-β2-Mikroglobulin ≥ 5,5 mg/dl

1

Als Hochrisikozytogenetik werden das Vorhandensein einer Deletion 17p13, Translokation 4;14 oder Translokation 14;16 gewertet

Multiples Myelom

Marc-Andrea Bärtsch (EHA), Heidelberg

Hartmut Goldschmidt (DGHO), Heidelberg

Definition und Basisinformation

Definition
Das Multiple MyelomMultiples MyelomMyelommultiples (MM) ist eine lymphatische B-Zell-Neoplasie mit Proliferation von monoklonalen Plasmazellen. Es gehört entsprechend der Klassifikation der World Health Organization (WHO) zur Gruppe der malignen Non-Hodgkin-Lymphome (1). Charakteristisch für das MM sind neben der Bildung monoklonaler Immunglobuline eine Insuffizienz der Hämatopoese, Nierenschäden, Kalziumerhöhung im Serum sowie Knochendestruktionen.
Während im deutschsprachigen Raum der Begriff Multiples Myelom noch immer oft synonym mit PlasmozytomPlasmozytom verwendet wird, trennt man in der angloamerikanischen Nomenklatur streng zwischen diesen beiden Krankheitsentitäten. Dies sollte auch in der deutschsprachigen Terminologie erfolgen, denn das Plasmozytom ist definitionsgemäß ein lokal begrenzter, solitärer Plasmazelltumor innerhalb (ossär oder medullär) oder außerhalb des Knochens (extraossär oder extramedullär). Für das Multiple Myelom sind multiple Osteolysen und/oder eine diffuse, monoklonale Plasmazellvermehrung im Knochenmark typisch.
Prognose und klinischer Verlauf des MM sind sehr heterogen. So variiert das Gesamtüberleben (OS) von wenigen Monaten bis zu über 15 Jahren. Durch sehr intensive Therapien lassen sich in einer Subgruppe von Patienten molekulare Remissionen mit einer sehr guten Langzeitprognose erreichen. Das mittlere Gesamtüberleben der Patienten mit MM konnte in den letzten 15 Jahren von 3 bis 4 auf über 10 Jahre bei intensiv behandelten Patienten verbessert werden (2).
Erkrankungshäufigkeit, medianes Alter
Die relative Inzidenz des MM wird mit 1% aller malignen Neuerkrankungen pro Jahr angegeben (L1). Mit einer jährlichen Inzidenz von ca. 6 Erkrankungen pro 100.000 Einwohner in Europa und den USA gehört das MM zu den seltenen malignen Erkrankungen. Es ist jedoch der häufigste primär im Knochen lokalisierte Tumor. In Deutschland sind derzeit etwa 25.000–30.000 Menschen betroffen. Jährlich erkranken etwa 5700 Patienten neu (L2). Hauptmanifestationsalter ist die 6. und 7. Lebensdekade, Männer erkranken häufiger als Frauen.
Unterscheidung MGUS, Smoldering Myeloma, therapiepflichtiges multiples Myelom, weitere Formen
Differenzialdiagnosen des Multiplen Myeloms sind die monoklonale Gammopathie unbestimmter Signifikanz (MGUS), das solitäre Plasmozytom, das Smoldering Myeloma, die Plasmazell-Leukämie, das lymphoplasmozytoide Lymphom (Morbus Waldenström), andere Lymphome sowie die AL-Amyloidose. Beim lymphoplasmozytoiden Lymphom ist in der Serum-Elektrophorese typischerweise eine monoklonale IgM-Vermehrung nachweisbar (im Gegensatz zur Prädominanz von IgG und IgA beim Multiplen Myelom).
Als MGUS MGUS (monoklonale Gammopathie unbestimmter Signifikanz)Gammopathie, monoklonaleunbestimmter Signifikanz (MGUS)wird eine asymptomatische monoklonale Plasmazelldyskrasie bezeichnet. Für die MGUS typisch sind niedrige Konzentrationen des monoklonalen Proteins im Serum (< 30 g/l). Das Bence-Jones-Protein im 24-h-Urin darf 500 mg/24 h nicht überschreiten (› Tab. B.11-1). Die Plasmazellinfiltration beträgt beim MGUS < 10% der kernhaltigen Knochenmarkzellen. Die Prävalenz der MGUS nimmt mit dem Alter zu und beträgt bei 70-Jährigen ca. 3%. Die Wahrscheinlichkeit eines Übergangs in eine maligne B-Zell-Erkrankung, meist das MM, liegt bei ca. 1% pro Jahr (3).
Das Smoldering MyelomaSmoldering Myeloma entspricht einem asymptomatischen MM im Stadium IA nach Salmon und Durie ohne Osteolysen und erfordert keine Therapie (4). Der Patient ist sorgfältig zu kontrollieren. Durch die International Myeloma Working Group (IMWG) wurde 2014 neu ein Hochrisiko-Smoldering-Myeloma abgegrenzt (L3). Dieses ist definiert durch das Vorliegen sog. SLiM-Kriterien (Plasmazellinfiltration im Knochenmark ≥ 60%, ≥ 2 fokale Knochenmarkäsionen > 5 mm in der MRT, Verhältnis der beteiligten freien Leichtkette im Serum zur unbeteiligten ≥ 100). Es geht mit einem Risiko von Endorganschäden innerhalb der nächsten 2 Jahre von ca. 80% einher und wird daher von der IMWG neu dem therapiepflichtigen Multiplen Myelom zugeordnet (L3). Die Therapiepflichtigkeit ist damit heutzutage definiert durch das Vorliegen mindestens eines sog. SLiM-CRAB-Kriteriums (› Tab. B.11-2). Hierbei handelt es sich um eine Erweiterung der klassischen CRAB-Kriterien der Organschädigung um die oben genannten drei Biomarker (SLiM) der bevorstehenden Organschädigung. Eine Behandlung der Patienten mit Hochrisiko-Smoldering-Myeloma wird insbesondere in Studien empfohlen.

Symptomatik und klinisches Bild

Die Diagnose eines MM wird wegen wenig charakteristischer Initialsymptome oft erst mehrere Monate nach Symptombeginn gestellt. Ungefähr 60% der Patienten mit MM weisen zum Diagnosezeitpunkt Knochenschädigungen auf (Osteolysen, Osteopenie und/oder pathologische Frakturen). Weitere häufige Symptome sind Anämie, Infektanfälligkeit, Nierenfunktionsverschlechterung oder Hyperkalziämie.
Bei der Trias Knochenschmerzen, Sturzsenkung und Anämie ist die Verdachtsdiagnose Multiples Myelom zu stellen. Ein MM sollte darüber hinaus bei Patienten mit Rückenschmerzen oder „Osteoporose ungeklärter Ursache“ sowie gehäuften bakteriellen Infektionen ausgeschlossen werden. Durch die Ablagerung von AL-Amyloid können Organinsuffizienzen (v.a. Herz, Niere) bedingt sein, die bei der klinischen Untersuchung erkannt werden sollten.

Diagnostik und Differenzialdiagnose

Die Basisdiagnostik bei Verdacht auf ein MM lässt sich in Anamnese, klinische Untersuchung, Labor- und bildgebende Diagnostik sowie Knochenmarkuntersuchungen unterteilen.
Die häufigsten Symptome, die in der Anamnese zu erfragen sind, sind Knochenschmerzen, Leistungsinsuffizienz, wiederholte Infektionen, Zeichen der Niereninsuffizienz und verstärkte Blutungsneigung. Bei der klinischen Untersuchung ist insbesondere auf Wirbelsäulenveränderungen, neurologische Auffälligkeiten sowie auf Anämie- und Blutungszeichen zu achten.
Im Blutbild lassen sich bei mehr als 60% der Patienten Zeichen einer Knochenmarkinsuffizienz erkennen. Bei ca. 50% der Patienten mit MM findet sich eine Anämie zum Zeitpunkt der Diagnosestellung. Im Differenzialblutbild sind Plasmazellen auszuschließen. Von den Serum-Elektrolyten kommt dem Kalzium eine besondere Bedeutung zu. Eine Hyperkalziämie durch Kalziumfreisetzung aus dem Skelett kann die Nierenfunktion verschlechtern und mit Vigilanzstörungen bis hin zum Koma einhergehen. Sie muss daher umgehend behandelt werden. Zur Abschätzung der Nierenfunktion sollten die Kreatinin- und die Harnstoffkonzentration im Serum sowie immer auch die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) anhand der CKD-EPI-Formel (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) bestimmt werden. Die Kreatinin-Clearance ist vor Therapiebeginn zu ermitteln. Die Harnsäurekonzentration im Serum ist zu bestimmen. Die Eiweißdiagnostik des Serums umfasst Gesamtprotein, Albumin, Elektrophorese mit Bestimmung der Fläche unter der monoklonalen Proteinfraktion (› Abb. B.11-1), den Freien-Leichtketten-Test, die quantitative Bestimmung der Immunglobuline und die Immunfixationselektrophorese. Im 24-h-Urin sind die Gesamtprotein-, die Albumin- und die Leichtkettenausscheidung (Bence-Jones-Protein) zu quantifizieren sowie eine Immunfixationselektrophorese durchzuführen. Als Prognosefaktoren sind die Serumkonzentrationen von β2-Mikroglobulin, Albumin und Laktatdehydrogenase (LDH) zu bestimmen.
Bildgebende Diagnostik: Die „Low-Dose“-Ganzkörper-Computertomographie (CT) hat die Projektionsradiographie nach Pariser Schema abgelöst (L1). Die CT-Diagnostik ist im Vergleich zur Projektionsradiographie sensitiver und zeitsparend (5). Die MRT liefert bei Frühformen des MM prognostische Informationen über lokale Knochenmarkveränderungen (fokale Läsionen) und extramedulläre Krankheitsmanifestationen. Die Knochen- und die Knochenmarkszintigraphie sind beim MM zur Osteolysensuche ungeeignet, da die Osteoblasten beim MM nicht pathologisch aktiviert sind.
Knochenmarkdiagnostik: Durch eine Beckenkammpunktion wird Knochenmark für die zytologische und/oder histologische Diagnostik gewonnen. Der prozentuale Anteil der monoklonalen Plasmazellen ist zu bestimmen. In der Knochenmarkzytologie muss zwischen unreifen und gut differenzierten Plasmazellen unterschieden werden. In der Knochenmarkhistologie sind zusätzlich die Histotopographie der Plasmazellen, das Ausmaß der Knochendestruktion und die Resthämatopoese zu beurteilen (6). Amyloid sollte in der Histologie ausgeschlossen werden.
Die Plasmazellen beim MM sollten zytogenetisch untersucht werden. Der molekularzytogenetische Nachweis prognostisch relevanter, zytogenetischer Veränderungen erfolgt mittels Interphasen-Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (iFISH). Die klassische Metaphasenzytogenetik ist beim MM aufgrund der geringen Proliferationsrate der Myelomzellen oft nicht aussagekräftig.
Erweiterte Diagnostik
Bestehen Schmerzen, kann durch die MRT z.B. ein ursächlicher Weichteiltumor dargestellt werden. In der Low-Dose-CT können im Vergleich zur Projektionsradiographie frühe Knochendestruktionen auch ohne Kontrastmittelgabe sehr gut beurteilt werden. Die Positronenemissionstomographie (PET) in Kombination mit der CT (PET-CT) wird in Studien vorwiegend im Rahmen der Remissionsbeurteilung nach Therapie evaluiert.
Ist die Diagnose eines MM noch nicht gestellt, kann durch die Punktion eines Knochen- oder Weichteiltumors eine histologische Sicherung erfolgen. Der Verdacht einer MM-assoziierten AL-Amyloidose ist durch eine Organ- oder Bauchfettbiopsie zu bestätigen.
Die Durchflusszytometrie von Knochenmark und peripherem Blut ist i.d.R. differenzialdiagnostischen Fragestellungen vorbehalten und kann zur Verlaufskontrolle der „Minimal Residual Disease“ (MRD) bei intensiven Therapien genutzt werden.
Die Bestimmung der Plasmaviskosität soll nur bei symptomatischen Patienten oder vor einer Plasmapherese erfolgen.
Stadieneinteilung und Risikofaktoren
Die Stadieneinteilung nach Salmon und Durie (4), die auf der Abschätzung der Tumormasse basiert, hat nur noch historische Bedeutung. Unabhängige prognostische Faktoren sind die Serumkonzentration des β2-Mikroglobulins (β2M), die Reduktion der Albuminkonzentration im Serum und zytogenetische Veränderungen der Tumorzellen (7). Die IMWG hat ein Prognosesystem (R-ISS-Stadieneinteilung) entwickelt, das diese drei Faktoren und zusätzlich die LDH als Zellumsatzparameter integriert (› Tab. B.11-3; 8).

Therapie

Diagnosestellung, Therapieindikation und Behandlungsziel
Die Diagnose und damit auch die Therapieindikation des MM gelten als gesichert, wenn zusätzlich zum Nachweis von ≥ 10% klonaler Plasmazellen im Knochenmark bzw. eines extramedullären Plasmozytoms mindestens eines der oben genannten SLiM-CRAB Kriterien erfüllt ist (› Tab. B.11-2; L1, L3). Patienten mit symptomatischem MM (gemäß CRAB) sind umgehend zu behandeln. Bei isoliertem Vorliegen eines SLiM-Kriteriums ist im Einzelfall auch zunächst eine abwartende Strategie vertretbar. Insbesondere sollte ein pathologisches Leichtkettenverhältnis vor Therapieeinleitung immer durch eine Kontrollbestimmung erhärtet werden. Bei Unklarheiten über die Genese von fokalen Knochenmarkläsionen oder Osteolysen empfiehlt sich eine gezielte Biopsie zur Klärung.
Die Behandlungsziele beim MM sind Symptomkontrolle und Induktion einer (kompletten) Remission mit Lebensverlängerung. Die Behandlungsstrategie ist abhängig vom (biologischen) Patientenalter (› Abb. B.11-2). Bezüglich eines Überblicks über die zur Verfügung stehenden Therapieoptionen in Primär- und Rezidivtherapie › Abb. B.11-3.
Primärtherapie hochdosisfähiger Patienten
Patienten bis zum 70. Lebensjahr sollten unter Berücksichtigung von Begleiterkrankungen intensiv therapiert werden. Gegenwärtig wird mit einer Bortezomib- oder Lenalidomid-basierten, meist drei Medikamente kombinierenden Induktionstherapie gefolgt von einer Hochdosischemotherapie mit anschließender autologer Blutstammzelltransplantation behandelt (Empfehlungsgrad B; L1). Durch die Hochdosischemotherapie soll eine maximale Reduktion der Tumormasse erzielt werden. Die Remissionstiefe korreliert mit der Langzeitprognose. Konsolidierungs- und Erhaltungstherapien nach der Hochdosistherapie verzögern das Rezidiv/die Progression. Für die Erhaltungstherapie mit Lenalidomid ist ein verlängertes Gesamtüberleben dokumentiert (Empfehlungsgrad A; L1, 9). Patienten mit der Option einer intensiven Therapie sollten frühzeitig in einem spezialisierten Therapiezentrum vorgestellt werden. Vor der Stammzellsammlung ist die langfristige Therapie mit alkylierenden Substanzen zu vermeiden (Empfehlungsgrad B; L3). Die Transplantation allogener hämatopoetischer Stammzellen sollte nur im Rahmen klinischer Studien zum Einsatz kommen. Die Etablierung dosisreduzierter Konditionierungsprotokolle hat die Letalität dieser Behandlung zwar reduziert, die Langzeitergebnisse der allogenen Transplantation beim MM sind jedoch widersprüchlich (10).
Primärtherapie nicht hochdosisfähiger Patienten
Bei Patienten > 70 Jahre bzw. bei entsprechenden Komorbiditäten wird ebenfalls primär Bortezomib- oder Lenalidomid-basiert konventionell therapiert – ohne Hochdosischemotherapie und Blutstammzelltransplantation. Zugelassen sind verschiedene Schemata, von denen in Deutschland vorwiegend Bortezomib/Melphalan/Prednison (VMP; 11) und Lenalidomid/Dexamethason (Rd; 12) zum Einsatz kommen (Empfehlungsgrad A; L1). Mit VMP wird bis zum Plateau oder mindestens 9 Zyklen behandelt, Rd ist als kontinuierliche Therapie bis zur Krankheitsprogression angelegt. Für betagte Patienten (> 75 Jahre) oder Patienten mit stark eingeschränktem Allgemeinzustand sind Dosisreduktionen der Zytostatika, der neuen Substanzen und der Glukokortikoide vorzunehmen (13). Daneben sind Schemata wie Melphalan/Prednison, Bendamustin/Prednison oder Cyclophosphamid/Prednison Alternativen für diese wenig belastbare Patientengruppe.
Rezidivtherapie
Die Indikation zur Rezidivtherapie ist beim Auftreten erneuter, myelombedingter Symptome gegeben. Bereits beim schnellen Wiederanstieg der serologischen Aktivitätsparameter oder der raschen Zunahme der Leichtkettenausscheidung im Urin (Verdopplungszeit < 2 Monate) sollte wieder behandelt werden. Die Form der systemischen Rezidivbehandlung wird durch den Effekt und die Nebenwirkungen der Initialtherapie, den Allgemeinzustand und unter Berücksichtigung der Organfunktion bestimmt. Die Anzahl der zugelassenen Substanzen und damit der verfügbaren Schemata hat in den letzten Jahren zugenommen. Aufgrund der jeweils duch Phase-III-Daten belegten überlegenen Wirksamkeit sollten nach Möglichkeit zunächst Lenalidomid- oder Bortezomib-basierte Dreifachkombinationen (14) zum Einsatz kommen (Empfehlungsgrad A; L1). Diese Schemata sind i.d.R. als Dauertherapie bis zum erneuten Krankheitsprogress ausgelegt. Hervorzuheben aufgrund exzellenter Daten zur Wirksamkeit und Verträglichkeit sind die monoklonalen Antikörper Daratumumab und Elotuzumab, die in Kombination mit Lenalidomid oder Bortezomib und Dexamethason ab dem ersten Rezidiv eingesetzt werden. Auch die Möglichkeit einer erneuten Hochdosischemotherapie und autologen Stammzelltransplantation mit der Aussicht auf ein anschließendes therapiefreies Intervall sollte bei Patienten mit zufriedenstellendem Ergebnis nach der Erstlinien-Transplantation evaluiert werden (Empfehlungsgrad B; L1).
Der folgende Abschnitt gibt einen Überblick über die wichtigsten Medikamentenklassen und -vertreter und ihre Einsatzmöglichkeiten im Krankheitsrezidiv.
Proteasominhibitoren
Der Proteasominhibitor Bortezomib ist zur Primär- und Rezidivtherapie des MM zugelassen und wird subkutan injiziert. Neuere Vertreter sind Carfilzomib (intravenöse Verabreichung) und Ixazomib (orale Verabreichung). Neben der Applikationsart unterscheiden sich die genannten Proteasominhibitoren durch die zugelassenen Kombinationsmöglichkeiten und das Nebenwirkungsspektrum. Bortezomib wird im Rezidiv vorwiegend in Kombination mit Daratumumab und Dexamethason (DVd; Empfehlungsgrad A) eingesetzt. Daneben ist auch eine Kombination mit dem Histondeacetylase-Inhibitor Panobinostat möglich (Empfehlungsgrad C). Carfilzomib und Ixazomib können jeweils in Kombination mit dem Immunmodulator Lenalidomid und Dexamethason (KRd bzw. IRd) eingesetzt werden (Empfehlungsgrad A). Klassenspezifische Nebenwirkungen sind die zyklische Thrombozytopenie und die Reaktivierung des Varicella-Zoster-Virus (Aciclovir-Prophylaxe empfohlen). Unter Bortezomib tritt zudem häufig eine mit der Therapiedauer progrediente, periphere Neuropathie auf. Carfilzomib ist mit dem gehäuftem Auftreten kardiopulmonaler Nebenwirkungen (Hypertonie, Dyspnoe, Herzinsuffizienz) assoziiert. Unter Ixazomib treten Hautausschläge auf.
Immunmodulatoren (IMiDs)
Die IMiDs leiten sich von Thalidomid (ehemals Contergan®) ab. Während Thalidomid selbst heute nur noch eine untergeordnete Rolle spielt, wird der Zweitgenerations-IMiD Lenalidomid als Kombinationspartner mit fast allen anderen Substanzen eingesetzt. Zugelassen sind Kombinationen mit Dexamethason und einer der folgenden neuen Substanzen: Daratumumab (DRd; Empfehlungsgrad A), Elotuzumab (ERd; Empfehlungsgrad B), Carfilzomib (KRd; Empfehlungsgrad A) und Ixazomib (IRd; Empfehlungsgrad A). Darüber hinaus steht mit Pomalidomid (Kombination mit Dexamethason; Empfehlungsgrad A) ein weiterer IMiD zur Verfügung für Patienten, die mindestens zwei vorausgegangene Therapien erhalten haben.
Das Nebenwirkungsspektrum der IMiDs umfasst Neutropenien und Thrombozytopenien (Dosisreduktion gemäß Fachinformation), thromboembolische Komplikationen (Prophylaxe mit niedermolekularem Heparin, alternativ – bei Behandlung mit dem RD-Schema und Fehlen weiterer prothrombogener Risikofaktoren – Thromboseprophylaxe mit ASS 100 mg/d möglich) und gehäufte Infektionen. Bei Niereninsuffizienz muss die Dosis von Lenalidomid angepasst werden. Daneben muss unbedingt das teratogene Potenzial als Klasseneffekt der IMiDs beachtet werden (Sicherheitsbestimmungen gemäß Fachinformation).
Monoklonale Antikörper
Seit 2016 stehen mit dem Anti-CD38-Antikörper Daratumumab und dem Anti-SLAMF7-Antikörper Elotuzumab (Empliciti®) zwei monoklonale Antikörper zur Therapie des rezidivierten MM zur Verfügung. Beide Antikörper-Targets sind nicht ausschließlich auf Plasmazellen exprimiert, was für den Wirkmechanismus eine wichtige Rolle spielt. So konnte für beide Antikörper eine Modulation des Immunsystems gezeigt werden. Zugelassen ist die Kombination von Daratumumab mit Lenalidomid oder Bortezomib und Dexamethason als DRd und DVd (beide Empfehlungsgrad A) bzw. von Elotuzumab mit Lenalidomid und Dexamethason als ERd (Empfehlungsgrad B) ab dem ersten Rezidiv. Darüber hinaus ist Daratumumab als Monotherapie bei sehr stark vorbehandelten Patienten wirksam und zugelassen (Empfehlungsgrad A). Beide Antikörper sind sehr gut verträglich. Die häufigsten Nebenwirkungen stellen Infusionsreaktionen bei Erstgabe dar, die unter Daratumumab bei ca. 50% der Patienten auftreten und denen entsprechend vorzubeugen ist (Prämedikation).
Remissionsbeurteilung
Das Ansprechen auf die Therapie wird anhand von Kriterien der IMWG in nachfolgend aufgeführte Kategorien eingeteilt (15). Sie basieren auf den ursprünglich für die Remissionsbeurteilung nach Hochdosistherapie konzipierten Remissionskriterien der European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT).
  • Stringente komplette Remission (sCR), alle Kriterien:

    • Vorliegen einer CR (s.u.).

    • Normale Ratio der freien Leichtketten im Serum.

    • Kein Nachweis klonaler Plasmazellen im Knochenmark durch Immunhistochemie oder Immunzytologie.

  • Komplette Remission (CR), alle Kriterien:

    • Kein monoklonales Protein in Serum und Urin (Immunfixationselektrophorese negativ).

    • < 5% Plasmazellen im Knochenmark.

    • Verschwinden von Weichteilplasmozytomen.

    • Bei Fehlen eines messbaren monoklonalen Proteins als Verlaufsparameter: zusätzlich Normalisierung des Verhältnisses der freien Leichtketten.

  • Sehr gute partielle Remission (VGPR):

    • Positive Immunfixationselektrophorese bei unauffälliger Eiweißelektrophorese oder

    • ≥ 90% Reduktion des monoklonalen Proteins im Serum und < 100 mg monoklonale Leichtketten im 24-h-Sammelurin.

    • Bei mittels konventionellen Methoden nicht messbarem monoklonalem Protein: ≥ 90% Reduktion der Differenz zwischen involvierten und nicht involvierten freien Leichtketten im Serum.

  • Partielle Remission (PR):

    • ≥ 50% Reduktion des monoklonalen Proteins im Serum.

    • ≥ 90% Reduktion des monoklonalen Proteins oder < 200 mg im 24-h-Sammelurin.

    • Bei mittels konventionellen Methoden nicht messbarem monoklonalem Protein: ≥ 50% Reduktion der Differenz zwischen involvierten und nicht involvierten freien Leichtketten im Serum.

    • ≥ 50% Größenabnahme von Weichteil-Plasmozytomen (falls vorhanden).

    • Bei vollständig asekretorischem MM: ≥ 50% Reduktion des Plasmazellanteils im Knochenmark (sofern prätherapeutisch ≥ 30%).

  • Minimale Remission (MR):

    • 25–49% Reduktion des monoklonalen Proteins im Serum und

    • 50–89% Reduktion des monoklonalen Proteins im 24-h-Sammelurin.

    • Zusätzlich ≥ 50% Größenabnahme von Weichteil-Plasmozytomen (falls vorhanden).

  • Stabile Erkrankung (SD): nicht (s)CR, VGPR, PR, MR oder PD.

  • Progress (PD), ein Kriterium ausreichend:

    • ≥ 25% Anstieg des monoklonalen Proteins im Serum (≥ 5 g/l absolut; ≥ 10 g/l, falls Nadir ≥ 50 g/l).

    • ≥ 25% Anstieg des monoklonalen Proteins im Urin (≥ 200 mg/d absolut).

    • Bei mittels konventionellen Methoden nicht messbarem monoklonalem Protein: ≥ 25% Anstieg der Differenz zwischen involvierten und nicht involvierten freien Leichtketten im Serum (> 100 mg/l absolut).

    • ≥ 25% Anstieg des Plasmazellanteils im Knochenmark (≥ 10% absolut).

    • Auftreten neuer Knochen-/Weichteilläsionen bzw. ≥ 50% Größenzunahme bekannter Läsionen.

    • Klinisches Rezidiv im Sinne der CRAB-Kriterien.

Darüber hinaus hat sich im Rahmen von klinischen Studien die Bestimmung der minimalen Resterkrankung (minimal residual disease; MRD) mit sensitiven durchflusszytometrischen, next generation sequencing und bildgebenden Methoden (PET-CT, MRT) durchgesetzt. Eine minimale Resterkrankung unter der Nachweisgrenze (methodenabhängige Sensitivität von 1 Tumorzelle in 100.000–1.000.000 Knochenmarkzellen) ist signifikant mit einem längeren Überleben assoziiert (16). Daten zur Relevanz der MRD für die Therapiesteuerung fehlen allerdings noch, so dass deren Erhebung in der klinischen Routine aktuell noch nicht indiziert ist.
Supportivtherapie
Die Langzeittherapie mit Amino-Bisphosphonaten (z.B. Zoledronsäure 4 mg monatlich i.v.) ist bei systemischem Therapiebeginn unabhängig vom Vorliegen von Knochendestruktionen indiziert (Empfehlungsgrad A; L3). Nebenwirkungen der Bisphosponate können Nierenfunktionsverschlechterung und Kieferosteonekrosen sein. Daten des MRC-IX-Trials zeigen einen Effekt einer Langzeit-Zoledronsäure-Behandlung (> 2 Jahre) hinsichtlich der Verbesserung von PFS und OS beim MM (17). Der Anti-RANKL-Antikörper Denosumab hat eine mit Zoledronat vergleichbare Effektivität in der Verhinderung von Knochenschäden bei geringerer Nephrotoxizität (18) und ist seit 2018 nun auch beim MM zugelassen.
Die symptomatische Anämie ist durch Erythrozytentransfusion zu behandeln. Insbesondere bei gleichzeitiger Niereninsuffizienz und/oder Therapie ist die Gabe von Erythropoetin eine Option.
Die Strahlentherapie beschleunigt die Rekalzifizierung des Knochens und hat eine gute analgetische Wirkung. Der analgetische Effekt tritt bereits bei 10–20 Gy auf. Die Strahlentherapie parallel zur Chemotherapie verstärkt jedoch die Knochenmarksuppression, sie sollte daher möglichst sequenziell zum Einsatz kommen. Indikationen für die Strahlentherapie sind
  • das Auftreten frakturgefährdeter Osteolysen,

  • chirurgisch versorgte pathologische Frakturen,

  • extramedulläre Plasmazelltumoren und

  • Skelettschmerzen.

Treten pathologische Frakturen auf, ist unter Umständen ein operatives Vorgehen indiziert. Bei Wirbelkörperfrakturen führt die Kyphoplastie zu funktioneller Stabilität und Schmerzlinderung.
Neben der Schmerzbehandlung durch Bestrahlung und der chirurgischen Intervention ist auch die medikamentöse Schmerztherapie angezeigt. Zur Verfügung stehen in ihren Wirkungsgraden unterschiedliche antipyretische Analgetika und Opioide (vgl. WHO-Stufenschema).

Autorenadressen

Dr. med. Marc-Andrea Bärtsch
Sektion Multiples Myelom
Medizinische Klinik V
Universitätsklinikum Heidelberg
Im Neuenheimer Feld 410
69120 Heidelberg
Prof. Dr. med. Hartmut Goldschmidt
Sektion Multiples Myelom
Medizinische Klinik V
Universitätsklinikum Heidelberg und
Nationales Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) Heidelberg
Im Neuenheimer Feld 410
69120 Heidelberg

Leitlinien

L1.

Moreau P, San Miguel J, Sonneveld P, et al.: Multiple myeloma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann. Oncol 28 (2017) iv52–iv61.

L2.

Wörmann B, Driessen C, Einsele H, et al.: Multiples Myelom. Onkopedia (2013). At https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/multiples-myelom/@@view/html/index.html.

L3.

Rajkumar SV, Dimopoulos MA, Palumbo A, et al.: International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol 15 (2014) e538–e548.

Literatur

 1.

Swerdlow SH, Campo E, Pileri SA, et al.: The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. Blood 127 (2016) 2375–2390.

 2.

Landgren O, Iskander K: Modern multiple myeloma therapy: deep, sustained treatment response and good clinical outcomes. J Intern Med 281 (2017) 365–382.

 3.

Kyle RA: „Benign“ monoclonal gammopathy – after 20 to 35 years of follow-up. Mayo Clin Proc 68 (1993) 26–36.

 4.

Durie BG, Salmon SE: A clinical staging system for multiple myeloma. Correlation of measured myeloma cell mass with presenting clinical features, response to treatment, and survival. Cancer 36 (1975) 842–854.

 5.

Hillengass J, Moulopoulos LA, Delorme S, et al.: Whole-body computed tomography versus conventional skeletal survey in patients with multiple myeloma: a study of the International Myeloma Working Group. Blood Cancer J 7 (2017) e599.

 6.

Bartl R, Frisch B: Clinical significance of bone marrow biopsy and plasma cell morphology in MM and MGUS. Pathol Biol (Paris) 47 (1999) 158–168.

 7.

Neben K, Lokhorst HM, Jauch A, et al.: Administration of bortezomib before and after autologous stem cell transplantation improves outcome in multiple myeloma patients with deletion 17p. Blood 119 (2012) 940–948.

 8.

Palumbo A, Avet-Loiseau H, Oliva S, et al.: Revised International Staging System for Multiple Myeloma: A Report From International Myeloma Working Group. J Clin Oncol 33 (2015) 2863–2869.

 9.

McCarthy PL, Holstein SA, Petrucci MT, et al.: Lenalidomide Maintenance After Autologous Stem-Cell Transplantation in Newly Diagnosed Multiple Myeloma: A Meta-Analysis. J Clin Oncol JCO.2017.72.667 (2017). doi:10.1200/JCO.2017.72.6679.

10.

Dhakal B, Vesole DH, Hari PN: Allogeneic stem cell transplantation for multiple myeloma: is there a future? Bone Marrow Transplant 51 (2016) 492–500.

11.

San Miguel JF, Schlag R, Khuageva NK, et al.: Bortezomib plus melphalan and prednisone for initial treatment of multiple myeloma. N Engl J Med 359 (2008) 906–917.

12.

Benboubker L, Dimopoulos MA, Dispenzieri A et al.: Lenalidomide and Dexamethasone in Transplant-Ineligible Patients with Myeloma. N Engl J Med 371 (2014) 906–917.

13.

Palumbo A, Rajkumar SV, San Miguel JF, et al.: International Myeloma Working Group consensus statement for the management, treatment, and supportive care of patients with myeloma not eligible for standard autologous stem-cell transplantation. J Clin Oncol 32 (2014) 587–600.

14.

Baertsch M-A, Goldschmidt H: Multiples Myelom. Internist (Berl) (2017). doi:10.1007/s00108-017-0337-6.

15.

Kumar S, Paiva B, Anderson KC, et al.: International Myeloma Working Group consensus criteria for response and minimal residual disease assessment in multiple myeloma. Lancet Oncol 17 (2016) e328–e346.

16.

Landgren O, Devlin S, Boulad M, Mailankody S: Role of MRD status in relation to clinical outcomes in newly diagnosed multiple myeloma patients: a meta-analysis. Bone Marrow Transplant 51 (2016), 1565–1568.

17.

Morgan GJ, Davies FE, Gregory WM, et al.: First-line treatment with zoledronic acid as compared with clodronic acid in multiple myeloma (MRC Myeloma IX): a randomised controlled trial. Lancet 376 (2010) 1989–1999.

18.

Raje NS, Roodman GD, Willenbacher W, Shimizu K, Garcia-Sanz R, Durie BG: Impact of denosumab (DMB) compared with zoledronic acid (ZA) on renal function in the treatment of myeloma bone disease. J Clin Oncol ASCO Abstr (2017).

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