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BB07-9783437228698.10001-8

10.1016/BB07-9783437228698.10001-8

B07-9783437228698

WHO-Klassifikation der myelodysplastischen Syndrome 2016 (2)

Tab. B.7-1
MDS-Subtyp Dysplasien Zytopenien Blasten im PB und KM1 Sonstiges
MDS with single lineage dysplasia (MDS-SLD) 1 1 oder 2 KM < 5%, PB < 1%, keine Auer-Stäbchen < 15% Ringsideroblasten, kein isoliertes del(5q)
MDS with multilineage dysplasia (MDS-MLD) 2–3 1–3 KM < 5%, PB < 1%, keine Auer-Stäbchen < 15% Ringsideroblasten, kein isoliertes del(5q)
MDS with ring sideroblasts (MDS-RS)
  • With single lineage dysplasia (MDS-RS-SLD)

1 1 oder 2 KM < 5%, PB < 1%, keine Auer-Stäbchen ≥ 15% oder ≥ 5% (bei Vorliegen einer SF3B1-Mutation) Ringsideroblasten, kein isoliertes del(5q)
  • With multilineage dysplasia (MDS-RS-MLD)

2 oder 3 1–3 KM < 5%, PB < 1%, keine Auer-Stäbchen ≥ 15% oder ≥ 5% (bei Vorliegen einer SF3B1-Mutation) Ringsideroblasten, kein isoliertes del(5q)
MDS with excess blasts (MDS-EB)
  • MDS-EB1

0–3 1–3 KM 5–9% oder PB 2–4%, keine Auer-Stäbchen
  • MDS-EB2

0–3 1–3 KM 10–19% oder PB 5–19%, keine Auer-Stäbchen Isolierte del(5q) oder 1 zusätzliche Aberration außer –7 oder del(7q)
MDS unclassifiable (MDS-U)
  • Mit 1% Blasten im PB

1–3 1–3 KM < 5%, PB < 1%, keine Auer-Stäbchen
  • Mit Dysplasien in einer Zellreihe und Panzytopenie

1 3 KM < 5%, PB < 1%, keine Auer-Stäbchen
  • Mit definierenden zytogenetischen Aberrationen

0 1–3 KM < 5%, PB < 1%, keine Auer-Stäbchen
  • Provisional entity: Refractory cytopenia of childhood

1–3 1–3 KM < 5%, PB < 2%

1

KM: Knochenmark; PB: peripheres Blut

Vergleich zwischen IDUS, ICUS, CHIP, CCUS und MDS (adaptiert nach 6)

Tab. B.7-2
IDUS Non-klonales ICUS CHIP (CCUS) Niedrigrisiko-MDS Hochrisiko-MDS
Klonalität + + + +
Dysplasien + + +
Zytopenien + + + +
% KM-Blasten < 5% < 5% < 5% < 5% < 5% < 20%
Geschätztes Risiko für AML-Transformation Sehr niedrig Sehr niedrig Niedrig Niedrig Niedrig Hoch

Abkürzungen: IDUS: idiopathic dysplasia of uncertain significance; ICUS: Idiopathic cytopenia of undetermined significance; CCUS: clonal cytopenia of undetermined significance

Internationales prognostisches Scoring-System (IPSS)

Tab. B.7-3
Score
0 0,5 1 1,5 2
KM-Blasten (%) < 5 5–10 11–20 21–30
Karyotyp1 Gut Intermediär Schlecht
Anzahl der Zytopenien2 0–1 2–3
Risikogruppendefinition: Niedrigrisiko: 0; Intermediär-1: 0,5–1; Intermediär-2: 1,5–2; Hochrisiko > 2 Punkte

1

Zytogenetische Gruppen: gut: normaler Karyotyp, –Y; del(5q), del(20q); schlecht: komplexer Karyotyp (≥ 3 Anomalien, Chromosom-7-Anomalien); intermediär: alle anderen Anomalien

2

Definition der Zytopenie: Hb < 10 g/dl, Neutrophile <1800/µl, Thrombozyten < 100.000/µl

WHO-adaptiertes prognostisches Scoring-System (WPSS)

Tab. B.7-4
Score
0 1 2 3
WHO-Typ RCUD/RARS/del(5q) RCMD RAEB I RAEB II
Karyotyp1 Gut Intermediär Schlecht
Transfusionen2 Nein Ja
Risikogruppendefinition: Niedrigstrisiko: 0; Niedrigrisiko: 1; Intermediärrisiko: 2; Hochrisiko: 3–4; Höchstrisiko 5–6 Punkte

1

Zytogenetische Gruppen: gut: normaler Karyotyp, –Y; del(5q), del(20q); schlecht: komplexer Karyotyp (≥ 3 Anomalien, Chromosom-7-Anomalien); intermediär: alle anderen Anomalien

2

Definition einer Transfusionsbedürftigkeit: mindestens 1 Erythrozytenkonzentrat (EK) alle 8 Wochen über 4 Monate

Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R)

Tab. B.7-5
Score
0 0,5 1 1,5 2 3 4
KM-Blasten (%) < 2 > 2 bis < 5 5–10 > 10
Karyotyp1 Sehr gut Gut Intermediär Schlecht Sehr schlecht
Hb (g/dl) ≥ 10 8 bis < 10 < 8
Thrombozyten (× 109/l) ≥ 100 50–100 < 50
Neutrophile absolut (× 103/µl) ≥ 0,8 < 0,8
Risikogruppendefinition: sehr niedriges Risiko: ≤ 1,5; niedriges Risiko: < 1,5–3; intermediäres Risiko: > 3–4,5; hohes Risiko: > 4,5–6; sehr hohes Risiko: > 6 Punkte

1

Zytogenetische Gruppen: sehr gut: –Y, del(11q); gut: normaler Karyotyp, del(5q), del(12p), del (20q), doppelt mit del(5q); intermediär: del(7q), +8, +19,i(17q), andere einfache oder doppelt unabhängige Klone; schlecht: –7, inv(3)/t(3q)/del(3q), doppelt mit –7/del(7q), komplexer Karyotyp mit 3 Anomalien; sehr schlecht: komplexer Karyotyp mit > 3 Anomalien

Therapieoptionen bei myelodysplastischen Syndromen

Tab. B.7-6
MDS-Risikogruppe Therapiemodalität Auswahlkriterien
Niedrigrisiko Transfusionen Klinische Symptomatik
Eisenchelatoren Serum-Ferritin > 1000 µl
ESA1 ± G-CSF Serum-Erythropoetinspiegel < 200 (500) U/l, niedriger Transfusionsbedarf
Lenalidomid 5q-minus-Syndrom
ATG + CSA, Alemtuzumab < 60 Jahre, keine Ringsideroblasten, HLA-DR15
Hochrisiko Azacytidin Nicht geeignet für allogene Stammzelltransplantation
Allogene Stammzelltransplantation HLA-kompatibler Spender, geringe Komorbidität
Intensive Chemotherapie Ggf. vor allogener Stammzelltransplantation

1

ESA = Erythropoiesis-Stimulating Agents

Myelodysplastische Syndrome

Arnold Ganser (DGHO) (DGHO), Hannover

Felicitas Thol (EHA), Hannover

Definition und Basisinformation

Myelodysplastische Syndrome (MDS)Myelodysplastische Syndrome (MDS)Syndrom(e)myelodysplastische (MDS) sind erworbene klonale Erkrankungen der hämatopoetischen Stammzelle, die durch Dysplasien der Blut- und Knochenmarkzellen, quantitative Veränderungen im Blutbild, zumeist im Sinne einer Anämie, Neutro- und Thrombozytopenie, und ein erhöhtes Risiko der Entwicklung einer akuten myeloischen Leukämie (AML) charakterisiert sind.
Medianes Erkrankungsalter > 70 Jahre. Inzidenz ca. 4–5/105 pro Jahr, nach dem 70. Lebensjahr 30/105 pro Jahr. Männer (M) und Frauen (F) erkranken etwa gleich häufig (Ausnahme: 5q-minus-Syndrom M/F = 0,5/1).

Klassifikation

Einteilung nach auslösenden Ursachen
  • De-novo-MDS („primäres“ MDS): keine auslösenden Noxen bekannt, über 90% der Krankheitsfälle.

  • „Sekundäres“ MDS: fast immer mit Chromosomendefekten. Ungünstige Prognose.

    • Therapieinduzierte Formen: nach früherer Chemotherapie, besonders nach alkylierenden Substanzen, Epipodophyllotoxin-Derivaten, Anthrazyklinen und Cisplatin, Hochdosis-Chemotherapie/Stammzelltransplantation (MDS-Risiko nach 5–10 Jahren: 3–20%), Strahlenbehandlung oder kombinierter Radiochemotherapie.

    • Nach Einwirkung anderer leukämogener Noxen: organische Lösungsmittel (Benzol, halogenierte Kohlenwasserstoffe).

Einteilung nach morphologischen und zytogenetischen Gesichtspunkten
Seit 1999 wird die WHO-Klassifikation verwendet (1), die die FAB-Klassifikation von 1982 ersetzt hat. In der 2016 überarbeiteten WHO-Klassifikation werden sechs übergeordnete Gruppen definiert (2; › Tab. B.7-1). Morphologische Sonderformen sind das hypoplastische MDS (10% der Fälle) und das MDS mit Myelofibrose (Knochenmarkbiopsie zur Diagnosestellung erforderlich). Entscheidend bleibt, dass ab einem medullären Blastengehalt von 20% kein MDS, sondern eine AML vorliegt. Die chronische myelomonozytäre Leukämie (CMML) und die refraktäre Anämie mit Ringsideroblasten und Thrombozytose wurden zu der Gruppe der myelodysplastischen/myeloproliferativen Neoplasien zusammengefasst.

Diagnoseverdacht

Anämiesymptome, Infekt- und Blutungskomplikationen oder Mono-, Bi- oder Panzytopenie bei älteren Patienten. Bis zu 50% der Krankheitsfälle werden „zufällig“ anlässlich einer routinemäßig durchgeführten Blutbilduntersuchung diagnostiziert.

Diagnosebeweis

Typische Knochenmarkmorphologie (dysplastische Veränderungen der Hämatopoese, evtl. mit Blastenvermehrung). Bei Fehlen von Chromosomenaberrationen (bei ca. 50% der Fälle) und keiner Blastenvermehrung ist die Diagnose eines MDS oft eine Ausschlussdiagnose. Der Nachweis von MDS-assoziierten Genmutationen kann die Diagnose erhärten. Bei Letzterem muss jedoch die Abgrenzung zu CHIP (clonal hematopoeisis of indetermined potential) erfolgen, da gezeigt wurde, dass MDS- und AML-charakteristische Mutationen auch bei ansonsten gesunden Patienten mit steigendem Alter nachweisbar sind (3–5). Für die Abgrenzung von CHIP und MDS ist die Berücksichtigung von Dysplasien, Zytopenien und der Nachweis einer Blastenvermehrung wichtig (› Tab. B.7-2; 6).

Wichtigste Differenzialdiagnosen

Aplastische Anämie, pure red cell anemia (PRCA), CHIP, paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH), hereditäre Anämien (selten, aber gelegentlich Erstmanifestation im Erwachsenenalter), medikamentös-toxischer Knochenmarkschaden (Alkohol, Blei, NSAR), reaktive Knochenmarkveränderungen (Sepsis, chronische Infektionen, Tbc, HIV), Vitamin-B12-/Folsäuremangel, antikörpervermittelte Zytopenien (z.B. SLE, ITP), Erythrozytenfragmentationssyndrome (HUS/TTP), hämophagozytisches Syndrom, Hyperspleniesyndrom, akute Leukämien, chronische myeloproliferative Syndrome (atypische CML, CML, primäre Myelofibrose), Haarzell-Leukämie und andere maligne Lymphome, Knochenmarkkarzinose.

Diagnostik

Erstdiagnostik
  • Anamnese (Alkoholismus, Fehlernährung, frühere Chemo- oder Strahlentherapie, Kontakt mit organischen Lösungsmitteln?).

  • Körperliche Untersuchung (Anämiezeichen, Infekte, Blutungskomplikationen).

  • Zellzählung, Differenzialblutbild (mikroskopische Auswertung!), Retikulozyten.

  • LDH, Ferritin, Erythropoetin i.S. (bei geplanter Therapie mit Erythropoetin).

  • Globalwerte der Gerinnung, Blutgruppenbestimmung, HLA-Typisierung (wenn allogene Transplantation angestrebt).

  • Vitamin-B12- und Folsäurespiegel (megaloblastäre Anämien?).

  • Coombs-Test, ANA, HIV, PNH-Diagnostik.

  • Knochenmarkzytologie einschließlich Eisenfärbung zur Erkennung von Ringsideroblasten, Myeloperoxidasefärbung zur Zuordnung blastärer Zellen. Histologische Untersuchung bei zellarmem Aspirat und damit Verdacht eines myelofibrotischen MDS obligat.

  • Chromosomenanalyse.

  • In den meisten Fällen Mutationsdiagnostik (z.B. TET2, ASXL1, DNMT3A, EZH2, SF3B1, U2AF1, SRSF2, ZRSR2), besonders bei jüngeren Patienten.

  • Sonographie Abdomen (Splenomegalie?).

Bei spezieller Indikation
Immunphänotypisierung von Blut- und Knochenmarkzellen, FISH-Diagnostik und andere molekularbiologische Untersuchungen (JAK-2, PDGFR-alpha/beta, bcr-abl).

Prognose

Zur Prognosebeurteilung hat sich das International Prognostic Scoring System (IPSS) durchgesetzt, bei dem die MDS-Patienten unter Berücksichtigung von drei Risikomerkmalen (medullärer Blastenanteil, Anzahl peripherer Zytopenien und Karyotyp) auf vier Prognosegruppen verteilt werden (› Tab. B.7-3; 7). Ein weiteres System ist das WHO-adaptierte Prognostic Scoring System (WPSS; › Tab. B.7-4; 8). Der IPSS wurde 2012 zum Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R) überarbeitet. Im IPSS-R werden insgesamt fünf Risikogruppen unterteilt, die besonders den prognostischen Wert der Chromosomenaberrationen genauer abbilden (› Tab. B.7-5; 9, 10).
Mit den so gewonnenen Scores sind Vorhersagen des natürlichen Krankheitsverlaufs (Überlebenszeit und Wahrscheinlichkeit des Leukämierisikos) möglich, sie geben allerdings nicht den Krankheitsverlauf bei Einsatz sog. krankheitsmodifizierender Therapien (Chemotherapien, Transplantation) wieder (7).
IPSS und WPSS werden als Stratifikationsmerkmale für risikoadaptierte Behandlungsstrategien herangezogen. Für therapeutische Entscheidungen ist es üblich, die Prognosegruppen 1 und 2 (niedriges Risiko und intermediäres Risiko 1) bzw. 3 und 4 (intermediäres Risiko 2 und hohes Risiko) als „frühe“ (mediane Überlebenszeit: 4–5 Jahre) bzw. „fortgeschrittene“ (mediane Überlebenszeit: 6–12 Monate) MDS-Erkrankungen zusammenzufassen. In den letzten Jahren konnte zudem gezeigt werden, dass spezielle Genmutationen einen prognostischen Einfluss auf MDS-Mutationen ausüben. Allerdings wird die Mutationsdiagnostik bei MDS-Patienten noch nicht routinemäßig zur Prognoseabschätzung eingesetzt. Sie kann jedoch bei einzelnen Therapieentscheidungen, z.B. bei der Indikation für eine allogene Stammzelltransplantaton bei jüngeren Patienten mit ASXL1-, EZH2- oder TP53-Mutationen, richtungweisend sein (11–13).

Verlaufskontrollen

  • Körperliche Untersuchung, Blutbild und Differenzialblutbild: Abstände abhängig von klinischen Symptomen des Patienten, WHO-Subtyp, IPSS-Risikoprofil und anderen prognostischen Faktoren.

  • Ferritin bei polytransfundierten Patienten.

  • Knochenmarkpunktion: zum Diagnosebeweis in Frühstadien der Erkrankung, als Verlaufskontrolle bei abfallenden Blutzellwerten oder Blastennachweis im Differenzialausstrich zur Erkennung einer Krankheitsprogression oder AML-Transformation des MDS.

  • Die Zytogenetik kann in der Verlaufskontrolle zum Nachweis einer klonalen Evolution und damit zur Erkennung eines Progresses der Erkrankung beitragen.

  • Weitere Untersuchungen bei klinischer Begründung.

Therapie

Allgemeine Behandlungsstrategie
Mit Ausnahme der allogenen Blutstammzelltransplantation – und zu einem gewissen Grad der intensiven Chemotherapie – ist bis heute keine kurative Behandlung myelodysplastischer Syndrome bekannt. Zumeist beschränkt sich die Therapie daher auf palliative Maßnahmen, die vor allem auf eine Kompensation der Knochenmarkinsuffizienz abzielen (Transfusionen, evtl. hämatopoetische Wachstumsfaktoren, Infektbekämpfung).
Bei Niedrigrisiko-MDS mit Hb-Werten > 10 g/dl und fehlender Infekt- und Blutungsneigung kann ohne therapeutische Interventionen abgewartet werden. Bei Patienten < 60–70 Jahre mit fortgeschrittenem MDS und/oder ungünstigen Risikomerkmalen ist bei Ausschluss von Kontraindikationen eine intensive Therapie mit allogener Stammzelltransplantation indiziert. Sie sollten zur Therapieplanung und -optimierung grundsätzlich in einem hämatologischen Zentrum vorgestellt werden.
Bei der Therapieentscheidung müssen neben Krankheitsmerkmalen (WHO-Subtyp, IPSS-Risikoprofil) die individuellen Patientenbesonderheiten (Lebensalter, Allgemeinzustand, Vorliegen nicht-hämatologischer Begleitkrankheiten, Abschätzung möglicher Therapienebenwirkungen) berücksichtigt werden.
Supportive Therapie
  • Erythrozytensubstitution: nach klinischer Symptomatik großzügiger Einsatz (gerade bei älteren Patienten mit kardiopulmonalen Begleiterkrankungen Hb > 10 g/dl halten). Gefahr der sekundären Hämochromatose und Antikörperinduktion (Empfehlungsgrad C).

  • Thrombozytensubstitution: möglichst nicht prophylaktisch (Ausnahme: schwere Infekte und Fieber), sondern nur bei klinischen Blutungszeichen (Gefahr der Alloimmunisierung). Bei Thrombozytopenie mit Schleimhautblutungen Gabe von Tranexamsäure (2–3 g/d p.o.).

  • Bei infektiösen Komplikationen: Versuch der Infektlokalisation und Erregersicherung. Bei schweren, ätiologisch ungeklärten Infektionen Initialtherapie mit einer bakteriziden Antibiotikakombination. Prophylaktischer Einsatz von Antibiotika nicht indiziert, aber großzügiger frühzeitiger Einsatz empfohlen.

  • Bei Auftreten von Autoimmunerscheinungen (Vaskulitis, Arthritis, Eryhema nodosum, Behçet-Syndrom etc.) sind niedrig dosierte orale Steroidgaben oftmals hilfreich (0,5 mg Prednisolon/kg KG p.o. pro Tag). Vermeidung nichtsteroidaler Antirheumatika oder anderer die Blutungsneigung verstärkender Medikamente bei thrombozytopenischen Patienten.

Eisenchelatoren
Indiziert bei polytransfusionspflichtigen Patienten mit günstiger Langzeitprognose (Niedrigrisikopatienten, RA, RARS, RCMD, RCMDRS, 5q-minus-Syndrom) zur Prophylaxe einer sekundären Hämochromatose. Bei der Indikationsstellung müssen Alter, Begleiterkrankungen und Kooperationsfähigkeit des Patienten berücksichtigt werden. Zeitpunkt: nach Erreichen einer Transfusionsmenge von 25–50 Erythrozytenkonzentraten (Serum-Ferritin > 1000 µg/l). Substanzen: Deferoxamin (Dosierung: 25–50 mg/kg s.c. verabreicht über 8–12 Stunden mittels Pumpe oder als subkutane Bolusapplikation an mindestens 5 Tagen der Woche; Empfehlungsgrad A; 14). Alternativ bei Deferoxamin-Unverträglichkeit orale Eisenchelatoren (Deferasirox; Dosierung: 20–30 mg/kg KG pro Tag), wodurch die Therapiedurchführung wesentlich erleichtert wird (Empfehlungsgrad A; 15, 16).
Hämatopoetische Wachstumsfaktoren
Circa 20–25% der Niedrigrisiko-MDS-Patienten zeigen einen signifikanten Hb-Anstieg oder eine EK-Transfusionsunabhängigkeit nach hoch dosierter Therapie mit erythropoesestimulierenden Faktoren (Erythropoetin: > 450 U/kg KG pro Woche s.c.; Verzögerungserythropoetin 150–300 µg/Woche s.c.; off-label). Prädiktive Faktoren für einen Behandlungserfolg sind geringer Transfusionsbedarf (maximal 2 EK in 8 Wochen) und niedrige endogene Serum-Erythropoetin-Spiegel (< 200 bzw. 500 U/l) mit Ansprechraten bei Niedrigrisiko- und Intermediärrisiko-1-Patienten bis zu 75% (Empfehlungsgrad A; 17, 18).
Erythropoetin (≥ 30.000 U/Woche s.c.) in Kombination mit G-CSF (3 × 1–2 µg/kg pro Woche s.c.) führt bei ca. 50% der Patienten mit RARS zu einem signifikanten Anstieg des Hb-Werts oder zur EK-Transfusionsunabhängigkeit (19). Die Überlegenheit gegenüber supportiver Therapie ist jedoch nicht gesichert (Empfehlungsgrad B; 13). Nachteilig sind hohe Therapiekosten (20).
Für eine prophylaktische Gabe von G-CSF bei neutropenischen Patienten gibt es keine Daten. Lediglich bei Infektionen bei Neutropenie sollte sie zusätzlich zur antiinfektiösen Therapie erwogen werden (Empfehlungsgrad C).
Zur Behandlung der Thrombozytopenie werden Romiplostim und Eltrombopag in Studien geprüft. Wegen Blastenstimulation wurde eine Phase-III-Studie mit Romiplostim vorzeitig abgebrochen. Die Gabe außerhalb klinischer Studien kann deshalb nicht empfohlen werden.
Immunsuppressive Therapie
Eine immunmodulatorische Therapie mit Antithymozytenglobulin (ATG) und Ciclosporin A (CSA; 21) oder mit Alemtuzumab (22) kann bei Patienten mit frühem MDS und ausgeprägter Anämie oder Thrombozytopenie in bis zu 30% der Fälle zur Transfusionsfreiheit und zum Thrombozytenanstieg führen. Einsatz vor allem bei Patienten mit hypoplastischem MDS mit schwerer Panzytopenie, insbesondere Thrombozytopenie (für ATG + CSA; Empfehlungsgrad B; 21).
Prädiktive Parameter für eine erfolgreiche ATG-Therapie sind jüngeres Patientenalter, kürzere Krankheitsdauer, Thrombozytenwerte < 20.000/µl, morphologischer Subtyp einer refraktären Anämie und Expression von HLA-DR15 (23). Eine Ansprechrate > 40% wurde bei HLA-DR15-positiven Patienten gefunden, bei denen die Summe aus Alter (Jahre) und Dauer der Transfusionspflichtigkeit für EK (Monate) < 71 betrug (23).
Wegen der Möglichkeit akuter Nebenwirkungen sollten Behandlungen mit ATG oder Alemtuzumab (fehlende Marktzulassung für Alemtuzumab in Deutschland mit Haftungsübertrag auf den Arzt) nur an hämatologischen Zentren durchgeführt werden.

Immunmodulatorische Therapie

Thalidomid und Lenalidomid sind oral einsetzbare immunmodulatorische Substanzen (IMiDs), die sowohl die Produktion inflammatorischer Zytokine als auch die Gefäßneubildung (Angiogenese) unterdrücken. Lenalidomid ist zugelassen für die Behandlung von transfusionsabhängigen Patienten mit MDS der IPSS-Prognosegruppe „niedrig“ oder „intermediär-1“ (5q-minus-Syndrom) mit oder ohne weitere zytogenetische Aberrationen. Die Ansprechrate bei Patienten mit del(5q) beträgt 70%, fast immer mit Verlust der Transfusionsabhängigkeit. Bei 44% aller Patienten konnte eine Normalisierung des Karyotyps erreicht werden (24). Die mediane Dauer der Transfusionsfreiheit liegt bei 2 Jahren (Empfehlungsgrad A). Lenalidomid ist auch bei anderen Niedrigrisiko-Subgruppen wirksam (25–40%; 25). Standarddosis ist 10 mg/d p.o. mit Anpassung an die Thrombozytenzahl, die gerade zu Beginn der Behandlung abfallen kann. Bei Lenalidomid-induzierter Neutropenie kann G-CSF gegeben werden.

Epigenetische Therapie

Die demethylierenden Substanzen 5-Azacytidin und 5-Aza-2’-Deoxycytidin (Decitabine) sind Pyrimidinabkömmlinge, die in nicht zytotoxischen Konzentrationen zu einer Hemmung der DNA-Methyltransferase führen und in vitro eine Differenzierungsinduktion myeloischer Zellen bewirken. 5-Azacytidin ist in einer Phase-III-Studie bei Patienten mit Hochrisiko-MDS einer reinen supportiven Therapie, einer Behandlung mit niedrig dosiertem Cytosinarabinosid oder einer intensiven Chemotherapie bzgl. Überlebenszeit und Transfusionsfreiheit überlegen. Die Überlebensrate nach 2 Jahren verbessert sich von 25 auf 50% (13, 26). Insbesondere gegenüber supportiven Therapiemaßnahmen und niedrig dosiertem Cytosinarabinosid ist die Überlegenheit von 5-Azacytidin signifikant. Die Zulassung besteht für erwachsene Patienten, die für eine Transplantation hämatopoetischer Stammzellen nicht geeignet sind mit IPSS-Intermediär-2- und -Hochrisiko-MDS, für Patienten mit CMML ohne myeloproliferative Störung (Leukozyten < 13.000/µl) mit 10–29% Knochenmarkblasten, für Patienten mit AML mit 20–30% Blasten und Mehrliniendysplasie gemäß Klassifikation der WHO sowie Patienten mit AML mit > 30% Knochenmarkblasten gemäß Klassifikation der WHO (Empfehlungsgrad A; 27).
Die Standardtherapie beträgt 75 mg/m2 pro Tag an 7 Tagen i.v. oder s.c. mit Wiederholung ab Tag 29. Mindestens 6 Zyklen sollten appliziert werden, bevor das Ansprechen beurteilt wird. Bei Ansprechen, d.h. bei Besserung der Blutwerte, sollte die Therapie fortgesetzt werden. Die Gesamtzahl der Zyklen ist nicht definiert. Allerdings sollte die Therapie bis zum Verlust des Ansprechens fortgeführt werden (Empfehlungsgrad D).
Für Decitabine besteht beim MDS derzeit keine Zulassung in Europa (28).
Niedrig dosierte Chemotherapie
Niedrigdosistherapie mit Cytosinarabinosid (20 mg/m2 pro Tag s.c.) führt nur bei einem kleinen Teil der Patienten zu kompletten Remissionen (15–20%), ist aber bei unkritischem Einsatz mit erheblichen Nebenwirkungen verbunden (Letalität 10–25%). Prädiktive Parameter für den Therapieerfolg sind nicht bekannt. Bei fast 90% der Patienten kommt es unter Behandlung zu einer Verstärkung der Panzytopenie, die den Einsatz intensiver supportiver Maßnahmen erforderlich macht. In der bislang einzigen randomisierten Studie konnte kein Überlebensvorteil gegenüber alleiniger supportiver Therapie gesichert werden (29). Sie ist dagegen der Therapie mit 5-Azacytidin unterlegen (26).
Intensive Polychemotherapie
Hauptzielgruppe für eine intensivierte Behandlung mit AML-Induktionsprotokollen sind Patienten < 70 Jahre mit fortgeschrittenem MDS (Intermediärrisiko 2 oder Hochrisiko nach IPSS) und gutem Allgemeinzustand, die auch Kandidaten für eine allogene Stammzelltransplantation sind. Diese Therapie sollte allerdings nur innerhalb klinischer Studien und unter Berücksichtigung etwaiger Chromosomenaberrationen erfolgen. In Einzelfällen sind auch ohne konsolidierende Stammzelltransplantation lang anhaltende Vollremissionen möglich.
Stammzelltransplantation
Die allogene Knochenmark- oder periphere Blutstammzelltransplantation (PBSCT) stellt bislang die einzige gesicherte kurative Therapiemaßnahme der MDS dar (30). Eine allogene Stammzelltransplantation ist indiziert bei Patienten < 70 Jahre bzw. einem biologischen Alter von < 70 Jahren mit fortgeschrittenem MDS (Intermediärrisiko 2 oder Hochrisiko nach IPSS), die sich in gutem Allgemeinzustand befinden und über einen HLA-kompatiblen Stammzellspender verfügen (Empfehlungsgrad B). Auch für Patienten im Alter von 60–70 Jahren ist die allogene Stammzelltransplantation der Therapie mit 5-Azacytidin überlegen (29). Im Frühstadium des MDS besteht die Transplantationsindikation ebenfalls bei jüngeren Patienten mit ausgeprägter Zytopenie. Die Entscheidung zur Stammzelltransplantation sollte rasch nach Diagnosesicherung getroffen werden, da infolge Polytransfusion oder interkurrierender opportunistischer Infekte die transplantationsassoziierte Mortalität stark ansteigen kann. Heilungschance etwa 50% (abhängig von Patientenalter, WHO-Subtyp und IPSS-Risikoprofil vor Transplantation).

Autorenadressen

Prof. Dr. med. Arnold Ganser
Klinik für Hämatologie, Hämostaseologie,
Onkologie und Stammzelltransplantation
Zentrum Innere Medizin
Medizinische Hochschule Hannover
Carl-Neuberg-Str. 1
30625 Hannover
Prof. Dr. med. Felicitas Thol
Klinik für Hämatologie, Hämostaseologie,
Onkologie und Stammzelltransplantation
Zentrum Innere Medizin
Medizinische Hochschule Hannover
Carl-Neuberg-Str. 1
30625 Hannover

Literatur

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