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B9783437228391000203

10.1016/B9783437228391000203

9783437228391

Therapiealgorithmus bei Polycythaemia vera

Einteilung der myeloischen Neoplasien nach WHO

Risikoeinteilung der ET in Hoch-, Intermediär-und Niedrigrisiko für das Auftreten von ET-bedingten Komplikationen.

Tabelle B.8-1
  • Hoch-Risiko-ET-Patienten

    • Alter > 60 Jahre oder

    • anamnestisch bekannte thrombembolische bzw. schwere Blutungskomplikationen im Zusammenhang mit der ET oder

    • Thrombozytenenzahl > 1500 × 109/l

  • Intermediär-Risiko-ET

    • Alter < 60 Jahre und

    • Thrombozytenenzahl < 1500 × 109/l und

    • asymptomatisch, oder allenfalls milde Mikrozirkulationsstörungen, aber Vorliegen hereditärer thrombophiler und/oder kardiovaskulärer Risikofaktoren

  • Niedrig-Risiko-ET-Patienten

    • Alter < 60 Jahre und

    • Thrombozytenenzahl < 1500 × 109/l und

    • asymptomatisch

IWG-MRT-Score.

Tabelle B.8-2
Anzahl negativer prognostischer Faktoren* Riskogruppe Medianes Überleben (Monate)
0 Niedrig 135
1 Intermediär 1 95
2 Intermediär 2 48
≥ 3 Hoch 27

*

Negative prognostische Faktoren sind Alter > 65 Jahre, konstitutionelle Symptome (Fieber, Nachtschweiß und Gewichtsverlust), Hb < 10 g/dl, Leukozyten > 25 G/l und periphere Blastenzahl ≥ 1%.

Dynamischer DIPSS-Score.

Tabelle B.8-3
Prognostische Variablen* Score-Werte (Punkte)
0 1 2
Alter ≤ 65 > 65
Leukozyten (G/l) ≤ 25 > 25
Hb (g/dl) ≥ 10 < 10
Blasten im PB (%) < 1 ≥ 1
konstitutionelle
Symptome nein ja

*

Niedrig-Risiko: 0 Punkte, Intermediär-1-Risiko: 1–2 Punkte, Intermediär-2-Risiko: 3–4 Punkte, Hoch-Risiko: 5–6 Punkte

Befunde und Therapie ausgewählter Subentitäten der myeloischen Neoplasien.

Tabelle B.8-4
Relevante Befunde Therapie
HES Eos > 1500/μl über 6 Monate
Organdysfunktion (v.a. Atemwege, GIT, Herz)
Ausschluss reaktive Ursache
immunsuppressive Therapie, v.a. Steroide
MLN-eo wie HES
Organdysfunktion (v.a. Splenomegalie, Herz)
Fusionsgen (PDGFRA, PDGFRB, FGFR1)
Imatinib
CEL wie HES
erhöhte Blasten
klonaler Marker (nicht PDGFRA/-B oder FGFR1)
HU, IFN, allogene SZT
MPNu klare myeloproliferative (z.B. Leukozytose, hyperzelluläres KM, Splenomegalie)
bei fehlenden myelodysplastischen (Anämie, Thrombozytopenie) Charakteristika,
keines der spezifischen molekularen Kriterien (BCR-ABL, JAK2 V617F o.a.m.)
zytoreduktiv, supportiv
SM Mastzellaggregate im KM
KIT D816V
erhöhte Serumtryptase
symptomatische Therapie (H1-/H2-Blocker,
Cromoglicinsäure, Budensoid, Steroide)
IFN, Cladribin, evtl. Midostaurin (PKC412)
CNL wie CML
Leukozytose durch neutrophile Granulozyten
zytoreduktiv, supportiv
CMML Monozytose > 1000/μl
Anämie, Thrombozytopenie
zytoreduktiv, supportiv
aCML wie CML, BCR-ABL-negativ
Dysplasie der Granulopoese
zytoreduktiv, supportiv
RARS-T Anämie, Ringsideroblasten, Thrombozytose
JAK2-V617F- und SF3B1-Mutation
zytoreduktiv, supportiv

Myeloproliferative Neoplasien (MPN)

Martin Griesshammer (DGHO), Minden

Eva Lengfelder (DGHO), Mannheim

Andreas Reiter (DGHO), Mannheim

  • 8.1

    Polycythaemia vera (PV)1

  • 8.2

    Essenzielle Thrombozythämie (ET)4

  • 8.3

    Primäre Myelofibrose (PMF)7

  • 8.4

    Nicht klassifizierbare MPN und durch spezielle genomische Aberrationen gekennzeichnete Sonderformen11

Stand Mai 2013

Definition und Basisinformation
Myeloproliferative Neoplasien (MPN; Synonym chronische myeloproliferative Erkrankungen) sind Störungen der Blutzellbildung, die durch eine neoplastische Entartung der hämatopoetischen Stammzelle bedingt sind. Sie sind durch einen chronischen, aber immer irreversiblen Verlauf gekennzeichnet. Charakteristisch ist eine autonome Proliferation meist mehrerer Zellreihen des Knochenmarks, wobei der Phänotyp der Erkrankung durch die Dominanz der Proliferation einzelner Zellreihen oder auch durch eine zunehmende Verfaserung des Knochenmarks (Fibrose) bestimmt wird.
Die chronische myeloische Leukämie (CML) ist durch den zytogenetischen Nachweis der reziproken Translokation t(9;22) (verkürztes Chromosom 22 = Philadelphia-Chromosom) und/oder Nachweis des BCR-ABL-Fusionsgens durch PCR oder FISH-Analyse eindeutig diagnostizierbar und von allen anderen Formen der MPN dadurch abgrenzbar. Das vorliegende Kapitel behandelt ausschließlich die sog. Philadelphia-Chromosom-/BCR-ABL-negativen MPN und beschränkt sich weitgehend auf die klassischen Formen Polycythaemia vera (PV), essenzielle Thrombozythämie (ET) und primäre Myelofibrose (PMF).
Die Entdeckung der JAK2-V617F-Mutation im Jahr 2005 hat die Erkenntnisse zur Pathogenese der Ph- und/oder BCR-ABL-negativen MPN umfassend erweitert und zu einer Neufassung der Diagnosekriterien geführt (39). Die JAK2-V617F-Mutation ist eine erworbene Punktmutation im Exon 14 des für eine intrazytoplasmatische Tyrosinkinase kodierenden Gens JAK2, deren Nachweis zweifelsfrei die klonale Erkrankung belegt. Sie wird bei über 95% der Patienten mit PV, sowie bei etwa 50–60% der Patienten mit ET und PMF, sowie auch in geringerem Prozentsatz bei selteneren Entitäten gefunden (20, 21).
Diese verschiedenen Entitäten zeigen eine charakteristische Konstellation hämatologischer und klinischer Befunde und werden nach ihren Hauptmerkmalen unterschieden. In manchen Fällen sind diese zum Zeitpunkt der Diagnose nicht in charakteristischer Weise ausgeprägt. Man bezeichnet die Erkrankung in diesem Stadium als unklassifizierbare MPN (MPNu). In der Regel lässt der weitere Verlauf die Zuordnung zu einer der genannten Formen zu. Übergänge zwischen den verschiedenen Entitäten, z.B. von der ET zur PV und zur sekundären Myelofibrose finden sich regelmäßig. Die Unterscheidung, welcher klinische Phänotyp primär vorlag, ist dann in manchen Fällen nur anhand der anamnestischen Daten möglich. In seltenen Fällen ist auch eine sichere Abgrenzung zu myelodysplastischen Syndromen, z.B. PMF vs. MDS mit Fibrose, bzw. Übergangsformen zwischen MDS und MPN (MDS/MPN) schwierig.
Die MPN sind Krankheiten des höheren Lebensalters. Der Zeitpunkt der Diagnose liegt meist im 5. und 6. Lebensjahrzehnt, die Inzidenz liegt bei etwa 1:100.000/Jahr, die geschätzte Prävalenz bei etwa 1:10.000. Wenn die Krankheit im jüngeren und mittleren Lebensalter beginnt, ist die Überlebenszeit wegen geringerer Komorbidität länger als bei älteren Menschen, die relative krankheitsbezogene Mortalität aber höher. MPN kommen nur selten bei Kindern und Jugendlichen vor. Sie erfordern hier eine besonders sorgfältige Diagnosesicherung mit Abgrenzung hereditärer, phänotypisch ähnlicher Formen und in jedem Einzelfall die Prüfung, ob eine allogene Stammzelltransplantation (SZT) mit kurativem Therapieziel durchgeführt werden sollte.

Polycythaemia vera (PV)

Definition und Basisinformation
Bei der PV führt die Transformation der hämatopoetischen Stammzellen zu einer EPO-unabhängigen, irreversiblen und progredienten Erhöhung der Erythrozytenproduktion. Zusätzlich findet sich, meist bereits im Anfangsstadium und fast immer im Verlauf, eine gesteigerte Proliferation auch der Granulopoese und Megakaryopoese. Die Proliferation der Erythropoese steht jedoch im Vordergrund und bestimmt das klinische Bild. Folge der Zunahme des Hämatokrits ist eine erhöhte Blutviskosität mit symptomatischen Mikrozirkulationsstörungen und ein erhöhtes Risiko für thrombembolische Komplikationen. Dieses Risiko wird durch eine erhöhte Thrombozytenzahl und den zumeist gleichzeitig vorhandenen Funktionsdefekt der Thrombozyten zusätzlich verstärkt. Die Rate thrombembolischer Komplikationen liegt mit 3–5% pro Jahr nach Diagnose und 20–40% im Gesamtverlauf über derjenigen der vergleichbaren Normalbevölkerung. Bei bereits abgelaufenen thrombembolischen Ereignissen und in höherem Lebensalter nimmt das Thrombembolierisiko zu (Empfehlungsgrad B; 15). Das mediane Alter bei Diagnosestellung liegt zwischen 60 und 65 Jahren. Die Lebenserwartung der älteren Patienten ist bei guter Einstellung der Blutwerte gegenüber der Normalbevölkerung nur wenig eingeschränkt (30).
Ebenso wie bei den anderen Formen der MPN sind zwei klinische Stadien zu unterscheiden:
  • eine chronische Phase mit Erythrozytose, die bis zu 20 Jahren bestehen kann,

  • eine progrediente Spätphase (früher im angloamerikanischen Sprachgebrauch als „spent phase“ bezeichnet), die durch periphere Zytopenie, sekundäre Markfibrose, und extramedulläre Hämatopoese mit rasch zunehmender Splenomegalie gekennzeichnet ist. Probleme der fortgeschrittenen Erkrankung sind die Entwicklung des Vollbildes der Myelofibrose mit teilweise exzessiver Splenomegalie bei bis zu 25% der Patienten (post-PV-Myelofibrose). Bei etwa 10% der Patienten beobachtet man einen Übergang in eine Myelodysplasie oder Blastenphase (15).

Diagnostik und Differenzialdiagnostik
Die PV ist in erster Linie gegenüber reaktiven Erythrozytosen (früher auch als Polyglobulie bezeichnet) und den sehr seltenen zugehörigen Formen der angeborenen Erythrozytosen abzugrenzen. Dabei sind folgende Formen zu berücksichtigen:
  • Die Stresserythrozytose durch Verminderung des Plasmavolumens (Pseudopolyglobulie), bei starken Rauchern verstärkt durch einen erhöhten Anteil oxydierten Hämoglobins durch Kohlenmonoxidbildung. Die O2-Sättigung und die EPO-Konzentration sind normal.

  • Passagere Erythrozytose mit gleichzeitiger Erhöhung von Hämatokrit und Hämoglobinkonzentration aufgrund einer Reduktion des Plasmavolumens bei schwerer Exsikkose.

  • Die erworbene sekundäre Erythrozytose infolge arterieller Hypoxie bei chronischen Herz- und Lungenerkrankungen. Die O2-Sättigung ist vermindert, die EPO-Konzentration liegt im oberen Normbereich oder ist erhöht.

  • Andere erworbene sekundäre Erythrozytosen, z.B. infolge renaler Veränderungen oder infolge einer autonomen EPO-Produktion in Tumoren (Nierenzellkarzinom, Leberzellkarzinom, Hepatom, Phäochromozytom, Hämangioblastom). Die O2-Sättigung ist normal, die EPO-Konzentration in unterschiedlichem Ausmaß erhöht.

  • Angeborene Erythrozytosen: sporadische oder familiäre primäre angeborene Erythrozytose infolge Erythropoietinrezeptor-Mutationen, die zur erhöhten EPO-Sensitivität erythroider Vorläufer führen. Hämoglobinopathie mit erhöhter Sauerstoffaffinität oder 2,3-DPG-Mangel (z.B. 2,3-DPG-Mutase-Defizienz). Erythrozytosen bei Störungen der Hämoglobinbildung bei normaler O2-Affinität des Hämoglobins. Dies betrifft vor allem die heterozygote α-Thalassämie, aber auch die γ-Thalassämia minor. Hämoglobinkonzentration, Hämatokrit und mittleres Erythrozytenvolumen sind vermindert. Die O2-Sättigung ist normal, die EPO-Konzentration ist erhöht.

Bei Erythrozytose und gleichzeitiger Leukozytose und/oder Thrombozytose und/oder Splenomegalie ist eine MPN sehr wahrscheinlich. Sog. Übergangsfälle zwischen ET und PV, die sich erst im späteren Verlauf zu einer der beiden Entitäten eindeutig zuordnen lassen, sind JAK2-V617F-positiv (Empfehlungsgrad B; 39).
Schwierig kann die Abgrenzung von seltenen Fällen einer MPN mit reiner Erythrozytose ohne Nachweis eines klonalen Markers von sekundären Erythrozytosen sein. Im Einzelfall ist auch bei sekundärer Erythrozytose eine begleitende reaktive Erhöhung von Leukozyten und Thrombozyten möglich, deren Zuordnung in der Regel im Rahmen einer internistischen Gesamtbeurteilung des Patienten möglich ist. Der Nachweis einer JAK2-V617F-Mutation schließt eine sekundäre Erythrozytose aus.
Diagnostisches Vorgehen bei Erstfeststellung einer Erythrozytose
Zunächst ist aufgrund der klinischen Daten und der Laborbefunde abzuschätzen, ob eher eine sekundäre Erythrozytose oder eine PV vorliegt. Hierbei sind besonders die Anamnese und Voruntersuchungen und Verlaufswerte des Blutbildes über die letzten Monate und Jahre, wichtig.
Anamnese: Symptome wie Juckreiz, Kopfschmerzen, Schwindel; arterielle oder venöse thrombembolische Ereignisse, Mikrozirkulationsstörungen, Blutungen, Nikotinkonsum, bekannte arterielle Hypertonie, Hinweise auf Herz- oder Lungenkrankheiten oder maligne Tumoren.
Körperliche Untersuchung: kardiopulmonaler Auskultationsbefund, Milz- und Lebergröße, Hinweise auf Mikrozirkulationsstörungen.
Labor: Blutbild einschließlich Differenzialblutbild, BSG oder CRP, LDH, Ferritin, Quick, PTT, ASAT, ALAT, γ-GT, alkalische Phosphatase, Bilirubin, Harnsäure, Bestimmung der EPO-Konzentration im Serum, arterielle Blutgasanalyse, Sonographie des Abdomens, Röntgenuntersuchung des Thorax, EKG, Echokardiogramm, Lungenfunktion.
Folgende Symptome und Befunde sprechen für das Vorliegen einer PV: arterielle oder venöse thrombembolische Ereignisse in den Vorjahren, Mikrozirkulationsstörungen wie Akrozyanose, Raynaud-Syndrom, Erythromelalgie, Augenflimmern, Amaurosis fugax, Schwindel, Juckreiz, insbesondere nach warmem Baden oder Duschen, zusätzliche Leuko- und Thrombozytose, Linksverschiebung und/oder einzelne Erythroblasten im Blutausstrich, Splenomegalie.
Diagnosesicherung
Weisen die klinischen und laborchemischen Befunde eindeutig in die Richtung einer sekundären (reaktiven) Erythrozytose, so wird die entsprechende Grunderkrankung internistisch abgeklärt und behandelt. Anderenfalls sind zum Ausschluss oder Beweis einer PV oder einer hereditären Erythrozytose folgende Untersuchungen durchzuführen:
  • Kontrolle der EPO-Konzentration im Serum

  • molekulargenetische Untersuchungen: JAK2-V617F-Mutation. Wenn JAK2-V617F negativ, JAK2-Exon-12-Mutationen bzw. BCR-ABL-Fusionsgen

  • Hämoglobinanalyse, ggf. O2-Bindungskurve

  • Knochenmark: Aspirationszytologie und Histologie mit Eisen- und Faserfärbung, Mitbeurteilung in einem Referenzzentrum

  • Bei Verdacht auf hereditäre Erythrozytose: molekulargenetische Untersuchungen des EPO-Rezeptor-Gens bei niedrigem EPO, des VHL-Gens bei normalem oder erhöhtem EPO.

Die Diagnosestellung basiert auf den WHO-Kriterien 2008 (39):
Hauptkriterien:
  • Hämoglobin > 18,5 g/dl bei Männern, > 16,5 g/dl bei Frauen oder andere Evidenz einer gesteigerten Erythrozytenmasse*

    *

    Die Bestimmung der Erythrozytenmasse mit 51Cr-markierten Erythrozyten wird in Deutschland im Gegensatz zu den meisten angelsächsischen Institutionen nicht mehr empfohlen und in den WHO-Kriterien auch nicht mehr gefordert. Sie erlaubt lediglich die Abgrenzung der Stress-Erythrozytose und kann gerade in diagnostisch schwierigen Grenzfällen unzuverlässig oder irreführend sein.

  • Nachweis der JAK2-V617F-Mutation oder einer anderen funktionell ähnlichen Mutation (z.B. Punkt- oder Längenmutationen im JAK2-Exon 12).

Nebenkriterien:
  • Hyperzellularität des Knochenmarks mit gesteigerter Erythropoese, Granulopoese und Megakaryopoese

  • niedriger Erythropoetin-Spiegel

  • Nachweis von endogenen erythroiden Kolonien in vitro (diese Untersuchung wird allerdings in Deutschland nur in wenigen Forschungslaboren und in keinem Routinelabor angeboten!).

Die Diagnose PV wird gestellt, wenn beide Hauptkriterien oder wenn das erste Hauptkriterium und zwei Nebenkriterien vorliegen (Empfehlungsgrad A).
Therapie
Die Therapieziele sind im mittleren und höheren Lebensalter palliativ und umfassen in erster Linie die Beseitigung oder Linderung von Symptomen, die die Lebensqualität einschränken, sowie die Prophylaxe von thrombembolischen Ereignissen.
Allgemeine Maßnahmen zur Senkung des Thrombembolierisikos sind Gewichtsnormalisierung, regelmäßige Bewegung, Vermeiden von Exsikkose und langem Sitzen, effektive Behandlung kardiovaskulärer Krankheiten, Information der Patienten über Frühsymptome einer Thrombose und der Notwendigkeit des sofortigen Arztkontakts, außerdem Nikotinkarenz.
Aderlasstherapie
Aderlässe sind die schnellste und einfachste Maßnahme zur Normalisierung von Erythrozyten- und Gesamtblutvolumen, zur Absenkung des Hämatokrits und der Beseitigung der Hyperviskosität. Man beginnt mit der Abnahme von 250–500 ml in 2- bis 3-tägigen Abständen bis der Hämatokrit unter 45% gesenkt ist. Die anschließende intravenöse Gabe von 500 ml einer isotonischen Lösung wird empfohlen, obwohl eine Verminderung der ohnehin niedrigen Komplikationsrate nicht bewiesen ist. Unter alleiniger Aderlasstherapie ist die Thromboserate allerdings erhöht. Bei Fehlen von Kontraindikationen wird die Gabe von Azetylsalizylsäure (ASS) empfohlen (s.u.). Die Aderlassfrequenz ist im Verlauf den Hämatokritwerten anzupassen, deren Optimum individuell unterschiedlich zwischen 40 und 45% liegen kann.
Der immer eintretende Eisenmangel wird nicht substituiert. Die Aderlasstherapie senkt die Thrombozytenzahl nicht, sondern führt eher zu einem Thrombozytenanstieg. Sie ist teilweise auch unter zytoreduktiver Therapie erforderlich, um die Hämatokritwerte ohne Dosissteigerung im gewünschten Bereich zu halten.
Thrombozytenaggregationshemmer
ASS 100 mg/Tag ist bei Patienten ohne Kontraindikation (z.B. bei vorausgegangenen Blutungskomplikationen, Ulkusanamnese) zur Primärprophylaxe von arteriellen Thrombosen indiziert, auch wenn gleichzeitig eine zytoreduktive Therapie durchgeführt wird (Empfehlungsgrad A; 23). Periphere und zerebrale Mikrozirkulationsstörungen sprechen gut auf ASS an.
Bei einer Thrombozytenzahl ≥ 1000 G/l sollte wegen des erhöhten Blutungsrisikos kein ASS verabreicht werden, sondern erst, wenn die Thrombozyten durch zytoreduktive Behandlung auf unter 600 G/l abgesenkt worden sind. Für andere, die Thrombozytenfunktion hemmende Substanzen, gibt es keine gesicherten Daten bei der PV und den anderen MPN.
Zytoreduktive Therapie
Der optimale Zeitpunkt bzw. scharfe Grenzen der Laborwerte oder der Aderlasshäufigkeit für die Einleitung einer zytoreduktiven Therapie sind nicht definiert. Aufgrund nicht-randomisierter Studien (Empfehlungsgrad C; 2, 15) wird der Beginn bei Vorliegen von mindestens einem der folgenden Kriterien empfohlen (Therapiealgorithmus s. Abb. B.8-1).
  • Zeichen der unkontrollierten Myeloproliferation:

    • Zunahme der Milzgröße oder symptomatische Splenomegalie

    • Thrombozyten > 600 G/l

    • Leukozyten > 25 G/l

    • leukoerythroblastisches Blutbild

    • notwendige Aderlassfrequenz von über 12 pro Jahr.

  • eingeschränkte Toleranz bzw. schlechte Compliance unter Aderlasstherapie

  • klinische Symptome

  • gesteigertes Risiko für Thrombembolie:

    • bereits stattgehabte thrombembolische oder hämorrhagische Komplikationen

    • Mikrozirkulationsstörungen trotz Einnahme von ASS

    • bekannte kardiovaskuläre Risikofaktoren, koronare Herzkrankheit

    • symptomatischer Eisenmangel, der eine Fortführung der Aderlässe nicht erlaubt oder eine Eisensubstitution erfordert.

Hydroxyurea (HU) ist die primäre Standardtherapie im höheren Lebensalter. Über die Altersgrenze besteht ebenso wie bei anderen MPN keine Einigkeit. Sie wird teilweise bei einem Alter von 40 Jahren, teilweise bei 60 Jahren angesetzt (Evidenzgrad IIb; 2). Die Anfangsdosis von HU beträgt 20 mg/kg KG pro Tag. Eine individuelle Dosisanpassung, ggf. Steigerung, ist in der Regel notwendig. Für das Ansprechen bzw. die Entwicklung einer Resistenz auf HU wurden von einer europäischen Expertengruppe Kriterien definiert (7).
Interferon alpha (IFN) wird bei jüngeren Patienten empfohlen und kann auch bei Versagen oder Unverträglichkeit der Standardtherapie bei älteren Patienten verabreicht werden (Empfehlungsgrad B; 24). Die zumeist benötigte Dosis liegt bei 3 × 3 Mio. IE/Woche s.c. In jüngerer Zeit wird pegyliertes IFN bevorzugt (z.B. PegIntron® 50 μg/Woche s.c. mit individueller Steigerung bis auf 150 μg/Woche).
Anagrelide in einer Dosis von 1–2 mg pro Tag kann in allen Altersgruppen bei durch andere zytoreduktive Medikamente nicht einstellbarer hoher Thrombozytenzahl ggf. in Kombination mit HU oder IFN verabreicht werden. Anagrelide führt in Kombination mit ASS zu einem erhöhten Blutungsrisiko (1).
Alkylanzien (z.B. Busulfan) und Radiophosphor kontrollieren die gesteigerte Myeloproliferation effizient, stellen aber wegen des leukämogenen Effekts nur noch Reservetherapien für ältere Patienten und besondere Situationen dar, wenn andere Therapiemöglichkeiten nicht verfügbar sind (Empfehlungsgrad A; 8). Unter Busulfan sind allerdings ausgedehnte protrahierte Neutropenien gefürchtet.
In weniger als 4 Jahren nach der Entdeckung der JAK2-V617F-Mutation kam der erste JAK-Inhibitor in klinischen Studien bei fortgeschrittener PMF zum Einsatz. Die meisten JAK-Inhibitoren sind auch gegen andere Zielgene gerichtet. Im Speziellen werden JAK1/JAK2- (z.B. Ruxolitinib, vormals INCB018424), JAK2/FLT3- (z.B. SAR302503, SB1518) und JAK1-Inhibitoren (z.B. CYT387) unterschieden. Ein positives Ansprechen auf JAK-Inhibitoren war nicht an die Reduktion mutierter Allele gebunden (35). Primär unerwartet zeigte sich, dass JAK-Inhibitoren unabhängig vom JAK2-V617F-Mutationsstatus wirksam sind, so dass sie auch bei Patienten mit JAK2-V617F-negativer MPN eingesetzt werden (37).
Mit JAK-Inhibitoren konnte bei fortgeschrittener PV eine Kontrolle von Erythrozytose, Thrombozytose, Splenomegalie und konstitutionellen Symptomen erzielt werden (37). Die Therapie ist nicht kurativ. Derzeit werden JAK-Inhibitoren bei PV-Patienten mit HU-Resistenz in klinischen Studien geprüft (37).
Milzbestrahlung und Splenektomie
Milzbestrahlung in niedrigen, fraktionierten Dosen oder Splenektomie sind Einzelfällen mit Splenomegalie-bedingten Problemen im späten Krankheitsstadium vorbehalten. Wegen des hohen Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko sind sie nur unter strenger Indikationsstellung durchzuführen. Wichtig ist die Vor- und Nachbehandlung mit HU zur Thrombembolieprophylaxe und zur Vermeidung einer schnellen Größenzunahme der Leber.
Allogene Stammzelltransplantation (SZT)
Die allogene SZT als einzige potenziell kurative Therapie ist bei Kindern und Jugendlichen und bei jungen Erwachsenen zu prüfen. Die Indikation wird in der Regel nach Übergang in eine post-PV-Myelofibrose geprüft. Eine Reduktion der Transplantations-bedingten Mortalität ist analog zu den Daten bei der PMF wahrscheinlich durch den Einsatz einer dosisreduzierten Konditionierung zu erreichen.
Kinderwunsch und Schwangerschaft
In Analogie zur ET ist mit einer erhöhten Rate an Spontanaborten zu rechnen. Das Risiko für die Mutter ist erhöht (Empfehlungsgrad C; 16, 29) und erfordert die engmaschige Überwachung durch Geburtshelfer und Hämatologen. Die Indikation zur Interruptio aus medizinischen Gründen ist im Regelfall nicht gegeben.
Die optimale Therapie der PV während einer Schwangerschaft ist nicht bekannt. Sollte im Einzelfall eine Zytoreduktion erforderlich sein, scheint die Gabe von IFN am sinnvollsten. Es gibt für diese Indikation allerdings keine Zulassung. Niedrig dosiertes ASS kann aufgrund der Datenlage bei der ET auch für die PV empfohlen werden. In den ersten 6 Wochen nach der Geburt soll niedrig dosiertes ASS fortgesetzt werden. Bei vorausgegangenen arteriellen oder venösen Thrombosen empfiehlt sich die Kombination mit niedermolekularem Heparin (16).
Operative Eingriffe
Wichtig ist die gute Einstellung von Hämatokrit und Thrombozytenzahl vor der Operation. Bei schlecht kontrollierten Blutbildwerten besteht ein deutlich erhöhtes Operationsrisiko. ASS ist 1 Woche vor dem geplanten Eingriff abzusetzen. Perioperativ wird die Antikoagulation mit Heparin empfohlen.
Verlaufskontrollen
Basisparameter stellen die klinische Untersuchung und das Blutbild dar. Die Abstände sind abhängig von der Therapieform und der Therapiephase sowie dem individuellen Verlauf der Erkrankung (in der Initialphase der Therapie kurzfristig, nach Erreichen einer stabilen Phase in der Regel einmal monatlich).
Im weiteren Verlauf sind in der Regel Kontrollen des klinischen Status und der Laborbefunde in mehrwöchigem Abstand erforderlich. Auch in therapiefreien Intervallen sollte einmal pro Vierteljahr eine Untersuchung erfolgen.
Die jährliche Kontrolle sollte mit Ausnahme der molekulargenetischen Befunde dem Programm der Diagnostik im Rahmen der Diagnosestellung entsprechen. Verlaufsuntersuchungen des Knochenmarks zur Erfassung der Übergänge in eine Myelofibrose oder Blastenphase richten sich nach dem individuellen Verlauf. In der Praxis sind Kontrollen in mehrjährigem Abstand sinnvoll.

Essenzielle Thrombozythämie (ET)

Definition und Basisinformation
Die essenzielle Thrombozythämie (ET) betrifft vorwiegend die megakaryozytäre Zellreihe. Leitbefund ist die konstante und häufig langsam progrediente Erhöhung der Thrombozytenzahl. Im Knochenmark sind die Megakaryozyten stark vermehrt und oft deutlich vergrößert, hyperlobuliert und in Gruppen gelagert (36). Da spezifische und sensitive Marker fehlen, verlangt die Diagnose zunächst den Ausschluss der häufigeren Ursachen einer reaktiven Thrombozytose, in zweiter Linie den Ausschluss anderer MPN. Wegen der heutzutage oft routinemäßigen Bestimmung von Blutbildern wird die ET häufiger und auch bei jüngeren Patienten diagnostiziert (4). Zur Abgrenzung des präfibrotischen Stadiums der PMF mit initialer Thrombozytose siehe Abschnitt 8.3.
Diagnostik und Differenzialdiagnostik
In der Routinediagnostik stellt der Befund einer erhöhten Thrombozytenzahl eine wichtige diagnostische Herausforderung dar. Die ET ist zunächst gegenüber den häufigerer sekundären (reaktiven) Thrombozytosen abzugrenzen. Dabei sind folgende Formen zu berücksichtigen:
  • 1.

    Akute kurzfristige Thrombozytose bei akuter Blutung, nach Trauma, großen operativen Eingriffen, akuten bakteriellen Infekten und akuter schwerer körperlicher Anstrengung. Die Diagnose ergibt sich aus der Anamnese und den Verlaufskontrollen.

  • 2.

    Länger bestehende Thrombozytosen bei chronischen infektiösen und nicht-infektiösen entzündlichen Krankheiten. Die Diagnose ergibt sich aus dem klinischen Befund und Entzündungsreaktionen wie CRP oder BSG.

  • 3.

    Thrombozytose bei Eisenmangel: Die Diagnose ergibt sich aus dem klinischen Befund, der Mikrozytose und der verminderten Ferritinkonzentration im Serum.

  • 4.

    Thrombozytose bei Milzverlust oder funktioneller Asplenie bei der Sichelzellerkrankung: Die Diagnose ergibt sich aus der Anamnese.

Sekundäre Thrombozytosen zeigen nur selten Plättchenzahlen von über 1000 G/l und sind in der Regel nicht mit einem erhöhten Thromboembolie- oder Blutungsrisiko verbunden. Ausnahmen sind langzeitig persistierende Thrombozytosen nach Splenektomie mit Fortbestand einer schweren Hämolyse oder das Vorliegen zusätzlicher thrombophiler Risikofaktoren.
Diagnostisches Vorgehen beim Feststellen einer erhöhten Thrombozytenzahl
Zunächst ist aufgrund der klinischen Daten und der Laborbefunde abzuschätzen, ob eher eine sekundäre (reaktive) oder eine primäre Thrombozytose wie bei ET, CML, PV, PMF oder einem MDS oder einem RARS-T (refraktäre Anämie mit Ringsideroblasten und Thrombozythämie) vorliegt. Hierbei sind besonders Voruntersuchungen und, falls verfügbar, Verlaufswerte des Blutbildes über die letzten Monate und Jahre wichtig. Sinnvolle diagnostische Maßnahmen sind:
  • Anamnese: insbesondere Symptome und Befunde einer Mikrozirkulationsstörung, arterielle oder venöse thrombembolische Komplikationen oder Blutungen

  • körperliche Untersuchung: insbesondere Leber- und Milzgröße

  • Labor: Blutbild einschließlich Differenzialblutbild, BSG oder CRP, LDH, Ferritin, Quick, PTT, AST, ALT, γ-GT, alkalische Phosphatase, Bilirubin, Kreatinin, Harnsäure

  • Sonographie des Abdomens: hier insbesondere Leber- und Milzgröße wichtig

  • Röntgenuntersuchung des Thorax (nur wenn V.a. sekundäre Thrombozytose).

Folgende Befunde sprechen für das Vorliegen einer ET oder einer anderen Form der MPN mit Thrombozythämie:
  • 1.

    langjährig erhöhte Thrombozytenzahlen

  • 2.

    Thrombozytenzahlen von über 1000 G/l

  • 3.

    Vorliegen von Mikrozirkulationsstörungen, arteriellen oder venösen thromboembolischen Komplikationen oder Blutungen

  • 4.

    Splenomegalie

  • 5.

    neutrophile Leukozytose ohne Erhöhung der Entzündungsparameter, leukoerythroblastisches Differenzialblutbild oder Erhöhung des Hkt.

  • 6.

    JAK2-V617F- oder MPL-W515-Mutation.

Findet sich eine eindeutige oder sehr wahrscheinliche Grunderkrankung als Erklärung der Thrombozytose, so ist zunächst die Verlaufsbeobachtung, wenn möglich nach Elimination der angenommenen Ursache, vertretbar. Sollte die Thrombozytose ohne eindeutige Ursache persistieren, die Thrombozytenzahl weiter ansteigen oder sich nach den oben genannten Untersuchungen die Hinweise auf das Vorliegen einer primären Thrombozytenerhöhung verdichten, sind zusätzlich folgende Untersuchungen zur Diagnosesicherung durchzuführen:
  • Knochenmark: Zytologie und Histologie mit Eisen- und Faserfärbung. Mitbeurteilung in einem Referenzzentrum spezialisiert auf MPN

  • molekulargenetische Untersuchungen: JAK2-V617F-Mutation (oder falls negativ MPL-W515-Mutation), BCR-ABL-Fusionsgen.

Findet sich ein Philadelphia-Chromosom und/oder ein BCR-ABL-Fusionsgen, so ist auch bei zunächst selektiver Thrombozytose die Diagnose einer CML gesichert. Findet sich eine JAK2-V617F-Mutation, so ist die Diagnose einer primären Thrombozytose im Rahmen einer MPN gesichert. Die weitere Diagnostik reduziert sich dann auf die Frage, ob eine ET oder eine Thrombozytose bei einer anderen Form der MPN vorliegt. Ein negatives Ergebnis für eine JAK2-V617F-Mutation schließt eine ET nicht aus, da diese nur bei etwa 50% der ET zu finden ist. Ein RARS-T ist in 50–70% der Fälle JAK2-V617F-positiv. Durch den Nachweis von Ringsideroblasten und der SF3B1-Mutation (in 60–80% der RARS-T-Fälle positiv!) kann die Differenzialdiagnose relativ sicher gestellt werden.
Die Diagnosesicherung der ET erfolgt nach den modifizierten WHO-Kriterien (33):
Früher wurde die Diagnose der ET nach den sog. Diagnosekriterien der Polycythemia Vera Study Group (PVSG) gestellt. In den seit 2002 eingeführten WHO-Kriterien spielt die Knochenmarkdiagnostik (Zytologie und Histologie) eine zentrale Rolle als Positivkriterium zur Diagnosestellung einer ET (39). Durch die Entdeckung der JAK2-V617F-Mutation im Jahr 2005 und die Tatsache, dass diese bei ca. 50% aller Patienten mit ET vorliegt, wurde eine Revision der WHO-Kriterien 2007 erforderlich (33).
  • 1.

    Thrombozytenzahl langfristig ≥ 450 G/l

  • 2.

    typische Knochenmarkhistologie einer ET

  • 3.

    WHO-Kriterien für PV, PMF, CML, MDS nicht erfüllt

  • 4.

    JAK2-V617F-Mutation oder anderer klonaler Marker (z.B. MPL W515), oder falls kein klonaler Marker kein Hinweis auf reaktive Thrombozytose.

Die Diagnose einer ET kann als gesichert gelten, wenn alle vier Kriterien nach WHO erfüllt sind! Die Knochenmarkdiagnostik spielt in der Diagnosestellung nach WHO eine zentrale Rolle (Kriterium 2). Sie erlaubt beispielsweise die Abgrenzung einer präfibrotischen PMF gegenüber einer klassischen ET.
Therapie
Eine kurative Therapie der ET ist nicht bekannt. Die Wahl der Behandlung ist immer ein Kompromiss zwischen der Behandlung ET-bedingter Beschwerden sowie Risiken einerseits und dem Auftreten medikamentös bedingter Nebenwirkungen andererseits (Empfehlungsgrad B; 2). Aufgrund des variablen klinischen Verlaufs der ET richtet sich die therapeutische Strategie an einer individuellen Risikostratifizierung aus. Risikofaktoren für das Auftreten ET-bedingter thrombembolischer Komplikationen sind:
  • anamnestisch bekannte thrombembolische Komplikationen oder schwere Blutungen

  • Alter über 60 Jahre

  • Thrombozytenzahlen über 1500 G/l (Risikofaktor nur für Blutungskomplikationen).

Als weitere, allerdings weniger gesicherte Risikofaktoren gelten die kardiovaskulären Risikofaktoren (arterielle Hypertonie, Diabetes mellitus, Hypercholesterinämie oder Nikotinabusus). Neuerdings wird auch das Vorliegen einer JAK2-V617F-Mutation oder einer Leukozytose > 11 × G/l als Risikofaktoren für thrombembolische Komplikationen angesehen (27).
Risikostratifikation
Nach Konsensusempfehlungen werden heute bei der ET die drei Risikogruppen Hoch-, Intermediär- und Niedrigrisiko unterschieden (Tab. B.8-1) (Empfehlungsgrad B; 2).
Therapieformen der ET
Aktuelle Behandlungsoptionen der ET sind:
  • 1.

    zytostatische Medikamente, z.B. HU

  • 2.

    immunmodulatorisch und antiproliferativ wirkende Medikamente, z.B. IFN

  • 3.

    selektive Plättchensenker, z.B. Anagrelide

  • 4.

    Plättchenaggregationshemmer, z.B. ASS

Bei allen Therapieformen ist in der Regel eine Erhaltungstherapie erforderlich. Die Dosierungen der zytoreduktiven Medikamente (1, 2 und 3) sind im Verlauf den individuellen Werten des Blutbildes und der Verträglichkeit bzw. den Nebenwirkungen anzupassen. Der Zielwert der Absenkung der Thrombozytenzahl ist der Normbereich (Empfehlungsgrad B; 2).
Thrombozytenaggregationshemmer: ASS 40–100 mg/Tag ist von Nutzen, wenn folgende Beschwerden vorliegen: Erythromelalgie, transiente ischämische Attacken, koronare Ischämien oder Mikrozirkulationsstörungen. Kontraindikationen sind eine hämorrhagische Diathese oder ein anamnestisch bekanntes Ulkusleiden. ASS darf bei sehr hohen Plättchenzahlen (> 1000–1500 × 109/l) nicht gegeben werden, da es hier häufig zu einem erworbenen Von-Willebrand-Syndrom mit konsekutiver Blutungsneigung kommt (Empfehlungsgrad B; 2).
Allgemeine Maßnahmen zur Senkung des Thrombembolierisikos: Gewichtsnormalisierung, regelmäßige Bewegung, Vermeiden von Exsikkose und langem Sitzen, Information der Patienten über Frühsymptome einer Thrombose und der Notwendigkeit eines sofortigen Arztkontakts, außerdem effektive Behandlung kardiovaskulärer Risikofaktoren (arterielle Hypertonie, Diabetes mellitus, Hypercholesterinämie oder Nikotinabusus).
Therapieindikationen nach Risikokonstellation
Bei Hochrisikopatienten besteht die Indikation zur zytoreduktiven Behandlung (Empfehlungsgrad B; 2, 17).
Bei Hochrisikopatienten mit ET im höheren Lebensalter Gabe von HU in einer Anfangsdosis von 20 mg/kg und einer Maximaldosis von 40 mg/kg, bei Anämie und/oder Leukozytopenie bei weiterbestehender Thrombozytose Anagrelide 1–2 mg täglich.
Bei jüngeren Patienten (Alter < 60 Jahre) ist die optimale therapeutische Strategie noch nicht eindeutig definiert. Die unter der HU-Behandlung nicht völlig ausgeschlossene Erhöhung des Risikos einer sekundären Leukämie oder anderer Neoplasien hat zu einem zurückhaltenden Einsatz dieser Substanz bei jungen Patienten geführt.
Anagrelide wird seit vielen Jahren bei der Behandlung der ET eingesetzt. Die Nebenwirkungsrate ist akzeptabel, die Behandlungskosten sind wesentlich höher als bei HU. Die Ergebnisse der MRC-PT-1-Studie, in der bei ET-Hochrisikopatienten mit HU günstigere Resultate als mit Anagrelide erzielt wurden, sind wegen einiger methodischer Mängel nicht unproblematisch (17). Die in der PT-1-Studie gemachte Beobachtung, dass Patienten, die mit Anagrelide und ASS gleichzeitig behandelt wurden, eine erhöhte Blutungsneigung aufweisen, ist von klinischer Relevanz. Die Ergebnisse der sog. Anahydret-Studie, die ebenfalls HU mit Anagrelide vergleicht, zeigen eine Nicht-Unterlegenheit von Anagrelide gegenüber HU (12). Anagrelide ist bei der ET in Deutschland in der Zweitlinientherapie nach HU zugelassen.
IFN wird ebenfalls seit vielen Jahren mit Erfolg bei der ET eingesetzt. Pegyliertes IFN hat ein besseres Nebenwirkungs- und vergleichbares Wirkungsspektrum bei nur einmaliger Injektion pro Woche. IFN ist zur Behandlung der ET in Deutschland nicht zugelassen.
Bei Vorliegen eines intermediären Risikos muss die Therapie auf den Patienten individuell zugeschnitten und die Vor- und Nachteile der bei den beiden anderen Risikogruppen dargestellten Alternativen mit diesem diskutiert werden. Die Behandlung dieser Risikogruppe ist bisher nur begrenzt durch publizierte Daten abgesichert. Bei fehlenden Kontraindikationen ist der Einsatz von niedrig dosiertem ASS zu überlegen.
Bei Niedrigrisikopatienten ist das Risiko thrombembolischer Komplikationen mit nur zwei Ereignissen auf 100 Patientenjahre relativ überschaubar. Der Nutzen der zytoreduktiven oder einer ASS-Therapie ist nicht gesichert (Empfehlungsgrad B; 2). Derzeit werden allgemeine Maßnahmen (s.o.) und sorgfältige Überwachung im Hinblick auf einen Übergang in eine höhere Risikogruppe empfohlen.
Kinderwunsch und Schwangerschaft
Eine erfolgreiche Schwangerschaft ist bei über der Hälfte der Patientinnen zu erwarten (13). Im Vergleich zur PV ist das Risiko für Komplikationen bei Mutter und Kind geringer. Die häufigste Komplikation ist ein Spontanabort im 1. Trimenon der Schwangerschaft. Das Risiko für die Mutter ist gering, obwohl in Einzelfällen thrombotische oder hämorrhagische Komplikationen beschrieben wurden. Eine Interruptio aus medizinischen Gründen ist nicht angebracht. Die optimale Therapie während einer Schwangerschaft ist nicht bekannt; unter niedrig dosierter ASS-Gabe wurde eine höhere Rate erfolgreicher Schwangerschaften beobachtet (Empfehlungsgrad C; 13). Sollte im Einzelfall eine Zytoreduktion während der Schwangerschaft erforderlich sein, scheint die Gabe von IFN am geeignetsten (Empfehlungsgrad C; 13). Wichtig ist die prophylaktische Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin nach der Entbindung bis zur 6. Woche postpartal, da in dieser Zeit am häufigsten thrombembolische Komplikationen bei der Mutter auftreten.
Operative Eingriffe
Wichtig ist auch bei der ET die gute Einstellung der Thrombozytenzahl und einer evtl. erhöhten Leukozytenzahl vor der Operation, um das Risiko sowohl einer Thrombembolie als auch einer Blutung zu reduzieren. Bei schlecht kontrollierten Blutbildwerten besteht ein deutlich erhöhtes Operationsrisiko. ASS ist 1 Woche vor dem geplanten Eingriff abzusetzen. Perioperativ wird die Antikoagulation mit Heparin empfohlen.
Verlaufskontrollen
Basisparameter stellen die klinische Untersuchung und das Blutbild dar. Die Abstände sind abhängig von der Therapieform und der Therapiephase sowie dem individuellen Verlauf der Erkrankung (in der Initialphase der Therapie kurzfristig, nach Erreichen einer stabilen Phase in der Regel einmal monatlich).
Im weiteren Verlauf sind in der Regel Kontrollen des klinischen Status und der Laborbefunde in mehrwöchigem Abstand erforderlich. Auch in therapiefreien Intervallen sollte einmal pro Vierteljahr eine Untersuchung erfolgen.
Die jährliche Kontrolle sollte eine Ultraschalluntersuchung des Abdomens beinhalten. Verlaufsuntersuchungen des Knochenmarks zur Erfassung der seltenen Übergänge in eine Blastenphase oder eine sekundäre Myelofibrose werden in der Regel nur bei klinischem Verdacht oder Veränderungen der Blutbildwerte durchgeführt. Eine routinemäßige Verlaufsuntersuchung des Knochenmarks ohne weiteren Grund ist nicht sinnvoll.

Primäre Myelofibrose (PMF)

Definition und Basisinformation
Bei der primären Myelofibrose (PMF), früher auch als chronische idiopathische Myelofibrose (CIMF) oder Osteomyelofibrose (OMF) bezeichnet, stehen die frühzeitige Markfibrose, die Anämie, ein leukoerythroblastisches Blutbild, die extramedulläre Hämatopoese und die frühzeitige Milzvergrößerung im Vordergrund. Die im Hinblick auf primäre klinische Präsentation und Verlauf sehr vielfältige Erkrankung wurde mit verschiedenen Namen belegt und im angelsächsischen Sprachraum z.B. als „MMM舠 (myelofibrosis with myeloid metaplasia) oder „agnogenic myeloid metaplasia“ bezeichnet.
Die WHO-Klassifikation unterscheidet ein hyperzelluläres präfibrotisches Frühstadium von den fortgeschrittenen Stadien mit zunehmender Markfibrose, extramedullärer Blutbildung, Splenomegalie, Anämie, Thrombozytopenie sowie Leukopenie mit pathologischer Linksverschiebung und Erythroblasten (leukoerythroblastisches Blutbild) im peripheren Blut (32). Die PMF ist abzugrenzen von sekundären Myelofibrosen als Folge von anderen MPN (post-PV- und post-ET-Myelofibrose), MDS, MDS/MPN, soliden Tumoren oder entzündlichen Erkrankungen. Die Prognose ist schlechter als bei den übrigen MPN. Im Spätverlauf der Erkrankung treten gehäuft Infekte, Komplikationen durch die ausgeprägte Splenomegalie, Anämie und Thrombozytopenie auf (28). Ebenso wie bei allen anderen MPN ist das Thrombembolierisiko erhöht. Etwa 2–10% der Patienten sterben an einer Blastenphase (32).
Diagnostik und Differenzialdiagnostik
Im peripheren Blut sieht man oft schon früh eine Anämie. Als Ausdruck einer Produktionsstörung ist die absolute Retikulozytenzahl nicht oder nur inadäquat erhöht. In der Anfangsphase der Erkrankung insbesondere bei der präfibrotischen Myelofibrose kann eine ausgeprägte Thrombozytose vorliegen. Im späteren Verlauf leukoerythroblastisches Blutbild mit Vermehrung der Normoblasten und Linksverschiebung der Granulopoese bis hin zum Myeloblasten. Außerdem Poikilozytose, Anisozytose und „Tränentropfenform“ der Erythrozyten (Dakrozyten). Zusätzlich erhöhte LDH- und Harnsäure-Werte als Ausdruck des vermehrten Zellumsatzes.
Bei der klinischen Untersuchung tastet man schon in frühen Stadien eine Spleno- und Hepatomegalie.
Diagnostisch entscheidend ist der Knochenmarkbefund. Die Zytologie ist meist unergiebig (Punctio sicca). In der Histologie sieht man im präfibrotischen Frühstadium eine erhöhte Zelldichte mit Vermehrung von polymorphen und in Clustern liegenden dysplastischen Megakaryozyten und Vorstufen der Granulopoese (33). In anderen Fällen bereits initial eine ausgeprägte Markfibrose, zusätzlich in Abhängigkeit vom Entwicklungsstadium Vorstufen der Granulopoese und Erythropoese mit Linksverschiebung und Dysplasien, dabei weiterhin Dominanz atypischer Megakaryozyten. In Spätstadien nur noch Fibrose und Sklerose.
Symptome und Befunde
Die häufigsten Erstsymptome sind eine anämiebedingte Leistungsminderung, uncharakteristische Allgemeinsymptome wie Nachtschweiß oder Gewichtsverlust und/oder durch die Splenomegalie bedingte Oberbauchbeschwerden (32). Seltener sind thrombembolische Ereignisse oder nicht exakt definierbare „rheumatische“ Glieder- und Gelenkschmerzen.
Die präfibrotische Frühphase ähnelt dem Bild der ET mit unter Umständen exzessiver Thrombozytose, evtl. einer leichten Anämie und Leukozytose. Sie kann nur anhand der Knochenmarkveränderungen von der ET unterschieden werden. Die Milz ist zunächst nur gering vergrößert. Entdeckt wird die Erkrankung in diesem Stadium oft als Zufallsbefund im Rahmen einer Routinelaborkontrolle oder im Zusammenhang mit der Abklärung einer zufällig entdeckten Splenomegalie bzw. Abklärung einer Anämie.
Die fibrotische Phase, teilweise mit Osteomyelosklerose, ist charakterisiert durch die zunehmende extramedulläre Blutbildung mit oft massiver Hepatosplenomegalie. Das Auftreten von ektopischen myeloischen Metaplasien ist im fortgeschrittenen Krankheitsstadium zwar selten, kann aber fatale Folgen haben, wenn diese die Lunge, den Gastrointestinaltrakt, den Urogenitaltrakt oder das ZNS betreffen. Neben den Symptomen der extramedullären Hämatopoese stehen dann die Symptome der zunehmenden Panzytopenie (Anämie, Thrombozytopenie mit Blutungen und Infekte) im Vordergrund.
Differenzialdiagnosen
Bei Patienten mit Hepatosplenomegalie, peripherer Zytopenie, leukoerythroblastischem Blutbild, Tränenzellen und typischer Knochenmarkmorphologie mit Fibrose ist die Diagnose PMF leicht zu stellen. In über 50% der PMF-Fälle liegt eine JAK2-V617F-Mutation und in etwa 10% der Fälle eine MPL-W515-Mutation vor. Im Gegensatz zur PV und ET finden sich relativ häufig und unter Umständen prognostisch relevante (DIPSS-plus-Prognosescore) zytogenetische Aberrationen, z.B. Trisomien, Deletionen etc. Jüngst sind weitere Punktmutationen in Genen mit Bedeutung in der Epigenetik und dem Spliceosom identifiziert worden, z.T. mit prognostischer Relevanz (z.B. EZH2). Schwierigkeiten bereitet die Abgrenzung der präfibrotischen Form der PMF gegenüber der ET und der fibrotischen Veränderungen gegenüber Myelofibrosen, die aus einer ET oder PV hervorgegangen sind (post-ET- und post-PV-Myelofibrose, 3). Weitere Differenzialdiagnosen betreffen Krankheiten die mit sekundärer Knochenmarkfibrose einhergehen können, wie z.B. MDS bzw. MDS/MPN mit Fibrose, Haarzellenleukämie, systemische Mastozytose, Morbus Hodgkin, metastasierte Tumoren, Granulomatosen und die renale Osteodystrophie.
Diagnostik
Folgende Punkte gehören nach den Leitlinien der DGHO zur primären Diagnostik der PMF (14):
  • gezielte Anamnese: Anamnese unter besonderer Berücksichtigung von Splenomegalie, Anämie und Leistungsschwäche, thrombembolischen Komplikationen und Blutungsereignissen

  • körperliche Untersuchung: Milz- und Lebergröße

  • Labor: Blutbild einschließlich Differenzialblutbild, LDH, Ferritin, Harnsäure, Quick, PTT, AST, ALT, γ-GT, alkalische Phosphatase, Bilirubin, Coombs-Test, Haptoglobin, Serumtryptase bei V.a. sytemische Mastozytose

  • Molekulargenetik: JAK2-V617F-Mutation. Wenn negativ, evtl. Screening auf Exon-12- oder MPL-W515-Mutationen. Letztere treten in 1–2% bzw. 5% aller PMF-Fälle auf. BCR-ABL-Fusionsgen nur, wenn keine JAK2-V617F-Mutation vorliegt

  • Zytogenetik

  • Knochenmark: Aspirationszytologie (Cave: Punctio sicca) und Histologie mit Eisen- und Faserfärbung (ggf. Mitbeurteilung in einem Referenzzentrum)

  • Oberbauchsonographie.

Die Diagnose der PMF wird auf der Basis der WHO-Kriterien aus dem Jahre 2008 gestellt (39).
Hauptkriterien:
  • 1.

    typische Knochenmarkhistologie

  • 2.

    WHO-Kriterien für PV, ET, CML, MDS nicht erfüllt

  • 3.

    JAK2-Mutation oder MPL515-Mutation, oder falls kein klonaler Marker kein Hinweis auf sekundäre Myelofibrose.

Nebenkriterien:
  • 1.

    leukoerythroblastisches Blutbild

  • 2.

    erhöhte LDH

  • 3.

    Anämie

  • 4.

    palpable Splenomegalie.

Die Diagnose PMF wird gestellt, wenn alle Hauptkriterien und zwei Nebenkriterien vorliegen.
Diagnose post-PV- bzw. post-ET-Myelofibrose
Die Diagnose einer post-PV-MF bzw. post-ET-MF wird gemäß den IWG-MRT (International Working Group) Kriterien aus dem Jahre 2008 gestellt (5).
Hauptkriterien:
  • dokumentierte Diagnose einer PV oder ET gemäß den WHO-Kriterien

  • Knochenmarkfibrose Grad 2–3 gemäß der europäischen Definition auf einer 0-bis-3-Skala.

Nebenkriterien:
  • leukoerythroblastisches Blutbild (sowohl für ET als auch PV)

  • palpable Splenomegalie ≥ 5 cm oder neu aufgetretene und palpable Splenomegalie (sowohl für ET als auch PV)

  • neu aufgetretene konstitutionelle Symptome (≥ 1 von folgenden Symptomen): > 10% Gewichtsverlust in 6 Monaten, Nachtschweiß, ungeklärtes Fieber > 37,5 °C (sowohl für ET als auch PV)

  • Anämie oder nicht mehr erforderliche Aderlasstherapie (in Abwesenheit einer Zytoreduktion) (gilt nur für PV)

  • Anämie oder ein kontinuierlicher Hb-Abfall ≥ 2 g/dL vom Ausgangswert (gilt nur für ET)

  • erhöhte LDH (gilt nur für ET).

Die Diagnose einer post-PV- bzw. post-ET-Myelofibrose wird gestellt, wenn alle Hauptkriterien und2 Nebenkriterien vorliegen.
Die post-PV bzw. post-ET-Myelofibrose kann histologisch normalerweise nicht von einer PMF unterschieden werden, es sei denn, es liegen sequenzielle Verlaufspräparate vor.
Prognose und Risikostratifizierung
In einem unselektionierten Patientenkollektiv ohne Altersunterscheidung betrug die mittlere Lebenserwartung 3,5 bis 5,5 Jahre. In einer weiteren Untersuchung an jüngeren Patienten (Alter < 55 Jahre) wurde das mittlere Überleben mit 128 Monaten als fast doppelt so hoch angegeben.
Der aktuelle Risiko-Score der International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment (IWG-MRT) gewinnt zunehmend an Bedeutung, da er vier Risikogruppen diskriminiert (11). In diesen Score gehen fünf Variablen ein: Alter > 65 Jahre, konstitutionelle Symptome (Fieber, Nachtschweiß und Gewichtsverlust), Hb < 10 g/dl, Leukozyten > 25 G/l und periphere Blastenzahl ≥ 1% (Tab. B.8-2). Im Verlauf der Erkrankung kann man anhand des dynamischen Risiko-Scores (DIPSS) das Risiko im Verlauf der PMF evaluieren (26). Wichtig ist die Tatsache, dass bei einem Hb-Abfall unter 10 G/dl im Verlauf der Erkrankung im DIPSS bereits 2 Punkte gezählt werden, so dass mindestens ein Intermediär-1-Risiko vorliegt (Tab. B.8-3). Kommt noch ein weiterer Risikofaktor hinzu, so liegt bereits ein Intermediär-2-Risiko und damit eine Indikation zur allogenen SZT vor. Neuerdings gibt es noch den sog. DIPSS-plus, der zusätzlich die Zytogenetik und die Transfusionsbedürftigkeit berücksichtigt.
Therapie
Die derzeit einzige kurative Therapie ist die allogene SZT, die bei Einsatz einer myeloablativen Konditionierung jedoch mit einer transplantationsassoziierten Mortalität von bis zu 20–30% assoziiert gewesen ist (34). Deswegen ist bei allen unter 60- bis maximal 70-jährigen Patienten neben Überlegungen zu Spender und Konditionierung und Berücksichtigung der Komorbiditäten eine primäre Risikostratifizierung der Erkrankung notwendig. Aktuell findet hier der neue Prognose-Score der International Working Group (IWG-MRT) Anwendung (11). Dieser Score wurde allerdings nie für die allogene SZT validiert.
Einer allogenen SZT sollten aufgrund der schlechten Prognose insbesondere Patienten mit Intermediär-2-Risiko und Hoch-Risiko zugeführt werden, wenn diese in einem transplantationsfähigen Zustand sind und ein biologisches Alter unter 60 bis 70 Jahren haben (Empfehlungsgrad B; 34). Die allogene SZT wird entweder mit einem Familienspender oder einem Fremdspender durchgeführt, die Ergebnisse sind nicht unterschiedlich. Üblicherweise wird heute eine sog. dosisreduzierte Konditionierung angewendet, mit der bessere Ergebnisse als mit der myeloablativen Konditionierung erzielt werden konnten. Die Ergebnisse der Transplantation in der Akzelerations- oder Blastenphase sind allerdings deutlich schlechter. Es gibt keine gesicherten Daten zu Vor- oder Nachteilen einer vor Transplantation durchgeführten Splenektomie. Möglicherweise werden zukünftig JAK-Inhibitoren eine wichtige Rolle in der Zeit vor SZT einnehmen, z.B. zur effektiven Reduktion der vergrößerten Milz und/oder Besserung der klinischen Symptomatik.
Palliative Therapie
Behandlung der PMF mit JAK-Inhibitoren
Mit der Identifizierung der JAK2-V617F-Mutation wurde nicht nur eine gemeinsame pathogenetische Grundlage aller drei MPN-Entitäten identifiziert, sondern auch erstmals eine Voraussetzung für die Entwicklung einer molekular-zielgerichteten Therapie geschaffen (35). JAK-Inhibitoren sind sog. „ATP mimetic small molecule inhibitors“, die an die ATP-Bindungstasche von JAK2 binden und somit denselben Wirkmechanismus aufweisen wie Imatinib am BCR-ABL-Protein. Die derzeit am weitesten entwickelte Substanz bei der Behandlung der Myelofibrose ist die Substanz INCB018424 bzw. Ruxolitinib, ein selektiver, oraler Inhibitor der beiden Januskinasen JAK1 und JAK2 (JAK1/2-Inhibitor). Der deutliche klinische Nutzen der Ruxolitinib-Therapie zeigt sich sowohl in der COMFORT-I- (38) wie auch in der COMFORT-II-Studie (18): Unter Ruxolitinib wird signifikant häufiger ein Ansprechen – definiert als mindestens 35-prozentige Reduktion des Milzvolumens im Vergleich zum Ausgangswert – versus Plazebo (p < 0,0001) oder „beste verfügbare Therapie“ („best availabe therapy“, BAT) (p < 0,0001) beobachtet. In der COMFORT-I-Studie erzielten 41,9% der Patienten unter Ruxolitinib in Woche 24 dieses Ansprechen (versus 0,7% unter Plazebo; p < 0,0001). In der Studie COMFORT-II wurde das Ansprechen in Woche 48 im Vergleich zur BAT ermittelt. Dieses erreichten 28,5% der Patienten unter Ruxolitinib und kein Patient unter BAT (p < 0,0001). Der Effekt war unabhängig vom JAK2-V617F-Mutationsstatus. In beiden Studien lag der Anteil der Patienten mit Milzgrößenreduktion bei > 95%. Ungefähr die Hälfte der mit Ruxolitinib behandelten Patienten berichteten über eine > 50-prozentige Besserung der konstitutionellen Symptome (Appetitlosigkeit, Schlaflosigkeit, Dyspnoe, Schmerzen, Müdigkeit, Nachtschweiß, Juckreiz etc.).
Ruxolitinib ist relativ gut verträglich. Hauptprobleme sind im Wesentlichen hämatotoxische Nebenwirkungen wie Grad-3-/-4-Thrombozytopenie (< 10%) und Grad-3-/-4-Anämie (~30%), die durch die Inhibierung der physiologischen JAK2-Funktion als Effektormolekül der hämatopoetischen Wachstumsfaktoren zustande kommen und dosisabhängig reversibel sind. Die Mehrzahl der nicht-hämatologischen Nebenwirkungen sind Grad 1 und 2. Dabei traten in der COMFORT-II-Studie unter Ruxolitinib Diarrhöen, periphere Ödeme und Schwäche (Grad 1–4) am häufigsten auf. Unter BAT waren schwerwiegende Nebenwirkungen häufiger zu beobachten.
Basierend auf den Daten dieser zwei großen internationalen Studien (COMFORT-I und -II), wurde Ruxolitinib zunächst Ende 2011 in den USA und im September 2012 in Deutschland zur Behandlung der PMF, der post-PV- und der post-ET-Myelofibrose zugelassen. Ruxolitinib ist als erste medikamentöse Therapie zugelassen zur Behandlung von krankheitsbedingter Splenomegalie oder Symptomen bei Erwachsenen mit PMF, Post-PV-Myelofibrose oder Post-ET-Myelofibrose. Die Zulassung ist unabhängig von der Risikostratifizierung der PMF und auch unabhängig vom JAK2-Mutationsstatus.
Watch-and-Wait-Strategie
Patienten mit niedrigem oder intermediärem Risiko 1 ohne klinische Probleme, d.h. insbesondere ohne Splenomegalie-bedingte bzw. konstitutionelle Beschwerden sollten aufgrund der relativ guten Prognose einer Watch-and-Wait-Strategie zugeführt oder in ein entsprechendes Studienkonzept aufgenommen werden (Empfehlungsgrad B; 2).
Patienten mit intermediärem Risiko 2 und Hochrisiko, die nicht einer kurativen allogenen SZT zugeführt werden können, sollten problemorientiert palliativ oder in einem entsprechenden Studienkonzept behandelt werden.
Patienten mit PMF und im Vordergrund stehender Anämie und/oder Thrombozytopenie
Zur Behandlung einer therapiebedürftigen Anämie werden insbesondere bei zusätzlicher Autoimmunhämolyse (niedriges Haptoglobin und evtl. positiver Coombs-Test) nicht selten und mit Erfolg Kortikosteroide eingesetzt. Die Dosierung liegt initial bei 0,5 mg/kg KG über 3 Wochen und sollte entsprechend Wirkung und Nebenwirkungen langsam bis zur optimalen Erhaltungsdosis reduziert werden. Nur bei Erfolg ist eine Dauertherapie, möglichst in einer Dosierung unterhalb der Cushing-Schwelle, gerechtfertigt. Ungefähr ein Drittel der Patienten spricht auf eine Steroidtherapie an, das Ansprechen ist in der Regel jedoch nur transient.
In einigen publizierten Arbeiten wird die Wertigkeit der Erythropoetin-Behandlung im Hinblick auf die PMF-bedingte Anämie beschrieben (9). Bei einer initialen Gabe von 3 × 10.000 IE pro Woche kann mit einem Ansprechen bei ca. der Hälfte der Patienten gerechnet werden. Es kann bis zu 3 Monaten dauern, bis ein Ansprechen auftritt. Komplette Remissionen (keine Transfusionsabhängigkeit mehr und normaler Hb-Wert) treten in ca. 20–25% der Fälle auf. Ein Serum-Erythropoetin-Spiegel < 125 U/l ist Voraussetzung für ein günstiges Ansprechen auf Erythropoetin. Mit pegylierten Langzeitpräparaten werden mindestens die gleichen Ansprechraten erzielt. Bei bereits bestehender Transfusionsabhängigkeit ist das Ansprechen unabhängig vom Serum-Erythropoetin-Spiegel eher schlecht. Es ist allerdings zu beachten, dass für Erythropoetinpräparate keine Zulassung für die Indikation PMF besteht.
Androgene (Nandrolon), Danazol: Diese Medikamente sind in Einzelfallberichten bei therapiebedürftiger Anämie eingesetzt worden. Die Dosierung von Danazol (Gonadotropinhemmer) liegt bei 2–3 × 200 mg/Tag (10). Die Wirksamkeit kann erst nach 2 bis 3 Monaten beurteilt werden. Falls Androgene starke Nebenwirkungen (Anstieg der Leberwerte, Virilisierung bei Frauen) verursachen, müssen sie abgesetzt werden. Ein Ansprechen der Anämie kann in ca. 30% der behandelten Fälle erwartet werden.
Imide (Thalidomid): In mehreren Phase-II-Studien hat sich Thalidomid als wirksame Substanz bei Patienten mit hämatopoetischer Insuffizienz, insbesondere bei Anämie oder Thrombozytopenie erwiesen (25). Problematisch ist jedoch die hohe Therapieabbruchrate, die unter Thalidomid mit einer Dosis zwischen 50 und 400 mg bei etwa 50% liegt. Hauptnebenwirkung, die zum Therapieabbruch mit Thalidomid führt, ist die periphere Neuropathie.
In zwei Arbeiten konnte ein vergleichbarer Therapieeffekt bei insgesamt besserer Verträglichkeit unter niedrig dosierter Thalidomid-Therapie (50 mg/Tag) gezeigt werden, wobei die Kombination mit Prednisolon im Hinblick auf Verträglichkeit und Ansprechen mit einem Hb-Anstieg > 2 g/dl in 45% der Fälle die besten Ergebnisse erzielte (25).
Das Mayo-Schema sieht folgende Dosierung vor: Thalidomid 50 mg/Tag + Prednisolon 0,5 mg/kg KG (Monat 1); Prednisolon 0,2 mg/kg KG (Monat 2); Prednisolon 0,125 mg/kg KG (Monat 3).
Etwas bessere Ansprechraten bei ebenfalls verbesserter Verträglichkeit werden mit den Nachfolgesubstanzen Lenalidomid und Pomalidomid erzielt. Keines der Imide ist für die Behandlung der PMF zugelassen. In Deutschland ist seit 1/2010 eine prospektive Phase-II-Studie von der deutschen Studiengruppe für myeloproliferative Neoplasien (MPN-SG) aktiviert, in der die Wirksamkeit von Pomalidomid bei PMF-Patienten mit Anämie und/oder Thrombozytopenie geprüft wird („Multi-Center Phase II Study with Pomalidomide in Patients with Myeloproliferative Neoplasms in Fibrotic Stage – MPN-SG 01-09“ – cto.coordination@uniklinik-ulm.de).
Kontrolle der Hyperproliferation (Thrombozytose, Leukozytose), falls keine Indikation zur Therapie mit Ruxolitinib vorliegt
Obwohl die Effekte der zytoreduktiven Therapie auf die Lebenserwartung bei der PMF nicht durch prospektiv randomisierte Studien gesichert sind, sprechen viele Beobachtungen für eine Verlangsamung der Progression (zunehmende Milzgröße, KM-Fibrose, Zytopenie(n) und Blastenphase), eine günstige Wirkung auf eine vorbestehende Anämie und eine zeitweise Verbesserung der Lebensqualität. Ein Versuch ist deswegen bei allen Patienten mit Symptomen oder Zeichen der Proliferation angebracht, wenn nicht Splenomegalie-bedingte Beschwerden vorliegen (hier Indikation zu Ruxolitinib, s.o.). Die Standardtherapie ist HU. Eine alternative Therapie mit IFN hat sich in Phase-II-Studien der Standardtherapie mit HU nicht als überlegen erwiesen. In Einzelfällen mit prominenter Thrombozytose kann eine Therapie mit Anagrelid alleine oder in Kombination mit HU sinnvoll sein.
Behandlung einer massiven bzw. symptomatischen Splenomegalie
Aufgrund der erfolgreichen Ruxolitinib-Daten zur Behandlung einer Splenomegalie sollte entsprechend der Zulassung zunächst immer eine Behandlung mit einem JAK-Inhibitor in Erwägung gezogen werden. Die früher zur Behandlung einer Splenomegalie praktizierten Maßnahmen wie Splenektomie oder Milzbestrahlung sind demgegenüber sowohl bezüglich der Nebenwirkungsrate als auch der Effektivität Ruxolitinib deutlich unterlegen.
Die perioperative Mortalitätsrate der Splenektomie bei PMF liegt nach den Erfahrungen der Mayo-Klinik bei 7% (perioperative Blutungen, Infektionen und Thrombosen) und die perioperative Morbidität bei 30%. Darüber hinaus gibt es einen signifikanten Zusammenhang zwischen dem Auftreten einer perioperativen Thrombose und einer postoperativen Thrombozytose, die frühzeitig adäquat behandelt werden muss. Dennoch konnte nach 1 Jahr für 76% der Patienten ein palliativer Nutzen der Splenektomie, d.h. Besserung des Allgemeinbefindens und fehlende Beschwerden durch die große Milz, belegt werden. Eine KM-Histologie zur Beurteilung der Resthämatopoese sowie eine zytoreduktive Therapie bei Thrombozytose sind vor dem operativen Eingriff obligat.
Die durchschnittliche Ansprechdauer einer Milzbestrahlung liegt bei 3 bis maximal 6 Monaten. Wiederholte Bestrahlungen sind im Verlauf möglich. Problematisch sind oftmals ausgeprägte, protrahierte Zytopenien im Anschluss an eine Milzbestrahlung. Die optimale Strahlendosis ist individuell zu bestimmen, da kein linearer Zusammenhang zwischen applizierter Strahlendosis und Entwicklung einer Zytopenie besteht. Die Komplikationsraten für eine Splenektomie nach erfolgter Strahlentherapie steigen deutlich an.
Verlaufskontrollen
Basisparameter stellen die klinische Untersuchung (wichtig: Verlauf der Milzgröße!) und das Blutbild dar. Die Abstände sind abhängig von der Therapieform und der Therapiephase sowie dem individuellen Verlauf der Erkrankung (in der Initialphase der Therapie kurzfristig, nach Erreichen einer stabilen Phase einmal monatlich).
Im weiteren Verlauf sind in der Regel Kontrollen des klinischen Status und der Laborbefunde in mehrwöchigem Abstand erforderlich. Auch in therapiefreien Intervallen sollte einmal pro Vierteljahr eine Untersuchung erfolgen.
Die jährliche Kontrolle sollte eine Ultraschalluntersuchung des Abdomens beinhalten. Verlaufsuntersuchungen des Knochenmarks zur Erfassung der seltenen Übergänge in eine Blastenphase oder einer zunehmenden Myelofibrose werden in Regel nur bei klinischem Verdacht oder Veränderungen der Blutbildwerte durchgeführt. Eine routinemäßige Verlaufsuntersuchung des Knochenmarks ohne weiteren Grund ist nicht sinnvoll.

Nicht klassifizierbare MPN und durch spezielle genomische Aberrationen gekennzeichnete Sonderformen

Definition und Basisinformation
Gemäß der WHO-Klassifikation gehören zur Subgruppe der MPN neben den klassischen MPN (CML, PV, ET, PMF) auch noch die chronische Neutrophilenleukämie (CNL), das hypereosinophile Syndrom (HES), die chronische Eosinophilenleukämie „not otherwise specified“ (CEL-NOS), die unklassifizierbaren MPN (MPNu) und die Mastzellerkrankungen („mast cell disorders“, MCD) (39). Die MCD beinhalten wiederum verschiedene Subtypen, aus internistisch-hämatologischer Sicht steht die systemische Mastozytose (SM) im Vordergrund. Es bestehen des Weiteren Überlappungen zu eigenständigen Subentitäten innerhalb der myeloischen Neoplasien. In der Gruppe der MDS/MPN sind dies beim Erwachsenen die chronische myelomonozytäre Leukämie (CMML), die atypische CML, (aCML) und die MDS/MPNu mit ihrem wichtigsten Vertreter der refraktären Anämie mit Ringsideroblasten mit und ohne Thrombozytose (RARS, RARS-T). Eine weitere eigenständige Subentität stellen die myeloischen/lymphatischen Neoplasien mit Eosinophilie (MLN-eo) und Rearrangierung von PDGFRA, PDGFRB und FGFR1 dar (Abb. B.8-2). Mitunter ist eine Abgrenzung untereinander und zu bestimmten MDS- und MDS/MPN-Subtypen bei Diagnosestellung schwierig und erst im weiteren Verlauf möglich. Die ausführliche Darstellung jeder einzelnen Entität würde den Rahmen dieser Übersicht sprengen.
Diagnoserelevante Charakteristika
Entsprechend der klinischen Präsentation erfolgt die Charakterisierung der zugrunde liegenden Erkrankung gemäß den bereits vorab beschriebenen diagnostischen Abläufen einschließlich Blutbild, Differenzialblutbild, Serum-Multianalyse, Sonographie, evtl. ergänzende Schnittbildgebung, Knochenmarkzytologie/-histologie, Zytogenetik und Molekulargenetik.
Bei deutlicher Eosinophilie muss das HES (über mehr als 6 Monate anhaltende Eosinophilie > 1500/μl, Organdysfunktion durch Infiltration, keine reaktiven Ursachen) von der CEL-NOS (vermehrte Blasten, molekulare Aberration) abgegrenzt werden. Bei Nachweis eines Fusionsgens unter Beteiligung von PDGFRA, PDGFRB oder FGFR1 wird eine MLN-eo diagnostiziert. Die SM ist in der Regel durch die charakteristische KM-Histologie (spindelzellige Mastzellaggragate), die KIT-D816V-Mutation und eine erhöhte Serumtryptase charakterisiert. Der typische Befund der CNL ist ein CML-ähnliches klinisches Bild,. Die Leukozytose ist jedoch nahezu ausschließlich durch neutrophile Granulozyten nach Ausschluss reaktiver Ursachen verursacht. Eine ebenfalls CML-ähnliche Erkrankung (Leukozytose, pathologische Linksverschiebung mit signifikanten Dysplasien der Granulopoese, Splenomegalie) ohne Ph-Chromosom und/oder BCR-ABL-Fusionsgen wird als atypische CML bezeichnet. Die CMML ist durch eine Monozytose > 1000/μl bei gleichzeitig häufig vorzufindender Leukozytose, Anämie und Thrombozytopenie charakterisiert.
Einigen dieser Entitäten liegen aberrante Tyrosinkinase-Fusionsgene oder Punktmutationen innerhalb funktionell wichtiger Tyrosinkinase-Domänen zugrunde. Die dadurch entstehende Aktivierung der Tyrosinkinase ist der Pathogenese der BCR-ABL positiven CML vergleichbar. Der Nachweis von Fusionsgenen oder Punktmutationen durch Zytogenetik und Molekulargenetik ist für eine potenziell mögliche zielgerichtete Therapie („targeted therapy“), z.B. mit TK-Inhibitoren, von Bedeutung.
Diagnostik und Differenzialdiagnostik
Symptome und Befunde
Die klinische Symptomatik und Routineuntersuchungen lassen in der Regel zunächst keine sichere Differenzialdiagnose zu. Splenomegalie, Leukozytose, Anämie, Thrombozytopenie/-zytose sowie LDH- und Vitamin-B12-Erhöhung können bei allen Entitäten in unterschiedlicher Ausprägung vorhanden sein. Wegweisend können aber bereits das Differenzialblutbild (Linksverschiebung, Dysplasiezeichen, Monozytose, Eosinophilie, Basophilie) sowie spezifische Serumparameter sein (z.B. Tryptase) sein. KM-Zytologie und Histologie sind unspezifisch wegweisend durch Hyperzellularität und Fibrose, spezifisch wegweisend durch starke Betonung einer Zellreihe (z.B. HES/CEL, CMML), Dysplasiezeichen (MDS, MDS/MPN), Ringsideroblasten (RARS-T), Megakaryozytenmorphologie (PMF, CML, MDS) sowie Vermehrung von Blasten (Blastenphase) oder Mastzellen (SM). Große Schwierigkeiten bereitet nach wie vor die Differenzialdiagnose der Eosinophilie zwischen reaktiven (z.B. bei Allergien oder Autoimmunerkrankungen), nicht-klonalen („idiopathischen“ HES) und klonalen Formen.
Diagnose
  • Blutbild- und Differenzialblutbild

  • Sonographie des Abdomens

  • Serum: LDH, Vitamin B12, Serumtryptase, IgE

  • Knochenmarkzytologie und -histologie (einschließlich Faserfärbung und Immunhistochemie für Tryptase und CD25 bei SM)

  • Zytogenetik

  • Molekulargenetik: FIP1L1-PDGFRA, KIT D816V, BCR-ABL, JAK2 V617F

  • Nachweis von Fusionsgenen entsprechend der Zytogenetik durch spezifische PCR oder FISH-Analyse.

Therapie
Ein Teil der früher weitgehend therapieresistenten Formen kann heute erfolgreich gezielt behandelt werden, wobei die Wahl des wirksamsten Medikaments eine zyto- und molekulargenetische Analyse verlangt und rechtfertigt (Tab. B.8-4). Bei dafür geeigneten Patienten sollte bei verfügbarem Spender und schlechter Prognose immer die Möglichkeit einer allogenen SZT diskutiert werden.
Molekulare Zielstruktur
  • Fusionsgene unter Beteiligung von PDGFRA oder PDGFRB: Imatinib 100 mg p.o./Tag, in der Erhaltungstherapie 3 × 100 mg/Woche

  • Fusionsgene unter Beteiligung von FGFR1 oder JAK2 können nach Zulassung der entsprechenden Medikamente bei anderen Entitäten möglicherweise mit Ruxolitinib (JAK2-Fusionsgen) bzw. Ponatinib (FGFR1-Fusionsgen) behandelt werden

  • KIT-D816V-positive SM: Midostaurin (PKC412) wird in klinischen Studien geprüft (Cave: Imatinib-resistent).

Keine molekulare Zielstruktur
  • zytoreduktive Therapie mit HU, bei ungenügender Wirkung und Ausschluss einer myelodysplastischen Komponente evtl. Versuch mit IFN

  • intensive Chemotherapie bei Blastenphase

  • IFN und Cladribin bei fortgeschrittener SM

  • Steroide bei HES und fortgeschrittener SM, wenn anderweitig nicht zytoreduktiv behandelt werden kann

  • symptomatische Therapie bei SM (H1/H2-Blocker, Cromoglicinsäure)

  • supportive Therapie (Blut und Blutprodukte, Infektprophylaxe).

Verlaufskontrollen
  • klinische Untersuchung (insbesondere Milzgöße), Routinelabor, diagnoserelevante Blut- und Serumparameter

  • Zytogenetik und RT-PCR bei Vorliegen von Fusionsgenen wie bei BCR-ABL-positiver CML in verlaufsbestimmten Intervallen

  • Knochenmarkzytologie und -histologie in Abhängigkeit vom klinischen Verlauf.

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Autorenadressen
Prof. Dr. med. Martin Griesshammer
Hämatologie und Onkologie, Hämostaseologie und Palliativmedizin
am Johannes-Wesling-Klinikum Minden
Hans-Nolte-Str. 1
32429 Minden
Priv.-Doz. Dr. med. Eva Lengfelder
III. Medizinische Klinik
Universitätsklinikum Mannheim
Medizinische Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg
Theodor-Kutzer-Ufer 1–3
68167 Mannheim
Prof. Dr. med. Andreas Reiter
III. Medizinische Klinik
Universitätsmedizin Mannheim
Theodor-Kutzer-Ufer 1–3
68167 Mannheim

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