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B978-3-437-22859-9.50022-1

10.1016/B978-3-437-22859-9.50022-1

978-3-437-22859-9

Ursachen des primären Hyperaldosteronismus und Differenzialdiagnosen der Mineralokortikoid-Hypertonie.

Tabelle H.6-1
Ursachen eines primären Hyperaldosteronismus Häufigkeit bei klassischem Conn-Syndrom Häufigkeit bei normokaliämischen Conn-Syndrom
Unilaterales Aldosteron produzierendes Adenom Ca. 70% Ca. 40%
Bilaterale NNR-Hyperplasie Ca. 30% Ca. 60%
Ein- oder doppelseitige primäre makronoduläre Hyperplasie < 1% < 1%
Dexamethason-supprimierbarer Hyperaldosteronismus (FH I) oder anderer familiärer Hyperaldosteronismus < 1% < 1%
Aldosteron produzierendes Karzinom < 1% < 1%
Mineralokortikoidhypertonie mit erniedrigtem Plasma-Aldosteron
(Pseudohyperaldosteronismus) – insgesamt selten
11β-Hydroxylase-Mangel
17β-Hydroxylase-Mangel
(bei beiden Enzymdefekten Desoxycorticosteron ↑)
– „Apparenter Mineralokortikoidexzess”
(11β-OH-Steroiddehydrogenase-Mangel)
– Familiär
– Erworben (Lakritze, Carbenoxolon)

Endokrinologische Diagnostik beim Nebenniereninzidentalom.

Tabelle H.6-2
Stufe Diagnostik
Stufe 1
  • a)

    Metanephrine im Plasma oder 24-h-Urin

  • b)

    Messung des Serum-Kortisols im Dexamethason-Kurztest (1 mg Dexamethason um 23:00 Uhr per os)

  • c)

    Bestimmung des Aldosteron-Renin-Quotienten bei hypertensiven Patienten

  • d)

    Messung der Androgene im Serum, bei klinischen Zeichen oder bildmorphologisch malignitätssuspektem Befund (DHEA-S, Androstendion, 17-OH-Progesteron)

Stufe 2 (nur wenn die korrespondierenden Testergebnisse in Stufe 1 pathologisch ausgefallen sind)
  • a)

    123I-MIBG-Szintigraphie bzw. DOPA-PET, 18F-FDG-PET bei metastasierter Erkrankung

  • b)

    Kortisol im 24-h-Sammelurin, CRH-Test, Analyse der Kortisol-Tagesrhythmik und hoch dosierter (8 mg) Dexamethason-Suppressionstest

  • c)

    Kochsalzbelastungstest oder Captopril-Test, bei Bestätigung Bildgebung und bilaterale Katheterisieriung der Nebennierenvenen

Stadieneinteilung des Nebennierenrindenkarzinoms (ENSAT-Klassifikation).

Tabelle H.6-3
Stadium TNM
I T1, N0, M0
II T2, N0, M0
III T1–T2, N1, M0
T3–T4, N0–N1, M0
IV T1–T4, N0–N1, M1
T1: Tumor ≤ 5 cm; T2: Tumor > 5 cm; T3: Tumor mit Infiltration in umliegendes Gewebe; T4: Tumor mit Infiltration in umliegende Organe oder Tumorthrombus in V. cava oder Nierenvene
N0: keine Lymphknotenbeteiligung. N1: Lymphknotenbeteiligung
M0: keine Metastasierung; M1: Metastasierung
ENSAT: European Network for the Study of Adrenal Tumors

Maßnahmen zur Prävention von Nebennierenkrisen bei chronischer NNR-Insuffizienz (s.a. http://www.endokrinologie.net/krankheiten-nebenniereninsuffizienz.php).

Tabelle H.6-4
Maßnahme Details
Notfallausweis Schulung von Patient und ggf. Angehörigen Ausstattung mit Notfallausweis und/oder Notfallarmband/-halskette.
  • Rationale für Substitution und Dosisanpassung in Stresssituationen.

  • Situationen, die einer Dosisanpassung bedürfen, mögliche Auslöser der Nebennierenkrise.

  • Symptome einer beginnenden Nebennierenkrise.

  • Schulung in der selbständigen Eigeninjektion von Hydrokortison (intramuskulär) mit stets notwendiger additiver ärztlicher Kontaktaufnahme.

Patientenausstattung
  • Großzügige Versorgung mit Hydrokortison (Tabletten, Ampullen), die potenzielle Dosisanpassungen in Stresssituationen abdeckt.

  • Verschreiben von Hydrokortison-Ampullen für die parenterale Gabe in Notfallsituationen, Ausstattung mit Spritzen und Nadeln, Schulung in der intramuskulären Eigeninjektion, zusätzlich ggf. Prednisolon-Suppositiorium.

Verlaufskontrollen Überprüfung der Kenntnisse zur Glukokortikoid-Dosisanpassung und ggf. Wiederholung der Patientenschulung bei jeder Wiedervorstellung.

Spektrum der Begleitsymptome beim Phäochromozytom.

Tabelle H.6-5
Begleitsymptome Häufigkeit (%)
Hypertonie >90
– Davon Dauerhypertonie 50–60
– Davon intermittierende Hypertonie 40–50
Kopfschmerzen 70–90
Fieber 60–70
Schwitzen 60–70
Tachykardien 60–70
Tremor 40-50
Nervosität/Unruhe 35–40
Gewichtsverlust 30–60
Blässe 30–60
Pektanginöse Beschwerden 20–50
Übelkeit 15–40
Schwäche 5–20
Obstipation 5–15

Nebenniere

StefanieHahner(DGE), Würzburg

StephanieBurger-Stritt(DGE), Würzburg

FelixBeuschlein(DGE), München

Hyperkortisolismus

Definition

Siehe Beitrag H 1.3.

Diagnostik

Siehe Beitrag H 1.3.

Therapie

Bei einem ACTH-unabhängigen Cushing-Syndrom auf dem Boden eines Nebennierenadenoms ist die Therapie der Wahl die laparoskopische unilaterale Adrenalektomie. Ziel der Therapie eines adrenalen Cushing-Syndroms beim Nebennierenkarzinom ist ebenso der Versuch einer operativen Sanierung. In der Regel folgt eine medikamentöse Therapie mit Mitotane, das adrenolytisch wirkt und zudem den Kortisolmetabolismus steigert. Weitere medikamentöse Therapien des endogenen Hyperkortisolismus bestehen in einer adrenostatischen Therapie mit Metyrapon oder Ketoconazol (Cortisol senkende Wirkung insbesondere durch Inhibition der 11β-Hydroxylase).
Ein ACTH-unabhängiges Cushing-Syndrom bei bilateraler mikronodulärer Hyperplasie der Nebennieren (z.B. bei Carney-Komplex) wird mit einer bilateralen Adrenalektomie behandelt. Bei einer bilateralen makronodulären Hyperplasie (z.B. bei nahrungsabhängigem Cushing-Syndrom) wird ebenfalls die bilaterale Adrenalektomie empfohlen, die teilweise als zweizeitiger Eingriff durchgeführt wird mit zunächst Resektion der größeren Nebenniere, um eine dauerhaft substitutionspflichtige Nebennierenrindeninsuffizienz zunächst zu vermeiden. Bei Nachweis einer aberranten Rezeptorexpression kann im Einzelfall auch eine antagonistische medikamentöse Therapie erfolgen (L3).

Verlaufskontrolle und Prognose

Bei erfolgreicher chirurgischer Therapie tritt postoperativ eine sekundäre/tertiäre Insuffizienz der Nebennierenrinde (NNR) auf, die viele Monate anhalten kann. In dieser Zeit ist eine Glukokortikoid-Substitutionstherapie obligat. Da die Lebenserwartung des unbehandelten Cushing-Syndroms erheblich verkürzt ist, ist eine nach Möglichkeit definitive Therapie indiziert. Nach erfolgreicher chirurgischer Sanierung eines Nebennierenadenoms besteht kein Rezidivrisiko. Die Prognose des NNR-Karzinoms ist hingegen in erster Linie abhängig von Initialstadium, Tumorhistologie und dem Erfolg der Primäroperation im Sinne einer R0-Resektion (s. Abschnitt H 6.5).

Primärer Hyperaldosteronismus

Definition

Unter einem primären Hyperaldosteronismus wird die Mehrsekretion von Aldosteron verstanden, die nicht durch Angiotensin II und damit nicht durch eine Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) bedingt ist.
Als wichtigste Ursachen einer autonomen Aldosteronsekretion gelten das einseitige Aldosteron produzierende NNR-Adenom (Conn-Adenom) und die idiopathische bilaterale NNR-Hyperplasie. Makronoduläre Hyperplasien, ein Aldosteron produzierendes NNR-Karzinom und der genetisch determinierte glukokortikoidreagible Hyperaldosteronismus (familiärer Hyperaldosteronismus Typ I, II oder III) sind sehr viel seltenere Ursachen eines primären Hyperaldosteronismus (Tab. H.6-1).
Seltene Differenzialdiagnosen eines primären Hyperaldosteronismus sind Formen der Mineralokortikoid-Hypertonie mit niedrigem Plasma-Aldosteron, die auch als Pseudohyperaldosteronismus bezeichnet werden (Tab. H.6-1). Beim „apparenten Mineralokortikoid-Exzess” liegt ein Defekt der 11β-Hydroxy-Steroiddehydrogenase vor, die in der Niere Kortisol zu Kortison abbaut. Hierdurch kann Kortisol vermehrt am Mineralokortikoid-Rezeptor und identisch wie Aldosteron wirken.

Diagnostik

Die klassischen Leitsymptome sind arterielle Hypertonie mit gleichzeitiger Hypokaliämie und metabolischer Alkalose. Durch den Einsatz empfindlicher Screening-Parameter hat der Anteil an Patienten mit normalen Kaliumwerten (normokaliämisches Conn-Syndrom) deutlich zugenommen. Diese Patienten sind in der Regel klinisch nicht von solchen mit essenzieller Hypertonie zu unterscheiden.
Als Indikationen für ein Screening auf einen primären Hyperaldosteronismus gelten schwere (Grad 2 bis 3) oder therapieresistente Hypertonie, eine kontrollierte Hypertonie unter Einsatz von mindestens drei Antihypertensiva, eine Hypertonie bei Patienten mit einer zufällig entdeckten Raumforderung der Nebenniere und hypertensive Patienten mit einer spontanen oder diuretikainduzierten Hypokaliämie oder einem Schlafapnoe-Syndrom. Außerdem sollten Hypertonie-Patienten mit erstgradigen Verwandten mit einem primären Hyperaldosteronismus oder einer positiven Familienanamnese auf eine früh eintretende Hypertonie (< 40 Jahre) gezielt untersucht werden (L2).
Bei primär erhöhter adrenaler Aldosteronsekretion ist die Reninaktivität über verschiedene Rückkopplungsmechanismen vermindert. Die Kombination von erniedrigter bzw. nicht messbarer Reninkonzentration mit pathologisch erhöhtem Plasma-Aldosteron ist daher für einen primären Hyperaldosteronismus beweisend. In den letzten Jahren wurde als Screening-Test für den primären Hyperaldosteronismus deshalb der Aldosteron-Renin-Quotient (ARQ) etabliert. Zu beachten ist allerdings der Einfluss vieler Antihypertensiva auf den ARQ. Da durch die höhere Sensitivität des Screening-Tests die Rate der falsch pathologischen Testergebnisse ansteigt, ist zudem ein Bestätigungstest zur Diagnosesicherung erforderlich. Die Bestätigung erfolgt durch Funktionstests wie den Kochsalzbelastungstest. Im Gegensatz zur essenziellen Hypertonie ist bei Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus mit einem fehlenden Abfall des Plasma-Aldosterons zu rechnen (L2).
Da sich die Behandlung der verschiedenen Formen unterscheidet (z.B. operative Entfernung eines Conn-Adenoms bzw. lebenslange medikamentöse Therapie mit Mineralokortikoid-Antagonisten bei bilateraler Hyperplasie), muss nach Sicherung der Diagnose der zugrunde liegende Subtyp ermittelt werden. In der Differenzialdiagnostik ist die konventionelle Bildgebung (MRT/Dünnschicht-CT der Nebennieren) nur eingeschränkt hilfreich. Kleine Raumforderungen können der Bildgebung entgehen und koinzidente hormoninaktive Tumoren der Nebenniere können irreführende Befunde liefern. Als Goldstandard der Differenzialdiagnostik wird daher zur Unterscheidung einer uni- von einer bilateralen Erkrankung die Durchführung einer selektiven Nebennierenvenenblutentnahme erachtet. Hierbei erfolgt der Nachweis bzw. Ausschluss eines Aldosterongradienten zur Lokalisation der Aldosteronquelle. Da die selektive Katheterisierung sehr schwierig und daher oftmals nicht erfolgreich ist, sollte diese invasive Diagnostik spezialisierten Zentren mit einem geübten interventionell tätigen Radiologen vorbehalten sein.
Wegweisend für die Diagnostik des apparenten Mineralokortikoid-Exzesses ist die Konstellation der Hypokaliämie bei supprimiertem Renin und supprimiertem Aldosteron. Die Diagnose des Dexamethason-supprimierbaren Hyperaldosteronismus wird durch den Nachweis des chimären Gens mit einer PCR-Diagnostik gestellt, auch andere genetisch bedingte Formen können inzwischen im Verdachtsfall gezielt genetisch untersucht werden.

Therapie

Therapie der Wahl bei einem Aldosteron produzierenden Adenom ist die einseitige minimal-invasive endoskopische Entfernung des Nebennierenadenoms (L2). Präoperativ wird der Patient mit Spironolacton über 4 Wochen vorbehandelt, um den postoperativen Hypoaldosteronismus bedingt durch eine Suppression des gesunden Glomerulosagewebes zu vermeiden.
Bei der bilateralen Hyperplasie ist die Therapie konservativ mit einer dauerhaften Gabe von Spironolacton in einer Tagesdosis von 25–75 mg. Limitierend sind die Nebenwirkungen, v.a. Gynäkomastie, Impotenz und Zyklusstörungen, die bei 10–20% der Patienten eintreten. Der selektive Mineralokortikoid-Antagonist Eplerenon weist eine geringere Rate an Nebenwirkungen auf, ist jedoch derzeit zur Therapie eines primären Hyperaldosteronismus in Deutschland nicht zugelassen. Eine Kombination von Mineralokortikoid-Antagonisten und anderen Antihypertensiva ist möglich und häufig erforderlich.

Therapiekontrolle und Prognose

Eine jährliche Nachsorge muss erfolgen. Relevant ist hier außer der Überprüfung des Blutdruckverhaltens auch die Überprüfung der Kaliumwerte. Nach Operation sind zwischen einem und zwei Drittel der Patienten normotensiv, in den restlichen Fällen kann zumindest mit einer Verbesserung der Blutdruckwerte gerechnet werden. Praktisch alle Patienten mit einer hypokaliämischen Verlaufsform sind bei korrekter Diagnose nach dem Eingriff nicht mehr substitutionspflichtig. In ca. 5% der Fälle tritt trotz Vorbehandlung ein postoperatives Aldosterondefizit auf, so dass eine Überwachung des Serum-Kaliums vonnöten ist. Im Einzelfall kann zudem aufgrund einer Ko-Sekretion von Kortisol eine postoperative Nebenniereninsuffizienz auftreten.

Androgen/Östrogen produzierende Nebennierentumoren

Definition und Basisinformation

Androgen produzierende Tumoren sind außerordentlich selten; sie werden ohne Bevorzugung eines bestimmten Lebensalters gefunden. Bei Jungen können die Tumoren zur Pseudopubertas praecox, bei Mädchen zur verfrühten Pubertät führen. Bei Frauen findet sich eine zunehmende Virilisierung mit ausgeprägtem Hirsutismus. Bei Männern werden diese Tumoren sehr selten diagnostiziert, da hier auch die phänotypischen Veränderungen (Virilisierung) weniger auffallen. Die Tumoren können benigne sein, sind jedoch zu einem signifikanten Anteil maligne. Eine Ko-Sekretion von Kortisol ist häufig. In diesen Fällen besteht eine sehr hohe Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen eines NNR-Karzinoms.
Östrogen produzierende Tumoren sind ebenfalls außerordentlich selten. Bei Männern führen sie zu einer Gynäkomastie, bei Mädchen zur isosexuellen Pseudopubertas praecox. Bei Männern werden sie aufgrund von Beschwerden wie z.B. Gynäkomastie, Potenzstörungen, Verkleinerung der Hoden festgestellt.

Diagnostik

Anamnese und einige wesentliche klinische Symptome sind oben dargestellt. Die biochemische Diagnostik beruht auf der Bestimmung zirkulierender Androgene und Östrogene. Zur Sicherung einer Ko-Sekretion von Kortisol muss an die Durchführung des Dexamethason-Kurztests gedacht werden.
Die Lokalisationsdiagnostik umfasst in erster Linie das Dünnschicht-CT der Nebennieren, bei den extrem seltenen Formen eines ektop gelegenen β-HCG produzierenden Tumors kann auch ein Octreotid-Szintigramm durchgeführt werden. Differenzialdiagnostisch ist bei Frauen an Androgen produzierende Ovarialtumoren zu denken. In Einzelfällen ist neben der Bildgebung eine invasive Katheterdiagnostik zur Lokalisation der Androgen-Quelle in Erwägung zu ziehen.

Therapie

Die Therapie entspricht prinzipiell der anderer Nebennierentumoren und damit schließlich der Tumorentfernung (Adrenalektomie). Bei auch Kortisol produzierenden Tumoren muss postoperativ Hydrokortison oral appliziert werden.

Inzidentalome

Definition

Unter einem Inzidentalom der Nebenniere versteht man eine adrenale Raumforderung, die vor Durchführung des bildgebenden Verfahrens, das zu ihrer Entdeckung geführt hat, nicht vermutet wurde. Die Adenombildung in der Nebennierenrinde steigt mit dem Alter an. Autopsiestudien konnten Nebennierentumoren in 1,4–8,7% aller Fälle nachweisen. Die Computertomographie ergab in unterschiedlichen Studien eine Prävalenz zwischen 0,6 und 4,4%. Dies würde bedeuten, dass in Deutschland etwa 800.000 Personen einen in der Schnittbildgebung darstellbaren Nebennierentumor aufweisen (L4).

Diagnostik

Nebenniereninzidentalome umfassen ein breites Diagnosespektrum adrenokortikaler, adrenomedullärer und nicht-adrenaler Tumoren. In den meisten Fällen liegt ein endokrin inaktives Nebennierenadenom vor. Bei Patienten mit malignen Grunderkrankungen sind Metastasen eine häufige Diagnose. Für das therapeutische Prozedere relevant ist insbesondere die Frage der Dignitiät und einer möglichen endokrinen Aktivität. Generell gilt, dass zum Zeitpunkt der Erstdiagnose eines Inzidentaloms die Frage der Dignität definitiv geklärt werden sollte, um weitere Verlaufsbildgebungen mit der damit für den Patienten verbundenen Unsicherheit möglichst zu vermeiden. Eine exakte anamnestische Befragung und klinische Untersuchung sind notwendig, um gezielt Zeichen einer vermehrten adrenalen Hormonsekretion zu erkennen. Ziel der endokrinen Diagnostik ist der Nachweis einer adrenalen Hypersekretion im Sinne eines primären Hyperaldosteronismus, eines Hyperkortisolismus oder einer Katecholamin-Mehrsekretion Bei Verdacht auf Vorliegen eines Nebennierenkarzinoms erfolgt zusätzlich die Labordiagnostik bzgl. einer Mehrsekretion von Androgenen/Androgenvorläufern und Östrogenen. Die endokrinologische Diagnostik erfolgt dabei in mehreren Stufen (Tab. H.6-2).
Ziel sollte es sein, die bildgebende Diagnostik bereits bei der ersten Abklärung voll auszunutzen (CT nativ und mit Erfassen des Auswaschens des Kontrastmittels, ggf. 18F-FDG-PET [18Fluor-Desoxyglucose-Positronenemissionstomographie] bei nicht eindeutigen Befunden in der konventionellen Bildgebung). Bei den bildgebenden Verfahren sind Kernspin- und Computertomographie (CT) als prinzipiell gleichwertig zu erachten. Bei der Differenzierung maligner versus benigner Tumoren erfolgt die Bestimmung der Dichtewerte zunächst im nativen CT in Hounsfield-Einheiten (HU). Adenome weisen in der Regel aufgrund ihres hohen intrazytoplasmatischen Fettgehalts Dichtewerte < 18 HU auf. Im nativen Computertomogramm wird ein Cut-off-Wert von 10 HU angewandt, wobei Werte < 10 HU für das Vorliegen einer benignen Raumforderung sprechen. Wenn im nativen CT eine Dichte < 10 HU vorliegt, ist eine weitere Abklärung bzgl. der Dignität nicht erforderlich (ca. 70% der Adenome). Für die weitere Einordnung unklarer Läsionen hat sich die zusätzliche Bestimmung der Dichtewerte nach intravenöser Kontrastmittelgabe mit Erfassung des prozentualen Kontrastmittel-Wash-outs als hilfreich erwiesen. Nebennierenadenome weisen ein sehr rasches Kontrastmittel-Wash-out auf. Ein relatives Kontastmittel-Wash-out > 40% und ein absolutes Kontrastmittel-Wash-out > 60% sprechen für das Vorliegen einer benignen Nebennierenraumforderung (L4). In der Kernspintomographie zeigen Adenome in T2-gewichteten Aufnahmen eine niedrigere Signalintensität als Nicht-Adenome und zeichnen sich durch eine schnelle Aufnahme und ein schnelles Auswaschen von Kontrastmittel sowie durch einen Signalverlust im Opposed-Phase-Bild aus. Maligne Raumforderungen weisen einen höheren Flüssigkeits-gehalt auf und erscheinen hyperintens in T2-gewichteten Bildern im Vergleich zur Leber, während sie hypo- bis isointens in T1-gewichteten Bildern sind. Sie weisen zudem eine starke Kontrastmittelaufnahme auf mit verzögertem Wash-out. Die Chemical-Shift-Bildgebung ermöglicht eine weitere Differenzierung zwischen Adenom und Nicht-Adenom. Eine nuklearmedizinische Bildgebung mittels 18F-FDG-PET kann im Zweifel und insbesondere bei Verdacht auf einen malignen Tumor zusätzliche Informationen erbringen. Maligne Zellen weisen einen erhöhten Glukosestoffwechsel auf und können entsprechend detektiert werden. Es muss jedoch berücksichtigt werden, dass 18F-FDG keinen spezifischen Marker darstellt und z.B. auch inflammatorische Prozesse eine erhöhte Avidität aufweisen. Ein Abgleich mit einer parallel durchgeführten CT (18F-FDG-PET-CT) erlaubt eine erweiterte Beurteilung (L4).
Phäochromozytome werden mit einer Frequenz von bis zu 11% gefunden. Daher muss bei nachgewiesener Katecholamin-Exkretion auch eine funktionelle Bildgebung (MIBG-Szintigraphie oder ein DOPA-PET) durchgeführt werden.
Die Biopsie stellt keine Standarddiagnostik dar. Sie sollte nur im Einzelfall nach sicherem Ausschluss eines Phäochromozytoms und zur histologischen Klärung bei inoperablem Befund erfolgen.

Therapie

Endokrin aktive und malignomverdächtige Tumoren werden grundsätzlich operativ entfernt. Eine Ausnahme stellt der subklinische Hyperkortisolismus dar. Hier können nach individueller Entscheidung zunächst klinische und laborchemische Verlaufskontrollen erfolgen. Bei endokrin inaktiven Tumoren, die in der Bildgebung eindeutig benigne erscheinen, besteht keine Operationsindikation, das Vorgehen beschränkt sich auf klinische Verlaufskontrollen. Da der Anteil maligner Tumoren mit der Tumorgröße zunimmt, wurde ein Größengrenzwert von > 4 cm für Tumoren auch mit benignen Charakteristika in der Bildgebung festgelegt, bei denen eine individuelle Entscheidung über ein operatives Vorgehen erfolgt.

Verlaufskontrollen und Prognose

Im Verlauf bleiben die meisten Nebennierentumoren weitgehend größenkonstant. Das Risiko, bei initial fehlendem Nachweis einer endokrinen Aktivität im Verlauf einen manifesten Hormonexzess zu entwickeln, liegt bei < 0,3% (L4). Bei rascher Größenzunahme ist eine Operationsindikation gegeben.

Nebennierenrindenkarzinom

Definition

Das NNR-Karzinom ist im Verlauf heterogen und umfasst hoch differenzierte Tumoren bis hin zu entdifferenzierten rasch wachsenden Malignomen. Vorhandensein und Ausmaß einer endokrinen Aktivität sind ebenfalls variabel. Häufig findet sich eine Sekretion von Kortisol und/oder Sexualsteroiden, deutlich seltener eine Aldosteronsekretion. Das NNR-Karzinom ist ein insgesamt sehr seltener Tumor mit einer Inzidenz von ca. 1–2/Mio. Einwohner pro Jahr. Der Tumor tritt überwiegend im frühen Kindesalter sowie im 4. und 5. Lebensjahrzehnt auf. Neben dem Tumorstadium ist die Bestimmung des Ki67-Index für die prognostische Einschätzung relevant. Die Stadieneinteilung erfolgt nach der ENSAT-Klassifikation (Tab. H.6-3).

Diagnostik

Bei signifikanter endokriner Aktivität stehen bei Frauen häufig die Zeichen der Virilisierung im Vordergrund. Daneben können die Symptome eines Cushing-Syndroms bestehen. Bei Männern kann eine Gynäkomastie vorliegen.
In der biochemischen Diagnostik werden zur Entdeckung insbesondere einer Androgenproduktion nicht nur DHEA-S, sondern auch Vorstufen wie 17-OH-Progesteron (17-OHP) und Androstendion im Serum bestimmt. Die Steroidsekretion im 24-h-Urin (freies Kortisol) muss ebenfalls überprüft werden. Im Übrigen gelten auch hier die genannten Regeln der endokrinen Diagnostik eines NNR-Tumors. Ziel der basalen Hormondiagnostik ist die Identifizierung möglicher Tumormarker.
Ein NNR-Karzinom kann mit allen bildgebenden Verfahren gut dargestellt werden. Der Durchmesser beträgt bei Diagnosestellung häufig mehr als 8 cm. Eine Schnittbildgebung von Thorax und Abdomen ist zum Primärstaging zum Ausschluss oder Nachweis einer Metastasierung erforderlich. In Zweifelsfällen sollte eine 18F-FDG-PET eingesetzt werden. Aus der Bildgebung zusammen mit dem operativen/histologischen Befund ergibt sich das initiale Tumorstadium. Präoperativ muss ein Phäochromozytom ausgeschlossen werden, das sich allein anhand der Bildgebung nicht mit Sicherheit von einem NNR-Karzinom unterscheiden lässt.

Therapie

Die Behandlung von Patienten mit einem NNR-Karzinom sollte aufgrund der Seltenheit der Erkrankung durch ein spezialisiertes Zentrum koordiniert werden. Sofern eine R0-Resektion angestrebt werden kann, sollte prinzipiell eine operative Therapie erfolgen. Dies kann auch mit dem Ziel einer Tumormassenreduktion geschehen, insbesondere, wenn ein Hormonexzess hierdurch gelindert werden kann. Die operative Therapie stellt nach wie vor den einzigen kurativen Ansatz dar.
Die medikamentöse Therapie umfasst im Tumorstadium IV als Standard die Gabe von Mitotane. Dieses Medikament wirkt adrenolytisch und führt zur Zerstörung von Nebennierengewebe mit konsekutiver Nebenniereninsuffizienz sowie zur Hemmung der Steroidproduktion. In neueren Therapieprotokollen wird die Mitotane-Therapie mit einer Polychemotherapie kombiniert (L1, 4). Lokale Rezidive treten in > 50% der Fälle auf. Daher ist eine Bestrahlung des Tumorbetts als palliative Maßnahme bei unvollständiger Entfernung des Tumors grundsätzlich zu erwägen (40–55 Gy über 4 bis 6 Wochen). Eine adjuvante Therapie mit Mitotane auch nach R0-Resektion wird nach neueren retrospektiven Studien befürwortet und derzeit in prospektiven Studien analysiert.

Verlaufskontrolle und Prognose

Verlaufsbeobachtungen mit basaler Hormondiagnostik und Bildgebung werden entsprechend der Therapieprotokolle alle 8 bis 12 Wochen durchgeführt. Bei Patienten unter einer Therapie mit Mitotane muss diese spiegelkontrolliert (Zielspiegel 14–20 mg/dl) erfolgen und die Dosis ggf. angepasst werden. Auf eine ausreichende Hydrokortison-Substitution unter einer Mitotane-Therapie ist zu achten. Die Substitutionsdosis liegt hier aufgrund der Induktion von CYP3A4 durch Mitotane etwa doppelt so hoch (ca. 50–60 mg Hydrokortison/Tag) wie bei einer konventionellen Substitutionstherapie eines Patienten mit Morbus Addison. Die Prognose des NNR-Karzinoms ist variabel in Abhängigkeit vom Differenzierungsgrad des Tumors und vom Ausgang der Erstoperation, aber prinzipiell ungünstig. Für die einzelnen ENSAT-Stadien werden folgende 5-Jahres-Überlebenszeiten angegeben: Stadium I 80%, Stadium II 60%, Stadium III 50%, Stadium IV < 15% (3).

Adrenale Enzymdefekte

Definition

Bei den adrenogenitalen Syndromen (AGS) handelt es sich um homo- oder heterozygot angeborene Störungen der Kortisol- und/oder Aldosteronsynthese der Nebenniere. Es werden klassische (homozygot) von nicht-klassischen (heterozygot, „late-onset”) Formen unterschieden. Mit Abstand die häufigste Form ist der 21-Hydroxylase-Defekt, der gut 90% aller klassischen AGS-Formen und etwa 3–6% aller Hirsutismusformen ausmacht. Weitere, seltene Formen sind:
  • 3β-Hydroxy-Steroiddehydrogenase-(HSD-)Mangel mit verminderter Bildung von Kortisol und Aldosteron.

  • 17α-Hydroxylase-Mangel mit verminderter Bildung von Kortisol, nicht aber von Aldosteron.

  • 11β-Hydroxylase-Mangel mit verminderter Bildung von Kortisol und Aldosteron.

  • Weitere sehr seltene Formen sind der 20,22-Desmolase-, der 17,20-Desmolase- und der 18-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Mangel, die zu einem isolierten Hypoaldosteronismus führen.

Beim 21-Hydroxylase-Mangel besteht für die homozygoten Merkmalsträger eine Frequenz von etwa 1:5000 bis 1:15.000. Das Geschlechterverhältnis liegt hier bei 1:1. Die heterozygote Frequenz für 21-Hydroxylase-Mangel liegt bei ungefähr 2% in der weißen Bevölkerung.
Der 11β-Hydroxylase-Mangel tritt mit einer Häufigkeit von 1:100.000 Geburten auf. Für die anderen Formen lässt sich aufgrund ihres seltenen Auftretens keine eindeutige Häufigkeit angeben, geschätztes Auftreten etwa 1:1–4 Mio.

Diagnostik

Der Androgen-Exzess bewirkt bei Mädchen eine Virilisierung des äußeren Genitales sowie postnatal bei beiden Geschlechtern eine Pseudopubertas praecox. Im Übrigen werden die klinischen Symptome aber auch durch die verminderte Produktion von Steroiden nach dem Enzymdefekt definiert.
Neben den klassischen AGS-Formen unterscheidet man auch sog. nicht-klassische („late-onset”) AGS-Formen, die sich vor allem bei Mädchen und Frauen durch eine vermehrte Androgen-Produktion charakterisieren lassen.
Biochemisch beweist eine deutliche Erhöhung der Serumkonzentration von 17-OHP die Verdachtsdiagnose im Fall der klassischen AGS-Form. Bei der nicht-klassischen Form kann die Diagnose nur aufgrund von leicht erhöhten basalen Konzentrationen im ACTH-Stimulationstest anhand eines exzessiven Anstiegs von 17-OHP gestellt werden. Die Diagnostik eines 3β-HSD-Mangels erfolgt über die Bestimmung von 17-Hydroxypregnenolon nach ACTH-Stimulation.

Therapie

Mittel der Wahl ist bei allen AGS-Formen die lebenslange Substitution der bestehenden Nebenniereninsuffizienz mit Glukokortikoiden und beim Salzverlustsyndrom zusätzlich mit Mineralokortikoiden. Ist bei seltenen AGS-Formen die Synthese der Sexualsteroide vermindert (Cholesterin-Desmolase-, 3β-HSD-, 17-Hydroxylase-/17,20-Lyase-Defekt), müssen die entsprechenden Hormone (bei Mädchen Östrogene, bei Jungen Androgene) ab dem physiologischen Pubertätsalter zusätzlich substituiert werden (2).
Als Richtdosis für eine Hydrokortison-Substitution kann eine Menge von 15–20 mg/m2 KOF und Tag gelten; die Tagesdosis wird auf drei Einzeldosen aufgeteilt. Die Morgendosis umfasst in der Regel etwa 50% der Tagesdosis. Das Monitoring der Glukokortikoid-Dosierung kann durch eine Messung von 17-OHP auch im Speichel als Tagesprofil erfolgen. Beim Salzverlustsyndrom wird zusätzlich das Mineralokortikoid 9α-Fluorcortisol (z.B. Astonin H®) in einer altersabhängigen Absolutdosis von 20–200 µg/d gegeben. Die Dosis wird durch Messung der Plasma-Renin-Aktivität (PRA) ermittelt. Bei jungen Säuglingen sollten im 1. Lebenshalbjahr zusätzlich zur Nahrung täglich 0,5–1 g NaCl per os gegeben werden. Die Dauerbehandlung darf niemals unterbrochen oder gar abgebrochen werden. Stellt man nach Abschluss des Längenwachstums auf andere Glukokortikoide um, muss die Äquivalenzdosis (1 mg Hydrokortison = 0,2 mg Prednisolon = 0,04 mg Dexamethason = 1,25 mg Kortison) beachtet werden.
Bei den nicht-klassischen AGS-Formen mit 21-Hydroxylase-, 3β-HSD- und 11β-Hydroxylase-Defekt besteht die Therapie der Wahl in einer niedrig dosierten Glukokortikoid-Therapie.

Prognose

Jeder Patient mit AGS muss individuell eingestellt werden. Eine gute AGS-Einstellung zeigt dabei keine Nebenwirkungen. Die Prognose des AGS ist bei adäquater Therapie gut. Zyklusunregelmäßigkeiten und das Auftreten polyzystischer Ovarien sind bei Patientinnen mit AGS und Salzverlust nicht selten. Die Fertilitätsprognose ist beim unkomplizierten AGS besser als beim AGS mit Salzverlustsyndrom. Durch eine regelmäßige Hodensonographie soll auf die Entwicklung von Hodentumoren (TART = Testikuläre Adrenale Rest-Tumoren) geachtet werden. Diese können in der Regel erfolgreich durch eine mittelfristige Erhöhung der Glukokortikoid-Dosierung behandelt werden. Operative Eingriffe verbessern die Fertilität nicht und sollten vermieden werden.

Primäre Nebennierenrindeninsuffizienz

Definition

Als primäre NNR-Insuffizienz wird der vollständige oder teilweise Verlust der NNR-Funktion durch Zerstörung der Nebennierenrinde bezeichnet. Eine sekundäre oder tertiäre NNR-Insuffizienz ist durch Störungen der Hypophyse bzw. im Hypothalamus bedingt, die zu einer ungenügenden Sekretion von ACTH und anderen Proopiomelanocortin-(POMC-) Peptiden führen (1).
Die Ursachen der Zerstörung der Nebennierenrinde sind vielfältig. Am häufigsten findet sich eine Autoimmunadrenalitis (80–90% der Fälle) oder eine infektiöse Adrenalitis (z.B. im Rahmen einer Tuberkulose [häufigste Ursache in den Entwicklungsländern], Mykose oder HIV-Infektion). Bei der Meningokokkensepsis (Waterhouse-Friderichsen-Syndrom) oder nach Nebennierenblutungen kann eine primäre NNR-Insuffizienz akut auftreten.
Die Autoimmunadrenalitis tritt häufig im Rahmen einer polyglandulären Insuffizienz vom Typ II, seltener vom Typ I, in Verbindung mit anderen Autoimmunerkrankungen auf. Bei der polyglandulären Insuffizienz Typ II sind die häufigsten weiteren Endokrinopathien eine Autoimmunthyreopathie, ein Diabetes mellitus Typ 1 und eine Ovarialinsuffizienz. Beim Typ I finden sich ein Hypoparathyreoidismus und eine mukokutane Candidiasis. Weitere Autoimmunerkrankungen, die im Rahmen polyglandulärer Insuffizienzen auftreten können, sind Vitiligo, Alopezie, chronisch atrophische Gastritis, Zöliakie, chronisch aktive Hepatitis, Polymyalgia rheumatica und Myasthenia gravis.
Als pathogenetische Ursache bei der Adrenoleukodystrophie und der Adrenomyeloneuropathie findet sich eine Mutation auf dem X-Chromosom, die zur Expression eines defekten peroxisomalen Membrantransportproteins führt. Die X-chromosomal vererbte kongenitale adrenale Hypoplasie ist durch Mutation im X-chromosomal lokalisierten DAX1-Gen bedingt.
Die kongenitale Lipoidhyperplasie ist durch eine fehlende Synthese aller gonadalen und adrenalen Steroide gekennzeichnet. Ursachen sind Mutationen im StAR-(steroidogenetic acute regulatory protein-)Gen, das den Transfer von Cholesterin in die Mitochondrien kontrolliert.
ACTH-Resistenz-Syndrome haben verschiedene Ursachen. Neben Mutationen im ACTH-Rezeptor wurden beim Triple-A-Syndrom (adrenal insufficiency, alacrimia, achalasia) Mutationen im ACTH-Rezeptor-assoziierten Protein (MRAP) und Mutationen in einem Gen für ein neues regulatorisches Protein nachgewiesen (WD-repeat protein; 1).

Diagnostik

Die klinischen Symptome sind überwiegend unspezifisch und Ausdruck des Glukokortikoid-Mangels (Adynamie, Appetitlosigkeit/Gewichtsverlust, Hypoglykämieneigung), des Mineralokortikoid-Mangels (Hypotonie, Salzhunger, laborchemisch Hyponatriämie und Hyperkaliämie) und einer verminder-ten DHEA-Sekretion mit Abnahme der zirkulierenden Androgene (Verlust der Sekundärbehaarung und Beeinträchtigung der Libido bei Frauen). Die charakteristische Dunkelpigmentierung der Haut ist eine Folge der bei primärer Nebenniereninsuffizienz gegenregulatorisch erhöhten POMC-Freisetzung, die zur Stimulation der Melanozyten führt. Klinische Symptome einer akuten Nebennierenkrise (Addison-Krise), die durch ein Missverhältnis zwischen Kortisol-Bedarf und -Angebot insbesondere infolge von Belastungssituationen wie fieberhaften Infekten entstehen, umfassen Arthralgien, Myalgien, abdominelle Beschwerden mit Übelkeit und Erbrechen (Pseudoperitonismus) und in ausgeprägten Fällen eine Einschränkung der Bewusstseinslage.
Wichtigster Teil der endokrinologischen Diagnostik ist der ACTH-Kurztest mit Bestimmung des Serum-Kortisols vor und 60 Minuten nach intravenöser Gabe von 250 µg synthetischem ACTH 1–24 (1 Ampulle Synacthen®). Bei NNR-Insuffizienz findet sich in der Regel eine unzureichende Stimulierbarkeit der Kortisol-Freisetzung auf < 20 µg/dl. Die Sensitivität des ACTH-Tests ist jedoch bei sekundärer NNR-Insuffizienz relativ niedrig, so dass bei klinischem Verdacht und erniedrigtem Serum-DHEA-S ggf. eine ergänzende Diagnostik erfolgen muss. Das Serum-DHEA-S ist bei NNR-Insuffizienz regelhaft erniedrigt. Bei der primären NNR-Insuffizienz findet sich typischerweise eine erniedrigte (oder niedrig normale) Konzentration des Serum-Aldosterons bei gleichzeitig deutlich erhöhter Plasma-Renin-Aktivität, während bei sekundärer NNR-Insuffizienz ein intaktes RAAS vorliegt.
Der Nachweis von Autoantikörpern gegen NNR-Zellen gelingt in 40–80% der Fälle bei der isolierten Autoimmunadrenalitis und noch häufiger bei einem polyglandulären Insuffizienzsyndrom. Bei den betroffenen Patienten lassen sich Antikörper gegen intrazelluläre Antigene wie die Cytochrom-P450-21-Hydroxylase nachweisen. Bei männlichen Patienten mit primärer NNR-Insuffizienz und fehlendem Nachweis von Autoantikörpern sollte grundsätzlich eine Bestimmung der langkettigen Fettsäuren im Blut erfolgen, um eine Adrenoleukodystrophie oder Adrenomyeloneuropathie auszuschließen bzw. nachzuweisen.
Bei Nachweis einer primären NNR-Insuffizienz ist eine adrenale Bildgebung nicht zwingend erforderlich. Bei klinischem Verdacht auf eine tuberkulöse Adrenalitis kann initial eine Vergrößerung der Drüsen mit zystoiden Arealen und verkäsenden Nekrosen nachgewiesen werden, später eine Atrophie und Verkalkung. Bei entsprechendem Verdacht ist eine ergänzende Diagnostik indiziert.
Eine CT kann auch geeignet sein, Einblutungen in die Nebennieren oder große Nebennierenmetastasen nachzuweisen.

Therapie

Es besteht ein durchschnittlicher Glukokortikoid-Substitutionsbedarf von 15–25 mg Hydrokortison täglich (Empfehlungsgrad B; L5). Zur Nachahmung der physiologischen zirkadianen Kortisol-Sekretion werden in der Regel zwei Drittel der Tagesdosis am Morgen gegeben. Ein einmalig morgens zu verabreichendes Hydrokortison mit dualer Wirkstofffreisetzung ist seit 2012 in Deutschland ebenfalls verfügbar. Weniger üblich ist die Substitution mit Prednisolon (3 bis max. 7,5 mg/Tag). Die Mineralokortikoid-Substitution erfolgt durch Fludrocortison einmal täglich in einer Dosis von 50–200 µg (Empfehlungsgrad A; L5). Der Ersatz der adrenalen Androgene gehört bisher nicht zur Standardtherapie der NNR-Insuffizienz. Die endogene DHEA-Sekretion kann durch orale Gabe von 25–50 mg DHEA einmal täglich ausgeglichen werden (Empfehlungsgrad B; L5, 1).
Die Hydrokortison-Dosis muss in physischen oder psychischen Stresssituationen angepasst werden, um das Auftreten von Nebennierenkrisen zu vermeiden (Tab. H.6-4). Detaillierte und wiederholte Instruktionen der Patienten sind erforderlich, damit diese bei Fieberanstieg, Infektbeginn oder akut auftretenden sonstigen Stresssituationen (auch z.B. längere Klausuren, Sportwettkämpfe etc.) die erforderliche Dosiserhöhung sofort und selbständig vornehmen können. In allen Stresssituationen muss die Hydrokortison-Dosis unverzüglich entsprechend der Stressantwort der gesunden NNR auf das Doppelte bis Fünffache gesteigert werden.
Ist die orale Medikation aus irgendeinem Grund nicht möglich (z.B. Erbrechen), muss zeitnah parenteral substituiert werden. Patienten mit NNR-Insuffizienz müssen einen Notfallausweis erhalten und sollten mit einem Glukokortikoid-Präparat für Notfallsituationen ausgestattet sein (Ampulle mit 100 mg Hydrokortison zur parenteralen Gabe und Schulung in der intramuskulären oder subkutanen [off label] Eigeninjektion, Glukokortikoid-Suppositorium). In der Nebennierenkrise erfolgt eine hoch dosierte parenterale Glukokortikoid-Gabe (initial 100 mg Hydrokortison als Bolus i.v., anschließend 100–200 mg Hydrokortison in 5% Glukose als kontinuierliche Infusion über 24 Stunden) sowie die Gabe von isotonischer Kochsalzlösung 0,9% zum Ausgleich des Natriummangels und der Dehydratation (Empfehlungsgrad D; 2, L5).

Prognose

Bei korrekt durchgeführter Substitutionstherapie ist die Prognose für die Patienten generell gut. Kürzlich durchgeführte Analysen weisen jedoch auf eine verminderte Lebensqualität sowie eine durchschnittlich erhöhte Mortalität hin. Die erhöhte Mortalität ist vermutlich auf das Auftreten und die inadäquate Behandlung von Nebennierenkrisen sowie die unphysiologische Substitutionstherapie zurückzuführen. Einschränkungen der allgemeinen Leistungsfähigkeit im Alltag werden häufig von den Patienten berichtet. Lebensbedrohliche krisenhafte Verschlechterungen sind in der Regel die Folge einer ungenügenden Anpassung der Substitutionstherapie an besondere Belastungen (z.B. fehlende Dosiserhöhung bei Operationen oder schweren Infekten). Patienten, die nach Diagnosestellung in eine Nebennierenkrise geraten sind, haben ein erhöhtes Risiko, sich erneut krisenhaft zu verschlechtern und müssen besonders intensiv geschult werden. Eine wiederholte Schulung der Patienten unter Einbeziehung von Angehörigen und dem betreuenden Hausarzt ist wichtig.

Phäochromozytom

Definition und Basisinformation

Das Phäochromozytom ist ein Katecholamin produzierender Tumor, der meist von den chromaffinen Zellen des Nebennierenmarks ausgeht. Phäochromozytome, die den extraadrenalen chromaffinen Zellen entstammen, werden als Paragangliome bezeichnet.
Exakte Daten zur Inzidenz und Prävalenz liegen nicht vor. Bei Patienten mit diastolischer Hypertonie beträgt die Prävalenz 0,1–0,4%. Die geschätzte Inzidenz liegt bei 1–2/100.000 Einwohner und Jahr. Das Phäochromozytom kann in jedem Lebensalter auftreten, eine Geschlechtspräferenz besteht nicht. Ein familiär gehäuftes Vorkommen im Rahmen der unten genannten Erkrankungen wird in bis zu 25% beobachtet. Bei Erwachsenen sind etwa 10% aller Phäochromozytome primär extraadrenal lokalisiert. Rechtsseitige Phäochromozytome treten etwas häufiger auf als linksseitige, bilaterale in etwa 10%.
Das Risiko einer Malignität liegt bei 10–15% bis maximal 25%, bezogen auf extraadrenale Tumoren bei 29–40% (Empfehlungsgrad B; L6, L7, 5).

Diagnostik

Leitsymptom ist die schwere, oftmals anfallartig auftretende Hypertonie. Bei etwa 60% ist der Blutdruck dauerhaft erhöht. Auch können Phäochromozytome ohne Klinik, z.B. im Rahmen einer Inzidentalom-Abklärung, zur Diagnose kommen. Die wesentlichen Begleitsymptome sind in Tabelle H.6-5 genannt.
In der biochemischen Diagnostik ist als Screening-Verfahren die Bestimmung der Plasma-Metanephrine oder die Messung der Metanephrine im 24-h-Sammelurin empfohlen. Hier zeigen Untersuchungen eine Sensitivität > 95% bei einer Spezifität von 90% für die Plasma-Metanephrine (Empfehlungsgrad B; L6, L7, 5). Durch den Einsatz dieser Screening-Parameter und die verbesserte Diagnostik durch Anwendung massenspektrometrischer Verfahren ist der Clonidin-Suppressionstest als dynamisches Testverfahren in den Hintergrund getreten und wird nur noch bei wenigen, grenzwertigen Befunden eingesetzt. Eine ergänzende Bestimmung von 3-Methoxytyramin ist empfohlen vor allem bei Verdacht auf ein malignes Phäochromozytom oder eines Paraganglioms im Kopf-/Hals- oder Rumpfbereich. Phäochromozytome und Paragangliome kommen sporadisch oder familiär vor. Der Anteil der familiär auftretenden Tumoren wird auf etwa ein Drittel geschätzt. Diese treten insbesondere im Rahmen von vier genetisch definierten Tumorsyndromen auf, zu denen die multiple endokrine Neoplasie (MEN) Typ 2, das Von-Hippel-Lindau-Syndrom (VHL), die Neurofibromatose Typ 1 (NF1) sowie das Phäochromozytom-Paragangliom-Syndrom zählen. Die genetische Diagnostik, die RET-(RET-Protoonkogen-), VHL-, NF1-, MAX-(MYC-assoziierter-Faktor-X-), TMEM127-(Transmembran Protein-127-) und SDH-(Succinatdehydrogenese-)Gene umfasst, ist damit entscheidend für die sichere und zeitgerechte Identifizierung von Genträgern bei familiären Phäochromozytomerkrankungen und stellt die Grundlage für eine frühzeitige Therapie eines Phäochromozytoms oder assoziierter Tumorerkrankungen dar (L6, 6).
Nach der klinischen und biochemischen Diagnostik kommen bildgebende Verfahren zum Einsatz. Zur Lokalisation eines Phäochromozytoms können Sonographie, Computertomographie und Magnetresonanztomographie (MRT) beitragen. Komplementär steht als weitere Lokalisationsmethode die 123I-MIBG-Szintigraphie zur Verfügung, die vor allem zur Darstellung von extraadrenalen Phäochromozytomen zur Anwendung kommt. Bei fehlendem Nachweis des Tumors durch o.g. bildgebende Verfahren kann zusätzlich eine Positronenemissionstomographie (PET) mit 18F-Fluorodopamin eingesetzt werden. Die 18F-FDG-PET-Diagnostik stellt ein unspezifisches, jedoch sehr sensitives Verfahren zur Diagnostik potenzieller Metastasen dar (L7). Entscheidend für die Indikationsstellung zur funktionellen Bildgebung ist hierbei die Erkenntnis, dass dieses Verfahren extraadrenale Tumoren häufig besser erkennt als die Schnittbildgebung. Die Somatostatin-Rezeptorszintigraphie kann eine wertvolle Ergänzung zur Lokalisationsdiagnostik, insbesondere bei Verdacht auf maligne Phäochromozytome, darstellen.

Therapie

Ziel der präoperativen Behandlung ist es, die biologische Wirkung der sezernierten Katecholamine mit α-Rezeptor-blockierenden Substanzen aufzuheben. Hierzu wird meistens Phenoxybenzamin (nicht-spezifischer α-Rezeptorantagonist), seltener Prazosin (postsynaptischer α1-Antagonist) eingesetzt (s.u.). Mit der Therapie wird 10 bis 14 Tage vor der OP begonnen, um eine ausreichende Normalisierung des Blutdrucks und Blutvolumens und damit eine Senkung des intraoperativen Risikos zu erreichen. Unerwünschte Wirkungen der Alpha-Blockade, z.B. Tachykardien, können dann mit einem Beta-Blocker behandelt werden. Die Gabe eines Beta-Blockers ohne gleichzeitige Alpha-Blockade ist kontraindiziert.
Unmittelbar präoperativ wird der Alpha-Blocker bis einschließlich des Vorabends der OP gegeben, bei frühzeitiger Operation am kommenden Morgen kann auf die Gabe am Operationstag verzichtet werden. Die Prämedikation sollte üblicherweise mit einem Benzodiazepin am Vorabend erfolgen. Vermieden werden sollten Atropin- und Morphinderivate (aufgrund der Tachykardien bzw. der Freisetzung von Katecholaminen). Die Einleitung der Operation erfolgt zumeist mit Thiopental, die Aufrechterhaltung mit Stickstoff oder einem Halogenäther (Enfluran oder Isofluran). Halothan sollte wegen der proarrhythmogenen Effekte hier nicht verwandt werden. Da Laryngoskopie und nachfolgende endotracheale Intubation einen starken Stimulus für die Freisetzung von Katecholaminen darstellen, wird die Applikation von Lidocain (1,5 mg/kg i.v.) 3 Minuten vorher empfohlen.
Operatives Verfahren der Wahl ist bei unilateralen Tumoren die einseitige minimal-invasive endoskopische Adrenalektomie. In jedem Fall sollte die eindeutige Diagnose vor der Operation feststehen. Bei sporadisch unilateralen Phäochromozytomen sollte aufgrund der häufigeren Malignominzidenz die unilaterale totale Adrenalektomie erfolgen. Bei den hereditären Formen sollen parenchymsparende Operationen zur Anwendung kommen. Die früher oft durchgeführte bilaterale Adrenalektomie erfordert notwendigerweise eine lebenslange Substitutionstherapie und bedingt damit eine Einschränkung der Lebensqualität.
Das maligne Phäochromozytom erfordert eine Behandlung, die spezialisierten Zentren vorbehalten ist. Hier wird die Behandlung mit 131I-MIBG kombiniert mit einer symptomatischen Therapie (Dibenzyran) durchgeführt (Empfehlungsgrad B; 4). Alternativ kann eine Radiopeptidtherapie mit 177Lu-DOTATATE erfolgen. Chemotherapeutische Therapieoptionen werden als Ultima Ratio durchgeführt und basieren auf einer sehr schwachen Datenbasis, das etablierteste Therapieregime besteht aus:
  • Cyclophosphamid (750 mg/m2 KOF an Tag 1),

  • Vincristin (1,4 mg/m2 KOF an Tag 1) und

  • Dacarbazin (600 mg/m2 KOF an den Tagen 1 und 2).

Eine Therapie mit dem Multityrosinkinase-Inhibitor Sunitinib wird derzeit evaluiert.

Verlaufskontrolle und Prognose

Der Blutdruck normalisiert sich in etwa 70% der Fälle, wobei die Patienten mit einer präoperativ nur intermittierenden Hypertonie hier eine offensichtlich bessere Prognose aufweisen. Hinsichtlich der Langzeitprognose kann davon ausgegangen werden, dass die 5-Jahres-Überlebensrate bei einem benignen Phäochromozytom etwa bei 95% und einem malignen Phäochromozytom etwa bei 45% liegt. Problematisch ist allerdings die histologische Klassifikation des Phäochromozytoms, die nicht mit absoluter Sicherheit benigne von malignen Befunden unterscheiden kann. Follow-up-Untersuchungen mit Messung der Metanephrine in Plasma oder Urin sind daher in jedem Fall über mindestens 10 Jahre erforderlich. Verlaufskontrollen von Patienten mit einem genetisch determinierten Phäochromozytom richten sich nach der jeweiligen Grunderkrankung, sollten jedoch routinemäßig einmal jährlich erfolgen (L6).

Autonome Dysfunktion

Bei den Erkrankungen, die auf einer Unterfunktion des katecholaminergen Systems beruhen, handelt es sich definitionsgemäß um Störungen, die entweder auf einer verminderten Produktion der Katecholamine oder einem verminderten Ansprechen auf ihre Wirkung beruhen. Hierbei können diese Störungen entweder allein auf der Ebene des sympathischen Nervensystems oder in Verbindung mit Störungen weiterer Systeme auftreten. Zudem kann die Unterfunktion Ausdruck einer Dysfunktion des zentralen wie auch des peripheren Nervensystems sein.
Bezüglich weiterer Einzelheiten zu Diagnostik und Therapie wird auf entsprechende Speziallehrbücher verwiesen (2).

Autorenadressen

Prof.-Dr. med. Stefanie Hahner
Medizinische Klinik und Poliklinik I/Endokrinologie
Zentrum für Innere Medizin
Universitätsklinikum Würzburg
Oberdürrbacher Str. 6
97080 Würzburg
Dr. med. Stephanie Burger-Stritt
Medizinische Klinik und Poliklinik I/Endokrinologie
Zentrum für Innere Medizin
Universitätsklinikum Würzburg
Oberdürrbacher Str. 6
97080 Würzburg
Prof. Dr. med. Felix Beuschlein
Medizinische Klinik und Poliklinik IV
Klinikum der Universität München
Ziemssenstr. 1
80336 München

Leitlinien

L1

A Berruti E Baudin H Gelderblom Adrenal cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up Ann Oncol Oct; 23 Suppl 7 2012 vii131 vii138

L2

JW Funder RM Carey F Mantero The Management of Primary Aldosteronism: Case Detection, Diagnosis, and Treatment: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline J Clin Endocrinol Metab 101 5 2016 1889 1916 10.1210/jc.2015-4061 May

L3

L Nieman B Biller J Findling Treatment of Cushing's Syndrome: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline J Clin Endocrinol Metab 100 8 2015 2807 2831 August

L4

Fassnacht M, Arlt W, Bancos I, et al.: Management of adrenal incidentalomas – a European Society of Endocrinology Clinical Practice Guidline in collaboration with the European Network of the Studies of Adrenal Tumors (EJE in press)

L5

SR Bornstein B Allolio W Arlt Diagnosis and Treatment of Primary Adrenal Insufficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline J Clin Endocrinol Metab 101 2 2016 364 389 10.1210/jc.2015–1710 Feb

L6

PF Plouin L Amar OM Dekkers Guideline Working Group European Society of Endocrinology Clinical Practice Guideline for long-term follow-up of patients operated on for a phaeochromocytoma or a paraganglioma Eur J Endocrinol 174 5 2016 G1 G10 10.1530/EJE-16-0033 May

L7

JW Lenders QY Duh G Eisenhofer Endocrine Society Pheochromocytoma and paraganglioma: an endocrine society clinical practice guideline J Clin Endocrinol Metab 99 6 2014 1915 1942 10.1210/jc.2014–1498 Jun

Literatur

1

W Arlt B Allolio Adrenal insufficiency Lancet 361 9372 2003 1881 1893 May 31

2

Deutsche Gesellschaft für Endokrinologie Redaktion: H. Lehnert: Rationelle Diagnostik und Therapie in Endokrinologie, Diabetologie und Stoffwechsel 3. Aufl. 2010 Thieme Stuttgart

3

M Fassnacht S Johanssen M Quinkler German Adrenocortical Carcinoma Registry Group European Network for the Study of Adrenal Tumors Limited prognostic value of the 2004 International Union Against Cancer staging classification for adrenocortical carcinoma: proposal for a Revised TNM Classification Cancer 115 2 2009 243 250 Jan 15;

4

D Kopf PE Goretzki H Lehnert Clinical management of malignant adrenal tumors. J Cancer Res Clin Oncol 127 2001 143 155

5

H Lehnert K Hahn H Dralle Benignes und malignes Phäochromozytom Internist 43 2002 196 209

6

HP Neumann B Bausch SR McWhinney Germ-line mutations in nonsyndromic pheochromocytoma N Engl J Med 346 2002 1459 1466

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