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BH05-9783437228698.10001-8

10.1016/BH05-9783437228698.10001-8

H05-9783437228698

Abb. H.5-1

Primärlokalisation und nach Literaturangaben geschätzte Häufigkeiten von NEN

Aktuelle WHO-Klassifikation neuroendokriner Neoplasien

Tab. H.5-1
Ki-67-Index Grad Differenzierung WHO 2010 Gastrointestinal WHO 2017 Pankreas
2% G1 Gut differenziert NET G1 NET G1
3–20% G2 Gut differenziert NET G2 NET G2
> 20% G3 Gut differenziert NET G3
> 20% G3 Gering differenziert NEC NEC
MANEC MiNEN
Cave: Es gibt nur noch hohe/gute oder geringe/schlechte, aber keine „mäßige“ Differenzierung mehr

G1/2/3 = Grading; MANEC = mixed adenoneurocrine carcinoma; MiNEN = mixed neuroendocrine non-neuroendocrine neoplasm; NEC = neuroendocrine carcinoma; NET = neuroendocrine tumor

HormonhypersekretionssyndromeHormonhypersekretionssyndrome, bei NENKarzinoidsyndromZollinger-Ellison-SyndromInsulinom (Funktionalität) bei NENGlukagonomVerver-Morrison-SyndromSomatostatinomACTHom

Tab. H.5-2
Syndrom/Tumor Sezernierte(s) Hormon(e) Primärtumorlokalisation Klinik
(Klassisches) Karzinoidsyndrom Serotonin (Substanz P, Neuropeptid K, Kinine) Dünndarm (v.a. Ileum), Bronchialsystem, Pankreas (selten), Rektum (sehr selten) Flush (85%), sekretorische Diarrhö (75%), Karzinoidherz (25%), Bronchospasmus (< 10%)
Atypisches Karzinoidsyndrom Histamin Magen (selten) Flush, Bronchospasmus
Zollinger-Ellison-Syndrom Gastrin Duodenum (30%), Pankreas (70%) Rezidivierende Magen-Darm-Ulzera (v.a. in atypischer Lokalisation und multipel), sekretorische Diarrhöen, Steatorrhö, Maldigestion
Insulinom Insulin Pankreas Whipple-Trias: Nüchternhypoglykämie, Neuroglykopenie, Reversibilität bei Glukosegabe
Glukagonom Glukagon Pankreas Diabetes mellitus, nekrolytisches migratorisches Erythem, Anämie, Malnutrition
Verner-Morrison-Syndrom (WDHA) Vasoaktives intestinales Peptid (VIP) Pankreas (90%) Wässrige Diarrhöen, Hypokaliämie, Achlorhydrie und Azidose, gelegentlich atypischer Flush
Somatostatinom Somatostatin Pankreas (50%), Duodenum (50%) Steatorrhöen, Diarrhöen, Cholelithiasis, Diabetes mellitus
Ektopes ACTHom ACTH Vor allem Bronchialsystem, Thymus (selten), Pankreas (sehr selten) Cushing-Syndrom
Nonfunktionelle NET Keine Gesamtes GEP-System Keine

ACTH = adrenokortikotropes Hormon; WDHA = watery diarrhea, hypokalemia, achlorhydria

Labordiagnostik bei NET

Tab. H.5-3
Syndrom/Tumor Spezifische Labordiagnostik
Alle NET Tumormarker Chromogranin A (CgA)
Alle NEC G3 Tumormarker CgA, neuronenspezifische Enolase (NSE), LDH
(Klassisches) Karzinoidsyndrom 5-HIES im 24-h-SU
Zollinger-Ellison-Syndrom Gastrin i.S., ggf. Sekretintest, gastrale 24-h-pH-Metrie
Insulinom 72-h-Fasten-Test , Glukose, Insulin, C-Peptid, Proinsulin
Glukagonom Glukose i.S., Glukagon i.S.
Verner-Morrison-Syndrom (WDHA) Vasoaktives intestinales Peptid (VIP) i.S., venöse BGA
Ektopes ACTHom Kortisol im 24-h-SU, ACTH i.S., ggf. 1-mg-Dexamethason-Hemmtest (› Beitrag H 1.3)

BGA = Blutgasanalyse; SU = Sammelurin

Mögliche Ursachen für falsch positive/negative 5-HIES-Diagnostik

Tab. H.5-4
HIES-Ausscheidung
Erhöhte Werte nach Verzehr/Einnahme von Erniedrigte Werte nach Einnahme/Genuss von
  • Cumarin

  • Paracetamol

  • Reserpin

  • Nikotin

  • Koffein

  • Schwarzem Tee

  • Schokolade

  • Tomaten

  • Auberginen

  • Avocados

  • Ananas

  • Bananen

  • Kiwis

  • Melonen

  • Pekannüssen

  • Pflaumen

  • Walnüssen

  • Aspirin

  • Heparin

  • Imipramin

  • Phenothiazinen

  • Promethazin

  • Ranitidin

  • Alkohol

Konsequenz: Entsprechende Medikamente, Genuss- und Nahrungsmittel möglichst 2 Tage vor und während der Sammelperiode meiden

Differenzialdiagnosen der Hormondiagnostik bei funktionellen pankreatischen NET

Tab. H.5-5
Laborbefund Differenzialdiagnosen und weitere endokrinologische Diagnostik
Hypergastrinämie Differenzialdiagnostik:
Hypergastrinämie mit Hyperazidität:
  • Gastrinom, sporadisch oder familiär

  • G-Zell-Hyperplasie

Hypergastrinämie ohne Hyperazidität:
  • Perniziöse Anämie

  • Chronisch-atrophische Gastritis

  • Medikamentöse Magensäureblockade (H2-Rezeptor-Blocker, PPI)

Konsequenz: Sekretintest:
  • Indikation: Gastrin i.S. < 10-fach erhöht und fragliche Hyperazidität.

  • Vorbereitung: Pausierung von PPI für 1 Woche und von H2-Rezeptor-Blockern für 24 h (Gabe von H2-Rezeptor-Blockern bzw. Antazida zur Überbrückung der Säureblockade vor dem Sekretintest).

  • Durchführung: 2-malige Bestimmung des basalen Gastrinspiegels i.S. im Abstand von 15 Minuten, i.v. Gabe von 1–2 KE Sekretin/kg KG, Bestimmung des Gastrinspiegels i.S. nach 2, 5, 10 und 15 Minuten.

Diagnostisches Ergebnis: Pathologischer (paradoxer) Gastrinspiegelanstieg auf > 200% des basalen Werts als Ausdruck der autonomen Hormonsekretion bzw. um mehr als 120 pg/ml über den basalen Ausgangswert
Hypoglykämie Differenzialdiagnostik:
Hypoglykämie mit Hyperinsulinismus:
  • Insulinom

  • Hypoglycaemia factitia (Einnahme von Sulfonylharnstoffen, Insulinapplikation)

  • Reaktive Hypoglykämie

  • „non-insulinoma pancreatogenous hypoglycemia syndrome“ (NIPHS)

  • „post-gastric bypass hypoglycemia“ (PGBH)

  • Autoantikörper gegen Insulin

Hypoglykämie ohne Hyperinsulinismus:
  • Tumorassoziierte Hypoglykämie

  • Glykogenspeichererkrankung

  • Addison-Krise

  • Wachstumshormonmangel

  • Terminale Leberinsuffizienz

  • Sepsis

Konsequenz: 5-h-OGTT gefolgt von 72-h-Fastentest (stationär):
  • Indikation: Verdacht auf Nüchternhyperinsulinämie bei Insulinom.

  • Vorbereitung: Während des Tests ist nur energiefreie Flüssigkeit erlaubt, letzte Mahlzeit um 24:00 Uhr des Vortags.

  • Durchführung: Bestimmung der basalen Insulin- und Blutglukose-(BZ-)Spiegel, regelmäßige BZ-Spiegelbestimmung alle 2–4 h über maximal 72 h – bei Hypoglykämiesymptomatik umgehend Bestimmung des BZ- (venöses Plasma) und der Serumspiegel von Insulin, C-Peptid, Proinsulin, Cortisol, ACTH, Wachstumshormon, bei BZ-Spiegel < 40 mg/dl (< 2,2 mmol/l, venöses Plasma) Testabbruch.

Diagnostisches Ergebnis: Hypoglykämiesymptomatik und BZ-Spiegel < 40 mg/dl (< 2,2 mmol/l) mit relativ zur Glukosekonzentration inadäquat hohen Serumspiegeln von Insulin, C-Peptid und Proinsulin als Ausdruck der autonomen Hormonsekretion (L1, L3, 8–10)

Neuroendokrine Neoplasien des gastroenteropankreatischen Systems

Christian J. Auernhammer (DGE), München

Ulrich-Frank Pape (DGE), München

Basisinformation

Neuroendokrine NeoplasienNeuroendokrine Neoplasien (NEN)Neoplasie(n)neuroendokrine (NEN) (NEN) stellen eine Gruppe seltener und im Hinblick auf Ursprung, klinische Manifestation, Therapie und Prognose sehr heterogene Gruppe von Tumoren dar, die sich in allen Organen, die dem embryonalen Verdauungstrakt einschließlich den Bronchien entstammen, bilden können. Innerhalb des gastroenteropankreatischen (GEP-)Systems finden sie sich daher in nahezu allen Organen (› Abb. H.5-1).
Sie sind besonders spezifisch dadurch charakterisiert, dass sie sekretorische Vesikel bilden, die sowohl für endokrine Zellen als auch für neuronale Synapsen charakteristisch sind, daher die Bezeichnung „neuroendokrin“. Sie sind aber ausschließlich endodermalen und nicht etwa neuroektodermalen Ursprungs, wie in der Vergangenheit irrtümlich spekuliert wurde. Andere endokrine Tumoren wie die von Nebennieren, Schilddrüse, Nebenschilddrüse und Hypophyse werden nicht zu den NEN gerechnet.
Nach den WHO-Klassifikationen aus dem Jahr 2010 und 2017 (L2, 1–4) bezeichnet der Begriff „neuroendokriner TumorTumor(en)neuroendokrine (NET)Neuroendokrine Tumoren (NET)“ (NET) streng genommen nur die gut differenzierten NET mit meist niedriger bis mittlerer Proliferationstendenz/niedrigem bis mittlerem Grading (NET G1 bzw. NET G2; in Ausnahmefällen NET G3; s.u., › Tab. H.5-1), von denen die gering differenzierten, hoch proliferativen neuroendokrinen Karzinome NEC abgegrenzt werden. Als Überbegriff sieht die WHO-Klassifikation daher den Begriff „neuroendokrine Neoplasien“ (NEN) vor.

Epidemiologie

Neuroendokrine Tumoren (NET) stellen mit weniger als 5% innerhalb der malignen epithelialen Neoplasien des Gastrointestinaltrakts (3, 5) eine im Vergleich zu den Adenokarzinomen kleine Gruppe von Tumoren dar. Allerdings nimmt ihre Bedeutung aufgrund mehrerer wesentlicher Einflussfaktoren zu: Erstens wird die Diagnose eines NET aufgrund sensitiverer und spezifischerer diagnostischer Methoden (sowohl in der klinischen als auch in der histopathologischen Diagnostik) häufiger gestellt (5, 6). Zweitens ergeben sich hieraus aufgrund neuer Studienergebnisse und Medikamentenzulassungen zunehmend therapeutische Konsequenzen, und – drittens – führt die zunehmende Diagnosestellung früherer Tumorstadien auch zu zunehmendem Nachsorgebedarf und damit einer höheren Prävalenz dieser dennoch nach Orphanet weiterhin „seltenen“ Tumoren (siehe Website „orpha.net“ https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/index.php sowie exemplarisch die Orphanet-Codes 423975 [Dünndarm-NET] oder 97253 [Pankreas-NET].
So hat eine Analyse der SEER-Datenbank in den USA (5) eine Zunahme der Inzidenz maligner NET von ca. 1/100.000 pro Jahr Anfang der 1980er-Jahre auf zuletzt 7/100.000 pro Jahr gezeigt; dies zeigte sich über alle Primärtumorlokalisationen hinweg, aber vor allem in Bezug auf frühe, lokalisierte Tumorstadien. In Europa zeigen verschiedene Untersuchungen auch eine Zunahme der Inzidenz (6). Die Prävalenz von NET liegt aufgrund der vergleichsweise langen Überlebensraten geschätzt bis zu 10-fach höher bei ca. 15–30/100.000 pro Jahr (5). Insgesamt werden NET mit Tumormanagement und Tumornachsorge sowie mit der Umsetzung verschiedener Therapien eine zunehmende Rolle im internistisch-onkologischen Alltag spielen.

Pathogenese und Pathophysiologie

NET des GEP-Systems stammen vermutlich wie andere epitheliale Neoplasien auch von intestinalen bzw. pankreatischen Stammzellen ab, die sich aufgrund von Mutationen entlang ihres Differenzierungspfads der Proliferationskontrolle entziehen und so maligne entarten können. Sie leiten sich somit von den gemeinsamen Vorläuferzellen des sog. diffusen endokrinen Systems (DES) des Verdauungstrakts ab. Die Funktion des DES ist v.a. die Steuerung von Verdauung, postprandialem Stoffwechsel und Nüchternstoffwechsel (7).
Grundsätzlich sind alle NET durch die Expression sekretorischer Vesikel charakterisiert, die auch anhand eines immunhistochemischen Nachweises von Markermolekülen dieser Vesikel die Artdiagnose begründen. So wird die histopathologische Verdachtsdiagnose eines NET durch den immunhistochemischen Nachweis von Synaptophysin (als Vesikelbestandteil von sog. „small synaptic vesicle analogues“ [SSV]) und/oder von Chromogranin A (als Vesikelbestandteil von sog. „large dense core vesicles“ [LDCV]) belegt (1–3). Der Nachweis mindestens eines dieser beiden Moleküle wird von der WHO als conditio sine qua non für die Definition einer Neoplasie als „neuroendokrin“ betrachtet (1–3). Diese sekretorischen Vesikel können neben dem jeweiligen neuroendokrinen Markerprotein auch – v.a. in LDCV – Peptidhormone bzw. ihre entsprechenden Prohormone (z.B. Proinsulin, Progastrin oder Proglukagon) oder – in SSV – biogene Amine (v.a. Serotonin) speichern; diese können ebenfalls immunhistochemisch nachgewiesen werden.
NET exprimieren wie die endokrinen Zellen des DES auch Somatostatinrezeptoren (SSTR) zur Regulation durch Somatostatin, das u.a. die Sekretionsaktivität der endokrinen Zellen steuert. Dabei sind fünf verschiedene SSTR voneinander zu unterscheiden (Typen 1 bis 5). Vor allem der SSTR-2 spielt bei Diagnostik und Therapie von NET eine wichtige Rolle. Aber auch die anderen SSTR werden exprimiert und in Studien bzgl. ihrer diagnostischen und therapeutischen Wertigkeit untersucht.
Die unkontrollierte Sekretion von Peptidhormonen und/oder biogenen Aminen aus diesen Vesikeltypen kann zu spezifischen klinischen Hormonhypersekretionssyndromen führen (L3, L5, L12, L13, 8–10). Nicht der Nachweis eines Hormons im Gewebe oder im Blut per se, sondern ausschließlich das klinische manifeste Hormonhypersekretionssyndrom (Funktionalität) klassifiziert den NET als funktionell aktiv. Ist kein klinisches Syndrom nachweisbar, gilt ein NET als nonfunktionell (ca. 50–60% aller NET).

Pathologie

Der histopathologische Befundbericht sollte die aktuelle WHO-Klassifikation 2010 für NEN des Gastrointestinaltrakts und WHO-Klassifikation 2017 für NEN des Pankreas (L1, L2, 1–3) und die TNM-Klassifikation nach der 8. UICC 2017 (L1, 4) benutzen.
Neuroendokrine Tumoren sollten nach der aktuellen WHO-Klassifikation klassifiziert und unterteilt werden (L1, L2, 1–3). Die immunhistochemischen Standardmarker zur Diagnosestellung umfassen Synaptophysin und Chromogranin A (L1, 1–3). Für das histopathologische Grading ist eine Bestimmung des Proliferationsindex Ki-67 (Mib-1) mittels Immunhistochemie zu fordern (L1, L2, 1–3). Das Grading unterscheidet Ki-67 ≤ 2% (G1), Ki-67 3–20% (G2) und Ki-67 > 20% (G3; L1, 1–3; › Tab. H.5-1). Ergänzend kann auch der sog. Mitoseindex (Mitosezahl pro zehn hoch auflösende Gesichtsfelder im Mikroskop [HPF]) zum Grading herangezogen werden (L1, L2, 1–3).
Die aktuelle WHO-Klassifikation (L1, 1–3) geht von einem prinzipiellen Malignitätspotenzial aller neuroendokrinen Neoplasien aus und unterscheidet gut differenzierte neuroendokrine Tumoren NET G1, neuroendokrine Tumoren NET G2 sowie in seltenen Fällen auch NET G3 von den gering differenzierten neuroendokrinen Karzinomen NEC G3 vom kleinzelligen und vom großzelligen Typ. Für die neuroendokrinen Tumoren NET G1 kann alternativ auch der historische Begriff des „KarzinoidsKarzinoid“ verwendet werden.
Das proliferationsbasierte Grading anhand des Ki-67-Index bzw. der Mitoserate korreliert mit der Prognose und ist essenziell für die Behandlungsplanung (L1, L2, L10–L17). So liegen über alle Stadien hinweg die 5-Jahres-Überlebensraten für NET G1 bei 80–90%, für NET G2 bei 65–80% und für NEC G3 bei 10–30%. Allerdings zeigt sich eine Abhängigkeit von der Tumorlast bzw. -ausbreitung im Sinne des TNM-basierten Stagings. So liegen bei NET G1/2 die 5-Jahres-Überlebensraten bei lokalen Tumorstadien (I/II) bei 95–100%, im Stadium III (ausgedehnter lokaler, organüberschreitender NET oder/und Lymphknotenbefall) bei 80–95% und im Stadium IV (Fermetastasen) bei 40–70%. Bei NEC G3 liegen die 5-Jahres-Überlebensraten im Stadium I/II bei ca. 40–50%, im Stadium III bei ca. 10–30% und im Stadium IV bei < 10%.
Entsprechend ihrer Primariuslokalisation werden NET des GEP-Systems unterschieden in NET ausgehend von Magen, Duodenum/Papille, Jejunum/Ileum, Appendix, Kolon, Rektum oder Pankreas (L1, L2, 1–4). Es existieren jeweils spezifische Diagnostik- und Therapieempfehlungen für die einzelnen Primariuslokalisationen, da sich die Tumorbiologie und das Metastasierungspotenzial der einzelnen Lokalisationen signifikant unterscheiden.
Es existiert eine eigene TNM-Klassifikation für NET (8. UICC 2017) der jeweiligen Primaruslokalisationen (L2, 4). Die Metastasierung von NET erfolgt vornehmlich in Lymphknoten (80–85%), Leber (60–75%), Peritoneum (15–20%), Knochen (ca. 10%), Lungen (5–10%) und Ovarien (ca. 5%). Seltene Metastasen finden sich in nahezu allen denkbaren Lokalisationen, z.B. in Mammae, Haut, Nieren, Gehirn.

Symptomatik und Diagnostik von funktionell aktiven NET

Symptome
Die Funktionalität von NET wird ausschließlich über die Klinik beurteilt (L1, L3, L5, L12, L13, 8–10). Funktionell aktive Tumoren machen nur 25–30% aller NEN aus und führen definitionsgemäß zu einem symptomatischen Patienten mit einem klinischen Syndrom, das durch Hormonhypersekretion verursacht ist (› Tab. H.5-2). Während funktionell aktive Tumoren häufig über das jeweilige durch die Hormonhypersekretion verursachte klinische Syndrom zur Diagnosestellung kommen, sind bei den häufigeren funktionell nicht aktiven NET Symptome der lokalen Raumforderung (z.B. Oberbauchschmerzen oder Subileus) oder lokale Komplikationen (z.B. mechanischer Ikterus, gastrointestinale Blutung) sowie unspezifische Symptome oder unerklärter Gewichtsverlust führend.
Leitsymptome des Karzinoidsyndroms beiKarzinoidsyndrom Serotonin produzierenden Tumoren sind chronische, sekretorische Diarrhöen und/oder Flush (8, 10). Bei exzessiver Hormonfreisetzung kann es zur lebensbedrohlichen Karzinoidkrise mit schwerer Hypotonie aufgrund von Vasodilatation kommen. Ursächlich sind meist NET G1 bzw. NET G2 des Jejunums/Ileums mit hepatischer Metastasierung. Ein Karzinoidsyndrom kann selten auch z.B. durch Karzinoide der Lunge oder durch NET des Pankreas verursacht werden (8, 10). In bis zu 30% aller Fälle ist auch eine Herzbeteiligung mit serotoninvermittelter Endokardfibrose und rechtskardialen Klappenveränderungen – v.a. Trikuspidalinsuffizienz – vorhanden (sog. Karzinoidherz- oder Hedinger-SyndromHedinger-SyndromKarzinoidherz-Syndrom) (8, 10). Seltener kann auch eine Bronchokonstriktion im Rahmen eines Karzinoidsyndroms auftreten.
Zur Hormondiagnostik wird die Ausscheidung des Serotoninabbauprodukts 5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIES) im angesäuerten 24-h-Urin bestimmt (› Tab. H.5-3); wegen zahlreicher Interferenzen muss eine entsprechende adäquate Patienteninformation bzgl. erlaubter Nahrungsmittel und Medikamente erfolgen (› Tab. H.5-4; L1, L3, 8, 10). Eine Echokardiographie zur Evaluation von Endokardfibrose und Klappenveränderungen sollte elektiv bei Diagnosestellung und in jährlichen Abständen durchgeführt werden (L1, L3, 8, 10). Die Bestimmung des NT-proBNP kann bei entsprechender Erhöhung einen Hinweis auf eine beginnende rechtskardiale Dekompensation geben und sollte Anlass zur weiteren kardiologischen Diagnostik sein (L1, L3, 8, 10). Bei Dyspnoe/Zyanose unklarer Genese ist eine transthorakale Echokardiographie inklusive Kontrastmittelgabe zur Erkennung eines möglichen Rechts-links-Shunts zu fordern. Durch den gesteigerten Tryptophan-Stoffwechsel beim Karzinoidsyndrom kann es gelegentlich bei sehr ausgeprägtem Syndrom zu einem Niacinmangel mit Pellagra kommen – Hinweis kann hier insbesondere eine Dermatitis unklarer Genese sein (8, 10).
Leitsymptom des Insulinoms ist die InsulinomWhipple-Trias mit rezidivierenden Nüchternhypoglykämien (L1, L3, L13, 8–10). Ursächlich sind häufig kleine Insulin sezernierende NET des Pankreas. Nur etwa 10–20% sind bei Diagnosestellung bereits metastasiert (N1 oder M1). Bei Hypoglykämieneigung sollte im Rahmen der Differenzialdiagnostik unter stationären Bedingugen eine Testmahlzeit als verlängerter 5-h-Glukosetoleranztest gefolgt von einem 72-h-Hungerversuch erfolgen (› Tab. H.5-2, › Tab. H.5-5). Diagnostisch wegweisend für ein Insulinom ist eine Hypoglykämie mit inadäquater/fehlender Suppression von Insulin (L3, L13, 8–10) am spezifischsten durch inadäquate C-Peptid-Serumspiegel belegt. Eine Serum-Glukose < 2,2 mmol/L (< 40 mg/dl) mit zeitgleich inadäquater/fehlender Suppression von Insulin > 3 μU/l (≥ 18 pmol/L), C-Peptid > 0,6 ng/ml (> 0,2 nmol/l) und Proinsulin > 5 pmol/L führt somit zur Diagnose eines Insulinoms (L1, L3, L13, 8–10).
Leitsymptom des Gastrinoms ist das Zollinger-Ellison-SyndromZollinger-Ellison-SyndromGastrinom mit rezidivierenden, meist Helicobacter-pylori-negativen und häufig atypisch (v.a. postbulbär im Duodenum oder proximalen Jenunum) lokalisierten Ulzera bei Hyperazidität des Magens und Hypergastrinämie; chronische, charakteristischerweise PPI-sensible sekretorische Diarrhöen können gelegentlich ebenfalls assoziiert sein (L1, L3, L13, 8–10). Ursächlich sind Gastrin sezernierende NET des Pankreas oder des Duodenums. Die Primärtumoren sind häufig sehr klein und multipel. Über 50% aller Gastrinome sind bei Diagnosestellung bereits metastasiert (N1 oder M1). Die Tumoren treten in bis zu 25% im Rahmen einer multiplen endokrinen Neoplasie (MEN) Typ 1 auf. Vor Bestimmung des Serum-Gastrins sollte zunächst mittels Endoskopie plus pH-Metrie des Magens und Biopsien aus Antrum und Fundus eine Hypo-/Anazidität bzw. chronisch-atrophische Gastritis ausgeschlossen sein. Vor Bestimmung des Serum-Gastrins sollten PPI (sofern klinisch vertretbar) für 10 Tage pausiert werden, da es unter PPI ansonsten regelhaft zu einem Anstieg des Serum-Gastrins kommt. In der PPI-Pause kann zunächst bis 48–72 Stunden vor der geplanten Nüchternblutentnahme noch eine überbrückende Therapie mit dem H2-Blocker Ranitidin erfolgen. Unter diesen Voraussetzungen ist ein basales Nüchtern-Serum-Gastrin > 1000 pg/ml bei Magensaft pH < 2 beweisend für ein Gastrinom. Bei etwa 50% aller Gastrinome finden sich nur mäßig erhöhte basale Serum-Gastrinspiegel im diagnostischen „Graubereich“; hier muss ein Sekretin-Stimulationstest zur Diagnosesicherung durchgeführt werden – ein Anstieg des Serum-Gastrins nach Sekretinstimulation um mehr als 120 pg/ml gegenüber dem Ausgangswert ist diagnostisch wegweisend für ein Gastrinom (› Tab. H.5-2, › Tab. H.5-5; L1, L3, L13, 8–10).
Leitsymptom des VIPoms ist das VIPomWDHA-SyndromWDHA-Syndrom (Watery Diarrhea, Hypokalemia und Achlorhydria/Acidosis; Syn.: Verner-Morrison-SyndromVerner-Morrison-Syndrom). Typisch sind schwerste wässrige Diarrhöen mit Elektrolytentgleisungen und Exsikkose. Ursächlich sind meist große VIP sezernierende NET des Pankreas; über 70% aller VIPome sind bei Diagnosestellung bereits metastasiert (N1 oder M1). Labordiagnostik: venöse Blutgasanalyse, Bestimmung von VIP (L1, L3, L13, 8–10).
Leitsymptome des Glukagonoms sindGlukagonom Erythema necrolyticum migrans und Diabetes mellitus. Ursächlich sind Glukagon sezernierende NET des Pankreas. Über 30% aller Glukagonome sind bei Diagnosestellung bereits metastasiert (N1 oder M1). Labordiagnostik: Beleg der gestörten Glukosetoleranz/des Diabetes mellitus und Bestimmung von Glukagon (L1, L3, L13, 8–10).

Diagnostik

Zur jeweils spezifischen Labordiagnostik und Bildgebung bei neuroendokrinen Neoplasien sei insbesondere auch auf die deutschsprachige S2K-Leitlinie (L1) und die Leitlinienempfehlungen der European Neuroendocrine Tumor Society (L3, L4, L10) verwiesen.
In der Endoskopie werden häufig als Zufallsbefunde NET des Magens, des Duodenums und der Papille sowie des Rektums diagnostiziert (L1, L11, L16, 6, 11, 12). Die Endosonographie (EUS) ist entscheidend für das Staging der Tiefeninfiltration und der lokalen Lymphknotenbeteiligung. Für die Lokalisationsdiagnostik von kleinen funktionell aktiven NET des Pankreas (Insulinom, Gastrinom) ist die EUS die derzeit sensitivste Methode (L1, L4). Bei nicht funktionell aktiven NET des Pankreas kann die endosonographische Feinnadel- oder Stanzbiopsie zur Diagnosesicherung beitragen, und auch das Grading der Tumoren lässt sich hierdurch mit relativ gutem prädiktivem Wert ermitteln.
Aufgrund der häufig vorhandenen Hypervaskularisation der NET sollte bei der Schnittbildgebung mittels Multidetektor-CT immer ein triphasisches Protokoll inklusive arterieller Phase zur Anwendung kommen (L1, L4), da hier v.a. hepatische und pankreatische NET-Manifestationen häufig am sensitivsten erkennbar sind. Ein portal- und spätvenöses Kontrastmittel-„wash-out“ sichert die maligne Entität und erlaubt die Differenzialdiagnose zu anderen (benignen) hypervaskularisierten Leberläsionen. Auch im kontrastverstärkten Ultraschall (CEUS) kann die Hypervaskularisation der NET diagnostisch ausgenutzt werden. Hepatozytenspezifische Kontrastmittel beim MRT der Leber ermöglichen eine sehr sensitive Diagnostik von Lebermetastasen (L1, L4). Bei Lebermetastasierung als Initialbefund ist eine Sonographie- oder CT-gesteuerte Biopsie der Lebermetastasen häufig in der Diagnosesicherung zielführend.
Die nuklearmedizinische Bildgebung wird bei V.a. metastasierten NET im Rahmen des Stagings empfohlen und beruht auf der in 80–95% aller NET G1/2 vorhandenen SSTR-Expression. Bisheriger Standard war die SSTR-Szintigraphie im Octreoscan® in SPECT-Technik mit dem Radiopharmazeutikum 111In-Pentetreoide. Neue spezifische PET/CT-Techniken mit 68Gallium-markierten Somatostatinanaloga wie z.B. das 68Ga-DOTATATE-PET/-CT (68Ga-DOTA0-Tyr3-Octreotate) oder 68Ga-DOTATOC-PET/CT (68Ga-DOTA0-Tyr3-Octreotide) weisen jedoch im Vergleich zum Octreoscan eine deutlich höhere Sensitivität auf (L1, L4) und sollten entsprechend der Empfehlung nationaler und internationaler Leitlinien bevorzugt zum Einsatz kommen (L1, L4). Diese SSTR-basierten PET-/CT-Verfahren sind an den meisten tertiären Zentren im deutschsprachigen Raum verfügbar. NEC G3 weisen im Gegensatz zu NET G1/2 nur selten eine SSTR-Expression auf; bei NEC ist das 18Fluor-Desoxy-Glukose(FDG)-PET/-CT zur Darstellung eines gesteigerten intratumoralen Glukosemetabolismus zu bevorzugen (L1, L4).
Bei diagnostiziertem NET wird Chromogranin A (CgA) im Serum als Tumormarker empfohlen (L1, L3); von einem allgemeinen Tumor-Screening ist dagegen abzuraten. Häufige Ursachen für falsch positive Erhöhungen von CgA sind unter anderem PPI, chronisch-atrophische Gastritis und Niereninsuffizienz (L1, L3).

Therapie von NET und NEC

Zur jeweils stadiengerechten operativen Therapie für die einzelnen Primariuslokalisationen und den verschiedenen palliativen Therapieoptionen sei insbesondere auf die entsprechenden Leitlinienempfehlungen der nationalen S2K-Leitlinie Neuroendokrine Tumoren AWMF-Registernummer 021-026 (L1) und der European Neuroendocrine Tumor Society (L5, L6, L11–L16) verwiesen.
Bei NET von Magen, Duodenum und Papille sowie Rektum sind TNM-Staging und Grading bzw. Typisierung jeweils entscheidend für die weitere Therapieplanung bzgl. der Möglichkeit einer noch lokal-endoskopischen Resektion (L1, L11, L16, 6, 11, 12).
Für alle anderen Fälle und Primariuslokalisationen ist ansonsten die chirurgische Therapie als kurativer Ansatz indiziert. Operationsstrategie und -ausmaß sind je nach Primariuslokalisation, TNM-Staging und -Grading in Anlehnung an die Leitlinien zu planen. Eine aggressive Lebermetastasenchirurgie ± Radiofrequenzablation bei NET ist in vielen Fällen indiziert, so dass die Vorstellung an einem entsprechenden Zentrum und die Therapieplanung im interdisziplinären Tumorboard anzuraten sind (L1, L15). Bisher ist keine Überlegenheit einer konzeptionell „kurativen“ Lebertransplantation gegenüber einer konservativen multimodalen Therapie bei inoperabler Lebermetastasierung bei NET gesichert. Die Indikation zur Lebertransplantation kann bei entsprechend geeigneten Patienten, die bei isolierter Lebermetastasierung eines gastroenteropankreatischen NET mit Ki-67 < 10 % eine stabile Tumorlast über mindestens 6 Monate aufweisen, erwogen werden (L1, 13). Die Indikation „Neuroendokrine Tumoren“ ist seit 2017 gelistet als matchMELD-Standardkriterium (Standard-Exception) zur Lebertransplantation (13).
Eine adjuvante Therapie nach R0-Resektion von NET G1 und G2 des GEP-Systems ist bisher nicht etabliert und wird derzeit nicht empfohlen. Im Gegensatz hierzu sollte bei NEC G3 eine adjuvante platinbasierte Chemotherapie in Anlehnung an die Leitlinienempfehlungen (L1, L14) interdisziplinär und individuell mit dem Patienten besprochen werden. In Abhängigkeit von Primariuslokalisation, Staging und Grading muss in jedem Fall eine entsprechend angepasste Tumornachsorge erfolgen (siehe unten).
Als Therapie zur Symptomkontrolle bei funktionell aktiven NET (v.a. NET G1 und G2) werden aufgrund ihrer die Hormonsekretion hemmenden Wirkung vorzugsweise Somatostatinanaloga (SSA) eingesetzt (L5, L7, 10, 13). Eine initiale Verträglichkeitstestung kann durch kurz wirksames Octreotid 3 × 50 µg bis 3 × 200 µg/d s.c. über einige Tage erfolgen. Zur Dauertherapie können hinsichtlich der Symptomkontrolle die als äquipotent zu beurteilenden Depotpräparationen Octreotid LAR 30 mg alle 28 Tage gluteal i.m. oder Lanreotid Autogel 120 mg alle 28 Tage gluteal tief s.c. eingesetzt werden. Eine adäquate Symptomkontrolle beim Karzinoidsyndrom kann hierdurch in etwa 65–75% erwartet werden (Evidenzstärke Ic/IIa; L5, L7, 10, 14).
Zur Prävention einer Karzinoidkrise bei NET mit Karzinoidsyndrom sollte präinterventionell (Operation, Biopsie, Embolisation etc.) immer eine Therapie mit SSA eingeleitet werden. Periinterventionell oder im Falle einer Karzinoidkrise kann Octreotid auch i.v. als Bolus von bis zu 500 µg verabreicht oder über Perfusor 50–200 µg/h kontinuierlich appliziert werden (L5, L7, 10, 14).
Bei Unverträglichkeit der SSA oder bei SSR-negativen Tumoren kann zur Behandlung des Karzinoidsyndroms alternativ auch Interferon-α 3–5 Mio. Einheiten 3-mal pro Woche zur Symptomkontrolle eingesetzt werden (L5, L7, 10, 14).
Bei trotz SSA-Therapie inaquat kontrolliertem Karzinoidsyndrom mit chronischen Diarrhöen kann zur Symptomkontrolle der periphere Serotoninsynthesehemmer (Inhibitor der Tryptophan-Hydroxylase, des für die Serotoninsynthese entscheidenden Enzyms) Teloristat ethyl 3 × 250 mg/d p.o. als zusätzliche Therapie eingesetzt werden (L5, L7, 10, 14).
Bei ausgeprägtem Karzinoidsyndrom mit V.a. Niacinmangel wird Nicotinsäureamid 200 mg/d p.o. empfohlen (10).
Beim inoperablen malignen Insulinom werden v.a. Diazoxid oder auch Everolimus zur medikamentösen Hypoglykämiekontrolle eingesetzt (L5, L7, 10). Die gastrale Hyperazidität beim Zollinger-Ellison-Syndrom kann sehr erfolgreich durch PPI in allerdings z.T. sehr hohen Dosierungen von bis zu 5-facher Standarddosierung kontrolliert werden (L5, L7, 10). Eine Überprüfung der adäquaten Magensäuresuppression mittels gastraler pH-Metrie unter Therapie ist anzuraten (L5, L7, 10). Bei Glukagonom und VIPom mit WDHA-Syndrom sind zur Syndromkontrolle SSA in vergleichbarer Dosierung zur Anwendung beim Karzinoidsyndrom wirksam (L5, L7, 10).
Die palliative antiproliferative Therapiestrategie zur Tumorkontrolle bei inoperablen Tumoren ist unter anderem abhängig von Primariuslokalisation, Staging und hepatischer/extrahepatischer Tumorlast, Grading, Tumordynamik sowie SSTR-Expression.
Bei NET G1 und G2 steht zur palliativen Tumorkontrolle prinzipiell eine Reihe verschiedener Therapieverfahren zur Verfügung; die Therapieauswahl muss individualisiert anhand der oben genannten Parameter erfolgen (L1, L7–L9, L15, 13). Die in den Leitlinien angeratenen Therapiealgorithmen beruhen zum großen Teil auf klinischer Erfahrung und Expertenmeinungen (L1, L7-L9, L15, 14). Allen Patienten sollte der Zugang zu allen Therapieoptionen durch Kooperation mit entsprechenden Zentren ermöglicht werden. Eine Vorstellung und Diskussion der Fälle im Rahmen eines interdisziplinären Tumorboards unter Abwägung von Tumorbiologie, Vorbehandlungen, Progressionsverhalten, Nebenwirkungsspektrum und Komorbiditäten sowie spezifischer Zentrumsexpertise sollten erfolgen.
  • Die Effektivität von SSA zur Tumorkontrolle wurde in zwei plazebokontrollierten Phase-3-Studien gezeigt (L7, 14). Die PROMID-Studie zeigte bei 85 Patienten mit inoperablen NET aus dem Midgut (= NET des Dünndarms) unter Octreotid LAR 30 mg i.m. alle 28 Tage versus Plazebo eine signifikante Verlängerung der Zeit bis zur Tumorprogression (TTP) auf 14,3 versus 6,0 Monate. Die CLARINET-Studie zeigte bei 204 Patienten mit nicht funktionellen NET des GEP-Systems (73 NET aus dem Midgut, 91 NET des Pankreas) unter Lanreotid Autogel 120 mg tief s.c. alle 28 Tage versus Plazebo eine signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (PFS) mit im Verum-Arm „noch nicht erreicht“ versus im Plazebo-Arm 18,0 Monate.

  • Die Biotherapie mit den SSA Octreotid LAR und Lanreotide Autogel ist bei funktionellen wie auch bei nicht funktionellen NET des Jejunums/Ileums mit niedrigem Proliferationsindex (Ki-67 bis maximal 10%) zur Tumorkontrolle gut geeignet. Der Einsatz von SSA in dieser Indikation zur Tumorkontrolle wird in verschiedenen Leitlinien empfohlen (Evidenzstärke Ib; L1, L7, L15, 14).

  • Die Biotherapie mit dem SSA Lanreotid Autogel kann auch bei NET des Pankreas mit niedrigem Proliferationsindex < 10% und zeitgleich niedriger Tumorlast zur Tumorkontrolle eingesetzt werden (L1, L7, L15, 14). Jedoch weisen NET des Pankreas per se eine ungünstigere Prognose auf als NET des Jejunums/Ileums und erfordern deshalb häufiger eine intensivere Therapie.

  • Interferon-α führt nach retrospektiven Fallserien ebenfalls häufig zu einer Tumorstabilisierung bzw. in bis 10% zu einer partiellen Remission und kann bei NET mit niedrigem Proliferationsindex eingesetzt werden (L1, L7, L15, 14). Aufgrund seines im Vergleich zu SSA deutlich ungünstigeren Nebenwirkungsprofils wird Interferon-α von den meisten Zentren eher selten eingesetzt. Verbliebene Indikationen sind vor allem SSTR-negative NET bzw. fehlendes Therapieansprechen oder Unverträglichkeit gegenüber einer Therapie mit SSA.

  • Lokal-ablative und loko-regionale Verfahren wie Radiofrequenzthermoablation (RFTA) und Brachytherapie sowie transarterielle Embolisation (TAE), Chemoembolisation (TACE) oder selektive intraarterielle Radiotherapie (SIRT) werden bei ausschließlich hepatischer Metastasierung eingesetzt (L1, L15, 14). Mit diesen Verfahren lässt sich neben einer Tumorkontrolle häufig auch eine Symptomkontrolle bei funktionell aktiven NET erreichen (Evidenzstärke IIa).

  • Die peptidbasierte Radiorezeptortherapie (PRRT) mit 177Lutetium-(177Lu-)DOTA-TATE, 90Y-DOTA-TATE und 90Y-DOTA-TOC ist bei allen SSTR-positiven NET G1/2 mit ausreichendem Tracer-Uptake prinzipiell möglich (L1, L8, L15, 14). Zur Therapie ist derzeit 177Lu-DOTA-TATE am gebräuchlichsten. In der NETTER-1 Studie, einer Phase-III-Studie bei Patienten mit progredienten neuroendokrinen Dünndarmtumoren, zeigte die Therapie mit 4 Zyklen PRRT mit 177Lu-DOTA-TATE versus einer Hochdosistherapie mit Octreotid LAR 60 mg alle 28 Tage eine signifikante Verbesserung des PFS und des Overall Survival (OS) zugunsten der PRRT (L8, 14). Große Fallserien zeigen auch eine gute Effektivität der PRRT mit 177Lu-DOTA-TATE in der Therapie von NET des Pankreas oder der Lunge (L8, 14). Die PRRT mit 177Lu-DOTA-TATE wurde für die Therapie von gastrointestinalen und pankreatischen NET jeweils zugelassen. Das Nebenwirkungsprofil der PRRT umfasst akut v.a. gastrointestinale Toxizitäten und subakut-chronisch insbesondere Nephro- und Myelotoxizität – schwerwiegende Toxizitäten wie terminale Niereninsuffizienz oder myelodysplastisches Syndrom treten unter Therapie mit 177Lu-DOTA-TATE in jeweils 0,5–1% bzw. 1–2% auf (L8, 14). Mit der PRRT wurden in großen Fallserien an über 400 Patienten 80% Tumorstabilisierungen und 23–39% partielle Remissionen bei 29 Monaten medianem PFS und 63 Monaten medianem OS beobachtet (14). Weiterentwicklung der PRRT in Kombination mit Radiosensitizern als peptide receptor chemoradionuclide therapy (PRCRT) erscheinen in ersten Studien vielversprechend (L8, 14).

  • Konventionelle Chemotherapieprotokolle sind für NET G1/2 des Pankreas als Standardtherapieoption anerkannt (L1, L15, 14). Als Standard werden Streptozotocin-(STZ-)basierte Protokolle in Kombination mit 5-Fluorouracil (5-FU) empfohlen mit objektiven Response-Raten um 40% (Evidenzstärke IIa). Ein häufig angewandtes und empfohlenes Alternativ-/Second-Line-Protokoll ist das orale Chemotherapieschema Capecitabin/Temozolomid mit hohen objektiven Response-Raten von > 50%. Dacarbazin-(DTIC-)Monotherapie (Evidenzstärke IIb) ist ein alternatives Second-Line-Protokoll, wenn Capecitabin/Temozolomid nicht zum Einsatz kommen kann (Evidenzstärke IIb; 33). Oxaliplatin-basierte Chemotherapieprotokolle wie 5-FU/Oxaliplatin (FOLFOX) können im Einzelfall nach Ausschöpfen aller anderen etablierten Therapieoptionen eingesetzt werden (Evidenzstärke IIb).

  • Im Gegensatz zu den insgesamt positiven Ergebnissen bei NET G1/2 des Pankreas gelten NET G1/2 des Jejunums/Ileums als eher chemoresistent. Die Chemotherapie bei NET des Jejunums/Ileums wird deshalb nur als Ultima Ratio und v.a. bei Tumoren mit höherer Wachstumsfraktion (Ki-67) bzw. rasch progredienter Wachstumsdynamik (in der Bildgebung progressive disease innerhalb von 3–6 Monaten) empfohlen (L1, L15, 14).

  • Molekular zielgerichtete Therapien sind eine weitere wichtige Therapieoption bei NET. Der mTOR-Inhibitor Everolimus ist für die Therapie von NET G1/G2 des Pankreas, funktionell nicht aktiven NET G1/G2 des Gastrointestinaltrakts und NET (typische/atypische Karzinoide) der Lunge zugelassen (L1, L15, 14). Der Multityrosinkinaseinhibitor Sunitinib ist für die Therapie von NET G1/2 des Pankreas zugelassen (L1, L15, 14). In plazebokontrollierten Phase-III-Studien zeigte sich bei Patienten mit NET des Pankeas jeweils eine Verbesserung des PFS unter Everolimus von 11,0 Monaten vs. 4,6 Monaten (Evidenzstärke Ib; 14, 22) bzw. unter Sunitinib von 11,4 Monaten vs. 5,5 Monaten (Evidenzstärke Ib; 14, 23). Everolimus zeigte in einer weiteren plazebokontrollierten Phase-III-Studie bei Patienten mit funktionell nicht aktiven NET G1/G2 des Gastrointestinaltrakts und NET (typische/atypische Karzinoide) der Lunge eine Verbesserung des PFS unter Everolimus von 11,0 Monaten vs. 3,9 Monaten unter Plazebo (Evidenzstärke Ib; 14, 24); die Therapie zeigte in beiden Subgruppen Effektivität.

  • Für die klein- und großzelligen neuroendokrinen Karzinome (NEC G3) extrapulmonalen Ursprungs wird als initiale Standardchemotherapie Cisplatin/Etoposid oder (bei Kontraindikationen/Unverträglichkeit) Carboplatin/Etoposid empfohlen (L1, L14, L15, 15). Für die Zweitlinientherapie von extrapulmonalen NEC G3 existiert kein etablierter Standard. Aufgrund der publizierten Datenlage können für die Zweitlinientherapie Therapieprotokolle wie FOLFIRI, FOLFOX oder Capecitabin/Temozolomid (L1, L14, L15, 15, 16) in Erwägung gezogen werden. Eine Therapie in Analogie zum kleinzelligen Lungenkarzinom (SCLC) kann ebenfalls erwogen werden, wobei die publizierten Ergebnisse zu Topotecan oral in dieser Indikation eher enttäuschend sind (L1, 17). Für die seltenen Mixed Adeno-Neuroendocrine Carcinoma (MANEC) oder Mixed Neuroendocrine Non-Neuroendocrine Neoplasm (MiNEN) wird im Allgemeinen eine Therapieplanung und adjuvante/palliative Chemotherapie mit Stratifizierung nach der jeweils prognostisch führenden Tumorkomponente empfohlen (L1, 18, 19). Bei Vorliegen eines Mischtumors mit Anteilen eines neuroendokrinen Karzinoms (NEC) und eines Adenokarzinoms muss das neuroendokrine Karzinom als prognostisch führend angesehen werden (L1, 19). Bei Vorliegen eines Mischtumors mit Anteilen eines Adenokarzinoms und eines neuroendokrinen Tumors (NET) muss das Adenokarzinom als prognostisch führend angesehen werden (L1, 19).

Nachsorge

Grundsätzlich gilt für alle neuroendokrinen Neoplasien (NEN), dass eine langjährige (> 15 Jahre bis lebenslang) strukturierte Nachsorge (Klinik, Bildgebung, Tumormarker) indiziert ist (L1, L17). Grundprinzip der lebenslangen Nachsorge ist, dass langsam wachsende Neoplasien auch lange Zeiträume benötigen, um bildgebend zum Rezidiv heranwachsen zu können (20). Für NET G1/2 werden i.d.R. 3- bis 6-monatige Nachsorgeintervalle als ausreichend erachtet, NEC G3 benötigen initial eine 2- bis 3-monatige Nachsorge (L1, L17, 21). Bezüglich detaillierterer Nachsorgeempfehlungen wird auf die Leitlinienempfehlungen der European Neuroendocrine Tumor Society (L17) verwiesen.
Ausnahmen: Sehr kleine Appendix-NET, die im Rahmen einer Appendektomie als Zufallsbefund diagnostiziert wurden. Unter der Voraussetzung der kompletten R0-Resektion, der Lokalisation in der Appendixmitte oder an der Apex, eines G1-Gradings, einer Größe von bis zu 10 mm und fehlender Risikofaktoren mit allenfalls minimaler Invasion in die Mesoappendix (< 3 mm), L0, V0, Pn0 sind diese Befunde als geheilt zu betrachten und bedürfen keiner weiteren Nachsorge.

Autorenadressen

Prof. Dr. med. Christoph J. Auernhammer
Medizinische Klinik 4 und Interdisziplinäres
Zentrum für Neuroendokrine Tumoren des
GastroEnteroPankreatischen Systems
(GEPNET-KUM) – Homepage: www.klinikum.uni-muenchen.de/GEPNET/de/
Klinikum der Universität München
Ludwig-Maximilians-Universität
Campus Großhadern
Marchioninistr. 15
81377 München
Dr. med. Ulrich-Frank Pape
Medizinische Klinik für Hepatologie und Gastroenterologie (einschl. Arbeitsbereich Stoffwechselerkrankungen) Campus Mitte (CCM) und Campus Virchow-Klinikum (CVK) der Charité Universitätsmedizin Berlin
Charitéplatz 1
10117 Berlin

Leitlinien

1.

Insbesondere sei auf die entsprechenden Leitlinienempfehlungen der deutschsprachigen S2K-Leitlinie Neuroendokrine Tumoren AWMF Registernummer 021-026 (L1; https://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/021-026l_S2k_Neuroendokrine_Tumore_2018-07.pdf) und der European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS) (L2 – L17; https://www.enets.org/current_guidelines.html) verwiesen.

2.

Weitere spezifische Leitlinienempfehlungen zu neuroendokrinen Neoplasien haben die North American Neuroendorine Tumor Society (NANETS; https://nanets.net/net-guidelines-library), das National Comprehensive Cancer Networks (NCCN; https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/default.aspx) und die European Society of Medical Oncology (ESMO; http://www.esmo.org/Guidelines) publiziert. Die Leitlinien wurden jeweils in PubMed-gelisteten internationalen Fachzeitschriften publiziert und sind über die jeweilige Homepage der Fachgesellschaften zusätzlich frei zugänglich.

L1.

Rinke A, Wiedenmann B, Auernhammer C, et al.: S2k Leitlinie Neuroendokrine Tumore AWMF Register Nr. 021-26. https://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/021-026l_S2k_Neuroendokrine_Tumore_2018-07.pdf. Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS); Netzwerk Neuroendokrine Tumoren (NeT) e.V. (Patientenvertretung); Bundesorganisation Selbsthilfe NeuroEndokrine Tumoren e.V. (NET-sgh; Patientenvertretung); Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie e.V. (DGHO), und Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO) der Deutschen Krebsgesellschaft e.V; Deutsche Gesellschaft für Allgemein- und Viszeralchirurgie e.V. (DGAV); Deutsche Gesellschaft für Chirurgie (DGCH); Deutsche Gesellschaft für Endoskopie und Bildgebende Verfahren (DGEBV); Deutsche Gesellschaft für Nuklearmedizin e.V. (DGNM); Deutsche Gesellschaft für Innere Medizin (DGIM); Deutsche Gesellschaft für Endokrinologie (DGE); Deutsche Gesellschaft für Palliativmedizin e.V. (DGP); Deutsche Röntgengesellschaft e.V. (DRG); Deutsche Gesellschaft für Pathologie e.V./Bundesverband Deutscher Pathologen (DGP/BDP); Deutsche Gesellschaft für interventionelle Radiologie (DGiR); Authors; Collaborators: [Practice guideline neuroendocrine tumors – AWF-Reg. 021-27]. Z Gastroenterol 2018 Jun;56(6) (2018) 583–681. doi: 10.1055/a-0604-2924. Epub 2018 Jun 11. German. PMID:29890561.

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L3.

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L6.

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L7.

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L8.

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L10.

Knigge U, Capdevila J, Bartsch DK, et al.; Antibes Consensus Conference Participants; Antibes Consensus Conference participants: ENETS Consensus Recommendations for the Standards of Care in Neuroendocrine Neoplasms: Follow-Up and Documentation. Neuroendocrinology 105(3) (2017) 310–319. doi: 10.1159/000458155. Epub 2017 Feb 17. No abstract available. PMID: 28222443.

L11.

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L14.

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L15.

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L16.

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L17.

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13.

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