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9783437228391

Neutropenie und Agranulozytose

Cornelia Zeidler (GPOH), Hannover

Karl Welte (DGHO, GPOH), Hannover

Stand Dezember 2012

Definition und Basisinformation
Als „Neutropenie“ bezeichnet man die Verminderung der Neutrophilen im peripheren Blut unter den für Kinder und Erwachsene geltenden Grenzwert von 1500 Zellen/µl. Synonym wird die Bezeichnung „Granulozytopenie“ gebraucht, die zwar zusätzlich eine Verminderung der eosinophilen und basophilen Leukozyten bezeichnet, im Wesentlichen aber auf einer Verminderung der Neutrophilen als dem zahlenmäßig überwiegenden Anteil beruht.
Wir unterscheiden nach Schweregrad eine:
  • leichte Neutropenie: Zahl der neutrophilen Granulozyen zwischen 1000 und 1500 Zellen/µl

  • moderate Neutropenie: Zahl der neutrophilen Granulozyten zwischen 500 und 1000 Zellen/µl

  • schwere Neutropenie: Zahl der neutrophilen Granulozyten unter 500 Zellen/µl

Der Begriff „Agranulozytose“ wird synonym für eine schwere Neutropenie mit Neutrophilenzahlen unter 500/µl verwendet.
Wir unterscheiden je nach Dauer:
  • die akute Neutropenie bei kurz dauernder Neutropenie: Die akute schwere Neutropenie oder Agranulozytose ist eine erworbene, bei Erwachsenen fast immer durch Medikamente (z.B. durch Chemotherapie bei Krebserkrankungen) ausgelöste Erkrankung, in schweren Fällen mit zusätzlicher Monozytopenie, Lymphozytopenie, Thrombozytopenie und Anämie.

  • transiente Neutropenie z.B. bei Virusinfektionen oder medikamenteninduzierter Neutropenie

  • chronische Neutropenie bei länger als 3 Monate andauernder Neutropenie (z.B. angeborene Neutropenie).

Chronische Neutropenien sind eine Gruppe pathogenetisch inhomogener Erkrankungen, mit meist über Jahre bestehender selektiver Neutropenie. Vermehrte bakterielle Infekte können mit der Neutropenie einhergehen. Sie kann aber auch lange Zeit asymptomatisch bleiben. Während eines Infekts wird die Neutropenie oft weiter verstärkt.
Pathophysiologie
Die folgenden Pathomechanismen können zu einer Neutropenie führen:
  • a)

    die verminderte Bildung von neutrophilen Granulozyten im Knochenmark

  • b)

    der erhöhte Verbrauch von Granulozyten im Knochenmark oder/und im Blut

  • c)

    der vermehrte Abbau von Granulozyten infolge von antikörpervermittelter Elimination.

Ursachen
  • 1)

    Schwere angeborene Neutropenie (früher auch „Kostmann-Syndrom“ genannt), charakterisiert durch einen Ausreifungsarrest der Myelopoese auf der Stufe der Promyelozyten, schwere bakterielle Infektionen schon im 1. Lebensjahr, erhöhtes Leukämierisiko (präleukämisches Syndrom) (1,2):

    • a)

      angeborene schwere Neutropenie mit Mutationen im ELANE-Gen (Elastase-Gen), Vererbung: autosomal-dominant

    • b)

      angeborene schwere Neutropenie mit Mutationen im HAX-1-Gen (Kostmann-Syndrom), Vererbung: autosomal-rezessiv

    • c)

      zyklische Neutropenie, charakterisiert durch 21-Tage-Zyklen der neutrophilen Granulozyten im Blut, Mutationen im ELANE-Gen, Vererbung: autosomal-dominant.

  • 2)

    Soffwechselerkrankungen mit schwerer chronischer Neutropenie:

    • a)

      Shwachman-Diamond-Syndrom (assoziiert mit einer Pankreasinsuffizienz), Mutationen im SBDS-Gen, Vererbung: autosomal-rezessiv

    • b)

      Glykogenose Typ Ib, Mutationen im G6PT-Gen

    • c)

      Barth-Syndrom (Kardiomyopathie und schwere Neutropenie und 3-Methylglutaconic-Azidurie), Mutationen im TAZ-Gen.

  • 3)

    Medikamenteninduzierte Neutropenien (3):

    Dosisunabhängig: Neutrophilenabfall mit Entwicklung bakterieller Infekte innerhalb von Stunden oder Tagen: akute schwere Neutropenie auf der Basis einer erworbenen seltenen Überempfindlichkeit, z.B. durch Pyrazolone (z.B. Metamizol), Phenothiazide, Carbamazepin, Neuropleptika, nicht-steroidale Antirheumatika, β-Laktam-Antibiotika, Aprindin, Procainamid, Mianserin, Ticlopidin, Thyreostatika, Clopidogrel.

    Dosisabhängig: Als unvermeidliche Nebenwirkung bekannt (4): durch Zytostatika (im Rahmen einer Krebsbehandlung), Bestrahlung, Immunsuppressiva. Meist Teilerscheinung einer Panzytopenie.

  • 4)

    Infektinduzierte Neutropenien:

    Virusinfektionen z.B. Grippe, Masern, Röteln, Ringelröteln, Windpocken, Hepatitis, Epstein-Barr-Virus, HIV; schwere bakterielle Infektionen (Sepsis); Infektionen durch Parasiten (z.B. Malaria).

  • 5)

    Neutropenie bei Autoimmunkrankheiten: meist subakuter Beginn, oft vieljähriger chronischer Verlauf:

    • primäre Autoimmunneutropenie des Kindesalters mit Autoantikörpernachweis, häufig in den ersten drei Lebensjahren, selbstheilend, Autoimmunneutropenie mit T- oder NK-Zellautoaggression (T-Zell-Lymphozytose, T-Zelleukämie, LGL-Leukämie);

    • Autoimmunneutropenien in Begleitung von Autoimmunerkrankungen (z.B. SLE, PCP, Sjögren-Syndrom, Felty-Syndrom);

    • Neutropenie mit selektiver Hypoplasie der Vorstufen der Granulopoese im Knochenmark (pure white cell aplasia).

  • 6)

    Neutropenie unbekannter Ätiologie und Pathogenese: chronisch-idiopathische Neutropenie Erwachsener (meist wohl erworben ohne erkennbare Ursache; z.T. mit Antikörpernachweis gegen Neutrophile, aber ohne sichere Signifikanz).

  • 7)

    Neutropenien bei anderen Erkrankungen: z.B. bei Leukämien, Myelodysplasien, schweren aplastischen Anämien (Panzytopenien), Plasmozytom.

  • 8)

    Neutropenie bei Mangelerkrankungen (z.B. Vitamin-B12-, Folsäure-, Kupfer-, Eisenmangel).

Diagnostik
Die Krankheitszeichen von Patienten mit Neutropenie hängen vom Schweregrad der Erkrankung ab. Je niedriger die Zahl der neutrophilen Granulozyten ist, desto höher ist das Risiko für eine Infektion. Dieses Risiko steigt, wenn die Neutrophilenzahlen länger als 3 Tage erniedrigt bleiben.
Die Diagnose beruht auf Anamnese, Familienanamnese, Befunden im Blut und Knochenmark und Ausschluss anderer, mit Neutropenie einhergehender Erkrankungen, die Differenzialdiagnose zwischen akuter Neutropenie und chronischer Neutropenie auf der Verlaufsbeobachtung. Die Bestätigung einer erstmals mit Blutbildautomaten festgestellten Neutropenie erfolgt immer mit Kammerzählung und mikroskopischer Durchsicht und Auszählung des gefärbten Blutausstrichs!
Bei Verdacht auf akute oder subakute schwere Neutropenie:
Blutbild (Zellzählung) und Differenzialblutbild an mehreren aufeinanderfolgenden Tagen mit Retikulozytenzählung, dann Zellzählung und Differenzialblutbild mehrmals pro Woche bis zur Normalisierung.
Wechseln sich normale Werte regelmäßig (z.B. 21-Tage-Zyklus) mit stark verminderten Neutrophilenzahlen ab, kommt der Verdacht auf eine zyklische Neutropenie auf. Zur Bestätigung dieser Diagnose sind Differenzialblutbilder an mehreren Tagen in der Woche über mindestens 2 Monate notwendig.
Knochenmarkzytologie: Die bei einer Knochenmarkaspiration gewonnenen Knochenmarkzellen werden auf einen Glas-Objektträger (Glasplatte) aufgetragen und darauf verteilt und anschließend angefärbt (Giemsa- oder May-Grünwald-Färbung) und unter dem Mikroskop analysiert. Aus den Knochenmarkzellen können auch zytogenetische Untersuchungen (Chromosomenanalysen) oder molekulargenetische Untersuchungen (Mutations-Analysen) durchgeführt werden.
Bei Verdacht auf chronische Neutropenie:
  • Blutbild und Knochenmark wie oben

  • Die Bestimmung von granulozytenspezifischen Antikörpern zur Diagnostik der Autoimmun-Neutropenie wird in Speziallaboren durchgeführt

  • Immunophänotypisierung zur Quantifizierung der Lymphozytensubpopulationen

  • Coombs-Test, PNH-Diagnostik

  • ANF, Anti-DNS, Anti-R0 Ak = Anti-SSA-Ak, Rheumafaktor, Immunfixation

  • bei gleichzeitiger Makrozytose und Thrombozytopenie: Vitamin B12, Folsäure im Serum.

Differenzialdiagnose: bei akutem Auftreten bzw. erster Feststellung der Neutropenie z.B. anlässlich eines Infekts immer eine maligne Erkrankung z.B. akute Leukämie, ausschließen!
Therapie
Bei akuter schwerer Neutropenie:
Absetzen aller im Zeitraum von 4 Wochen vor Symptombeginn gegebenen Medikamente.
Supportive Therapie (hygienische Maßnahmen): Unterbringung möglichst in einem Einzelzimmer, Mundschutz, sorgfältige Händedesinfektion des Pflegepersonals, sorgfältige Körperhygiene, antibakterielle und antimykotische Chemoprophylaxe.
Bei Infektzeichen und/oder Fieber sofortige antibiotische Behandlung mit mindestens zwei bakteriziden Substanzen, nach Erregersicherung gezielt (s. Beitrag B 26 „Supportive Therapie –, Infektionen bei hämatologischen und onkologischen Erkrankungen). Keine Antibiotika, unter denen schwere Neutropenien aufgetreten sind!
Bei medikamenteninduzierter Neutropenie oder angeborener chronischer Neutropenie ist nach 3 „neutropenischen“ Tagen eine Therapie mit dem hämatopoetischen Wachstumsfaktor G-CSF (Filgrastim) indiziert.
Der Einsatz von G-CSF hat die Prognose von Patienten mit schwerer Neutropenie in den letzten Jahren stark verbessert. Bei dem G-CSF, das zur Behandlung von schweren Neutropenieformen eingesetzt wird, handelt es sich um eine mit dem menschlichen G-CSF identische Substanz, die industriell (gentechnologisch) hergestellt wird (z.B. Filgrastim). G-CSF wird unter die Haut (subkutan) verabreicht. Der Zeitpunkt des Behandlungsbeginns, die G-CSF-Dosis und die Häufigkeit der Verabreichungen, die für das Ansteigen und die Aufrechterhaltung ausreichender Neutrophilenzahlen erforderlich sind, müssen individuell festgelegt werden. Gestartet wird mit einer Standarddosis von 5 µg/kg Körpergewicht pro Tag. Die Dosis muss eventuell bei Patienten mit angeborenen Neutropenien auf 10, 20, etc. µg/kg Körpergewicht pro Tag s.c erhöht werden, wenn die bei Granulozyten unter 0,5 G/l an mehr als 3 aufeinanderfolgenden Tagen bleiben, bis ca. 1,0 G/l erreicht werden.
Bei Neutropenien aus dem Formenkreis der Immunkrankheiten (z.B. Autoimmun-Neutropenie) ist die Therapie mit G-CSF nicht indiziert, sondern es müssen Therapien durchgeführt werden, die auf den Pathomechanismus der Immunzellen (Lymphozyten, Antikörper) gerichtet sind (s. Beitrag B 5 „Immundefekte im Erwachsenenalter“).
Cave! Vor dem Einsatz von Glukokortikoiden (Prednison) muss eine Leukämie ausgeschlossen werden.
Bei Mangelerkrankungen (z.B. Folsäuremangel) ist die Substitution der Mangelsubstanz erforderlich.
Bei therapieresistenter, angeborener, chronischer Neutropenie mit lebensbedrohlichen Infektionsepisoden sollte die Möglichkeit der allogenen Stammzelltransplantation geprüft werden.
Für eine ausführliche Beratung und weitere Informationen kann das Internationale Register für schwere chronische Neutropenien (SCNIR) (Zeidler.Cornelia@mh-hannover.de) kontaktiert werden. Unter www.severe-chronic-neutropenia.org sind auch weitere Informationen über die Diagnostik und Behandlung von Patienten mit schweren chronischen Neutropenien erhältlich.

Literatur

1.

WelteKZeidlerCDaleDCSevere congenital neutropeniaSemin Hematol432006 189 195

2.

ZeidlerCGermeshausenMKleinCWelteKClinical implications of ELA2-, HAX1-, and G-CSF-receptor (CSF3R) mutations in severe congenital neutropeniaBr J Haematol1442009 459 467

3.

AndrèsEFedericiLWeittenTVogelTAltMRecognition and management of drug-induced blood cytopenias: the example of drug-induced acute neutropenia and agranulocytosisExpert Opin Drug Saf72008Review

4.

SmithTJKhatcheressianJLymanGH2006 update of recommendations for the use of white blood cell growth factors: an evidence-based clinical practice guidelineJ Clin Oncol242006 3187 3205
Autorenadressen
Dr. med. Cornelia Zeidler
Medizinische Hochschule Hannover
Kinderheilkunde, Päd. Hämatologie und Onkologie
Carl-Neuberg-Str. 1
30625 Hannover
Prof. Dr. med. Karl Welte
Medizinische Hochschule Hannover
Kinderheilkunde, Niedersachsenprofessur für Molekulare Hämatopoese
Carl-Neuberg-Str. 1
30625 Hannover

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