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10.1016/BA05-9783437228698.10001-8
A05-9783437228698
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Pankreas
A5.1
Akute Pankreatitis
Die deutschen Leitlinien zur akuten Pankreatitis sind sehr alt und werden daher nicht berücksichtigt. Der Text basiert im Wesentlichen auf der Zusammenfassung eines kürzlich publizierten Übersichtsartikels (1), auf Cochrane-Analysen, einer kürzlich erschienenen Konsensus-Leitlinie (L1) sowie Informationen aus www.uptodate.com.
Definition und Basisinformationen
Die Pankreatitis ist eine entzündliche Erkrankung der Bauspeicheldrüse, die durch unterschiedliche Mechanismen ausgelöst werden kann. Hierzu zählen sowohl Gallengangsteine, Alkoholkonsum und verschiedene Stoffwechselerkrankungen als auch vermutlich anatomische Veränderungen. Darüber hinaus können genetische Risikofaktoren und das Rauchen die Entwicklung einer Pankreatitis begünstigen. Bei einer Reihe von Patienten lassen sich jedoch keine auslösenden Ursachen finden. Die Inzidenz wurde mit 10 : 100.000/Jahr geschätzt, allerdings könnte sie auch deutlich höher liegen. Eine Zunahme der Inzidenz ist wahrscheinlich der verbesserten Wahrnehmung geschuldet.
Es sind verschiedene Verlaufsformen zu unterscheiden: Bei der akuten Pankreatitis liegt ein einmaliger Schub einer Entzündung vor, der zumeist (aber nicht immer) folgenlos ausheilt und häufig durch ein Gallensteinleiden oder übermäßigen Alkoholkonsum verursacht wird. Beim akuten Schub einer chronischen Pankreatitis findet sich eine akute Entzündung bei bestehender chronischer Entzündung (akut auf chronisch). Da man die akute Pankreatitis und den akuten Schub einer chronischen Pankreatitis sehr ähnlich behandelt, werden diese beiden Krankheitsbilder hier gemeinsam besprochen.
Symptomatik und klinisches Bild
Die Leitsymptome der Pankreatitis sind stärkste Oberbauchschmerzen, häufig epigastrisch lokalisiert, teilweise mit gürtelförmiger Ausstrahlung, Übelkeit und Erbrechen. Ein Ikterus kann infolge einer Kompression des Gallengangs (z.B. durch eine Zyste oder eine Entzündung im Pankreaskopf) auftreten. Bei schweren Verlaufsformen sind ein Schock sowie ein Lungen- bzw. Nierenversagen bis hin zum Multiorganversagen möglich.
Diagnostik und Differenzialdiagnostik
Der Nachweis der Erkrankung erfolgt durch die Messung der Serum-Lipase. Bei mehr als dreifach erhöhtem Wert ist eine Pankreatitis bei passender Klinik sehr wahrscheinlich. Die Pankreatitis sollte durch ein bildgebendes Verfahren bestätigt werden. Hierfür kommt in erster Linie die Sonographie (Ultraschall) in Betracht. Ist das Pankreas sonographisch nicht ausreichend darstellbar (z.B. wegen Luftüberlagerung) oder besteht eine Unsicherheit bei der Beurteilung, kann in begründeten Fällen zur Diagnosesicherung ein Kontrast-CT durchgeführt werden.
Gallengangsteine lassen sich im Ultraschall nachweisen. Falls dies nicht gelingt, kann man die Endosonographie einsetzen. Allerdings können sich kleine Gallengangsteine dem Nachweis entziehen. Lässt sich keine Ursache finden, liegt möglicherweise (insbesondere bei ausgeprägtem Alkoholkonsum) ein akuter Schub einer chronischen Pankreatitis vor. Dies ist schwierig zu entscheiden, insbesondere wenn noch keine definitiven Zeichen der chronischen Pankreatitis (Gangerweiterung, Verkalkung) vorliegen. Klarheit hierüber gibt es erst im weiteren Verlauf der Erkrankung.
Andere Auslöser der Pankreatitis sind z.B. eine Hypertriglyzeridämie und Medikamente, wobei die Evidenz für die einzelnen Medikamente nicht hoch ist. Auch die Spiegelung des Gallen- und Pankreasgangs (z.B. mittels endoskopischer retrograder Cholangiopankreatikographie [ERCP]) kann eine Pankreatitis auslösen. In den letzten Jahren wurden zahlreiche genetische Risikofaktoren entdeckt. Diese lassen sich bei allen Formen der Pankreatitis nachweisen, wobei die Risikoerhöhung bei verschiedenen Formen der Pankreatitis unterschiedlich ist.
Schweregrad der Pankreatitis
Der Schweregrad der Pankreatitis und damit die Prognose der Erkrankung sind schwierig abzuschätzen. Die Höhe der Lipase kann hierzu keine Aussage machen. Auch das C-reaktive Protein (CRP) verändert sich in den ersten Tagen der Erkrankung zu stark, so dass es nur wenig hilfreich ist. Eine schwere Erkrankung kann entstehen, wenn eine nekrotisierende Pankreatitis vorliegt. Diese lässt sich durch ein CT oder MRT nachweisen, aber auch hier ist die Aussage erst 48 Stunden nach Krankheitsbeginn zuverlässig. Einen schweren und komplikationsreichen Verlauf kann man annehmen, wenn ein Organversagen (Lunge, Niere) aufgetreten ist. Es ist einfacher, den milden Verlauf vorherzusagen (z.B. bei Normalwerten von Harnstoff, Kreatinin und Hämoglobin).
Therapie
Bei gesicherten Gallengangsteinen erfolgen eine Spiegelung des Gallengangs und die Entfernung der Steine. Der Zeitpunkt der ERCP hängt vom Vorliegen einer Cholangitis ab. Liegt diese vor, empfehlen die Leitlinien eine ERCP innerhalb von 24 Stunden. Finden sich auch Steine in der Gallenblase, muss die Gallenblase ebenfalls entfernt werden, um ein Wiederauftreten der Erkrankung zu verhindern. Wann die Cholezystektomie erfolgen soll, wird kontrovers diskutiert, wobei beim unkomplizierten Verlauf der akuten Pankreatitis eine Operation während desselben stationären Aufenthalts sinnvoll erscheint.
Milde Form: Bei etwa 80% aller Patienten liegt eine milde Pankreatitis vor. Deren Behandlung besteht im Wesentlichen in einer Nulldiät, einer Schmerzbehandlung sowie der Gabe von Flüssigkeit und Elektrolyten über die Vene. Die weiteren Maßnahmen bestehen in einer Kreislaufüberwachung und in der Kontrolle des Blutzuckers sowie der Nieren- und Lungenfunktion. Sobald Patienten Nahrung aufnehmen wollen, ist dies möglich, wobei ein vorsichtiger Kostaufbau erfolgen sollte. Somit kann der Kostaufbau, in Abhängigkeit von der Symptomatik, zumeist frühzeitig (d.h. nach 2–3 Tagen) begonnen werden. Eine Ernährung über eine Sonde ist in den meisten Fällen nicht notwendig. Hinsichtlich der Zusammensetzung der Nahrung gibt es keine gesicherten Erkenntnisse. Möglicherweise ist es sinnvoll, den Fettgehalt der Nahrung einzuschränken.
Schwere (nekrotisierende) akute Pankreatitis: Die Behandlung der schweren Pankreatitis ist ein interdisziplinäres Problem, das der erfahrene Gastroenterologe in Zusammenarbeit mit Chirurgen und Intensivmedizinern lösen sollte. In der Regel wird der Patient auf einer Intensivstation behandelt werden müssen. Trotz aller medizinischen Maßnahmen ist die Sterblichkeit in dieser Gruppe recht hoch und erreicht teilweise 20% (bei infizierten Nekrosen bis 70%).
Spezifische medikamentöse Therapie: Seit mehr als 40 Jahren wird nach Medikamenten gesucht, die eine prognoseverbessernde Wirkung bei der Pankreatitis aufweisen. Alle sorgfältigen Studien haben jedoch für keines der getesteten Medikamente einen Effekt nachweisen können. Somit existiert keine spezifische medikamentöse Behandlung der Pankreatitis.
Flüssigkeitsmangel: Erforderlich ist die Gabe von teilweise sehr großen Mengen an Flüssigkeit. Dies führt zu einer besseren Gefäßfüllung und möglicherweise damit auch zu einer verbesserten Organdurchblutung. Die Volumengabe sollte kontrolliert erfolgen. Welche Systeme zur kontrollierten Volumengabe eingesetzt werden sollen, ist noch nicht geklärt.
Antibiotika: Wird das untergegangene Pankreasgewebe (= Pankreasnekrose) bakteriell besiedelt, ist die Prognose besonders ungünstig. Um diese Infektion zu verhindern, hat man versucht, vorbeugend (= prophylaktisch) mit Antibiotika zu behandeln. Die durchgeführten wissenschaftlichen Studien zu diesem Thema können allerdings keinen Vorteil der Antibiotikagabe belegen. Es wurde sogar über die Züchtung resistenter Bakterien und das Wachstum von Pilzen berichtet. Bei nachgewiesener Infektion ist eine Antibiotikagabe essenziell. Antimykotika werden ebenfalls im Verlauf in einigen Fällen eingesetzt werden müssen. Antibiotika sind notwendig, um die immer wieder bestehende Bakteriämie zu kontrollieren. Dass Antibiotika in ausgedehnten Nekrosearealen effektiv sind, ist unwahrscheinlich.
Schmerztherapie: Ausgeprägte Schmerzen sind typisch für eine akute Pankreatitis. Eine adäquate Schmerztherapie ist wichtiger Bestandteil der Behandlung des Krankheitsbilds. In der Regel sind stark wirksame Schmerzmittel erforderlich. Die in der Vergangenheit geübte Zurückhaltung hinsichtlich der Verwendung opiatähnlicher Substanzen ist nicht berechtigt. Außerdem sollte das früher empfohlene Procain nicht eingesetzt werden. Bei nicht ausreichender Wirkung einer Einzelsubstanz ist eine Kombinationstherapie notwendig. Bei sehr schweren Fällen bietet sich die Gabe von Schmerzmitteln über einen Katheter im Wirbelkanal an.
Ernährung: Hinsichtlich der Ernährung bei Pankreatitis hat es in den letzten Jahren einen Wechsel in der Behandlungsstrategie gegeben. Mittlerweile setzt sich die Ansicht durch, dass eine frühe Ernährung über den Darm günstiger ist als eine parenterale Ernährung. Bei allen Patienten sollte zunächst eine Nulldiät für etwa 2 bis 3 Tage erfolgen. In dieser Zeit erfolgt eine intravenöse Infusionstherapie. Bei der schweren Verlaufsform bzw. einer längeren Krankheitsdauer wird ab dem dritten Krankheitstag mit einer Ernährungstherapie über eine Dünndarmsonde begonnen. Wahrscheinlich kann diese Ernährung zukünftig auch über eine Magensonde erfolgen, wenn die Patienten diese Applikationsart vertragen. Eine neuere Studie legt nahe, dass mit dem Beginn der enteralen Ernährung bis zu 96 Stunden gewartet werden kann. Diese Daten haben bis dato noch nicht zu einer geänderten Empfehlung in den Leitlinien geführt, so dass hier möglicherweise zukünftig ein Wandel der Ernährungstherapie empfohlen wird. Derzeit existieren keine allgemein akzeptierten Empfehlungen zur Zusammensetzung der Diät; wahrscheinlich ist eine kohlenhydratreiche Kost sinnvoll. Nur wenn bei einer sehr schweren Pankreatitis die Ernährung über den Darm nicht oder nur teilweise möglich ist, sollte eine zusätzliche intravenöse Ernährung erfolgen.
Operation bei akuter Pankreatitis: In den letzten Jahren werden Operationen bei akuter Pankreatitis deutlich seltener bzw. erheblich später durchgeführt, da eine frühe Operation dem Patienten mehr schadet als nutzt. Folglich sollte man selbst bei Patienten mit schwerer, nekrotisierender Pankreatitis versuchen, den Patienten unter Einsatz aller intensivmedizinischen Maßnahmen zu stabilisieren. Eine Indikation zur Intervention wird nur bei infizierter Nekrose gesehen, falls sich das Krankheitsbild mit intensivmedizinischen Maßnahmen nicht stabilisieren lässt. Hier scheint ein interventionelles Vorgehen (z.B. transkutane Drainage) der Operation überlegen zu sein. Ob ein transgastrales Vorgehen ebenfalls besser ist als eine Operation, wird derzeit in einer großen Studie geprüft.
Autoren
Prof. Dr. med. Jonas Rosendahl
Universitätsklinikum Halle (Saale)
Klinik für Innere Medizin I
Ernst-Grube-Str. 40
06120 Halle (Saale)
Prof. Dr. med. Volker Keim
Universitätsklinikum Leipzig AöR
Interdisziplinäre zentrale Ultraschalleinheit
Liebigstr. 20
04103 Leipzig
A5.2
Chronische Pankreatitis und Autoimmunpankreatitis
Die deutschen Leitlinien zur akuten Pankreatitis sind sehr alt und werden daher nicht berücksichtigt. Der Text basiert im Wesentlichen auf der Zusammenfassung eines kürzlich publizierten Übersichtsartikels (1), auf Cochrane-Analysen, einer kürzlich erschienenen Konsensus-Leitlinie (L1) sowie Informationen aus www.uptodate.com.
Definition und Basisinformation
Die chronische Pankreatitis ist durch immer wieder auftretende Schmerzen im mittleren Oberbauch charakterisiert, die in den Rücken ausstrahlen können. Durch die chronische Entzündung kommt es zum Untergang der Drüse, die durch Bindegewebe ersetzt wird. Hieraus leiten sich die exokrine Insuffizienz und ein „pankreopriver Diabetes“ (Typ 3c) ab. Für den Verlauf der Erkrankung sind Komplikationen wie eine Stenose im Gallengang, eine Pseudozystenbildung sowie Gewichtsverlust und Fettstühle charakteristisch. Bei wenigen Patienten tritt im Langzeitverlauf ein Pankreaskarzinom auf. Die wesentlichen Risikofaktoren sind Rauchen, Alkoholkonsum sowie genetische Faktoren.
Diagnostik und Differenzialdiagnostik
Da dem Organuntergang meistens zahlreiche Schübe vorangehen, wird die Diagnose i. d. R. anlässlich eines der akuten Schübe gestellt. Bei manchen Patienten treten Schmerzen erst spät auf oder fehlen völlig, so dass die Erkrankung erst bei Manifestwerden der exokrinen Insuffizienz oder des Diabetes mellitus diagnostiziert wird. Zur Diagnostik der chronischen Pankreatitis können strukturelle oder funktionelle Verfahren eingesetzt werden. Da diese nur mäßig korrelieren, sind sie komplementär einzusetzen. Die Labordiagnostik spielt eine untergeordnete Rolle.
Funktionsdiagnostik: Zuverlässige Tests der exokrinen Insuffizienz (Sondentests) sind sehr aufwendig und werden nur in wenigen Zentren angeboten. Deswegen wird hauptsächlich der sog. Pankreasfunktionstest (Elastase im Stuhl, 13C-Atemtest) durchgeführt. Das Verfahren ist bei fortgeschrittener Erkrankung recht aussagekräftig. Die Wertigkeit bei mäßiger und milder Pankreasinsuffizienz ist jedoch gering, so dass mit diesem Verfahren eine milde oder mäßige Pankreasinsuffizienz weder zu beweisen noch auszuschließen ist. Entsprechend vorsichtig müssen diese Testverfahren bewertet werden. Nach einer Pankreasoperation (z.B. Kausch-Whipple-OP, Pankreaskopfresektion) liefert dieser Test keine zuverlässigen Werte.
Bildgebung: An erster Stelle steht der Ultraschall des Abdomens (Sonographie), der von einem erfahrenen Untersucher durchgeführt werden muss. Die Auflösung des Ultraschalls ist die höchste aller bildgebenden Verfahren. Insofern handelt es sich hierbei um eine Schlüsseluntersuchung, die mit einfachen Mitteln den weiteren diagnostischen Aufwand reduzieren kann. Die sicheren Zeichen der chronischen Pankreatitis sind Verkalkung, Kaliberschwankungen des Gangs und Pseudozysten. Ist die Darstellung durch die Sonographie nicht ausreichend, kann eine Endosonographie zum Einsatz kommen. Besteht nur eine geringe Wahrscheinlichkeit einer chronischen Pankreatitis, sollte zunächst ein weniger invasives Verfahren wie MRT mit oder ohne MRCP zum Einsatz kommen. Eine ERCP wird derzeit fast ausschließlich in Verbindung mit therapeutischen Maßnahmen durchgeführt.
Zur Stadieneinteilung der chronischen Pankreatitis stehen verschiedene Klassifikationssysteme zur Verfügung (Cambridge etc.). Diese werden jedoch in der Praxis nur selten verwendet.
Therapie
Die Diagnosestellung führt nicht zwangsläufig zu einer medikamentösen Therapie, da es sich ausschließlich um eine symptomatische Therapie handelt und zahlreiche Patienten (zumindest im Intervall) beschwerdefrei sind.
Schmerzen: Klagt ein Patient mit bekannter chronischer Pankreatitis über Schmerzen, ist die Ursache der Schmerzen zu klären. Findet sich keine Ursache (z.B. ein akuter Schub der Erkrankung, Pseudozysten, Einengung des Gallengangs bzw. des Dünndarms oder Magen- bzw. Dünndarmgeschwüre), wird eine symptomatische Schmerztherapie nach Empfehlung der Deutschen Schmerzliga und der WHO durchgeführt. Die regelmäßige Medikamentenapplikation sollte der Einnahme bei Bedarf vorgezogen werden. Bei der Wahl des Schmerzmittels bzw. der Kombination mehrerer Präparate sollte berücksichtigt werden, dass die Therapie voraussichtlich über mehrere Wochen durchgeführt werden muss.
Exokrine Insuffizienz: Bei Fettstühlen und Gewichtsverlust sollen Pankreasenzyme eingenommen werden. Besteht ein Gewichtsverlust ohne Nachweis von Fettstühlen, liegt eigentlich kein Grund für eine Enzymtherapie vor, eine versuchsweise Behandlung kann jedoch sinnvoll sein. Für die optimale Wirkung eines Enzympräparats sollte seine Partikelgröße ≤ 2 mm betragen. Die Dosierung eines Pankreasenzympräparats ist individuell. Als Anfangsdosis sind 25.000–40.000 U Lipase pro Hauptmahlzeit üblich. Die Dosierung von Pankreasenzympräparaten bei Zwischenmahlzeiten richtet sich nach deren Umfang. Bei Unwirksamkeit sollte mit Magensäuresekretionshemmern kombiniert werden. Nach Magen- und Pankreasresektionen sollte eine großzügige Enzymtherapie mit einem nicht säuregeschützten Präparat gewählt werden. Alternativ können auch die Kapseln geöffnet und während der Mahlzeit eingenommen werden.
Diät: Eine spezifische Pankreasdiät gibt es nicht, allerdings besteht bei den meisten Patienten eine Unverträglichkeit gegen verschiedene Nahrungsbestandteile. Hier muss der Patient anhand eines Ernährungsprotokolls testen, welche Produkte verträglich sind. Eine strenge Einschränkung der Fettaufnahme ist bei den wenigsten Patienten erforderlich. Anzustreben sind eine ausgewogene Mischkost und eine reichliche Enzymsubstitution, so dass eine (fast) normale Fettzufuhr mit der Nahrung möglich ist. Hierdurch wird wahrscheinlich auch der Mangel an fettlöslichen Vitaminen vermieden. Eine Einschränkung der Fettzufuhr kann jedoch dann erforderlich sein, wenn sich die Durchfälle unter Enzymsubstitution nicht verbessern. Die zusätzliche Gabe mittelkettiger Triglyzeride (MCT-Fette) ist Sonderfällen vorbehalten und im Übrigen in ihrer Wirkung nicht gesichert. Liegt zusätzlich ein Diabetes mellitus vor, ändert sich an der Diät nur wenig, da die Patienten ohnehin zumeist ein Problem mit der Verträglichkeit der Kost und der maximal tolerablen Kalorienmenge haben.
Diabetes mellitus: Bei chronischer Pankreatitis liegt ein sog. pankreopriver Diabetes Typ 3c vor. Bei dieser Diabetesform ist nicht nur die Insulinproduktion, sondern auch die Gegenregulation durch Glukagon gestört. Dies führt zu einer schwierig einzustellenden Stoffwechsellage, da Unterzuckerungen sehr leicht auftreten können. Die Diagnostik erfolgt mithilfe eines Zuckerbelastungstests, der in modifizierter Form auch bei operierten Patienten eingesetzt werden kann. Führt die Diabetesdiät nicht zu einer adäquaten Blutzuckereinstellung (dies betrifft etwa 60% der Diabetiker mit chronischer Pankreatitis), ist eine vorsichtige Insulintherapie indiziert. Dennoch kann bei entsprechend ausgewählten Patienten eine intensivierte Insulintherapie durchgeführt werden. Diese erfordert allerdings sowohl einen Arzt mit Erfahrung in diesem Krankheitsbild als auch einen zuverlässigen und umsichtigen Patienten.
Stenosen und Konkremente: Eine Stenose des Gallengangs führt zum Ikterus. Ursache kann eine Zyste, eine Pankreaskopffibrose oder ein entzündlicher Pankreaskopftumor sein. Die Stenose kann durch einen Stent überbrückt werden. Dieser Stent muss nach 3 Monaten gewechselt werden. Allerdings hat sich gezeigt, dass eine Operation der Bauchspeicheldrüse bei einer nicht-entzündlichen Stenose die bessere Option ist. Lehnt der Patient eine Operation ab, sollte ihm spätestens nach 12 Monaten Stent-Therapie eine Operation dringlich nahe gelegt werden. Ob die vorübergehende Einlage von Metall-Stents in den Gallengang eine Therapieoption ist, wird in zukünftigen Studien geklärt.
Pankreasgangveränderungen (Kaliberschwankungen, Stenosen) treten als Folge der chronischen Pankreatitis auf. In diesen Fällen kann ein Stent im Pankreasgang implantiert werden, jedoch ist auch hier die Operation die bessere Alternative. Pankreasgangverkalkungen können ausnahmsweise Schmerzschübe unterhalten. Besteht hier ein wahrscheinlicher Kausalzusammenhang (z.B. Gangstenose, obstruierendes Konkrement), kann eine Lithotripsie sinnvoll sein. Aber auch hier steht die Operation als (wahrscheinlich bessere Option) zur Verfügung.
Pankreaspseudozysten: Üblicherweise werden nur Zysten behandelt, die Beschwerden oder Komplikationen verursachen (z.B. Schmerzen, Kompression, Blutung, Infektion). Sinnvoll ist eine Therapie von Zysten ab einer Größe von 5 cm und einem Alter > 6 Wochen. Die Entlastung erfolgt durch Einlegen eines Stents vom Magen oder vom Duodenum aus. Vor der Punktion muss sichergestellt sein (z.B. durch Endosonographie), dass im Punktionsweg keine großen Gefäße liegen. Eine transkutane Drainage steht ebenso wie eine Operation als Reserveverfahren zur Verfügung.
Chirurgische Therapie: Die endoskopische und die chirurgische Therapie können sowohl alternative als auch konkurrierende Therapieverfahren bei Komplikationen der chronischen Pankreatitis sein. Bei Gallengang- und Pankreasgangstenosen ist die Operation einer Stent-Therapie überlegen. In allen Fällen besteht eine Operationsindikation, wenn Komplikationen mit interventionellen Techniken nicht beherrschbar sind oder wenn der Verdacht auf ein Pankreaskarzinom besteht.
Langzeitverlauf und Prognose
Langzeitstudien haben gezeigt, dass alle Zeichen der chronischen Pankreatitis wie exokrine und endokrine Insuffizienz, Verkalkungen und Gangerweiterungen mit der Krankheitsdauer zunehmen. Zigarettenrauchen beschleunigt das Fortschreiten der Erkrankung und erhöht auch das Risiko für ein Pankreaskarzinom beträchtlich. Leider gibt es kein Verfahren, mit dem man ein Pankreaskarzinom in einer chronischen Pankreatitis zuverlässig nachweisen kann. Patienten sollten deswegen dringend dazu angehalten werden, nicht zu rauchen.
5.2.1
Autoimmunpankreatitis
Hierunter versteht man eine fibrosierende, entzündliche Erkrankung des Pankreas, bei der jedoch zahlreiche andere Organe betroffen sein können (3). Es gibt große Unterschiede bezüglich der Ausprägung der Erkrankung in Asien, Europa und Nordamerika. Männer erkranken häufiger als Frauen (2 : 1).
Symptome sind Abdominalschmerzen sowie wiederkehrende Episoden einer Pankreatitis. In der Sonographie sowie im CT lässt sich ein „sausage shaped pancreas“ nachweisen, Kalzifikationen können im Langzeitverlauf auftreten. IgG4-Spiegel sind bei asiatischen Patienten häufig erhöht, bei europäischen Patienten nur zu 50%.
Histologisch ist die Autoimmunpankreatitis durch eine lymphoplasmozytäre Infiltration (Typ-1-Autoimmunpankreatitis) oder eine granulozytäre Infiltration (Typ-2-Autoimmunpankreatitis) bedingt. Bei Typ 1 ist die Beteiligung des Gallengangs häufig (IgG4-assoziierte Cholangitis). Die Diagnosestellung der Autoimmunpankreatitis erfolgt beispielsweise nach den HiSORT-Kriterien (Histologie, Serologie, Organbeteiligung, Ansprechen auf Steroidtherapie).
Autoren
Prof. Dr. med. Volker Keim
Universitätsklinikum Leipzig AöR
Interdisziplinäre zentrale Ultraschalleinheit
Liebigstr. 20
04103 Leipzig
Prof. Dr. med. Jonas Rosendahl
Universitätsklinikum Halle (Saale)
Klinik für Innere Medizin I
Ernst-Grube-Str. 40
06120 Halle (Saale)
A5.3
Neoplasien des Pankreas
5.3.1
Intrapapilläre muzinöse Neoplasie
Epidemiologie
Die intrapapilläre muzinöse NeoplasiePankreasNeoplasienNeoplasie(n)intrapapilläre muzinöse (IPMN)Intrapapilläre muzinose Neoplasie (IPM) (IPMN) gehört zur Gruppe der zystischen Pankreasläsionen, die sich aus nicht-neoplastischen und neoplastischen Läsionen zusammensetzt. Zur Gruppe der neoplastischen zystischen Pankreasläsionen gehören neben den IPMN die muzinös-zystische Neoplasie (MCN), die serös-zystische Neoplasie (SCN) und die serös-pseudopapilläre Neoplasie (SPN). Alle vier Entitäten unterscheiden sich hinsichtlich Inzidenz, Malignitätspotenzial und Histologie. Zu erwähnen sind ebenfalls noch das Azinuszellzystadenom, das zystische Azinuszellkarzinom, das mikrozystische duktale Adenokarzinom, das zystische Pankreatoblastom, das zystische Teratom und das Hamartom. Neoplastische nicht-epitheliale zystische Neoplasien sind Lymphangiome, Hämangiome und zystische Sarkome. Insgesamt machen die zystischen Neoplasien ca. 1–5% der Pankreastumoren aus, wobei die IPMN mit ca. 20–25% davon die häufigsten Läsionen darstellen.
IPMN treten etwas häufiger bei Männern als bei Frauen auf, wobei einige Arbeiten auch identische Inzidenzen in beiden Geschlechtern beschreiben. Der Erkrankungsgipfel liegt zwischen der 6. und 7. Lebensdekade mit einem medianen Erkrankungsalter von ca. 66 Jahren (Range: 31–87 Jahre). Insgesamt nimmt die Inzidenz der IPMN zu, wobei unklar ist, ob es sich um eine echte Zunahme oder lediglich um eine erhöhte Erkennungsrate durch die verbesserte Diagnostik handelt (L2, 2).
Klassifikation und genetische Veränderungen
Die Klassifikation der IPMN ist komplex, prognostisch entscheidend und erfolgt auf drei verschiedenen Ebenen:
-
●
Lokalisation,
-
●
Dysplasiegrad und
-
●
histologischer Subtyp.
Ca. 80% der IPMN finden sich im Pankreaskopf, wobei diese Form der Lokalisation nicht prognostisch ist. Per definitionem hat jede IPMN Anschluss an das pankreatische Gangsystem. Dabei werden die drei Subtypen Hauptgang-IPMN, Seitengang-IPMN und gemischtes IPMN unterschieden, die sich prognostisch unterscheiden. Gemäß den aktualisierten Fukuoka-Kriterien wird eine Dilatation des Pankreashauptgangs > 5 mm ohne andere Obstruktionsgründe als Hauptgang-IPMN definiert.
Histologisch liegt den IPMN ein atypisches Zylinderepithel mit gesteigerter intraduktal-papillärer Proliferation und unterschiedlich ausgeprägter Schleimproduktion zugrunde. Entsprechend dem Dysplasiegrad werden eine geringe (Adenom), mäßiggradige (Borderline-Tumor) und hochgradige Dysplasie (Carcinoma in situ) unterschieden. Abhängig davon kann sich eine invasive Adenokarzinomkomponente entwickeln (4).
Entsprechend der histologischen Differenzierung des atpyischen Zylinderepithels werden die IPMN in einen intestinalen, gastralen, pankreatikobiliären und onkozytären Typ eingeteilt. Die meisten Hauptgang-IPMN zeigen eine intestinale (Cdcx2 und Muc2 positiv, ca. 20% aller IPMN) oder eine pankreatikobiliäre Differenzierung (Muc1 und Muc5a positiv, ca. 10% aller IPMN). Im Gegensatz dazu weisen Seitengang-IPMN meist ein gastral differenziertes Epithel auf, das sich durch Positivität für Muc5a und Negativität für Muc1 auszeichnet. Typischerweise handelt es sich um „Low-Grade“-Läsionen. Sie treten in ca. 20–40% der Fälle multifokal (> 2) auf. Mit einer Frequenz von ca. 70% aller IPMN handelt es sich hierbei um den häufigsten Subtyp. Der onkozytär differenzierte Typ ist sehr selten und durch einen oft hohen Dysplasiegrad charakterisiert. Interessanterweise handelt es sich auch bei Karzinomen, die auf gastralen IPMN entstanden sind, meist um sehr aggressive Tumoren (3).
Zum genetischen Profil von IPMN ist im Gegensatz zu dem duktaler Adenokarzinome weniger bekannt. Neueste Arbeiten fanden Mutationen im Kras- und Gnas-Gen als die beiden häufigsten genetischen Alterationen (Gnas 66%; Kras 50%; Gnas und Kras 37%). Im Gegensatz zum duktalen Adenokarzinom finden sich in Genen wie Smad4 oder Tp53 Mutationen nur im Falle von IPMN-assoziierten Karzinomen (6, 9).
Interessanterweise scheint das Auftreten der beiden „Driver-Mutationen“ in Kras und Gnas auch makroskopische/histologische Relevanz zu haben. So tritt die Mutation im Kras-Gen signifikant häufiger beim Seitengang-IPMN und in IPMN mit gastraler oder pankreatikobiliärer Histologie auf (6, 9). Mutationen im Gnas-Gen sind signifikant mit dem intestinalen Differenzierungstyp der IPMN assoziiert. Damit spiegelt das Mutationsspektrum der IPMN deren Prognose wider, da sich eine genetische Ähnlichkeit mit dem Mutationsprofil des duktalen Adenokarzinoms in einer ähnlich schlechten Prognose widerspiegelt. Hauptgang-IPMN haben eine höhere Entartungsrate, wobei die Gesamtprognose besser ist als beim Seitengang-IPMN, die bei Entartung dem duktalen Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) gleicht (7).
Klinik
In den meisten Fällen sind die Patienten asymptomatisch und die IPMN werden zufällig diagnostiziert (4), häufig im Rahmen von aufgrund anderer Indikationen durchgeführter Schnittbildgebung. Seitengang-IPMN sind generell häufiger asymptomatisch verglichen mit Hauptgang-IPMN. Die häufigsten Symptome sind Bauchschmerzen (55%), Gewichtsverlust (45%), Ikterus (17%) und akute Pankreatitis (15%). Hinzu kommen Übelkeit und Erbrechen (14–38% nach Studienlage) sowie das Auftreten eines pankreopriven Diabetes mellitus (L2, 2, 3, 6).
Diagnostik
Generell gilt, dass die Inzidenz von pankreatischen Zysten aufgrund verbesserter Bildgebungsmodalitäten deutlich zugenommen hat. Die Frequenz zur Erkennung von pankreatischen zystischen Läsionen liegt im Falle der Magnetresonanztomographie (MRT) bei ca. 20% und bei der Computertomographie (CT) um 2%, was der MRT mit der zusätzlichen Möglichkeit zur Erkennung nodulärer Strukturen, Septen und dem Nachweis einer Gangkommunikation einen entscheidenden Vorteil einräumt. Die CT hat einen gewissen Vorteil bei der Erkennung kalzifizierter Läsionen, wobei diese auch sehr gut mit der Endosonographie (EUS) erkennbar sind. Insgesamt liegt die Genauigkeit der CT bei max. 81% und die der MRT bei bis zu 95%. Einen entscheidenden Vorteil hat die MRT bei der Beurteilung multifokaler Läsionen. Ein Vorteil der EUS bei der Evaluation zystischer Pankreasraumforderungen liegt letztlich in der hohen räumlichen Aufklärung bei der Erkennung zusätzlicher Zysten, nodulärer Strukturen oder weiterer Raumforderungen sowie dem Nachweis der duktalen Kommunikation als Diagnosekriterium für die IPMN. Hinzu kommt die Möglichkeit zur Feinnadelaspirationszytologie. In einer prospektiven Studie wurden EUS und MRT verglichen: Es zeigten sich gleichwertige Ergebnisse im Hinblick auf den Nachweis einer duktalen Kommunikation. Von besonderer Bedeutung ist die Erkennung muraler, nodulärer Strukturen, da diese mit einer deutlich höheren Dysplasie- bzw. Karzinomrate assoziiert sind. Damit sind EUS und MRT gleichwertige und komplementäre Verfahren, die in Abhängigkeit von den lokalen Voraussetzungen am Standort eingesetzt werden können (L2, 2, 3, 4). Trotz der genannten nahezu gleichwertigen Daten für EUS und MRT wird die MRT in den neu erschienenen europäischen Richtlinien als Standardverfahren zur Überwachung von IPMN empfohlen. Die EUS wird letztlich als extrem hilfreiches additives Verfahren gewertet und ist obligat zur weiteren Evaluation/Überprüfung einer etwaigen OP-Indikation bzw. beim Vorliegen sog. worrisome features. In diesen Fällen kann die Anwendung der kontrastverstärkten EUS (CH-EUS) zusätzliche Informationen bringen und dabei insbesondere zur Differenzialdiagnose von muralen Knötchen und zur Prüfung der Vaskularisation von Septen beitragen (L3). Letztere bedürfen häufig der gleichzeitigen Feinnadelaspirationszytologie, wobei gleichzeitig die folgenden Parameter erfasst werden sollen: Lipase/Amylase, CEA und Zytologie. Die Zytologie wird insbesondere zur Unterscheidung benigner von High-Grade-Läsionen mit muralen Knötchen empfohlen (L3). Trotzdem ist die Zytologie vor allem spezifisch (83–100%) bei niedriger Sensitivität (27–48%) und geringer diagnostischer Genauigkeit (8–59%; L3).
Die Analyse der Zystenflüssigkeit kann zusätzliche Informationen zur Differenzialdiagnostik zystischer Pankreasläsionen beitragen. Ein wichtiger Punkt dabei ist die Differenzierung muzinöser und nicht-muzinöser Läsionen, was basierend auf prospektiven Daten mit einem CEA-Cut-off von > 192–200 ng/ml mit einer Genauigkeit von bis zu 80% gelingt. Ein weiterer Parameter, der zur Zystenflüssigkeitsanalyse hinzugezogen werden kann, ist die Amylase, die typischerweise bei der IPMN erhöht ist verglichen mit serösen Läsionen. Hierbei kann mit einem Amylase-Cut-off von < 250 U/L eine Sensitivität von 44% bei einer Spezifität von 98% zum Ausschluss einer Pseudozyste erreicht werden (L3). Wenn noduläre Strukturen vorhanden sind, kann außerdem die zytologische Analyse des Zystenpunktats erwogen werden. Damit kann gemäß aktueller Daten die Genauigkeit auf bis zu 85% gesteigert werden. Trotz dieser vielversprechenden Daten ist die Zystenanalyse noch kein fester Bestandteil des IPMN-Diagnosealgorithmus und bleibt derzeit noch Bestandteil klinischer Studien (L2, 2, 3, 4). Erstmals nehmen die europäischen Leitlinien die molekulargenetische Analyse des KRAS- und GNAS-Gens in der Zystenflüssigkeit nach Punktion in ihre Empfehlung auf, um so in einzelnen Fällen eine bessere Differenzialdiagnose zu ermöglichen. Von einem diagnostischen Standard kann allerdings weiterhin nicht gesprochen werden (L3).
Keinen Stellenwert in der Diagnose von IPMN hat die ERCP, wobei diese in einzelnen ausgewählten Fällen, z.B. in der Differenzialdiagnose der Hauptgang-IPMN von einer Gangerweiterung bei chronischer Pankreatitis, vor allem in der Hand des erfahrenen Untersuchers hilfreich sein kann (L3).
Therapie
Malignitätsrisiko und Resektion von IPMN
Das Entartungsrisiko der verschiedenen IPMN-Typen unterscheidet sich deutlich, weswegen sich auch die Therapieempfehlungen grundlegend unterscheiden. Eine aktuelle Übersichtsarbeit fasst alle Arbeiten zur Entartungsrate an resezierten IPMN der Jahre 2003–2010 (nur n > 50) zusammen. Dabei lag die Entartungsrate von Hauptgang-IPMN bei 61,6% (Range: 36–100%) bei einem invasiven Karzinomanteil von 43,1% (Range: 11–81%). Das 5-Jahres-Überleben lag in den verschiedenen Studien zwischen 31 und 54%. Bei den Hauptgang-IPMN gibt es keine validen prädiktiven Faktoren zur Abschätzung des Malignomrisikos. Damit besteht die Empfehlung zur chirurgisch-onkologischen Resektion bei Hauptgang-IPMN und bei IPMN vom gemischten Typ. Dies gilt insbesondere für körperlich fitte Patienten. Dieselbe Arbeit berichtet über eine mediane Malignomfrequenz von 25,5% (Range: 6,3–46,5%) und einen invasiven Karzinomanteil von 17,7% (Range: 1,4–36,7%) bei Seitenast-IPMN. Die jährliche Entartungsrate liegt bei ca. 2–3%, was zusammen mit dem häufig älteren Patientenkollektiv ein konservatives Management mit entsprechendem Überwachungsalgorithmus rechtfertigt (L2). Interessanterweise scheinen invasive Karzinome und die häufig im Resektat nachzuweisenden IPMN in nur 50% der Fälle die Vorläufer des Karzinoms zu sein (5).
Die onkologische Resektion, ggf. mit Lymphknotendissektion, bleibt im Falle von invasiven IPMN-Karzinomen das Standardverfahren und sollte der anatomischen IPMN-Lage entsprechend durchgeführt werden. Die nicht-anatomische Resektion bleibt der Seitengang-IPMN ohne Malignomzeichen vorbehalten, birgt aber ein erhöhtes Pseudomyxoma-peritonei-Risiko im Falle einer Leckage. Neue Daten werden derzeit für die EUS-gesteuerte Ethanolinjektion erhoben. Die bisherigen Daten sind vielsprechend und zeigen in einem Follow-up von 26 Monaten keine Rezidive bei tolerabler Komplikationsrate. Trotzdem bleibt das Verfahren derzeit nicht OP-fähigen Patienten vorbehalten.
Überwachung von IPMN
Da Hauptgang-IPMN primär operativ versorgt werden sollten, bezieht sich der folgende Text isoliert auf Seitengang-IPMN. Im Jahr 2006 wurden internationale Empfehlungen, kurz Sendai-Kriterien, für das Management zystischer Pankreasläsionen veröffentlicht (L1). Diese Richtlinien wurden 2012 unter dem Namen Fukuoka-Richtlinien, entsprechend des Tagungsorts der Konsensuskonferenz, neu überarbeitet (L2). Die Fukuoka-Richtlinien enthalten im Wesentlichen zwei Entscheidungsknotenpunkte, die letztlich in eine Überwachungsstrategie münden.
An erster Stelle werden folgende Befunde als Hochrisikokriterien, die obligat zur OP führen sollten, definiert:
-
●
Ikterus plus zystische Pankreasläsion,
-
●
kontrastmittelaufnehmende solide Läsion > 5 mm und
-
●
Hauptgangdilatation > 10 mm.
Die aktuell erschienenen europäischen Leitlinien ergänzen hier noch den Dysplasienachweis in der EUS-basierten Feinnadelaspirationszytologie (L3).
An zweiter Stelle werden die sog. besorgniserregenden Kriterien nach Fukuoka bzw. die Risikokriterien für das Vorliegen einer hochgradigen Dysplasie bzw. eines Karzinoms nach den europäischen Leitlinien definiert:
-
●
Zystengröße > 3 bzw. > 4 cm,
-
●
verdickte Zystenwand,
-
●
Hauptgang zwischen 5 und 9 mm,
-
●
nicht Kontrastmittel (KM) aufnehmende solide Anteile sowie KM aufnehmende Läsionen < 5 mm und
-
●
Pankreasgangkalibersprünge mit sekundärer Pankreasatrophie.
Die europäischen Leitlinien (L3) ergänzen hier noch
-
●
einen erhöhten CA19-9-Wert (> 37 U/l) sowie
-
●
eine Wachstumsrate > 5 mm/Jahr.
Aktuelle Daten validieren den Wert der Fukuoka-Kriterien an einem großen Kollektiv von > 1000 IPMN-Patienten. Es zeigt sich eine gute Korrelation des Karzinomrisikos mit dem Vorliegen der Hochrisikokriterien. Gleichzeitig zeigt sich, dass die „besorgniserregenden Kriterien“ zwar ein erhöhtes, aber immer noch geringes Entartungsrisiko vorhersagen (8). Eine weitere Arbeit bestätigt diese Annahme und zeigt in einem aufgrund entsprechender Komorbiditäten strikt konservativ behandelten Kollektiv im Falle positiver „besorgniserregender Kriterien“ ein 5-Jahres-IPMN-spezifisches-Überleben von 96%. Im Gegensatz dazu zeigen Patienten mit Hochrisikokriterien eine IPMN-assoziierte Sterblichkeit von 40% (1).
Daraus ergeben sich entsprechend der Fukuoka-Richtlinien folgende Überwachungsintervalle: Wenn keines dieser Kriterien erfüllt ist, werden Läsionen unter 1 cm alle 2–3 Jahre, Läsionen zwischen 1–2 cm jährlich und Läsionen > 2 cm alle 3–6 Monate mit entsprechender Bildgebung überwacht (L2).
Im Gegensatz zu den Fukuoka-Leitlinien sind die europäischen Leitlinien deutlich stringenter: Alle zu überwachenden Patienten sollen nach 6 Monaten zum ersten Mal kontrolliert werden, um dann bei fehlendem Progress jährlich nachgesorgt zu werden.
Als Bildgebung der Wahl wird die Kernspintomographie empfohlen. In ausgewiesenen Fällen kann zur Nachsorge auch die EUS verwendet werden. Es gilt generell, dass vor allem für junge und fitte Patienten insbesondere bei einer Zystengröße > 2 cm großzügig zum operativen Vorgehen geraten werden soll (L2). Patienten, die aufgrund eines IPMN-Karzinoms operiert wurden, sollen entsprechend dem Vorgehen beim klassischen Pankreaskarzinom überwacht werden. Das Vorhandensein von hochgradigen Dysplasien soll die ersten 2 Jahre nach der Operation in 6-monatlichem Abstand kontrolliert werden (L3).
Fazit
Bei den IPMN handelt es sich um eine Tumorentität von zunehmender Inzidenz und Bedeutung. Aufgrund der prognostischen Unterschiede der verschiedenen IPMN-Typen gilt es, frühzeitig zwischen Haupt- und Seitenast-IPMN zu unterscheiden. Als Goldstandard ist hierzu die MRT zu nennen. Anhand der Hochrisikostigmata und der besorgniserregenden IPMN-Kriterien lassen sich Patienten gemäß den Fukuoka-Kriterien risikostratifizieren, um dann entweder primär operiert oder entsprechend den europäischen Richtlinien nachgesorgt zu werden.
Autorenadressen
Prof. Dr. Thomas Seufferlein
Klinik für Innere Medizin I
Gastroenterologie, Endokrinologie, Stoffwechsel, Ernährungswissenschaften, Nephrologie
Zentrum für Innere Medizin
Universitätsklinikum Ulm
Albert-Einstein-Allee 23
89081 Ulm
Prof. Dr. med. Alexander Kleger
Klinik für Innere Medizin I
Gastroenterologie, Endokrinologie, Stoffwechsel, Ernährungswissenschaften, Nephrologie
Zentrum für Innere Medizin
Universitätsklinikum Ulm
Albert-Einstein-Allee 23
89081 Ulm
5.3.2
Duktales Pankreaskarzinom
Der vorliegende Text stellt im Wesentlichen eine Zusammenfassung des Updates der S3-Leitlinie „Exokrines Pankreaskarzinom“ dar, in der sich auch weiterführende Literatur findet (1).
Histologische Klassifikation und Epidemiologie
ÜberPankreaskarzinomduktales 95% der Tumoren des exokrinen Pankreas sind duktale Adenokarzinome. Weiterhin werden Zystadenokarzinome, Azinuszellkarzinome, adenosquamöse Karzinome, muzinöse Karzinome und Karzinome vom Riesenzelltyp beschrieben. Daten aus größeren Studien liegen nur für duktale Adenokarzinome vor. Zystische Tumoren machen nur etwa 10% der Pankreaszysten und 1% der Pankreaskarzinome aus. Zu den zystischen Tumoren des Pankreas zählen die muzinös-zystischen Neoplasien, papillär-zystische Tumoren, zystische Inselzelltumoren und intraduktale papillär-muzinöse Neoplasien (IPMN). Zu IPMN › Abschnitt 5.3.1.
Anhand morphologischer Kriterien wurde ein Progressionsmodell des duktalen Pankreaskarzinoms mit Vorläuferläsionen, den sog. pankreatischen intraepithelialen Neoplasien oder PanIns, etabliert. Dieses Modell beinhaltet auch die Akkumulation genetischer Defekte, die beim Pankreaskarzinom beobachtet werden (u.a. aktivierende Kras-Mutationen, inaktivierende Mutationen in DPC4/Smad4, p53, CDKN2, BRCA2). Das Pankreaskarzinom ist durch eine sehr hohe intertumorale genomische und epigenetische Heterogenität charakterisiert.
Die Inzidenz des duktalen Pankreaskarzinoms steigt. In Deutschland sind aktuell etwa 17.000 neue Fälle pro Jahr zu verzeichnen (13). Das mittlere Erkrankungsalter liegt bei 72 Jahren bei Männern und 75 Jahren für Frauen. Aufgrund der ungünstigen Prognose dieses Tumors versterben die meisten Patienten im ersten Jahr nach Diagnose, wodurch sich jährliche Mortalitätsrate und Inzidenz nahezu angleichen. Das Pankreaskarzinom belegt damit Platz 3 der Todesursachenstatistik (14), Langzeitüberleben ist die Ausnahme (L1).
Prävention und Risikofaktoren
Ernährung
Spezifische Diätempfehlungen zur Reduktion des Pankreaskarzinomrisikos gibt es nicht (Empfehlungsgrad C). Fett-, cholesterin- und zuckerarme Ernährung, geringerer Verzehr von rotem Fleisch, bevorzugter Verzehr von Geflügel oder Fisch, Konsum von Milch oder Milchprodukten (Empfehlungsgrad B) bzw. die erhöhte Aufnahme von Ballaststoffen, Hülsenfrüchten, Obst und Gemüse (Empfehlungsgrad C) haben keinen Einfluss auf das Risiko. Dagegen kann der Verzehr geräucherter oder gegrillter Speisen mit einem erhöhten Risiko assoziiert sein (Empfehlungsgrad C). Erhöhter Alkoholkonsum (25–30 g/d; Empfehlungsgrad C), Tabakkonsum und Übergewicht (BMI > 30 kg/m2; Empfehlungsgrad A) sind gut belegte Risikofaktoren für ein Pankreaskarzinom. Die Zufuhr Vitamin-C-haltiger Nahrung könnte zur Reduktion des Pankreaskarzinomrisikos beitragen (Empfehlungsgrad D), körperliche Bewegung reduziert das Risiko (Empfehlungsgrad C).
Berufsbedingte Faktoren wie Kontakt mit Pestiziden, Herbiziden und Fungiziden sowie chlorierten Kohlenwasserstoffen, Chrom und Chromverbindungen, elektromagnetische Felder bei Frauen und Kraftstoffdämpfe könnten das Pankreaskarzinomrisiko erhöhen (Empfehlungsgrad C; L1).
Prophylaxe
Eine medikamentöse Prophylaxe zur Verminderung des Pankreaskarzinomrisikos ist derzeit nicht bekannt (Empfehlungsgrad B).
Risikogruppen
Sporadisches Pankreaskarzinom: PankreaskarzinomsporadischesVerwandte 1. Grades von Patienten mit Pankreaskarzinom haben ein im Vergleich zur Normalbevölkerung erhöhtes Risiko für ein Pankreaskarzinom. Trotzdem gelten dieselben Empfehlungen zur Primärprophylaxe wie für die Normalbevölkerung. Im Falle des familiär auftretenden Pankreaskarzinoms liegt ein deutlich erhöhtes Risiko dann vor, wenn mindestens zwei erstgradig Verwandte erkrankt sind.
Verschiedene syndromale Erkrankungen wie zum Beispiel das Peutz-Jeghers-Syndrom stellen ebenfalls eine Risikogruppe dar (L1).
Interessanterweise liegen Keimbahnmutationen in Genen, die für ein Pankreaskarzinom prädisponieren, bei bis zu 4% von Patienten mit Pankreaskarzinom ohne Familienanamnese für Karzinome vor (15).
Diagnostik
Neu aufgetretene Oberbauch- und Rückenschmerzen (Empfehlungsgrad C), ein neu aufgetretener schmerzloser Ikterus (Empfehlungsgrad B) und eine akute Pankreatitis unklarer Ätiologie (Empfehlungsgrad C) sollten ab dem 50. Lebensjahr (Empfehlungsgrad C) diagnostische Maßnahmen zur Abklärung eines möglichen Pankreaskarzinoms auslösen. Dies gilt nicht für einen neu aufgetretenen oder bestehenden Diabetes mellitus bei fehlenden weiteren Symptomen im Sinne eines Pankreaskarzinoms (Empfehlungsgrad B).
Die CA19-9-Bestimmung ist zur Erstdiagnose eines Pankreaskarzinoms ungeeignet und erst bei Nachweis einer Pankreasraumforderung sinnvoll (Empfehlungsgrad C). Dementsprechend eignen sich CA19-9 und bildgebende Untersuchungen nicht als Screeningverfahren (Empfehlungsgrad B und C; L1).
Bildgebung
Primärdiagnostik/Klärung eines Tumorverdachts mittels
-
●
Oberbauchsonographie (Empfehlungsgrad B), bei einer Pankreatitis auch mittels Endosonographie
-
●
Multidetektor-Computertomographie (MD-CT) mit biphasischem Kontrastmittelprotokoll oder Magnetresonanztomographie (MRT) mit MRCP
Eine eindeutige Wertung für oder gegen eines der Verfahren kann auch hier nicht vorgenommen werden. Die ERCP ist als alleinige Diagnostik nicht ausreichend, da sie nicht die Raumforderung selbst darstellt (Empfehlungsgrad B). Zur präoperativen Beurteilung der lokalen Tumorausdehnung bzw. zur Beurteilung der Resektabilität sind MD-CT und Endosonographie geeignet (Empfehlungsgrad A). Fakultativ kann bei Aszites oder massiv erhöhten CA19-9-Werten eine Staging-Laparotomie durchgeführt werden (Empfehlungsgrad D). Die PET hat in der präoperativen Ausbreitungsdiagnostik derzeit keinen Stellenwert (Empfehlungsgrad D). Bei Nachweis einer Pankreasraumforderung gilt generell, dass eine CA19-9-Untersuchung durchgeführt werden sollte (Empfehlungsrad C).
Die systemische Tumorausbreitung wird mittels Abdomensonographie oder MD-CT des Abdomens und Röntgen-Thorax beurteilt, ggf. kann weitere Schnittbildgebung eingesetzt werden. Endosonographie, ERCP und MRCP werden dagegen nicht zum Tumor-Staging herangezogen.
Zur Differenzialdiagnostik zystischer Prozesse können die Oberbauchsonographie, die MD-CT, die MRT mit MRCP sowie die Endosonographie und die ERCP eingesetzt werden (Empfehlungsgrad D). Eine endosonographisch gesteuerte Punktionszytologie aus suspekten Zysten sollte durchgeführt werden (Empfehlungsgrad B), ggf. mit Bestimmung von CA19-9 und CEA aus dem Punktat (Empfehlungsgrad D).
Das Re-Staging im Verlauf einer palliativen Chemotherapie sollte mit einer Oberbauchsonographie oder MD-CT des Abdomens sowie einem Röntgen-Thorax durchgeführt werden (L1).
Zytologische und histologische Diagnostik
Bürstenzytologien aus Gallen- und Pankreasgang werden zur Pankreaskarzinomdiagnostik wegen niedriger Sensitivität nicht empfohlen (Empfehlungsgrad D). Eine endosonographisch gesteuerte Biopsie wird nur empfohlen, wenn sich durch das Ergebnis das therapeutische Vorgehen ändert (Empfehlungsgrad B).
Vor Beginn einer palliativen Therapie ist eine bioptische Diagnosesicherung obligat (Empfehlungsgrad B). Es gilt immer, die Läsion mit geringst möglichem Risiko zu punktieren, unabhängig ob es sich um Primarius oder Metastase handelt (Empfehlungsgrad D).
Therapie
Chirurgische Therapie
Alle potenziell resektablen, karzinomverdächtigen Raumforderungen im Pankreas sollten primär reseziert werden (eventuelle Ausnahmen s.u.). Ziel der Resektion ist die R0-Resektion (Empfehlungsgrad A). Im Gegensatz zur Komorbidität (Empfehlungsgrad C) ist das Alter eines Patienten kein Kriterium, eine Pankreaskarzinomresektion nicht durchzuführen (Empfehlungsgrad B).
Die pyloruserhaltende und die magenresezierende partielle Duodenopankreatektomie werden hinsichtlich Komplikationen, Letalität und onkologischem Langzeitergebnis als gleichwertig eingestuft (Empfehlungsgrad A). Eine erweiterte Lymphknotenresektion hat keinen Vorteil (Empfehlungsgrad B). Auch bei Infiltration von Nachbarorganen (inklusive V. porta und V. mesenterica superior, Empfehlungsgrad B) kann ein Pankreaskarzinom im Gesunden resektabel sein, da die Prognose der En-bloc-Resektion lokal fortgeschrittener Karzinome im Falle einer R0-Resektion der einer Standardresektion entspricht (Empfehlungsgrad A). Die Infiltration des Truncus coeliacus und der A. mesenterica superior erlaubt fast nie eine R0-Resektion (GCP). Basierend auf kleinen Fallserien kann in Zentren mit hoher Expertise in der Pankreaschirurgie eine Resektion des Truncus coeliacus mit entsprechender Rekonstruktion (z.B. mittels der sog. Appleby-Operation) erfolgen.
In der aktuellen Leitlinie wurden analog den NCCN-Guidelines folgende Kriterien für eine grenzwertige Resektabilität definiert:
-
●
Keine Fernmetastasen
-
●
Infiltration/Encasement der V. mesenterica superior bzw. der Pfortader
-
●
Kurzstreckiger venöser Verschluss
-
●
Encasement der A. gastroduodenalis bis zur A. hepatica
-
●
Ummauerung der A. mesenterica superior bis max. 180° der Gefäßzirkumferenz.
Eine präoperative Galleableitung bei Cholestase mittels Stent sollte nur erfolgen, wenn eine Cholangitis vorliegt oder die Operation nicht sofort erfolgen kann (Empfehlungsgrad B).
Eine perioperative Antibiotikaprophylaxe sollte bei Patienten mit und ohne Stent stets erfolgen (Empfehlungsgrad C).
Alle potenziell malignen Raumforderungen im Pankreas, also auch zystische Tumoren, werden in gleicher Zielsetzung und mit gleichem Resektionsausmaß operiert wie das duktale Pankreaskarzinom (Empfehlungsgrad B). Zu den intraduktalen papillär-muzinösen Neoplasien (IPMNs) › Abschnitt 5.3.1.
Bei Nachweis von Fernmetastasen eines duktalen Karzinoms (Organmetastasen, Peritonealkarzinose, als Fernmetastasen geltende Lymphknotenmetastasen, auch intraoperativ) sollte eine Resektion mangels Prognoseverbesserung unterbleiben (Empfehlungsgrad B).
Der Pankreasabsetzungsrand und ggf. der Gallengangabsetzungsrand sollen im Schnellschnitt untersucht werden (GCP konform). Intraoperative Nadelbiopsien oder Inzisionsbiopsien des Primärtumors im Pankreas zur Diagnosesicherung unklarer Läsionen sollten unterbleiben (Empfehlungsgrad A).
Kriterien der R0-Resektion sind der tumorfreie Absetzungsrand am Ductus hepaticus, an der Pankreasresektionsfläche sowie der zirkumferenzielle Absetzungsrand inklusive des retroperitonealen Präparaterands (Empfehlungsgrad B). Das Resektat sollte mittels Tuschemarkierung aller Resektionsränder aufgearbeitet werden (GCP). Um der besonderen Situation duktaler Adenokarzinome gerecht zu werden (diskontinuierliche Tumorzellausbreitung, desmoplastische Stromareaktion), sollte das sog. Konzept des zirkumferenziellen Resektionsrands (CRM-Konzept) in Analogie zum Rektumkarzinom angewandt werden. Dabei soll der Abstand des Tumors zum Resektionsrand in Millimetern angegeben werden. Sind die Karzinomzellen > 1 mm vom definitiven Absetzungsrand entfernt, wird eine „CRM-negative“ R0-Situation (= R0 wide) klassifiziert, im Falle von < 1 mm spricht man von „CRM-positiv“ (= R0 narrow). Bei Vorhandensein von Tumorzellen am definitiven Resektionsrand wird eine R1-Situation klassifiziert. Diese Klassifikation ermöglicht eine einheitlichere Einteilung der R0-Resektion und damit in Zukunft eine Besserung der Abschätzung von Rezidivrisiko und Prognose. Das Vorhandensein von Lymphknotenmikrometastasen (0,2–2 mm), der Status an der Resektionsfläche zum Restpankreas und zum Retroperitoneum sowie Lymphgefäß-, Blutgefäß- und Nervenscheideninvasion sollten angegeben werden (Empfehlungsgrad B). Für die Angabe pN0 sollten mindestens zehn Lymphknoten untersucht werden.
Adjuvante Therapie
Das 5-Jahres-Überleben nach Resektion eines duktalen Pankreaskarzinoms in kurativer Intention wird durch Lokalrezidive und Fernmetastasen limitiert (12). Nach einer R0-Resektion eines Pankreaskarzinoms soll in den UICC-Stadien I–III und bei einem Performance-Status ECOG 0–2 eine adjuvante Chemotherapie ohne Altersbeschränkung durchgeführt werden (Empfehlungsgrad A; 8). Im ECOG-Stadium 3 wird die Indikation zur adjuvanten Chemotherapie individuell gestellt (Empfehlungsgrad D).
Gemcitabin oder 5-FU werden als adjuvante Standardtherapie für 6 Monate empfohlen (Empfehlungsgrad A). Bei Unverträglichkeit gegenüber einer Substanz sollte auf die jeweils andere gewechselt werden. Für die Kombination aus Gemcitabin und Capecitabin wurde in einer Studie (ESPAC4) ein signifikanter OS-Vorteil mit einer HR von 0,82 (95%-CI 0,68–0,98, p = 0,032) gezeigt. Das mediane Überleben wurde durch die Zugabe von Capecitabin um 2,5 Monate (von 25,5 auf 28 Monate) verlängert (16). Im rezidivfreien Überleben (RFS) konnte kein signifikanter Unterschied gezeigt werden (HR 0,86, p = 0,082). Die Kombinationsbehandlung führte zu vermehrten patientenrelevanten Nebenwirkungen wie Neutropenie, Hand-Fuß-Syndrom und Diarrhö. 22% der Patienten brachen die Kombinationstherapie ab. Die auf dem ASCO 2018 vorgestellte Prodige-24-Studie verglich Gemcitabin mit einem FOLFIRINOX-Protokoll und liegt noch nicht als Vollpublikation vor. Das mediane DFS lag im FOLFIRINOX-Arm bei 21, 6 Monaten, im Gemcitabin-Arm bei 12,8 Monaten (HR 0,58, 95% CI: 0,46–0,73; p < 0,0001). Es wurde ein 3-Jahres-DFS im FOLFIRINOX-Arm von 39,7% und im Gemcitabin-Arm von 21,4% erzielt. Das mediane OS lag im FOLFIRINOX-Arm bei 54,4 Monaten, im Gemcitabin-Arm bei 35 Monaten, was z.T. auch auf eine effektivere Therapie in der metastasierten Situation zurückzuführen sein dürfte (19). Das FOLFIRINOX-Protokoll ist damit aktuell das effektivste, aber auch das nebenwirkungsreichste Protokoll für die adjuvante Therapie des Pankreaskarzinoms.
Die Therapie sollte innerhalb von 6 Wochen postoperativ eingeleitet werden (Empfehlungsgrad B). Allerdings zeigt eine Auswertung der ESPAC3-Studie, dass die komplette Durchführung der adjuvanten Chemotherapie größere prognostische Bedeutung hat als ihr früher Beginn. Ein Beginn der adjuvanten Chemotherapie bis zu 12 Wochen postoperativ hatte in dieser Studie keinen Überlebensnachteil für die Patienten (10).
Bei R1-Resektionen sollte eine additive Therapie mit Gemcitabin oder 5-FU über 6 Monate durchgeführt werden (Empfehlungsgrad A; 5). Eine Subgruppenanalyse der ESPAC4-Studie zeigte für die Kombination aus Gemcitabin und Capcitabin bei R1 resezierten Patienten keinen signifikanten Überlebensvorteil (16).
Nach R0-Resektion gibt es derzeit außerhalb von Studien keine Indikation für eine adjuvante Radiochemotherapie (Empfehlungsgrad A). Auch eine additive Radiochemotherapie nach R1-Resektion sollte vorzugsweise im Rahmen klinischer Studien durchgeführt werden (Empfehlungsgrad B).
Neoadjuvante Therapie
Aktuell ist die Studienlage noch nicht ausreichend, um eine neoadjuvante Chemotherapie, Radiochemotherapie oder Radiotherapie zu empfehlen. Diese Therapien sollten nur im Rahmen von Studienprotokollen durchgeführt werden. Bei lokal fortgeschrittenen inoperablen Pankreaskarzinomen (LAPC) ist eventuell eine Induktionschemotherapie, gefolgt von einer Radiochemotherapie bei Tumoransprechen, ein sinnvolles Konzept, um Patienten zu identifizieren, die von einer Radiochemotherapie profitieren können (3). Daten aus der LAP07-Studie zum LAPC, die Gemcitabin oder Gemcitabin/Erlotinib mit und ohne Radiochemotherapie prospektiv verglich und nur Patienten ohne Metastasen mit stabiler Erkrankung oder Responder zur Radiochemotherapie randomisierte, zeigen allerdings keinen Vorteil für die Radiochemotherapie im Vergleich zur Gemcitabin-Therapie ohne Bestrahlung (2). Auch unter einer primär palliativen Chemotherapie kann es im Verlauf zu einer operationswürdigen Remission kommen.
Palliative Therapie des Pankreaskarzinoms
Beim metastasiertem (Empfehlungsgrad A) und bei lokal fortgeschrittenem, inoperablem (Empfehlungsgrad B) Pankreaskarzinom besteht die Indikation für eine palliative Chemotherapie. Die Therapie sollte sofort nach Sicherung der Diagnose begonnen werden (Empfehlungsgrad B). Nur bei Patienten in schlechtem Allgemeinzustand (ECOG > 2) ist der Nutzen einer Chemotherapie fraglich.
Gemcitabin ist ein Standard für die palliative systemische Behandlung (Empfehlungsgrad B). Mit dieser Therapie in konventioneller Dosierung (1000 mg/m2 über 30 Minuten) sind 1-Jahres-Überlebensraten von 18–20% erzielbar. Gemcitabin wird deshalb nur mit Empfehlungsgrad B empfohlen, da mit FOLFIRINOX bzw. der Kombination aus Gemcitabin plus nab-Paclitaxel zwei wirksamere Therapien für bestimmte Patientengruppen zur Verfügung stehen.
Die Kombination von 5-FU/Folinsäure, Irinotecan und Oxaliplatin (FOLFIRINOX-Protokoll) kann bei Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom und günstigem Risikoprofil (ECOG 0–1, Bilirubinwert < 1,5-Faches der oberen Grenze des Normalwerts [ULN], Alter bis 75 Jahre) eingesetzt werden. Mit dem FOLFIRINOX-Protokoll konnte erstmals seit vielen Jahren in der Therapie des metastasierten Pankreaskarzinoms eine deutliche Verbesserung im Gesamt- und progressionsfreien Überleben erreicht werden (1).
Die Kombination aus Gemcitabin und nab-Paclitaxel ist eine weitere neue Therapieoption für das metastasierte Pankreaskarzinom, die gerade in der EU zugelassen wurde. In einer Phase-III-Studie waren im Vergleich zu Gemcitabin medianes progressionsfreies Überleben, Gesamtüberleben und Tumoransprechen signifikant besser (11).
Übliche Praxis ist eine Dauertherapie bis zum Progress (Empfehlungsgrad C). Zur Evaluation der klinischen Effektivität der Chemotherapie werden Remissionsverhalten und/oder klinischer Nutzen („clinical benefit“; Empfehlungsgrad B) herangezogen. Kombinationschemotherapien von Gemcitabin mit anderen Chemotherapeutika als oben angegeben sind aktuell kein Standard und sollten nicht durchgeführt werden (Empfehlungsgrad A).
Die Kombination aus Gemcitabin und dem EGF-Rezeptor-Tyrosinkinaseinhibitor Erlotinib zeigt in Phase-III-Studien einen statistisch signifikanten, aber klinisch nicht relevanten Unterschied im medianen Überleben zugunsten der Kombinationstherapie. Eventuell profitieren Patienten, die mit einer Hautreaktion ≥ Grad 1 reagieren, mehr (Empfehlungsgrad A; 4). Bei Ausbleiben der Hautreaktion bis zu 8 Wochen nach Therapiebeginn sollte die Therapie mit Erlotinib beendet werden, da Patienten ohne Hautreaktion auf Erlotinib nicht von der Kombination mit dem Tyrosinkinaseinhibitor profitieren (4). Weitere Kombinationen von Gemcitabin mit Targeted Therapies können aktuell nicht empfohlen werden (Empfehlungsgrad B).
Bei Progress unter einer Therapie mit Gemcitabin sollte bei einem ECOG ≤ 2 eine Zweitlinientherapie durchgeführt werden (Empfehlungsgrad B; 6). Hierzu ist die Kombination aus nanoliposomalem Irinotecan (nal-Iri) mit 5-FU/FS zugelassen. In einer Studie konnte bei Patienten mit mindestens einer Vortherapie eines metastasierten Pankreaskarzinoms (mPDAC) ein signifikanter Überlebensvorteil für die Kombination im Vergleich zu einer Gemcitabin-Monotherapie gezeigt werden (17). Die Kombination aus 5-FU/FS und Oxaliplatin nach dem OFF-Protokoll ist ebenfalls eine valide Option für die Zweitlinientherapie des mPDAC (18). Nach Versagen von FOLFIRINOX kann eine Zweitlinientherapie mit Gemcitabin gegeben werden (1).
Eine Indikation für eine palliative Strahlentherapie besteht nur bei symptomatischen Metastasen (insbesondere Knochen- und Hirnfiliae; Empfehlungsgrad A). Wenn eine Strahlentherapie beim lokal fortgeschrittenen, inoperablen Pankreaskarzinom durchgeführt wird, sollte eine Radiochemotherapie erfolgen (Empfehlungsgrad B). Die Radiochemotherapie beim lokal fortgeschrittenen, inoperablen Pankreaskarzinom ist derzeit nicht Standard und wird nur in Studien empfohlen.
Weitere Ansätze wie intraarterielle Chemotherapie, immun- oder gentherapeutische Ansätze, Hyperthermie, Radio-/Radiochemo- oder Chemotherapie (Empfehlungsgrad C) und auch die Radiofrequenzthermoablation (Empfehlungsgrad B) haben keinen Stellenwert in der Therapie des metastasierten Pankreaskarzinoms.
Supportive Therapie und Nachsorge
Für Diagnostik und Therapie von Schmerzen beim Pankreaskarzinom können die allgemeinen Regeln der Tumorschmerztherapie einschließlich des WHO-Stufenschemas angewandt werden (Empfehlungsgrad B). Invasive Therapieverfahren (vorzugsweise die subkutane oder intravenöse, ggf. rückenmarksnahe Opioidgabe oder neuroablative Verfahren wie z.B. die Coeliacus-Blockade) können indiziert sein, wenn mit dem WHO-Stufenschema keine ausreichende Schmerzkontrolle erreicht wird (Empfehlungsgrad D). Die thorakoskopische Splanchniektomie zur Schmerztherapie bei Pankreaskarzinom ist ein invasives Reserveverfahren (Empfehlungsgrad D).
Eine Strahlentherapie zur ausschließlichen Schmerztherapie ist beim Pankreaskarzinom in seltenen Fällen erforderlich. Pankreasenzyme sind zur Schmerztherapie beim Pankreaskarzinom nicht geeignet (Empfehlungsgrad B). Eine psychoonkologische Betreuung kann zur Schmerzlinderung beim Pankreaskarzinom ebenfalls sinnvoll sein (Empfehlungsgrad B).
Für Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom gibt es keine spezifischen Ernährungsempfehlungen. Bei unzureichender spontaner Nahrungsaufnahme kann eine ergänzende oder totale enterale Ernährung zur Minimierung des Gewichtsverlusts beitragen (Empfehlungsgrad B).
Es gibt keine Belege für den Nutzen einer Aufnahme von Vitaminen, Spurenelementen und anderen Mikronährstoffen in sog. pharmakologischer Dosierung. Ebenso fehlt für dieses Vorgehen ein Unbedenklichkeitsnachweis (Empfehlungsgrad B).
Zur Erhaltung oder Verbesserung der Lebensqualität sollte bei Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom gezielt nach belastenden Symptomen (z.B. Fatigue, Juckreiz, Diarrhö, Obstipation usw.) gefragt und deren Behandlung angestrebt werden (Empfehlungsgrad B).
Autorenadressen
Prof. Dr. Thomas Seufferlein
Klinik für Innere Medizin I
Gastroenterologie, Endokrinologie, Stoffwechsel, Ernährungswissenschaften, Nephrologie
Zentrum für Innere Medizin
Universitätsklinikum Ulm
Albert-Einstein-Allee 23
89081 Ulm
PD Dr. med. Alexander Kleger
Klinik für Innere Medizin I
Gastroenterologie, Endokrinologie, Stoffwechsel, Ernährungswissenschaften, Nephrologie
Zentrum für Innere Medizin
Universitätsklinikum Ulm
Albert-Einstein-Allee 23
89081 Ulm
PD Dr. med. Helmut Oettle
Praxis und Tagesklinik Internistische Onkologie und Hämatologie
Friedrichstr. 53
88045 Friedrichshafen
Leitlinie
L1.
Working Group IAP/APA Acute Pancreatitis Guidelines. IAP/APA evidence-based guidelines for the management of acute pancreatitis. Pancreatology. 2013 Jul–Aug;13(4 Suppl 2):e1–15. doi: 10.1016/j.pan.2013.07.063.
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Leitlinie
L1.
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Leitlinien
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Tanaka M, Fernandez-del Castillo C, Adsay V, et al. and P. International Association of Pancreatology: International consensus guidelines 2012 for the management of IPMN and MCN of the pancreas. Pancreatology: Official Journal of the International Association of Pancreatology 12 (2012) 183–197.
L3
The European Study Group on Cystic Tumours of the Pancreas: European evidence-based guidelines on pancreatic cystic neoplasms. Gut 67 (2018) 789–804. doi:10.1136/gutjnl-2018-316027.
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