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Prävention von Infektionen und Thrombosen nach Splenektomie oder bei funktioneller Asplenie

Christian Theilacker (DGI), Freiburg

Winfried V. Kern (DGI), Freiburg

Stefan W. Eber (DPOH), München

Monika Engelhardt (DGHO), Freiburg

Hermann Heimpel (DGHO), Ulm

Stand Dezember 2012

Definition und Basisinformation
Die Milz spielt eine zentrale Rolle im Immunsystem. Besonders wichtige Funktionen kommen dem Organ bei der Abwehr invasiver Infektionen durch bekapselte Bakterien und Parasiten mittels Phagozytose zu (1, 2). Menschen ohne Milz oder mit nicht funktionierender Milz sind vor allem durch schwere bakterielle Infektionen mit hoher Mortalität gefährdet, die als Postsplenektomiesepsis (PSS) oder Overwhelming-Postsplenectomy-Infection (OPSI) bezeichnet werden. Ihre Prävalenz liegt nach Milzentfernung lebenslang bei 1–5% und die Sterblichkeit der PSS ist mit 30–60% sehr hoch (3–5).
Die häufigsten Indikationen für eine Splenektomie sind Milztraumata, abdominelle solide Tumoren mit Befall der Milz oder versorgender Gefäße und iatrogene Verletzung des Organs bei operativen Eingriffen (4). Indikationen zur therapeutischen Splenektomie können sein: hämolytische Anämien, schwere Formen der kongenitalen dyserythropoetischen Anämie Typ II, schwere Thalassämieformen, Sichelzellkrankheit, therapieresistente idiopathische thrombozytopenische Purpura (ITP), Hypersplenismus und chronische myeloproliferative Erkrankungen, insbesondere primäre Myelofibrose mit Riesenmilz. Dagegen wird beim Hodgkin-Lymphom, der Haarzellenleukämie und Non-Hodgkin-Lymphomen mit ausgeprägter Milzvergrößerung und Hypersplenismus nur noch selten eine Splenektomie durchgeführt (6).
Ein erworbener Verlust der Milzfunktion bei Jugendlichen und Erwachsenen (funktionelle Asplenie) findet sich vor allem bei der Sichelzellkrankheit (hier bei etwa der Hälfte aller Patienten, unabhängig von der genetischen Konstellation, aber nicht bei klinisch asymptomatischen Heterozygoten) und nach intensiver Chemotherapie wie z.B. nach Stammzelltransplantation. Darüber kann eine funktionelle Asplenie u.a. bei Störungen der Milzperfusion, bei portaler Hypertension, Zöliakie, chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen oder Milzbestrahlung auftreten (1). Das Risiko für schwere Infektionen nach Milzverlust ist besonders im frühen Kindesalter aber auch bei alten Menschen erhöht. Ein erhöhtes Risiko findet sich auch bei Grunderkrankungen mit à priori erhöhter Infektanfälligkeit, z.B. beim Hodgkin-Lymphom, nach intensiver Chemotherapie oder bei Thalassämie. Darüber hinaus findet sich bei Patienten mit einem überstandenen PSS ein deutlich gesteigertes Risiko für weitere, schwere Infektionsepisoden. Das Risiko für ein PSS ist in den ersten 1 bis 3 Jahren nach Splenektomie am höchsten, ein Restrisiko bleibst zeitlebens bestehen (7).
Das Risiko von Thrombosen des Venensystems im Bereich der unteren und oberen Hohlvene und der stromaufwärts liegenden großen Venen ist weniger gut dokumentiert (8, 9). Gesichert ist die erhöhte Inzidenz von Thrombosen im portalen Venensystem nach Splenektomie, die im ersten Halbjahr nach der Milzentfernung am höchsten ist und dann kontinuierlich abnimmt. Einzelfälle von Pfortaderthrombosen werden auch Jahre nach Splenektomie beobachtet.
Erregerspektrum der PSS
Wichtigster Erreger sind Pneumokokken (50–80% aller PSS-Fälle) (3, 7). Haemophilus influenzae spielt heute eine untergeordnete Rolle. Weitere typische Erreger sind Meningokokken und nach Tierbissverletzungen Capnocytophaga canimorsus. Patienten mit funktioneller oder anatomischer Asplenie sind darüber hinaus für schwer verlaufende intraerythrozytäre Parasitosen wie Babesiose und Malaria, gefährdet (10).
Diagnostik
Während eine fehlende Milz mit bildgebenden Verfahren einfach dargestellt werden kann, ist die Einschätzung der Milzfunktion bei funktioneller Asplenie schwieriger. Ein Hinweis auf eine eingeschränkte filtrative Funktion der Milz geben Howell-Jolly-Körperchen (persistierende Mikronuklei in Erythrozyten) oder mit besserer Sensitivität sog. Pitted Red Blood Cells (gestörte Membranarchitektur von Erythrozyten bei der Phasen-Interferenz-Mikroskopie) im peripheren Blut (1).
Infektionsprävention
Impfungen
Die Impfungen sind bei Kindern jenseits des 6. Lebensjahrs, Jugendlichen und Erwachsenen identisch. Bei elektivem Eingriff sollte 3 Wochen vor Splenektomie geimpft werden. Ist die präoperative Impfung nicht möglich, sollte die unmittelbar postoperative Phase abgewartet werden und ab dem 14. postoperativen Tag geimpft werden. Bei laufender Chemotherapie, nach Rituximab-Behandlung oder im Fall hoch dosierter Therapie mit Kortikosteroiden (≥ 20 mg Prednisolon oder Dosiseäquivalent für ≥ 4 Wochen) sollte ein Impfabstand von 1 bis 3 Monaten eingehalten werden. Für die funktionelle Asplenie liegen die meisten Erfahrungen aus den Sichelzellpatientenkohorten vor (11). Sie können auf die anderen genannten Formen der funktionellen Asplenie übertragen werden.
Pneumokokken: Die Impfung wird von der Ständigen Impfkommission beim Robert-Koch-Institut (STIKO) wie auch vom schweizerischen Bundesamt für Gesundheit (BAG) empfohlen. Bei Erwachsenen und Kindern ab 6 Jahren gilt der 23-valente Polysaccharid-Impfstoff PSV-23 weiterhin als Standardimpfung (Empfehlungsgrad B; L1, 12). Auffrischimpfungen können zu einem abnehmenden Impfansprechen führen („ Hyporesponsiveness”), sofern nicht initial eine Konjugatimpfung verabreicht wurde. Für eine optimale Impfantwort wird daher initial der 13-valente Pneumokokken-Konjugatimpfoff (PCV-13) bevorzugt (soweit nicht bereits im Kindesalter wiederholt verabreicht) und nach frühestens 2 Monaten mit PSV-23 geboostert (13). Der Schutz wird damit auf weitere Pneumokokken-Kapseltypen ausgeweitet (Empfehlungsgrad C; 14, 15). Bei Patienten, die als erste Impfung PPV-23 erhalten haben, werden mit einer Dosis PCV-13 frühestens nach 1 Jahr aufgefrischt (15). PCV-13 (Prevenar®) ist derzeit (Stand: Juli 2012) für Kinder bis 5 Jahre und für Erwachsene ab 50 Jahren zugelassen. Entsprechend der Evidenz bei Sichelzellkrankheit soll nach derzeitiger Datenlage und Empfehlung später alle 5 Jahre eine Auffrischimpfung mit PSV-23 erfolgen (Empfehlungsgrad C; L1, L2 16). Das Erreichen protektiver Impftiter ist bei immunsupprimierten Patienten und insbesondere maligner hämatologischer Grunderkrankung unsicher (17).
Haemophilus influenzae: Die Kolonisierungsraten mit H. influenzae Typ B bei Kindern und in der Allgemeinbevölkerung sind seit der Einführung des Kapsel-Konjugatimpfstoffs 1990 deutlich gefallen. Die Bedeutung von invasiven H. influenzae-Infektionen als Komplikation nach Splenektomie ist daher derzeit unklar (18). Auch ohne Impfung werden im Laufe des Lebens durch Erregerkontakt protektive Antikörpertiter erworben, die jedoch mit zunehmendem Alter wieder abfallen. Sollte ein Kind ungeimpft sein, wird im Rahmen einer Splenektomie oder der Neudiagnose einer funktionellen Asplenie die umgehende (Nach)-Impfung gegen H. influenzae Typ B empfohlen. Bei Erwachsenen sind die Meinungen unterschiedlich. Die STIKO empfiehlt die (einmalige) Impfung im Rahmen einer Splenektomie. Das BAG empfiehlt sie nicht. Eine Auffrischimpfung wird nicht empfohlen (Empfehlungsgrad C; 12). Ein Problem ist die Verfügbarkeit eines monovalenten Konjugatimpfstoffs in Deutschland.
Meningokokken: In Deutschland wird die Mehrzahl der Erkrankungen durch Erreger der Serogruppe B (ca. 65%) und C (ca. 25%) verursacht. Gegen die Serogruppe B konnte bisher (aufgrund identischer Polysaccharidstrukturen der B-Kapsel und der menschlichen Nervenzellen) kein verwendbarer Impfstoff entwickelt werden; neue Impfstoffe sind jedoch hier in Zulassungsstudien. In Deutschland stehen mono- und quadrivalente Konjugatimpfstoffe für die Serogruppe C (MCV-C) bzw. A, C, W und Y (MCV-ACWY) zur Verfügung. Polysaccharidimpfstoffe sollten bei Immundefizienten nicht mehr zum Einsatz kommen. Entsprechend wird bei Asplenie von der STIKO und der BAG eine Impfung mit MCV-ACWY empfohlen (Empfehlungsgrad B; 19). Bei Asplenie wird ein schlechteres Ansprechen auf eine einmalige Impfung mit Meningokokken-Konjugatimpfstoff beobachtet, weshalb von der BAG und in den US-amerikanischen Leitlinien (ACIP) eine zweimalige Impfung mit MCV-ACWY innerhalb von 2 Monaten empfohlen wird (19, 20). BAG und ACIP empfehlen eine Auffrischungsimpfung mit MCV-ACWY im Fünfjahresabstand (19). Die STIKO nimmt hierzu in ihren Impfempfehlungen keine Stellung. In Deutschland ist ein MCV-ACWY Impfstoff (Nimenrix®) ab dem 1. Lebensjahr zugelassen, für einen 2. (Menveo®) wird eine Erweiterung der Zulassung ab dem 2. Lebensjahr erwartet (Stand Juli 2012).
Influenza: Auch wenn es derzeit keine klare Impfempfehlung für Splenektomie-Patienten für Influenza-Impfungen gibt, sollte eine Impfung erfolgen. Die Gründe liegen in dem hohen Risiko für Superinfektionen durch Pneumokokken, die bei Influenza-Erkrankungen auftreten können (Empfehlungsgrad B; L1, 12).
Besondere Impfempfehlungen nach allogener und autologer Stammzelltransplantation: Die Impfantwort bei allogen- und autolog-stammzelltransplantierten Patienten ist insbesondere in den ersten Monaten nach Transplantion deutlich eingeschränkt. Es wird deshalb empfohlen, bei diesen Patienten erst ab 6 bis 12 Monaten nach Transplantation zu impfen. Während des Intervalls bis zur 1. Impfung und bei chronischer Graft-versus-Host-Disease (GvHD) sollte eine prophylaktische Antibiotikagabe mit Penicillin V erfolgen (21). Die Impftiter für Pneumokokken und Haemophilus lassen sich steigern, wenn sowohl Stammzellspender und -empfänger geimpft werden (Empfehlungsgrad B; 22).
Antibiotikaprophylaxe
Bei Kindern mit Sichelzellkrankheit, die eine funktionelle Asplenie aufweisen, konnte die Anzahl invasiver Pneumokokkeninfektionen mittels Antibiotikaprophylaxe um 50–70% gesenkt werden. Entsprechend diesen früheren Studien, bei denen Konjugatimpfstoff nicht verfügbar war, gilt noch die Empfehlung, dass im Kindesalter mindestens während der ersten 5 Lebensjahre und während der ersten 5 Jahre nach Splenektomie eine Antibiotikadauerprophylaxe durchgeführt werden sollte (Empfehlungsgrad B; L1, 12). Aufgrund der unsicheren Datenlage bezüglich Indikation und Dauer war und ist die generelle Empfehlung für eine generelle Antibiotikaprophylaxe bei Erwachsenen nicht möglich.
Bei Erwachsenen ist eine Antibiotikaprophylaxe bei bereits stattgehabter PSS zu erwägen, da hier ein über 10-fach erhöhtes Risiko für ein PSS-Rezidiv besteht (Empfehlungsgrad C; 12). Patienten, bei denen nicht von einem ausreichenden Schutz durch die Pneumokokken-Impfung ausgegangen werden kann oder die zunächst nicht geimpft werden können, zählen ebenfalls zur Gruppe der Risikopatienten, bei denen die Antibiotikaprophylaxe diskutiert werden sollte – beispielsweise Patienten mit funktioneller Asplenie in der Frühphase nach Stammzelltransplantation (s.o.), bei malignen hämatologischen Grunderkrankungen bzw. Patienten, die sich einer wiederholten Polychemotherapie unterziehen müssen (Empfehlungsgrad C; 12). Empfohlen für die Antibiotikaprophylaxe ist Penicillin V (Erwachsene 2 × 1 Mio. IE, Kinder 3 Monate bis 2 Jahre 2 × 125.000 IE, 3–10 Jahre 2 × 250.000 IE, 5 Jahre bis Pubertät 2 × 500.000 IE) oder Amoxicillin (2 × 10 mg/kg Körpergewicht); bei Penicillinallergie ist niedrig dosiertes Erythromycin (1 × 10 mg/kg Körpergewicht) eine Alternative (L1). Die Antibiotikaprophylaxe sollte für das Intervall mit dem höchsten Risiko für eine PSS bzw. für ein PSS-Rezidiv, d.h. für 1 bis 2 Jahre nach Splenektomie bzw. nach PSS, durchgeführt werden.
Malariaprophylaxe
Bei Reisen in Malaria-Endemiegebiete sollte eine ausführliche Aufklärung in einer reisemedizinischen Beratungsstelle erfolgen. Dabei muss auf die Möglichkeiten der Expositionsprophylaxe wie auch Chemoprophylaxe eingegangen werden, ggf. auch auf Optionen zur Malaria-Stand-by-Therapie (Empfehlungsgrad C; 12).
Weitere Maßnahmen zur Senkung der infektionsbedingten Sterblichkeit
Für die Verminderung der Letalität von Postsplenektomie-Infektionen ist die umgehende Behandlung mit einem geeigneten Antibiotikum bei Verdacht auf eine bakterielle Infektion von entscheidender Bedeutung. Erfahrungen aus mehreren Studien haben gezeigt, dass viele Patienten und behandelnde Ärzte nicht ausreichend über das Risiko von Infektionen nach Splenektomie oder bei funktionellem Milzverlust informiert sind (L1, 23). Es sollte deshalb jeder Patient vom weiterbetreuenden Arzt über das Risiko für lebensbedrohliche Infektionen und die Notwendigkeit einer umgehenden empirischen Antibiotikatherapie bei Fieber und Infektionsverdacht aufgeklärt werden (Empfehlungsgrad B; 12). Darüber hinaus sollten Betroffene immer einen Notfallausweis mit sich führen (Bezugsmöglichkeit für deutschsprachigen Asplenie-Pass unter www.asplenie-net.org). Allen Patienten sollte erklärt werden, dass im Fall einer schweren Infektion eine schnellstmögliche Antibiotikatherapie, ggf. im Rahmen einer Selbstbehandlung, lebensrettend sein kann. Geeignet für die empirische Therapie ist z.B. Ceftriaxon 1 × 2 g i.v. und für eine präklinische orale Therapie Amoxicillin-Clavulansäure (Tagesdosis für Erwachsene, 3 × 12,5 mg/kg Körpergewicht) oder bei Penicillinallergie Oralcephalosporine oder Makrolide.
Thromboseprophylaxe
Die Empfehlungen sind hier nicht eindeutig. Sie gelten nur für den Milzverlust, während bei funktioneller Asplenie ein erhöhtes Thromboserisiko nicht bekannt ist (8, 9, 12).
Perioperativ und postoperativ: Niedermolekulares Heparin entsprechend den Empfehlungen für abdominelle Eingriffe. Fortführung bis zur vollständigen Mobilisation, mindestens für 4 Wochen nach Splenektomie.
Weiterbehandlung mit Azetylsalizylsäure: Da eine Erhöhung von Thrombosen im arteriellen System nicht belegt ist, ebensowenig wie die Wirkung von ASS bei Risikopatienten für portale Thrombosen, sind die Meinungen hier kontrovers. Die nach Splenektomie immer erhöhte Thrombozytenzahl ist kein eigener Risikofaktor. Pfortaderthrombosen sind häufiger bei sehr großen Milzen, in einer Arbeit bei Thrombozytose > 600–1000 Tsd/µl (24) und bei thrombophiler Diathese. Einige Übersichten empfehlen eine Behandlung mit ASS 100 mg täglich für 1 Jahr nach der Splenektomie (Empfehlungsgrad C; 9, 12), ohne dass dies durch die bisherige Datenlage begründet wäre.
Da die Prognose von Pfortaderthrombosen durch sofortige Behandlung mit Heparin und später mit oralen Antikoagulanzien verbessert wird, ist im 1. Jahr nach Splenektomie die Überwachung von Risikopatienten mittels Doppler-Ultraschall-Diagnostik und Bestimmung der D-Dimere zu erwägen (Empfehlungsgrad C; 9, 12). Die Patienten und ihre betreuenden Ärzte sind auf die Symptome einer Pfortaderthrombose aufmerksam zu machen, so dass eine sofortige Diagnostik bei frühen, meist unspezifischen Symptomen erfolgen kann.

Literatur

L1.

Prävention schwerer Infektionen bei anatomischer oder funktioneller Asplenie Empfehlungen der Schweizerischen Gesellschaft für Infektiologie und der Eidgenössischen Kommission für Impffragen. Bundesamt für Gesundheit. Bulletin 49/06; 977

L2.

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StoehrGASobhJNLueckenJNear-total splenectomy for hereditary spherocytosis: clinical prospects in relation to disease severityBr J Haematol Mar13262006 791 793
Autorenadressen
Dr. med. Christian Theilacker
Abt. Innere Medizin II
Zentrum für Infektiologie und Reisemedizin
Universitätsklinikum Freiburg
Hugstetter Str. 55
79106 Freiburg
Prof. Dr. med. Winfried V. Kern
Abt. Innere Medizin II
Zentrum für Infektiologie und Reisemedizin
Universitätsklinikum Freiburg
Hugstetter Str. 55
79106 Freiburg
Prof. Dr. med. Stefan W. Eber
Kinder- u. Jugendarzt
Schwerpunktpraxis für Pädiatrische Hämatologie, Onkologie, Gerinnungsstörungen
Waldfriedhofstr. 73
81377 München
Prof. Dr. med. Monika Engelhardt
Abt. Innere Medizin I
Hämatologie/Onkologie
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Prof. Dr. med. Hermann Heimpel
Zentrum für Innere Medizin
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89081 Ulm

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