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B9783437228391001324

10.1016/B9783437228391001324

9783437228391

ACR-/EULAR-Klassifikationskriterien 2010.

Tabelle I.1-1
Kriterium Score
1. Gelenkbeteiligung (Synovitis) 1 großes* Gelenk 0
2–10 große* Gelenke 1
1–3 kleine** Gelenke
(mit/ohne Beteiligung von großen Gelenken) 2
4–10 kleine** Gelenke
(mit/ohne Beteiligung von großen Gelenken) 3
> 10 Gelenke
(davon mindestens 1 kleines** Gelenk) 5
2. Serologie Negative RF und negative CCP-AK 0
Niedrig-positive RF oder niedrig-positive CCP-AK 2
Hoch-positive RF oder hoch-positive CCP-AK 3
3. Akute-Phase-Reaktion Unauffälliges CRP und unauffällige BSG 0
Erhöhtes CRP oder beschleunigte BSG 1
4. Dauer der Beschwerden < 6 Wochen 0
≥ 6 Wochen 1

Eine sichere RA liegt bei mindestens 6 Punkten vor

*

große Gelenke: Schulter, Ellenbogen, Hüftgelenk, Knie, Sprunggelenk

**

kleine Gelenke: Handwurzel-, Metakarpophalangeal-, proximale Interphalangeal-, sowie Metatarsophalangealgelenke

Differenzialdiagnose der RA.

Tabelle I.1-2
Mon-/Oligoarthritis
  • Psoriasisarthritis

  • reaktive Arthritis

  • periphere Arthritis bei Spondylitis ankylosans

  • septische Arthritis

  • Sarkoidose

  • Kristallarthropathie

  • aktivierte Arthrosen

  • bakterielle Arthritiden

  • villonoduläre Synovialitis

  • Hämarthros

  • Arthritiden bei Stoffwechselerkrankungen

  • Knochentumoren

  • Hämochromatose

Betonte Allgemeinsymptome
  • Kollagenosen

  • Vaskulitiden einschl. Morbus Behçet

  • adulter Morbus Still

  • Morbus Whipple

  • rheumatisches Fieber

  • maligne Erkrankungen

  • Septikämien und systemische virale Infektionen mit (un)bekanntem Fokus

  • Polymyalgia rheumatica/Arteriitis temporalis

Empfehlungsgrade und Evidenzstärken der Therapieempfehlungen bei der rheumatoiden Arthritis.

Tabelle I.1-3
Substanz(gruppe) Empfehlungsgrad Evidenzstärke
Analgetische Therapie
NSAR A Ib
Coxibe A Ia
Opioidanalgetika A Ib
Konventionelle Basistherapeutika
Glukokortikoide A Ia
Methotrexat A Ib
Sulfasalazin A Ia
Cyclosporin A A Ia
Leflunomid A Ia
Biologics (biologische Wirkstoffe)
Kineret A Ia
Infliximab A Ia
Etanercept A Ia
Adalimumab A Ia
Golimumab A Ia
Certolizumab pegol A Ia
Abatacept A Ia
Rituximab A Ia
Tocilizumab A Ia
Sonstige Therapieformen
Radiosynoviorthese A Ia
lokale Kortikosteroidinjektionen A Ia

Potenzielle und gesicherte Risikofaktoren für traditionelle (t)NSAR-induzierte gastrointestinale Ulzera (unabhängig von der Darreichungsform!).

Tabelle I.1-4
  • höheres Lebensalter

  • Rauchen

  • Ulzera in der Anamnese

  • Alkoholkonsum

  • Dosis der NSAR

  • Besiedlung mit Helicobacter pylori

  • Kombination mehrerer Substanzen aus der Gruppe der NSAR

  • Komedikation mit Glukokortikoiden

  • Schwere der Begleiterkrankung

  • gleichzeitige Gabe von Antikoagulanzien

Remissionskriterien der rheumatoiden Arthritis.

Tabelle I.1-5
Eine Remission liegt vor, wenn mindestens fünf Kriterien über mehr als 2 Monate erfüllt sind
  • 1.

    morgendliche Gelenksteife < 15 min

  • 2.

    kein Auftreten von Ermüdung

  • 3.

    keine Gelenkschmerzen

  • 4.

    keine druckschmerzhaften Gelenke, kein Gelenkschmerz bei Bewegung

  • 5.

    keine Gelenkschwellungen

  • 6.

    BSG < 30 mm/h bei Frauen, < 20 mm/h bei Männern

Es dürfen darüber hinaus keine Zeichen aktiver systemischer Manifestationen vorliegen

DAS28 und EULAR-Response für Remission.

Tabelle I.1-6
DAS28 Differenz zum Ausgangswert
Ausgangswert > 1,2 > 0,6 und < 1,2 < 0,6
< 3,2 gute Verbesserung mäßige Verbesserung keine Verbesserung
> 3,2 und < 5,1 mäßige Verbesserung mäßige Verbesserung keine Verbesserung
> 5,1 mäßige Verbesserung keine Verbesserung keine Verbesserung

Rheumatoide Arthritis

U. Müller-Ladner (DGRh), Gießen/Bad Nauheim

G. R. Burmester (DGRh), Berlin

Stand Mai 2012

Definition und Basisinformation
Die rheumatoide Arthritis (RA) ist eine unbehandelt in der Regel chronisch verlaufende progressiv-gelenkdestruierende rheumatische Systemerkrankung. Dies kommt auch in den früher verwendeten Synonymen (primär) chronische Polyarthritis ((P)cP) zum Ausdruck. Die Prävalenz beträgt weltweit 0,5–1%, wobei Frauen etwa doppelt so häufig betroffen sind wie Männer. Angaben über die Inzidenz schwanken zwischen 3 und 8/1.000 pro Jahr bei Frauen mit leicht abnehmender Tendenz. Der Altersgipfel liegt bei Frauen im Alter zwischen 55 und 64, bei Männern zwischen 65 und 75 Jahren. Unter den neuen Therapieformen hat der Schweregrad der Erkrankung insgesamt zwar abgenommen, dennoch besteht bei Patienten mit persistierend hoher Krankheitsaktivität weiter eine erhöhte Mortalität vergleichbar der eines Morbus Hodgkin, eines schweren Diabetes mellitus oder einer koronaren Mehrgefäßerkrankung.
Symptomatik und klinisches Bild
Typische Symptome sind Schmerz, Schwellung und Steifheit der Gelenke, die vermutlich aufgrund des relativen Kortikosteroiddefizits am Morgen am deutlichsten ausgeprägt sind und oft mehr als 60 Minuten andauern. Klinisch kann bei sehr frühen Stadien anfangs eine asymmetrische und im Verlauf dann eine symmetrische (beidseitige) und polytope Schwellung und Schmerzhaftigkeit (Synovitis) der Hand-, Fingergrund- und/oder Fingermittelgelenke dominieren. Die Gelenkschwellung ist als prall-elastische Weichteilschwellung der Gelenkkapsel zu palpieren. Im Bereich der Hände und Füße ist häufig ein Querdruckschmerz der Grundgelenke festzustellen, das sog. Gaenslen-Zeichen. Im weiteren Verlauf kommen durch die Gelenk- und periartikuläre Bindegewebsdestruktion knöcherne Deformierungen vor allem der initial betroffenen Gelenke hinzu. Viszerale Beteiligungen sind bei Frühfällen selten, das Hauptproblem bei anhaltend und hochaktiv Erkrankten kann eine Begleitvaskulitis („rheumatoide Vaskulitis“) mit kutanem, kardialem, pulmonalem, renalem oder intestinalem Befall sein. Auch das Nervensystem (Neuropathie) und die Augen (Sicca-Symptomatik, Skleritis) können betroffen sein. Eine sekundäre Amyloidose kann bei Langzeitpatienten ebenfalls auftreten.
Diagnostik und Differenzialdiagnose
Die anzustrebende frühe Diagnosestellung beruht im Wesentlichen auf der Anamneseerhebung, der rheumatologisch-internistischen körperlichen Untersuchung und definierten Laborparametern. Weitere diagnostische Verfahren einschließlich Bildgebung sind ergänzend sinnvoll. Die 2010 neu überarbeiteten Klassifikationskriterien des American College of Rheumatology (ACR) und der European League Against Rheumatism (EULAR) spiegeln dies wider (Tab. I.1-1). Die wesentliche Idee der neuen Klassifikationskriterien besteht darin, dass eine persistierende Gelenkentzündung auch dann als rheumatoide Arthritis klassifiziert werden kann, wenn noch keine radiologischen Veränderungen vorliegen oder wenn die Symptome erst wenige Wochen bestehen. Die neuen Kriterien bewerten die serologisch-immunologischen Parameter und Entzündungsparameter deutlicher und somit auch die relevanten prognostischen Unterschiede gegenüber einer undifferenzierten Arthritis. Die klinischen Symptome der Synovitis sollten mindestens seit 6 Wochen bestehen, ansonsten wird hier nach den neuen Klassifikationskriterien (s.u.) kein Wertungspunkt vergeben. Bei einer Persistenz von mehr als 3 bis 6 Monaten ist eine RA sehr wahrscheinlich, sofern keine anderen entzündlich-rheumatischen Erkrankungen vorliegen. Letzteres ist auch Bedingung bei den neuen Kriterien.
Atypische Patienten sind solche mit primärem Befall der großen Gelenke und solche mit dauerhafter Mon- oder Oligoarthritis (< 5 Gelenke). Diese Befunde finden sich nicht allein bei Patienten mit RA, sondern können auch bei einer Reihe weiterer entzündlicher Gelenkerkrankungen auftreten (z.B. Karpal- oder Omarthritis bei Polymyalgia rheumatica, Oligoarthritiden im Rahmen von Spondylarthritiden). Daher sollten im frühen Stadium der Erkrankung stets symptomorientierte differenzialdiagnostische Überlegungen angestellt werden (Tab. I.1-2). Grippeähnliche Allgemeinsymptome und Leistungsverlust treten nicht selten begleitend auf.
Etablierte und neue Laborparameter
Die Bestimmung von Rheumafaktoren, die ca. zwei Drittel bis drei Viertel der RA-Patienten aufweisen, der spezifischeren Antikörper gegen citrullinierte Peptide (ACPA) sowie die Messung von CRP und BSG bilden die Basis der zu untersuchenden Laborparameter bei der Diagnostik der RA. Rheumafaktoren und ACPA sind nicht nur Bestandteil der Klassifikationskriterien, sie sind auch mit dem Ausmaß der erosiven Gelenkveränderungen und der Neigung zur Ausbildung einer rheumatoiden Vaskulitis assoziiert. Die Spezifität eines IgM-RF im ELISA beträgt ca. 80%, die Sensitivität ca. 70%, bei ACPA liegt die Spezifität z.T. über 90%. Die Aktivität wird serologisch gut durch das CRP widergespiegelt, was sich somit auch zur Therapiekontrolle eignet. Die Bestimmung von antinukleären Antikörpern (ANA) ist zur Abgrenzung von Kollagenosen und das HLA-B27 zur Abgrenzung von Spondyloarthritiden sinnvoll. Die Gelenkpunktion dient aufgrund der hohen Variabilität der Zellzahl (5.000 bis > 100.000/µl) hauptsächlich zur Abgrenzung von Kristallarthropathien (Mikroskopie) und bakteriellen Gelenkinfektionen (Kultur).
Bildgebende Verfahren
Das Vorliegen multipler erosiver Gelenkveränderungen ist beweisend und typisch für die fortgeschrittene RA, aber kein Zeichen der frühen Phase. Radiologisch fassbare Erosionen lassen sich bei aktiver RA in der Regel nach 6 bis 24 Monaten nachweisen. Andere Methoden der Bildgebung wie Sonographie und die Kernspintomographie, im Einzelfall auch die Szintigraphie, erlauben in der Regel eine frühere Sicherung struktureller Gelenkveränderungen oder die bessere Darstellung von Knochenstoffwechselveränderungen und Gelenkergüssen. Speziell die ubiquitär verfügbare Sonographie in Kombination mit Power-Doppler ist hervorragend zum Monitoring in der klinischen Praxis geeignet, da auch der Patient das aktuelle Geschehen „live“ mitverfolgen kann.
Therapie
Therapieziele
Da die RA eine Systemerkrankung darstellt, orientiert sich deren Therapie an einer Unterdrückung der systemischen Entzündungsaktivität, auch wenn für den Patienten in der Regel die Gelenksymptomatik mit Schmerz, Entzündung, Knorpel- und Knochenzerstörung sowie einem progressiven Funktionsverlust der beteiligten Gelenke im Vordergrund steht. Hieraus leiten sich auch die drei primären Therapieziele bei der Behandlung der RA ab:
  • Verminderung der Entzündung und des Gelenkschmerzes

  • Verhinderung der Gelenkzerstörung

  • Verhinderung des Funktionsverlusts und Erhalt der Gesamtleistungsfähigkeit des Organismus, verbunden mit einer normalen Lebensqualität.

Diese Ziele gelten nicht nur für die Initialtherapie, sondern für den gesamten Krankheitsverlauf. Die Effektivität einer Therapiestrategie wird am Erreichen dieser Ziele gemessen, was heute herausfordernd die Remission (klinische und laborchemische Ruhe) oder alternativ bei längerer Krankheitsaktivität eine geringe Krankheitsaktivität bedeutet. Wichtig ist, zu betonen, dass eine bestimmte Therapiestrategie nicht automatisch alle drei Ziele gleichermaßen erreicht, so dass heutzutage das patientenorientierte Konzept „treat-to-target“ die klinische Realität besser abbildet.
Spezielle medikamentöse Therapie
Zur Übersicht zu den Empfehlungsgraden siehe Tabelle I.1-3.
Analgetische Therapie
Traditionelle nicht-steroidale Antiphlogistika und selektive COX-2 Hemmer:
Traditionelle nicht-steroidale Antiphlogistika (oder: nicht-steroidale Antirheumatika = tNSAR) greifen nur wenig in den Prozess der Gelenkdestruktion ein, sind jedoch nicht nur in der Anfangsphase für die Reduktion des Gelenkschmerzes und die Entzündungshemmung unabdingbar. Je nach Risikoprofil (v.a. höheres Lebensalter, Glukokortikoidmedikation, Ulkusanamnese) können bei bis zu 1% der behandelten Patienten schwere Nebenwirkungen im Magen-Darm-Trakt, v.a. Ulkusblutungen, auftreten. Die inzwischen in der antientzündlichen Therapie fest etablierten selektiven Cyclooxygenase-II-(COX-2-)Hemmer/Coxibe besitzen bei ähnlichem Nebenwirkungsprofil ein bis zu 50% niedrigeres Risiko für schwere gastrointestinale Komplikationen. Diesem Vorteil stehen aber (noch) höhere Tagestherapiekosten entgegen. Die häufig genannten negativen (gering erhöhten) Langzeiteffekte auf das kardiovaskuläre System unterscheiden sich nach heutigem Kenntnisstand nicht wesentlich von denen voll dosierter tNSAR (17, 11).
Häufige Nebenwirkungen aller tNSAR und Coxibe, insbesondere bei älteren Patienten, sind daneben gastrointestinale und zerebrale Nebenwirkungen, Flüssigkeitsretention, Hypertonie und Leberwerterhöhungen. tNSAR/Coxibe sollten ab einem Serum-Kreatinin über 1,8 mg/dl nicht mehr oder nur mit größter Vorsicht angewendet werden. Im Zweifelsfall sollte vor allem in der Neueinstellungsphase engmaschig (z.B. wöchentlich) das Serum-Kreatinin bestimmt werden, bei einem raschen Ansteigen, z.B. von 1,5 auf 1,8 mg/dl innerhalb von 1 bis 2 Wo-chen, sollte das tNSAR/Coxibe umgehend wieder abgesetzt werden. Die Empfehlungen der Fachgesellschaften und der Kassenärztlichen Bundesvereinigung zur Anwendung der selektiven COX-2-Hemmer gehen dennoch weiter dahin, diese so niedrig und kurz wie notwendig einzusetzen bzw. deren Einsatz auf die Behandlung von Patienten mit NSAR-Idiosynkrasien/Allergien und mit erhöhtem Ulkusrisiko zu beschränken, da 13 von 1.000 Patienten mit RA, die NSAR über 1 Jahr einnehmen, eine schwerwiegende gastrointestinale Nebenwirkung erleiden (Tab. I.1-4) (3).
Zur Ulkusprophylaxe stehen Misoprostol und Protonenpumpenhemmer zur Verfügung. Protonenpumpenhemmer in Standarddosierung verhindern zuverlässig endoskopisch nachgewiesene Magen- und Duodenalulzera, nicht jedoch Ulzera in distaleren Abschnitten wie z.B. im Ileum. Misoprostol in einer Dosierung von 800 µg täglich senkt ebenfalls die Rate an Ulkuskomplikationen, diese Dosierung ist aber meist schlecht verträglich, die Compliance gering. Standarddosierungen von H2-Rezeptoren-Blockern sind dagegen nicht wirksam zur Vermeidung von NSAR induzierten Magenulzera, ihr Gebrauch ist daher nicht zu empfehlen.
Analgetika:
Auch Nicht-Opioidanalgetika können zur symptomatischen Therapie bei der frühen RA eingesetzt werden. Es gibt Hinweise darauf, dass in leichteren Fällen Paracetamol und Metamizol effektiv die Schmerzen bei Patienten mit RA lindern.
Opioidanalgetika:
Die Anwendung von Opioidanalgetika zur symptomatischen Therapie von Patienten mit RA sollte die Ausnahme darstellen, insbesondere bei Patienten im frühen Stadium der Erkrankung, da diese die zugrunde liegenden Entzündungsprozesse nicht beeinflussen. Die Indikation sollte erst nach Ausschöpfung aller bisher genannten Therapieoptionen gestellt werden. In Ausnahmefällen und bei bestehenden Kontraindikationen gegen NSAR kann ihre Gabe auch bei Patienten im frühen Stadium der Erkrankung gerechtfertigt sein.
Glukokortikoide:
Systemische Anwendung: Systemisch applizierte Glukokortikoide gehören weiterhin zum Standardrepertoire der Therapie der RA und finden sich daher auch im Therapiealgorithmus der DGRh (L1) und der EULAR (L3) an vorderster Stelle. Aufgrund ihrer Wirkung auf strukturelle Veränderungen bei der RA (Verzögerung oder Verhinderung von radiologisch erkennbaren Gelenkzerstörungen) werden sie jetzt auch von vielen Rheumatologen als Basistherapie angesehen. Sie überbrücken in der Regel die Zeit bis zum Wirkungseintritt der konventionellen Basistherapeutika und sind bei der Behandlung von akuten Schüben in Dosen von 0,2–1 mg/kg KG bis zur Besserung der Gelenksymptomatik unverzichtbar. Die Reduktion oder das Absetzen der Glukokortikoidmedikation muss unter sorgfältiger Überwachung des klinischen Status und der Entzündungsparameter erfolgen, um einen Remissionserhalt nicht zu gefährden (nach Absetzen besteht die Gefahr eines Schubs). Die Indikationsstellung sollte durch einen internistischen Rheumatologen erfolgen.
Im Hinblick auf eine dauerhafte Kontrolle der Krankheitsaktivität und Beeinflussung des radiologischen Progresses kann der langfristige Einsatz von Glukokortikoiden als Low-dose-Kortikoidtherapie in Ergänzung zur Basistherapie sinnvoll sein. Die Gabe von Prednisolon in einer Dosierung von maximal 5 mg/Tag zusätzlich zu einer Methotrexat-Basistherapie kann sowohl den Gelenkschmerz als auch die Röntgenprogression günstig beeinflussen. Die neue Slow-Release-Form (Nachtkortison) verstärkt bei gleicher Dosierung den positiven Effekt, v.a auf die Morgensteifigkeit, noch weiter. Unabhängig von der Dosierung des Glukokortikoids sollte aber aufgrund der zumeist bei den RA-Patienten ohnehin vorliegenden Osteoporose eine begleitende Supplementation mit 400–800 IE Vitamin D und 1.000 mg elementarem Kalzium täglich erfolgen. Der zusätzliche Einsatz von Bisphosphonaten, einer Therapie mit selektiven Östrogen-Rezeptor-Modulatoren (SERM, nach gynäkologischer Kontrolle), Parathormon oder dem biologischen Osteoklastenhemmer Denosumab kann bei nachgewiesener Osteoporose zusätzlich erwogen werden. Die entsprechenden Leitlinien hierzu wurden vor Kurzem überarbeitet (s.u. Abschnitt „Empfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh)“). Aus weiteren Beobachtungsstudien ist bekannt, dass die Glukokortikoidtherapie der RA weitere unerwünschte Wirkungen auslöst; hierzu gehören u.a. Katarakt, Infektionen und avaskuläre Knochennekrosen. Sowohl die kumulative als auch die durchschnittliche Glukokortikoiddosis sind unabhängige Prädiktoren der unerwünschten Therapieeffekte.
Intraartikuläre Anwendung: Die intraartikuläre Gabe von Glukokortikoiden ist eine häufig angewandte Maßnahme, um eine schnelle, manchmal auch anhaltende Linderung von Beschwerden und eine Reduktion der Schwellungen einzelner Gelenke (target joints) zu erzielen. Intraartikuläre Glukokortikoidinjektionen stellen somit aber nur eine lokale Therapie einzelner entzündeter Gelenke bei minimalen unerwünschten systemischen Effekten dar. Sie können eine symptomatische Besserung während der Latenzzeit von DMARDs (Disease-Modifying Antirheumatic Drugs) bewirken (5) und eignen sich wie die Radiosynoviorthese zur Therapie besonders befallener einzelner Gelenke. Die Infektion als Komplikation einer sachgerecht durchgeführten intraartikulären Injektion von Glukokortikoidpräparaten ist sehr selten (1:77.000).
Konventionelle Basistherapeutika:
Als Basistherapeutika (engl.: Disease Modifying Antirheumatic Drugs = DMARDs) gelten glukokortikoidsparende Präparate, die den Verlauf der RA im Sinne einer Entzündungs- und Destruktionshemmung günstig beeinflussen können. Insbesondere die Krankheitsaktivität, bereits vorausgegangene Therapieversuche, Begleiterkrankungen, Komedikation und Kinderwunsch sind bei der stadiengerechten Auswahl zu berücksichtigen. Alle potenten Basistherapeutika (Ausnahme: Sulfasalazin) stellen ähnlich Glukokortikoiddosen von > 5 mg/Tag Prednisolonäquivalent eine mehr oder weniger ausgeprägte Immunsuppression dar. Werden bei Patienten, die bereits seit 5 Jahren eine Therapie mit DMARDs erhalten, diese abgesetzt, erleiden 38% innerhalb eines Jahres ein Rezidiv verglichen mit 22% der Patienten, bei denen die Therapie fortgeführt wird. Im Durchschnitt verbleibt ein Patient ca. 10 Monate auf einer bestimmten DMARD-Therapie, bevor diese gewechselt wird. Anlass für das Umsetzen können/sollen Unwirksamkeit, sekundärer Wirkverlust oder unerwünschte Wirkungen sein. Wenn immer möglich, soll daher die Therapie mit DMARDs zur kontinuierlichen Unterdrückung der Krankheitsaktivität dauerhaft fortgesetzt werden.
Methotrexat: Der Folsäureantagonist Methotrexat ist aufgrund der guten Wirksamkeit hinsichtlich Knorpel- und Knochendestruktion, der verschiedenen Applikationsarten, des günstigen Nebenwirkungsprofils und der geringen Kosten inzwischen das Referenz-Basistherapeutikum der RA. Sowohl die orale, subkutane als auch die (aufgrund der einfach anwendbaren subkutanen Präparate nahezu obsolete) intramuskuläre Applikation erfolgt in einer Dosierung von in der Regel 15–25 mg (in Einzelfällen 5–30 mg) einmal wöchentlich. Zur Prophylaxe und Therapie gastrointestinaler und hepatischer Nebenwirkungen kann bzw. sollte 24 Stunden später Folsäure, z.B. 5(–15) mg, gegeben werden.
Die häufigste Nebenwirkung einer MTX-Therapie ist neben konstitutionellen Symptomen (Übelkeit, Unwohlsein) die Erhöhung der Transaminasen bei vielen Patienten. Diese müssen in regelmäßigen Abständen kontrolliert werden. Eine Transaminasenerhöhung bis auf das 3-Fache des Referenzwertes kann toleriert werden, da irreversible oder intensivmedizinisch zu versorgende Hepatitiden extrem selten sind. Im Gegensatz hierzu ist angesichts des Auftretens einer potenziell lebensbedrohlichen MTX-Pneumonitis die sorgfältige Abklärung neu aufgetretener pulmonaler Symptome bei MTX-behandelten Patienten obligat. Vor Einleitung der MTX-Therapie sollten aus diesen Gründen eine aktuelle Röntgenaufnahme des Thorax und eine Lungenfunktionsuntersuchung vorliegen.
Sulfasalazin: Sulfasalazin ist bei milden Verläufen eines der initialen Therapeutika und zusammen mit Hydroxychloroquin ein wichtiger Bestandteil der Dreifach-Kombinationstherapie mit MTX. Die klinisch entzündungshemmende und moderat destruktionshemmende Wirksamkeit des Sulfasalazins ist in der Monotherapie mit Dosen von 2 g/Tag (in Einzelfällen ähnlich wie bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen steigerbar bis auf 3–4,5 g/Tag) durch kontrollierte Studien belegt. Häufig sind gastrointestinale Nebenwirkungen, diese können durch eine einschleichende Dosierung verhindert oder abgemildert werden. Kutane Reaktionen, schwere Blutbildveränderungen sowie eine Oligo- oder Azoospermie müssen beachtet werden, sind aber selten. Ein Vorteil des Sulfasalazins ist seine allgemein gute Verträglichkeit und Sicherheit bei schwangeren und stillenden Patientinnen.
Leflunomid: Leflunomid hemmt die Dihydroorotatdehydrogenase und wirkt somit über die Hemmung der Bildung von Pyrimidinen. Bei Monotherapie ist eine klinische Wirksamkeit und Destruktionshemmung vergleichbar einer mittleren MTX-Dosis. Wenn durch Leflunomid-Monotherapie mit Dosen von 10–20 mg/Tag kein ausreichendes Ansprechen erreicht werden kann und keine ausgeprägten hepatischen Risikofaktoren bestehen, kann Leflunomid auch in der Kombination mit MTX eingesetzt werden. Hierfür besteht allerdings ein Warnhinweis der EMEA. Die wichtigsten klinischen Nebenwirkungen sind Diarrhö und Haarausfall. Da Leflunomid eine sehr lange Halbwertszeit mit einer Eliminationsdauer von bis zu 2 Jahren aufweist, muss es aufgrund seiner teratogenen Eigenschaften bei geplanter Schwangerschaft mit Colestyramin oder Aktivkohle über 11 Tage mit anschließender Plasmaspiegelbestimmung ausgewaschen werden.
Cyclosporin A: Cyclosporin A ist sowohl als Monotherapeutikum als auch in Kombination mit MTX effektiv in der Behandlung der RA. Im klinischen Einsatz begrenzt seine Nephrotoxizität und eine Hypertonie häufig die Langzeitanwendung, die oberhalb einer Dosis von 5 mg/kg KG deutlich zunimmt. Daher sollten Dosen von 2,5–3 mg/kg KG/Tag, aufgeteilt auf zwei Einzeldosen, in der Regel nicht überschritten werden. Die Messung des Serumspiegels ist in Einzelfällen sinnvoll.
Biologische Wirkstoffe („Biologics“, „Biologika“)
Für die Therapie der RA sind derzeit vier gegen Tumornekrosefaktor-(TNF-)α gerichtete Antikörper (Infliximab, Adalimumab, Golimumab und Certolizumab pegol), das rekombinante lösliche TNF-Rezeptor-Fusionsprotein Etanercept, der Anti-CD20-Antikörper Rituximab, der Anti-Interleukin-6 Re-zeptor-Antikörper Tocilizumab sowie der Kostimulationshemmer Abatacept zugelassen. Der Interleukin-1-Rezeptorantagonist Anakinra wird aufgrund der kutanen Nebenwirkungen heute nur selten, aber in der Regel dann effektiv im Off-label-Bereich für das adulte Still-Syndrom eingesetzt. Alle vorgenannten Präparate können nach den nationalen und internationalen Empfehlungen nach frühestens (3–)6 Monaten erfolgloser oder nicht ausreichender Therapie mit konventionellen Basistherapeutika eingesetzt werden. Begonnen wird in der Regel mit einem TNF-Hemmer, nachfolgend kommt entweder ein zweiter TNF-Hemmer oder ein Nicht-TNF-Hemmer-Biologikum zum Einsatz. In kontrollierten klinischen Studien zur Initialtherapie der frühen RA konnte im Vergleich zu den konventionellen Basistherapeutika als zusätzlicher therapeutischer Effekt für alle TNF-α-Blocker in Kombination mit MTX eine deutlichere Hemmung (bis zum Sistieren) der Röntgenprogression nachgewiesen werden.
  • Infliximab wird in Form von Infusionen von 3(–7) mg/kg KG zum Zeitpunkt 0, 2 und 6 Wochen appliziert, danach in der Regel alle (4–)8 Wochen, wobei die klinisch notwendigen Dosierungen z.T. im Off-label-Bereich liegen.

  • Die Applikation von Adalimumab erfolgt einmal alle 2 Wochen subkutan in einer Dosis von 40 mg.

  • Die Gabe von Etanercept erfolgt mit 50 mg s.c. einmal wöchentlich.

  • Golimumab wird alle 4 Wochen à 50 mg subkutan appliziert.

  • Certolizumab wird nach einer Initialgabe von 400 mg s.c. in einer Dosis von 200 mg alle 2 Wochen gegeben.

Allerdings haben sich in der Realität neben den eher strikten Dosierungsangaben im Rahmen der Zulassung patientenadaptierte höhere und niedrigere Dosierungen sowie in bis zu 30% der Patienten die Monotherapie im klinischen Langzeitgebrauch etabliert. Die Gabe von Anakinra erfolgt ebenfalls als subkutane Gabe in einer täglichen Dosis von 100 mg. Die Nicht-TNF-Hemmer-Biologika werden derzeit sämtlich intravenös in Kombination mit MTX gegeben, Rituximab 2 × 1.000 mg alle 6 Monate, Abatacept 10 mg/kg alle 4 Wochen und Tocilizumab 8 mg/kg alle 4 Wochen. Letzteres ist auch als Monotherapie zugelassen.
Obwohl sich im Vergleich zu einer mehrjährigen Langzeittherapie (und zu einem unbehandelten Verlauf einer RA) in den bisher in Studien erfassten Beobachtungszeiträumen keine ausgeprägte Häufung oder Steigerung von schwerwiegenden Nebenwirkungen der Biologika bei der RA zeigte, sollte keine Anwendung dieser Substanzen ohne Indikationsstellung und ohne begleitende Therapieüberwachung durch einen internistischen Rheumatologen erfolgen.
Nachdem sich in der Praxis Berichte über schwerwiegende infektiöse Komplikationen (v.a. Tuberkulose) unter TNF-Hemmern, v.a. initial bei Infliximab, mit atypischen, disseminierten Verläufen und schweren Organmanifestationen gehäuft hatten (bis 2006 wurden bei mehr als 800.000 weltweit behandelten Patienten wenig mehr als 800 Tuberkulosefälle [0,1%] dokumentiert), muss heutzutage vor Beginn einer Therapie mit einem TNF-α-Hemmer die Durchführung eines Interferon-α–Release-Assays (IGRA) oder eines (in den deutschen Empfehlungen allerdings nicht mehr aufgeführten) intrakutanen Tuberkulintests sowie einer Röntgen-Thorax-Aufnahme erfolgen und ggf. eine Prophylaxe mit Isoniazid (300 mg/Tag über mindestens 9 Monate) durchgeführt werden. Auch die (selteneren) anderen infektiösen Komplikationen betreffen vor allem atypische, opportunistische und intrazelluläre Erreger wie Listerien. Die Vorsicht bezüglich infektiöser Komplikationen gelten im Prinzip auch für alle anderen Biologika, wobei hier neben den vor allem in den ersten Behandlungswochen auftretenden Infektionen in der Regel bronchopulmonale Infektionen – ohne bisher erhöhtes Risiko für eine Tuberkulose – im Vordergrund stehen. Auch neu aufgetretene Lymphome wurden unter Anti-TNF-α-Therapie beobachtet. Bei schon krankheitsbedingt erhöhtem Lymphomrisiko bei der RA, wurde ein zusätzliches Risiko hierfür durch TNF-α-Hemmer allerdings bisher statistisch nicht nachgewiesen. Vielmehr legen die Studien eher eine krankheitsaktivitätsassoziierte Lymphomentwicklung nahe.
Kontraindikationen:
Eine spezifische Kontraindikation für den Einsatz von TNF-Hemmern – vor allem in höheren Dosierungen, z.B. Infliximabgaben von 10 mg/kg KG – ist aufgrund der Erfahrungen in den kontrollierten Studien eine klinisch verifizierbare höhergradige Herzinsuffizienz (v.a. NYHA III–IV, für Infliximab evtl. auch NYHA II) sowie ein früheres oder aktuelles Auftreten von demyelinisierenden neurologischen Erkrankungen für alle TNF-Hemmer.
Allgemeine Kontraindikationen bzw. strenge Warnhinweise bestehen (noch) für alle Biologika bei früheren Tumorerkrankungen und Schwangerschaft.
Operative Intervention
Rekonstruktive Operationen an den Gelenken und Sehnen von Händen und Füßen haben einen hohen Stellenwert in der Rheumachirurgie. Die Mitbeurteilung durch einen operativ tätigen Rheumaorthopäden bei therapieresistenten Fällen, noch bevor es z.B. zur Sehnenruptur an der Hand gekommen ist, eine kraniozervikale Instabilität irreversible neurologische Schäden gesetzt hat und noch bevor z.B. orthopädisches Schuhwerk als letztes Mittel der orthetischen Fußversorgung in Betracht gezogen wird, sollte daher frühzeitig erfolgen. Die Gelenkrekonstruktion mittels Endoprothesen gelingt in der Regel zufriedenstellend, mittlerweile in Einzelfällen auch an Schultergelenk, Ellbogengelenk und Sprunggelenk. Wichtig ist, dass ein Absetzen der immunsuppressiven Medikation einschließlich der Biologika präoperativ wegen der Gefahr eines postoperativen Schubs der RA nur nach Rücksprache mit dem behandelnden internistischen Rheumatologen erfolgen sollte.
Empfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh)
Die hohe Dynamik der Gelenkdestruktion, die häufig mehrjährige Latenz bis zur Diagnosestellung sowie die konsekutiven Auswirkungen auf die Minderung von Lebensqualität und Mortalität der Patienten erfordert ein umgehendes, zielgerichtetes und effektives therapeutisches Eingreifen. Bezüglich der Früharthritis wurden 2011 neue Leitlinien der DGRh herausgegeben (www.dgrh.de). Die Empfehlungen der DGRh sehen im Wesentlichen primär den Einsatz eines konventionellen Basistherapeutikums (v.a. MTX) in Kombination mit einer ausreichenden Dosis an Glukokortikoiden und NSAR nach Diagnosestellung vor. Ist das Therapieziel einer Remission nach 3 Monaten nicht erreicht, muss eine Eskalation der Behandlung durch eine Dosissteigerung oder eine Kombinationstherapie erfolgen. Ist auch nach weiteren 3 Monaten und nach Einsatz von mindestens zwei DMARD-Behandlungen keine Besserung eingetreten, wird der Einsatz TNF-α-blockierender Substanzen empfohlen. Auch die europäische Rheumatologengesellschaft (EULAR) empfiehlt dieses strukturierte Vorgehen (L1, L3). Für die RA ebenfalls zugelassene z.T. invasive Therapieformen wie Immunadsorption sollten Einzelfallentscheidungen vorbehalten bleiben. Die Empfehlungen für alle Formen der RA werden 2012 neu überarbeitet und sind dann ebenfalls auf der Homepage der DGRh sowie in der Zeitschrift für Rheumatologie als S1-Leitlinie einzusehen.
Rehabilitation, Patientenschulung und physikalische Therapie
Im Rahmen der Rehabilitation beginnt das therapeutische Gesamtkonzept bereits früh („Frührehabilitation“) mit einer ausführlichen Aufklärung des Patienten über das Wesen und den Verlauf seiner Erkrankung. Dies ist für die notwendige Compliance bei einer zumeist lebenslangen Therapie mit Substanzen, die potenziell schwerwiegende Nebenwirkungen aufweisen, zwingend notwendig. Fachgesellschaften und Selbsthilfegruppen (z.B. www.dgrh.de, www.rheuma-liga.de) ergänzen die persönliche Aufklärung des behandelnden Arztes. Diese Informationen über seine Erkrankung sowie Rat und Hilfe zur Selbsthilfe sollen dem Betroffenen helfen, ein möglichst normales Leben führen zu können.
Dieser ganzheitliche Therapieansatz ist das Ziel einer koordinierten, problemorientierten Behandlung durch konservativ und operativ tätige Rheumatologen, Hausärzte, Physiotherapeuten, Ergotherapeuten, Sozialarbeiter, Pflegekräfte, Psychologen und andere Komplementärdisziplinen: die Versorgung durch ein multidisziplinäres Team. Hilfreich hierfür ist eine regelmäßige (3- bis 6-monatliche) Erfassung und Dokumentation der Krankheitsaktivität und ihres Verlaufs zur Beurteilung, Vergleich und Qualitätssicherung der Therapie der RA.
Physiotherapie
Physiotherapie erhöht die Selbsteffizienz und bessert die morgendliche Gelenksteife. Die Evidenzlage ist jedoch begrenzt. Die Elemente der Physiotherapie finden sich in der „Lose-Blattsammlung“ der Kommission für Qualitätssicherung der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie (www.rheumanet.org/www.dgrh.de). Die Empfehlungen zur regelmäßigen krankengymnastischen Übungsbehandlung sollen entsprechend den Zielen des Heilmittelkatalogs erfolgen. Die Ergotherapie, insbesondere die Gelenkschutzunterweisung ist für jeden Patienten mit früher RA sinnvoll. Die Inhalte einer solchen Unterweisung können ebenfalls der „Loseblattsammlung“ entnommen werden.
Patienteninformationen
  • Deutsche Rheumaliga, Selbsthilfeorganisation der Rheumakranken: www.rheuma-liga.de

  • Kompetenznetz Rheuma, Zusammenschluss rheumatologischer Universitätskliniken, des Deutschen Rheumaforschungszentrums in Berlin und der Arbeitsgemeinschaft Kooperativer Rheumazentren (mehr als 25 Zentren in ganz Deutschland): www.rheumanet.org

Prognose
Etwa die Hälfte der Patienten mit noch undifferenzierter Arthritis und zwei Drittel aller Patienten mit einer frühen rheumatoiden Arthritis (RA, chronischen Polyarthritis) entwickeln im Verlauf von 5 Jahren eine wesentliche Funktionseinschränkung, die übrigen Patienten haben ohne Therapie einen milden Verlauf.
Prognostisch ungünstige Faktoren sind:
  • positiver Rheumafaktor und Antikörper gegen citrullinierte Peptide/Proteine

  • höheres Alter bei Beginn der Erkrankung (> 60 Jahre)

  • fehlende soziale Bezugssysteme

  • schlechte ökonomische Bedingungen

  • ein niedriges Bildungsniveau sowie

  • vor allem der Nikotingenuss. Letzterer ist auch direkt mit der Bildung von ACPA assoziiert.

Frauen erleiden eine größere Beeinträchtigung der Funktionsfähigkeit. Es besteht allerdings kein Unterschied hinsichtlich der radiologischen Progression. Die krankheitsbedingte Mortalität ist bei Frauen ebenfalls höher. Diese signifikant erhöhte Mortalität von Patienten mit rheumatoider Arthritis lässt sich durch einen frühen Einsatz von DMARDs deutlich reduzieren.
Bei einem frühen DMARD-Einsatz (innerhalb der ersten 6 Monate) lässt sich auch das Risiko für einen deutlichen Funktionsverlust halbieren und die Chance für eine Krankheitsremission signifikant um das 3-Fache verbessern. Die DMARD-Therapie muss allerdings häufig (in etwa 30% in den ersten 24 Monaten) wegen Nebenwirkungen oder Ineffektivität modifiziert werden. Insgesamt liegt ihre Toxizität allerdings nicht über der von nur symptomatisch wirkenden nicht-steroidalen Antirheumatika. Über einen Zeitraum von 6 Jahren bedeutet dies im Durchschnitt einen Einsatz von ca. 3 DMARDs pro Patient. Etwa 55% der DMARDs müssen wegen unerwünschter Wirkungen gewechselt werden, etwa 60% wegen Ineffektivität. Ein gutes Maß für das Ansprechen einer Therapie ist das zügige Erreichen der Remissionskriterien (Tab. I.1-5 und I.1-6). Die Kerndokumentation der DGRh bildet die einzelnen Aspekte des Verlaufs der Erkrankung sehr gut ab.

Leitlinien

L1.

SchneiderM. Management der frühen rheumatoiden Arthritis-S3-Leitlinie der DGRh. 3. 2011Aufl. SpringerHeidelberg (siehe auch www.dgrh.de)

L2.

KrügerK. Therapie der rheumatoiden Arthritis-S1-Leitlinie der DGRh Z Rheumatol, im Druck (siehe auch www.dgrh.de)

L3.

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Literatur

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GorterS.L. Current evidence for the management of rheumatoid arthritis with glucocorticoids: a systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis Ann Rheum Dis692010 1010 1014

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MachadoP Multinational evidence-based recommendations on how to investigate and follow-up undifferentiated peripheral inflammatory arthritis: integrating systematic literature research and expert opinion of a broad international panel of rheumatologists in the 3E Initiative Ann Rheum Dis702011 15 24

8.

Müller-LadnerU Evidenzbasierte Therapie in der Rheumatologie. 3. Aufl Uni-Med Verlag Bremen im Druck

9.

ZieglerS HuscherD KarbergK KrauseA WassenbergS ZinkA Trends in treatment and outcomes of rheumatoid arthritis in Germany 1997-2007: results from the National Database of the German Collaborative Arthritis Centres Ann Rheum Dis692010 1803 1808

10.

ZintzarasE The risk of lymphoma development in autoimmune diseases: a meta-analysis Arch Intern Med1652005 2337 2340

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