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B9783437228674.10001-8

10.1016/B9783437228674.10001-8

9783437228674

Organmanifestation bei Sarkoidose.

Tab. C.17-1
Organbeteiligung Häufigkeit (%)
Bei akuter Sarkoidose
Vergrößerung von Mediastinal-/Hiluslymphknoten 100
Arthritis 60–80
Erythema nodosum 60–80
Bei chronischer Sarkoidose
Mediastinale Lymphknoten 100
Lunge 90
Milz 30–70
Leber 30–70
Augen 20–50
Periphere Lymphknoten 20–30
Parotis 30
Haut 15–30
Herz 5–20
Muskulatur 5–20
Nervensystem 5–15
Niere 5–10
Knochen 5–10

Sarkoidose

Ulrich Costabel (DGP)

Definition und Basisinformation

Die Sarkoidose ist eine granulomatöse Systemerkrankung unbekannter Ätiologie, deren morphologisches Substrat das epitheloidzellige Granulom ohne zentrale Nekrose ist. Immunologische Befunde zeigen eine abgeschwächte zelluläre Immunität im peripheren Blut, jedoch eine verstärkte zelluläre Immunreaktion vom Th-1-Typ in den befallenen Organen. Die Prävalenz beträgt in Mitteleuropa 25–40 von 100.000, die Inzidenz etwa 10 von 100.000 pro Jahr. Die Lunge mit den hilären und mediastinalen Lymphknoten ist bevorzugt betroffen. Eine familiäre Häufung ist bekannt.
Die Sarkoidose wird entsprechend dem Röntgenbefund in drei Typen eingeteilt. Dabei ist zu betonen, dass sich die Einteilung ausschließlich auf die Veränderungen des konventionellen Röntgenbilds bezieht und nicht auf die des CT.
  • Typ I: bihiläre Adenopathie, keine Parenchymveränderungen.

  • Typ II: bihiläre Adenopathie mit Parenchymveränderungen.

  • Typ III: Parenchymveränderungen ohne Vergrößerung der Lymphknoten.

Andere Klassifikationen führen noch ein Stadium 0 (keine intrathorakale Manifestation) oder ein Stadium IV (Fibrose) ein.

Symptomatik und klinisches Bild

Der Diagnoseverdacht ergibt sich bei Patienten mit der chronischen Verlaufsform oft nur durch einen pathologischen Röntgenbefund. Die Symptome Husten, Atemnot und thorakales Druckgefühl sind wenig spezifisch. Ausgeprägte Röntgenveränderungen stehen oft im Missverhältnis zur Beschwerdearmut. Die akute Verlaufsform (Löfgren-Syndrom) kommt bei etwa 25% der Fälle vor und zeichnet sich durch die Trias bihiläre Lymphome, Sprunggelenkarthritis und Erythema nodosum aus, häufig finden sich auch Fieber, Myalgien und grippale Symptome. Bei extrathorakalen Manifestationen, vor allem bei unklarer Uveitis, unklaren Hautbefunden oder peripheren Lymphknotenschwellungen, muss ebenfalls an eine Sarkoidose gedacht werden (› Tab. C.17-1). Müdigkeit ist ein sehr häufiges Symptom.

Diagnostik und Differenzialdiagnose

Der Diagnosebeweis kann nicht auf ein einziges diagnostisches Verfahren reduziert werden. Die Diagnose setzt sich aus verschiedenen Befunden zusammen, die miteinander vereinbar sein müssen: Klinik, Röntgenbefunde, bioptische Befunde, Laboruntersuchungen.
Diagnosekriterien nach ATS, ERS, WASOG (1) sind:
  • passendes klinisches und/oder radiologisches Erscheinungsbild,

  • histologischer Nachweis von nicht verkäsenden epitheloidzelligen Granulomen (beim klassischen Löfgren-Syndrom oder bei asymptomatischem Röntgentyp I kann darauf verzichtet werden),

  • Ausschluss anderer Granulomatosen,

  • negative Kulturen aus Biopsiematerial und Körperflüssigkeiten.

Erstdiagnostik
Die Diagnostik hat die folgenden Ziele:
  • histologische oder zytologische Bestätigung der Verdachtsdiagnose,

  • Erfassung der Ausdehnung (befallene Organe, Funktionsverlust),

  • Ermittlung der Aktivität,

  • Erfassung der Therapiebedürftigkeit.

Bei der klinischen Untersuchung muss in erster Linie auf pulmonale Symptome und Befunde geachtet werden. Man sollte auch gezielt nach extrathorakalen Befunden suchen, wobei besonderes Augenmerk auf Augensymptome (Uveitis) und Herzrhythmusstörungen zu richten ist. Neben Hautveränderungen (Erythema nodosum, Narbengranulome, makulopapuläre Läsionen) und peripheren Lymphknotenvergrößerungen, die auch bioptischen Maßnahmen meist gut zugänglich sind, sollte auf Hepato- oder Splenomegalie, periphere Hirnnervenausfälle, Muskelschwäche oder Parotisschwellungen geachtet werden. Der Auskultationsbefund der Lunge ist i. d. R. unauffällig.
Obligate diagnostische Maßnahmen sind Röntgenuntersuchung der Thoraxorgane in zwei Ebenen (Thorax-CT bei typischem konventionellem Röntgen-Thoraxbefund nicht obligat), Lungenfunktionsdiagnostik mit Spirometrie und Erfassung des Gasaustauschs (Diffusionskapazität oder arterieller PO2 in Ruhe und unter Belastung), EKG (bei Herzrhythmusstörungen und Blockbildern auch Langzeit-EKG und Echokardiographie), Laboruntersuchungen (ACE im Serum, CRP, Blutbild mit Differenzierung, Leberenzyme, Serum-Kreatinin, Kalzium im Serum, ggf. Kalzium im 24-h-Urin) und augenärztliches Konsil (3, 4, 7).
Eine Biopsie sollte, wenn möglich, aus einfach zugänglichen Bereichen wie Haut oder peripheren Lymphknoten erfolgen. Ein Erythema nodosum sollte aber nicht biopsiert werden, da sich hier nur unspezifische vaskulitische Veränderungen und keine Granulome finden. Den bronchoskopischen Methoden mit Biopsie und/oder bronchoalveolärer Lavage (BAL) kommt eine besondere Bedeutung zu (2). Die transbronchiale Biopsie ist in 60–80% der Fälle, die Bronchialschleimhautbiopsie auch bei makroskopisch unauffälliger Schleimhaut in 30% diagnostisch (Nachweis von Epitheloidzellgranulomen). Die EBUS-gesteuerte Punktion der mediastinalen Lymphknoten weist eine Sensitivität von 80–90% auf. Die BAL zeigt in 50–60% einen erhöhten CD4/CD8-Quotienten.
Die bioptischen/zytologischen Befunde dienen der Bestätigung der klinischen Verdachtsdiagnose Sarkoidose. Aufgrund des histologischen Befunds allein kann die Sarkoidose nicht diagnostiziert werden. Klinisches Bild, Röntgenbild und histologischer Befund müssen zusammenpassen.
Weiterführende Diagnostik
Indikationen für ein Thorax-CT sind:
  • atypische klinische und/oder Röntgen-Thoraxbefunde,

  • Verdacht auf Komplikationen wie Bronchiektasen, Myzetom, Traktionsemphysem oder Malignom,

  • normales Röntgen-Thoraxbild bei klinisch starkem Verdacht auf Vorliegen einer Sarkoidose.

Fakultative Untersuchungen bei Verdacht auf das Vorliegen bestimmter Organsarkoidosen sind:
  • Bei Herzbefall: Langzeit-EKG, Echokardiographie und MRT oder PET (Myokardbiopsie nur ausnahmsweise).

  • Bei Neurosarkoidose: MRT, ACE im Liquor.

Differenzialdiagnose
Differenzialdiagnostisch müssen andere Krankheiten mit mediastinalen Lymphknotenvergrößerungen wie maligne Lymphome, Lungenkarzinome oder Lymphknotentuberkulose ausgeschlossen werden, ferner die Silikose und andere generalisierte Lungenparenchymerkrankungen.
Verlaufskontrolle
Die Sarkoidose zeichnet sich durch eine hohe spontane Remissionsrate aus, wobei die radiologische Typeneinteilung eine gewisse prognostische Aussagekraft besitzt: Bei Typ I beträgt die Wahrscheinlichkeit einer spontanen Remission 80–90%, bei Typ II 50–70%, bei Typ III noch 20–30%. In der Regel sind diese Remissionen nach 1 bis 3 Jahren erreicht. So lange sollten regelmäßige Verlaufskontrollen erfolgen, zunächst in 3-monatlichen Abständen, bei stabilen Befunden nach 1 Jahr auch in 6-monatlichen Intervallen. Als Verlaufsparameter sind klinische Symptomatik, Lungenfunktion und Röntgen-Thorax heranzuziehen, ggf. ergänzt durch weitere organspezifische Untersuchungstechniken bei extrathorakalem Befall (z.B. Langzeit-EKG, Echokardiographie, Kardio-MRT bei Herzbefall).
Patienten mit persistierenden chronischen Symptomen müssen lebenslang betreut werden.

Prognose

Häufig mit chronischem oder progredientem Verlauf assoziiert sind:
  • Lupus pernio

  • chronische Uveitis

  • höheres Lebensalter (> 40 Jahre bei Erstdiagnose)

  • chronische Hyperkalzämie

  • Nephrokalzinose

  • progrediente Lungensarkoidose

  • Nasenschleimhautbeteiligung

  • zystische Knochenläsionen

  • Neurosarkoidose

  • Herzbefall

  • chronische respiratorische Insuffizienz

Etwa 1–5% der Patienten sterben an den Folgen der Sarkoidose, davon die meisten an fortschreitender pulmonaler Erkrankung. Das Auftreten einer pulmonalen Hypertonie ist mit einer erhöhten Mortalität assoziiert.

Therapie

Allgemeine Therapieziele:
  • Irreversiblen Funktionsverlust verhindern.

  • Symptome lindern.

Therapieprinzip
Suppression der verstärkten zellulären Immunreaktion. Die Indikation zur Glukokortikoidtherapie richtet sich nach Organbeteiligung und Funktionsstörung sowie Befundprogredienz. Insgesamt ergibt sich eine Behandlungsindikation bei etwa 50–60% der Patienten.
Lungensarkoidose
Bei Typ I ist i. d. R keine Kortikosteroidtherapie erforderlich. Die akute Sarkoidose (Löfgren-Syndrom) wird entweder nur mit nichtsteroidalen Antiphlogistika oder kurzzeitig für 4 bis 8 Wochen, bis die Gelenkschmerzen verschwunden sind, mit Kortikosteroiden behandelt. Die Sarkoidosen Typ II und III werden nur bei Lungenfunktionseinschränkungen oder anhaltenden Symptomen behandelt. Auch bei Progredienz des radiologischen Befunds ohne Hinweise auf zunehmende Fibrosierung kann man unter Umständen zunächst zuwarten.
Die Therapie besteht in der oralen Gabe von Prednison, 20–40 mg/d für 2 bis 4 Wochen, danach stufenweise Reduktion in den nächsten 2 bis 3 Monaten auf eine vorläufige Erhaltungsdosis von 7,5–10 mg/d. Die Therapiedauer bis zum ersten Auslassversuch beträgt i. d. R. 6 bis 12 Monate. Das Ansprechen auf die Therapie wird durch Besserung der klinischen Symptomatik, des Röntgen-Thoraxbilds und der Lungenfunktion dokumentiert (5).
Die Wirksamkeit einer oralen Kortikosteroidtherapie bei Sarkoidose II und III konnte durch eine Metaanalyse belegt werden; nach 6 bis 24 Monaten fanden sich Verbesserungen des Röntgen-Thoraxbilds und der Lungenfunktion (Empfehlungsgrad A; 6).
Ein Rückfall (Häufigkeit 20–70%) wird i. d. R. erneut mit der üblichen Anfangsdosierung behandelt. Bei relevanten Nebenwirkungsproblemen kann man es auch mit einer niedrigeren Kortikosteroiddosis versuchen. Nach 1-jähriger Behandlung des Rezidivs ist ein erneuter Auslassversuch angebracht. Bei längerer Therapiedauer (> 1 Jahr) hat sich ab einer Dosis von 5 mg/d die Reduktion um jeweils nur 1 mg alle 1 bis 3 Monate bewährt.
Auch im Fibrosestadium wird eine Therapie durchgeführt, da von den bildgebenden Befunden her nicht zu entscheiden ist, ob die Veränderungen noch teilreversibel sind.
Die Osteoporoseprophylaxe mit Vitamin D und Kalzium ist wegen der Gefahr einer Hyperkalzämie problematisch und wird deswegen nur in Ausnahmefällen (z.B. bei bereits bestehender relevanter Osteopenie) durchgeführt und bedarf einer strengen Überwachung.
Extrathorakale Manifestationen
Beim Befall von Augen, ZNS, Herz, Nieren sowie bei Hyperkalzämie und bei ausgewählten Hautsarkoidosen (z.B. Lupus pernio) besteht die absolute Indikation zur Therapie. Bei bestimmten Formen der Augen- und der Hautsarkoidose ist auch eine lokale Glukokortikoidbehandlung möglich. Seltenere absolute Indikationen sind eine schwere Lebersarkoidose mit Ikterus und eine Knochensarkoidose mit Funktionsstörungen oder Frakturgefährdung. In Fällen akuter Gefährdung, z.B. bei schweren Herzrhythmusstörungen oder ZNS-Befall, ist die intravenöse Applikation von Glukokortikoiden in hoher Dosierung indiziert (z.B. 100–200 mg/d). Bei Herzbefall mit höheren AV-Blockierungen ist eine Schrittmacherimplantation indiziert, bei nachgewiesenen ventrikulären Tachykardien eine ICD-Implantation. Bei Hyperkalzämie kann neben Kortikosteroiden auch Hydrochloroquin (400 mg/d) eingesetzt werden.
Alternativen zur Kortikosteroidtherapie
Bei Kortikosteroidresistenz (sehr selten) oder zur Reduzierung von Kortikosteroidnebenwirkungen bei chronischer Sarkoidose mit langjähriger Therapienotwendigkeit kommen in Kombination mit niedrig dosiertem Prednison Azathioprin (100–200 mg/d), Methotrexat (10–20 mg/Woche) oder Hydrochloroquin (200–400 mg/d) zur Kortisoneinsparung in Betracht (Empfehlungsgrad B).
Einen neuen Therapieansatz stellt die TNF-Hemmung als Drittlinientherapie mit folgenden Medikamenten dar:
  • Pentoxyphyllin (schwach wirksam),

  • Thalidomidanaloga (noch experimentell),

  • Etanercept (Enbrel® – nicht wirksam),

  • Infliximab (Remicade® – noch nicht für Sarkoidose zugelassen).

Für Pentoxyphyllin wurde nur eine schwache Wirkung beschrieben. Thalidomid zeigte einen positiven Effekt bei der Behandlung des Lupus pernio. Etanercept zeigte in einer Phase-2-Studie keine Wirkung bei pulmonaler Sarkoidose Stadium II und III.
Infliximab erwies sich in einer doppelblinden, plazebokontrollierten, randomisierten Studie bei Patienten mit schwerer, chronischer symptomatischer Lungensarkoidose als wirksam. In Kasuistiken wurde auch über gute Erfolge mit Infliximab bei Lupus pernio, Neurosarkoidose, Augensarkoidose und Knochenbefall berichtet (Empfehlungsgrad B).
Eine inhalative Kortikosteroidtherapie ist nur bei im Vordergrund stehendem Bronchialschleimhautbefall mit Hustensymptomatik zu empfehlen (Empfehlungsgrad C).

Autorenadresse

Prof. Dr. med. Ulrich Costabel
Ruhrlandklinik
Westdeutsches Lungenzentrum am Universitätsklinikum Essen gGmbH
Universitätsklinik
Tüschener Weg 40
45239 Essen

Literatur

1.

ATS/ERS/WASOG: Statement on Sarcoidosis. Am J Respir Crit Care Med 160 (1999) 736–755.

2.

Costabel U, Bonella F, Ohshimo S, et al.: Diagnostic modalities in sarcoidosis: BAL, EBUS, and PET. Semin Respir Crit Care Med 31 (2010) 404–408.

3.

Deutsche Gesellschaft für Pneumologie: Empfehlungen zur Diagnostik und Therapie der Sarkoidose. Pneumologie 52 (1998) 2–30.

4.

Kirsten D: Sarkoidose: aktuelle Diagnostik und Therapie. DMW 138 (2013) 537–540.

5.

Lazar CA, Culver DA: Treatment of sarcoidosis. Semin Respir Crit Care Med 31 (2010) 501–518.

6.

Paramothayan S, Jones PW: Corticosteroid therapy in pulmonary sarkoidosis: a systematic review. JAMA 287 (2002) 1301–1307.

7.

Wessendorf TE, Bonella F, Costabel U: Diagnosis of sarcoidosis. Clin Rev Allergy Immunol 49 (2015) 54–62.

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