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BH02-9783437228797.10001-8

10.1016/BH02-9783437228797.10001-8

H02-9783437228797

Duplexsonographische Typisierung von Schilddrüsenknoten

Tab. H.2-1
Typ Beurteilung
0 Kein sichtbarer Blutfluss
1 Schwacher intranodaler Blutfluss
2 >  25% der äußeren Begrenzung (des Halo) sind durchblutet
3 >  25% der äußeren Begrenzung (des Halo) sind durchblutet + schwacher intranodulärer Blutfluss
4 Sehr starke Durchblutung mit pathologischen Gefäßen („Blutseen“)

Echomuster und duplexsonographische Typisierung von SchilddrüsenknotenSchilddrüsenknotenSchilddrüsenadenom

Tab. H.2-2
Krankheitsbild Typisches Echomuster Vaskularisation
Autonomes Adenom oder inaktives Adenom Echoarme Knoten (mit echoarmem Randsaum oft auch mit zystischen Anteilen) Geringe/mäßige Randvaskularisation
Multifokale Autonomie Multiple echoarme Knoten (nicht immer scharf abgrenzbar), oft mit zystischen Veränderungen; echodichte Strukturen (Kalk)
Morbus Basedow Meist diffuse Echoarmut Diffuse Hypervaskularisation
Lymphozytäre Thyreoiditis Mäßige Hypervaskularisation
Subakute Thyreoiditis (de  Quervain) Umschriebene unscharf begrenzte, echoarme bis echokomplexe Areale, seltener Echoarmut der ganzen Schilddrüse Regionale Hypovaskularisation
Malignom Echoarme, echokomplexe Areale/Knoten, Kalk Zentrale Hypervaskularisation

Sonographische Kriterien zur Dignitätsbeurteilung von SchilddrüsenknotenSchilddrüsenknoten (aus 2)

Tab. H.2-3
Kriterium Benigner Knoten Maligner Knoten
Rand Scharf, abgrenzbar Unscharf, schlecht abgrenzbar
Form Regulär Unregelmäßig konfiguriert
Echo­struktur Reine Zyste Solider Knoten, solide und zystische Areale
Echo­genität Echoreich oder echonormal Echoarm oder echokomplex
Verkalkung Keine Mikro- und Makroverkalkungen
Randsaum Halozeichen Kein Halo
Durch­blutung Geringe Vaskularisation, dominierende Randvaskularisation Hypervaskularisation im Rand- und Binnenbereich
Zervikale Lymph­knoten Keine, <  5  mm, oval; Vaskularisation: Zentralgefäß Vergrößert <  1  cm, rundlich, kein Zentralgefäß

Klassifikation der SchilddrüsenkarzinomeC-Zell-Karzinom Karzinom(e)mit thymusähnlicher Differenzierung (CASTLE), SchilddrüseMukodermoidkarzinom(e)SchilddrüseSpindelzelltumor, mit thymusähnlicher Differenzierung (SETTLE), Schilddrüse

Tab. H.2-4
Klassifikation Karzinome
I. Karzinome mit Follikelzelldifferenzierung
  • A)

    Differenzierte Karzinome (DTC)

    • 1.

      Papilläres Karzinom (PTC)

      • a)

        Konventioneller Typ

      • b)

        Varianten (insgesamt 15)

    • 2.

      Follikuläres Karzinom (FTC)

      • a)

        Minimal invasiv

      • b)

        Breit invasiv

    • 3.

      NOS („not otherwise specified“)

  • B)

    Gering differenziertes Karzinom (PDTC)

  • C)

    Anaplastisches (undifferenziertes) Karzinom (ATC)

II. Karzinome mit C-Zell-­Differenzierung
  • 1.

    Medulläres Karzinom (MTC)

    • a)

      Sporadisch

    • b)

      Hereditär (multiple endokrine Neoplasie MEN  2)

  • 2.

    Gemischte C-Zell-Follikelzell-Differenzierung

III. Seltene Schilddrüsenkarzinome
  • 1.

    Plattenepithelkarzinom

  • 2.

    Mukoepidermoides Karzinom

  • 3.

    Mukoepidermoides Karzinom mit Eosinophilie

  • 4.

    Muzinöses Karzinom

  • 5.

    Spindelzelltumor mit thymusähnlicher Differenzierung (SETTLE)

  • 6.

    Karzinom mit thymusähnlicher Differenzierung (CASTLE)

Schilddrüse

Klaus Mann (DGE)

München; Gerhard Hintze (DGE)

Lüneburg

Diagnostik von Schilddrüsenfunktionsstörungen und Abklärung von Schilddrüsen­erkrankungen

SchilddrüsenerkrankungenSchilddrüsenerkrankungenSchilddrüsenfunktionsstörungen sind charakterisiert durch Störungen der Funktion und der Morphologie. Pathogenetisch liegen unterschiedliche Krankheitsbilder zugrunde. Der klinische Schweregrad einer Funktionsstörung korreliert im Einzelfall nicht streng mit den Schilddrüsenhormonparametern und ist abhängig vom Alter und von Nebenerkrankungen des Patienten.

Anamnese und körperliche Untersuchung

Die Anamnese berücksichtigt familiäre Struma- und Karzinomhäufigkeit, Risikofaktoren für ein Malignom, Jodexposition, Medikamente, Lokalbeschwerden, klinische Zeichen einer Schilddrüsenfunktionsstörung, Augensymptome, Rauchgewohnheiten sowie sonstige Vor- und Begleiterkrankungen.
Die körperliche Untersuchung beinhaltet die In­spek­tion und Palpation der Schilddrüse einschließlich Isthmusbereich und Jugulum, die Messung des Halsumfangs, die Beurteilung der Konsistenz der Schilddrüse und von Knoten, Schluckverschieblichkeit, Stridor, Einflussstauung, Heiserkeit, Halslymphknoten und mögliche Augenbeteiligung sowie die klinische Einschätzung der Stoffwechsellage und von Begleiterkrankungen.

Laborchemische Funktionsdiagnostik

Die Schilddrüsenfunktion wird durch hypothalamische/hypophysäre Zentren gesteuert. Durch die enge Rückkoppelung der freien, ungebundenen Schilddrüsenhormone auf Hypothalamus und Hypophyse wird die Sekretion von Thyreotropin (TSH) aus thyreotropen Zellen des Hypophysenvorderlappens (HVL) kontrolliert. Dies gilt unter der Voraussetzung, dass keine hypothalamische/hypophysäre Fehlregulation vorliegt. Schilddrüsenhormone liegen in freier, überwiegend aber in proteingebundener Form (Verhältnis 1 : 100) in der ­Zirkulation vor. Veränderungen der Proteinbiosynthese und insbesondere des thyroxinbindenden Globulins (TBG) unter Kontrazeptiva und in der Schwangerschaft können die Gesamthormonspiegel wesentlich verändern. Eine Fehlinterpretation solcher für die Schilddrüsenfunktion nicht relevanten Veränderungen kann durch die Bestimmung der freien Hormonkonzentrationen (fT3, fT4) vermieden werden (Empfehlungsgrad  B; L2).
Zentrale Bedeutung für die Beurteilung der Schilddrüsenfunktion hat die Bestimmung des basalen TSH. Der TRH-Test ist entbehrlich geworden. Zum Ausschluss einer Schilddrüsenfunktionsstörung ist unter der Voraussetzung einer normalen hypothalamischen/hypophysären Funktion die Bestimmung von TSH ausreichend.
Bei erniedrigtem TSH müssen die freien Hormone fT4 und fT3, bei erhöhtem TSH fT4 bestimmt werden. Bei Verdacht auf eine Immunthyreopathie mit Hyperthyreose wird die Bestimmung von TSH-­Rezeptorantikörpern (TRAK), bei Hypothyreose von Schilddrüsenperoxidaseantikörpern (TPO-AK) empfohlen, bei akut-subakuter Thyreoiditis (de Quervain) die BSG oder das CRP.
Bei der Erstabklärung nodulärer Schilddrüsenveränderungen ist ein Kalzitonin-Screening Kalzitonin-Screening, Schilddrüsenerkrankungenzum Ausschluss/Beleg eines medullären Schilddrüsenkarzinoms auch im Hinblick auf eine Kosten-Nutzen-Analyse gerechtfertigt. Bei erhöhtem basalem Kalzitonin (Ct >  10  pg/ml) ist zur weiteren Abklärung ein Stimulationstest erforderlich. Goldstandard war hierbei der Pentagastrin-Test. Wegen der Schwierigkeit der Verfügbarkeit des Präparats wurde als mögliche Alternative eine Stimulation mit Kalzium vorgeschlagen (7). Die Stimulation mit Kalzium ist vergleichsweise höher. Grenzwerte sind bisher nur für ein Referenzkollektiv evaluiert, der Test für die Tumordiagnostik ist noch nicht ausreichend abgesichert.
Bei erhöhtem Kalzitonin >  100  pg/ml besteht der dringende Verdacht auf das Vorliegen eines medullären Schilddrüsenkarzinoms (MTC) und bei dessen Nachweis die Indikation zur genetischen Dia­gnostik (RET-Protoonkogen – Keimbahnmutation bei MEN  2). Ferner besteht die Indikation zur (bei Kindern prophylaktischen) Thyreoidektomie sowie Lymphknotendissektion. Bei MEN  2 muss präoperativ ein Phäochromozytom ausgeschlossen werden (L12). Unspezifisch erhöhte Kalzitoninwerte können durch Protonenpumpeninhibitoren, Niereninsuffizienz, Sepsis und selten Immunthyreoiditiden bedingt sein.
Thyreoglobulin (Tg) wird nicht in der präoperativen, sondern lediglich in der postoperativen Dia­gnostik differenzierter Schilddrüsenkarzinome eingesetzt. Tg gilt als sensitiver und spezifischer ­Tumormarker. Bei der Messung sind mögliche Interferenzen mit Thyreoglobulin-Antikörpern zu berücksichtigen.

In-vivo-Diagnostik

Sie dient im Wesentlichen der Erfassung von Schilddrüsenkrankheiten durch funktionstopographische (Szintigraphie) und morphologische (Sonographie) Informationen. In der Primärdiagnostik ist die Schilddrüsensonographie obligat, die Szintigraphie ist bei der Abklärung von Schilddrüsenknoten >  1,5  cm zusätzlich erforderlich. Seltener werden Zusatzinformationen durch Röntgenuntersuchungen, Computer- (CT), Kernspin- (MRT) oder Posi­tronen­emissions­tomo­graphie (PET) benötigt (Empfehlungsgrad  B; L1, L3, L4, L9).
Schilddrüsensonographie
Mit der SonographieSchilddrüsensonographie lassen sich unabhängig vom Funktionszustand und von einer schilddrüsenspezifischen Therapie in jedem Lebensalter die Topographie der Schilddrüse in allen drei Raumebenen –  und damit auch das Volumen  – sowie morphologische Veränderungen erfassen. Ihre zentrale Bedeutung in der Schilddrüsendiagnostik als risikolose und beliebig wiederholbare morphologische Untersuchungsmethode ist unumstritten.
Die Untersuchung wird am liegenden Patienten bei leicht überstrecktem Hals durchgeführt. Für eine ausreichende Auflösung ist ein Schallkopf mit einer Frequenz von >  7,5  MHz Voraussetzung.
Beurteilungskriterien, die formalisiert im Verlauf dokumentiert werden müssen, sind Größe beider Lappen, Echogenität im Vergleich zur angrenzenden Halsmuskulatur (echonormal, echoreich, echoarm, echokomplex, echofrei), Verkalkungen (Mikro-, Makrokalk), fokale Veränderungen (Größenbestimmung in drei Ebenen), Randbegrenzung (scharf, unscharf), echoarmer Randsaum, Merkmale der Vaskularisation sowie Größe und Struktur zervikaler Lymphknoten.
Die Duplexsonographie ist ein wesentlicher Bestandteil der Diagnostik geworden. Sie liefert entscheidende Zusatzinformationen über eine verstärkte Vaskularisation des Organs bei der Basedow-Hyperthyreose, der Immunthyreoiditis, der Differenzialdiagnose der amiodaroninduzierten Hyperthyreose (Typ  I: verstärkte Vaskularisation, Typ  II: verminderte Vaskularisation). Eine verstärkte zen­trale Durchblutung bei Knoten erhöht die Mali­gnomwahrscheinlichkeit signifikant, auch wenn dies in den jüngsten Leitlinien der amerikanischen Schilddrüsengesellschaft nicht so beschrieben wurde (L1). Die Durchblutung fokaler Läsionen sollte typisiert werden (Typen 0–4, › Tab. H.2-1).
Diagnostische Aussagekraft
Diagnosen sind mit der Sonographie alleine nicht möglich. Ebenso lassen sich keine Angaben zur Funktion oder Histologie treffen, jedoch kann der sonographische Befund auf bestimmte Schilddrüsenkrankheiten hinweisen. Die sonographische Volumetrie ist die exakteste Methode zur Größenbestimmung der Schilddrüse. Die Gradeinteilung der Struma nach den WHO-Kriterien hat nur noch orientierenden Charakter. Die Schilddrüsengröße lässt sich aus der Summe beider Lappenvolumina bestimmen, die sich jeweils aus dem Produkt der maximalen ­Dicke, Breite, Länge und des Faktors 0,5 errechnen. Der systematische Fehler der sonographischen Volumenbestimmung liegt bei etwa 10%. Für die Intra­observer-Variabilität sind etwa 10% und die Inter­observer-Variabilität bis zu 25% zu veranschlagen. Bei der Verlaufsbeobachtung sollten deshalb sonographische Untersuchungen möglichst immer vom gleichen Beobachter vorgenommen werden.
Relativ neu in der sonographischen Diagnostik ist dieRealtime-Elastographie, Schilddrüsenknoten Realtime-Elastographie. Sie erlaubt die Beurteilung des Härtegrads von Knoten. Weiche Knoten sind praktisch immer benigne, harte haben eine erhöhte Malignomwahrscheinlichkeit. Zusammen mit den anderen sonographischen Kriterien der Malignität hat sich die Spezifität der Diagnostik hierdurch deutlich verbessert (>  80%; 23, 24).
Diffuse Strukturveränderungen
Je nach klinischem Befund und Schilddrüsenfunk­tion lassen echoreiche Schallbilder an regressive Veränderungen und diffus echoarme Bilder an immunogene Schilddrüsenerkrankungen (Morbus Base­dow oder lymphozytäre Thyreoiditis) denken, seltener an ein Malignom. Unscharf begrenzte echoarme Bilder weisen ebenso wie echokomplexe Bilder auf ein Malignom oder eine subakute Thyreoiditis hin. Zu typischen Malignomkriterien › Tab. H.2-3 (L1, L5, L6, L7, L10).
Nuklearmedizinische In-vivo-Diagnostik
Zur SchilddrüsenszintigraphieIn-vivo-Diagnostik werden kurzlebige, ausschließlich γ-Strahlung emittierende Radionuklide in Form von 99mTc-Pertechnetat oder 123J-Natriumjodid angewandt. 99mTc weist als kurzlebiges Generatornuklid den Vorteil der allgemeinen Verfügbarkeit und der geringsten Strahlenexposition auf. Für spezielle Fragestellungen (thyreoidale Jodid-Clearance, Darstellung dystopen Schilddrüsengewebes, Perchloratdepletionstest) ist 123J das Radionuklid der Wahl. 131J wird zur Vorbereitung einer Radiojodtherapie und im Rahmen der Ganzkörperszintigraphie bei der Verlaufskontrolle des differenzierten Schilddrüsenkarzinoms eingesetzt.
Als Untersuchungsgerät ist heute generell die Gamma-Kamera wegen ihrer hohen Auflösung, der Möglichkeit zur Szintigrammnachbearbeitung und zur quantitativen Bestimmung der Jodid-Clearance bzw. von Clearance-Äquivalenten einzusetzen (L1, L4, L5).
Die wichtigste Indikation zur 99mTc-Szintigraphie mit quantitativer Bestimmung des Uptakes (TcTu) ist die Abklärung von Schilddrüsenknoten >  1  cm und zwar in Deutschland unabhängig vom TSH-Wert, da >  60% der funktionell relevanten Autonomien mit einem normalen TSH einhergehen (10, 11). Kalte Knoten können erkannt und punktionszytologisch weiter abgeklärt werden. Nützlich ist die Tc-Szintigraphie auch bei unklaren Fällen in der Differenzialdiagnose des Morbus Basedow, der Autonomie und dem Marine-Lenhardt-SyndromMarine-Lenhardt-Syndrom (Kombination aus beidem) sowie der Überprüfung des Erfolgs einer definitiven Therapie fokaler Autonomien.
Feinnadelaspiration und Zytologie
In Verbindung mit Sonographie und Szintigraphie ist die zytologische Untersuchung von Schilddrüsenaspirationsmaterial ein wichtiges Instrument der morphologischen Diagnostik. Sensitivität und Spezifität der Zytologie liegen, abhängig von der Qualifikation des Punkteurs und Zytologen, zwischen 70 und 90%. Jeder szintigraphisch kalte Knoten >  1  cm und/oder sonomorphologisch verdächtige Knoten auch <  1  cm sowie rasch wachsende Knoten sind sonographisch gezielt durch Feinnadelaspirationszytologie zu untersuchen (L1, L5, L6, L7, L10). Dabei ist die gezielte Punktion kleiner Knoten zur selektiven Aspiration nodulären Gewebes je nach Lage des Knotens häufig schwierig.
Radiologische Untersuchungen
Konventionelle Röntgenaufnahmen des Thorax im p.-a. Strahlengang werden bei großen und/oder retro­sternalen Knotenstrumen ergänzend zur Be­urteilung von Verlagerungen und Einengungen der Trachea herangezogen. Retrosternale und intra­thorakale Strumen sind i.d.R. besser auf seitlichen Aufnahmen zu erkennen. Zur Beurteilung des Ausmaßes der Beeinträchtigung ist eine ganzkörperplethysmographische Bestimmung der Atemwegswiderstände erforderlich.
Der Ösophagusbreischluck kann zur Erkennung retrotrachealer Strumaanteile und oberer Ösophagusvarizen (sog. Downhill-Varizen) sowie zur Diagnostik von Divertikeln herangezogen werden.
Die MRT-Untersuchung eignet sich gut zur Darstellung retrosternaler und mediastinaler Schilddrüsenanteile und von Weichteilmetastasen (Leber; L10).

Struma

Definition

Grundsätzlich wird der Begriff StrumaStruma für die Schilddrüsenvergrößerung benutzt. Hauptursache in Deutschland war bisher der Jodmangel.

Pathogenetische Einteilung der Struma

  • Bei Jodmangel

  • Bei Immunthyreopathien

  • Bei Autonomie

  • Bei Zystenbildung, durch Blutung nach Trauma

  • Bei Entzündungen

  • Bei Schilddrüsentumoren

  • Bei neoplastischer Produktion von TSH und TSH-ähnlichen Substanzen

  • Bei Akromegalie

  • Bei Enzymdefekten

  • Bei Hormonresistenz

  • Bei Befall der Schilddrüse durch extrathyreoidale bzw. systemische Erkrankungen

Diagnostik

Zur Basisdiagnostik gehören Anamnese und körperliche Untersuchung, Abklärung der Schilddrüsenfunktion (basales TSH, fT4), Sonographie mit Volumetrie. Die Szintigraphie erfolgt bei Knoten >  1  cm Durchmesser. Eine Feinnadelpunktion ist bei sonographisch verdächtigem Befund und/oder kalten Knoten notwendig.

Prophylaxe

Mehr als 90% der KropfentwicklungKropf können durch eine ausreichende Jodversorgung verhindert werden. Sie hat sich in den letzten 30  Jahren in Deutschland durch freiwillige Verwendung von Jodsalz in Lebensmitteln und Gemeinschaftsküchen wesentlich gebessert, was zu einem Rückgang von Strumen und Knoten bei Jugendlichen geführt hat. Die erforderliche Menge an Jod (200  µg/d für Erwachsene und 230–260  µg/d für Schwangere und Stillende) ist noch nicht flächendeckend erreicht. Risikogruppen wie Schwangere und Jugendliche aus Familien mit Knotenstrumen sollten weiterhin mit Jodid (100  µg/d) substituiert werden. Allerdings ist auf eine Überversorgung durch Jod enthaltende Multivitaminpräparate zu achten (L3). Ferner benötigt die Schilddrüse Spurenelemente wie Eisen und Selen. Die mittlere Jodausscheidung liegt derzeit um 120  µg Kreatinin; eine jüngere Studie zeigte einen Mittelwert von 109  ±  81  µg/g Kreatinin (3).
Als JodprophylaxeJodprophylaxe für Risikogruppen gelten derzeit folgende Empfehlungen:
  • Prophylaktische Gabe von 100  µg/d in Schwangerschaft und Stillzeit

  • Ausreichende alimentäre Jodversorgung des heranwachsenden Kinds und während der Pubertät

  • Gezielte individuelle Jodidprophylaxe mit Tabletten bei Jugendlichen und Erwachsenen (Stru­ma­familien).

Therapie

Die Therapie berücksichtigt die unterschiedliche Pathogenese. Eine große, knotige Schilddrüse ist ein grundsätzlich operationswürdiger Befund, insbesondere bei Vorliegen von Lokalbeschwerden, bei Größenzunahme von Knoten oder bei auffal­lenden Laborwerten. Häufig wird nur eine Hemi­thyreoid­ektomie vorgenommen. Dabei ist für jeden Lappen die Indikation zur Operation separat zu beurteilen.
Medikamentös werden in Deutschland derzeit Monotherapien mit Jodid oder Levothyroxin sowie die kombinierte Gabe von Jodid und Levothyroxin angewandt. Da nach heutigem Verständnis der Jodmangel pathogenetisch entscheidend ist, muss der intrathyreoidale Jodmangel beseitigt werden. Eine alleinige Behandlung mit Schilddrüsenhormonen beeinflusst die Hypertrophie; die Hyperplasie der Thyreozyten und insbesondere der intrathyreoidale Jodmangel werden nicht beseitigt. Daher ist eine alleinige Behandlung mit Schilddrüsenhormonen nicht sinnvoll (Empfehlungsgrad  A; L3, 9, 25).
Die Monotherapie mit Jodid (200  µg/d Jodid) ist geeignet, bei Kindern vor der Pubertät eine effektive Volumenreduktion, i.d.R. eine vollständige Rückbildung der Schilddrüsenvergrößerung, zu erzielen. Auch bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen ist die Jodidtherapie (200  µg/d) wirksam (Volumenreduktion um 30%) und mit Erfolgen der Kombina­tions­therapie (Jodid plus Levothyroxin) vergleichbar. Aus den zur Verfügung stehenden Kombina­tions­präparaten von Levothyroxin und Jodid ist zur Strumarückbildung in der Pubertät, bei Jugendlichen und Erwachsenen mit einer täglichen Dosierung von 50–75  µg Levothyroxin und 150  µg Jodid bei der überwiegenden Zahl der Patienten eine effektive Strumarückbildung zu erreichen (Empfehlungsgrad  A; L3).
Die LISA-Studie mit 1013  Patienten ergab bei TSH-adaptierter Dosis von Levothyroxin plus Jodid 150  µg bei Erwachsenen in einem Jahr einen geringen, aber signifikanten Rückgang des Schilddrüsenvolumens um 10% und des Knotenvolumens um 21,6%, nicht dagegen unter Monotherapie mit Jod oder Levothyroxin (9).
Eine operative Therapie ist in Abhängigkeit vom Beschwerdebild und von der Größe der Struma zu wählen. Wichtige Gesichtspunkte sind hierbei eine mechanische Beeinträchtigung der Luftwege und ein unzureichender Erfolg der medikamentösen Behandlung. Die Therapie der Wahl ist eine beidseitige subtotale Strumaresektion, bei Knoten eine funktionskritische Resektion, Hemithyreoidektomie oder Near-total-Resektion.
Auch eine Radiojodtherapie RadiojodtherapieStrumaführt bei ausreichender Jodspeicherung zu einer Volumenreduktion zwischen 50 und 70%, wobei der Therapieeffekt zeitlich verzögert eintritt (L4).
Die Therapie der Knotenstruma muss operativ sein, wenn ein suspekter oder nicht eindeutig beurteilbarer zytologischer Befund vorliegt. Im Übrigen gelten auch hier die genannten mechanischen Komplikationen als Therapieindikation. Die operative Therapie richtet sich dabei grundsätzlich nach Größe, Anzahl und Lokalisation der Knoten.
Das Risiko einer permanenten Rekurrensparese liegt beim Ersteingriff um 1–3%, das eines permanenten Hypoparathyreoidismus ebenfalls bei 1–3%.

Verlaufskontrolle und Prognose

Die medikamentöse Therapie wird nach einer Kombinationstherapie über 6–12  Monate mit Jodid in einer Dosierung von ca.  100  µg/d fortgeführt. Nach einer chirurgischen Strumabehandlung orientiert sich die Rezidivprophylaxe an der aktuellen Schilddrüsenfunktion und der Größe des Schilddrüsenrests. Bei einem postoperativen Schilddrüsenvolumen >  10  ml ist zumeist eine reine Jod­prophylaxe ausreichend, sofern ein TSH-Wert im Referenzbereich erreicht wird. Bei kleineren Schilddrüsenresten ist von der Notwendigkeit einer Schild­drüsenhormonsubstitution auszugehen. Hier ist so zu substituieren, dass der Serum-TSH-Wert im unteren, bei alten Patienten im oberen oder gering erhöhten Referenzbereich liegt (Empfehlungsgrad  A; L3, L10, 9).

Hypothyreose

Definition

Eine HypothyreoseHypothyreose ist die Folge einer unzureichenden Versorgung der Körperzellen mit Schilddrüsenhormonen. Die Ursachen sind vielfältig; primäre Ausfälle der Schilddrüsenfunktion durch Destruk­tion des Schilddrüsengewebes bei angeborenen bzw. erworbenen Störungen. Häufigste Ursache ist die chronisch-autoimmune Thyreoiditis. Beispiele für transiente Formen der Hypothyreose sind die subakute Thyreoiditis und die postpartale Form der Thyreoiditis. Sekundäre Formen (z.B. bei HVL-Insuffizienz) sind selten. Auch eine Reihe von Medikamenten kann zu einer Hypothyreose führen. Zu nennen sind Tyrosinkinaseinhibitoren oder PD-1/PD-L1-Immuntherapeutika (z.B. Pembrolizumab).

Diagnostik

Die Klinik der Hypothyreose besteht vor allem aus Symptomen wie Müdigkeit, Lethargie, Schläfrigkeit, kognitiven Störungen, Obstipation, Kälteintoleranz, Gewichtszunahme. Ferner bestehen Heiserkeit, Bradykardie, trockene Haut. Die Symptomatik entwickelt sich dabei meist allmählich, kann monosymptomatisch sein und wird oft lange Zeit nicht wahrgenommen.
Die laborchemische Diagnostik besteht in der Bestimmung des basalen TSH und des freien Thyroxin im Serum. Bei Hinweisen für eine Immunthyreoiditis erfolgt die Bestimmung von TPO-Antikörpern und –  bei fehlendem Nachweis  – von Tg-Antikörpern.
Eine primäre Hypothyreose wird diagnostiziert über das erhöhte TSH, eine sekundäre bzw. tertiäre Hypothyreose über inadäquat niedrige TSH-Spiegel. Zur weiteren Diagnostik sind die Sonographie, ggf. die Szintigraphie erforderlich.
Die ATA empfiehlt ab dem Alter von 35  Jahren ein TSH-Screening alle 5  Jahre, die AACE empfiehlt das Screening bei „Älteren“, andere Fachgesellschaften ab dem 50. bzw. 60.  Lebensjahr (L3, L9).

Therapie

Die Therapie besteht im Ersatz der Schilddrüsenhormone mit Levothyroxin. Da die Nahrungsaufnahme die Resorption beeinträchtigen kann, sollte die Hormoneinnahme 20–30  Minuten vor einer Mahlzeit erfolgen. Die Wirkung bei täglicher Dosierung ist frühestens nach 2–3  Tagen nachweisbar, der maximale Effekt wird nach 10  Tagen erreicht. Die Wirkung hält bis zu 4  Wochen an.
Therapieziele sind der Ausgleich des Hormondefizits und die Wiederherstellung der euthyreoten Stoffwechsellage. Die Dosis hängt vom Ausmaß der Hypothyreose ab und liegt im Mittel bei 1,6  µg/kg  KG pro Tag. Die Mehrzahl der Patienten benötigt 100–150  µg/d Levothyroxin (L3, L9, 13, 25).
Die Levothyroxin-Dosis sollte bei älteren Patienten, insbesondere bei solchen mit kardialer Vorerkrankung, langsam gesteigert werden. Die Kontrolle der Therapie erfolgt 4–6  Wochen nach Beginn der Substitution, wobei TSH-Zielwerte für junge Patienten bei 0,5–2  mU/l, für ältere bis 4,0  mU/l angestrebt werden. Supprimierte Werte sind zu vermeiden. Bis auf die wenigen Ausnahmen einer passageren Hypothyreose muss die Therapie lebenslang fortgeführt werden.
Passagere hypothyreote Phasen können z.B. unter der Einnahme von Thyreostatika, Amiodaron und bei Schilddrüsenentzündungen auftreten.
Relevante Kontraindikationen für die Substitutionstherapie gibt es nicht. Selten gibt es eine Unverträglichkeit von Hilfsstoffen der Levothyroxin-Präparate, die nicht in Levothyroxin-Tropfen enthalten sind.
Bei der Therapie der sekundären Hypothyreose liegt die Dauerdosis etwas niedriger (75–125  µg/d Levothyroxin). Die Dosierung richtet sich hier nach dem fT4-Spiegel.
In der Schwangerschaft istSchwangerschaftHypothyreose die Therapie zwingend notwendig, da eine unbehandelte Hypothyreose den Schwangerschaftsverlauf und den Fetus gefährdet. Bereits bei leicht erhöhtem TSH (>  2,5  mU/l) und positivem Antikörpernachweis wurde ein vierfach erhöhtes Risiko für einen Gestationsdiabetes und ein dreifach erhöhtes Risiko für erniedrigtes Geburtsgewicht und Frühgeburtlichkeit beobachtet (9, 16). Auch das Risiko für kognitive Störungen wächst signifikant (L3, 13, 25). Die Levothyroxin-Dosis ist dem um bis zu 40% höheren Bedarf in der Schwangerschaft anzupassen. Auch muss der TSH-Zielwert im Normalbereich liegen. Während der Gravidität und der Laktation muss zusätzlich zur Levothyroxin-Substitution eine Jodprophylaxe für den Fetus mit 100–200  µg/d durchgeführt werden (21).
Das hypothyreote Koma ist Komahypothyreoteseine seltene, lebensbedrohliche Krisensituation. Gefährdet sind nicht oder nur unzureichend behandelte, meist ältere Patienten. Eine i.v. Gabe von initial 500  µg Levothyroxin und anschließend täglich 100  µg i.v. bis zu 10  Tagen ist indiziert. Wegen der Hypoventilation und Hypoxie sind assistierte Beatmung und intensivmedizinische Überwachung notwendig. Bei gleichzeitig bestehender Nebenniereninsuffizienz werden 100  mg Hydrokortison/24  h im Perfusor gegeben. Bei Unterkühlung langsames Erwärmen.
Die subklinische Hypothyreose ist definiert durch erhöhtes TSH (>  4  mU/l) und normales fT4. Hauptursache ist die meist schleichend beginnende Immunthyreoiditis. Folgen sind Veränderungen des Lipidstoffwechsels und Erhöhung des kardiovas­kulären Risikos, Regel- und Fertilitätsstörungen, Störungen des Schwangerschaftsverlaufs sowie depressive Verstimmungen. Bisher wurde bei Kinderwunsch oder bestehender Schwangerschaft leit­linien­gerecht ein TSH-Wert um 1,0  mU/l angestrebt (L13). Eine vor Kurzem publizierte Studie hat allerdings die Effektivität einer Levothyroxin-Gabe in Zweifel gezogen (6). Im Zweifelsfall empfehlen die Autoren bei einem TSH-Wert >  2,5  mU/l und erhöhten Antikörpern eine niedrig-dosierte Levothyroxin-Dosis in der Frühschwangerschaft.
In Abhängigkeit von den klinischen Symptomen ist zumindest eine probatorische Substitution mit Levothyroxin für 3–6  Monate gerechtfertigt. Überdosierungen sind zu vermeiden (TSH im Normalbereich). Bei hohem Risiko eines Übergangs in eine manifeste Hypothyreose (hohe Schilddrüsenantikörper, TSH >  10  mU/l, kleines Schilddrüsenvolumen <  5  ml) sollte frühzeitig eine Dauersubstitution erfolgen (L3, 13).

Hyperthyreose

Definition

Die HyperthyreoseHyperthyreose ist Folge einer vermehrten Wirkung von Schilddrüsenhormonen auf periphere Körperzellen. Der Übergang von einer normalen Funktion zur latenten (subklinischen) Hyperthyreose und zur klinisch manifesten Form ist fließend.

Diagnostik

Indikation zur Diagnostik
In Abhängigkeit vom Ausmaß der Symptome wird eine weitere Diagnostik zum Ausschluss bzw. zum Nachweis der Hyperthyreose und der zugrunde liegenden Erkrankung durchgeführt.
Anamnese und Klinik
Zu den häufigsten Symptomen gehören Ruhetachykardie, Nervosität, emotionale Labilität, Schlaflosigkeit, Tremor, exzessives Schwitzen und Hitzeintoleranz. Trotz eines gut erhaltenen oder gesteigerten Appetits ist ein Gewichtsverlust die Regel. Der Stuhlgang ist in der Frequenz häufig gesteigert. Es treten Diarrhöen auf. Eine proximale Muskelschwäche im Sinne einer Myopathie findet sich insbesondere bei ausgeprägten Formen.
Die Patienten wirken ängstlich und ruhelos. Ihre Haut ist warm und feucht. Eine verstärkte Brüchigkeit von Nägeln und Haaren ist ein wichtiger Hinweis. Tachykardien, insbesondere verbunden mit Vorhofflimmern, sind häufig. Bei Patienten mit immunogenen Hyperthyreosen findet sich in ca.  60% eine endokrine Orbitopathie. Bei älteren Patienten muss auf oligo- oder monosymptomatische Formen geachtet werden (20).
Biochemische Diagnostik
Essenziell ist die Bestimmung des basalen TSH-Spiegels und bei Erniedrigung die Bestimmung von fT4 und fT3. Mit Ausnahme der seltenen Formen einer Schilddrüsenhormonresistenz oder eines TSH produzierenden HVL-Adenoms schließt ein normaler, basaler TSH-Spiegel eine Hyperthyreose aus (L2, L11).
Bei Hyperthyreose muss eine bildgebende Abklärung der Schilddrüse mittels Sonographie und –  bei Nachweis von Knoten oder bei Verdacht auf eine Schilddrüsenautonomie  – durch eine Szintigraphie erfolgen (s.u.). Die Aussagekraft der biochemischen Parameter ist bei Multimorbidität herabgesetzt. Die Interpretation der Konstellation setzt besondere ­Erfahrung voraus. Eine alleinige Bestimmung der peripheren (freien) Schilddrüsenhormone ohne basales TSH ist obsolet. Erst in der Verbindung von basalen TSH-Spiegeln und peripheren Schilddrüsenhormonwerten kann eine Einordnung der Erkrankung vorgenommen werden.
Bei peripherer Hormonresistenz finden sich erhöhte freie Hormonspiegel bei erhöhtem TSH (L2, L3).

Differenzialdiagnostik

ImmunthyreopathienImmunthyreopathie vom Typ des Morbus BasedowBasedow-SyndromMorbus Basedow sind die häufigsten Ursachen einer Hyperthyreose, gefolgt von verschiedenen Formen der Schilddrüsenautonomie (L11). Autonomien sind im Kindes- und Jugendalter ausgesprochene Raritäten, im Alter häufig. Schilddrüsenentzündungen mit einer Zerstörung der Schilddrüse führen zu transienten Hyperthyreosen (s.u.). Selten sind eine Hyperthyreosis factitia und die inappropriate bzw. neoplastische TSH-Mehrsekretion (20).
Zusatzuntersuchungen bei Verdacht auf Immunthyreopathie
  • Sonographie der Schilddrüse mit Volumenbestimmung sowie Beurteilung der Sonomorphologie (diffuse Echoarmut)

  • Duplexsonographie (Hyperperfusion)

  • Klinische, ophthalmologische Charakterisierung einer endokrinen Orbitopathie (Lidschwellung, konjunktivale Reizung, Exophthalmus, Augenbeweglichkeit, Doppelbilder, Karunkelschwellung; ggf. Kernspintomographie der Orbita), clinical activity score (L8)

  • Bestimmung von TRAK und, wenn negativ, der TPO-AK

  • Quantitative Szintigraphie der Schilddrüse bei Knoten und zur differenzialdiagnostischen Abklärung

Zusatzuntersuchungen bei Verdacht auf funktionelle Autonomie der Schilddrüse
Die funktionelle Autonomie der SchilddrüseSchilddrüsenautonomie kann als solitäres „Adenom“ oder multifokal bzw. disseminiert auftreten. Die Funktion der Schilddrüse ist dabei häufig normal. Es kann aber auch eine latente oder manifeste Hyperthyreose vorliegen. Die Szintigraphie in Kombination mit der Sonographie ist die entscheidende Maßnahme zur Diagnosesicherung (L3, 23, 24).

Therapie

Prinzipiell stehen drei Verfahren zur Verfügung:
  • Thyreostatische Therapie

  • Radiojodtherapie

  • Schilddrüsenoperation

Die Wahl der Therapie hängt von der Grunderkrankung sowie deren Dauer ab. Bei der Autoimmunhyperthyreose (Morbus Basedow) wird initial immer thyreostatisch behandelt. Persistiert die Hyperthyreose unter der üblichen Dosis der Thyreo­statika oder kommt es nach Absetzen einer thyreo­statischen Langzeittherapie (ca.  12  Monate) zu einem Rezidiv, muss eine definitive Therapieform (Radiojodtherapie, Schilddrüsenoperation) durchgeführt werden. Die Autonomie wird nach medikamentös erreichter Grenzwerthyperthyreose bzw. Euthyreose mit Radiojod oder operativ behandelt.
Antithyreoidale Substanzen hemmenSubstanz(en)antithyroidale die durch die Schilddrüsenperoxidase katalysierte Jodination des Tyrosins. Damit werden der Jodeinbau in das Thyreoglobulin gehemmt und die Schilddrüsenhormonsynthese inhibiert. Dies geschieht überwiegend durch Thiamazol, das ca.  24  Stunden pharmakologisch wirksam ist. Eine einmalige Dosis pro Tag ist daher ausreichend. Propylthiouracil (Propycil®) hat eine kürzere Plasmahalbwertszeit und muss zumindest initial zweimal täglich eingenommen werden. Carbimazol ist ein Vorläufermolekül und wird hepatisch in Thiamazol umgewandelt. Die Initialdosis richtet sich nach dem geschätzten Grad des Jodmangels und der Schwere des Krankheitsbilds (Empfehlungsgrad  C; L3, 20). Bei unbekannter Jodversorgung ist eine Initialdosis von Thiamazol 20  mg/d ausreichend. Bei höherer Jodversorgung und ausgeprägtem Krankheitsbild sollte initial eine höhere Dosis (ca.  30  mg/d) gegeben werden. Bei Jodkontamination kann die thyreostatische Medikation durch die Perchlorat-Gabe ergänzt werden. Perchlorat ist ein Inhibitor des Natriumjodid-Symporters und wirkt gleichzeitig auf die Ausschleusung von Jodid aus der Schilddrüse. Propylthiouracil gilt als Reservethyreostatikum, z.B. bei Nebenwirkungen auf Carbimazol bzw. Thiamazol.
Zur symptomatischen Therapie eignen sich Beta-Blocker, wobei die Beta-Blockade vom Propranolol-Typ gleichzeitig einen inhibitorischen Einfluss auf die Konversion von T4 auf T3 ausübt. Empfohlene Dosierungen von Propranolol liegen bei 3  ×  10 bis 3  ×  40  mg/d.
Unter thyreostatischer Therapie wird innerhalb von 4–6  Wochen in 80% eine Euthyreose erreicht. Zur Remissionserhaltung genügen meist 2,5–5  mg/d Thiamazol, ggf. auch 2,5  mg Thiamazol jeden zweiten Tag. Nach einjähriger Therapie ist bei Morbus Basedow mit einer Rezidivrate von 50% zu rechnen. Eine Risikoabschätzung ist mit 80% Wahrscheinlichkeit zu treffen mit folgenden Parametern: supprimiertes TSH 4  Wochen nach Absetzen der Medikation, TRAK-Titer >  10  mU/ml, große Struma >  50  ml. Kontrollen unter Therapie sollten alle 3  Monate erfolgen. Eine Übertherapie unter Thiamazol mit einem TSH-Anstieg >  2  mU/l sollte vermieden werden, um ein Strumawachstum zu verhindern (Empfehlungsgrad  A; L3, 20).
Die Häufigkeit von Nebenwirkungen ist dosisabhängig. Bei einer Dosis von 10  mg/d liegt sie <  15%. Bei täglichen Dosen von 60  mg steigt die Nebenwirkungsrate auf 25% an. Zu den Nebenwirkungen gehören allergische Exantheme, Kopfschmerzen, Haarausfall, Gelenk- und/oder Muskelschmerzen sowie Leberenzymerhöhungen. Gefürchtet sind schwerwiegende seltene Nebenwirkungen wie Agranulozytose (0,1–0,6%), Thrombozytopenie, Panzytopenie und Vaskulitiden. Bei einer Therapie mit Propylthiouracil sind Kontrollen der Leberwerte unabdingbar, da unter Therapie mit diesem Präparat schwere Leberschäden berichtet wurden.
Therapie der Wahl der Hyperthyreosen in der Schwangerschaft SchwangerschaftHyperthyreosesind Thyreostatika. Eine Radiojodtherapie ist kontraindiziert. Die Medikamente sollten mit einer möglichst niedrigen Dosis gegeben werden; Ziel ist es, die Serumspiegel von fT4 im hochnormalem Bereich und die von TSH im unteren Normalbereich zu halten. Dies ist mit einer Thiamazol-Dosis von 5–10  mg/d möglich. Wegen des Risikos einer Thiamazol-Embryopathie (1 : 1000 bis 1 : 10.000) mit Aplasia cutis, Choanalatresie u.a.m. wird im 1.  Trimenon Propylthiouracil (2–3  ×  50  mg/d) eingesetzt, später wegen der potenziellen Lebertoxizität von Propylthiouracil dann Thiamazol in niedriger Dosis empfohlen. Die Schwangerschaftshyperthyreose wird durch die partialagonistische Wirkung von HCG verursacht und ist nicht behandlungsbedürftig (L3, 18, 20, 25).
Die Radiojodtherapie RadiojodtherapieHyperthyreosewird zum einen bei einer fokalen Autonomie, zum anderen auch bei Rezidivhyperthyreose oder Persistenz der Hyperthyreose bei Morbus Basedow durchgeführt. Auf Wunsch des Patienten kann sie auch in der Primärtherapie des Morbus Basedow angeboten werden, insbesondere wenn im Fall eines medikamentösen Behandlungsversuchs eine hohe Rezidivgefährdung zu erwarten ist. Als Zieldosis gelten bei einem funktionsoptimierten Konzept ca.  150  Gy (Autonomie); hierbei ist in etwa 90% der Fälle mit einer dauerhaften Beseitigung der Hyperthyreose zu rechnen. Bei einem ablativen Konzept (Morbus Basedow) mit ca.  250  Gy wird von vornherein die Hypothyreose angestrebt.
Absolute Kontraindikationen für die Radiojodtherapie sind neben der Gravidität auch Laktation, Kinderwunsch innerhalb der nächsten 4  Monate, schwere Hyperthyreose ohne thyreostatische Vorbereitung. Relative Kontraindikationen sind große Strumen, insbesondere mit ausgeprägter Trachealeinengung und kalte Knoten mit Malignomverdacht (L5).
Bei vorbestehender endokriner Orbitopathie (EO) werden Glukokortikoide (ca.  0,5  mg/kg  KG pro Tag Prednisolon-Äquivalent initial) in abnehmender Dosierung über einen Zeitraum von ca.  6  Wochen gegeben, um einer Verschlechterung der EO unter der Radiojodtherapie vorzubeugen (L8).
Operationsindikationen sind:
  • Rezidivhyperthyreose nach thyreostatischer Primärtherapie

  • Wachsende bzw. große Strumen unter thyreostatischer Therapie

  • Zusätzliche malignitätsverdächtige Knoten

  • Nebenwirkungen der Thyreostatika

  • Kontraindikationen der Radiojodtherapie (Schwangerschaft, Laktation, Alter <  18  Jahren)

  • Jodinduzierte, thyreostatisch schlecht behandelbare Hyperthyreose

  • Thyreotoxische Krise

Die operative Behandlung strebt eine sichere Beseitigung der Hyperthyreose an. Das Restvolumen sollte unbedingt <  2  g betragen. Vorzuschlagen ist eine komplette Thyreoidektomie in einem spezialisierten Zentrum. In ausgewählten Fällen ist auch eine Langzeittherapie mit Thionamiden in niedriger Dosis effektiv und sicher (1).
Die endokrine Orbitopathie (EO) wird Orbitopathie, endokrinenach standardisierten Kriterien hinsichtlich Aktivität und Schweregrad beurteilt (www.eugogo.eu). Sie sollte je nach Stadium entsprechend dem Aktivitätsscore in einem ausgewiesenen Zentrum durch einen spezialisierten Augenarzt behandelt werden. Die Prävalenz wurde früher überschätzt. In einer aktuellen italienischen Untersuchung lag bei 346  Patienten zum Zeitpunkt der Manifestation des Morbus Basedow nur bei 26% der Patienten eine EO, davon bei 20% eine milde, inaktive Form, bei 6% eine moderate bis schwere und nur in einem Fall eine visusbedrohende EO (dysthyreote OptikusneuropathieOptikusneuropathie, dysthyreote, DON) vor. Im Verlauf der Behandlung kam es bei über 50% zur kompletten Remission. Differenzialdiagnostisch müssen eine Myositis der Augenmuskeln und andere retroorbitale Raumforderungen ausgeschlossen werden. Eine Befundbesserung tritt häufig unter optimaler Stoffwechsellage (TSH niedrig normal) ein. Eine Nikotinkarenz sollte unbedingt angestrebt werden (Risikosteigerung durch Rauchen um den Faktor  7). Bei geringer Krankheitsaktivität genügen Lokalmaßnahmen (getönte Brille, Tränenersatzmittel, Augensalbe nachts, Lymphdrainage). Nach der Empfehlung der European Group Of Graves’ Orbitopathy (EUGOGO) sollte die Behandlung bei aktiver moderater bis schwerer EO mittels intravenöser Methylprednisolon-Gabe erfolgen. Empfohlen wird die einmal wöchentliche Infusion von 500  mg in den ersten 6  Wochen und eine halbierte Dosis in den folgenden 6  Wochen. Erwartet werden dürfen eine ophthalmologische Befundbesserung bei ca.  35% sowie eine Verbesserung der Lebensqualität. Nebenwirkungen (Flush-Symptomatik, Cushingisierung, Blutdruckanstieg, selten Diabetes mellitus, Infektionen, Muskelschwäche und Psychosen) sind tendenziell seltener als bei oraler Prednisolon-Gabe.
Eine alternative oder zusätzliche Retrobulbärstrahlentherapie wirkt bei frischer Augenmuskelbeteiligung am besten und bessert die Weichteilbeteiligung. Der Exophthalmus und eine länger beste­hende Augenmuskelbeteiligung sprechen dagegen schlecht an. Grundsätzlich ist der Verlauf einer endokrinen Orbitopathie unter thyreostatischer Medikation, aber auch nach Thyreoidektomie, günstiger als nach einer Radiojodtherapie (30).
Die Strahlentherapie (12  Gy) wird als Second-Line-Therapie der aktiven moderaten bis schweren EO empfohlen. Kontraindikationen sind eine diabetische Retinopathie und eine schwere Hypertonie. Der Wert einer zusätzlichen Thyreoidektomie wird noch kontrovers diskutiert (8). Bei ausgeprägter Protrusion, Hornhautkomplikationen und Visusbeeinträchtigung werden operative Dekompressionsverfahren eingesetzt. Schieloperationen erfolgen im inaktiven Stadium bei Persistieren von Doppelbildern. Die milde Form der EO kann symptombessernd mit Selen (2  ×  100  µg/d) behandelt werden. Nach Erreichen der Euthyreose unter thyreostatischer Therapie tritt häufig eine Spontanremission auch der EO ein.
Bei der Therapie der thyreotoxischen Krise sindKrise(n)thyreotoxische unverzüglich Notfallmaßnahmen einzuleiten (L3, 2). Auslösende Ursachen sind hier meist eine Jodexposition, schwere Infektionen, Stress oder Trauma bei unerkannter Hyperthyreose. Unverändert besteht eine sehr hohe Letalität von 20–30% (L3, 25). Wichtigste Maßnahmen sind eine intensivmedizinische Betreuung und eine frühzeitige Thyreoidektomie.

Nachkontrolle und Prognose

Bei einer Therapie des Morbus Basedow kommt es in ungefähr 50% der Fälle zu einem Rezidiv; eine definitive Therapie ist dann indiziert (Operation bzw. Radiojodtherapie). Verlaufskontrollen bestehen in der Bestimmung von TSH und fT4 nach 1  Monat, 3  Monaten und später mindestens jährlich. Auch die klinische Untersuchung hinsichtlich einer EO ist wichtig; trotz ausreichender Behandlung einer immunogenen Hyperthyreose und fehlender oder geringer endokriner Orbitopathie kann es innerhalb von Jahren noch zu einer floriden EO kommen.

Prophylaxe bei Jodexposition

Liegt eineJodexposition, Prophylaxe, Hyperthyreose Indikation zur Anwendung jodhaltiger KontrastmittelKontrastmittelgabeHyperthyreose vor (CT, Angiographie) oder müssen jodhaltige Medikamente wie beispielsweise Amiodaron gegeben werden, empfiehlt sich folgendes Vorgehen:
  • 3  ×  15  Tropfen (=  900  mg) Natriumperchlorat pro Tag.

  • Zusätzlich bei großen Strumen und/oder subklinischer Hyperthyreose (supprimiertes TSH, normales fT4 und/oder fT3) 20  mg/d Thiamazol.

  • Beginn der Prophylaxe: spätestens 2–4  Stunden vor Kontrastmittelapplikation, besser 24  Stunden vorher.

  • Dauer der Therapie: 7–14  Tage.

Bei manifester Hyperthyreose (supprimiertes TSH, erhöhtes fT4 und/oder fT3) möglichst keine Gabe jodhaltiger Röntgenkontrastmittel. Gadolinium-(Gd-)haltige Kontrastmittel bei der MRT sind möglich.
Bei unvermeidlicher Kontrastmittelgabe:
  • 3  ×  15–20  Tropfen Natriumperchlorat pro Tag.

  • Zusätzlich 40–60  mg/d Thiamazol.

  • Beginn der Therapie: spätestens 2–4  Stunden vor Kontrastmittelgabe, besser 24  Stunden vorher.

  • Dauer der Therapie: mindestens 14  Tage. Thiamazol in angepasster Dosis weiterführen.

Bei bereits durchgeführter Jodkontamination bei Risikopatienten: Vorgehen wie oben beschrieben.
Kontrollen: Differenzialblutbild, Leberenzyme nach 8 und 14  Tagen.
Absetzen der Medikation sicherstellen.
Bei manifester, jodinduzierter Hyperthyreose muss Thiamazol aufgrund der Kompetition zu Jod hoch dosiert (40–80  mg) und über längere Zeit (Wochen) gegeben werden. Eine Kombination mit Perchlorat verkürzt die Zeit zum Erreichen der Euthyreose (­Dosierung 3  ×  10  Tropfen/d entsprechend 600  mg). Jodinduzierte Hyperthyreosen können über viele Wochen behandlungsbedürftig bleiben. Bei der amiodaron­induzierten Hyperthyreose unterscheidet man Typ  I mit vorbestehender Schilddrüsenerkrankung und Typ  II ohne Vorerkrankung und entzündlich-thyreodestruktivem Verlauf. Typ I zeigt duplexsonographisch eine verstärkte, Typ  II eine ver­minderte Vaskularisation (25). Das hohe Jodangebot hat einen direkten toxischen Effekt auf die Thyreozyten und kann immunologische Prozesse auslösen (Typ  II). Dabei kommt es zu einer inflammatorisch-destruierenden Entzündung ähnlich einer subakuten Thyreoiditis, allerdings ohne Schmerzen und mit gesteigerter passiver Freisetzung von Schilddrüsen­hormonen. Die Therapie erfolgt bei Typ  II mit Ste­roiden, bei Typ  I mit Thionamiden als Monotherapie oder in Kombination mit Perchlorat. Mischtypen werden durch Kombina­tion beider Therapieprinzi­pien behandelt. Bei Therapieresistenz ist eine Thyreoid­ektomie notwendig. Bei unzureichendem Therapieerfolg ist eine Frühoperation unumgänglich.

Thyreoiditiden

Definition

Die ThyreoiditidenThyreoiditisSchilddrüsenentzündung(en) werden wie folgt eingeteilt:
  • Chronische AutoimmunthyreoiditisAutoimmunthyreoiditis, chronische, Hashimoto HashimotoHashimoto-Thyreoiditis

  • Akut-subakute Thyreoiditis de QuervainThyreoiditisde QuervainSchilddrüsenentzündung(en)subakute (de Quervain)

  • Akute bakterielle ThyreoiditisThyreoiditisakute bakterielle (sehr selten) Schilddrüsenentzündung(en)akute bakterielle

  • Fibrosierende ThyreoiditisThyreoiditisfibrosierendeSchilddrüsenentzündung(en)fibrosierende (Riedel-StrumaRiedel-Struma, ex­trem selten)

Diagnostik

Bei der chronischen Autoimmunthyreoiditis steht klinisch die Hypothyreose im Vordergrund oder es handelt sich um einen Zufallsbefund. Laborchemisch sind in etwa 80% der Fälle die TPO-AK erhöht. Sonographisch findet sich eine diffuse oder felderförmige Echoarmut der Schilddrüse. Klinisch bedeutsam ist die Assoziation mit anderen endokrinen Autoimmunerkrankungen, z.B. Morbus Addison, Diabetes mellitus Typ  1, perniziöse Anämie, Typ-A-Gastritis, Sprue (L2, L3, 13). Bei den anderen seltenen Formen treten häufig Schmerzen auf.
Die Ursache der subakuten Thyreoiditis de Quervain ist nicht eindeutig geklärt. Klinisch entscheidend sind hier rasch zunehmende Schmerzen im Bereich des Halses mit wechselnder Lokalisation, Sonographie zum Nachweis unregelmäßig begrenzter, echoarmer Areale und Labor mit dem Nachweis einer beschleunigten BSG, eines erhöhten CRP und weiteren Entzündungszeichen. Die Abklärung der Schilddrüsenfunktion ist auch hier obligat. Eine Szintigraphie muss nicht durchgeführt werden, kann aber bei der Abgrenzung gegen eine maligne Infiltration im Einzelfall hilfreich sein.

Therapie

Die Therapie der Immunthyreoiditis vom Typ Hashimoto erfolgt ausschließlich mit Schilddrüsenhormonen zur Behandlung der Hypothyreose. Zumeist erfolgt die Substitutionstherapie lebenslang. Eine antioxidative Therapie mit Selen (200  µg/d) begünstigt den Antikörpertiter-Verlauf (Empfehlungsgrad  A; L3) und verbessert möglicherweise die Befindlichkeit (8, 22).
Eine Besonderheit in der Schwangerschaft ist, dass hier die Levothyroxin-Dosis dem erhöhten Bedarf (+  30–50%) angepasst werden muss. Zusätzlich ist zur Strumaprophylaxe des Fetus eine Jodidgabe von 100  µg/d indiziert (Empfehlungsgrad  A; L3). Bei schwangeren Frauen mit TPO-AK kann mit Selen (200  µg/d) die Häufigkeit der Post-partum-ThyreoiditisPost-partum-Thyreoiditis und der Hypothyreose vermindert werden.
Die extrem seltene Riedel-Struma muss bei lokalen Komplikationen operativ angegangen werden. Gegebenenfalls Einsatz von Glukokortikoiden.
Die Therapie der subakuten Thyreoiditis de Quervain wird bevorzugt und rasch, insbesondere bei starken Schmerzen und Allgemeinsymptomatik, mit Glukokortikoiden eingeleitet. Die Initialdosis der Glukokortikoide (Prednisolon-Äquivalent) liegt bei 0,5  mg/kg  KG pro Tag. Die Dosisreduktion erfolgt schrittweise in Abhängigkeit vom klinischen Befund nach 4  Wochen mit einer Ausschleichphase über 3  Monate. Bei milder Symptomatik können auch in zweiter Linie Antiphlogistika (Azetylsalizylsäure 2  g/d, Indometacin 50–150  mg/d) eingesetzt werden. Durch die antiphlogistische Therapie wird der natürliche Verlauf der Erkrankung nicht verkürzt. In der Regel heilt die Thyreoiditis de Quervain nach 3–6  Monaten vollständig aus.

Nachkontrolle und Prognose

Die Prognosen dieser Erkrankungen sind sehr gut. Bei der Thyreoiditis de Quervain erfolgt in der Mehrzahl der Fälle eine vollständige Restitutio. Bei der Hashimoto-Thyreoiditis ist i.d.R. eine lebenslange Substitution notwendig.

Maligne Schilddrüsentumoren

Definition

Es überwiegen epitheliale TSchilddrüsentumor(en), maligneumoren (95%). Hier sind differenzierte KarzinomeSchilddrüsenkarzinomKarzinom(e)Schilddrüse (follikulär, papillär, medullär) von gering differenzierten und undifferenzierten (in erster Linie anaplastischen) Tumoren zu unterscheiden (› Tab. H.2-4; L1, L3, L5, L6, L10, 17, 29).

Diagnostik

Ein wesentliches klinisches Problem besteht darin, dass Schilddrüsenkarzinome häufig erst in späten Stadien symptomatisch werden. In Jodmangelgebieten wie Deutschland haben ca.  20–40% der Bevölkerung knotige Schilddrüsenveränderungen, und es ist schwierig, die relativ seltenen Malignome herauszufinden. Hypofunktionelle Knoten mit unscharfem Rand, Mikrokalk und erhöhter Binnenvaskularisation haben das größte Malignitätsrisiko (je nach Krankengut 5–15%). Für Deutschland werden Inzidenzraten für das Schilddrüsenkarzinom von 1,3–1,6/100.000  Einwohner für Männer und 2,5–3,7/100.000 für Frauen geschätzt (L3). Eine höhere Inzidenzrate eines papillären Karzinoms findet sich bei Vorliegen einer lymphozytären Infiltration und/oder erhöhten TPO-AK (28).
Medulläre Karzinome machen ca.  5–10% aller malignen Schilddrüsentumoren aus. Sie können sporadisch (bis 70%) oder familiär (autosomal-dominant) auftreten.
Die klinische Untersuchung beschreibt im Wesentlichen Spätzeichen, z.B. eine Einflussstauung, Lymphknoten, Stridor oder Heiserkeit.
Neben dem allgemeinen Labor ist die hormonelle Diagnostik mittels TSH, fT3, fT4, ggf. präoperativ Kalzium, 25(OH)-Vitamin  D und PTH notwendig. Bei Verdacht auf ein medulläres Schilddrüsenkarzinom muss das basale und durch Kalziumgabe stimulierte Kalzitonin bestimmt werden. Pentagastrin ist zurzeit nicht verfügbar. Ergänzend sollte CEA bestimmt werden. Zum Beleg/Ausschluss familiärer Formen des MTC (MEN  2a, b u.a.) ist eine molekulargenetische Untersuchung des RET-Protoonkogens erforderlich.
In Abhängigkeit von der Mutation wird das chirurgische Therapiekonzept (OP-Zeitpunkt, z.T. schon um das 1.  Lebensjahr) festgelegt.
Eine humangenetische Beratung und Diskussion in einem spezialisierten Tumorboard sind obligatorisch. Der Nachweis dieser spezifischen Keimbahnmutationen ist Grundlage des heute obligaten präsymptomatischen Screenings bei Familienangehörigen. Bei positivem Nachweis muss eine prophylaktische Thyreoidektomie erfolgen (L6, L10, 2, 5, 12, 27).
Bildgebung: Typische, sonographische Befunde für maligne Knoten sind Echoarmut, Mikrokalk, unregelmäßige Randbegrenzungen und zentral verstärkte Vaskularisation. Die Szintigraphie ist als Screeningmethode sonographisch oder palpatorisch ge­sicherter Knoten indiziert; Mehranreicherungen stellen fokale Autonomien dar, die praktisch nie maligne sind. Die Abgrenzbarkeit eines hypofunk­tio­nellen Knotens ist erst für Knotendurchmesser >  1  cm methodisch möglich. Weiterhin wird bei einem Schilddrüsenkarzinom die Röntgenaufnahme des Thorax durchgeführt. CT und MRT der Halsregion eignen sich zur exakten Größenangabe und Verlaufskontrolle von Metastasen, sind jedoch bei der Primärdiagnostik i.d.R. entbehrlich. Bei mali­gnomsuspekten Knoten bzw. vor einer Radiojodtherapie muss die Anwendung jodhaltiger Röntgenkontrastmittel unterbleiben.
Die Feinnadelpunktion ist bei allen kalten oder kühlen Knoten >  1  cm indiziert. Immunperoxidasemethoden für Kalzitonin, Thyreoglobulin, TPO und andere Antigene müssen für spezielle Fragestellungen zur Verfügung stehen. Molekularbiologische Methoden ergänzen bei speziellen Fragestellungen heute das histo- und zytopathologische Methodenspektrum. Die Treffsicherheit der Punktionszytologie in der Karzinomdiagnostik ist allen anderen Methoden überlegen (Sensitivität 79%, Spezifizität 78%, Genauigkeit 80%; L6, L10).
Zunehmende Bedeutung erlangt in diagnostischer, insbesondere aber prognostischer Hinsicht das 18FDG-PET. Präoperativ kann es aber (noch) nicht empfohlen werden.

Therapie

Die Behandlung des Schilddrüsenkarzinoms bedarf einer besonders guten interdisziplinären Abstimmung zwischen Chirurgen, Nuklearmedizinern, Strahlentherapeuten und Internisten. Die Primärtherapie ist grundsätzlich chirurgisch. Wird die Diagnose zufällig nach Entfernung eines Schilddrüsenknotens gestellt, ist eine Zweitoperation erforderlich, um eine ausreichende Radikalität zu gewährleisten. Operativer Regeleingriff ist die totale Thyreoidektomie ggf. mit zentraler Lymphknotendissektion unter Identifizierung der Nn.  recurrentes inferiores und die Erhaltung mindestens einer Nebenschilddrüse. Ausgenommen von der Notwendigkeit einer totalen Thyreoidektomie ist das zufällig entdeckte kleine, unifokale, papilläre Karzinom <  1,0  cm im Tumorstadium pT1  N0  M0 (L6, L7, L10).
Nachfolgend wird bei den differenzierten papillären und follikulären Schilddrüsenkarzinomen die Radiojodtherapie RadiojodtherapieSchilddrüsenkarzinomdurchgeführt; Voraussetzung ist eine möglichst komplette Thyreoidektomie. Die Ersttherapie mit Radiojod erfolgt i.d.R. 3–5  Wochen nach der Operation in Hypothyreose. TSH-Spiegel >  30  mU/l sind für einen ausreichenden Uptake erforderlich. In der Regel wird rekombinantes TSH (rTSH, Thyrogen®) für die Erst-, regelhaft für die Folgetherapien eingesetzt. Dies erspart dem Patienten die ausgeprägten Symptome der Hypothyreose, verbessert die Lebensqualität und ist medizinökonomisch nützlich (L5). Anhand der 131J-Ganzkörperszintigraphie werden noch verbliebenes Restschilddrüsengewebe, ein lokalregionäres Rezidiv oder jodspeichernde Metastasen erkannt. Die ergänzende Radiojodtherapie erfolgt nicht beim medullären Schilddrüsenkarzinom.
Nach der Radiojodtherapie erhält der Patient eine TSH-suppressive Dosis Levothyroxin. Dies bedeutet bei Erwachsenen täglich ca.  2,0–2,5  µg L-T4/kg  KG. Zumeist wird ein TSH-Zielwert von 0,01–0,05  mU/l angestrebt. Bei Patienten mit niedrigem Risiko sollte wegen potenzieller Nebenwirkungen (Flimmerarrhythmie, Osteopenie u.a.m.) nach 5  Jahren die Dosis soweit zurückgenommen werden, dass TSH im unteren Normalbereich liegt. Eine langfristige TSH-suppressive Therapie ist nicht grundsätzlich erforderlich. Beim MTC genügt postoperativ eine substitutive Dosierung mit einem TSH-Zielbereich der Euthyreose. Eine perkutane Strahlentherapie ist bei der allgemein geringen Strahlensensibilität nur in ausgewählten Fällen mit radiojodrefraktären, lokal nicht resektablen Metastasen indiziert. Die perkutan maximal erreichbaren Tumordosen liegen bei 60  Gy. Die Indikationen sind nicht radiojodspeichernde und lokal nicht resektable Metastasen.
Die Chemotherapie ist bei differenzierten Schilddrüsenkarzinomen (DTC) wenig wirksam (z.B. Doxorubicin 60  mg/m2 alle 3  Wochen, Ansprechrate um 30%) und wird derzeit durch eine zielgerichtete Therapie mit Multikinaseinhibitoren (TKI) abgelöst (L6). Lenvatinib und Sorafenib sind zur Behandlung des fortgeschrittenen, radiojodrefraktären differenzierten Schilddrüsenkarzinoms zugelassen (15). Indikationen sind gegeben bei Patienten mit Radiojodrefraktärität (5–10%), Progress (nach RECIST-Kriterien) unter Radiojodtherapie und Inoperabilität von Metastasen. Beim ASCO 2013 wurde die erste Phase-III-Studie an 417  Patienten mit radiojodrefraktärem DTC (PTC 57%, FTC 29%, PDTC 10%) mit Sorafenib vorgestellt und eine ­signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (PFS) auf 10,8  Monate im Vergleich zur Plazebogruppe (median PFS 5,8  Monate) beschrieben. Nebenwirkungen (Hand-Fuß-Syndrom, Diarrhö, Alopezie, Exanthem, Fatigue, Hypertonie) traten bei 37% der Patienten unter Sorafenib im Vergleich zu 26% unter Plazebo auf. Aufgrund des ­Nebenwirkungsprofils sollte die Behandlung durch einen diesbezüglich erfahrenen Arzt erfolgen. Auch andere TKI kommen alternativ und sequenziell infrage, dies möglichst im Rahmen klinischer Stu­dien. Eine zukünftige möglicherweise verfügbare Therapieoption stellt die Redifferenzierung radio­jod­refraktärer DTC dar (14). Eine erste Pilotstudie konnte zeigen, dass der MAP-Kinase-Inhibitor Selumetinib den Radiojod-Uptake in Schilddrüsenkarzinommetastasen soweit steigern kann, dass bei acht von 20  Patienten erneut eine Radiotherapie möglich wurde. Hierdurch wurde bei fünf Patienten eine partielle Remission, bei drei eine Krankheitsstabilisierung erreicht (14). Eine Übersichtsarbeit fasst den aktuellen Stand zusammen (19). Derzeit untersucht wird der Stellenwert von Mutationen wie der TERT-Promotor oder BRAF zur Vorhersage von Fernmetastasen (31).
Beim medullären Schilddrüsenkarzinom (MTC) ist für die Prognose entscheidend, ob bei der Erstoperation eine vollständige lokale Sanierung mittels totaler Thyreoidektomie und (zentraler) Lymphknotendissektion durchgeführt werden kann. Präoperativ durch Kalzitonin-Screening entdeckte Mikro-MTC (<  1  cm) haben eine im Vergleich zur Vor­ära des CT-Screenings deutlich verbesserte Rate an Vollremissionen (55% vs. 21%). Bereits ab einer Größe von 5  mm des Primärtumors steigt das Risiko einer Lymphknotenmetastasierung deutlich an (L10).
Patienten mit postoperativ persistierend erhöhtem Kalzitoninspiegel bis 1000  pg/ml profitieren von einer erneuten Operation, die dann in bis zu 44% zu einer Normalisierung des Tumormarkers und einer Remission führt.
Das MTC ist wenig strahlensensibel. Beim nuklearmedizinischen Nachweis von Somatostatinrezeptoren mittels DOTATOC-PET und hoher Nuklidanreicherung kann eine DOTATOC-Therapie zur Teilremission und Überlebensverlängerung führen. Bei Lebermetastasen ist eine regionale Therapie mit Yttrium (SIRT) zu erwägen.
Die Indikation zur medikamentösen Tumortherapie besteht bei inoperablen Patienten mit eindeutigem Progress (RECIST-Kriterien) und ansteigenden Tumormarkern (Kalzitonin, CEA) mit kurzer Tumorverdopplungszeit. Auch hier wurde die Chemotherapie (Cyclophosphamid, Vincristin, Dacarbazin nach Averbuch) durch TKI abgelöst. Die Patienten sollten in multizentrische Studien eingeschlossen werden. Zugelassen ist als erste Substanz in den USA und Deutschland Vandetanib (26). Zugelassen zur Therapie des medullären Schilddrüsenkarzinoms sind die Substanzen Vandetanib und Cabozantinib.
In einer plazebokontrollierten, prospektiven Studie (331  Patienten, 90% sporadisch, 95% metastasierend) wurde mit Vandetanib (300  mg/d) das PFS signifikant verbessert (HR 0,46), ebenso die objektive und biochemische Ansprechrate. Die häufigsten gravierenden Nebenwirkungen waren Diarrhö, Hautausschlag, Übelkeit, Hypertonie und Kopfschmerzen.
Zu beachten sind auch Ödeme, Elektrolytstörungen, Stomatitis, gastrointestinale Blutungen, Alopezie, Herzrhythmusstörungen mit QT-Syndrom u.a.m. Eine Verlängerung der Überlebenszeit ist bisher noch nicht belegt. Insgesamt zeigte Cabozantinib eine signifikant bessere progressionsfreie Überlebensrate verglichen mit Plazebo (44,3 vs. 18,9  Monate), auch wenn sich die Gesamtüberlebenszeit nicht unterschied (17).

Therapiekontrolle und Nachsorge

Die Kontrolluntersuchungen bei differenzierten Schilddrüsenkarzinomen erfolgen zunächst kurzfristig zur optimalen Levothyroxin-Dosierung, dann in den ersten 5  Jahren alle 6  Monate, später jährlich. Obligat ist neben der klinischen Untersuchung die Bestimmung von TSH, fT3, fT4, initial auch Tg-AK und Kalzium sowie Thyreoglobulin (supersensitiv). Bei der Vorbereitung auf eine Radiojodtherapie erfolgt die Tg-Bestimmung nach endogener bzw. bevorzugt exogener Stimulation mit rekombinanten TSH (Thyrogen®; 29).
Bildgebend steht die Halssonographie an erster Stelle (Lokales Rezidiv? Lymphknotenstatus?). Ergänzende Methoden wie Hals-CT, MRT –  evtl. in Kombination mit FDG-PET  – werden fallbezogen eingesetzt.
Beim MTC werden Kalzitonin und CEA sequenziell im gleichen Labor ermittelt und die Tumorverdopplungszeit der Tumormarker errechnet. Sie ist zur Beurteilung der Krankheitsdynamik und Notwendigkeit einer Eskalation der Therapie wichtig (4, 17).
Die Prognose wird durch Tumorgröße (besonders beim MTC), Tumorstadium, histologischen Befund, Patientenalter und Primärtherapie wesentlich beeinflusst. Die Anbindung an ein erfahrenes Zentrum für endokrine Tumoren sollte gewährleistet sein.

Autorenadresse

Prof. Dr. med. Klaus Mann
Endokrinologiezentrum Alter Hof
Gemeinschaftspraxis Alter Hof
Dienerstr. 12
80331 München
Prof. Dr. med. Gerhard Hintze
Hormon- und Schilddrüsenzentrum
Auf dem Meere 9
21335 Lüneburg

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