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BB26-9783437228681.10001-8

10.1016/BB26-9783437228681.10001-8

B26-9783437228681

Pharmakologie wichtiger Nicht-Opioid-Analgetika (WHO-Stufe I).

Tab. B.26-1
Substanz Einzeldosis (mg) Wirkdauer (h) Nebenwirkungen/Besonderheiten
Metamizol 500–1000 4 RR-Abfall, Agranulozytose, anaphylaktischer Schock
Paracetamol 500–1000 4 Besonders bei äthylvorgeschädigter Leber Hepatotoxizität
Ibuprofen retard 800 8–12 Übelkeit, Erbrechen, Magen-Darm-Ulzera, Bronchospasmus
Diclofenac retard 50–100 8–12 Leber- und Nierenschädigung (bis terminales Nierenversagen)

Unerwünschte Nebenwirkungen der Opioide.

Tab. B.26-2
Opioidwirkung Vorkommen Tachyphylaxie Therapie
Obstipation Regelhaft Keine Prophylaktische Laxanziengabe, Kombinationen sinnvoll
Nausea, Emesis Häufig Ja Antiemetika: 1. Wahl: Haloperidol, MetoclopramidKombination von anticholinerg und prokinetisch wirkenden Substanzen wenig sinnvoll
Sedierung Ca. 20% Ja Überprüfung der analgetischen Therapie, PsychoanaleptikaOpioidwechsel, wenn längerfristig
Verwirrtheit Selten, < 1% Keine Dosisreduktion, Opioidwechsel
Halluzinationen (erfragen) Dosisreduktion, Opioidwechsel, ggf. Neuroleptika (z.B. Haloperidol in adäquater Dosis)
Schwitzen Selten Keine Anticholinergika, Opioidwechsel
Juckreiz Selten Keine Antihistaminika, Hautpflege, ggf. Opioidwechsel
Harnverhalt Selten Ja Parasympathomimetika, Opioiddosisreduktion/-wechsel
Myoklonien Selten Keine Antikonvulsiva, Benzodiazepine, z.B. Clonazepam, MyotonolytikaOpioiddosisreduktion/-wechsel
Xerostomie Häufig Keine Lokale Maßnahmen, Stimulation der Salivation, Reduktion anticholinerger Medikation

Schwache Opioide.

Tab. B.26-3
Substanz Zubereitung Einzeldosis (mg) Wirkdauer (h) Besonderheit
Codein p.o. nicht retard 60 3–4 Oft Bestandteil von Kombinationspräparaten
Dihydrocodein p.o. retard 60–120 12 Ausgeprägt obstipierend
Tilidin/Naloxon p.o. retard 100–200 8–12 Möglicherweise weniger obstipierend
Tramadol p.o. retard 100–200 8–12 μ-agonistische und noradrenerge Wirkung
Tapentadol p.o. 50–250 12 Serotonerge Wirkung

Therapie mit Morphin.

Tab. B.26-4
Applikationsweg Zubereitungsform Einzeldosis Wirkdauer Besonderheiten
Oral Retard-Kps., Tabl., Granulat Ab 10 mg 8–12 h Basismedikation
Oral Ultra-retard-Tabl. Ab 20 mg (12–)24 h Basismedikation
Oral Nicht-retard-Lsg., Tabl. Ab 5 mg 4 h Zusätzlich bei Schmerzattacken, Dosisfindung
Rektal Nicht-retard-Suppositorien Ab 10 mg 4 h Zusätzlich bei Schmerzattacken, Dosisfindung
Subkutan Pro injectione Ab 5 mg 4 h Wenn p.o. Gabe nicht möglich, Methode der 1. Wahl
Intravenös Pro injectione Ab 5 mg 4 h Wenn p.o. Gabe nicht möglich + sicherer Zugang bereits vorhanden

Die oralen retardierten Zubereitungen von Morphin sind vermutlich äquivalent

Zu Morphin alternative Opioide.

Tab. B.26-5
Substanz Applikation Einzeldosis Wirkdauer Besonderheit
Fentanyl Transdermal Ab 12,5 µg/h (48–)72 h Bei älteren und kachektischen sowie bei febrilen Patienten geänderte Resorption und Elimination
i.v./s.c. Nicht benennbar 4 h Individuell titrieren
Bukkal/s.l., nasal Ab 100 µg Ca. 1 h Dosis muss individuell titriert werden, geeignet zur Therapie des Durchbruchschmerzes, nicht zur Dosisfindung
Hydromorphon Retard Ab 2 mg 12 h Keine aktiven Metaboliten, Ausscheidung renal, hohe First-Pass-Elimination durch die Leber
p.o. normal freisetzend Ab 1,3 mg 4 h
i.v./s.c. Ab 0,1 mg 4 h
Oxycodon Retard1 Ab 5 mg 12 h Interaktionen möglich; aktiver Metabolit mit fraglicher Relevanz
p.o. normal freisetzend Ab 5 mg 4 h
i.v./s.c. Ab 5 mg 4 h Individuell titrieren
Buprenorphin Transdermal Ab 10 µg/h 3–7 Tage Als Partialagonist keine Kombination mit reinen μ-Agonisten
s.l. Ab 0,5 mg 6–8 h
i.v./s.c. 6–8 h

1

Auch in Kombination mit Naloxon erhältlich, dann Beachtung der Tageshöchstdosen erforderlich (derzeitige Zulassung 12-stündlich 40/20 mg)

Umrechnungsfaktoren, bezogen auf die Tagesdosen.

Tab. B.26-6
Wechsel von auf Faktor
Morphin p.o. Oxycodon p.o. 0,50
Hydromorphon 0,2
Fentanyl transdermal 0,01
Buprenorphin s.l. 0.025
L-Methadon1 (0,3)
Oxycodon p.o. Morphin p.o. 2
Hydromorphon 5
Fentanyl transdermal 100
Buprenorphin s.l. 40
L-Methadon1 (3)

1

Individuelle Titration erforderlich, s.o.

Ko-Analgetika in Abhängigkeit vom Schmerztyp.

Tab. B.26-7
Schmerztyp Ko-Analgetikum (Tagesdosis) Besonderheit
Somatisch
Knochenschmerzviszeral Bisphosphonate p.o. und i.v. möglich
+ Kolik 40–80 mg Butylscopolamin Nur parenteral wirksam!
+ Ödem Kortikosteroid Initial höhere Dosierung
+ Kapselspannung Kortikosteroid Initial höhere Dosierung
Neuropathisch
Allgemein 50–200 mg Pregabalin Einschleichend dosieren, an Nierenfunktion anpassen
1,2–2 g Gabapentin
Heiß, hell, brennend 25–75(–150) mg Amitriptylin Höchste Dosierung nachts, einschleichend dosieren!
25–75(–150) mg Imipramin
Einschießend 600–1200 mg Carbamazepin Langsam einschleichend dosieren!
600–1200 mg Valproat Zahlreiche Interaktionen
Schmerzen im Bereich der Muskulatur
Muskelhartspann 2–4(–8) mg Clonazepam Benzodiazepinderivat, sedierend
Schmerzhafte Muskelspastik 30–60 mg Baclofen Nur p.o. verfügbar
4–8 mg Tizanidin Nur p.o. verfügbar
Phantomschmerz 50–200 IE Calcitonin Therapiedauer und -dosis nicht eindeutig

Emetogenes Potenzial intravenös zu applizierender Chemotherapeutika (5, 6).

Tab. B.26-8
Minimal (< 10%) Gering (10–30%) Moderat (30–90%) Hoch (> 90%)
BleomycinBusulfan2-ChlorodeoxyadenosinFludarabinVinblastinVincristinVinorelbinBevacizumabCladrinbine PaclitaxelDocetaxelMitoxantronDoxorubicin liposomalIxabepilonTopotecanEtoposidPemetrexedCytarabin ≤ 1 g/m2 OxaliplatinCytarabin > 1 g/m2CarboplatinIfosfamidCyclophosphamid < 1500 mg/m2DoxorubicinDaunorubicinAzacitidinTemsirolimusMitomycinGemcitabine5-FluorouracilBortezomibCetuximabTrastuzumabPanitumumabCatumaxumabMethotrexat CisplatinMechlorethaminStreptozotocinCyclophosphamid ≥ 1500 mg/m2CarmustinDacarbazinAlemtuzumabEpirubicinBendamustinIdarubicinIrinotecan

Emetogenes Potenzial oraler Chemotherapeutika (5, 6).

Tab. B.26-9
Minimal (< 10%) Gering (10–30%) Moderat (30–90%) Hoch (> 90%)
ChlorambucilHydroxyurea6-ThioguaninMethotrexatGefitinibErlotinibSorafenib CapecitabineFludarabineEtoposidSunitinibExerolimusLapatinibLenalidomidThalidomid CyclophosphamidTemozolomidVinorelbinImatinib HexamethylmelaminProcarbazin

Dosierungsempfehlungen Antiemetika (5, 6).

Tab. B.26-10
Substanzgruppe Wirkstoff Dosierungsempehlung
Kortikosteroide Dexamethason 1–2 × 4–8 mg i.v., 1–3 × 4–8 mg p.o.
Dopaminantagoniseten Metoclopramid 3–4 × 10 mg p.o.
Alizaprid 100 mg i.v. vor und 4 h nach Chemotherapie
5-HT3-Antagonisten Ondansetron 3 × 8 mg i.v. (oder p.o.)
Granisetron 1 × 1 (–3) mg i.v. (oder 2 mg p.o.)
Tropisetron 3 × 5 mg i.v. (oder p.o.)
Dolasetron 3 × 100–200 mg i.v. (oder p.o.)
Palonosetron 0,25 mg i.v. oder 0,5 mg p.o. vor Chemotherapie (keine Wiederholung bis Tag 7)
NK1-Antagonisten Aprepitant 125 mg p.o. + 80 mg p.o. jeweils an Tag 1 + 2 nach Chemotherapie
Fosaprepitant 150 mg als Kurzinfusion 30 Minuten vor Chemotherapie

Mögliche Rückschlüsse auf die Erregerätiologie.

Tab. B.26-11
Befund Erreger
Gerötete/schmerzhafte Einstichstelle eines Venenverweilkatheters Staphylokokken (Staphylococcus aureus oder koagulasenegative Staphylokokken = CoNS)
Ausgedehne Schleimhautulzera Herpes-simplex-Virus, Actinomyceten, evtl. α-hämolysierende Streptokokken
Punktförmige Hautinfiltrate Grampositive Kokken, Hefepilze (z.B. Candida spp.)
Zentral nekrotisierte Hautläsion Pseudomonas aeruginosa, Hefe- oder Fadenpilze (z.B. Aspergillus spp., Fusarium spp.)
Retinainfiltrate Candida spp.
Hämorrhagische Retinitis Zytomegalievirus
Diarrhö, Meteorismus, Kolitis Clostridium difficile
Abdominelle Symptome wie neutropenische Enterokolitis (Pseudoappendizitis), perianale Läsion Mischinfektion einschließlich Anaerobier + Pseudomonas aeruginosa
Pulmonale Infiltrate unter antibiotischer Therapie Fadenpilze (z.B. Aspergillus spp.), Pneumocystis jiroveci
Sinusitis bei pulmonalem Befund Fadenpilze (z.B. Aspergillus spp. oder Mucor spp.)

Dosierungen für Erwachsene mit normaler Nierenfunktion (tägliche Dosis).

Tab. B.26-12
Antibiotika Dosierung
Piperacillin/Tacobactam 3–4 × 4,5 g
Ceftazidim oder Cefepim 3 × 2 g
Imipenem-cilastin 3 × 1 g oder 4 × 0,5 g
Meropenem 3 × 1 g
Amikacin 1 × 15–20 mg/kg KG
Tobramycin oder Gentamicin 1 × 4–5 mg/kg KG

Lagerungs- und Transportbedingungen für Blutprodukte (nach [3}).

Tab. B.26-13
Blutprodukte Lagerung Transport
Erythrozyten +4 °C ± 2 °C +2 °C bis +10 °C
Thrombozyten +22 °C ± 2 °C unter ständiger Agitation Raumtemperatur (+20 °C bis +26 °C)
Gefrorenes Frischplasma < −30 °C (Toleranz +3 °C) Tiefgefroren (< –18 °C)
Gefrorenes Frischplasma, aufgetaut Nur zur sofortigen Transfusion! Raumtemperatur

Kompatible Erythrozytentransfusion.

Tab. B.26-14
Blutgruppe Patient Kompatible EK
A A oder 0
B B oder 0
AB AB, A, B oder 0
0 0

Blutgruppenkompatible Plasmatransfusion.

Tab. B.26-15
Blutgruppe Patient Kompatible Plasmen
A A oder AB
B B oder AB
AB AB
0 0, A, B oder AB

Häufigkeiten unerwünschter Wirkungen von Blutprodukten (modifiziert nach [L1, 3, 6, 7])

Tab. B.26-16
Unerwünschte Wirkung Risiko1 je transfundierter Einheit
Transfusionsassoziierte Volumenüberladung (TACO) Bis zu 1 : 12 in Risikokollektiven2, meist jedoch geringer
Transfusionshämosiderose Bei Gabe > 100 EK (Lebenszeit) bzw. > 20 EK/Jahr hohes individuelles Risiko
Allergische Transfusionsreaktion, milder Verlauf < 1 : 50 (plasmahaltige Blutprodukte) bis 1 : 200
Febrile, nicht-hämolytische Transfusionreaktion3 < 1 : 1000
Allergische Transfusionsreaktion, schwerer Verlauf 1 : 10.000 bis 1 : 100.000
Hämolytische Transfusionreaktion vom Sofort-Typ; ohne tödlichen Ausgang 1 : 10.000 bis 1 : 100.000
Hämolytische Transfusionreaktion vom Sofort-Typ; mit tödlichen Ausgang 1 : 500.000 bis 1 : 1.000.000
Hämolytische Transfusionreaktion vom verzögerten Typ 1 : 10.000 bis 1 : 100.000
Hämolytische Transfusionreaktion vom verzögerten Typ; mit tödlichem Ausgang 1 : 1.000.000
Transfusionsassoziierte akute Lungeninsuffizienz (TRALI; TP, TK) 1 : 10.000 bis 1 : 100.000
TRALI (EK) < 1 : 1.000.000
Bakterielle Kontamination (TK) 1 : 1500 bis 1 : 100.000
Bakterielle Kontamination (EK) 1 : 100.000 bis < 1 : 100.000
Transfusionsassoziierte Virusinfektionen: HBV (D)4 1 : 500.000 bis 1 : 1.000.000
Transfusionsassoziierte Virusinfektionen: HIV (D)5 < 1 : 1.000.000
Transfusionsassoziierte Virusinfektionen: HCV (D)6 < 1 : 1.000.000
(Neue) Variante der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (vCJD) Vier Fälle im Vereinten Königreich
Transfusionassoziierte Parasitosen, z.B. Malaria Einzelfälle
Posttransfusionelle Purpura Einzelfälle
Transfusionsassoziierte Graft-versus-Host-Disease (ta-GvHD) Einzelfälle

1

Bei diesen Risikoangaben handelt es sich um Schätzungen.

2

Patienten mit Herz- oder Niereninsuffizienz und/oder Lungenödem.

3

Risiko deutlich rückläufig durch leukozytendepletierte Blutprodukte in Deutschland (seit 2001).

4

Berechnetes Risiko (1997–2005) für DRK-Blutspendedienste: HBV-Risiko: 1 : 360.000 (95%-KI: 1 : 190.000–1 : 3.360.000 [7]).

5

Berechnetes Risiko (1997–2005) für DRK-Blutspendedienste: HIV-1-Risiko: 1 : 4.300.000 (95%-KI: 1 : 2.390.000–1 : 21.370.000 [7]).

6

Berechnetes Risiko (1997–2005) für DRK-Blutspendedienste: HCV-Risiko: 1 : 10.880.000 (95%-KI: 1 : 7.510.000–1 : 19.720.000 [7]).

Abkürzungen: D: Zahlen für Deutschland; EK: Erythrozytenkonzentrat; TK: Thrombozytenkonzentrat; TP: therapeutisches Plasma

Supportive Therapie

Marianne Kloke (DGHO)

Karin Oechsle (DGHO)

Markus Ruhnke (DGHO)

Erhard Seifried (DGTI), Frankfurt/Main

Hubert Schrezenmeier (DGTI), Ulm

Markus M. Müller (DGTI), Frankfurt/Main

Dieses Kapitel basiert auf einem Beitrag

der von P. Kühnel (DGTI)

M. M. Müller (DGTI)

E. Seifried verfasst wurde.

Chronische Schmerzen des Tumorkranken

Prävalenz

  • 40–50% aller Patienten im Anfangsstadium

  • 60–70% aller Patienten im fortgeschrittenen Stadium

Ätiologie

  • 68% tumorbedingt (z.B. Osteolysen, Lebermetastasen)

  • 10% tumorassoziiert (z.B. Aszites, Lymphödem, Herpes zoster)

  • 19% tumortherapiebedingt (z.B. Polyneuropathie, Phantomschmerz)

  • 3% unabhängig von der Tumorerkrankung (z.B. Migräne, Rheuma)

Pathophysiologie und Klinik

  • Nozizeptorschmerz:

    • Viszeraler Schmerz (schlecht lokalisierbar, oft kolikartig).

    • Ischämieschmerz (belastungsabhängig, Hautverfärbung).

    • Weichteilschmerz (gut lokalisierbar, bewegungsabhängig).

  • Schmerzen bei Knochenmetastasen: Da sie sowohl nozizeptive als auch neuropathische Anteile enthalten, werden sie als eigener Schmerztyp verstanden.

  • Neuropathischer Schmerz:

    • Hell, heiß, brennend, oft mit Dysästhesien einhergehend.

    • Einschießend, lanzinierend, gelegentlich triggerbar.

    • Phantomschmerz/-sensationen.

  • Sympathisch-unterhaltener Schmerz:

    • Heiß, hell, brennend, meist Bestandteil komplexer Symptome.

    • Früh: mit livider Verfärbung. Spät: mit trophischen Störungen.

Merke:
  • 30% aller Schmerzsyndrome bei Tumorpatienten sind Mischformen.

  • 30% aller Patienten haben an mindestens vier Stellen Schmerzen.

Diagnostik

  • Krankheits- und Schmerzanamnese, optimiert mit standardisierten Fragebögen.

  • Minimalfragen: Lokalisation? Intensität? Attribution? Triggerung? Periodizität?

  • Erfassung der Begleitsymptome und der psychosozialen Situation.

  • Körperliche, einschließlich orientierend neurologische Untersuchung.

  • Zusatzuntersuchungen: gezielt nach Befund und Anamnese.

Schmerz ist ein nur durch das Individuum wahrnehmbares Symptom und daher stets mehrdimensional. Die Qualität der Schmerzdiagnose entscheidet über den Erfolg der Schmerztherapie. Nicht nur den Schmerz, sondern das Gesamtbeschwerdebild beachten!

Therapie

Prinzipien der Therapie
  • Bei gegebener Indikation gleichzeitige Durchführung tumorspezifischer und symptomatischer Maßnahmen.

  • Beachtung der nicht pharmakologischen Therapieoptionen: optimierte Pflege, Verordnung von Orthesen und Prothesen, physikalische Therapie, Lymphdrainage, TENS, ggf. zusätzliche dermatologische Lokaltherapie.

  • Psychologische und soziale Beratung, falls erwünscht.

  • Vorzugsweise orale Verabreichung der Medikation. Bei stabilem Tumorschmerz transdermale Gabe vermutlich gleichwertig.

  • Planmäßige Gabe entsprechend der Wirkdauer.

  • Aufbau der Medikation nach WHO-Schema:

    • Stufe I: Nicht-Opioid-Analgetika.

    • Stufe II: schwache Opioide ± Nicht-Opioid-Analgetika.

      Hinweis: Niedrig dosierte starke Opioide können statt der schwachen Opioide bereits in dieser Stufe eingesetzt werden.

    • Stufe III: starke Opioide ± Nicht-Opioid-Analgetika.

  • Gabe von Ko-Analgetika entsprechend der Schmerzart in allen Stufen möglich.

Stufe I: Nicht-Opioid-Analgetika (› Tab. B.26-1)
Die Wirksamkeit von Paracetamol, Metamizol und NSAID bei Tumorschmerzen ist belegt, die von Paracetamol ist schwächer einzuschätzen. Für die Wirksamkeit von NSAID speziell bei Knochenschmerzen liegen keine eindeutigen Belege vor.
  • Vorsicht mit dem Einsatz von NSAID bei älteren Patienten, unbedingte Beachtung der substanzspezifischen Kontraindikationen (z.B. Ulkus, Gerinnungsstörung, Niereninsuffizienz, Hepatopathie).

  • Beachtung der Wechselwirkungen mit anderen Substanzen (z.B. NSAID + MTX / + ACE-Hemmer / + Furosemid).

  • Nie zwei NSAID gleichzeitig (Toxizitätssteigerung)!

  • Alle Nicht-Opioid-Analgetika wirken antipyretisch: Fieber als Infektionszeichen bei immunsupprimierten Patienten kann unterdrückt werden.

  • Bei NSAID prophylaktische Gabe eines Protonenpumpenhemmers.

Stufen II und III: Opioid-Analgetika
Die analgetische Wirkung der Opioide unterliegt keiner relevanten Tachyphylaxie (› Tab. B.26-2). Weil sie eine körperliche Abhängigkeit induzieren, dürfen sie nicht abrupt abgesetzt werden, sondern müssen schrittweise reduziert werden. Dagegen induzieren sie bei einer Lege-artis-Therapie keine psychische Abhängigkeit; eine (vor)bestehende Sucht ist jedoch ein negativer Prädiktor für die analgetische Wirkung.
Es gibt Hinweise, dass die gleichzeitige Gabe von Nicht-Opioiden zu einer besseren Analgesie beitragen kann. In Abhängigkeit vom Schmerztyp können zusätzlich Ko-Analgetika gegeben werden. Opioidagonisten und Substanzen mit antagonistischen Wirkungen sollten nicht kombiniert werden! Bei intakten Metabolisierungs- und Eliminierungswegen wirken Opioide in analgetisch wirksamer Dosis nicht atemdepressiv. Zur Therapie der Dyspnoe ist bei Patienten, die bereits Opioide in analgetischer Intention erhalten, eine Dosissteigerung gegenüber der analgetisch effektiven Dosis um 20–30% notwendig.
Behandlung von opioidtypischen Nebenwirkungen:
  • Übelkeit und Erbrechen treten bei bis zu 40% der Patienten in den ersten Wochen auf. Die prophylaktische Gabe von Dopaminagonisten (z.B. Haloperidol) oder von Substanzen mit erweitertem Wirkspektrum (z.B. Metoclopramid) ist empfehlenswert.

  • Obstipation ist die häufigste Nebenwirkung von Opioiden. Die prophylaktische Gabe von Laxanzien ist dringend empfehlenswert. Es gibt keine Hinweise, dass eine Substanzklasse einer anderen überlegen ist. Der Gebrauch von Kombinationen kann hilfreich sein. Bei Versagen der konventionellen Laxanzien ist die additive Gabe von Methylnaltrexon oder Naloxegol sinnvoll.

  • Zentralnervöse Nebenwirkungen von Opioiden sind Sedierung, Delir, Halluzinationen, Agitation sowie Myoklonien. Treten diese Symptome unter Schmerzfreiheit auf, ist zunächst eine Dosisreduktion bis zum erneuten Auftreten von Schmerzen sinnvoll. Treten sie aber bereits vor Erreichen einer suffizienten Analgesie auf, besteht die Indikation zum Wechsel des Opioids.

Stufe II: Schwache Opioide (› Tab. B.26-3)
  • Indikation: mit Nicht-Opioiden nicht ausreichend beherrschbare Schmerzen.

  • Bei Kontraindikationen gegen Nicht-Opioide primäre Opioidtherapie.

  • Es liegen wenige Daten zu Höchst- oder sinnvollen Übergangsdosierungen zur Stufe III vor. Niedrig dosierte Stufe-III-Opioide können vermutlich in dieser Stufe sinnvoll eingesetzt werden.

Stufe III: Starke Opioide
  • Indikation: mit Nicht-Opioiden oder Opioiden der Stufe II nicht ausreichend beherrschbare Schmerzen.

  • Therapiebasis ist die regelmäßige Einnahme von Retardpräparaten entsprechend ihrer Wirkdauer.

  • Vermutlich sind alle starken Opioide hinsichtlich des Nebenwirkungsspektrums und zur Analgesie gleichwertig.

  • Das Verhältnis von oralem (rektalem) zu parenteralem Morphin beträgt bei Dauertherapie 1:3 (› Tab. B.26-4; 2). Bei Niereninsuffizienz kann die Retention der aktiven Metaboliten (Morphin-3- und -6-Glucuronid) zu einer Verstärkung der Nebenwirkungen führen.

  • Alle stark wirkenden Opioide sind vermutlich gleichwertig und weisen dasselbe Nebenwirkungsprofil auf (› Tab. B.26-5).

Durchbruchschmerzen: Durchbruchschmerzen sind Schmerzen, die bei ansonsten suffizienter Analgesie auftreten. Es gibt deutliche Hinweise, dass sie mit einer normal freisetzenden Zubereitung eines starken Opioids (¹⁄₆ bis ¹⁄₁₀ der regulären Tagesdosis entsprechend der Einzeldosis der Bedarfsmedikation) gelindert werden können.
Alternativ können hierzu nasale, bukkale oder sublinguale Zubereitungsformen von Fentanyl verwendet werden. Die Dauer der meisten Durchbruchschmerzepisoden ist kürzer als die Zeit bis zum Wirkeinritt von oralen normal freisetzenden Opioidzubereitungen.
Wechsel des Opioids
Indikationen:
  • Nicht beherrschbare unerwünschte opioidinduzierte Wirkungen.

  • Insuffiziente Analgesie, trotz schmerztypadäquater Gabe von Ko-Analgetika und rascher Steigerung der Dosis ohne relevanten Effekt (Ausschluss anderer als somatischer Schmerzursachen).

Vorgehen:
  • Berechnung der äquianalgetischen Tagesdosen (› Tab. B.26-6). Diese sind Näherungswerte, die im Einzelfall deutlich unter- oder überschritten werden können. Daher gilt:

    • Reduktion der rechnerisch ermittelten Tagesdosis um 30–50%.

    • Aufteilen dieser Tagesdosen in Einzeldosen entsprechend der Wirkdauer der Zubereitung.

    • Titration gegen den Schmerz mittels einer Rescue-Medikation.

    • Bei regelmäßigem Gebrauch der Bedarfsmedikation Anpassung der Basismedikation unter Beachtung einer eventuellen Tagesrhythmik des Schmerzes.

  • Ausnahme L-Methadon: Titration gegen den Schmerz. Dabei Vorsicht aufgrund der sehr individuellen Verstoffwechselung und des hohen Interaktionspotenzials.

Wechsel des Applikationswegs
Indikation:
  • Schluckstörung/-unfähigkeit.

  • Stark sedierter oder bewusstloser Patient (auch der nicht mehr äußerungsfähige Patient hat Schmerzen!).

  • Therapierefraktäres Erbrechen, stark eingeschränkte gastrointestinale Resorption.

  • Begründeter Patientenwunsch.

  • Gewünschte Substanz steht nur in dieser Form zur Verfügung.

Vorgehen:
  • Berechnen der äquianalgetischen Dosierung. Vorgehen bei gleichzeitigem Wechsel der Substanz s.o., bei Substanzgleichheit äquianalgetische Umstellung entsprechend der Bioverfügbarkeit.

  • Kombination von Basis- und Bedarfsmedikation (s.o.).

Technische Möglichkeiten:
  • Dis-/kontinuierlich s.c.:

    • Technisch einfachste und sicherste Methode.

    • Liegedauer der Kanüle individuell verschieden (1 bis 7 Tage).

    • Kontraindikationen: ausgeprägte Gerinnungsstörung/Pyodermien.

    • Resorption von distal nach kranial zunehmend, maximal thorakal.

  • Dis-/kontinuierlich i.v.:

    • Bei vorhandenem venösem Dauerzugang auch ambulant möglich.

    • Methode der Wahl bei gleichzeitiger Volumen-/Ernährungstherapie.

    • Kontraindikation: fachgerechter Umgang mit dem System nicht gewährleistet.

Ko-Analgetika bei definierten Schmerzarten
Ko-Analgetika sind Substanzen ohne antinozizeptive Wirkung im engeren Sinn, die jedoch bei definierten Schmerzarten gelegentlich allein, meist aber in Ergänzung zu Analgetika wirksam sind. Ihre Wirkung erklärt sich durch Modulation der Schmerzleitung und/oder Interferenz mit den absteigenden antinozizeptiven Bahnen. Häufig haben diese Medikamente keine Zulassung für die Indikation Schmerz, so dass ihre Anwendung im Rahmen der therapeutischen Freiheit in der Verantwortung des verordnenden Arztes liegt.
Indikationen:
  • Schmerz mit eingeschränkter Analgetikasensibilität (neuropathischer < nozizeptiver Schmerz).

  • Ergänzende Gabe ist in allen drei WHO-Stufen möglich.

  • Auswahl in Abhängigkeit vom Schmerztyp (› Tab. B.26-7).

  • Beachtung der jeweiligen Kontraindikationen/Wechselwirkungen.

Rückenmarksnahe Applikation von Analgetika
Indikation (sehr selten: < 1%):
  • Intolerable Nebenwirkungen einer systemischen Therapie

  • Anderweitig nicht erreichbare ausreichende Analgesie

  • Ergänzung durch Lokalanästhetika/Clonidin möglich

Palliative Therapie in besonderen Therapiesituationen
Inoperable enterale Obstruktion mit Subileus
  • 24-h-Versuch der konservativen Therapie: hoch dosiert Kortikosteroide (z.B. 36 mg Dexamethason), Prokinetika/Cholinergika, Octreotid.

  • Bei Ineffektivität: konservative pharmakologische Therapie (s.u.).

Inoperable enterale Obstruktion (Ileus)
  • Absetzen aller prokinetisch wirkenden Substanzen.

  • Antisekretorische Therapie in Abhängigkeit von der Verschlusslokalisation und der klinischen Symptomatik: Protonenpumpenhemmer (hoch dosiert Omeprazol), Butylscopolamin, Hyoscin transdermal, Octreotid (wirksamste Substanz zur Sekretionshemmung).

  • Bei Koliken: Butylscopolamin (nur parenteral wirksam), Metamizol (bis 6 g/d).

  • Bei Übelkeit/Erbrechen: Dimenhydrinat, Levomepromazin.

  • Bei Schmerzen: Opioide bis zur Schmerzfreiheit!

  • Kortikosteroide.

Die Überlebenszeit kann auch ohne Operation mehrere Wochen betragen! Die Anlage einer nasogastralen Sonde besonders zu Beginn ist meist vermeidbar. Bei Nahrungs- und Flüssigkeitskarenz tolerieren die Patienten in der Folge einmal tägliches Erbrechen i.d.R. gut. Wichtig: optimierte Mundpflege zur Vermeidung eines Durstgefühls, exzellente psychologische Begleitung des Patienten und der Familie. Alternativ zum konservativen Vorgehen: PEG-Anlage zur Entlastung besonders bei hohem Verschluss erwägen.
Terminaler Erstickungsanfall
  • Ursachen: massive Lungenembolie, Blutung, Tumoreinbruch.

  • Kurz wirkende Zubereitungsformen bevorzugen, parenteral effektiver als p.o.

  • Beim opioidnaiven Patienten: ab 1,0 mg Morphin s.c./i.v. (auch andere Opioide möglich).

  • Beim opioidgewöhnten Patienten: 10–20% der Tagesdosis. Opioid i.v. immer nach Bedarf steigern.

  • Zur Therapie der Angst: Benzodiazepine, Midazolam als Kurzinfusion; ggf. auch Neuroleptika wie Levomepromacin.

Neuropsychiatrische Symptome in der Terminalphase
  • Häufig delirante Syndrome, Verwirrtheit, Desorientierung, Halluzinationen.

  • Vor Einleiten einer symptomatischen Therapie Ausschluss (behandelbarer) medikamentöser oder krankheitsbedingter Ursachen.

  • Geeignete Medikamente: Neuroleptika (z.B. Haloperidol > 30 mg/d) bei delirantem Syndrom. Benzodiazepine bei ausgeprägten Angstzuständen, Agitation, motorischer Unruhe.

  • Häufig Kombinationen notwendig und sinnvoll.

Autorenadresse

Dr. med. Marianne Kloke
Klinik für Palliativmedizin und Institut für Palliative Care
Kliniken Essen Mitte
Evangelische Huyssens Stiftung/
Knappschafts gGmbH
Henricistr. 92
45136 Essen

Prophylaxe und Therapie des durch Zytostatika induzierten Erbrechens

Grundlagen

Übelkeit und Erbrechen gehören noch immer zu den von den Patienten am meisten gefürchteten chemotherapieinduzierten Nebenwirkungen. Auch mit streng leitlinienkonformer antiemetischer Prophylaxe leiden noch immer 20–30% der Patienten mit moderat oder hoch emetogener Chemotherapie an akuter und 30–50% an verzögert auftretender chemotherapiebedingter Übelkeit und/oder Erbrechen (1).
Das zentrale Brechzentrum wird durch afferente Impulse vom Pharynx, über den N. vagus vom Gastrointestinaltrakt, die Chemorezeptortriggerzone in der Area postrema am Boden des IV. Ventrikels und höheren kortikalen Strukturen getriggert und koordiniert über efferente motorische Bahnen im gastrointestinalen und respiratorischen System den Vorgang des Erbrechens. Außerdem kann die außerhalb der Blut-Hirn-Schranke liegende Chemorezeptortriggerzone von Zytostatika aus Blut und Liquor erreicht werden und dann über efferente Bahnen das Brechzentrum stimulieren. Von peripher kann die Chemorezeptortriggerzone direkt durch vagale Afferenzen aus dem Gastrointestinaltrakt oder indirekt über den Nucleus tractus solitarii bei Aktivierung des N. vagus und der Splanchnikusnerven stimuliert werden (2).

Prädisponierende Faktoren

Neben den zytostatikabedingten Faktoren, die im Folgenden ausführlich dargestellt werden, bestehen patientenspezifische Faktoren, die Einfluss auf das Risiko für das Auftreten von chemotherapieinduzierter Übelkeit und/oder Erbrechen haben. Dabei gehen weibliches Geschlecht, jüngeres Alter, schlechter Allgemeinzustand, ängstliche Persönlichkeitsstruktur, vorbestehendes Schwangerschaftserbrechen oder See- bzw. Reisekrankheit und Übelkeit/Erbrechen bei einer vorausgegangenen Chemotherapie mit einem erhöhten und männliches Geschlecht, höheres Alter und vorbestehender Alkoholabusus mit einem erniedrigten Risiko einher (3).

Formen der Emesis

Prinzipiell lassen sich drei Formen von chemotherapieinduzierter Übelkeit und Erbrechen unterscheiden.
  • Die akut-toxische Form tritt innerhalb der ersten 24 Stunden, meist bereits 1–2 Stunden nach Applikation der Chemotherapie auf und erreicht ihre maximale Intensität nach 4–8 Stunden (z.B. bei Cisplatin nach 2–4 Stunden, bei Carboplatin nach 6–10 Stunden).

  • Verzögertes Erbrechen tritt später als 24 Stunden nach Chemotherapieapplikation auf und kann bis zu 5 Tage nach Applikation der Chemotherapie andauern. Es ist vor allem bei den hoch emetogenen Zytostatika wie Platinderivaten und hoch dosiertem Cyclophosphamid oder bei Anthrazyklinen bekannt.

  • Antizipatorische Übelkeit und Erbrechen entstehen infolge klassischer Konditionierung auf vorangegangene Übelkeit oder Erbrechen bei früheren Chemotherapieapplikationen. Im Gegensatz zur akuten und verzögerten Form tritt es unabhängig vom verwendeten Zytostatikum bzw. von patientenbezogenen Faktoren auf und ist meist refraktär gegenüber antiemetischer Medikation (3).

Emetogenes Potenzial verschiedener Zytostatika

Der wichtigste Risikofaktor für das Auftreten von chemotherapieinduzierter Übelkeit und/oder Erbrechen ist das emetogene Potenzial der einzelnen eingesetzten Substanzen. Bereits Ende der 1990er-Jahre erstellten Hesketh et al. eine Einteilung der Zytostatika nach ihrem emetogenen Potenzial in fünf bzw. heute vier Risikogruppen (4), die regelmäßig von verschiedenen Fachgesellschaften aktualisiert wird (5, 6). Sie basiert auf der Häufigkeit von Übelkeit und Erbrechen durch die jeweilige Substanz ohne antiemetische Prophylaxe. Eine Substanz ist dann minimal emetogen, wenn ohne Prophylaxe bei weniger als 10% der Patienten Übelkeit oder Erbrechen auftritt. Gering emetogene Substanzen führen bei 10–30% der Patienten und moderat emetogene Substanzen bei 30–90% der Patienten zu Übelkeit und/oder Erbrechen. Eine Substanz gilt dann als hoch emetogen, wenn > 90% der Patienten ohne antiemetische Prophylaxe an Übelkeit oder Erbrechen leiden würden.
Bezüglich einer tabellarischen Darstellung der aktuellen Einteilung für oral und intravenös zu applizierende Zytostatika › Tab. B.26-1, › Tab. B.26-2 (5, 6).
Das emetogene Potenzial einzelner Substanzen kann auch dosisabhängig unterschiedlich sein. Beispielsweise gilt Cyclophosphamid bis zu 1500 mg/m2 als moderat emetogen, während es bei mehr als 1500 mg/m2 als hoch emetogen eingestuft wird (5, 6).
Bei Kombinationstherapien richtet sich das Risiko für zytostatikainduziertes Erbrechen stets nach der am stärksten emetogen wirkenden Substanz des Regimes. Eine Besonderheit stellt die Kombination aus Doxorubicin und Cyclophosphamid (AC-Schema) dar, das zur Therapie des Mammakarzinoms eingesetzt wird: Obwohl es sich um zwei moderat emetogene Substanzen handelt, wird die AC-Kombinationtherapie heute als hoch emetogen angesehen (6).

Antiemetische Substanzen

Kortikosteroide (Dexamethason, Prednisolon) sind seit Jahrzehnten ein wichtiger Bestandteil der antiemetischen Prophylaxe (Empfehlungsgrad A), obwohl der Wirkmechanismus nicht vollständig bekannt ist. Diskutiert werden hierbei v.a. Einflüsse auf die Prostaglandin- und Tryptophansynthese. Kortikosteroide sind sowohl bezüglich der akuten als auch der verzögerten Form wirksam. Für Dexamethason sind verschiedene Applikationsschemata bekannt: mit ein- bis dreimal täglicher Gabe von jeweils 4–24 mg intravenös oder oral. Als wesentliche Nebenwirkungen sind zu beachten: Blutzuckeranstieg, Hypokaliämien, psychotische Dekompensationen.
Dopaminantagonisten (Metoclopramid, Alizaprid), insbesondere die substituierten Benzamide, sind ebenfalls sowohl bezüglich der akuten als auch der verzögerten Übelkeit nach Chemotherapie effektiv. Obwohl sie in höherer Dosierung zusätzlich auch am Serotoninrezeptor antagonistisch wirken, sind sie den spezifischen 5-HT3-Antagonisten bezüglich ihrer Effektivität in der antiemetischen Prophylaxe deutlich unterlegen. Dennoch findet Metoclopramid in Kombination mit Dexamethason in der Prophylaxe des verzögerten Erbrechens oft noch Verwendung. Als Vorteil der Dopaminantagonisten kann bei Patienten mit tumorbedingter Gastroenteroparese die motilitätsfördernde Wirkung genutzt werden. Die Nebenwirkungsrate, insbesondere an extrapyramidal-motorischen Störungen, steigt bei Dopaminantagonisten dosisabhängig an.
5-HT3-Antagonisten weisen – verglichen mit Dopaminrezeptorantagonisten – eine höhere Effektivität und deutlich weniger Nebenwirkungen auf. Ihr wichtigster Nachteil ist die geringe Effektivität in der Prophylaxe von verzögerter Übelkeit. Deshalb wird der Einsatz von 5-HT3-Antagonisten nur am Tag der Chemotherapieapplikation zur Prophylaxe der akuten Übelkeit in Kombination mit Kortikosteroiden empfohlen (Empfehlungsgrad A). Die einzige Ausnahme ist Palonosetron mit einer Halbwertszeit von über 35 Stunden (7).
Derzeit stehen fünf verschiedene 5-HT3-Antagonisten zur Verfügung, die sich bezüglich der Rezeptoraffinität und Pharmakokinetik unterscheiden: Granisetron, Dolasetron und Palonosetron sind isolierte 5-HT3-Antagonisten, Ondansetron und Tropisetron HT3- und HT4-Rezeptorantagonisten. Ebenfalls unterschiedlich ist die Plasmahalbwertszeit: Ondansetron 3–5 Stunden, Granisetron 9–11 Stunden, Tropisetron 8 Stunden und Palonosetron 35 Stunden. Die häufigsten Nebenwirkungen von 5-HT3-Antagonisten sind Kopfschmerzen und Obstipation (je etwa 10–20%), abdominelle Krämpfe, Müdigkeit, Transaminasen- oder Bilirubinanstieg und QT-Strecken-Veränderungen. Durch Rotation von einem zum anderen 5-HT3-Antagonisten können unerwünschte Nebenwirkungen individuell reduziert werden. Bei moderat emetogener Chemotherapie wird heute allgemein nur noch der Einsatz von Palonosetron empfohlen, während bei hoch emetogener Chemotherapie alle 5-HT3-Antagonisten als gleichwertig angesehen werden.
Am Neurokinin-1(NK1-)Rezeptor löst das Neuropeptid Substanz P als Tachykinin im zentralen Nervensystem Übelkeit und Erbrechen aus. Der orale NK1-Rezeptorantagonist Aprepitant ist für die Prophylaxe von sowohl akuter als auch verzögerter Übelkeit bei guter Tolerabilität geeignet. Bei hoch emetogener Chemotherapie reduziert sich durch die Addition von Aprepitant die Rate an akuter Übelkeit um 10–15% und an verzögerter Übelkeit um 20%. Bei moderat emetogener Chemotherapie erhöht sich die Rate an Patienten ohne jegliche akute oder verzögerte Übelkeit auf über 90%. Die häufigsten Nebenwirkungen von Aprepitant sind Neutropenie, Schluckauf, Müdigkeit, Transaminasenerhöhungen, Obstipation, Kopfschmerzen und Appetitlosigkeit. Aprepitant wird bei eintägiger Chemotherapie mit einmalig 125 mg am Therapietag und je 80 mg an den beiden Folgetagen oral verabreicht.
Die intravenös applizierbare Pro.Drug Fosaprepitant ist als Einmalgabe von 150 mg am 1. Tag der Chemotherapie – ohne weitere orale Aprepitant-Gabe an den Folgetagen – äquieffektiv zum 3-tägigen oralen Aprepitant-Schema, so dass die mehrtägigen Schemata zunehmend an Bedeutung verloren haben (8). Dabei wird 150 mg Fosaprepitant am Tag vor Chemotherapiebeginn über 20–30 Minuten intravenös appliziert und mit Dexamethason und einem 5-HT3-Antagonisten kombiniert (Empfehlungsgrad A).
Benzodiazepine haben eine vergleichsweise geringe antiemetische Effektivität, die vor allem auf einer Dopaminrezeptorblockade beruht. Zusätzlich können aber der anxiolytische Effekt, die sedierende Wirkung und die Erzeugung einer retrograden Amnesie zur Reduktion des antizipatorischen Erbrechens genutzt werden. Lorazepam ist mit seiner mittellangen Halbwertszeit von 12–15 Stunden das in der Antiemese am häufigsten eingesetzte Benzodiazepin.
Antihistaminika und Neuroleptika haben aufgrund ihrer vergleichsweise geringen Effektivität in den letzten Jahren ihren Stellenwert in der Prophylaxe von chemotherapieinduziertem Erbrechen nahezu vollständig verloren.
Für das Antidepressivum Olanzapin deuten erste klinische Studien eine gute Effektivität bei der Prophylaxe von akuter und verzögerter Übelkeit und Erbrechen an (9, 10). Bisher gilt es aber nur als Reservesubstanz; hier werden weitere Daten folgen.
Bezügliche einer Übersicht über die Dosierungsempfehlungen für die einzelnen antiemetischen Substanzen › Tab. B.26-3.

Leitlinien zur antiemetischen Prophylaxe

Grundsätzlich ist eine konsequente antiemetische Prophylaxe von Beginn des ersten Chemotherapiezyklus oberstes Gebot, um das Auftreten eines therapeutisch kaum mehr beeinflussbaren antizipatorischen Erbrechens zu verhindern (Empfehlungsgrad A). Prinzipiell können Antiemetika, je nach Verfügbarkeit, sowohl intravenös als auch oral appliziert werden. Bei der oralen Applikation muss allerdings die Resorptionszeit berücksichtigt werden, so dass dann die Applikation bereits 30–60 Minuten vor Chemotherapiebeginn empfohlen wird, während die intravenöse Gabe unmittelbar davor erfolgen sollte.
Die international standardisierten Empfehlungen zur antiemetischen Prophylaxe (5, 6, 11–16) unterscheiden sich je nach dem emetogenen Potenzial der Substanzen entsprechend der Risikogruppen nach Hesketh et al. (4; alle Empfehlungsgrad A).
Bei Auftreten von chemotherapieinduzierter Übelkeit und/oder Erbrechen trotz strikt leitliniengerechter Chemotherapie wird in der Regel ab dem nächsten Zyklus eine antiemetische Prophylaxe entsprechend der nächst höheren Risikogruppe empfohlen (Empfehlungsgrad C).
  • Minimal emetogene Chemotherapie (Inzidenz < 10%): keine routinemäßige Prophylaxe erforderlich.

  • Gering emetogene Chemotherapie (Inzidenz 10–30%):

    • Tag 1: Dexamethason 8 mg p.o. oder i.v. (oder Dopaminrezeptorantagonist oder 5-HT3-Antagonist je als Monosubstanz).

    • Folgetage: keine routinemäßige Prophylaxe.

  • Moderat emetogene Chemotherapie (Inzidenz 30–90%):

    • Tag 1: 5-HT3-Antagonist + Dexamethason 8 mg p.o. oder i.v.

    • Folgetage: Dexamethason 8 mg p.o. oder i.v. an den Tagen 2 + 3.

  • Hoch emetogene Chemotherapie (Inzidenz > 90%):

    • Tag 1: Fosaprepitant 150 mg i.v. + 5-HT3-Antagonist + Dexamethason 8 mg p.o. oder i.v.

    • Folgetage: Dexamethason 8 mg p.o. oder i.v. an den Tagen 2 bis 4.

Mehrtägiges Chemotherapieregime: Bei mehrtägiger hoch emetogener und/oder cisplatinbasierter Chemotherapie gilt die Kombination aus Dexamethason und 5-HT3-Antagonist weiterhin als Standard (Empfehlungsgrad A; 5, 6, 15). Aprepitant bzw. Fosaprepitant kann den aktuellen Leitlinien zufolge addiert werden. Für eine definitive positive Empfehlung gibt die Datenlage zu sehr heterogenen mehrtägigen Chemotherapieregimen bisher keine ausreichend sichere Evidenz, wird aber im klinischen Alltag häufig praktiziert.

Autorenadresse

PD Dr. med. Karin Oechsle
Klinik für Onkologie, Hämatologie, KMT mit Sektion Pneumologie
Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
Martinistr. 52
20246 Hamburg

Infektionen bei Patienten mit hämatologischen/onkologischen Erkrankungen

Einleitung

Häufigkeit und Bedrohlichkeit der verschiedenen Infektionserreger sind in erster Linie vom Status des Patienten (Grunderkrankung, Toxizität der Chemotherapie, Begleiterkrankungen, Alter), in zweiter Linie von der Praxis der Infektionsprophylaxe (Chemoprophylaxe, Expositionsprophylaxe, Klinikhygiene) abhängig. Das Ansprechen auf eine antiinfektive Therapie und damit das Risiko des Therapieversagens werden maßgeblich von Dauer und Ausmaß (Nadir) der durch die myelosuppressive Therapie bedingten Granulozytopenie beeinflusst.
Die im Folgenden zusammengestellten Inhalte und Empfehlungsgrade sind Leitlinien der AG Infektionen in der Hämatologie und Onkologie der DGHO, der „European Conference on Infections in Leukaemia (ECIL)“, der European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID) und der „Infectious Diseases Society of America (IDSA)“ entnommen (L1–L10, 1, 2).

Epidemiologie (L9)

  • Über 75% aller erwachsenen Patienten mit akuten Leukämien, hochmalignen Non-Hodgkin-Lymphomen oder soliden Tumoren entwickeln in der Phase der Granulozytopenie (neutrophile Granulozyten < 1000/µl) nach einer Zytostatikabehandlung, Hochdosischemotherapie oder einer Stammzelltransplantation (SZT) bzw. Knochenmarktransplantation (KMT) Fieber.

  • Ca. 50% dieser Fieberepisoden bleiben ätiologisch ungeklärt: Fieber unklarer Ursache in der Granulozytopenie (= FUO; „fever of unknown origin“).

  • In 25–30% der Fälle wird ein Infektionsherd (v.a. Lungeninfiltrate bzw. Pneumonien in ca. 17–20%) gefunden und in ca. 20–25% der Fälle lässt sich aus Blutkulturen ein Erreger isolieren.

  • Bakteriämische Infektionen und Pneumonien haben eine ungünstigere Prognose als sonstige Infektionen oder FUO ohne Infektionsfokus.

  • Häufige Erreger sind grampositive Bakterien (insbes. koagulasenegative Staphylokokken = CoNS, Staphylococcus aureus, Enterokokken), gramnegative Bakterien (insbes. E. coli, Klebsiella-Spezies, Pseudomonas aeruginosa), Anaerobier (Clostridium difficile im Stuhl) und Pilze (insbes. Candida-Spezies, Aspergillus-Spezies).

  • Sepsiserreger mit der höchsten Letalitätsrate sind gramnegative Bakterien (Enterobacteriaceae wie E. coli, Klebsiella spp. oder Pseudomonas aeruginosa) und Pilze (Candida-Spezies).

Erkrankungen
Typische klinische Infektionskrankheiten/Syndrome bei Patienten mit hämatologischen/onkologischen Erkrankungen sind:
  • Sepsis durch grampositive oder gramnegative Erreger bzw. polymikrobielle Bakteriämie und/oder Fungämie/Pilzsepsis

  • Pneumonie (insbes. hämatogen bei bakterieller Sepsis) oder Pilzpneumonie (Fadenpilze, z.B. Aspergillose)

  • Lungenödem infolge fulminanter Pneumonie oder ARDS bei Leukozytenregeneration

  • Katheterinfektionen (Staphylococcus aureus, CoNS, gramnegative Stäbchen)

  • Perianalabzess

  • Pseudomembranöse Enterokolitis (z.B. Clostridium difficile), toxisches Megakolon

  • Disseminierte, systemische Mykosen (z.B. hepatolienale Candidose)

  • Hirnabzess (z.B. Fadenpilze wie Aspergillus-Spezies)

Risikogruppen (L1, L9, L10)
  • Als Standardrisikogruppe gelten Patienten mit einer erwarteten Granulozytopeniedauer von bis zu 7 Tagen mit Granulozytenwerten von < 500/µl oder < 1000/µl mit erwartetem Abfall auf < 500/µl in den nächsten 2 Tagen. In diese Gruppe können auch Patienten nach Hochdosischemotherapie mit autologer SZT eingeordnet werden.

  • Als Hochrisikogruppe gelten Patienten mit einer erwarteten Granulozytopeniedauer von mehr als 7 Tagen mit Granulozytenwerten von < 500/µl oder < 1000/µl mit erwartetem Abfall auf < 500/µl in den nächsten 2 Tagen. In diese Gruppe werden Patienten nach intensiver Chemotherapie eingeordnet (z.B. mit akuten myeloischen Leukämien = AML) oder Patienten, die z.B. eine allogene SZT/KMT erhalten haben.

Diese Einteilung wurde gewählt, um insbesondere Empfehlungen zur antiinfektiven Prophylaxe (Antibiotika, Antimykotika, Virustatika) geben zu können und weniger, um eine andere diagnostische Strategie anzuwenden.

Infektionsprophylaxe

Krankenhaushygiene bei Granulozytopenie
  • Adäquate Patientenunterbringung: nach Möglichkeit Einbett-Zimmer mit eigener sanitärer Anlage, Vermeidung von unkontrollierten Bauarbeiten (für entsprechende Isolierung/Schutz des Patienten muss gesorgt werden), keine Topfpflanzen/Schnittblumen im Patientenzimmer; Umkehrisolation bei Patienten mit speziellen Hochrisikofaktoren (allogene SZT, nach Möglichkeit bei Patienten mit Granulozytopeniedauer von über 8 Tagen, z.B. im Rahmen der Therapie bei AML).

  • Vermeidung von Verneblern, Blasenkathetern, rektalen Einläufen oder ähnlichem, potenziell hoch kontaminierten Nahrungsmitteln (Speiseplan für keimarme Ernährung, „dekontaminierte/erhitzte Speisen“; ist derzeit noch umstritten).

  • Konsequente Händedesinfektion, insbesondere auch bei Kontakten zwischen Patienten innerhalb eines Zimmers (sowohl von medizinischem Personal als auch von Besuchern und Patienten), Desinfektion der Stethoskope, saubere (keine sterile) Kleidung bzw. Kleidungswechsel vor Patientenkontakt (bei multiresistenten Erregern).

  • Strenge Indikationsstellung für Venenverweilkatheter (ZVK) und umgehende Entfernung, wenn keine Chemotherapie/Antibiotika i.v. mehr gegeben werden (nicht „für alle Fälle liegen lassen!“), Versorgung der ZVK unter sorgfältiger Einhaltung klinikhygienischer Bedingungen durch geschultes Fachpersonal.

  • Bei Hochrisikopatienten Mundschutz (nach Möglichkeit Masken mit FFP2-Standard) zur Vermeidung von Tröpfcheninfektionen für alle Kontaktpersonen und für Patienten (bei Verlassen des Zimmers).

Infektionsprophylaxe bei Granulozytopenie (L8, L9)
Eine medikamentöse und nicht-medikamentöse Infektionsprophylaxe sollte erfolgen, bei
  • Patienten, bei denen eine therapiebedingte Granulozytopenie (< 500/µl) von mindestens 8 Tagen zu erwarten ist,

  • Patienten mit Infektionen in vorausgehenden Therapiezyklen trotz kürzerer Granulozytopeniedauer,

  • Patienten mit aplastischer Anämie unter intensiver Immunsuppression.

Antibakterielle Chemoprophylaxe bei intensiver Chemotherapie (L8, L9)
Fluorochinolon (Levofloxacin 500 mg/d p.o. oder Ciprofloxacin 1000–1500 mg/d p.o.). Beginn nach Chemotherapie, wenn Abfall der neutrophilen Granulozyten ≤ 1000/µl; Ende bei Leukozytenanstieg (auf ≥ 1000 neutrophile Granulozyten/µl oder Beginn einer systemischen antimikrobiellen Therapie; Empfehlungsgrad B).
Antimykotische Chemoprophylaxe bei Hochrisikopatienten (L8, L9)
Eine Primärprophylaxe mit Antimykotika wird insbesondere für Patienten nach allogener SZT empfohlen (Empfehlungsgrad A).
  • Fluconazol (2 × 200 mg/d) verbessert die Inzidenzrate invasiver Mykosen und die mykoseassoziierte Sterblichkeit von allogen transplantierten Patienten (Prophylaxe nur gegen Sproßpilze!).

  • Posaconazol (2 × 300 mg/d) reduziert die Inzidenz invasiver Mykosen und die mykoseassoziierte Sterblichkeit bei Patienten mit AML oder myelodysplastischem Syndrom (MDS). In dieser Gruppe wird zusätzlich eine signifikante Reduktion der Gesamtsterblichkeit erreicht (Prophylaxe gegen Sproß- und Fadenpilze!).

  • Posaconazol (2 × 300 mg/d) reduziert die Inzidenz invasiver Mykosen und die zuschreibbare Sterblichkeit allogen transplantierter Patienten mit höhergradiger „graft-versus-host-disease“ (≥ Grad II).

  • Liposomales Amphotericin B, als Aerosol inhaliert, reduziert die Inzidenzrate invasiver pulmonaler Aspergillosen.

Eine topische antimykotische Prophylaxe (z.B. Ampho-Moronal-Suspension®) wird nicht mehr empfohlen. Itraconazol und Voriconazol sind mögliche Alternativen zu Posaconazol, bieten aber keine Vorteile. Itraconazol ist Posaconazol unterlegen. Isavuconazol ist für die antimykotische Prophylaxe bislang nicht untersucht.
Pneumocystis-jiroveci-Pneumonie-Prophylaxe bei T-Zell-Defekt bzw. medikamentöser Immunsuppression
Angioimmunoblastische und andere T-Zell-Lymphome, akute lymphatische Leukämie in der Behandlungsphase, Therapie mit Purinanaloga und protrahiertem Abfall der T-Helferzellen (CD3/4-positive Lymphozyten auf < 200–300/µl; Empfehlungsgrad C):
  • Co-trimoxazol (3 × 960 mg [= Cotrim forte] pro Woche oder 1 × 480 mg/d p.o. über 7 Tage)

  • Alternativ Inhalation mit Pentamidin (1-mal pro Monat à 300 mg).

Prophylaktische Gabe hämatopoetischer Wachstumsfaktoren (L8, L9)
Beitrag B24.

Diagnostik bei Infektionskomplikationen (L1, L2, L6, L8, L9)

Die Infektionsdiagnostik bei immunsupprimierten und/oder granulozytopenischen Patienten unterscheidet sich von der Diagnostik bei anderen Patienten insofern, als
  • kurzfristig ohne Zeitverzug vorgegangen werden muss,

  • die Diagnostik nicht immer eindeutige Hinweise (z.B. erhöhtes CRP) auch bei bereits ausgeprägter Infektion ergibt und deshalb besonders sorgfältig zu gewichten ist,

  • Patienten oftmals antipyretisch wirkende Medikamente wie Paracetamol, Novaminsulfon, Glukokortikoide oder NSAID erhalten und deshalb kein adäquates Fieber entwickeln,

  • die Ergebnisse mikrobiologischer Untersuchungen meist nicht abgewartet werden, sondern lediglich zur Bestätigung oder Modifikation der bereits eingeleiteten antimikrobiellen Therapie dienen (immer prompte empirische Antibiotikatherapie bei Fieber bzw. FUO!).

Klinische Untersuchung
Mögliche Rückschlüsse auf die Ätiologie der Erreger: › Tab. B.26-1.
Mikrobiologische Überwachungskulturen, Serologie
Überwachungskulturen (Stuhl, Rachenspülung) sind bei Patienten mit Granulozytopeniedauer > 14 Tage während einer Chemoprophylaxe möglicherweise sinnvoll (Empfehlungsgrad D).
Screening auf multiresistente Erreger (= MDR, z.B. MRSA, ESBL, VRE) nur bei entsprechender Epidemiologie vor Ort (idealerweise vor stationärer Aufnahme) oder nach Auslandsaufenthalten in Ländern mit hoher Prävalenz für MDR in den letzten 3 Monaten.
Man sollte jedoch nicht vorschnell Kausalzusammenhänge mit der Ursache von Fieber in der Granulozytopenie herstellen und eine antimikrobielle Therapie aufgrund von Befunden von Überwachungskulturen ohne klares klinisches Korrelat einleiten.
Routinemäßige Screeninguntersuchungen auf Antikörper gegen Candida und Aspergillus sind nicht zu empfehlen. Die Untersuchung auf Candida-Antikörper + Candida-Antigen (nur kombiniert sinnvoll!) ist dagegen bei Verdacht auf hepatolienale Candidose indiziert (plus Abdomensonographie/Computertomographie oder Magnetresonanztomographie). Die Untersuchung auf Aspergillus-Antigen ist bei Hochrisikopatienten (mind. 2-mal pro Woche) mittels Galactomannan-ELISA-Test sinnvoll (Empfehlungsgrad B; L3). Die Durchführung des β-D-Glucan-Tests zum Screening ist bei Patienten mit hämatologischen Neoplasien in Deutschland bisher kein Standard. Eine mehrfache kombinierte Testung mit Aspergillus-Antigen und Aspergillus-PCR im Blut und/oder in der bronchoalveolären Lavage (BAL) hat einen hohen Stellenwert zum Ausschluss einer invasiven Aspergillose.
Akutdiagnostik bei Auftreten von Fieber in der Granulozytopenie (L1–L3, L5, L8, L9)
  • Wiederholte sorgfältige klinische Untersuchung mit besonderer Berücksichtigung von Haut und Schleimhaut, Eintrittsstellen von peripheren und zentralvenösen Zugängen, Punktionsstellen, Nasennebenhöhlen, Lunge, Herz, Urogenitalsystem, Perianalregion.

  • Kurzfristig wiederholte Prüfung von Blutdruck und anderen Vitalfunktionen.

  • Mindestens zwei separate Blutkulturpärchen (BK, aerob und anaerob) vor Einleitung einer antimikrobiellen Therapie; bei liegendem zentralvenösem Zugang hieraus eines der beiden Pärchen (bei mehrlumigen Kathetern nach Möglichkeit aus jedem Lumen ein Pärchen). Durch die Entnahme von drei BK-Pärchen (60 ml Blut) kann die Sensitivität weiter verbessert werden. Grundsätzlich gilt, dass mikrobiologische Kulturen von weiteren Materialen (z.B. Urin, Liquor, Stuhl, Schleimhautabstriche) nur bei klinischer Symptomatik angelegt werden sollten (Empfehlungsgrad A).

  • Bei liegendem ZVK ist die Bestimmung der „differential time to positivity“ (= Zeit bis zum Erregernachweis in der Blutkulturflasche) ein Hinweis auf eine mögliche ZVK-Infektion (Empfehlungsgrad A).

  • Bei pustulösen bzw. nekrotisierenden Hautinfiltraten Sekret- oder Materialgewinnung zum mikrobiologischen/zytologischen Erregernachweis sowie Hautbiopsie zur histopathologischen Aufarbeitung.

  • Spitze entfernter Venenkatheter mikrobiologisch aufarbeiten lassen (nur bei Nachweis von/Verdacht auf katheterassoziierte Infektion; nicht routinemäßig bei Entfernung eines unauffälligen ZVK).

  • Bei klinischem Verdacht auf eine Harnwegsinfektion oder bei auffälligem Urinstatus: Urinkultur auf Erreger + Resistenz + Pilze (sonst nicht routinemäßig).

  • Großzügige Indikationsstellung für CT-Thorax (nachrangig Röntgen-Thorax). Bei Lungeninfiltraten Bronchoskopie mit BAL, spätestens bei Versagen der antimikrobiellen Initialtherapie. Evtl. CT der Nasennebenhöhlen. Bei anhaltendem Fieber erneute radiologische Untersuchung der Lunge vorzugsweise mittels CT-Thorax („high resolution“ HR-CT).

  • Sonographie, ggf. CT/MRT-Abdomen bei Verdacht auf Enterokolitis, hepatolienale Mykose, sonstige Infektion der Leber- und Gallenwege oder der ableitenden Harnwege bei persistierendem ungeklärtem Fieber (ggf. mehrfach wiederholen).

  • Bei Fieber mit Diarrhöen mikrobiologische Untersuchung des Stuhls insbesondere auf Clostridium difficile (Toxinnachweis, nicht der Antigennachweis ist entscheidend!).

Bronchoskopie und bronchoalveoläre Lavage (BAL; L6, L7)
Untersuchung auf Pilze, Pneumocystis jiroveci, Mykobakterien, Legionellen, andere pathogene Bakterien (kritische Interpretation der Befunde erforderlich!); bei T-Zell-Defekt und nach allogener SZT auch auf CMV und respiratorische Viren (RSV, Adeno-, Influenzaviren). Zytologie zum Ausschluss einer Infiltration durch maligne Grunderkrankung. Cave: transbronchiale Biopsie und Materialentnahme mit der geschützten Bürste bei Patienten mit Thrombozytenzahlen < 50.000/µl.
Weitere Hinweise
Bei Patienten mit einer Auslandsanamnese (letzte 6 Monate) muss auch an seltene Erreger gedacht werden. Bei persistierendem Fieber sollten eine Untersuchung des Augenhintergrunds und eine Echokardiographie erfolgen.

Empirische antimikrobielle Initialtherapie bei febriler Granulozytopenie (L1, L2, L3, L5)

Indikationen:
  • neutrophile Granulozyten < 1000/µl und

  • Körpertemperatur einmalig ≥ 38,3 °C oder mehrfach innerhalb von 12 Stunden ≥ 38,0 °C oder 38,0 °C über > 1 Stunde anhaltend und

  • kein Hinweis auf eine nicht-infektiöse Genese des Fiebers (Reaktion auf Blutprodukte, Zytokine, Medikamente/„drug fever“).

Beginn der empirischen antimikrobiellen Therapie innerhalb von 2 Stunden nach Fiebereintritt (direkt nach Abnahme von Blutkulturen!).
Wichtige Aspekte bei der Wahl der empirischen antiinfektiven Therapie bei FUO in der Granulozytopenie (L3, L4):
  • Risikofaktoren für Infektionen mit resistenten Bakterien:

    • Bekannte Kolonisation oder Infektion durch resistente Erreger:

      • ESBL oder Carbapenemase produzierende Enterobacteriaceae.

      • Resistente Non-Fermenter: Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia.

      • Methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA).

      • Vancomycin-resistente Enterkokken (VRE).

    • Vorausgegangene Behandlung mit Breitspektrumantibiotika, insbesondere Drittgenerations-Cephalosporine.

    • Schwere Erkrankung (Terminalstadium, Sepsis, Pneumonie).

    • Nosokomiale Infektion.

    • Langer/mehrfacher Krankenhausaufenthalt.

    • Harnblasenkatheter.

    • Hohes Alter.

    • Intensivstation und Behandlung.

  • Risikofaktoren für einen komplizierten Verlauf:

    • Schock, hämodynamische Instabilität, Hypotension.

    • Lokalisierte Infektion (z.B. Pneumonie, Enteritis, ZVK- Infektion).

    • Stationäre Behandlung des Patienten.

    • Lange und schwere Aplasiephase.

    • Ausgeprägte Komorbiditäten (Blutung, Organversagen und andere).

    • Alter > 60 Jahre.

Hochrisikopatienten
Intravenöse Therapie mit pseudomonaswirksamem Betalaktam-Antibiotikum (z.B. Piperacillin/Tazobactam) oder Carbapenemen (kein Ertapenem) als Monotherapie (Empfehlungsgrad A) oder in Kombination mit einem Aminoglykosid (› Tab. B.26-2). Auswahl des Betalaktam-Antibiotikums und ggf. Aminoglykosids abhängig von lokaler Resistenzlage von Pseudomonas aeruginosa und anderen gramnegativen Bakterien (Cave multiresistente Erreger = MDR). Piperacillin/Tazobactam hat ein geringes Potenzial zur Resistenzentwicklung. Bei Kombinationstherapie und insbesondere eingeschränkter Nierenfunktion muss eine Dosisadjustierung durch Bestimmung des Aminoglykosid-Talspiegels erfolgen.
Bei Allergie gegen Penicillin Versuch mit einem Cephalosporin (Kreuzallergierate ca. 10–20%) oder Carbapenem (Kreuzallergierate < 10%); bei Allergie gegenüber sämtlichen Betalaktam-Antibiotika Therapie mit Ciprofloxacin plus Glykopeptid-Antibiotikum (Vancomycin oder Teicoplanin), sofern bei betroffenen Patienten nicht zuvor eine orale Prophylaxe mit einem Fluorochinolon durchgeführt wurde.
Niedrigrisikopatienten
Obige Therapieregimes, insbesondere Monotherapien (z.B. Piperacillin/Tazobactam), können verwendet werden. Bei Niedrigrisikopatienten (Granulozytopeniedauer bis 5 Tage) gibt es auch gute Erfahrungen mit folgenden Therapien:
  • Cephalosporine der 3. Generation (z.B. Ceftriaxon. Cave: Selektion ESBL, Clostridium difficile) in Kombination mit einem Aminoglykosid.

  • Orale Antibiotika (Empfehlungsgrad B): Ciprofloxacin plus Amoxicillin/Clavulansäure (tägliche Dosierung: Ciprofloxacin 2 × 750 mg p.o.; Amoxicillin/Clavulansäure 2 × 1000 mg p.o.).

Persistierende febrile Granulozytopenie ohne bisherigen Erregernachweis und ohne klinischen Fokus (L1–L3, L5)
Bei ausbleibender Entfieberung nach ca. 96 Stunden (> 4 Tage) gilt die automatische (empirische) Antibiotikarotation/-eskalation (z.B. von Piperacillin/Tazobactam auf Meropenem) derzeit nicht mehr als Standard (Einzelfallentscheidung). Die Wiederholung der klinischen/mikrobiologischen Diagnostik ist notwendig (Cave: Umsetzung auf z.B. Ceftazidim + Ciprofloxacin; Förderung MDR!). Falls weiterhin kein Hinweis auf eine Fieberursache vorliegt, kann bei klinisch stabilen Patienten die laufende antimikrobielle Therapie beibehalten werden. Bei Hochrisikopatienten ist eine empirische Therapieerweiterung um ein systemisches Antimykotikums (liposomales Amphotericin B mit 3 mg/kg KG täglich i.v. oder Caspofungin 50 mg/d i.v., am 1. Tag „loading dose“ von 70 mg i.v.) sinnvoll. Die zusätzliche, rein empirische Gabe (ohne Infektionsherd) eines Glykopeptidantibiotikums (z.B. Vancomycin, Teicoplanin) wird nicht empfohlen.
Therapie bei klinisch dokumentiertem Infektionsort (L1–L5, L8–L10, 1, 2)
  • Haut- und Weichteilinfektion: bei Initialtherapie mit Piperacillin/Tazobactam oder Carbapenem keine zusätzlichen Antibiotika. Bei Gabe von Ceftazidim ist die Gabe eines Glykopeptid-Antibiotikums zu erwägen. Hautinfiltrate bei Granulozytopenie müssen keinesfalls immer durch grampositive Kokken (Staphylokokken) verursacht sein; es wurden unterschiedliche Erregerarten isoliert. Makulopapulöse Hautinfiltrate können z.B. im Rahmen einer Fungämie (z.B. Candida-Spezies) auftreten.

  • Venenkatheterinfektion: aufgrund der häufig zu vermutenden Verursachung durch Staphylokokken zusätzliche Gabe eines Glykopeptid-Antibiotikums insbesondere bei Tunnel- oder Tascheninfektion. In letzteren Fällen ist die umgehende Katheterentfernung notwendig.

  • Abdominelle und/oder perianale Infektionszeichen: bei Initialtherapie mit Piperacillin/Tazobactam oder Carbapenem keine zusätzlichen Antibiotika. Bei Cephalosporin der 3. Generation oder Fluorochinolon zusätzliche Gabe von Metronidazol (3 × 500 mg p.o./i.v. täglich). Bei sonographischem oder CT-Nachweis einer Enterokolitis ebenfalls Metronidazol zusätzlich, außerdem Nahrungskarenz und OP-Bereitschaft.

  • Clostridium-difficile-Nachweis und klinische Symptomatik im Sinne einer antibiotikaassoziierten (pseudomembranösen) Kolitis: Metronidazol (peroral 3 × 500 mg/d) oder Vancomycin (peroral 4 × 125–250 mg/d), in schweren Fällen Vancomycin (peroral 4 × 125–250 mg/d. Cave: intravenöse Gabe unwirksam) oder Fidaxomycin (oral 2 × 200 mg/d). Vancomycin oral gilt derzeit als Antibiotikum der 1. Wahl (trotz Gefahr VRE!).

  • Lungeninfiltrate: Je nach vorausgegangener Chemoprophylaxe sind als Erreger unwahrscheinlich: Pneumocystis jiroveci nach Co-trimoxazol, Legionellen nach Fluorochinolon oder Makrolid-Antibiotikum. Erreger sog. atypischer Pneumonien sind selten im Krankenhaus erworben. Die wichtigsten Erregergruppen bei Hochrisikopatienten sind Aspergillus-Spezies, seltener andere Fadenpilze (z.B. Mucor-Spezies). Hier wird daher die zusätzliche Gabe von Voriconazol (2 × 4 mg/kg KG täglich i.v., am 1. Tag „loading dose“ von 2 × 6 mg/kg KG i.v.; Cave: nicht gegen Mucor wirksam), Isavuconazol (3 × 200 mg/d i.v. für 2 Tage, ab Tag 3 200 mg/d i.v.) oder liposomalem Amphotericin B (3–10 mg/kg KG täglich i.v., insbesondere bei Mucor) empfohlen.

  • Candidämie oder andere schwere systemische Candida-Infektion: Echinocandin i.v. (Anidulafungin 100 mg/d, am 1. Tag „loading dose“ von 200 mg oder Caspofungin 50 mg/d, am 1. Tag „loading dose“ von 70 mg oder Micafungin 100 mg/d, ohne „loading dose“). Bei jeder Candidämie unverzüglich Zentralvenenkatheter entfernen (nach Möglichkeit auch Port-Explantation).

  • Bakteriämie durch Staphylococcus aureus: auch bei rascher Entfieberung 14-tägige intravenöse Therapie mit einem in vitro aktiven Betalaktam- oder Glykopeptid-Antibiotikum sowie ZVK-Entfernung erforderlich.

  • Bei Nachweis von Pneumocystis jiroveci (Immunfluoreszenz, PCR, Direktnachweis aus dem Bronchialsekret) unverzüglich Sulfamethoxazol (100 mg/kg KG) + Trimethoprim (20 mg/kg KG) täglich über 2 bis 3 Wochen. Diese Therapie kann aufgrund ihres Wirkprinzips (Folsäureantagonismus) zur Panzytopenie führen.

Der Wechsel auf ein sog. Schmalspektrumantibiotikum zur gezielten Therapie, bei nachgewiesenem Erreger, galt bei Patienten in der Granulozytopenie (Durchbruchsinfektionen) lange Zeit als nicht indiziert, wird aufgrund der Gefahr von multiresistenten Erregern inzwischen empfohlen, wenn klinisch vertretbar (L3).
Fehler bei der Interpretation mikrobiologischer Befunde (L4)
Bei Vorliegen eines Keimnachweises ist die kritische Prüfung der Plausibilität und Kausalität notwendig.
Häufige Fehler bei der Interpretation mikrobiologischer Befunde:
  • Bewertung kolonisierender Mikroorganismen wie vergrünender Streptokokken oder koagulasenegativer Staphylokokken aus Mundhöhle oder Oropharynx sowie von Candida spp. aus den Atemwegen als Erreger pulmonaler Infiltrate

  • Bewertung einer unter Antibiotikatherapie selektierten Restflora (z.B. Enterokokken unter Fluorochinolon- oder Cephalosporin-Therapie) als ätiologisch relevante Infektionserreger

  • Bewertung von Verunreinigungen in der Blutkultur als Bakteriämieerreger (einmaliger Nachweis von Corynebakterien/Propionibakterien oder koagulasenegativen Staphylokokken), insbesondere bei Abnahme solcher Blutkulturen aus liegenden Venenkathetern

  • Herstellen falscher Kausalzusammenhänge zwischen Keimnachweis und klinischer Infektion (z.B. Nachweis koagulasenegativer Staphylokokken in der Blutkultur bei gleichzeitig bestehenden Lungeninfiltraten)

  • Interpretation einer typischerweise durch eine Mischflora verursachten Infektion (z.B. abdominelle oder perianale Infektion) als monobakterielle Infektion aufgrund einer unzureichenden Diagnostik

Additive (interventionelle) Gabe von Immunglobulinen bzw. hämatopoetischer Wachstumsfaktoren (L8, L9)

  • Bei Patienten mit schwerer Infektion bei gesicherter humoraler Immundefizienz (IgG-Mangel) ist die zusätzliche Gabe polyvalenter Immunglobuline sinnvoll (150–300 mg/kg KG).

  • Die Überlegenheit der Zugabe von G-CSF gegenüber alleiniger antimikrobieller Therapie ist nicht gesichert. Gabe bei schweren Infektionen und Hochrisikopatienten vertretbar (Empfehlungsgrad C).

Dauer der antimikrobiellen Therapie

Nach Erfüllung der Kriterien für ein komplettes Ansprechen auf die antimikrobielle Therapie wird diese bei alleinigem FUO noch
  • über weitere 2 Tage, sofern die Anzahl neutrophiler Granulozyten wieder > 500/µl beträgt,

  • über weitere (mindestens) 7 Tage bei weiterbestehender Granulozytopenie

fortgesetzt. Bei mikrobiologisch bzw. klinisch dokumentierter Infektion ist eine längere Therapie erforderlich. Über die Therapiedauer muss auch in Hinsicht auf den nachgewiesenen Infektionserreger bzw. Infektionsfokus entschieden werden.

Autorenadresse

Prof. Dr. med. Markus Ruhnke
Paracelsus-Klinik Osnabrück
Abt. Hämatologie & Onkologie
Am Natruper Holz 69
49076 Osnabrück

Transfusion von Blutkomponenten und Plasmaderivaten

Blutkomponenten und Plasmaderivate sind verschreibungspflichtige Arzneimittel. Die Indikation zur Transfusion ist streng zu stellen, die Regeln der ärztlichen Aufklärungspflicht sind unter Abwägung der Risiken zu beachten (L1, 3). Die lokalen Organisationsabläufe sind schriftlich vom Transfusionsverantwortlichen in der Transfusionsvorschrift festzulegen. Ein Qualitätssicherungssystem inklusive Qualitätsmanagement-Handbuch ist erforderlich (3), ebenso für Krankenhäuser mit Akutversorgung die Einrichtung einer Transfusionskommission unter Leitung eines Transfusionsverantwortlichen, die Benennung von Transfusionsbeauftragten und die Erstellung einer Transfusionsvorschrift. Die folgenden Ausführungen berücksichtigen die zurzeit aktuellen Richtlinien und gesetzlichen Vorschriften (L1, 1–3). Die Empfehlungen (in der Regel Empfehlungsgrad D) zur Therapie beruhen – wenn nicht anders angegeben – auf Evidenzen der Stärke III oder IV.
Jede Blutspende wird unter Beachtung der hierfür erlassenen Richtlinien entgegengenommen und einzeln durch ärztliche Beurteilung zur weiteren Verarbeitung freigegeben. Die Einzelvollblutspende soll ein Volumen von 500 ml nicht überschreiten. Die frischen Vollblutspenden werden in ihre Komponenten aufgetrennt. Darüber hinaus können mit den Methoden der präparativen Hämapherese einzelne Blutkomponenten wie Erythrozyten, Thrombozyten, Granulozyten, Lymphozyten, periphere Blutstammzellen oder Plasma selektiv gewonnen werden.

Praktische Durchführung

Vor der Transfusion von Blutkomponenten und Plasmaprodukten müssen folgende Voraussetzungen erfüllt sein (siehe auch L1, 3, 10):
  • Vor planbaren Eingriffen ist vom behandelnden Arzt die Transfusionsanamnese zu erheben sowie zu prüfen, ob die Transfusionswahrscheinlichkeit mindestens 10% beträgt und somit ggf. die Aufklärung des Patienten über die Möglichkeit der Eigenblutspende nötig wird bzw. Fremdblut bereitgestellt werden muss.

  • Eine frühestmögliche Aufklärung des Patienten vor planbaren Eingriffen über die Möglichkeit der Übertragung von Blutkomponenten, deren Risiken und mögliche Komplikationen sollte schriftlich mittels standardisiertem Aufklärungsbogen und zusätzlich mündlich erfolgen. Das schriftliche Einverständnis des Patienten oder seines gesetzlichen Vertreters ist einzuholen (bei Kindern vom Erziehungsberechtigten).

  • Vor allen invasiven und operativen Eingriffen, bei denen eine Transfusion perioperativ infrage kommt, sollte eine Blutgruppenbestimmung und ein aktueller Antikörpersuchtest (AKST) vorliegen. Ist der AKST positiv, muss die Spezifität des Antikörpers vor Transfusion geklärt werden. Besteht aufgrund krankenhauseigener Daten eine erhöhte Wahrscheinlichkeit für eine Transfusion, sollten Erythrozytenkonzentrate (EK) präoperativ gekreuzt, d.h. die serologische Verträglichkeitsprobe („Kreuzprobe“) durchgeführt, werden.

  • Die Anforderung von Blutpräparaten muss schriftlich durch den behandelnden Arzt erfolgen. Diagnose, Transfusionsanamnese, vorangegangene allogene Stammzelltransplantationen, Schwangerschaften (Mutterpässe, auch von Schwangerschaften, die Jahre zurückliegen!), bekannte blutgruppenserologische Untersuchungsergebnisse (v.a. vorbekannte Antikörper), Art und Anzahl der erforderlichen Blutpräparate sowie der vorgesehene Transfusionszeitpunkt sind anzugeben. Potenzielle Transfusionsempfänger sollten gezielt befragt werden, ob ein Blutspender-/Unfallhilfeausweis vorliegt, da dort relevante Informationen über Alloantikörper dokumentiert sein können.

  • Die Identitätssicherung schließt ein, dass Blutproben zur transfusionsserologischen Untersuchung ausreichend beschriftet sind, mindestens mit Name, Vornamen, Geburts- und Abnahmedatum, und dass jedes EK nach der serologischen Verträglichkeitsprobe („Kreuzprobe“) auf einem Begleitschein registriert ist. Dem transfundierenden Arzt muss eine Gebrauchs- und Fachinformation („Beipackzettel“) unmittelbar verfügbar sein, entweder in Papierform oder elektronisch (z.B. im Intranet der Klinik).

  • Der transfundierende Arzt hat unmittelbar vor der Transfusion einen AB0-Identitätstest („Bedside-Test“) mit dem Blut des Transfusionsempfängers vorzunehmen. Er überprüft persönlich, ob das vorgesehene Blutpräparat für den Empfänger bestimmt ist, die Blutgruppe des Präparats dem Blutgruppenbefund des Empfängers entspricht oder zumindest kompatibel ist, die Präparatenummer mit den Angaben des Begleitscheins identisch und der Blutbeutel unversehrt ist, das Haltbarkeitsdatum des Blutpräparats eine Transfusion zulässt und die Verträglichkeitsprobe noch gültig ist (maximal 3 Tage Gültigkeit nach dem Tag der Entnahme der Blutprobe).

  • Die Einleitung der Transfusion erfolgt durch den Arzt. Er hat dafür Sorge zu tragen, dass während und nach der Transfusion eine Überwachung des Patienten gewährleistet ist. Nach Beendigung der Transfusion ist das Behältnis mit dem Blutkomponentenrest und dem Transfusionsbesteck steril abzuklemmen und über 24 Stunden bei +1 °C bis +10 °C aufzubewahren.

  • Ambulante Empfänger müssen auf mögliche, später eintretende Nebenwirkungen hingewiesen werden. Es empfiehlt sich, sie nach Beendigung der Transfusion noch 30–60 Minuten nachzubeobachten. Sowohl für die zellulären Blutkomponenten als auch für therapeutisches Plasma (TP), für Immunglobuline, Präparate, die Albumin für therapeutische Zwecke – also nicht als Stabilisator – enthalten, gentechnisch hergestellte Plasmaproteine zur Behandlung von Hämostasestörungen (§ 14 TFG [1]) und Gerinnungsfaktorenkonzentrate besteht eine patienten- und produktbezogene Chargendokumentationspflicht für 30 Jahre. Die Dokumentation hat so zu erfolgen, dass ein Zugriff auf die Daten zum Zweck der Rückverfolgung jederzeit möglich ist.

  • Die Transfusion der genannten Blutpräparate wird über ein Transfusionsgerät mit Standardfilter (Porengröße 170–230 µm) über einen eigenen venösen Zugang bzw. einen eigenen Schenkel eines ZVK vorgenommen. Eröffnete Blutprodukte sind innerhalb von 6 Stunden zu transfundieren. Die Entnahme von Blutproben aus verschlossenen Blutbeuteln zu Untersuchungszwecken ist nicht erlaubt. Medikamente bzw. Infusionslösungen dürfen nicht gleichzeitig über das Transfusionsbesteck, auch nicht über den gleichen Schenkel eines zentralen Venenkatheters verabreicht werden.

  • Bei speziellen Indikationen wie Massivtransfusionen oder bei Patienten mit hochtitrigen Kälteantikörpern müssen die Blutprodukte mithilfe zertifizierter Anwärmgeräte angewärmt werden. Gefrorene Plasmen sind mit größter Sorgfalt zu behandeln, da die Behältnisse bei niedrigen Temperaturen leicht bersten können. Nach dem Auftauen von gefrorenem Plasma muss der Inhalt überprüft werden, um sicherzustellen, dass ein evtl. vorliegendes Kryopräzipitat vollständig aufgelöst und das Behältnis unbeschädigt ist. Aufgetaute Präparate müssen so schnell wie möglich transfundiert werden.

  • Blutprodukte müssen im Blutdepot gelagert werden. Die Vorratshaltung beim Anwender ist auf ein Minimum zu beschränken. Eine Rücknahme von nicht angewendeten Blutprodukten ist nur in zuvor schriftlich geregelten Fällen und bei Einhaltung der entsprechenden Transport- und Lagerungsbedingungen möglich (› Tab. B.26-1).

Erythrozytenkonzentrate (EK)

EK werden aus frischem Vollblut einer Einzelspende oder mittels Erythrozytenapherese von einem Spender hergestellt. Seit dem 1. Oktober 2001 müssen in Deutschland alle EK direkt vor der Lagerung in-line-filtriert und damit leukozytendepletiert werden. In einem EK dürfen maximal 1 × 106 Restleukozyten vorhanden sein. Die Leukozytendepletion reduziert die HLA-Alloimmunisierungsrate, die Rate febriler, nicht-hämolytischer Transfusionsreaktionen (FNHTR), die Übertragungsrate zellständiger Pathogene (wie z.B. CMV) und eventuell auch eine transfusionsassoziierte Immunsuppression.
Auswahl und Dosierung
Für die Transfusion von EK ist die Berücksichtigung der blutgruppenserologischen Befunde unter Einschluss der AB0-Eigenschaften, des RhD(„Rhesus“)-Faktors, ggf. weiterer Blutgruppenmerkmale (C, c, E, e aus dem Rh- sowie K, k aus dem Kell-Blutgruppensystem, etc.), des Antikörpersuchtests (AKST) sowie der serologischen Verträglichkeitsprobe („Kreuzprobe“) Voraussetzung.
Unter bestimmten Umständen müssen zusätzliche Blutgruppenmerkmale und Antikörper analysiert werden. EK werden AB0- und RhD-gleich transfundiert. In Ausnahmefällen können EK auch AB0-ungleich, jedoch kompatibel transfundiert werden (› Tab. B.26-2). Diese Ausnahmen sind zu dokumentieren. Patienten mit Hämolyse durch Isoagglutinine nach AB0-inkompatibler Knochenmarktransplantation und solche mit autoimmunhämolytischer Anämie, bei denen die Blutgruppe nicht zweifelsfrei bestimmt werden kann, sind mit EK der Blutgruppe 0 zu transfundieren (3).
RhD-negative Empfänger sollen kein RhD-positives Blut erhalten. Im Notfall und/oder bei Mangel an RhD-negativem Blut ist es unvermeidlich, RhD-positives Blut auf RhD-negative, nicht-immunisierte Patienten (negativer AKST, keine bekannten Antikörper) zu übertragen. Bei RhD-negativen Mädchen und Frauen im gebärfähigen Alter ist die Gabe RhD-positiver EK mit Ausnahme lebensbedrohlicher Situationen unbedingt zu vermeiden. Bei Mädchen und Frauen im gebärfähigen Alter sollte auch eine Immunisierung gegen weitere Hauptmerkmale aus dem Rh-System (c, C, e, E) sowie K aus dem Kell-Blutgruppensystem vermieden werden. Werden RhD-positive EK einem RhD-negativen Empfänger verabreicht, wird eine serologische Nachuntersuchung 2–4 Monate nach Transfusion zur Feststellung evtl. gebildeter Antikörper empfohlen. Werden Antikörper nachgewiesen, hat eine Information und Beratung der Betroffenen zu erfolgen. Diese Antikörper sind bei erneuter Transfusion lebenslang zu berücksichtigen.
Die Dosierung von EK ist ausschließlich klinisch orientiert. Bei einem Erwachsenen mit normalem Erythrozytenumsatz steigt der Hämatokritwert nach Transfusion eines EK um 3–4%, der Hämoglobinwert um 0,8–1,2 g/dl. Bei Patienten mit Herz- und/oder Niereninsuffizienz ist das Transfusionsvolumen individuell anzupassen.
Indikationen
Bei der Indikationsstellung ist zwischen akutem Blutverlust und chronischer Anämie zu unterscheiden.
Nach akutem Blutverlust ist die Wiederherstellung bzw. Aufrechterhaltung einer Normovolämie ein wichtiges Therapieziel (L1). Die Gabe von EK hat supportiven Charakter. Die Indikation ist von der Dauer, der Schwere und der Ursache der Anämie, dem klinischen Zustand, dem Alter sowie von geplanten Therapieverfahren abhängig zu machen. Numerische Grenzwerte für Hämoglobin oder Hämatokrit für die Indikation zur Transfusion von EK lassen sich daher nicht verbindlich festlegen; unter Berücksichtigung des individuellen kritischen Hb-Werts wird bei akutem Blutverlust die absolute Transfusionsindikation bei Patienten mit normaler Herz-Kreislauf-Funktion bei einem Hämoglobinwert (Hb) von < 6 g/dl (< 3,7 mmol/L), entsprechend einem Hämatokrit-Wert (Hkt) von ca. 18%, angegeben. Bei Hb-Werten zwischen 6 und 8 g/dl (3,7–5,0 mmol/L) hängt die Indikation davon ab, wie gut die Anämie kompensiert werden kann und ob kardiovaskuläre Risikofaktoren vorliegen (L1). Bei Patienten ohne Risikofaktoren und adäquater Kompensation kann unter sorgfältiger klinischer Kontrolle abgewartet werden (L1). Für polymorbide (koronare Herzkrankheit, Herzinsuffizienz, zerebrovaskuläre Insuffizienz) und/oder ältere Patienten wird der „Transfusionstrigger“ bereits in einem Hb-Wertebereich von 7–8 g/dl (4,3–5,0 mmol/L; Hkt ca. 21–24%) angegeben (L1). Eine Transfusionsindikation besteht ebenfalls bei Hb-Werten zwischen 6 und 8 g/dl (3,7–5,0 mmol/L) und gleichzeitigen Zeichen einer anämischen Hypoxie. Hierzu gehören Tachykardie, (Belastungs-)Dyspnoe, neu aufgetretene Herzrhythmusstörungen, neu aufgetretene ST-Hebungen oder -Senkungen im EKG, neu aufgetretene myokardiale Kontraktionsstörungen im Echokardiogramm sowie pathologische Indizes der globalen Sauerstoffsättigung (z.B. Abfall pO2: Laktatazidose).
Zeigte auch eine randomisierte Studie bei kritisch kranken Intensivpatienten (4), dass eine restriktive Transfusionsstrategie mit Hb-Werten zwischen 7 und 9 g/dl gegenüber einer liberalen Strategie mit Hb-Werten von 10–12 g/dl ähnlich effektiv ist, so sind vor allem Patienten mit KHK und Herzinfarkt gesondert zu behandeln, insbesondere dann, wenn bei solchen Patienten perioperativ ein Blutverlust erwartet wird (5). Auch bei Patienten mit Sepsis wird ein Hb-Wert von mindestens 8 g/dl angestrebt. Für Sepsispatienten mit ischämischen Herzerkrankungen kann die Anhebung des Hb-Werts über diesen Wert hinaus erforderlich sein.
Bei Patienten mit chronischer Anämie ist i.d.R. eine Transfusion bei Unterschreiten einer Hb-Konzentration < 8–7 g/dl (< 5,0–4,3 mmol/L; Hkt < 24–21%) indiziert (13). Die Indikationsstellung hängt jedoch im Wesentlichen von der Ausprägung der klinischen Symptomatik der chronischen Anämie ab (Fatigue-Symptomatik, Einschränkung der körperlichen Leistungsfähigkeit, Dyspnoe, Kopfschmerzen, Schwindel, Ohrensausen). Diese Anämiesymptome, insbesondere die Fatigue-Symptomatik, bestimmen die Lebensqualität der Patienten. Die Anämietoleranz ist in Abhängigkeit von der individuellen Situation (Beruf, familiäre Verpflichtungen) und der Leistungserwartung des Patienten sehr unterschiedlich. Daher erfordert die Indikationsstellung bei chronischer Anämie eine sorgfältige, individuelle Bewertung der Gesamtsituation. Die objektiven Blutbildparameter dienen zur Beurteilung des Verlaufs und zur Plausibilitätskontrolle der klinischen Bewertung.
Grundsätzlich gilt, dass bei einem akuten Blutverlust früher Symptome auftreten als bei chronischer Anämie, dass jüngere Patienten mit normaler Herz-Kreislauf-Funktion eine akute oder chronische Anämie besser tolerieren als ältere und dass kreislaufinstabile Empfänger eine geringere Anämietoleranz aufweisen als kreislaufstabile Patienten.
Patienten mit hämatologischen Systemerkrankungen, bei denen eine spätere allogene Stammzelltransplantation möglicherweise indiziert oder eine längere Periode wiederholter Blutzellsubstitution zu erwarten ist, sollten Rh-Untergruppen- und K-kompatibel transfundiert werden. Bei potenziellen Empfängern eines Knochenmark- oder Blutstammzelltransplantats ist die Gabe von Blutprodukten des Transplantatspenders und seiner Blutsverwandten unbedingt zu vermeiden. Bei nephrogenen Anämien steht für Dialysepatienten die Gabe von Erythropoetin im Vordergrund. Bei der Substitutionsbehandlung von Patienten mit autoimmunhämolytischer Anämie vom Wärmetyp ist die Verträglichkeitsprobe infolge freier erythrozytärer Autoantikörper im Serum der Patienten meist schwer zu interpretieren. Zusätzliche Alloantikörper sind häufig schwierig zu erkennen.
Bei allen Blutpräparaten sollte der Eintritt der therapeutischen Wirkung überprüft und im Sinne der Hämovigilanz und Qualitätssicherung dokumentiert werden (L1, 3, 10).
Bestrahlte EK
In Blutkomponenten können trotz In-Line-Filtration vermehrungsfähige, immunkompetente Lymphozyten enthalten sein, die bei immunkompromittierten Patienten zu einer transfusionsassoziierten Graft-versus-Host-Reaktion (ta-GvHD) führen können. Blutkomponenten müssen deshalb bei diesen Patienten vor der Transfusion mit mindestens 30 Gy bestrahlt werden. Die Lagerbarkeit für bestrahlte EK ist wegen der bestrahlungsinduzierten Kaliumerhöhung im Präparat verkürzt.
Indikationen für bestrahlte EK sind (nach L1, 10):
  • Transfusion bei Blutstammzell- oder Knochenmarktransplantation, bei autologer Transplantation mindestens für 3 Monate nach Transplantation; bei allogener Transplantation mindestens für 6 Monate nach allogener Transplantation oder bis zur Immunrekonstitution

  • Transfusion bei Patienten mit GvHD nach allogener Stammzelltransplantation (unabhängig vom zeitlichen Abstand zur Transplantation)

  • Transfusion vor autologer Blutstammzellentnahme

  • Transfusion bei schwerer angeborener Immundefizienz oder Verdacht auf eine solche

  • Intrauterine Transfusion und Transfusion bei Zustand nach intrauteriner Transfusion

  • Austauschtransfusion bei Neugeborenen sowie Transfusion bei Neugeborenen mit Verdacht auf Immundefizienz

  • Bei allen gerichteten Blutspenden von Blutsverwandten (heute in Deutschland eine extreme Rarität!)

  • Transfusion bei Morbus Hodgkin (alle Stadien)

  • Transfusion bei Non-Hodgkin-Lmphomen (NHL; alle Stadien)

  • Transfusion bei Patienten unter Therapie mit Purinanaloga (z.B. Fludarabin, Cladribin etc.)

  • Alle HLA-ausgewählten Blutpräparate (trifft seltener auf EK, häufiger auf Thrombozytenkonzentrate [TK] zu).

Es ist zu beachten, dass auch Thrombozytenkonzentrate zu bestrahlen sind, wenn für einen Patienten eine Indikation zur Bestrahlung zellulärer Blutpräparate besteht.
Für die folgenden Erkrankungen bzw. Situationen ergibt sich keine eindeutige Indikation für die Bestrahlung zellulärer Blutpräparate (L1): bei Frühgeborenen (mit Ausnahme der o.a. Indikationen!), bei AIDS-Patienten, bei Leukämie-Patienten (aber Bestrahlungsindikation bei Gabe von Purinanaloga beachten!), bei Empfängern solider Organtransplantate (Immunsuppression berücksichtigen!) sowie bei Patienten, die an soliden Tumoren erkrankt sind. Hier empfiehlt es sich, das jeweils örtliche Vorgehen im Rahmen der Transfusionskommission zu beschließen und in der Transfusionsordnung zu verankern.
Gewaschene EK
Gewaschene EK sind indiziert, wenn nach Gabe von Standard-EK wiederholt schwere allergische Unverträglichkeitserscheinungen aufgetreten sind oder klinisch relevante Antikörper gegen IgA oder andere Plasmaproteine (z.B. Haptoglobin; F VIII bei schwerer Hämophilie) nachgewiesen wurden.
Kryokonservierte EK
In Einzelfällen müssen v.a. Patienten mit Antikörpern gegen hochfrequente Antigene oder mit komplexen Antikörpergemischen mit kryokonservierten EK versorgt werden. In einigen deutschen und europäischen Blutbanken sind kryokonservierte EK vorrätig. Besteht bei solchen Patienten eine Transfusionsindikation, ist es notwendig, sich so frühzeitig wie möglich mit der transfusionmedizinischen Abteilung in Verbindung zu setzen.
Kontraindikationen
In der Regel bestehen keine Kontraindikationen für die Gabe von EK, wenn die entsprechenden Voraussetzungen für die Verträglichkeit gegeben sind. Die Transfusion von Präparaten eines Blutsverwandten oder eines Knochenmark- bzw. Stammzellspenders auf den potenziellen Empfänger ist zu vermeiden. Die speziellen Glaubensgebote der Zeugen Jehovas sind zu beachten.
Unerwünschte Wirkungen (siehe auch Tab. B.26-4 und [10, 11])
Akut:
  • Febrile nicht-hämolytische Transfusionsreaktionen.

  • Urtikarielle Hautreaktionen sind meist harmlos, müssen aber differenzialdiagnostisch von schwerwiegenden Komplikationen abgegrenzt werden. Unter ärztlicher Aufsicht kann die Transfusion in Abhängigkeit vom klinischen Verlauf fortgeführt werden.

  • Schwere allergische Reaktionen nach EK-Gabe sind selten und bedürfen beim Auftreten meist einer intensivmedizinischen Betreuung.

  • Bakterielle Kontaminationen: Sie sind selten, aber wegen der Gefahr eines septischen Schocks gefürchtet.

  • Transfusions-Malaria ist in unseren Breiten eine Rarität; darüber hinaus werden Blutspender, die sich in Malaria-Endemiegebieten aufgehalten haben, von der Spende zeitlich zurückgestellt.

  • Bei großen Transfusionsmengen können (kardio-)zirkulatorische Volumenüberladungen hervorgerufen werden (transfusionsassoziierte Volumenüberladung; TACO).

  • Hämolytische Transfusionsreaktionen können als hämolytische Sofortreaktionen oder als verzögerte hämolytische Reaktion (s.u.) auftreten. Die hämolytische Sofortreaktion tritt sehr früh nach Beginn der Transfusion auf. In schweren Fällen kann sie zum Schock führen. Die häufigste Ursache ist eine AB0-Inkompatibilität infolge einer Verwechslung, die meist durch Fehler bei der diagnostischen Blutentnahme („Wrong blood in tube“ [12]) oder bei der Applikation des Blutprodukts bedingt ist. Eine solche Fehltransfusion muss sofort beendet und es muss nach einer möglichen Kreuzverwechslung auf Station oder im Labor gefahndet werden. Der Patient ist durch die intravasale Hämolyse vital bedroht, insbesondere ist die Nierenfunktion durch die Filtration freien Hämoglobins gefährdet. Eine sofortige intensivmedizinische Überwachung und Behandlung ist nötig. Zur Sicherung der Diagnose müssen Blutproben des Patienten vor und nach der Transfusion sowie Restblut des EK konserviert werden.

  • Bei EK-Gabe ist die transfusionsinduzierte akute Lungeninsuffizienz (TRALI), die fast ausschließlich nach der Übertragung größerer Mengen granulozytenspezifischer Antikörper in plasmahaltigen Blutpräparaten beobachtet wird, selten.

  • Bei Massivtransfusionen kommen Hypothermien vor, die sich durch vorherige Erwärmung der Blutprodukte in dafür zertifizierten Blutwärmegeräten auf maximal 37 °C verhindern lassen.

  • Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen und bei Massivtransfusionen mit hoher Transfusionsgeschwindigkeit sind Zitratintoxikationen beobachtet worden. Therapeutisch wird Kalziumglukonat gegeben.

  • Bei anurischen Patienten nach Massivtransfusion und Verabreichung bestrahlter EK an Neugeborene oder nach intrauteriner Transfusion sind Hyperkaliämien gelegentlich von Bedeutung.

Verzögert:
  • Die verzögerte hämolytische Reaktion tritt nach Tagen bis Wochen auf und ist in den meisten Fällen Folge niedrig titriger erythrozytärer Alloantikörper, die zum Untersuchungszeitpunkt nicht (mehr!) nachweisbar waren und nach Transfusion vermehrt gebildet („geboostert“) werden. Daher muss vor Transfusion nach vorbekannten Antikörpern in Notfallausweisen, Mutterpässen etc. geforscht werden. Die serologische Verträglichkeitsprobe ist u.a. auch deshalb nur 3 Tage gültig.

  • Die sehr seltene posttransfusionelle Purpura tritt etwa 1 Woche nach Gabe von EK oder TK (s.u.) auf. Dabei führen plättchenspezifische Alloantikörper zu einer akut einsetzenden Thrombozytopenie.

  • Durch chronische Transfusionspflichtigkeit kann eine sekundäre Hämochromatose als Spätkomplikation auftreten. Bei entsprechend gefährdeten Patienten sind therapeutisch frühzeitig Eisenchelatoren einzusetzen.

  • Trotz Testung aller Blutspenden kann die Übertragung humanpathogener Viren (HIV, HBV, HCV, CMV oder andere) nicht vollkommen ausgeschlossen werden. Bisher traten in England vier wahrscheinliche Fälle einer Übertragung von vCJD-Prionen ([new] variant Creutzfeldt-Jakob-Disease) durch Blutpräparate auf. In Deutschland ist bislang kein Fall bekannt geworden.

Thrombozytenkonzentrate (TK)

Die wirksamen Bestandteile sind funktionell intakte Thrombozyten, die im stabilisierten Plasma des Spenders oder in additiver Lösung aufgeschwemmt sind. TK müssen eine ausreichende Zahl funktions- und überlebensfähiger Thrombozyten enthalten. Nach Transfusion soll die Wiederfindungsrate 60–70% betragen, wenn beim Empfänger keine Umsatzsteigerung oder Splenomegalie vorliegt. Die Lebenszeit von Thrombozyten nach Transfusion beträgt im Median etwa 4–6 Tage, bei Vorliegen von HLA- oder antithrombozytären Antikörpern ist sie verkürzt. TK können bei +22 °C unter ständiger Agitation bis 4 Tage (berechnet ab Mitternacht des Entnahmetags), nach Bakterientestung oder Pathogeninaktivierung bis 5 Tage gelagert werden (› Tab. B.26-1).
Die Herstellung erfolgt entweder aus frisch abgenommenen Vollbluteinheiten oder durch maschinelle Thrombozytenapherese geeigneter Spender. Alle TK werden direkt vor der Lagerung in-line-filtriert und damit leukozytendepletiert. Die in einem TK vorhandenen Restleukozyten dürfen die Zahl von 1 × 106 nicht überschreiten. Die maschinell hergestellten Apherese-TK werden nicht filtriert, da die geforderte Höchstzahl an Restleukozyten durch dieses Herstellungsverfahren bereits unterschritten wird. Die Leukozytendepletion reduziert die HLA-Alloimmunisierungsrate und die Übertragungsrate zellständiger Viren (wie z.B. CMV).
Folgende Präparate stehen zur Verfügung:
  • Pool-Thrombozytenkonzentrat (aus 4 bis 6 AB0- und RhD-gleichen Spenden)

  • Thrombozytenapheresekonzentrat

  • Bestrahlte Thrombozytenkonzentrate (Pool- oder Apherese-TK)

  • HLA- und/oder HPA-kompatible Einzelspender-Apheresekonzentrate für refraktäre Patienten.

Das aus Vollblut gewonnene Einzelspender-Thrombozytenkonzentrat enthält etwa 6–8 × 1010 Blutplättchen in ca. 50 ml Plasma. Da diese Menge therapeutisch beim Erwachsenen nicht ausreicht, werden vier bis sechs blutgruppengleiche Einzelspenderpräparate zu einem Pool-Thrombozytenkonzentrat zusammengeführt, das 2–4 × 1011 Thrombozyten enthält (entspricht einer „therapeutischen Einheit“). Das Apherese-Thrombozytenkonzentrat eines einzelnen Spenders enthält 2–4 × 1011 Thrombozyten in etwa 300 ml stabilisiertem Frischplasma oder einer entsprechenden Additivlösung.
Indikationen
Die Indikation ist gegeben, wenn eine thrombozytopenische Blutung bei thrombozytärer Bildungsstörung oder bei Verlust- oder Verdünnungskoagulopathie droht oder bereits vorliegt.
Indikationen zur Thrombozytensubstitution sind:
  • Prophylaktische Gabe bei

    • Patienten mit chronischer Thrombozytopenie (z.B. aplastische Anämie, myelodysplastisches Syndrom)

    • Patienten mit akuter Thrombozytenbildungsstörung durch Chemotherapie (Patienten mit malignen Erkrankungen der Hämatopoese und soliden Tumoren; häufig schon krankheitsbedingte Thrombozytopenie, verstärkt durch Chemotherapie)

    • Patienten mit Thrombozytopenie unterschiedlicher Genese und geplanten diagnostischen oder operativen invasiven Eingriffen (Punktionen, Endoskopien, Biopsien, ZVK-Anlage, Operationen etc.)

  • Therapeutische Gabe bei aktiver, bedrohlicher Blutung bei

    • Erworbener Thrombozytopenie/-pathie im Rahmen hämatologischer Systemerkrankungen wie akute Leukämie, myelodysplastisches Syndrom, myeloproliferative Syndrome, u.Ä.

    • Therapie hämorrhagischer Komplikationen bei angeborenen Thrombozytopathien (z.B. Glanzmann-Naegeli, Bernard-Soulier)

    • Notfalltherapie bei thrombozytopenischer/-pathischer Blutung bei Erkrankungen mit Störungen der Megakaryopoese und bei Erkrankungen mit Umsatzsteigerung sowie normaler Plättchenüberlebenszeit und exogen bedingter Thrombozytopathie bei Urämie, Leberzirrhose oder durch Medikamente

    • Transfusion bei Thrombozytopenie im Rahmen von Massivtransfusionen

Die prophylaktische Gabe bei hämatologischen Systemerkrankungen mit Produktionsstörung ist bei einer Thrombozytenzahl ≤ 10/nl indiziert. Wenn zusätzliche Risikofaktoren wie Fieber, Infektionen, Leukozytose, Blutungszeichen, rascher Thrombozytenabfall, Nekrosebezirke oder plasmatische Gerinnungsstörungen vorliegen, sollte eine höhere Thrombozytenzahl als Zielgröße angestrebt werden (> 20/nl). Bei Patienten mit zu erwartender lang dauernder Substitution, z.B. mit aplastischer Anämie, Myelodysplasie, und geplanter Knochenmarktransplantation oder angeborener Thrombozytopathie ist die Indikation zur Transfusion besonders streng zu stellen. Bei stabilen Patienten (ohne Infektionen und Blutungszeichen und gesicherter Überwachung) wird für diese Gruppe ein Transfusionstrigger von 5/nl empfohlen. Vor invasiven diagnostischen Eingriffen (z.B. Liquorpunktion oder Endoskopien) oder Operationen muss je nach Eingriff eine Thrombozytenzahl funktionsfähiger Thrombozyten von 50–100/nl erreicht werden (L1).
Schwieriger ist die Indikationsstellung bei Blutungen und thrombozytären Umsatzsteigerungen. Bei Thrombozytopenie durch erhöhten Thrombozytenumsatz (z.B. Immunthrombozytopenie oder thrombotisch-thrombozytopenische Purpura [TTP]) besteht keine Indikation für eine prophylaktische Transfusion, sondern nur für eine therapeutische Transfusion bei bedrohlichen Blutungen.
Auswahl und Dosierung
Im Regelfall genügt die Kompatibilität im AB0-System. Bei Nichtverfügbarkeit kompatibler TK können bei Erwachsenen auch nicht-kompatible TK verwendet werden. Für das AB0-System sollten jedoch die Regeln der Major-Kompatibilität wie bei EK (› Tab. B.26-2) eingehalten werden. Da TK aus Vollblutspenden geringe Mengen an Erythrozyten enthalten, soll auch der RhD-Faktor berücksichtigt werden, um eine Immunisierung zu vermeiden. Bei RhD-negativen Mädchen und Frauen im gebärfähigen Alter sollte bei unumgänglicher Gabe von RhD-positiven TK eine Prophylaxe mit Anti-D-Immunglobulinen durchgeführt werden.
Die Dosierung von TK ist abhängig vom klinischen Zustand des Patienten, von der Zielgröße der Thrombozytenzahl und von den Faktoren, die Thrombozytenüberlebenszeit und Thrombozytenfunktionen beeinflussen.
Die Beurteilung der Wirksamkeit einer Thrombozytentransfusion erfolgt anhand
  • der klinischen Wirksamkeit (Sistieren der Blutung),

  • des Anstiegs der peripheren Thrombozytenzahl und

  • evtl. der Thrombozytenfunktion.

Um einen Anstieg der peripheren Thrombozytenzahlen um 20–30/nl bei einem Erwachsenen mit nicht erhöhtem Thrombozytenumsatz und normaler Milzgröße zu erreichen, wird etwa eine „therapeutische Einheit“, entsprechend einem Pool-Thrombozytenkonzentrat oder einem Apherese-Thrombozytenkonzentrat, benötigt. Beide Präparatearten sind beim nicht refraktären (s.u.!) Patienten hinsichtlich Wirksamkeit und Sicherheit gleichwertig (8). Wird ein entsprechender Thrombozytenanstieg nach Transfusion im Blut des Empfängers nicht erreicht, muss ein immunologisch oder nicht-immunologisch bedingter Refraktärzustand ausgeschlossen werden. Immunologische Refraktärzustände sind durch Alloantikörper des Empfängers gegen thrombozytäre HLA-Klasse-I-Antigene, gegen plättchenspezifische Antigene (HPA) oder gegen AB0-Blutgruppenantigene auf den transfundierten Thrombozyten bedingt. Bei Eintritt einer Alloimmunisierung werden die HLA-Merkmale des Patienten bestimmt und HLA-kompatible und AB0-blutgruppengleiche Einzelspender-Apherese-TK transfundiert.
Bestrahlungsindikationen für TK
HLA-kompatible TK müssen vor Transfusion mit mindestens 30 Gy bestrahlt werden, um eine ta-GvHD sicher zu verhindern. Die weiteren Bestrahlungsindikationen von TK entsprechen denjenigen bei der Gabe von EK (s.o.!).
Die Transfusion erfolgt über ein normales Transfusionsgerät mit einem 170–230 µm Standardfilter. Sie soll sofort nach Eintreffen des Präparats erfolgen und nach 30 Minuten beendet sein. Nach beendeter Transfusion ist das Behältnis inklusive des Transfusionsbestecks steril abzuklemmen und für 24 Stunden bei +1 °C bis +10 °C zu lagern.
Kontraindikationen und unerwünschte Wirkungen (s. auch Tab. B.26-4)
Eine relative Kontraindikation besteht nur bei der TTP. Bei Patienten mit hämatologischen Systemerkrankungen und geplanter hämatopoetischer Stammzelltransplantation gelten dieselben Überlegungen wie vor Gabe von EK. Bei Patienten mit Thrombozytopenie durch Umsatzsteigerung, d.h. posttransfusioneller Purpura, heparininduzierter Thrombozytopenie oder disseminierter intravasaler Gerinnung, besteht für die Gabe von TK äußerste Zurückhaltung, da die TK-Gabe zu einer Verschlechterung des jeweiligen Krankheitsbilds führen kann. Unter Behandlung der Grundkrankheit kann bei lebensbedrohlichen Blutungen in solchen Fällen die therapeutische Gabe von TK erwogen werden.
Unerwünschte Wirkungen nach TK sind, abgesehen von den dabei nur selten auftretenden hämolytischen Transfusionszwischenfällen, denen nach EK ähnlich und gleich zu behandeln. Pathogeninaktivierte TK stehen nicht zur allgemeinen Verfügung. Bakterielle Kontaminationen von TK sind aufgrund der Lagertemperatur bei +22 °C häufiger als bei EK oder bei therapeutischem Plasma. Als kontaminierende Keime werden vorrangig typische Hautkeime wie Popionibacterium acnes, Staphylococcus epidermidis oder andere Staphylokokken, seltener gramnegative Bakterien gefunden. Die Bakterienquellen sind meist die tieferen Hautschichten, aus denen Bakterien trotz adäquater Desinfektion der Punktionsstelle beim Spendevorgang in die Produkte gelangen können (9, 11). Daher ist die Haltbarkeit der TK auf die o.g. Zeiten verkürzt. Eine Überprüfung des Strudelphänomens („Swirling“) vor Transfusion wird empfohlen.

Granulozytenkonzentrate (GK)(vorrangig im Rahmen von Studien)

Eine Hauptfunktion von Granulozyten ist die Phagozytose von Bakterien und Pilzen. GK enthalten als therapeutisches Agens im Plasma suspendierte Granulozyten, die durch Apherese von einem Einzelspender mithilfe eines Zellseparators gewonnen werden.
Eine Indikation zur Granulozytentransfusion kann bei therapieresistenten, bedrohlichen Infektionen durch Bakterien und Pilze bei Patienten mit schweren Neutropenien vorliegen. Die Wirksamkeit wurde in mehreren Studienprotokollen überprüft.
Da die Präparate einen bedeutenden Erythrozytenanteil aufweisen, müssen sie AB0- und RhD-kompatibel sein. Sowohl eine erythrozytäre als auch eine leukozytäre Verträglichkeitsprobe sind erforderlich. Die Präparate müssen mit mindestens 30 Gy bestrahlt werden; sie sind nur bis maximal 24 Stunden lagerfähig und sollen direkt nach Herstellung, jedoch langsam, transfundiert werden. Wegen potenzieller Nebenwirkungen, z.B. TRALI (transfusionsassoziierte Lungenschäden), muss die Transfusion von GK besonders sorgfältig überwacht werden.

Periphere hämatopoetische Blutstammzellpräparate

Periphere hämatopoetische Blutstammzellpräparate (PBSZ) werden für eine autologe Transplantation von den Patienten selbst, für eine allogene Transplantation von gesunden Einzelspendern durch Apherese mithilfe eines Zellseparators gewonnen. Die Indikationen und Prinzipien werden in anderen Kapiteln dieses Buches beschrieben.

Therapeutisches Plasma (TP)

Therapeutisches Plasma enthält Gerinnungs- und Fibrinolysefaktoren sowie deren Inhibitoren einschließlich Protein S, Protein C, Antiplasmin und Antithrombin, dazu Albumin und Immunglobuline. Es wird aus Vollblut oder durch Plasmapherese hergestellt, innerhalb von maximal 24 Stunden nach Entnahme tiefgefroren und bei mindestens –30 °C gelagert. Diese Lagerbedingungen gewährleisten, dass die labilen Gerinnungsfaktoren in funktionsfähigem Zustand erhalten bleiben. Die Aktivität der Gerinnungsfaktoren und der Inhibitoren im aufgetauten gefrorenen Frischplasma (GFP) muss mindestens 70% der ursprünglichen individuellen Aktivität im Spenderplasma betragen. Derzeit stehen für den klinischen Gebrauch folgende Präparationen zur Verfügung:
  • Quarantäneplasma: Die Abgabe erfolgt, falls der Spender nach einem Intervall von 4 Monaten anlässlich einer weiteren Spende erneut auf alle Infektionsmarker negativ getestet wurde.

  • Lyophilisiertes Einzelspenderplasma (meist Quarantäneplasma): Vorteil ist die vereinfachte Lagerung im Kühlschrank bei +4 °C (als Lyophilisat) sowie die schnelle Rekonstitution vor Gebrauch.

  • Solvent-Detergent-Virus-inaktiviertes Plasma (SD-Plasma): Hierbei handelt es sich um eine Plasmazubereitung, die aus Poolplasma hergestellt wird. Durch das Lösungsmittel werden die transfusionsmedizinisch relevanten, lipidumhüllten Viren erheblich abgereichert, nicht jedoch nicht-umhüllte „Nacktviren“ wie das Hepatitis-A-Virus (HAV) oder das Parvovirus B19.

  • Weitere pathogeninaktivierte therapeutische Plasmen, die mittels Amotosalen oder Riboflavin und anschließender UV-Bestrahlung behandelt wurden.

Grundsätzlich muss bei allen Virusinaktivierungsverfahren eine gewisse Reduktion der Gerinnungsaktivitäten akzeptiert werden.
Die Haltbarkeit von therapeutischem Plasma beträgt bei Lagerung < –30 °C bis zu 24 Monate.
Die Transfusion von therapeutischem Plasma erfolgt AB0-kompatibel über ein geeignetes Transfusionsgerät (› Tab. B.26-3). Wird die Blutgruppenverträglichkeit im AB0-System nicht beachtet, können Hämolysen induziert werden.
Gefrorenes Plasma soll sofort nach dem Auftauen verbraucht und darf nicht wieder eingefroren werden. Die Präparate müssen in speziellen, zertifizierten Plasmaauftaugeräten aufgetaut und die Unversehrtheit der Packung muss überprüft werden. Das vollständig aufgetaute Produkt sollte keine unlöslichen Kryopräzipitate aufweisen.
Indikationen
  • Substitution von Gerinnungs- und Fibrinolysefaktoren und -inhibitoren bei Blutungen im Rahmen komplexer Gerinnungsstörungen, schwerer Lebererkrankungen, Massivtransfusionen, Verlust- oder Verdünnungskoagulopathie

  • Plasmaaustausch bei thrombotisch/thrombozytopenischer Purpura (TTP) und adulten Formen des hämolytisch-urämischen Syndroms (HUS, Einzelfallentscheidung)

  • Substitution bei angeborenen Faktor-V- und Faktor-XI-Mangelzuständen

  • Notfallbehandlung bei angeborenem Faktoren- bzw. Inhibitorenmangel, sofern kein Hochkonzentrat zur Verfügung steht

Therapeutisches Plasma ist als Volumenersatz, zur Anhebung des kolloidosmotischen Drucks, zur parenteralen Ernährung oder zur Substitution von Immunglobulinen nicht indiziert.
Dosierung
Die Dosierung richtet sich nach der klinischen Symptomatik, den Gerinnungsbefunden sowie der angestrebten Zielgröße. Mit 1 ml TP/kg KG kann der Gerinnungsfaktorengehalt um 1–2% erhöht werden. Bei einem Erwachsenen werden bei Absinken des Faktorengehalts auf unter 30% der Norm i.d.R. 2–4 Einheiten TP erforderlich. Zur Notfallbehandlung bei klinisch manifester Blutungsneigung sollten initial 15–20 ml TP/kg KG gegeben werden. Weitere TP-Gaben erfolgen unter Kontrolle der Gerinnungsparameter und des klinischen Zustands. TP sollte schnell infundiert werden. Es ist darauf zu achten, dass durch die Infusion zu großer Mengen keine Volumenüberlastung (TACO) hervorgerufen wird.
Kontraindikationen und unerwünschte Wirkungen (s. auch Tab. B.26-16 und [11])
Eine absolute Kontraindikation liegt bei Patienten mit bekannter Plasmaunverträglichkeit, insbesondere bei IgA-Mangel und Antikörpern gegen IgA vor. Relative Kontraindikationen sind kardiale Dekompensation, Lungenödem sowie eine bekannte Hemmkörperhämophilie. Bei einer disseminierten intravasalen Gerinnung muss gleichzeitig immer auch die Grundkrankheit behandelt werden. Bei schneller Transfusion großer Mengen können Volumenüberlastungsreaktionen (TACO) sowie Zitratintoxikationen auftreten. Anaphylaktoide Reaktionen, transfusionsassoziierte Lungenschäden (TRALI) durch Transfer granulozytärer oder HLA-Antikörper und nicht-hämolytische Transfusionsreaktionen kommen vor. Durch bakterielle Kontamination verursachte septische Schockreaktionen sind absolute Einzelfälle. Das Infektionsrisiko durch transfusionsassoziierte Viren ist durch die spezifischen Maßnahmen wie Quarantänelagerung und Pathogen-Inaktivierungsverfahren im Vergleich zu den zellulären Blutprodukten nochmals weiter reduziert.

Fazit

Die Transfusion von Blutprodukten muss dem Grundsatz: „So viel wie nötig, so wenig wie möglich“ folgen („optimal use of blood“), da nicht nur potenzielle unerwünschte Wirkungen beim Empfänger, sondern auch die knappe Ressource Blut beachtet werden muss (10).

Unerwünschte Wirkungen von Blutprodukten (› Tab. B.26-4)

Autorenadressen

Prof. Dr. med. Erhard Seifried
DRK-Blutspendedienst
Baden-Württemberg – Hessen
gemeinnützige GmbH
Institut für Transfusionsmedizin und Immunhämatologie
Universitätsklinikum der Goethe-Universität
Frankfurt am Main
Sandhofstr. 1
60528 Frankfurt am Main
Prof. Dr. med. Hubert Schrezenmeier
DRK Blutspendedienst
Baden-Württemberg – Hessen
gemeinnützige GmbH
Institut für Klinische Transfusionsmedizin und Immunogenetik Ulm (IKT) und Institut für Transfusionsmedizin
Universität Ulm
Helmholtzstr. 10
89081 Ulm
Dr. med. Markus M. Müller
DRK-Blutspendedienst
Baden-Württemberg – Hessen
gemeinnützige GmbH
Institut für Transfusionsmedizin und Immunhämatologie
Universitätsklinikum der Goethe-Universität
Frankfurt am Main
Sandhofstr. 1
60528 Frankfurt am Main

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