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9783437228391

Hereditäre thrombophile Diathesen (he = heterozygot, ho = homozygot)

Tabelle B.29-1a
Defekt APC-Resistenz Prothrombinmutation (G20210A) Protein-C-Mangel
Leitbefund fehlende APTT-Verlängerung
nach Zugabe von
aktiviertem Protein C APC
APC-Ratio:
APTT ​mit​ aPCAPTT ​ohne​ aPC<  1,7−2,0
(Prothrombin erhöht) PC-Aktivität erniedrigt
Labortests APC-Resistenztest Prothrombin-Konzentration funktioneller PC-Test (clottiong oder chromogen)
DNA-Analyse FV (PCR) DNA-Analyse (PCR) immunologischer Test (Gensequenzanalyse)
genetische Ursache Punktmutation FV Punktmutation unterschiedliche Mutationen
Prävalenz: Normalbevölkerung he: 5%
ho: 0,02–0,1%
2–3% 0,14–0,50%
Thrombosepatienten he: 20–30%
ho: 3%
4–10% 3–9%
Risikoerhöhung für Thrombosen he: 3–7-fach
ho: 80-fach
he: 2,8-fach he: 7-fach
ho: nicht lebensfähig

Hereditäre thrombophile Diathesen (he = heterozygot, ho = homozygot).

Tabelle B.29-1b
Defekt Protein-S-Mangel Antithrombin-Mangel Hyperhomocysteinämie
Leitbefund PS-Aktivität oder
freies PS erniedrigt
< 55–60%
AT-Aktivität erniedrigt
< 70–80%
Homocystein erhöht
Labortests funktioneller PS-Test
(clotting)
freies PS-Antigen-Assay
gesamtes PS-Antigen-Assay
(Gensequenzanalyse)
funktioneller AT-Test
(chromogen),
Antigen-Test
Heparin-Bindungs-Test
(Gensequenzanalyse)
Gaschromatographie-
Massenspektroskopie, HPLC,
Immunoassay
(Sensitivitätsverbesserung
nach Methionineinnahme)
genetische Ursache unterschiedliche
Mutationen
unterschiedliche
Mutationen
Mutation des Methylen-
Tetrahydrofolsäure-
Reductase-Gens und
andere, meist in Verbindung
mit niedrigem Folatspiegel
Prävalenz: Normalbevölkerung 0,7% he: 0,17%
(Typ I: 0,02%,
Typ II: 0,15%)
5–10%
Thrombosepatienten 2–7% 1,1–5% 10–25%
Risikoerhöhung für he: erhöht he: 5fach 2–3fach
Thrombosen ho: nicht lebensfähig ho: nicht lebensfähig
(außer Heparin-Bindungsvariante)

Erworbene thrombophile Diathesen.

Tabelle B.29-2
Erhöhung prokoagulatorischer Aktivitäten
Antiphospholipid-antikörper (APA) erworbene Autoantikörper gegen Phospholipidproteinkomplexe, APTT kann verlängert sein, Lupus-Antikoagulans (LA) und/oder Anti-Cardiolipin-Antikörpertest (ACA) positiv,
Vorkommen ACA bei 3–5% und LA bei < 1% der Normalbevölkerung
Gerinnungsaktivierung durch Thromboplastin-Einschwemmung perioperativ, Neoplasien und Hyperkoagulabilität nach Zytostase, Hämolyse, disseminierte intravasale Gerinnung (Fibrinogen- und F-VIII-Erhöhung bei Akute-Phase-Reaktion)
Chronische Thrombozytosen Jak2-Mutation: erworbene genetische Veränderung, Assoziation mit Thrombosen, bei Polycythaemia vera und essenzieller Thrombozythämie, selten ohne das Vollbild einer myeloproliferativen Erkrankung zu finden
Störung des Inhibitorsystems der Blutgerinnung
Protein-C-Mangel L-Asparaginasetherapie, Autoantikörper gegen Protein C bei Paraproteinämie
Protein-S-Mangel L-Asparaginasetherapie, nephrotisches Syndrom, Antikörper-mediiert nach Varizellen
Antithrombin-Mangel L-Asparaginasetherapie, nephrotisches Syndrom

Thrombophile Diathesen

Ingrid Pabinger , Wien

Der Beitrag basiert auf einen Beitrag, der von V. Hach-Wunderle, M. Müller, J. Pabinger, E. Seifried verfasst wurde.

Stand Dezember 2012

Definition und Basisinformation
Als Thrombophilie wird ein Zustand bezeichnet, bei dem im Vergleich zur Normalbevölkerung eine erhöhte Thromboseneigung infolge einer Störung des Hämostasesystems besteht. Davon abzugrenzen sind Erkrankungen, die mit einem erhöhten Thromboserisiko ohne primäre Veränderungen des Hämostasesystems einhergehen, wie z.B. eine Unterschenkelfraktur mit konsekutiver Immobilisierung.
Die Störungen des Hämostasesystems können entweder hereditär sein oder im Zusammenhang mit anderen Krankheiten erworben werden. Die Diagnose einer hereditären Störung erfolgt meist erst nach der ersten manifesten Thrombose oder im Rahmen von Familienuntersuchungen. Die Diagnose einer Thrombophilie hat in den letzten Jahren an Bedeutung verloren, da eine solche kaum mit therapeutischen Konsequenzen einhergeht. Die Tabellen B.29-1a und b sowie Tabelle B.29-2 geben einen Überblick über die wichtigsten hereditären und erworbenen Formen.
Diagnostik
Die Unterscheidung zwischen hereditären und erworbenen Störungen ist für die diagnostische und therapeutische Strategie entscheidend. Während die hereditäre Thrombophilie kaum je zu therapeutischen Konsequenzen führt, da sich diese Patienten meist nicht von solchen ohne feststellbare Thrombophilie unterscheiden, gibt es erworbene Formen, vor allem Antiphospholipid-Antikörper, die sich im klinischen Bild und für die therapeutischen Konsequenzen von anderen Patienten unterscheiden (Zitat Middeldorp, 22).
Basisdiagnostik bei Verdacht auf thrombophile Diathese
  • Globaltests der Gerinnung: Thromboplastinzeit (TPZ nach Quick), APTT, Fibrinogen.

    Beachte: Durch Globaltests kann eine thrombophile Diathese weder ausgeschlossen noch nachgewiesen werden, bis auf ein Lupus-Antikoagulans.

  • Blutbild zum Ausschluss einer hämatologischen Erkrankung, Leberenzyme und Kreatinin zum Ausschluss von Leber- und Nierenfunktionsstörungen.

Spezielle Diagnostik
Zu den etablierten hereditären Thromboserisikofaktoren zählen APC-Resistenz (Faktor-V-Leiden-PCR), Prothrombin-G20210A-Mutation (PCR), Protein-C-, Protein-S-, Antithrombin-Mangel, zu den erworbenen Antiphospholipid-Antikörper (Lupus-Antikoagulans, Anticardiolipin-Antikörper), erhöhte Faktor-VIII-Aktivität, Homocystein, und in seltenen Fällen Dysfibrinogenämie und Jak2-Mutation. Eine heparininduzierte Thrombopenie Typ II führt zu einem stark erhöhten venösen und arteriellen Thromboserisiko. An eine solche sollte bei Auftreten von venösen oder arteriellen Thrombosen unter Heparin (auch niedermolekularem Heparin) gedacht werden (s. Beitrag B 3 „Thrombozytopenien“).
Indikationen zur Thrombophiliediagnostik
Derzeit besteht weltweit kein Konsens, wann eine Thrombophiliediagnostik durchgeführt werden soll. Dies ist darauf zurückzuführen, dass nur wenige Parameter das therapeutische Prozedere beeinflussen. Für die meisten Thromboserisikofaktoren gibt es keine Interventionsstudien. Therapieempfehlungen leiten sich aus retrospektiven Beobachtungsstudien, prospektiven Kohortenstudien und Fallberichten ab. In den meisten Therapiestudien, die die Wirksamkeit von Antikoagulanzien untersuchen, wird nicht zwischen Patienten mit und ohne Thrombophilie unterschieden. Unter diesen Einschränkungen werden die folgenden Indikationen vorgeschlagen:
  • Erstmanifestation einer Venenthrombose oder Lungenembolie im Kindesalter

  • ischämischer Insult ohne sonstige Risikofaktoren bei jungen Menschen (unter 40 Jahren) (im Hinblick auf ein Antiphospholpipid-Syndrom)

  • tiefe Venenthrombosen, Pulmonalembolie oder ischämischer Insult bei gebährfähigen Frauen (im Hinblick auf ein Antiphospholpipid-Syndrom)

Bei manchen Patienten mag der Wunsch nach dem Wissen einer zugrunde liegenden Ursache für Thrombembolien auch von gewisser Bedeutung sein und kann meiner Meinung nach durchaus bei der Überlegung eine Berücksichtigung erfahren. Ebenso trifft dies zu, wenn es um die Untersuchung von jungen Frauen vor Einnahme der Pille geht, in deren näherem familiärem Umfeld (Eltern, Geschwister) Thrombosen aufgetreten sind. Thromboserisikofaktoren könnten in einem solchen Fall einen Einfluss auf die Entscheidung für die Art der Antikonzeption haben. Allerdings gibt es auch dafür keine Evidenz aus interventionellen Studien, jedoch klare Risikoprofile.
Bewertung der Befunde
In der Akutphase einer Thrombembolie können Einflüsse der Erkrankung oder der Therapie die Parameter der Thrombophiliediagnostik verändern. Normalbefunde schließen einen hereditären Defekt aus, erniedrigte Werte in dieser Phase sind dagegen nicht beweisend. Die endgültige Diagnose darf erst nach mindestens einmaliger Bestätigung in ausreichendem zeitlichem Abstand in einem speziellen Gerinnungslabor gestellt werden.
Eine Thrombophiliediagnostik ist in der Akutphase nur in Sonderfällen – speziell bei Verdacht auf eine heparininduzierte Thrombozytopenie mit thrombembolischer Komplikation bzw. auf einen Antithrombin-Mangel – angezeigt, da sich hier unmittelbar therapeutische Konsequenzen ergeben (alternative Antikoagulation bzw. Substitution mit AT-Konzentrat).
Während oraler Antikoagulation ist ein hereditärer Protein-C- oder -S-Mangel nur in spezialisierten Laboren feststellbar. Sollte aus klinischer Indikation eine Diagnose sinnvoll erscheinen, ist diese durch einen hämostaseologischen Experten zu stellen. 3 Wochen nach Absetzen – oder besser noch später – lässt sich eine Diagnostik wesentlich sicherer durchführen. Dies gilt auch für die Bestimmung des Lupus-Antikoagulans.
Klinische Bedeutung und Therapie einzelner Defekte
APC-Resistenz
Die APC-(Aktivierte Protein-C-)Resistenz ist die bisher häufigste hereditäre Prädisposition für venöse Thrombosen in den Industrieländern (1, 10). Eine Differenzierung zwischen hetero- und homozygoten Trägern der Punktmutation im Faktor-V-Gen (in 95% G1691A-Mutation) ist durch molekulargenetische Untersuchungen möglich (2). Werden andere Ursachen einer Thrombose ausgeschlossen, ist sie in bis zu 60% ursächlich mitbeteiligt (11, 12, 13, 18).
Es kommen auch kombinierte Defekte (z.B. mit einem angeborenen Protein-C- oder Protein-S-Mangel vor (9, 19). Die seltene erworbene APC-Resistenz kommt durch Veränderungen der Faktoren VIII, Protein C und Protein S, z.B. im Rahmen einer Schwangerschaft, unter der Einnahme von oralen Kontrazeptiva, intra- und postoperativ sowie bei immunologischen Erkrankungen vor. Orale Kontrazeptiva erhöhen bei Trägerinnen der Faktor-V-Leiden-Mutation das Risiko für Venenthrombosen (Empfehlungsgrad C; 18).
Therapie:
  • asymptomatisch: keine spezifische Therapie, in Risikophasen Thromboseprophylaxe (s. Beitrag E 11 „Thrombembolieprophylaxe“)

  • akute Thrombose: Standardtherapie (s. Beitrag E 17 „Angiologisch relevante Hämostaseologie")

  • Dauer der Antikoagulation nach einer Thrombose: Unterscheidet sich nicht von Personen ohne APC-Resistenz, da die heterozygote und wahrscheinlich auch die homozygote Form des Faktor-V-Leidens nicht mit einem erhöhten Rezidivrisiko einhergeht.

Prothrombin-Genmutation (G20210A)
Eine Mutation in der nicht translatierten 3′-Region des Prothrombin-Gens (G/A-Austausch an Nukleotidposition 20210) führt zu einem erhöhten Plasmaspiegel von Prothrombin und erhöhtem Thromboserisiko. Die Mutation kann mit der PCR nachgewiesen werden.
Klinische Manifestation und Therapie: wie bei APC-Resistenz.
Protein-C-Mangel
Der hereditäre PC-Mangel wird autosomal-dominant vererbt und ist mit einem erhöhten Thromboserisiko verbunden (6). Die Einnahme oraler Kontrazeptiva (20) oder die Kombination mit einer APC-Resistenz (9) erhöht dieses Risiko weiter. Der homozygote Defekt mit stark erniedrigten Protein-C-Spiegeln führt bereits im Neugeborenenalter zu einer Purpura fulminans und einer Verbrauchskoagulopathie und erfordert lebenslange regelmäßige Substitutionstherapie und/oder intensive orale Antikoagulation (Empfehlungsgrad C; 4, 5).
Bei Heterozygoten werden zwei Formen mit identischer klinischer Ausprägung unterschieden:
Typ I: funktionelles PC erniedrigt, PC-Antigen erniedrigt
Typ II: funktionelles PC erniedrigt, PC-Antigen normal.
Interferenzen mit den Testsystemen bei der Aktivitätsbestimmung können durch hohe Heparin-Konzentrationen, Lupus-Antikoagulanzien oder erhöhte Faktor-VIII-Aktivitäten entstehen. Manche Typ-II-Protein-C-Varianten können mit dem chromogenen Assay nicht erfasst werden.
Vor der Diagnose eines hereditären Mangels müssen erworbene Defekte, z.B. durch Vitamin-K-Mangel, Behandlung mit oralen Antikoagulanzien, Lebererkrankung, L-Asparaginase-Therapie, Antikörper gegen Protein C oder entzündliche Erkrankungen als Ursache des erniedrigten Protein-C-Spiegels ausgeschlossen sein.
Klinische Manifestation und Therapie: wie bei APC-Resistenz; Cave: Möglicherweise leicht erhöhtes Risiko einer Coumarinnekrose! Rasche und überschießende Einleitung einer Vitamin-K-Antagonisten-Therapie sollte vermieden werden.
Protein-S-Mangel
Der Protein-S-Mangel ist mit einem erhöhten Thromboserisiko verbunden, das bei Einnahme von oralen Kontrazeptiva (20) und in Kombination mit einer APC-Resistenz (19) weiter ansteigt. Wegen der Vitamin-K-Abhängigkeit kann – wie beim Protein-C-Mangel – eine sichere Diagnose nur nach mindestens 3-wöchiger Therapiepause einer oralen Antikoagulation gestellt werden. Interferenzen mit funktionellen Testsystemen können durch erhöhte Faktor-VIII-Aktivitäten und bei Patienten mit APC-Resistenz entstehen. Entsprechend den Laborbefunden werden drei Typen unterschieden:
Typ I: funktionelles Protein S, freies Protein-S-Antigen, Gesamt-Protein-S-Antigen erniedrigt
Typ II: funktionelles Protein S erniedrigt, freies Protein-S-Antigen und Gesamt-Protein-S-Antigen normal
Typ III: funktionelles Protein S, freies Protein-S-Antigen erniedrigt und Gesamt-Protein-S-Antigen normal.
Vor Diagnose eines hereditären Defekts müssen erworbene Protein-S-Mangelzustände, bedingt durch orale Antikoagulanzien, Vitamin-K-Mangel, Östrogentherapie, Schwangerschaft, Autoantikörper oder nephrotisches Syndrom, ausgeschlossen sein.
Klinische Manifestation und Therapie: wie bei APC-Resistenz.
Antithrombin-Mangel
Das Thromboserisiko ist wahrscheinlich höher als bei den anderen hereditären Defekten. Die Labordiagnostik ergibt verschiedene Typen:
Typ I: funktionelles und antigenes Antithrombin erniedrigt
Typ II: funktionelles Antithrombin erniedrigt, antigenes Antithrombin normal
Bei Typ II lassen sich drei Subtypen unterscheiden: A: Defekt am aktiven Zentrum; B: pleotroper Effekt; C: Heparinbindungsstörung.
Die heterozygote Form der Heparin-Bindungsvariante ist nicht mit einem sicheren Thromboserisiko vergesellschaftet. Die homozygote Form ist als einzige homozygote Form eines Antithrombin-Mangels mit dem Leben vereinbar und führt manchmal schon im Kindesalter zu venösen oder arteriellen Thrombosen. Weiterhin ist das Risiko für intrauterinen Kindestod deutlich erhöht.
Bevor die Diagnose eines hereditären Antithrombin-Mangels gestellt wird, müssen erworbene Mangelzustände infolge von Lebererkrankungen, akuter Thrombose, nach operativen Eingriffen, bei Verbrauchskoagulopathie (DIC), L-Asparaginase-Therapie, lang dauernder Heparin-Therapie oder nephrotischem Syndrom ausgeschlossen sein.
Klinische Manifestation und Therapie:
  • asymptomatisch: keine spezifische Therapie; keine oralen Kontrazeptiva (Empfehlungsgrad C; 20).

  • Bei speziellen Risikosituationen wie Operation oder Geburt kann eine Substitution mit Antithrombin-Konzentraten diskutiert werden.

  • akute Thrombose: Standardtherapie (s. Beitrag E 11 „Thrombembolieprophylaxe”). Bei Gabe von niedermolekularem Heparin Monitoring der Anti-Xa-Wirkung und ggf. AT-Substitution; hierzu liegen jedoch noch keine Ergebnisse von Interventionsstudien vor. Bei ungenügender APTT-Verlängerung unter Therapie mit unfraktioniertem Heparin Gabe von AT-Konzentrat.

Eine erworbene Verminderung (AT-Aktivität < 60%) bei nephrotischem Syndrom ist mit einem möglichen erhöhten Thromboserisiko assoziiert.
Hyperhomozysteinämie
Homozystein ist eine Aminosäure, die dem Methionin entstammt, das in Zystein umgewandelt werden kann. Durch Mutationen von Genen für die hierfür erforderlichen Enzyme – am häufigsten der Methylentetrahydrofolat-Reduktase – kann eine Hyperhomozysteinämie entstehen (7). Sie ist ein Risikofaktor für rezidivierende venöse Thrombosen (8).
Die erworbene Hyperhomozysteinämie ist die Folge eines Vitamin-B6-, Vitamin-B12, oder Folsäuremangels. Bei Patienten mit Thrombosen, koronarer Herzerkrankung oder Schlaganfall werden häufig erhöhte Homozysteinwerte gemessen. Obwohl die erhöhten Homozysteinwerte durch eine Vitaminsubstitutionstherapie gesenkt werden können, ließ sich in prospektiven Interventionsstudien keine Verminderung des Risikos für thrombotische Ereignisse nachweisen. Eine Messung des Homozysteinwertes ist daher nur in den seltensten Fällen, bei Verdacht auf homozygote Varianten (zusätzliche klinische Erscheinungen wie Augenveränderungen oder kognitive Veränderungen) gerechtfertigt. Eine spezielle Therapie ist bei leichten Erhöhungen nicht erforderlich.
Dysfibrinogenämie
Ursache der seltenen Dysfibrinogenämien sind Punktmutationen an unterschiedlichen Stellen des Fibrinogenmoleküls. Sie können mit Thrombosen oder Blutungen einhergehen, aber auch asymptomatisch bleiben.
Faktor-VIII-Erhöhung
Stark erhöhte Faktor-VIII-Aktivitäten führen zu einem deutlich erhöhten Thromboserezidivrisiko. Allerdings gibt es auch hier keine Interventionsstudien, die ein geändertes therapeutisches Vorgehen nahelegen würden.
Antiphospholipid-Antikörper
Antiphospholipid-Antikörper sind erworbene Autoantikörper gegen Phospholipid-Proteinkomplexe. Sie sind mit einem erhöhten Risiko für venöse oder arterielle Thrombosen, Thrombozytopenie und Abort oder spätem intrauterinem Kindstod assoziiert. Die Diagnose eines Antiphospholipid-Antikörpersyndroms erfordert die Testung mit einem Panel von Tests unter Einschluss des Lupus-Antikoagulans und/oder von Antikardiolipin-Antikörpern sowie die Berücksichtigung der klinischen Symptomatik. Die Bestätigung muss mindestens einmal vor der endgültigen Diagnose erfolgen (Empfehlungsgrad B; 17).
Therapie: Während der akuten Thrombembolie Standardtherapie mit Heparin in therapeutischer Dosierung (s. Beitrag B 12 „Kopf-Hals-Tumore”), anschließend orale Antikoagulation. Die Dauer der Antikoagulation ist unklar, bei persistierendem Befund Dauerantikoagulation. Zur Prophylaxe von Fehlgeburten Therapie mit niedrig dosierter Azetylsalizylsäure (Aspirin®) und Heparin (14, 16). Bei Frauen mit rezidivierendem intrauterinem Fruchttod oder Abort kann die Wahrscheinlichkeit einer erfolgreichen Schwangerschaft durch Gabe von Heparin (auch niedermolekularem Heparin) und niedrig dosierter Azetylsalizylsäure gegenüber einer alleinigen Behandlung mit niedrig dosierter Azetylsalizylsäure verbessert werden (Empfehlungsgrad A; 14). Die Fallzahlen sind allerdings gering und die Studienergebnisse nicht völlig übereinstimmend.
JAK2-Mutation
Eine JAK2-Mutation wird bei Patienten mit myeloproliferativen Syndromen (essenzielle Thrombozythämie sowie Polycythaemia vera) gesehen und ist mit einem erhöhten Risiko für arterielle und venöse Thrombosen behaftet. Eine seltene Lokalisation von Thrombosen, nämlich Mesenterial- und Pfortaderthrombosen, sind bei Patienten mit JAK2-Mutation eine nicht seltene Manifestation. Im Einzelfall sind im Blutbild keine Zeichen einer Myeloproliferation vorhanden. Bei Patienten mit dem Vollbild einer essenziellen Thrombozythämie kann eine zytoreduktive Therapie wahrscheinlich das Risiko für eine Thromboseerstmanifestation bzw. ein Rezidiv vermindern (23).

Literatur

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Autorenadressen
Prof. Dr. med. Ingrid Pabinger
Medizinische Universität Wien
Universitätsklinik für Innere Medizin I
Währinger Gürtel 18–20
A-1090 Wien

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