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B978343722839100046X

10.1016/B978343722839100046X

9783437228391

Erstrang- oder Standardmedikamente (Erwachsene; L2, L3, 1, 7, 9)

Tabelle C.1-1
Substanz Dosis (mg/kg KG) Dosisbereich (mg/kg KG) Minimal- und Maximaldosis (mg)
Isoniazid 5 4–6 200/300
Rifampicin 10 8–12 450/600
Pyrazinamid 25 20–30 1500/2500
Ethambutol 15* 15–20 800/1600
Streptomycin 15 12–18 500/1000

*

In UK-Empfehlungen und in der WHO-Guideline: 15 mg/kg/KG; in den USA-Empfehlungen einer Dosisreduktion von 25 mg/kg/KG auf 15 mg/kg/KG nach 8 Wochen.

Therapieempfehlung für unvorbehandelte Patienten ohne Verdacht auf eine Infektion mit einem resistenten Stamm (L2, L3, 1, 7, 9)

Tabelle C.1-2
Tuberkuloseerkrankung Initialphase Kombination Dauer Monate Kontinuitätsphase Kombination Dauer Monate Gesamtdauer Monate
Lunge H, R, Z, E 2 H, R 4 6
Pleura H, R, Z, E 2 H, R 4 6
Lymphknoten H, R, Z, E 2 H, R 4 6
miliare Ausbreitung H, R, Z, E 2 H, R 4 6
bei ZNS-Befall 7–10 9–12*
Perikard H, R, Z, E 2 H, R 4 6

H: Isoniazid; R: Rifampicin; Z: Pyrazinamid; E: Ethambutol; S: Streptomycin

*

Die WHO empfiehlt bei ZNS-Tuberkulosen nur eine 8-monatige Therapie.

Therapieregime bei Unverträglichkeit oder bei bekannter Monoresistenz gegenüber einer Standardsubstanz (L2, L3, 1, 7, 9)

Tabelle C.1-3
Unverträglichkeit oder Resistenz Initialphase Monate Kontinuitätsphase Monate Gesamtdauer
Isoniazid R, Z, E, S 2 R, E 7–10 9–12*
Rifampicin H, Z, E, S 2 H, E 10–16 12–18*
Pyrazinamid H, R, E, (S) 2 H, R 7 9
Ethambutol H, R, Z, (S) 2 H, R 4 6
Streptomycin H, R, Z, E 2 H, R 4 6

H: Isoniazid; R: Rifampicin Z: Pyrazinamid E: Ethambutol S: Streptomycin

Die WHO-Empfehlungen weichen von dieser Empfehlung dahingehend ab, dass sie die Gabe aller Medikamente (mit Ausnahme von S) für die gesamte Therapiedauer empfehlen, also keine Unterscheidung mehr zwischen Initial- und Kontinuitätsphase machen.

*

längere Therapiedauer, wenn Resistenz bei Therapiebeginn nicht bekannt war.

Wichtige unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) der Standardmedikamente (L2, L3, 1, 7, 9)

Tabelle C.1-4
Substanz Häufig Selten Sehr selten
Isoniazid Transaminasenerhöhung Hepatitis Krampfanfälle
Kutane UAW Optikusneuritis
Polyneuropathie Bewusstseinsstörungen
Hämolytische Anämie
Aplastische Anämie
Agranulozytose
Lupus-Reaktion
Arthralgien
Rifampicin Transaminasenerhöhung Hepatitis Anaphylaxie
Cholestase Kutane UAW Hämolytische Anämie
Übelkeit Akutes Nierenversagen
Thrombopenie
Fieber
„Flu-like“-Syndrom
Pyrazinamid Transaminasenerhöhung Hepatitis Gicht
Übelkeit Kutane UAW Photosensibilisierung
Flush-Syndrom
Myopathie
Arthralgie
Hyperurikämie
Ethambutol Retrobulbäre Neuritis Kutane UAW
Streptomycin Gleichgewichtsstörungen
Hörverlust
Nierenfunktionseinschränkung

Wichtige Arzneimittelinteraktionen der Standardsubstanzen (L2, L3, 1, 7, 9)

Tabelle C.1-5
Substanz Serumspiegel erhöht durch Erhöht den Serumspiegel von Serumspiegel gesenkt durch Senkt den Serumspiegel von
Isoniazid Steroide Phenytoin Azolen (Antimykotika)
Protionamid Carbamazepin Enfluranen
Diazepam
Cumarinen
Protionamid
Rifampicin Co-trimoxazol Diversen antiretroviralen Medikamenten PAS
Azole
Cumarinen
Azolen
Clarithromycin
Doxycyclin
Atovaquon
Chloramphenicol
Sulphonylharnstoffen
Oralen Kontrazeptiva
Steroiden L-Thyroxin
Tamoxifen
Diazepam
Phenytoin
Theophyllin
Digoxin
Digitoxin
ACE-Hemmern
Statinen
Kalziumantagonisten
Beta-Blockern
METOadon
Ciclosporin
Diversen antiretroviralen Medikamenten
Pyrazinamid Ciclosporin* Ciclosporin*
Ethambutol Antazida

*

Cave: Beide Interaktionsformen sind beschrieben

Dosierungen der Standardmedikamente bei Niereninsuffizienz (L1)

Tabelle C.1-6
Dosierungsintervall nach glomerulärer Filtrationsrate (ml/min)
Substanz Dosis (mg/kg KG) GFR 80–30 (ml/min) GFR 30–15 (ml/min) GFR < 15 (ml/min)
Isoniazid 5 täglich täglich täglich
Rifampicin 10 täglich täglich täglich
Pyrazinamid 30 täglich 3×/Woche 3×/Woche
Ethambutol 20 täglich 3×/Woche 3×/Woche*
Streptomycin 15 täglich** 3×/Woche** 2×/Woche**

*

Serum-Spiegelbestimmungen durchführen: Ethambutol: Cmax. = 2–6 mg/l

2 Stunden nach Einnahme oder < 1,0 μg/ml vor der nächsten Dosis

**

Serum-Spiegelbestimmungen durchführen: Streptomycin: Cmax. < 4 mg/l vor der nächsten Dosis

Tuberkulose – Lungentuberkulose und extrapulmonale Tuberkulosen im Thoraxbereich

T. Schaberg (DGP), Rotenburg

Stand Mai 2011

Definition und Basisinformation
Tuberkulosen sind Infektionskrankheiten die bei Menschen, einigen Säugetieren und Vögeln auftreten. Die Erreger sind Mykobakterien des Mycobacterium-tuberculosis-Komplexes:
  • M. tuberculosis und geographische Varianten wie M. africanum

  • M. bovis (Subspezies bovis und caprae)

  • BCG, der Impfstamm (Bacillus Calmette-Guerin)

  • M. microti; in der Regel Tuberkuloseerreger bei Nagern, in seltenen Einzelfällen auch beim Menschen

  • M. pinnipedii.

Die Übertragung erfolgt in Deutschland nahezu ausschließlich von Mensch zu Mensch. In aller Regel erfolgt die Infektion aerogen pulmonal durch die Inhalation von im Hustenstoß eines Patienten mit ansteckungsfähiger (offener) Tuberkulose entstehenden Aerosolen, die die sogenannten Tröpfchenkerne (Sekrettröpfchen mit M.-tuberculosis-Erregern) enthalten. Die Infektion mit dem Erreger ist nicht gleichbedeutend mit einer manifesten Erkrankung.
Bei einer Erstinfektion mit M. tuberculosis, die in der Regel auf die Lunge beschränkt ist, entwickelt sich ein Granulom, das sich röntgenologisch meist als ein wenige Millimeter bis 1 cm großer Herd darstellt. Von hier aus erfolgt lymphogen eine Erregerausbreitung zur nächsten regionalen Lymphknotenstation. Die Kombination von intrapulmonalem Herd und lokaler Lymphknotenreaktion wird als Primärkomplex bezeichnet. Es entwickelt sich eine zelluläre Tuberkulinallergie mit positivem Tuberkulin-Haut-Test (THT) oder einem positiven Gamma-Interferon-Bluttest (IGRA), die man als latente tuberkulöse Infektion bezeichnet (LTBI).
Insgesamt entwickelt sich vermutlich nur bei weniger als 10% der Infizierten eine tuberkulöse Erkrankung (meldepflichtig) mit einer weiteren lymphogenen, hämatogenen oder bronchogenen Erregerausbreitung. Dabei unterscheidet man die seltene primäre Progression von der häufigeren postprimären Progression, die dadurch bedingt ist, dass die Erreger in den Granulomen viele Jahre überleben und später wieder proliferieren können. Prädisponierend für die Entwicklung einer aktiven Erkrankung sind die genetische Suszeptibilität, das Lebensalter, der Ernährungszustand und resistenzmindernde Krankheiten (Diabetes mellitus, Silikosen, Alkoholabusus, Tumorerkrankungen, Virusinfekte, angeborene oder erworbene Immundefekte).
Als Erkrankung tritt am häufigsten die Lungentuberkulose auf (ca. 85% aller Erkrankungen), jedoch kann auch jedes andere Organsystem befallen werden.
Die Zahl jährlicher Neuerkrankungen an Tuberkulose wird weltweit auf ca. 9 Millionen geschätzt, von denen 2–3 Millionen an ihrer Krankheit sterben. Infiziert, jedoch nicht erkrankt, sind mehr als 2 Milliarden Menschen, überwiegend in den armen Ländern der Welt.
Die vom RKI publizierten Eckdaten für 2008 (8) berichten über 4543 Neuerkrankungen, entsprechend einer Inzidenz von 5,5 pro 100000 Einwohner. Somit setzt sich die kontinuierliche Rückgangstendenz fort. Der Rückgang hat sich 2009 mit 4390 Fällen allerdings deutlich verlangsamt.
66% der Erkrankungen traten bei deutschen Staatsangehörigen auf, 34% der Tuberkulose-Fälle entfielen auf ausländische Staatsangehörige. Die Inzidenz der Tuberkulose war bei diesen 5,3-mal so hoch wie bei deutschen Staatsbürgern (20,7 versus 3,9 pro 100000). Berücksichtigt man das Geburtsland so ergab sich, dass 44% der Erkrankten im Ausland geboren wurden, vorwiegend in der Türkei und in Ländern der ehemaligen UdSSR.
Insgesamt erkrankten 124 Kinder und Jugendliche < 15 Jahre an Tuberkulose. Von den 3504 pulmonalen Tuberkulosen entfielen 2682 (78,7%) auf kulturell positive Lungentuberkulosen, 822 (23,5%) dieser Patienten waren mikroskopisch negativ, mikroskopisch offen waren 1184 Fälle. 21,3% der Fälle entsprachen extrapulmonalen Tuberkulosen. Die häufigsten Lokalisationen der extrapulmonalen Tuberkulose umfassten periphere Lymphknoten, Urogenitaltrakt sowie Knochen und Gelenke. Eine tuberkulöse Meningitis wurde nur noch sehr selten diagnostiziert (8).
Die Zahl der latenten tuberkulösen Infektionen ist für Deutschland nicht bekannt.
Mykobakteriosen, die nicht zu den Tuberkulosen zu rechnen sind, werden durch sog. „atypische oder ubiquitäre Mykobakterien“, international MOTT (mycobacteriosis other than tuberculosis) oder NTM (non tuberculous mycobacteria), verursacht. Diese Erreger sind nur fakultativ menschenpathogen und bedingen keine Ansteckungsgefahr unter immunkompetenten Individuen. Sie haben jedoch Bedeutung bei definiert immunsupprimierten Individuen (z.B. HIV-infizierten Patienten).
Symptomatik und klinisches Bild
Lungentuberkulose
Die Symptome sind uncharakteristisch. Husten, Nachtschweiß, Gewichtsabnahme, und subfebrile Temperaturen finden sich nur in der Hälfte der Fälle. Richtungsweisend ist das Röntgenbild.
Die Miliartuberkulose ist ein schweres Krankheitsbild mit hohem Fieber, Anorexie, Tachykardie, Kopfschmerzen, Meningismus, Eintrübung und Erbrechen. Die Meningitis tuberculosa, die allein oder im Rahmen einer Miliartuberkulose auftreten kann, ist schwer zu erkennen (basale Hirnnervenausfälle). Die Landouzy-Sepsis (Lymphadenitis mit systemischer Reaktion) ist eine hoch febrile Erkrankung mit der Symptomatik einer Sepsis.
Die Tuberkulose bei HIV-Infektion und AIDS zeichnet sich oft durch eine Lymphadenitis, atypische Lokalisationen der pulmonalen Herde und vielfältige extrapulmonale Komplikationen aus.
Pleuritis exsudativa tuberculosa
Die Pleuritis exsudativa tuberculosa folgt auf eine Primärtuberkulose häufig durch den direkten Einbruch eines subpleuralen Herds. Sie gilt als Zeichen einer späten Erstinfektion, kann jedoch jede spätere tuberkulöse Erkrankung begleiten. Anamnese und Beschwerden sind uncharakteristisch. Geringen Beschwerden trotz ausgedehnter Ergussbildung stehen schwere hoch fieberhafte Krankheitsbilder mit erheblicher Beeinträchtigung des Allgemeinbefindens gegenüber. Nach anfänglichen atemabhngigen Schmerzen infolge Fibrinausschwitzung und Reibung der Pleurablätter lassen diese Beschwerden mit der Ergussbildung nach.
Pleuraempyeme
Ein tuberkulöses Pleuraempyem entsteht durch Ausdehnung der Lungentuberkulose auf den Pleuraraum (z.B. Kaverneneinbruch). Der Verlauf ist von akuten Entzündungszeichen bis zu septischen Symptomen begleitet. Daneben gibt es auch über Jahre ruhende, sog. „kalte" Empyeme im Zentrum einer Verschwartung, deren Reaktivierung immer möglich ist.
Hiluslymphknotentuberkulose
Von den Lymphknoten des Primärkomplexes ausgehend, kann die Tuberkulose fortschreiten und ein eigenständiges Krankheitsbild entwickeln. Oft verläuft die Erkrankung erscheinungsfrei oder mit uncharakteristischen Symptomen. Klinische Erscheinungen treten bei Lymphknoteneinbrüchen in das Bronchialsystem auf, u.U. mit Fistelbildungen, Verlegungen von Bronchialabschnitten mit Atelektasen und Retentionspneumonien, die vorwiegend in Mittellappen und Lingula lokalisiert sind und zum Mittellappen- bzw. Lingulasyndrom führen können.
Halslymphknotentuberkulose
Über den Oropharynx gelangen die Tuberkelbakterien in die Lymphknotenstationen des Halses. Es entwickeln sich derbe, wenig schmerzhafte Lymphknotenpakete, die z.T. mit der Umgebung verbacken sind, gelegentlich aber auch als fluktuierende Schwellung imponieren.
Bronchialschleimhauttuberkulose
Aus einer Hilusdrüsentuberkulose kann bei Lymphknotenperforation eine Ausbreitung auf die regionale Schleimhaut entstehen. Auch postprimär kann sich der Organbefall auf Bezirke in der Bronchialschleimhaut beschränken. Klinisch führend ist ein therapieresistenter Husten, oft über Monate bestehend.
Diagnostik und Differenzialdiagnose
Lungentuberkulose
Entscheidend für das diagnostische Vorgehen wie die differenzialdiagnostischen Abgrenzungen ist das „Daran Denken“!
Der Diagnoseverdacht ergibt sich aus der Synopsis von Anamnese, klinischer Symptomatik und Röntgenbefund. Die Diagnose muss aber unbedingt durch bakteriologische oder histologische Befunde abgesichert werden, um eine Tumorerkrankung nicht zu übersehen.
Der Röntgenbefund bildet einen Grundpfeiler der Diagnostik bei Lungentuberkulosen. Es gibt keinen eine Tuberkulose beweisenden Befund, jedoch tuberkulosetypische Befunde wie z.B. Kavernen. Andererseits schließt kein pathologischer Röntgenbefund eine Tuberkulose sicher aus. Bei der Miliartuberkulose imponieren radiologisch kleinste diffus verteilte Fleckschatten (Milien = Hirsekörner). Das Röntgenbild bei HIV-infizierten Patienten ist insbesondere bei niedrigen CD4-Lymphozyten (< 200/μl) häufig uncharakteristisch. Schnittbildtechniken wie die Computertomographie führen nicht zu einer höheren Spezifität der radiologischen Diagnostik, sind aber bei schwierigen differenzialdiagnostischen Überlegungen sinnvoll.
Tuberkulin-Hauttest
Der Tuberkulin-Hauttest (THT) dient der Erkennung einer latenten tuberkulösen Infektion und spielt bei der Diagnostik der tuberkulösen Erkrankung keine Rolle. Sinnvoll ist ausschließlich die intrakutane Testung. Die international verwendete Dosis beträgt 5 PPD gereinigtes Tuberkulin. Diese Dosis entspricht 2 E des in Deutschland ausschließlich erhältlichen Tuberkulin RT-23 des Kopenhagener Serum-Instituts. Als Reaktion ist ausschließlich die Induration nach 72 Stunden zu messen. Bei Hochrisikopatienten (z.B. enge Kontaktpersonen, HIV-Infektion) gilt der THT ab ≥ 5 mm als positiv, bei Risikopatienten (z.B. Silikose, Diabetes mellitus, radiologische Residuen einer Tuberkulose ohne adäquate Vorbehandlung) ist der Test erst ab ≥ 10 mm als positiv zu bewerten, bei Personen ohne Risikofaktor erst ab > 15 mm.
Ein negativer THT macht das Vorliegen einer tuberkulösen Infektion weniger wahrscheinlich, jedoch können angeborene oder erworbene Störungen des Immunsystems (HIV-Infektion!), aber auch kurz zuvor durchgemachte Viruserkrankungen oder Schutzimpfungen (Masern, Mumps) sowie schwere Allgemeinerkrankungen zu einem vorübergehenden oder bleibenden Verlust dieser zellulären Immunreaktion führen. Berücksichtigt werden muss andererseits, dass es falsch-positive THTs durch Kreuzreaktionen mit atypischen Mykobakterien und nach BCG-Impfung gibt. Die Sensitivität des THT liegt bei 77%, die Spezifität bei BCG-geimpften Personen bei 59%, bei nicht-BCG-geimpften Personen bei 97% (2, 3, 5, 6).
Gamma-Interferon Bluttests (Gamma-Interferon Releasing Assays: IGRA)
Ebenso wie der THT dient der Nachweis einer antigenspezifischen Interferon-γ-Produktion durch mononukleäre Zellen nach Antigenstimulation dem Nachweis eines M.-tuberculosis-spezifischen immunologischen Gedächtnisses. Ein positiver Test wird als Ausdruck einer latenten tuberkulösen Infektion angesehen (5). Auch diese Tests spielen bei der Diagnose einer tuberkulösen Erkrankung keine Rolle.
Die Testsysteme verwenden Antigene (ESAT-6 und CFP-10) aus der RD (region of difference)-1-Region im Genom von MTB, die bei anderen Mykobakterien (mit der Ausnahme von M. kansasii, M. marinum, M. szulgai; und seltener mit M. leprae) nicht vorkommen. Kreuzreaktionen zu BCG treten ebenfalls nicht auf. Bei Verwendung beider Antigene ist die Sensitivität mit dem Interferon-γ-Testverfahren in der Regel besser als beim THT (70–90%). Die Spezifität der Interferon-γ-Testverfahren liegt bei gleichzeitiger Verwendung von ESAT-6- und CFP-10-Antigenen zwischen 93 und 99% und ist somit deutlich höher als bei dem THT (2, 3, 5, 6).
Die Gamma-Interferon-Bluttests erfordern aber einen nicht geringen logistischen Aufwand und sind kostenintensiv. Kosten-Effektivitäts-Berechnungen haben zeigen können, dass die Gamma-Interferon-Bluttests vor allem dann einen klaren Vorteil bieten, wenn nur Personen untersucht werden, die einen positiven THT aufweisen (3). Dabei ist von besonderer Bedeutung, dass ein negatives Ergebnis im Interferon-γ-Bluttest eine Infektion mit M. tuberculosis in beinahe allen Fällen ausschließt. Auf der Basis der aktuellen Studienlage ist allerdings noch nicht ausreichend gesichert, ob die bislang gewonnenen Ergebnisse zur Sensitivität und Spezifität der Interferon-γ-Testverfahren zur Diagnose einer Infektion mit M. tuberculosis auch auf Patienten mit einer HIV-Infektion oder einer anderen Form einer veränderten immunologischen Reaktionslage (Kindesalter, Komorbidität u.a.) zutreffen.
Erregernachweis
Der Erregernachweis kann bei thorakalen Tuberkulosen aus Sputum, Bronchialsekret, Pleuraexsudat, Magensaft oder unfixiertem histologischem Material (Lungen-, Bronchialschleimhaut- oder Lymphknotenbioptaten) mikroskopisch und/oder kulturell geführt werden (6). Stets sollten mehrere Proben untersucht werden. Sind die Bakterien direkt im Sputumausstrich nachweisbar, so besteht eine hohe Ansteckungsgefahr, da die Infektionsquelle vor allem das im Hustenstoß erzeugte Aerosol ist. Ein ausschließlich kultureller Nachweis bedeutet hingegen eine nur geringe, seuchenhygienisch weniger bedeutsame Erregerausscheidung (unter der Voraussetzung von drei repräsentativen Sputumproben). Bei meningealer Symptomatik und jedem Verdacht auf eine ZNS-Infektion muss eine Liquorpunktion durchgeführt werden.
Der Zeitraum bis zum kulturellen Nachweis oder Ausschluss einer Erregerausscheidung lässt sich durch moderne Kulturmethoden (z.B. radiometrische oder automatisierte Verfahren) verkürzen. Kulturen sollten stets auf flüssigen und festen Nährböden angelegt werden, da sich hierbei die besten Werte für Spezifität und Sensitivität ergeben. Bei positiven Kulturen ist mindestens einmal eine Typenbestimmung und eine Resistenzprüfung durchzuführen, da Resistenzen gegen die Standardtherapeutika bei mehr als 10% der in Deutschland isolierten Stämme vorkommen.
Die Typisierung mittels DNA-Sonden-Sets (M.-avium-intracellulare-Gruppe, M.-kansasii-, M.-gordonae- und M.-tuberculosis-Komplex) gehört inzwischen zum Standard. Molekularbiologische Techniken haben aber ansonsten noch nicht zu einem kompletten Wandel in der Standarddiagnostik geführt. Nukleinsäure-amplifizierende Techniken (NAT) dienen vor allem zur Bestätigung einer M.-tuberculosis-Infektion bei positivem mikroskopischem Befund (bei nicht immunsupprimierten Patienten in der Regel entbehrlich). Darüber hinaus werden NAT als ergänzende Methode bei negativem Ausfall der Mikrobiologie, aber fortbestehendem klinischen Verdacht – vor allem in klinisch dringlichen Fällen (z.B. in der Intensivmedizin) oder klinisch schwierig zu gewinnenden Materialien (z.B. Liquor) – eingesetzt (6).
Aktuelle Fortschritte zeigen sich bei der schnellen Identifikation von Resistenzen.
Die unten aufgeführten Testverfahren weisen die häufigsten beiden Gene nach, die für eine Resistenz gegen Isoniazid bzw. Rifampicin kodieren. Sie erlauben bei allen Patienten mit einem Nachweis säurefester Stäbchen im Sputum eine frühe Testung auf das Vorliegen einer MDR-Tb (4). Folgende Testsysteme stehen zur Verfügung:
  • INNO-LiPPA Rif-Tb (Fa. Innogenetics NV): Untersuchung auf rpoB-Mutation (Rifampicin-Resistenz). Sensitivität und Spezifität nahe 98–100%. Sensitivität etwas eingeschränkt in primären Medien (z.B. Sputum) im Vergleich zu Kulturisolaten.

  • Geno-Type MTBDR plus (Fa. Hain Lifescience GmbH): Untersuchung auf rpoB- und katG-Mutationen. Sensitivität und Spezifität für Rifampicin-Resistenz: 98 bzw. 99%, für Isoniazid-Resistenz ist die Sensitivität variabler (ca. 84%), die Spezifität 99–100%. Gleich gut in primären Medien (z.B. Sputum) im Vergleich zu Kulturisolaten.

  • Xpert MTB/RIF (Fa. Cepheid): Der Test weist mit einer Real-Time-PCR M. tuberculosis nicht nur direkt im Sputum mit einer Sensitivität vergleichbar der Kultur in weniger als 2 Stunden nach. Der Test zeigt auch mit einer sehr hohen Spezifität (nahe 100%) und etwas niedrigerer Sensitivität eine Rifampicin-Resistenz (rpoB-Mutation) an.

Diese Tests machen die Kultur und Resistenzbestimmung nicht überflüssig, da insbesondere bei Vorlage von Resistenzen alle Medikamente getestet werden müssen, und auch bei Sensibilität gegenüber den Standardmedikamenten das Wissen über die Sensibilität z.B. bei Medikamentenunverträglichkeiten wichtig werden kann.
Verfahren zur serologischen Tuberkulosediagnostik sind bisher nicht etabliert. Auch wenn wiederholt eine hohe Spezifität einzelner Testverfahren in Studien ermittelt wurde, liegt die Sensitivität der meisten Tests in der Diagnose der Tuberkulose im Mittel unter 50%.
Differenzialdiagnose
Differenzialdiagnostisch ist bei miliarer Aussaat in der Lunge an eine Sarkoidose, eine Pneumokoniose, aber auch an eine Lymphangiosis carcinomatosa zu denken, bei Kavernen an Lungenabszesse oder zerfallende Tumore, bei pneumonischen Infiltraten und soliden Herden an unspezifische Pneumonien und das Bronchialkarzinom. Diagnostisch richtungsweisend ist bei Patienten mit negativer Sputum-Mikroskopie vor allem die Bronchoskopie mit bakteriologischer, zytologischer und histologischer Materialentnahme.
Auch der Befall anderer Organe erlaubt nur dann sicher die Diagnose einer Tuberkulose, wenn ein Erregernachweis gelingt oder wenn ein entsprechender histologischer Befund erhoben wird.
Pleuritis tuberculosa
Das Röntgenbild des Thorax in zwei Ebenen (in Ausnahmefällen auch Computertomographie), die Sonographie und die Pleuraergusspunktion zur Materialgewinnung (Bakteriologie, Zytologie, Glukose, Gesamt-Eiweiß/spez. Gewicht, LDH, evtl. auch Pleurastanze) gehören zum Basisprogramm. Führt dieses nicht eindeutig zur Diagnose, dann ist die Thorakoskopie oder die videoassistierte Thorakoskopie (VATS) mit den Möglichkeiten der Inspektion (stecknadelkopfgroße, weißlich-gelbliche Herde, ausgedehnte Fibrinsegel), der Materialgewinnung zur Bakteriologie aus den Fibrinsegeln und dem histologischen Nachweis aus Pleurabiopsien richtungsweisend.
Die Differenzialdiagnose umfasst vor allem Herzinsuffizienz, Tumoraussaat in die Pleura, Mesotheliom oder Virusinfektionen.
Spezifische Pleuraempyeme
Methode der Wahl ist die Thorakoskopie mit Materialgewinnung und anschließender Drainage und Spülbehandlung (Kombination von Diagnostik und Therapie).
Halslymphknotentuberkulose
Die Diagnose einer Halslymphknotentuberkulose wird meistens von chirurgischer Seite gestellt (Probeexzision, Ausräumung). Eine Punktion der Lymphome kann von kranial und auf langem Wege erfolgen. Die bakteriologische Untersuchung des gewonnenen Materials ist wichtig. Nach dem Eingriff können hartnäckige Fisteln bleiben.
Differenzialdiagnostisch müssen Systemerkrankungen wie Lymphome, Sarkoidose und Karzinommetastasen erwogen werden.
Hilus- und Mediastinal-Lymphknotentuberkulose
Die Diagnose der Hiluslymphknotentuberkulose wird röntgenologisch gestellt (einseitige oder doppelseitige Hiluslymphknotenvergrößerungen, auch Mitbeteiligung paratrachealer Lymphknoten, „Schornsteinform“).
Mit der Bronchoskopie kann Material für die Histologie/Zytologie/Bakteriologie aus transbronchialen oder transtrachealen Lymphknotenpunktionen gewonnen werden. Eine Mediastinoskopie ist in seltenen Fällen notwendig.
Differenzialdiagnostisch müssen Systemerkrankungen wie Lymphome, Sarkoidose und Karzinommetastasen erwogen werden.
Bronchialschleimhaut-Tuberkulose
Der Röntgenbefund ist unauffällig, solange die Ostien der Bronchien nicht verschlossen sind. Bei Bronchialverschlüssen finden sich entsprechende Dys-, bzw. Atelektasen. Diagnostische Technik der Wahl ist die Bronchoskopie mit der Möglichkeit der Materialgewinnung und der gleichzeitigen Ausräumung verschlossener Segmentostien.
Die wesentliche Differenzialdiagnose ist das Bronchialkarzinom.
Therapie
Die Therapie der Lungentuberkulose basiert auf einer ausgezeichneten Datenlage hinsichtlich der Substanzkombinationen und der Therapiedauer (Empfehlungsgrad A; L2, L3, 1, 7, 9). Ebenso existieren für die Lymphknotentuberkulosen randomisierte, kontrollierte Studien (Empfehlungsgrad A; L2, L3, 1, 7, 9). Auch für die übrigen Formen der thorakalen Tuberkulose liegen überwiegend zumindest kontrollierte Studien vor (Empfehlungsgrad B; L2, L3, 1, 7, 9). Dabei ist die Therapie der Tuberkulose bei allen Organmanifestationen prinzipiell gleich.
Standardtherapie der bisher nicht vorbehandelten Tuberkulose (ohne Verdacht auf eine Infektion mit einem resistenten Stamm) ist die Kombinationsbehandlung aus Isoniazid (INH), Rifampicin (RMP), Pyrazinamid (PZA) und Ethambutol (EMB) oder Streptomycin (SM) (Tab. C.1-1). Nur die Kombinationstherapie ist in der Lage, alle differenten Bakterienpopulationen in den tuberkulösen Läsionen zu erreichen und der Selektion natürlich resistenter Mutanten entgegenzuwirken.
Resistenzen gegen eine oder mehrere Standardsubstanzen finden sich bei den in Deutschland isolierten Stämmen in einer Frequenz von ca. 10%. Sie sind bei vorbehandelten Patienten und bei Patienten aus dem Ausland deutlich häufiger als bei unvorbehandelten Einheimischen. Auf der Basis der aktuellen Resistenzsituation verspricht die Initialtherapie mit den Substanzen INH, RMP, PZA und EMB die besten Erfolge auch bei unbekannter Monoresistenz. In den ersten 2 Monaten werden alle vier Medikamente täglich einmal gemeinsam verabreicht (Initialphase), hieran schließt sich eine 4-monatige Kontinuitätsphase mit täglich einmaliger gemeinsamer Gabe von IHN und RMP an (Tab. C.1-2; L2, L3, 1, 7, 9).
Intermittierende Therapieformen gehören in die Hand eines Experten. Dies gilt auch für die Therapie von Tuberkulosen, bei der der Stamm eine Resistenz gegenüber einem Standardmedikament mit Ausnahme von Streptomycin zeigt und für Rezidive der Erkrankung trotz regelrechter Therapie. Besonders problematisch ist die multiresistente Tuberkulose (Resistenz gegen Isoniazid + Rifampicin) und die sogenannte extensive Resistenz (XDR-TB), da hier zusätzlich zur Multiresistenz (Isoniazid + Rifampicin) eine Resistenz gegenüber allen Fluorchinolonen und den parenteral zu verabreichenden Aminoglykosiden, bzw. Peptidantibiotika vorliegt. Die Tabelle C.1-3 zeigt lediglich exemplarisch mögliche Therapieoptionen bei der Behandlung monoresistenter Tuberkulosen. Die Therapie multiresistenter Tuberkulosen ist nicht Gegenstand dieser Darstellung (L3).
Entscheidende Voraussetzung jeder Therapie ist eine zuverlässige Medikamenteneinnahme, die immer, wenn auch nur geringe Zweifel bestehen, überwacht werden muss.
Die Dauer der Behandlung beträgt bei voller Sensibilität und Einsatz der vier Standardsubstanzen 6 Monate, nur bei einer ZNS-Beteiligung 12 Monate. Bei dem Verzicht auf nur eine der Standardsubstanzen wegen Unverträglichkeit oder Resistenz werden deutlich längere Behandlungszeiten notwendig (s. Tab. C.1-3 L2, L3, 1, 7, 9).
Eine stationäre Behandlung ist bei erheblicher, mikroskopisch fassbarer Erregerausscheidung mit unbekannter Sensibilität der Erreger, ausgedehnten Tuberkulosen, Tuberkuloserezidiven, komplexen Resistenzen und gravierenden Zweitkrankheiten erforderlich. Ein Übergang in die ambulante Behandlung unter internistisch/pneumologischer Kontrolle ist bei mikroskopischer Sputumkonversion und übereinstimmendem klinischen und radiologischen Therapieerfolg, guter Kooperation und guter Verträglichkeit der Medikamente in der Regel nach 4 bis 8 Wochen möglich.
Auch unter ambulanten Bedingungen wird eine überwachte Behandlung gefordert, um der Resistenzentwicklung vorzubeugen. Besonders jedoch bei einer intermittierenden Behandlungsform (nur in der Hand des Erfahrenen) müssen die Pharmaka immer unter Aufsicht eingenommen werden.
Nebenwirkungen
Am häufigsten sind toxische Leberreaktionen, Leukozytopenie und Thrombozytopenie, neurologische, psychische oder allergische Reaktionen (Tab. C.1-4; L2, L3, 1, 7, 9), bei EMB Nebenwirkungen an den Augen, die bis zur Erblindung führen können und bei SM Vestibularis- und Gehörschäden.
Interaktionen
Die wichtigsten Interaktionen ruft RMP hervor, besonders mit Dicumarolen und oralen Kontrazeptiva, deren Wirkungen herabgesetzt werden, jedoch auch mit Antikonvulsiva, Steroiden, Theophyllin und Barbituraten (Tab. C.1-5; L2, L3, 1, 7, 9).
Verlaufskontrollen unter Therapie
Klinische und laborchemische Kontrolluntersuchungen (Blutbild, Leber- und Nierenwerte; augenärztliche Untersuchung, solange EMB gegeben wird) unter der Therapie in zwei- bis vierwöchigen Abständen sind hinsichtlich der Verträglichkeit der Medikation (Nebenwirkungen und Interaktionen) ebenso indiziert wie die Kontrolle der Erregerausscheidung und des radiologischen Verlaufs anfangs in vierwöchigen Abständen, ab dem 3. bis 4. Monat in zweimonatigen Abständen.
Behandlungsbesonderheiten
Pleuritis exsudativa
Die medikamentöse Therapie entspricht der Therapie der pulmonalen Tuberkulose. Bei ausgedehntem Pleuraerguss sollte eine Drainage erfolgen. Schwierigkeiten bereitet bei der ausgedehnten gekammerten Pleuritis exsudativa bisweilen die deutliche Verschwartung trotz Drainage. Die Funktionstüchtigkeit der Lunge (Restriktion, Gasaustauschbeeinträchtigung, durch Verziehungen auch obstruktive Ventilationsstörungen) kann dadurch erheblich beeinträchtigt werden. Frühe Dekortikationen sind nicht indiziert, ein Versuch der Fibrinolyse mit Streptokinase/Streptodornase kann jedoch hilfreich sein. Eine Indikation zur Spätdekortikation kann in Einzelfällen zur Funktionsverbesserung gegeben sein.
Spezifisches Pleuraempyem
Die medikamentöse Therapie entspricht der Therapie der pulmonalen Tuberkulose. Zur erfolgreichen Behandlung ist eine Drainage, meistens auch eine Spülbehandlung (mit zwei Drainagen) notwendig. Nicht immer lässt sich eine Schwartenbildung vermeiden, die dann evtl. eine Spätdekortikation nach sich zieht.
Halslymphknotentuberkulose
Die medikamentöse Therapie entspricht der Therapie der pulmonalen Tuberkulose. Die Fisteln schließen sich oft langsam. Wenn die Diagnose frühzeitig gestellt wird und noch keine Vernarbungen entstanden sind, kann auf eingreifende chirurgische Maßnahmen, die zu entstellenden Narben führen können, verzichtet werden. Die Dauer der Behandlung richtet sich nach dem Verlauf. Rezidive sind möglich. Zu bedenken ist vor allem bei älteren Patienten, dass M. bovis der Erreger sein kann (PZA-Resistenz).
Bronchialschleimhauttuberkulose
Die medikamentöse Therapie entspricht der Therapie der pulmonalen Tuberkulose. Die Abtragung des nekrotischen Materials kann den Heilungsprozess beschleunigen. Bei ausgedehntem peribronchialem Lymphknotenbefall können operative Ausräumungen notwendig werden. Bei Stenosierungen in den großen Atemwegen (selten) kommen auch bronchoplastische Eingriffe in Betracht.
Immundefekte
Die Behandlung richtet sich nach dem Verlauf. Die Diagnosestellung kann wegen einer Überdeckung durch die Grundkrankheit oder sonstige (opportunistische) Erkrankungen erschwert sein. Im Allgemeinen lässt sich eine Tuberkulose bei HIV-Infektionen gut behandeln, solange keine Resistenz vorliegt (Empfehlungsgrad A; L2, L3, 1, 7, 9). Probleme bieten die Verträglichkeit, die Medikamenteninteraktionen, insbesondere zur antiretroviralen Therapie, die zunehmende Resistenzentwicklung sowie die Mehrfachresistenzen der häufiger vorkommenden nicht tuberkulösen Mykobakterien. Die Behandlungszeiten sind oft länger. Hinsichtlich der antituberkulösen Therapie bei gleichzeitiger antiretroviraler Therapie sollten aktuelle Informationen aus dem Internet abgerufen werden (z.B. www.aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdf).
Niereninsuffizienz
Wahl der Medikamente, Dosierungen und Dosisintervalle richten sich einerseits nach ihrer Ausscheidung und Metabolisierung, andererseits nach dem Ausmaß der Niereninsuffizienz: INH und RMP werden hauptsächlich in der Leber metabolisiert, so dass sie in normaler Dosierung eingesetzt werden können (Empfehlungsgrad D; L1–L3, 1, 7, 9). EMB, PZA, SM werden in voller Dosis, aber mit verlängerten Dosierungsintervallen gegeben (Empfehlungsgrad D; L1–L3, 1, 7, 9) (Tab. C.1-6).
Leberinsuffizienz
Hepatische Vorerkrankungen erschweren die Therapie mit den potenziell hepatotoxischen Standardmedikamenten (INH, RMP, PZA). Bei diesen Patienten sind wöchentliche Kontrollen der entsprechenden Laborparameter in den ersten Monaten unverzichtbar. Nicht hepatotoxisch sind die Medikamente EMB und SM, die durch ein renal eliminiertes Fluorchinolon wie z.B. das Levofloxacin oder Moxifloxacin ergänzt werden können. In jedem Fall muss aber auch bei Leberinsuffizienz versucht werden, zumindest eines der Standardmedikamente INH oder RMP in die Therapie einzuführen, um eine suffiziente Therapie zu gewährleisten.
Schwangerschaft und Laktation
Der Eintritt einer Schwangerschaft unter antituberkulöser Therapie mit INH, RMP, PZA und EMB stellt keine Indikation zur Interruptio dar (Empfehlungsgrad C; L2, L3, 1, 7, 9). Streptomycin und andere Aminoglykoside sind jedoch potenziell toxisch für den Fetus, so dass in einem solchen Fall eine andere Beurteilung erfolgen kann. Die Behandlung einer Tuberkulose während einer Schwangerschaft sollte mit INH, RMP und PZA erfolgen (Empfehlungsgrad C; L2, L3, 1, 7, 9). Auch der Einsatz von EMB ist möglich. Kontraindiziert ist neben dem Streptomycin und anderen Aminoglykosiden das Reservemedikament Protionamid.
Während einer Therapie mit den Standardmedikamenten kann gestillt werden, da die mit der Milch vom Säugling aufgenommenen Substanzkonzentrationen zu gering sind, um unerwünschte Wirkungen zu erzeugen.
Kortikosteroide
Die Gabe von Kortikosteroiden (20–40 mg/Tag für 1–2 Monate) bietet einen nachweisbaren Vorteil bei Meningitis, Nebenniereninsuffizienz und Perikarditis (Empfehlungsgrad B; 7–1 L2, L3, 1, 7, 9), nicht jedoch bei der Pleuritis (Empfehlungsgrad B; 7–1 L2, L3, 1, 7, 91).
Bei Kindern sind systemische Steroide bei der Bronchialschleimhaut-Tuberkulose indiziert (Empfehlungsgrad C; L2, L3, 1, 7, 9). Hilfreich sind Steroide vermutlich aber auch bei septischen Krankheitsbildern und/oder respiratorischer Insuffizienz (Empfehlungsgrad D; L2, L3, 1, 7, 9).
Chemoprophylaxe und präventive Chemotherapie
Die Chemoprophylaxe soll bei erheblicher Exposition und negativem Thoraxröntgenbefund vor der Infektion schützen (Isoniazid 5 mg/kg für 3 Monate) (Empfehlungsgrad A; 10). Die präventive Chemotherapie soll den kürzlich Tuberkuloseinfizierten (Tuberkulinkonversion innerhalb von 2 Jahren) vor einer Tuberkulose-Erkrankung schützen oder das Wiederauftreten einer früher durchgemachten Tuberkulose bei Risikopatienten (Immundefekte, schwere Stoffwechselstörungen, Kortikosteroidlangzeitbehandlung, Silikose) verhindern. Das Mittel der Wahl ist Isoniazid mit einer Tagesdosis von 5 mg/kg Körpergewicht, für 9 Monate, bei HIV-Infizierten für 12 Monate (Empfehlungsgrad A; 10). Die Indikation sollte stets von einem Experten gestellt werden.
Eine neuere Indikation für die Prävention ist die geplante Gabe von anti-TNF-α-Antikörpern im Rahmen der Immunsuppression von Patienten mit autoimmunologischen Erkrankungen. Da bei diesen Patienten häufig, entweder krankheitsbedingt oder iatrogen verursacht, bereits eine Immunsuppression vorliegt, sollt stets primär ein IGRA in der Diagnostik eingesetzt werden. Bei positivem IGRA-Test erfolgt die Therapie wie oben beschrieben und sollte möglichst 2 Monate vor der TNF-α-Blockade beginnen.
Nachsorge
Unter konsequent überwachter Behandlung heilt die Tuberkulose in über 95% der Fälle rezidivfrei aus. Der Therapieerfolg wird durch eine negative Kultur am Behandlungsende, den klinischen und radiologischen Erfolg und den Beleg einer komplettierten Therapie dokumentiert. Eine regelmäßige Kontrolle (Röntgenuntersuchungen in halb- bis einjährigen Abständen) für die nächsten 3 bis 5 Jahre, wird je nach Ausgangsbefund und Restherden empfohlen.

Leitlinien

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