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B978-3-437-22859-9.50035-X

10.1016/B978-3-437-22859-9.50035-X

978-3-437-22859-9

Diagnostisches Vorgehen bei Verdacht aus Lungentuberkulose. Zur Erklärung siehe Text. TBB: transbronchiale Biopsie.

(adaptiert nach 12)

Untersuchungen bei Verdacht auf mykobakterielle Infektionen (L2).

Tabelle L.14-1
Untersuchungsgut Gewinnung und Anforderung
Sputum Gewinnung durch Abhusten aus den tiefen Atemwegen. Volumen: möglichst 2–5 ml. Möglichst erstes Morgensputum. Möglichst Kombination mit Speichel vermeiden. Kein Sammelsputum. Es ist lediglich zulässig, Sputum aus mehreren Hustenstößen innerhalb 1 h in einem Gefäß aufzufangen, wenn es nicht möglich ist, anders ausreichend Material zu gewinnen.
Alternative bei fehlender Sputumproduktion
  • 1.

    Sputuminduktion mit hypertoner Kochsalzlösung,

  • 2.

    Bronchoskopie,

  • 3.

    Gewinnung von Magennüchternsekret oder Magenspülwasser.

Bei Erwachsenen sind die Brochoskopie, bei Kindern Magennüchternsekret und -spülwasser der Sputuminduktion vorzuziehen.
Bronchialsekret Bronchoskopische Gewinnung. Volumen: möglichst 2–5 ml. Trachealsekret von intubierten Patienten oder Patienten mit Trachealtubus weniger sinnvoll.
BAL-Flüssigkeit BAL gezielt in der Nähe verdächtiger Herde einsetzen. Volumen: 20–30 ml.
Geschützte Bürste, bronchoskopisch gewonnene Biopsien Wegen der Gefahr der Austrocknung etwa 0,5 ml sterile physiologische Kochsalzlösung zusetzen.
Magennüchternsekret, Magenspülwasser Bei kleinen Kindern Magennüchternsekret oder -spülwasser entnehmen. Bei älteren Kindern und Erwachsenen Sputum oder bronchoskopisch gewonnene Proben vorziehen. Volumen: 2–5 ml Magennüchternsekret bzw. 20–30 ml Magenspülwasser. Die Proben müssen neutralisiert werden.
Urin Vorzugsweise Morgenurin nach Einschränkung der Flüssigkeitszufuhr am Vorabend. Entnahme unter Vermeidung von mikrobiellen Verunreinigungen. Mindestens 30 ml. Keine Sammelurinproben. Nicht aus Urinauffangbeuteln.
Menstrualblut Gynäkologisch gewonnenes Menstrualblut etwa zu gleichen Teilen mit sterilem Wasser versetzen.
Sperma, Prostatasekret In sterilen Probengefäßen auffangen und ohne Zusatz verwenden.
Stuhl Menge: ca. 1–2 g. Nur bei Patienten mit zellulärem Immundefekt. Bei Verdacht auf Darmtuberkulose sind Biopsien zu entnehmen (möglichst aus Darmgeschwüren einschmelzender Peyer-Plaques).
Blut Vollblut (5–10 ml). Nur sinnvoll bei Patienten mit zellulärem Immundefekt. Direkte Inokulation in spezielle Kultursysteme oder Transport mit Zusatz von Antikoagulanzien vor der Verimpfung bzw. Weiterverarbeitung im Labor. Auswahl der Antikoagulanzien richtet sich nach den weiteren Methoden zur Diagnostik (Heparin hemmt NAT, EDTA ist bakterizid, Zitrat ist universell einsetzbar).
Knochenmark Für Knochenmarkbiopsate und -aspirate gilt sinngemäß das für Blut dargestellte Vorgehen.
Abstrichtupfer Abstrichtupfer sind zum Nachweis von Mykobakterien im Regelfall nicht geeignet. Alternative Probenentnahmen (z.B. Aspiration, Punktion, Biopsien, Geschabsel) sind überlegen und vorzuziehen.
Gewebe, Biopsien Soviel Untersuchungsgut wie möglich ohne Zusatz von Formalin. Durch Zusatz einer adäquaten Menge steriler, physiologischer Kochsalzlösung gegen Austrocknung schützen.
Körperflüssigkeiten (Punktate, Aspirate, Exsudate) aus primär sterilen Kompartimenten Liquor möglichst 3–5 ml, andere Körperflüssigkeiten möglichst 30–50 ml. Blutige Proben können evtl. den Zusatz von Antikoagulanzien erforderlich machen (vgl. hierzu auch die Angaben zu Blut). T-SPOT TB (1 Mio. Zellen erforderlich) aus Liquor, Pleurapunktaten, As-zites parallel zu peripherem Blut untersuchen lassen (mit diagnostischem Labor absprechen).
Wund- und Abszessmaterial Tupferabstriche sind im Regelfall nicht geeignet. Alternative Probenentnahme (z.B. nativer Abszessinhalt, aspirierter Eiter, Biopsien, Geschabsel) sind vorzuziehen.

Therapieschemata bei verschiedenen Tuberkulosemanifestationen mit sensiblem Erreger (L4).

Tabelle L.14-2
Tuberkuloseform Therapieregime1
Lungentuberkulose H6 R6 Z2 E2
Halslymphknotentuberkulose
Tuberkulöse Serositis
Extrathorakale Tuberkulose
Tuberkulöse Meningitis/ H12 R12 Z2 E2 +
zerebrale Tuberkulose2 Steroide
Tuberkulöse Osteomyelitis2 H9 R9 Z2 E2

1

H = Isoniazid, R = Rifampicin, Z = Pyrazinamid, E = Ethambutol. Die Zahlen stehen für die kumulative Therapiedauer mit der entsprechenden Substanz.

2

Die Therapie sollte – ebenso wie die Therapie der MDR-TB – nur von Spezialisten in Spezialzentren durchgeführt werden.

Wichtige Antibiotika mit antimykobakterieller Wirksamkeit mit Dosierung und sinnvolle Kontrolluntersuchungen (19).

Tabelle L.14-3
Medikament Dosis pro pro kg Tag Üblich Maximal Kontrolluntersuchungen
Amikacin 15–20 1000 1500 Krea, Vestibularis- und Hörprüfungen
Azithromycin 10 500 500 Blutbild, Kreatinin, ALT, γ-GT, Bili, Kalium, EKG, Hörprüfung
Capreomycin 10–15 1000 Krea, Vestibularis- und Hörprüfungen
Clarithromycin 15 1000 1000 Krea, ALT, γ-GT, Bili, EKG
Clofazimine 2–4 100 200 Funduskopie
Cycloserin/Terizidon 12–15 1000 Fachneurologische und fachpsychiatrische Beurteilung bei entsprechenden Symptomen
Dapson 2–4 100 ALT, γ-GT, Bili, Blutbild, G6PDH (1-mal)
Ethambutol 20 1600 Visus, Augenhintergrund, Farbsehen
Isoniazid 5–7 300 450 Prophylaktische Vitamin-B6-Gabe! ALT, γ-GT, Bili, Blutbild
Levofloxacin 8–10 500 1000 ALT, γ-GT, Bili, Blutbild, Krea
Linezolid 10 1200 Blutbild
Moxifloxacin 6–7 400 ALT, γ-GT, Bili, Blutbild, EKG
PAS 200–400 20.000 40.000 ALT, γ-GT, Bili, Blutbild, G6PDH (1-mal)
Protionamid 10 750 ALT, γ-GT, Bili, Blutbild
Pyrazinamid 25 2000 2500 ALT, γ-GT, Bili, Harnsäure,
Rifabutin 5 300 450 ALT, γ-GT, Bili, Blutbild
Rifampicin 10 600 900 ALT, γ-GT, Bili, Blutbild
Streptomycin 15 1000 Krea, Harnstoff, Vestibularis- und Hörprüfungen

Bili: Bilirubin; G6PDH: Glukose-6-phosphat-Dehydrogenase; Krea: Kreatinin

Diagnostische Kriterien der ATS/IDSA zur Diagnose einer pulmonalen NTM-Erkrankung (L1).

Tabelle L.14-4
Klinische Kriterien (alle erforderlich) Mikrobiologische Kriterien (1 Kriterium erforderlich)
  • Pulmonale Symptome,

  • noduläre oder kavitäre Verschattungen im Röntgen-Thorax oder

  • multifokale Bronchiektasien mit multiplen kleinen

  • Knötchen im HR-CT (Empfehlungsgrad A, Evidenzstärke I),

  • adäquater Ausschluss anderer Diagnosen (Empfehlungsgrad A, Evidenzstärke I).

  • Positive Sputumkultur von mindestens 2 Sputen,

  • mindestens 1 positive Kultur einer bronchialen Waschung oder BAL,

  • transbronchiale oder andere Lungenbiopsie mit histo-pathologischen Hinweisen (granulomatöse Entzündung oder Nachweis von säurefesten Stäbchen) und

  • 1 positive Kultur für NTM in der Biopsie oder einem respiratorischen Sekret

Tuberkulose und nicht-tuberkulöse Mykobakteriosen

BeritLange(DGI), Freiburg

HaraldHoffmann(DGHM, DGP)

W.V.Kern(DGI)

Freiburg; DirkWagner(DGI), Freiburg

Definition und Basisinformation

Die Tuberkulose (TB) wird durch Erreger des Mycobacterium-tuberculosis-Komplexes, meist durch Mycobacterium (M.) tuberculosis, seltener durch M. bovis bovis (Synonym: M. bovis) oder M. africanum, sehr selten durch M. bovis caprae (Synonym: M. caprae) oder M. microti verursacht. Mit Ausnahme der M.-bovis-BCG-Impfstämme gelten diese weltweit vorkommenden Mykobakterien als obligat pathogen, d.h., der kulturelle Nachweis definiert, anders als bei den nicht-tuberkulösen Mykobakterien, die Erkrankung. Erregerreservoire von M. tuberculosis und M. africanum sind der Mensch, von M. bovis hingegen vorwiegend das Rind und Wildtiere. Erkrankungen jeweils anderer Spezies sind möglich. Zu den obligat pathogenen Mykobakterien gehören weiterhin M. leprae, Erreger der Lepra, die hierzulande nur noch als importierte Infektion vorkommt, in einzelnen Ländern aber noch eine große Bedeutung hat, und M. ulcerans, der Erreger des Buruli-Ulkus.
Nicht-tuberkulöse Mykobakterien (NTM) sind in der Umwelt (Wasser, Boden, Staub) verbreitet, finden sich im Biofilm (Wasserleitungen). Für bestimmte Spezies gibt es bekannte Reservoire im Tierreich. Einige NTM sind fakultativ pathogen. Klinisch bedeutsam sind insbesondere M. avium spp. und M. intracellulare (zusammengefasst als M.-avium-Komplex, MAC), M. kansasii, M. xenopi, M. malmoense, M. genavense sowie die schnell wachsenden Spezies M. chelonae, M. abscessus und M. fortuitum. Die mikrobiologische Diagnostik von NTM unterscheidet sich nicht wesentlich von der tuberkulöser Mykobakterien. Bei Nachweis in nicht-sterilen (z.B. respiratorischen) Materialen müssen aufgrund der fakultativen Pathogenität von NTM weitere Kriterien zur Diagnosestellung erfüllt sein.

Epidemiologie

Weltweit ist die Inzidenz der Tuberkulose mit 9,6 Millionen geschätzten Neuerkrankungen im Jahr 2014 weiterhin hoch, insbesondere in Ländern mit hoher HIV-Prävalenz. Trotz dieser insgesamt hohen Inzidenz haben sich seit 1990 deutliche Verbesserungen ergeben: Die Mortalität von Tuberkulose ist weltweit um 47% gefallen, die Inzidenz ist in 16 der von der WHO 22 definierten Hochprävalenzländern gesunken (1, 2). Die Inzidenz in Europa ist heterogen (WHO Europäische Region 37/100.000, Deutschland 5,6/100.000). Multiresistente (MDR) Fälle sind in dieser Region häufig, 13 der 27 Länder mit den höchsten MDR-Raten weltweit liegen in der WHO Europäischen Region – hauptsächlich in Staaten der ehemaligen Sowjetunion. In Deutschland sind die Resistenzraten weiterhin vergleichsweise niedrig. Auftretende Resistenzen sind meist importiert, die Isoniazid(INH)-Resistenzrate in Deutschland betrug 2014 8,5%, die MDR-Rate lag bei 2,9%. Bei über 20% der Patienten aus den ehemaligen Sowjetstaaten lag eine MDR-Tuberkulose vor (2). Eine Vorbehandlung mit Tuberkulostatika ist dabei ein Hauptrisikofaktor für Multiresistenz (1). Erweiterte Multiresistenz (XDR) bei Tuberkulose gibt es in Deutschland nur in Einzelfällen, die meist importiert wurden (2).
In Ländern mit abnehmender Tuberkuloseinzidenz und fehlender BCG-Impfung nehmen sowohl der relative Anteil als auch die absolute Anzahl von NTM-Erkrankungen zu (3). Da keine Surveillance für NTM-Infektionen erfolgt, ist die tatsächliche Epidemiologie nur schwer zu erfassen. Untersuchungen aus verschiedenen Regionen weisen aber darauf hin, dass die Inzidenz der pulmonalen NTM-Erkrankung in den letzten Jahren gestiegen ist (4–6). Dies gilt auch für Deutschland (7). Primärinfektionen mit NTM werden nicht immer klinisch apparent. Sowohl nosokomiale Fremdkörperinfektionen als auch posttraumatische Wundinfektionen sind gelegentlich durch NTM bedingt. Intensive akzidentelle oder auch berufliche Exposition zu infizierten Fischbeständen kann zu Infektionen mit M. marinum führen. NTM sind in der Regel nicht von Mensch zu Mensch übertragbar. Der Übertragungsweg von M.-abscessus-Stämmen bei Patienten in einer Klinik für zystische Fibrose ist bislang unklar (8). Eine aerogene Transmission von M. chimaera während offener Herzoperationen ist nachgewiesen (9). NTM unterliegen nicht der Meldepflicht.

Tuberkulose

Pathogenese

Die Übertragung erfolgt in der Regel via Aerosol (M. tuberculosis) von Mensch zu Mensch, sehr selten (< 50 Fälle/Jahr in Deutschland; 2) auch enteral als sog. „Fütterungstuberkulose„ durch M. bovis, z.B. über unpasteurisierte Milch/Milchprodukte. Das Reservoir in Wildtieren (z.B. Rotwild, Wildziegen, Dachs) verhindert eine vollständige Ausrottung in Europa. Es kommt zum Primärkomplex (in der Lunge: Ghon-Primärkomplex), der aus einem Primäraffekt (granulomatöse Gewebereaktion) und einem infiltrierten regionalen Lymphknoten besteht. Bei Immungesunden entwickelt sich eine Immunität vom zellulären Reaktionstyp. In Abhängigkeit von der Risikogruppe kommt es in einer geringen Prozentzahl (2,7–6,8%) in den nachfolgenden Jahren zu einer klinisch apparenten Primärtuberkulose, die sich je nach Lebensalter unterschiedlich manifestiert (10, 11). Der Erreger persistiert in Makrophagen. Es kann zur hämatogenen Ausbreitung der Erreger kommen. Eine Immunsuppression jedweder Art kann zur Reaktivierung und damit zur postprimären Tuberkulose führen. Insbesondere bei Patienten mit HIV-Infektion und nicht supprimierter Viruslast ist dieses Risiko erhöht (12). Unklar ist, wie viele Menschen die Tuberkulose komplett ausheilen und somit nicht mehr reaktivieren können.

Klinische Befunde und Diagnostik

Lungentuberkulose
Der frühzeitige klinische Verdacht ist entscheidend, um eine Transmission zu vermeiden. Nicht nur ist die Zeit vom Symptombeginn bis zum ärztlichen Erstkontakt, sondern auch die Zeit vom Erstkontakt bis zur Diagnosestellung in Ländern mit niedriger Tuberkuloseprävalenz (und damit seltener Konfrontation von Patienten und Ärzten mit der Erkrankung) mit jeweils über 4 Wochen deutlich zu lang (13). Neue molekulare Methoden der Diagnosestellung wie der Xpert MTB/RIF mit schnelleren Turn-around-Zeiten können diese Zeit nur abkürzen (14, 15), wenn ein initialer Verdacht besteht und sie angefordert werden (16).
Bei prolongiertem Husten über 2 bis 3 Wochen („antibiotikaresistente„ Pneumonien) sollten der Verdacht auf eine TB geäußert und frühzeitig eine Bildgebung veranlasst werden. Andere Symptome sind unspezifisch. Risikofaktoren wie primäre oder sekundäre Immunsuppression oder Herkunft aus oder längerer Aufenthalt in Hochprävalenzländern sollten ebenfalls aufmerksam werden lassen. Die HR-CT ist im Vergleich zum konventionellen Röntgen-Thorax sensitiver bzgl. früher parenchymatöser Läsionen, mediastinaler Lymphknotenvergrößerung und für die Beurteilung der Krankheitsaktivität (13).
Die Erregersicherung erfolgt aus Sputum, Bronchialsekret oder BAL. Die Sputummikroskopie hat nur eine mäßige Sensitivität (40–60%), insbesondere bei immunsupprimierten Patienten oder Kindern (15–20%). Mikroskopisch positive Lungentuberkulose-Patienten gelten als infektiös, insbesondere bei engem Kontakt über 8 Stunden vor Therapiebeginn (L6). Die Kultur der Morgensputa von 2 Tagen weist über 95% der Lungentuberkulosefälle nach.
Der Verdacht auf eine Lungen-TB rechtfertigt die Durchführung einer Bronchoskopie, wenn zwei Sputumproben mikroskopisch negativ bleiben. Aus bronchoskopisch gewonnenen Gewebeproben sollte – wenn möglich – parallel zur mikrobiologischen Diagnostik eine histopathologische Analyse erfolgen. Epitheloidzellgranulome mit oder ohne Einschmelzung weisen in Richtung einer TB, sind aber nicht beweisend. Der Nachweis einer immunologischen Auseinandersetzung mittels Interferon-γ-Freisetzung aus stimulierten Blutlymphozyten („TIGRA„-Tests, s.u.) und der Tuberkulin-Hauttest (siehe auch Beitrag C 1) sind als indirekte Tests in den meisten Fällen von deutlich geringerer Aussagkraft und aufgrund der hohen falsch negativen Rate nicht für die Diagnostik der Lungentuberkulose geeignet.
Weltweit werden zunehmend Nukleinsäurenachweise zur Diagnosestellung verwendet. Dies kann die Erregersicherung signifikant beschleunigen: In Abhängigkeit vom System liegt das Ergebnis in wenigen Stunden vor. Insbesondere die von der WHO hierfür registrierte und promovierte Xpert-MTB/RIF-Plattform ersetzt in einigen Ländern faktisch die Mikroskopie. In mikroskopisch positivem Untersuchungsgut liegt dessen Sensitivität bei 99% für respirato-rische Materialien, bei mikroskopisch negativem Untersuchungsgut schwanken die Sensitivitäten zwischen 40 und 80% (17). Xpert bietet außerdem den Vorteil, dass im selben Schritt eine Rifampicin-Resistenz und damit ein Marker für eine multiresistente Tuberkulose festgestellt werden kann. Allerdings ist der positiv prädiktive Wert dieses Resistenz-nachweises in Patientengruppen mit niedriger Tuberkuloseprävalenz wie bei in Deutschland geborenen Patienten geringer, so dass eine kulturelle Resistenztestung nicht ersetzt werden kann. Alternative Methoden zum schnellen Nachweis von Resistenzmutationen für verschiedene Erst- und Zweitlinienmedikamente mittels Multiplex-PCR und reverser Hybridisierung an Nitrozellulose-Streifen mit ähnlicher Sensitivität sind verfügbar.
Lymphknotentuberkulose
Es können alle Lymphknotenstationen betroffen sein. Bevorzugt sind zervikale, mediastinale und axilläre Lymphknoten befallen. In Deutschland sind aktuell 8,8% aller Tuberkulosen extrapulmonale Lymphknotentuberkulosen (2). Neben Allgemeinsymptomen finden sich lokal einschmelzende Lymphknoten mit deutlicher Infiltration, teilweise Arrosion der umgebenden Weichteile, Fistelung. Bei klinischem Verdacht (Risikoanamnese!) ist die mikrobiologische Untersuchung des Lymphknotens unbedingt erforderlich. Differenzialdiagnostisch kommen auch NTM als Ursache infrage. Der Verdacht wird oftmals erst durch die histologische Untersuchung gestellt, so dass – nach Formalinfixierung – eine kulturelle Diagnostik nicht mehr möglich ist. PCR an formalinfixiertem Gewebe hat eine verminderte Sensitivität. Die Sensitivität des Xpert für natives, unfixiertes Material aus Lymphknoten liegt bei 83,1% (95%-CI 71,4–90.7%; 18). Ein frühzeitiger klinischer Verdacht ist auch hier essenziell, um die Diagnostik sinnvoll durchführen zu können.
Tuberkulöse Serositis (Pleuritis, Perikarditis, Peritonitis)
Der Erguss ist meist lymphozytär (CD4+-T-Lymphozyten dominieren) mit hohem Laktat- und niedrigem Zucker-Index (Konzentration in Punktat/Serum). Die Erregerkonzentration im Erguss ist niedrig, die Mikroskopie in der Regel und PCR-Verfahren häufig negativ. Die Kultur (große Volumina > 100 ml) sollte versucht werden, auch wenn die Ergebnisse spät kommen und eine negative Kultur die Diagnose nicht ausschließen kann. Eine Pleura- oder Peritonealbiopsie mit histologischer und kultureller Aufarbeitung ist sensitiver.
Meningitis tuberculosa
In Deutschland besteht bei unter 1% der Tuberkulosen eine ZNS-Beteiligung (2). Trotzdem ist es wichtig, an diese seltene Form der Tuberkulose zu denken, insbesondere im Rahmen unklarer neurologischer Symptome bei zusätzlichen Risikofaktoren. Es findet sich häufig das Bild einer subakuten, basalen Meningitis, die in CT und NMR gut darstellbar ist. Neben Fieber, Vigilanzstörungen und endgradigem Meningismus imponieren Hirnnervenausfälle und Persönlichkeitsveränderungen, selten Befunde wie Polyradikulitis. Der Verlauf kann über Wochen und Monate schleichend sein. Bildgebende Verfahren können eine relativ typische exsudative (hoch inflammatorische) basale Meningitis bestätigen. Im Liquor besteht eine lymphozytenreiche Pleozytose (500–1000/µl). Wegweisend sind hohe Laktat- und niedrige Liquorzucker-Konzentrationen (Liquor-/Blutzucker-Ratio < 0,5). Das Liquoreiweiß kann so hohe Werte erreichen (Pandy-Probe stark positiv), dass es zur spontanen Aggregation kommt („Spinngewebsgerinnsel„). Die Mikroskopie des Liquors ist sehr selten positiv; dies gilt auch für Kulturen. Hohe Liquorvolumina (> 10 ml) erhöhen die Sensitivität mikrobiologischer Diagnostik, lassen sich wegen des Hirndrucks aber nicht immer gewinnen. Amplifikationsverfahren haben keine ausreichende Sensitivität oder Spezifität, um die Diagnose ein- oder auszuschließen (18).
Wichtige Aspekte der mikrobiologischen Diagnostik
Präanalytik
Die Kultur ist weiterhin der Goldstandard zur Diagnosestellung der pulmonalen sowie der extrapulmonalen Tuberkulose. Das Untersuchungsgut darf nicht in Formalin eingelegt sein. Um Verzögerungen bei der Diagnosestellung zu vermeiden, ist daher bei jedem Verdacht auf eine Infektionskrankheit natives Material an ein entsprechendes mikrobiologisches Labor zu verschicken (L2). Besonderheiten bei der Gewinnung der einzelnen Untersuchungsmaterialien zeigt Tabelle L.14-1.
Resistenztestung
Alle von einem Patienten erstmals isolierten Tuberkelbakterien müssen auf ihre Empfindlichkeit gegenüber den Antituberkulotika der ersten Reihe untersucht werden (Isoniazid, Rifampicin, Ethambutol, Pyrazinamid, Streptomycin).
Eine molekularbiologische Resistenztestung sollte bei Patienten mit gesicherter Erkrankung und Aufenthalt in oder Herkunft aus einem Land mit hoher MDR-TB-Rate (http://www.who.int/tb/challenges/mdr/en/), insbesondere bei Vorbehandlung, veranlasst werden. Bei Nachweis einer Rifampicin- (und INH-)Resistenz sind die molekulare Untersuchung auf Zweitlinien-Medikamente (Fluoroquinolone, Aminoglykoside) sowie die Konsultation eines im Management von MDR-TB-Patienten erfahrenen Kollegen erforderlich (19).
IGRA
Tuberkulose-spezifische Interferon-gamma-Sekretionstests (Tuberkulose-IGRA) liegen als ELISPOT (T-Spot) oder ELISA (QuantiFERON Gold plus) vor. Sie sind nur mit wenigen Mykobakterien (M. szulgai, M. kansasii, M. marinum), nicht aber mit M. bovis BCG kreuzreaktiv und daher spezifischer im Vergleich zum Tuberkulin-Hauttest. Sie differenzieren aber auch nicht zwischen latenter, aktiver oder früher einmal durchgemachter Tuberkulose und dienen insbesondere der Risikoeinschätzung im Rahmen der Behandlung von Kontaktpersonen oder immunsupprimierten Patienten. In Hochprävalenzländern kann die Testung weiterhin mit THT erfolgen. In Deutschland können sowohl der Hauttest als auch IGRA genutzt werden (Abb. L.14-1; L5).

Therapie

Therapieprinzipien
Das Behandlungsprinzip besteht in einer Induktionsbehandlung mit vier Substanzen über 2 (bis 3) Monate und einer nachfolgenden, normalerweise viermonatigen Behandlungszeit mit zwei wirksamen Substanzen (Tab. L.14-2). Eine Behandlungszeit von < 6 Monaten ist unzureichend. Auch drei große klinische Studien zur Reduktion der Therapiedauer mit Fluorquinolonen zeigten in den letzten Jahren nicht die gewünschten Erfolge (Empfehlungsgrad A; 20–23). Substanzen, die laut molekularem Resistenztest oder nach kulturellem Antibiogramm unwirksam sind, müssen durch Reservemedikamente ersetzt werden. Können Isoniazid, Rifampicin und/oder Pyrazinamid als wirksamste Antituberkulotika nicht verwendet werden, muss die Gesamtbehandlungsdauer erhöht werden (Empfehlungsgrad A; L4; Tab. L.14-2). Die stationäre Therapieeinleitung in Spezialzentren und die Therapieüberwachung durch Tuberkulose-Experten sind bei jedem Nachweis von Resistenzen oder Unverträglichkeiten dringlich angeraten (3).
Antituberkulotika sollten in der Regel in einer täglichen Einmaldosis verabreicht werden, Kombinationspräparate fördern nachweislich die Compliance (Tab. L.14-3). Mangelnde Compliance ist in Deutschland der wesentliche Faktor für die Entwicklung von Resistenzen, in Osteuropa sind es fehlende Medikamente oder unzureichende Therapie. Die Therapie sollte zumindest initial deshalb als direkt observierte Therapie (DOT) erfolgen. Rezidive können bei unveränderter Erregerempfindlichkeit mit den gleichen Substanzen behandelt werden. Die Therapiedauer sollte dann mindestens 9 Monate betragen. Eine (erneute) Empfindlichkeitstestung der Erreger muss in diesen Fällen unbedingt angestrebt werden. Patienten mit offener Lungentuberkulose und Larynxtuberkulose (hochkontagiös) werden in Deutschland normalerweise bis zur dreimalig konsekutiv negativen Sputummikroskopie isoliert. Die Aufhebung von Isolierungsmaßnahmen sollte in Abstimmung mit dem zuständigen Gesundheitsamt erfolgen.
Vermeidung von Komplikationen durch Begleittherapien
Bei der Pericarditis tuberculosa besteht die Gefahr einer Pericarditis constrictiva, die durch die Gabe von Prednisolon (60 mg/d bzw. 2 mg/kg KG bei Kindern, ausschleichend über 6 Wochen) reduziert wird (Empfehlungsgrad B). Bei der Peritonitis kann die Prednisolon-Gabe unter dem Aspekt der Stenosevermeidung bzw. der Verminderung von Adhäsionen nützlich sein. Bei tuberkulöser Pleuritis wird sie nicht generell empfohlen. Bei der tuberkulösen Meningitis ist ebenfalls die Gabe von Kortikosteroiden indiziert (Empfehlungsgrad A; L4, 24). Steroide sollten unter Berücksichtigung der Liquoreiweißkonzentration über mehrere Wochen ausgeschlichen werden. Die empfohlene Gesamttherapiedauer mit Antituberkulotika beträgt bei der Meningitis 12 Monate, hohe Rifampicin-Dosen (mindestens. 600 mg/d) sind essenziell (25, 26). Bei HIV-Patienten mit niedriger Helferzellzahl (< 50/µl) sollte die antiretrovirale Therapie (ART) frühzeitig nach Beginn der Tuberkulosetherapie (meist nach 2 Wochen, wenn diese vertragen wird) eingeleitet werden (27, 28), auch wenn dies das Risiko eines Immunrekonstitutionssyndroms erhöht (28). Interaktionen und Immunrekonstitutionssyndrom erschweren häufig die Therapie.
Kontrollen und Therapieüberwachung
Leberwerterhöhungen sind unter Therapie häufig, insbesondere bei älteren (> 60 Jahre) Patienten (L3, 29). Laborkontrollen 5, 14 und 28 Tage nach Therapiestart sind sinnvoll. Eine Erhöhung der Transaminasen auf weniger als das 5-Fache der Norm bei asymptomatischen und auf weniger als das 3-Fache bei symptomatischen oder ikterischen Patienten kann toleriert werden (L3). Rifampicin, Isoniazid und Pyrazinamid sollten nach Absetzen und Abfall der Transaminasen unter Laborkontrolle in wöchentlichen Abständen in dieser Reihenfolge mit voller Dosis erneut begonnen werden (L3). Allerdings ist auch ein gleichzeitiger Beginn in ca. 85% ohne erneute Hepatitis erfolgreich. Blutbild und Retentionsparameter sollten parallel kontrolliert werden. Visus- und Farbsehprüfungen in Abständen von 4 bis 8 Wochen sind erforderlich, wenn Ethambutol länger als 2 Monate gegeben wird. Auf Medikamenteninteraktionen mit Rifampicin oder Rifabutin muss geachtet werden (siehe auch Beitrag C 1, Tab. C.1-5), ggf. müssen Medikamentenspiegel (z.B. bei gleichzeitiger Gabe von Proteaseinhibitoren) gemessen werden. Mikrobiologische Kontrolluntersuchungen des Therapieerfolgs sind bei Lungentuberkulose anfangs im Abstand von 2 bis 3 Wochen sinnvoll. Röntgenologische Kontrollen sollten 4 bis 8 Wochen nach Therapiebeginn und zum Therapieende erfolgen.
Latente Tuberkulose, Prophylaxe und präventive Therapie
Nach engem Kontakt zu einem TB-Kranken ist das Risiko, eine aktive Tuberkulose zu entwickeln, in den ersten 2 Jahren nach Infektion am größten. Es wird auf 2,7–6,8% geschätzt und ist abhängig von Lebensalter und Immunstatus des Patienten (10, 11). Empfehlungen zur Prophylaxe (z.B. von Kleinkindern TB-kranker Eltern) oder zur präventiven Therapie latent infizierter Patienten werden deutschland- und europaweit unterschiedlich gehandhabt. Eine Leitlinie der WHO von 2015 empfiehlt die Testung und nachfolgende Behandlung von Personen mit Kontakt zu Tuberkuloseerkrankten sowie von Patienten mit definierter Immunsuppression wie HIV sowie nach Organtransplantationen. Eine Empfehlung darüber hinaus auch für Patienten mit Diabetes, Alkoholmissbrauch oder Untergewicht wird dagegen nicht ausgesprochen (L5). Die DZK-Empfehlung von 2011 empfiehlt nach Exposition die Testung von Erwachsenen mit IGRA sowie von Kindern mit dem Hauttest. Der Expositionsgrad wird dabei nach der Länge und der Intensität des Kontakts mit dem Erkrankten bestimmt. Bei sputumpositiven Patienten geht man davon aus, dass eine Expositionsdauer von 8 Stunden in geschlossenen Räumen einem erhöhten Risiko der Ansteckung gleichkommt (L6). Bei nachgewiesener Konversion im Tuberkulose-IGRA- oder im Hauttest sollte eine präventive Chemotherapie angeboten werden.
Durchführung von Prophylaxe und präventiver Therapie
Die präventive Chemotherapie bei Erwachsenen mit latenter Tuberkulose wird vom DZK derzeit ebenfalls als Monotherapie mit Isoniazid 300 mg/d über 9 Monate empfohlen (Empfehlungsgrad A; L5, L6). Als Alternativen werden Rifampicin als Monotherapie für 4 Monate oder Rifampicin mit Isoniazid für 3 bis 4 Monate in Deutschland vom DZK empfohlen (L4). Von der WHO wird aktuell auch die Therapie mit Isoniazid über 6 Monate sowie die Therapie mit Isoniazid und Rifapentin der Therapie mit Isoniazid über 9 Monate gleichgesetzt (L5).

Erkrankungen durch nicht-tuberkulöse Mykobakterien (NTM)

Pathogenese

Die Pathogenität verschiedener NTM-Spezies und sogar Subspezies ist unterschiedlich. Bei Nachweis aus respiratorischen Sekreten erfüllen Patienten mit M. szulgai und M. celatum häufig, andere zwischen 40 und 70% (M. abscessus, M. avium, M. xenopi, M. kansasii, M. malmoense), und wieder andere sehr selten (M. chelonae, M. gordonae, M. simiae, M. terrae, M. fortuitum) die diagnostischen Kriterien zur Diagnose einer NTM-Erkrankung (4). Entsprechend müssen Besiedler der Atemwege von Krankheitserregern differenziert werden (L1). Die dafür gebräuchlichen Leitlinien der American Thoracic Society (ATS) von 2007 sind aktuell in Überarbeitung.
Vor allem bei M. gordonae (30) und M. terrae besteht primär der Verdacht auf eine Kontamination, auch wenn Fallberichte von Erkrankungen durch diese Erreger existieren (31, 32). Die Immunität des Wirts gegenüber NTM ist vor allem abhängig von der Interferon-α/IL-12-Achse. Patienten mit angeborenen Defekten im IFN-γ-Rezeptor-, STAT1-, IL-12p40-, IL-12-Rezeptor-beta-1- oder NEMO-Gen erleiden unter anderem gehäuft durch NTM verursachte Erkrankungen, die sich dann meist im Kindesalter als disseminierte Erkrankung manifestieren (33).

Klinische Befunde und Diagnostik

NTM-Erkrankung der Lunge
Relativ häufig sind M. avium ssp., M. chimaera, M. intracellulare, M. xenopi, M. kansasii und M. abscessus mit sehr unterschiedlicher geographischer Verteilung (3). Risikofaktoren sind wärmeres Klima und Küstenumgebung, von Patientenseite zystische Fibrose, Silikose/Pneumokoniose, COPD, Bronchiektasen, vorangegangene Tuberkulose, Diabetes mellitus und Alkoholabusus. Eine Therapie mit systemischen oder inhalativen Kortikoiden (z.B. bei Patienten mit COPD) erhöht das Risiko einer pulmonalen NTM-Erkrankung signifikant. Nur etwa ein Viertel der Patienten hat keine Vorerkrankung oder Prädisposition. Klinisch sind die Symptome unspezifisch und schwierig von Grunderkrankungen zu differenzieren.
Es lassen sich folgende Formen der NTM-Erkrankung der Lunge unterscheiden, die sich nicht gegenseitig ausschließen und auch parallel auftreten können:
  • eine tuberkuloseähnliche Manifestation, die bei älteren Männern mit Raucher- und COPD-Anamnese vorkommt, meist die Oberlappen betrifft und auch kavernös sein kann,

  • Noduli und Bronchiektasien, die bei nicht rauchenden, schlanken, älteren Frauen mit Skelettdeformitäten (Skoliose, Pectus excavatum) und Mitralklappenprolaps auftreten und insbesondere rechten Mittellappen oder Lingula betreffen,

  • eine granulomatöse Hypersensitivitätspneumonitis nach Verwendung von Whirlpools oder medizinischen Bädern, die mit Kortikoiden therapiert werden kann.

Die Diagnose einer pulmonalen NTM-Erkrankung sollte nur bei Symptomen, entsprechenden radiologischen Veränderungen und nach Ausschluss anderer Erkrankungen einschließlich Tuberkulose oder Lungentumoren gestellt werden (Tab. L.14-4; L1). Die Kriterien sind bei Patienten mit pulmonalen MAC, M.-abscessus- oder M.-kansasii-assoziierten Erkrankungen akzeptiert. Eine Expertenmeinung sollte eingeholt werden, wenn seltenere Isolate kultiviert werden (www.ntm-net.org). Die Diagnose einer NTM-Lungenerkrankung heißt nicht notwendigerweise Therapieindikation. Diese muss individuell in Abhängigkeit von Risiko und Vorteilen der Behandlung individualisiert mit dem Patienten gestellt werden (L1) und erfordert eine entsprechende Expertise.
NTM-Infektionen bei Immundefekt und Immunsuppression
Die HIV-assoziierte disseminierte NTM-Erkrankung (Eintrittspforte meist der Magen-Darm-Trakt!) entwickelt sich erst bei ausgeprägter CD4-Depletion (CD4+-T-Zellen meist < 25/µl) und wird weiterhin meist (> 90%) durch Mitglieder des M.-avium-intracellulare-Komplexes hervorgerufen. Symptome/Befunde sind Fieber (80%), Nachtschweiß (35%) und Gewichtsverlust (25%), häufig Zytopenien aufgrund einer Knochenmarkbeteiligung, disseminierte Lymphadenopathie. Der Nachweis erfolgt aus Duodenalbiopsien, Blutkulturen (Vollblut in speziellen Mykobakterien-/Isolator-Blutkultur-Röhrchen), Knochenmarkmaterial oder anderen sterilen Proben (Lymphknoten, Biopsien etc.). Gegebenenfalls muss auch eine invasive Diagnosesicherung (z.B. im Rahmen einer Laparoskopie) erfolgen, sollte diese nicht anders möglich sein. Bei histologischem Verdacht oder mikroskopischem Nachweis säurefester Stäbchen ist die PCR hilfreich. Der Nachweis von NTM aus BAL oder Magensaft ist nicht beweisend für das Vorliegen einer disseminierten Erkrankung. Erfolgt im Rahmen der ART eine Immunrekonstitution, kann es wie bei Tuberkulose nach einigen Wochen zur Zunahme der entzündlichen Veränderungen kommen („IRIS„, immune reconstitution inflammatory syndrome). Oft bleibt es bei einem lokalisierten IRIS. Möglich sind periphere oder auch viszerale (häufig abdominelle) Lymphadenitis mit Spontanfistelung, pulmonale, thorakale Erkrankungen auch mit endobronchialen Manifestationen, Weichteil- oder Knochenabszessen (34).
Bei transplantierten Patienten treten NTM-Infektionen mit einer Häufigkeit von bis zu 5% auf. Bei Stammzelltransplantierten sind kathetherassoziierte Infektionen am häufigsten, eine Graft-versus-Host-Erkrankung besteht bei > 50% der Erkrankten. Bei Organtransplantierten kommen eher Haut- und Knocheninfektionen vor, aber auch pleuropulmonale NTM-Erkrankungen (am häufigsten bei Lungen- oder Herztransplantierten) und disseminierte Erkrankungen (zweithäufigste Manifestation bei Nierentransplantierten; 35). Auch Patienten mit Leukämie oder chronischer Steroidbehandlung können disseminierte oder lokale NTM-Infektionen entwickeln (L1). Unter TNFα-Inhibitor-Therapie treten nicht nur eine Tuberkulose, sondern gehäuft auch NTM-Infektionen auf, häufig mit ungewöhnlichen/atypischen Manifestationen (36).

Therapieprinzipien

Die Therapie von NTM-Infektionen ist durch klinische prospektive Studien nicht ausreichend abgesichert. Die Empfehlungen der ATS-Leitlinie von 2007 sind vor allem für die häufigeren Mykobakterien-Spezies relevant und basieren auf limitierter Evidenz. Bei der Entscheidung zur Therapie sollten diese dann aber auch eingehalten werden. Wie bei der Tuberkulose muss die Entwicklung von Resistenzen, insbesondere von MAC und M. abscessus gegenüber Clarithromycin verhindert werden. In vielen Fällen sollte sicherlich frühzeitig ein Zentrum mit Erfahrung in der Behandlung von NTM-Infektionen hinzugezogen werden, um eine inadäquate Behandlung zu vermeiden (37). Bei pulmonaler NTM-Erkrankung lautet die Empfehlung, mindestens 12 Monate über den Zeitpunkt der Kulturnegativierung hinaus zu behandeln.
Früher wurde die Therapie der HIV-assoziierten disseminierten MAC-Erkrankung lebenslang empfohlen. Heute kann sie unter ART beendet werden, wenn der Patient symptomfrei ist und die CD4-Zellzahl 6 Monate > 100/µl liegt (Empfehlungsgrad A; L1). Eine Therapiedauer von 6 Monaten nach Kulturnegativität wird bei HIV-Patienten mit lokalisierter Lymphadenitis und Hautmanifestationen empfohlen. Bei klinischem Ansprechen, weiterem Anstieg der CD4-Zellzahl und weiterer Wirksamkeit der ART kann nach 3 Monaten auf eine dreimonatige Rezidivprophylaxe mit einem Makrolid reduziert werden.
M. avium spp., M. chimaera und M. intracellulare
Für die Therapie einer disseminierten und pulmonalen MAC-Erkrankung wird eine Kombination aus einem Makrolid (Clarithromycin 2 × 500 mg/d oder Azithromycin 1 × 250–500 mg/d) und Ethambutol (15 mg/kg KG pro Tag) plus Rifabutin (300 mg/d) oder Rifampicin (600 mg/d) empfohlen (Empfehlungsgrad B; L1). Bei Patienten mit nodulär bronchiektatischer Erkrankung kann eine Reduktion auf eine Gabe 3-mal/Woche (Ethambutol-Dosis 25 mg/kg KG) erwogen werden (L1). Bei kavernöser oder ausgedehnter (z.B. mikroskopisch positiver) Erkrankung sollte die intravenöse Therapie mit Amikacin (15 mg/kg pro Tag oder 25 mg/kg dreimal/Woche) in den ersten Monaten erwogen werden (L1). Die genaue Dauer ist unklar. Ein nicht evaluierter Endpunkt der Amikacin-Therapie könnte die kulturelle Konversion sein.
Bei HIV-positiven Patienten wird Rifabutin gegenüber Rifampicin wegen der besseren In-vitro-Wirksamkeit gegenüber MAC und dem geringeren Interaktionspotenzial (insbesondere Ritonavir) bevorzugt. Rifabutin hat aber ein größeres Nebenwirkungsspektrum. Seine Dosis muss bei Immunsupprimierten – insbesondere unter ART – der begleitenden Medikation unbedingt angepasst werden. Mögliche Nebenwirkungen sind gastrointestinale Störungen, Transaminasenanstiege bis zum Leberversagen, Uveitis (Rifabutin mit Azol-Antimykotika), Knochenmarksuppression und Optikusneuritis (Ethambutol).
Im Rahmen von Salvage-Therapien bei refraktärer NTM-Erkrankung mit M. avium wird derzeit liposomales Amikacin (als Inhalation) in einer weltweiten Studie untersucht. Weiterhin gibt es Hinweise, dass Bedaquiline wirksam sein könnte (38, 39).
M. kansasii
M. kansasii ist das am besten zu behandelnde pulmonale NTM-Pathogen. Im Gegensatz zu den meisten anderen NTM besteht eine gute Korrelation zwischen der In-vitro-Sensibilität und der In-vivo-Wirksamkeit der meisten Medikamente. Die empfohlene Therapie besteht aus der Kombination von Isoniazid, Rifampicin und Ethambutol für 12 Monate nach Negativierung der Sputumkultur (Empfehlungsgrad B; L1). Bei Isoniazid- oder Rifampicin-Resistenz wird Clarithromycin als Alternativmedikament eingesetzt (L1). Die Kombination von Rifampin, Ethambutol und Clarithromycin dürfte vergleichbar effektiv sein (40).
M. xenopi
Patienten mit pulmonaler M.-xenopi-Erkrankung sind meist mittelalte Männer mit vorbestehender Lungenerkrankung (COPD, Nikotinabusus, frühere Tuberkulose), die sich mit Husten (69%), konstitutionellen Symptomen, Kavernen (36%, 68% bei fortgeschrittener Erkrankung) und Oberlappenerkrankung (51%, 74% bei fortgeschrittener Erkrankung) vorstellen (41). Eine retrospektive Studie aus Frankreich untersuchte 136 Patienten mit M. xenopi aus 13 Krankenhäusern und identifizierte drei radiologisch zu differenzierende Formen – kavitär, nodulär sowie diffus infiltrierend (42). Disseminierte oder lokalisierte Infektionen (Pleura, Knochen) bei Immunsupprimierten kommen vor. Die üblichen Therapieschemata sind schlecht evaluiert. Üblicherweise werden Kombinationen mit drei Medikamenten gegeben. Regime mit Fluorchinolonen zeigen in einer retrospektiven Analyse einen besseren Behandlungserfolg, solche mit Isoniazid einen schlechteren (41). Eine Kombination von Rifampicin oder Ethambutol mit einem Fluorchinolon oder mit Clarithromycin ist derzeit Standard (Empfehlungsgrad C; L1, L5, 8). Eine entsprechende randomisierte Studie vergleicht diese Regime derzeit (2016) in Frankreich.
M. malmoense
Patienten, die in einer Studie mit Clarithromycin, Rifampicin und Ethambutol behandelt wurden, zeigten bislang das beste klinische Ansprechen und eine verminderte Sterblichkeit (43), so dass diese Medikamente kombiniert werden sollten (Empfehlungsgrad C; L1).
M. abscessus
Oft sind langwierige intravenöse Antibiotikaregime über mehrere Monate notwendig. Initial wird eine i.v. Therapie über 4 bis 12 Wochen, daran angeschlossen eine orale Sequenztherapie empfohlen. Eine Kombination von Clarithromycin mit Amikacin plus Cefoxitin oder Imipenem für 2 bis 4 Monate führt normalerweise zur klinischen und radiologischen Verbesserung, die orale Sequenztherapie führt dann häufig zur Sputumkonversion (L1). Die erzielten Behandlungserfolge (68% Sputumkonversion) mit einer Kombination einer einmonatigen parenteralen Therapie mit Amikacin 15 mg/kg pro Tag und Cefoxitin 200 mg/kg pro Tag und einer parallelen mindestens 12-monatigen oralen Therapie mit Clarithromycin 1000 mg/d, Ciprofloxacin 1000 mg/d und Doxycyclin 200 mg/d müssen in weiteren Studien reproduziert werden (43). Da M. abscessus spp. abscessus (im Gegensatz zu M. abscessus spp. massiliense) ein durch Makrolide induzierbares Resistenz-Gen (erm41) aufweisen, sollten bei Patienten mit bekannter und noch nicht behandelter M.-abscessus-Infektion Makrolide zur Behandlung anderer Infektionen nur im Notfall eingesetzt werden, um sie sich als spätere Therapieoptionen zu erhalten. Eine entsprechende Resistenztestung ist erforderlich, aber noch nicht weitverbreitet.
Für eine Suppressionsbehandlung (keine Eradikation) sind intermittierende Therapieregime eine Option. Die Möglichkeit einer chirurgischen Behandlung sollte immer evaluiert werden (L1).
Im Gegensatz zu den meisten anderen nicht-tuberkulösen Mykobakterien wird im Fall von M. abscessus eine Mensch-zu-Mensch-Übertragung diskutiert, gesichert ist diese bisher nicht (8).
M. marinum
M. marinum, Erreger des Schwimmbad- oder Aquariumgranuloms, das sich meist oberflächlich an den Extremitäten findet und sehr selten auch tiefer liegende Strukturen (Gelenk, Knochen) betrifft, ist in vitro meist sensibel gegenüber Rifampicin, Rifabutin, Minocyclin, Doxycyclin, Clarithromycin, Imipenem, Sulfamethoxazol und Amikacin. Eine Monotherapie mit Doxycyclin oder Clarithromycin über 6 Wochen ist meist ausreichend. Ausgedehntere oder tief sitzende Infektionen können eine Kombinationstherapie, z.B. mit Clarithromycin plus Rifampicin oder plus Ethambutol, notwendig machen. Die Therapie sollte dann 2 Monate über die Rückbildung der Symptome fortgeführt werden (Empfehlungsgrad C; L1, L5, 8).

Meldepflicht

Erkrankung und Tod an einer behandlungsbedürftigen Tuberkulose sind meldepflichtig, auch wenn ein bakteriologischer Nachweis (noch) nicht vorliegt. Die Labornachweise von säurefesten Stäbchen im mikroskopischen Präparat, M. leprae, M. tuberculosis/africanum oder M. bovis sind ebenfalls meldepflichtig (inklusive DNA/RNA-Nachweis, Kultur, Differenzierung und Resistenzbestimmung).
Nicht meldepflichtig sind die Verdachtsdiagnose einer Tuberkulose sowie Erkrankung und Tod durch NTM.

Autorenadressen

Dr. med. Berit Lange, MSc
Unversitätsklinikum Freiburg
Innere Medizin II, Abteilung Infektiologie
Centrum für Chronische Immundefizienz
Hugstetter Str. 55
79106 Freiburg
Dr. med. Harald Hoffmann
IML (Institute of Microbiology and Laboratory Medicine)
WHO – Supranational Reference Laboratory of Tuberculosis
Robert-Koch-Allee 2
82131 Gauting
Prof. Dr. med. W.V. Kern
Unversitätsklinikum Freiburg
Innere Medizin II, Abteilung Infektiologie
Centrum für Chronische Immundefizienz
Hugstetter Str. 55
79106 Freiburg
Prof. Dr. med. Dirk Wagner
Unversitätsklinikum Freiburg
Innere Medizin II, Abteilung Infektiologie
Centrum für Chronische Immundefizienz
Hugstetter Str. 55
79106 Freiburg

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