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B978-3-437-22848-3.50005-0

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978-3-437-22848-3

Tubulointerstitielle Nierenkrankheiten

WolfgangPommer(DGfN), Neu-Isenburg

FrankStrutz(DGfN), Wiesbaden

Definition
Tubulointerstitielle Nierenkrankheiten (TIN) sind akute und chronische Nierenkrankheiten unterschiedlicher Ätiologie, die durch primäre Läsionen im Interstitium (wie Infiltration von Entzündungszellen) und an den Tubuli gekennzeichnet sind. Als Schädigungsmechanismen liegen hauptsächlich Autoimmunprozesse zugrunde, die durch verschiedene Faktoren getriggert werden (5). Klinisch am bedeutsamsten ist die interstitielle Nephritis, als akute und chronische Formen der TIN. Hier nicht behandelt sind die eitrigen bakteriellen Infektionen der Nieren (s. Beitrag G 3).

Akute tubulointerstitielle Nephritis

Basisinformationen
Formen
  • Medikamentös induzierte akute interstitielle Nephritis

  • Infektiös induzierte akute interstitielle Nephritis

  • Nicht-eitrige infektiöse TIN

  • Parainfektiöse TIN

  • Allergische/toxische TIN

  • Bei Systemerkrankungen (SLE, Vaskulitis, Sjögren-Syndrom, IgG4-assoziierte Erkrankung, Sarkoidose, Kryoglobulinämie, lymphoproliferative Erkrankungen, Vaskulitiden, Paraproteinämie)

  • Im Rahmen einer akuten Transplantatabstoßung

  • Idiopathische akute TIN mit Uveitis (TINU)

  • DRESS-Syndrom

Ursachen
Medikamentenhypersensitivität bzw. -toxizität (häufigste Ursache): bei praktisch jedem Medikament möglich. Häufig bei Antibiotika, Protonenpumpen-/H2-Blockern, Virostatika, Diuretika, NSAID, Allopurinol, Interferon.
Virale Infektionen: Hanta-Virus, insbesondere Puumala-Virus, selten bei anderen viralen Infekten wie Hepatitis A, Hepatitis C, Masern, EBV, CMV, HIV, Polyomavirus (BK-Virus, fast nur bei Patienten nach Nierentransplantation unter Immunsuppression mit MMF/Tacrolimus).
Bakterielle Infektionen (infektiös/parainfektiös): z.B. Streptokokken, Staphylokokken, Corynebacterium diphtheriae, Legionellen, Salmonellen, Yersinien, Bruzellose, Spirochäten.
Andere Infektionen: z.B. Toxoplasmen, Mykoplasmen, Leishmanien, Rickettsien.
Symptomatik und klinisches Bild
Akut auftretende Verschlechterung der Nierenfunktion mit oder ohne Oligo-/Anurie, verbunden mit wechselnder, aber keineswegs immer vorhandener Symptomatik wie Fieber (nicht obligat), Arthralgien, Leukozyturie (mit Zylindern), geringer Proteinurie (< 2 g/Tag, tubuläre Proteinurie mit Ausscheidung kleinmolekularer Proteine wie Alpha-2-Mikroglobulin), aber auch nephrotisches Syndrom nach Einnahme von NSAR, Tubulusfunktionsstörungen (tubuläre Azidosen, Aminoazidurie, normoglykämische Glukosurie, vermindertes Konzentrierungsvermögen des Urins), Hämaturie (nicht obligat) sowie Flankenschmerzen (nicht obligat). Hautveränderungen (bei Medikamentenallergien und Autoimmunerkrankungen), Augenveränderungen (Uveitis beim TINU-Syndrom, Conjunctivitis sicca beim Sjögren-Syndrom). Symptomatik insgesamt sehr variabel.
Klinische Besonderheiten bei der medikamentenallergischen TIN: häufig Exanthem, Flankenschmerzen, Eosinophilie, Eosinophilurie. Klassische Trias aus Exanthem, Fieber, Eosinophilie nur bei 10%.
Diagnostik und Differenzialdiagnose
Vorgeschichte
  • Medikamentenexposition?

  • Exposition am Arbeitsplatz/Tätigkeitsumfeld?

  • Vorausgegangene oder synchron ablaufende Infektion? Hinweise auf Infektion oder Toxine?

  • Hinweise auf vorbestehende Nierenerkrankungen?

  • Hinweise auf Systemerkrankungen?

Labor- und apparative Diagnostik
Obligatorisch: Retentionsparameter, Elektrolyte, Blutbild mit Differenzialblutbild (Eosinophilie). Urinstatus und -sediment. Sonographie.
Fakultativ: Eosinophilenfärbung im Urin (wenig spezifisch!), Immunfixation im Urin, infektiologische Diagnostik einschließlich Blutkulturen. Gegebenenfalls Hanta-Virus-Serologie und andere virale Serologien, Autoimmundiagnostik (ANA, Anti-DNA-Antikörper, ANCA, Anti-GBM-Antikörper bei entsprechendem Verdacht), ACE und 1,25-Vitamin D3 im Serum bei V.a. Sarkoidose.
Sicherung der Diagnose: Weiterhin nur durch Nierenbiopsie definitiv möglich (2).
Differenzialdiagnose
Funktionelle Oligurie, akutes Nierenversagen anderer Genese, akute glomeruläre oder vaskuläre Nierenkrankheiten.
Therapie
Bei infektiöser/parainfektiöser TIN und Systemerkrankungen: Behandlung der Grundkrankheit.
Bei allergischer TIN: Spontanremission bei Absetzen des Allergens. Gegebenenfalls kurz dauernd Steroide (orales Prednison 1 mg/kg KG pro Tag für 3 bis 4 Wochen, dann Reduktion) bei zusätzlichen extrarenalen Komplikationen oder nur zögerlicher Verbesserung der Nierenfunktion; alternativ Beginn mit 250 mg Steroidboli über 3 Tage, dann 1 mg/kg KG pro Tag über 8 bis 12 Wochen (7).
Bei schwerer, histologisch gesicherter, akuter TIN und fehlender Verbesserung unter Steroiden Versuch mit Cyclophosphamid oder MMF oral (Empfehlungsgrad D, 2, 5, 10).
Prognose
Bei Vermeidung der Reexposition und nicht vorgeschädigter Niere ist die Prognose gut. Nicht selten Übergang in eine chronische Niereninsuffizienz. Im Zweifelsfall frühzeitige Steroidtherapie.

Chronische tubulointerstitielle Nierenkrankheiten

  • Als Begleiterkrankung bei primär glomerulären Erkrankungen (sog. sekundäre TIN)

  • Analgetikanephropathie („klassische”/nicht-klassische)

  • Balkannephropathie

  • Chinesische Kräutertees (Aristolochiasäure)

  • Erbliche Formen (autosomal-dominante interstitielle Nierenerkrankungen)

  • Sonderformen

Sekundäre TIN

Definition
Eine chronische TIN ist Begleiterscheinung fast jeder glomerulären Erkrankung. Pathophysiologisch bedeutsam ist das Ausmaß der Proteinurie. Die sekundäre TIN bestimmt das Ausmaß des Fortschreitens der Niereninsuffizienz.
Therapie
Reduktion der Proteinurie durch ACE- oder AT1-Blocker (Empfehlungsgrad A; 4).
Allgemeine Therapieprinzipien der chronischen Niereninsuffizienz:
  • Substitution von Vitamin D (initial natives Cholecalciferol),

  • Therapie des sekundären Hyperparathyreoidismus (Phosphat-Korrektur durch Diät, intestinale Resorptionshemmer),

  • Korrektur des Säure-Basen-Haushalts bei metabolischer Azidose.

Analgetikanephropathie

Definition
Chronisch-progredienter Prozess, der durch eine toxische Markschädigung bis hin zur Papillennekrose und eine chronische TIN mit Übergang in eine interstitielle Fibrose charakterisiert ist („klassische” Form durch Mischanalgetika). Nicht-klassische Form mit chronischem Verlauf bis zur terminalen Niereninsuffizienz durch Langzeitexposition mit NSAID unter dem Bild der chronisch-interstitiellen Entzündung.
Ätiologie und Klinik
„Klassische” Form: jahre- bis jahrzehntelange regelmäßige Einnahme von Kombinationsanalgetika mit Phenacetin/Paracetamol, Salizylaten und Koffein (mehr als 1–2 kg insgesamt). Im Gegensatz zur Einnahme phenacetinhaltiger Kombinationen liegen für paracetamolhaltige Mischpräpate nur begrenzt Daten vor (1, 6). Die Einnahme verschiedener Analgetika einschließlich Paracetamol in hoher kumulativer Dosis (> 1 kg) kann allerdings zu einer Progression einer vorbestehenden Niereninsuffizienz führen und ist mit einem erhöhten Risiko der chronischen Niereninsuffizienz verknüpft (3).
Syndromaler Verlauf ist gekennzeichnet durch
  • eine chronische, langsam progrediente Niereninsuffizienz,

  • tubuläre Funktionsdefekte, sterile Leukozyturie, geringe Proteinurie (< 1–2 g/Tag),

  • unregelmäßig geschrumpfte Nieren mit Nachweis verkalkter Papillennekrosen, ggf. Makrohämaturie und Harnstauung bei Abstoßung von Papillennekrosen,

  • zum Ausmaß der Niereninsuffizienz inadäquate Anämie, Magen- und Duodenalulzera, Hyperpigmentierung der Haut, Hypertonie (> 50%), vorzeitige Arteriosklerose und ein erhöhtes Risiko für Urothelkarzinome.

„Nicht-klassische” Form durch Langzeiteinnahme von NSAID (oft Selbstmedikation) mit z.T. rascher, sprunghafter Nierenfunktionsverschlechterung. Kein syndromaler Verlauf. Hohes Risiko peptischer Läsionen im Gastrointestinaltrakt.
Diagnostik und Differenzialdiagnose
Obligatorisch: Retentionsparameter, Elektrolyte, Blutgase, Urinstatus und -sediment. Nachweis der Papillennekrosen mit Sonographie. Goldstandard zum Nachweis von Papillennekrosen ist das CT ohne Kontrast. Urinzytologie aus dem zweiten Morgenurin (Urotheltumoren).
Differenzialdiagnose der Papillennekrose:
  • Sichelzellkrankheit

  • Diabetes mellitus

  • Obstruktive Uropathie

  • Nicht-steroidale Analgetika

  • Pyelonephritis

  • Vaskulitis

Therapie
  • Weglassen aller peripheren Analgetika und nicht-steroidalen Antiphlogistika (Empfehlungsgrad D; 3).

  • Bei bestehender Analgetikanephropathie halbjährliche Sonographie und Urinzytologie zur frühzeitigen Erkennung eines Urotheltumors.

  • Bei Harnwegsobstruktion durch sequestrierte Papillennekrosen urologische Intervention. Schmerztherapie.

  • Hypertoniebehandlung (bei Niereninsuffizienz mit ACE-Hemmern zur Progressionsverlangsamung; Empfehlungsgrad A; 4).

  • Allgemeine Therapieprinzipien der chronischen Niereninsuffizienz.

Prognose
Falls Diagnosestellung und Auslass der Analgetika bei einer Kreatinin-Clearance > 30 ml/min erfolgen, kann mit einer Stabilisierung der Nierenfunktion gerechnet werden. Die Langzeitprognose ist durch die Entwicklung von Urotheltumoren eingeschränkt.

Balkannephropathie

Definition und Basisinformationen
Chronische TIN mit progredientem Verlauf.
Die Erkrankung ist streng gebunden an eine mindestens zehnjährige Lebensphase in einem der Endemiegebiete (Serbien, Bulgarien, Rumänien).
Ursache: vermutlich toxisch durch mit Aristolochiasäure verunreinigten Weizen (11).
Symptomatik
Renale Symptome ähnlich wie bei Analgetikanephropathie, aber keine Papillennekrosen. Entwicklung von Urotheltumoren.
Therapie
Keine spezifische bekannt. Meiden von ochratoxinhaltigen Nahrungsmitteln.
Bei Niereninsuffizienz: ACE-Hemmer oder AT1-Rezeptorblocker zur Progressionsverlangsamung (Empfehlungsgrad A; 4).

Nephropathie durch pflanzliche Stoffe (chinesische Kräutertees u.a.)

Definition und Klinik
Hauptsächlich in Belgien und Japan beschriebene chronische hypozelluläre, fibrosierende TIN nach regelmäßiger Einnahme von chinesischen Kräuterpräparaten, die Aristolochiasäure enthalten. Es besteht eine Korrelation zwischen kumulativer Dosis und Progression der Niereninsuffizienz. Als Spätfolge treten Urothelkarzinome auf. Weitere pflanzliche Toxine mit unterschiedlichen Schädigungsmustern sind beschrieben (13).
Therapie
Keine spezifische bekannt. Exposition definitiv beenden.
Bei Niereninsuffizienz: ACE-Hemmer zur Progressionsverlangsamung (Empfehlungsgrad A; 4).

Autosomal-dominante polyzystische Nierenerkrankungen

Neu klassifizierte Erkrankungen, selten, meist langsam progredient verlaufend. Bislang vier verschiedene Formen:
  • Mutationen im Uromodulin-Gen (UMOD)

  • Mutationen im Renin-Gen (REN)

  • Mutationen im Mucin-1-Gen (MUC1)

  • Sonstige, bislang noch nicht identifizierte Gene

Sonderformen der chronischen tubulointerstitiellen Nierenkrankheiten

Beispiele:
  • Diffuse oder granulomatöse TIN bei nicht-steroidalen Antiphlogistika.

  • Granulomatöse TIN bei Sarkoidose, Tuberkulose, Granulomatose mit Polyangiitis (früher Morbus Wegener), Lues, Pilzerkrankungen.

  • Bei kongenitalen Erkrankungen wie Nephronophthise, Alport-Syndrom, u.a. Eine spezielle Form der chronischen TIN durch Mutationen der mitochondrialen DNA ist beschrieben.

  • Bei chronischem vesikoureteralem Reflux.

  • Stoffwechselerkrankungen und Elektrolytstörungen (Hyperkalzämie, Hyperurikämie, Oxalose, Kaliumdepletion u.a.).

  • Plasmozytom, Leichtkettenerkrankung, lymphoproliferative Erkrankungen, aplastische Anämie.

  • Chronische Schwermetallintoxikationen (Cadmium, Blei, Kupfer).

  • Medikamenteneinnahme (Lithium, Ciclosporin, Cisplatin, und viele andere [5]).

  • Amyloidose.

  • Nach Radiatio.

Diagnostik
Serum-Elektrolyte (Kalium, Natrium, Kalzium, Phosphat), Retentionswerte, venöser Säure-Basen-Status, außerdem ACE und 1,25-Vitamin D3 im Serum bei V.a. granulomatöse Erkrankungen. Elektrophorese, Leichtketten im Urin (Bence-Jones-Protein), Urinsediment. Nierenbiopsie, soweit definitive Ursache aus klinischem Kontext nicht klärbar und Ergebnis prognostisch oder therapeutisch relevant ist.
Autorenadressen
Prof. Dr. med.
Wolfgang Pommer
KfH-Bildungszentrum
Martin-Behaim-Str. 20
63263 Neu-Isenburg
Prof. Dr. med. Frank Strutz
DKD Helios Klinik
Wiesbaden
Nierenzentrum Wiesbaden – Rheumatologie
Von-Leyden-Str. 23
65191 Wiesbaden

Literatur

1

AR Feinstein LA Heinemann GC Corhan Relationship between nonphenacetin combined analgesics and nephropathy: a review Kidney Int 58 2000 2259 2264

2

MX Fisher EG Neilson Treatment of acute interstitial nephritis H Brady C Wilcox Therapy in Nephrology and Hypertension 2003 WB Saunders London 297 304

3

CM Fored E Ejerbald P Lindblad Acetaminophen, aspirin, and chronic renal failure N Engl J Med 345 2001 1801 1808

4

TH Jafar CH Schmid M Landa Angiotensin-converting enzyme inhibitors and progression of nondiabetic renal disease. A meta-analysis of patient-level data Ann Intern Med 135 2001 73 87

5

J Rossert Drug-induced acute interstitial nephritis Kidney Int 60 2001 804 817

6

M De Broe MM Eleviers Analgesic nephropathy New Engl J Med 446 1998 446 452

7

MA Perazella GS Markowitz Drug-induced acute interstitial nephritis Nat Rev Nephrol 6 2010 461 470

8

RJ Baker CD Pusey The changing profile of acute tubulointerstitial nephritis Nephrol Dial Transplant 19 2004 8 11

9

E Gonzalez E Gutierrez C Galeano Early steroid treatment improves the recovery of renal function in patients with drug-induced acute interstitial nephritis Kidney Int 73 2008 940 946

10

DC Preddie GS Markowitz J Radhakrishnan Mycophenolate mofetil for the treatment of interstitial nephritis Clin J Am Soc Nephrol 1 2006 718 722

11

A Wernerson J Wijkström CG Elinder Update on endemic nephropathies Curr Opin Nephrol Hypertens May 23 3 2014 232 238

12

Praga M, Sevillano P, Aunon A, et al.: Changes in the aetiology, clinical appearance and management of interstitial nephritis, an increasingly common cause of acute kidney injury. Nephrol Dial Transplant, im Druck

13

T Allard T Wenner HJ Greten Mechanisms of herb-induced nephrotoxicity Curr Med Chem 20 2013 2812 2819

14

A Bleyer S Kmoch Autosomal dominant interstitial kidney disease: of names and genes Kidney Int 86 2014 459 461

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