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B978-3-437-22849-0.50011-7

10.1016/B978-3-437-22849-0.50011-7

978-3-437-22849-0

Prognostische Klassifikation der International Germ Cell Cancer Collaborative Group (IGCCCG)

Tabelle B.15-1
  • Gute Prognose

  • (Überlebensrate: 95%)

  • - Testis-/primärer retroperitonealer Tumor und

  • - „niedrige Marker” und

  • - keine nichtpulmonalen viszeralen Metastasen

  • Intermediäre Prognose

  • (Überlebensrate: 80%)

  • - Testis-/primärer retroperitonealer Tumor und

  • - „intermediäre Marker” und

  • - keine nichtpulmonalen viszeralen Metastasen

  • Schlechte Prognose

  • (Überlebensrate: 45-50%)

  • - primärer mediastinaler Keimzelltumor oder

  • - Testis-/primärer retroperitonealer Tumor und

  • - nichtpulmonale viszerale Metastasen (Leber, Skelett, ZNS, Intestinum) und/oder

  • - „hohe Marker”

  • Niedrige Marker

  • (S0, 1)

  • - AFP < 1000 ng/ml und

  • - HCG < 1000 ng/ml (5000 lU/l) und

  • - LDH < 1,5 × Normalwert

  • Intermediäre Marker

  • (S2)

  • - AFP 1000-10.000 ng/ml oder

  • - HCG 1000-10.000 ng/ml (5000-50.000 lU/l) oder

  • - LDH 1,5 × Normalwert

  • Hohe Marker

  • (S3)

  • - AFP > 10.000 ng/ml oder

  • - HCG > 10.000 ng/ml (50.000 lU/l) oder

  • - LDH > 10 × Normalwert

TNM-Klassifikation der UICC

Tabelle B.15-2
Klassifikation Befunde
pT – Primärtumor
pTX Primärtumor kann nicht beurteilt werden (wurde keine radikale Orchiektomie durchgeführt, wird der Fall als TX klassifiziert)
pT0 Kein Anhalt für Primärtumor (z.B. sog. „burnt out” Tumor im Hoden)
pTis Intratubulärer Keimzelltumor, auch als CIS = Carcinoma in situ bezeichnet
pT1 Tumor begrenzt auf Hoden und Nebenhoden, ohne Blut-/Lymphgefäßinvasion (+/- Tunica albuginea, nicht aber Tunica vaginalis)
pT2 Tumor begrenzt auf Hoden und Nebenhoden, mit Blut-/Lymphgefäßinvasion, oder Tumor mit Befall der Tunica vaginalis
pT3 Tumor infiltriert Samenstrang (mit oder ohne Blut-/Lymphgefäßinvasion)
pT4 Tumor infiltriert Skrotum (mit oder ohne Blut-/Lymphgefäßinvasion)
pN – Regionäre Lymphknoten
pNX Regionäre Lymphknoten nicht beurteilbar
pN0 Keine regionären Lymphknotenmetastasen
pN1 Metastasierung in Form eines Lymphknotenkonglomerats, 2 cm oder weniger in größter Ausdehnung, und 5 oder weniger positive Lymphknoten, davon keiner mehr als 2 cm in größter Ausdehnung
pN2 Metastasierung in Form eines Lymphknotenkonglomerats, mehr als 2 cm, aber nicht mehr als 5 cm in größter Ausdehnung, oder mehr als 5 positive Lymphknoten, davon keiner mehr als 5 cm in größter Aus­dehnung, oder extragonadale Tumorausbreitung
pN3 Metastasierung in Form eines Lymphknotenkonglomerats, mehr als 5 cm in größter Ausdehnung
M – Fernmetastasen
MX Fernmetastasen nicht beurteilbar
M0 Keine Fernmetastasen
M1 Fernmetastasen
M1a Nicht-regionäre Lymphknoten- oder Lungenmetastasen
M1b Andere Fernmetastasen (meist viszeral)
S – Serum-Tumormarker
Die Klassifikation beruht auf dem niedrigsten Wert nach Orchiektomie. Cave: Tumormarkerabfall je nach Halbwertszeit!
SX Werte der Serumtumormarker nicht verfügbar
S0 Serumtumormarker innerhalb der Normgrenzen
S1-S3 Serumtumormarker erhöht

Klinische Stadieneinteilung

Tabelle B.15-3
Stadium TNM-Klassifikation
0 pTIS N0 M0 SX
I pT1–4 N0 M0 SX
IA pT1 S0
IB pT2–4 S0
IC jedes pT/TX S1–3
II jedes pT/TX N1–3 M0 SX
IIA N1 S0, 1
IIB N2 S0, 1
IIC N3 S0, 1
III jedes pT/TX jedes N M1, 1a SX
IIIA jedes N M1, 1a S0, 1
IIIB N1–3 M0 S2
jedes N M1, 1a S2
IIIC N1–3 M0 S3
jedes N M1,1a S3
jedes N M1b jedes S

Therapieoptionen bei Seminom

Tabelle B.15-4
Stadium Therapieoptionen
I Active surveillance (bevorzugtes Vorgehen) Adjuvante Chemotherapie (individualisierte Entscheidung, z.B. bei großen Tumoren [> 4 cm] und Infiltration des Rete testis zu erwägen)
Adjuvante Bestrahlung (heute selten einge­setzt, bei Wunsch nach adjuvanter Therapie und Kontraindikationen zur Chemotherapie)
IIA Postoperative Bestrahlung
IIB Postoperative Bestrahlung
Chemotherapie 3 Zyklen PEB oder 4 Zyklen PE
IIC Chemotherapie 3 Zyklen PEB (4 Zyklen PEB
bis III bei intermediärer Prognose)

Prognostische Klassifikation der International Prognostic Factors Study Group für rezidivierte, meta-stasierte Nichtseminome.

Tabelle B.15-5
Prognosefaktoren im ersten Rezidiv nach Cisplatin-Vorbehandlung bei metastasierter Erkrankung
Parameter 0 Punkte 1 Punkt 2 Punkte 3 Punkte
Primärlokalisation Gonadal Extragonadal Mediastinales Nichtseminom
Primäres Therapieansprechen CR/PRm- PRm+/SD PD
Progressionsfreies Überleben (Monate) > 3 <3
AFP im Rezidiv Normal < 1000 > 1000
β-HCG im Rezidiv < 1000 > 1000
Leber-/Knochen-/ ZNS-Metastasen Nein Ja

Auswertung:

- Gesamtpunktzahl (Werte 0-10)

- Gruppeneinteilung nach Gesamtsumme: (0) = 0, (1 oder 2) = 1; (3 oder 4) = 2; (5 oder mehr) = 3

- Histologie berücksichtigen: Seminom: 1 Punkt, Nicht-Seminom: 0 Punkte (von Gesamtsumme abziehen)

- Finale Risikogruppe: −1 = sehr niedriges, 0 = niedriges, 1 = intermediäres, 2 = hohes, 3 = sehr hohes Risiko

Abkürzungen: CR = komplette Remission, PR = partielle Remission, m- = markernegativ, m+ = markerpositiv

Tumoren der männlichen Genitalorgane

Hodentumoren

FriedemannHonecker(DGHO, ASCO), St. Gallen, CH

CarstenBokemeyer(DGHO, DGK, ESMO, ASCO), Hamburg

Das hier empfohlene Vorgehen wurde interdisziplinär abgesprochen (AIO/AUO/ARO; 1).

Epidemiologie

Inzidenz 9–10/100.000 pro Jahr. Keimzelltumoren des Hodens (nachfolgend Hodentumoren) machen 1–2% aller bösartigen Erkrankungen bei Männern aus. Bei Männern zwischen dem 20. und 40. Lebensjahr ist der Hodentumor die häufigste maligne Erkrankung.

Prävention

Nicht bekannt. Kontralaterale Hodenbiopsie kann eine sog. TIN (testikuläre intratubuläre Neoplasie, Inzidenz bei Hodentumorpatienten 4–5%) frühzeitig aufdecken und ermöglicht damit eine Therapie vor Entwicklung eines zweiten invasiven Hodentumors.

Diagnostik

Der diagnostische Leitbefund ist meist eine schmerzlose, harte Hodenschwellung. Palpatorisch müssen darüber hinaus Nebenhoden, Samenstrang sowie inguinale und supraklavikuläre Lymphknoten beurteilt werden.
Die Differenzialdiagnose umfasst Hydrozele, Epididymitis, Orchitis, Hodeninfarkt und Hodentorsion. Aufgrund der hohen Sensitivität ist eine sonographische Untersuchung des Hodens mit einem Schallkopf von mindestens 7,5 kHz obligat. Die Diagnose einer Hydrozele schließt ein Hodenkarzinom nicht aus, weil eine Hydrozele mit einem Hodenkarzinom assoziiert sein kann. In Zweifelsfällen muss jede Hodenschwellung, die nicht innerhalb von 2 Wochen auf geeignete therapeutische Maßnahmen anspricht, als bösartig aufgefasst und chirurgisch exploriert werden.
Nach histologischer Sicherung müssen zur Stadieneinteilung folgende Untersuchungen durchgeführt werden:
  • Computertomographie der Thoraxorgane.

  • Computertomographie des Abdomens.

  • Bestimmung der Tumormarker α-Fetoprotein (AFP), humanes Beta-Choriongonadotropin (β-HCG), Laktatdehydrogenase (LDH). Beurteilung des Abfalls der Marker nach Orchiektomie unter Berücksichtigung der jeweiligen Halbwertszeit (AFP 5–7 Tage; β-HCG 1–3 Tage).

  • Fakultativ: Schädel-MRT (nur bei klinischem Verdacht auf Hirnfiliae und/oder bei β-HCG > 50.000 IU/l) und Skelettszintigrafie (bei Klinik), insbesondere bei Patienten mit Nichtseminomen mit „schlechter Prognose“, d.h. „poor prognosis“ nach IGCCCG (Tab. B.15-1).

  • Die Positronenemissionstomographie (PET) hat keinen Stellenwert in der Stadieneinteilung/Primärdiagnostik.

Wird eine Chemotherapie durchgeführt, muss jeweils unmittelbar vor Beginn eines neuen Zyklus die Markerbestimmung erfolgen. Eine Bestimmung während oder direkt nach einer Chemotherapie ist nicht sinnvoll, da aufgrund eines Tumorzellzerfalls die Werte fälschlicherweise erhöht sein können.

Stadieneinteilung nach TNM

Für die Stadieneinteilung wird die TNM-Klassifikation der UICC (Tab. B.15-2 und Tab. B.15-3) verwendet, in der auch die Tumormarker AFP, HCG und LDH berücksichtigt sind. Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung werden darüber hinaus verschiedenen Prognosegruppen nach den Kriterien der IGCCCG zugeordnet (s. Tab. B.15-1).

Therapie

Operation des Primärtumors
Standard ist die Entfernung des Primärtumors durch inguinale Orchiektomie. Bei ausgedehnter, vital bedrohlicher Metastasierung sollte primär eine Chemotherapie eingeleitet werden und die Orchiektomie erst nach Abschluss der Therapie erfolgen.
Die operative Entfernung des Hodens erfolgt über einen Leistenschnitt mit hoher Ligatur des Samenstrangs und seiner Gefäße. Insbesondere bei auffälligem Ultraschallbild des kontralateralen Hodens (atrophischer Hoden, Mikroverkalkungen, „Sternhimmelphänomen“) wird zur Früherkennung einer TIN eine Hodenbiopsie des kontralateralen Hodens empfohlen.
Vor Einleitung einer Chemotherapie muss mit dem Patienten das Thema Kinderwunsch besprochen und ggf. eine Sperma-Kryokonservierung durchgeführt werden.
Seminom
Klinisches Stadium I: Es gibt keine etablierten Risikofaktoren für eine okkulte Metastasierung im Stadium I. Das Risiko für okkulte Metastasierung beträgt etwa 15–20% und korreliert positiv mit der Größe des Primärtumors. Über lange Zeit galt als Standardtherapie die postoperative adjuvante Bestrahlung der infradiaphragmalen, paraaortalen Lymphknotenstationen mit einer Zielvolumendosis von 20 Gy in 2-Gy-Einzelfraktionen. Die obere Feldgrenze ist die Oberkante von BWK 11, die untere Begrenzung die Unterkante von LWK 5 (Empfehlungsgrad A; 2). Heute wird aber aufgrund des erhöhten Zweitmalignomrisikos und einer erhöhten kardiovaskulären Morbidität als Spätfolgen der Radiatio die adjuvante Bestrahlung zunehmend kritisch gesehen (3).
Eine adjuvante Chemotherapie mit zwei Zyklen Carboplatin dosiert mit AUC 5 oder mit einem Zyklus Carboplatin dosiert mit AUC 7 (Cave: keine Kappung der Dosis nach oben auch bei hoher glomerulärer Filtrationsrate!) ist der Strahlentherapie äquivalent und wird subjektiv besser toleriert (Empfehlungsgrad A; 4).
Eine dritte gleichwertige und mittlerweile in einigen Leitlinien präferierte Option im Stadium I ist die „active surveillance“-Strategie (Empfehlungsgrad A). Dieses Vorgehen erspart einem Großteil der Patienten unnötige Toxizität aufgrund von Überbehandlung, stellt aber erhöhte Anforderungen an die Patientencompliance und darf nur mit einem strukturierten Überwachungschema (5) erfolgen. Die bislang größte Surveillance-Kohorte (1984 Patienten, präoperatives HCG < 200 ng/ml) zeigte sehr gute Daten mit einer krankheitsspezifischen Überlebenswahrscheinlichkeit von 99,3% (6).
Klinisches Stadium IIA: Postoperative Bestrahlung der infradiaphragmalen, paraaortalen und der ipsilateralen iliakalen Lymphknotenstationen mit einer Zielvolumendosis von 30 Gy.
Klinisches Stadium IIB: Zielvolumendosis von 36 Gy auf die gleichen Felder oder drei Zyklen PE(B)-Chemotherapie (7, 8). Beide Optionen sind für das Langzeitüberleben gleichwertig, da Patienten mit Rezidiv nach Strahlentherapie durch eine Salvage-Chemotherapie in der Regel geheilt werden können. Eine aktuelle Metaanalyse (9) retrospektiver Daten findet für die Chemotherapie ein günstigeres Nebenwirkungsprofil und eine geringere Rezidivrate als für die Strahlentherapie. Die Leitlinie der europäischen Gesellschaft für Urologie (EAU) von 2014 (10) bewertet Strahlen- und Chemotherapie in diesem Stadium als gleichwertig, die europäische Gesellschaft für medizinische Onkologie (ESMO) von 2013 (11) hingegen bevorzugt in dieser Situation den Einsatz eine Chemotherapie.
Klinisches Stadium IIC bis III: Standard ist eine cisplatinhaltige Chemotherapie. Wird neben Cisplatin nur Etoposid (PE) verabreicht, müssen insgesamt vier Zyklen im Abstand von jeweils 3 Wochen gegeben werden. Wird neben Cisplatin und Etoposid zusätzlich Bleomycin („PEB“) oder Ifosfamid („PEI“) verabreicht, sind drei Zyklen einer Dreifachkombination für Patienten mit „guter Prognose“ nach IGCCCG ausreichend (90% der Patienten mit metastasiertem Seminom); Patienten mit „intermediärer Prognose“ (ca. 10% der Patienten) müssen hingegen vier Zyklen einer Dreifachkombination erhalten. Patienten mit „schlechter Prognose“ nach IGCCCG gibt es beim Seminom nicht (1, 12). Tabelle B.15-4 fasst die Therapieoptionen beim Seminom in den verschiedenen Stadien zusammen.
Beim Seminom werden Residuen unabhängig von der Größe nicht primär reseziert, sondern zunächst bildgebend kontrolliert. Eine Analyse zum diagnostischen Wert der PET-CT zeigte eine hohe Zuverlässigkeit bei der Bestimmung der Vitalität von Resttumoren nach Chemotherapie auf. Bei Residuen > 3 cm hatte die Untersuchung eine sehr gute Sensitivität bei ausreichend guter Spezifität, weshalb die PET-CT für diese Situation als Routineuntersuchung empfohlen wird (Empfehlungsgrad B; 13). Wichtig ist hierbei, dass ein PET-CT nicht zu früh, sondern frühestens 8 Wochen nach Abschluss der Chemotherapie, durchgeführt werden sollte.
Nicht-seminomatöse Hodentumoren
Klinisches Stadium I: Die prophylaktische transabdominelle, retroperitoneale Lymphadenektomie (RLA) ist nicht mehr Bestandteil der operativen Primärtherapie. Vaskuläre Invasion (VI) im Primärtumor ist der wichtigste Prognosefaktor für ein Rezidiv (45–50% für Patienten mit VI im Vergleich zu 14–20% für Patienten ohne VI). Als Standardvorgehen wird heute entweder eine reine Überwachungsstrategie („active surveillance“) für alle Patienten (14) oder eine risikoadaptierte Strategie auf der Basis des Fehlens oder Vorhandenseins einer VI empfohlen (Empfehlungsgrad B; 8, 15, 16).
Patienten mit niedrigem Rezidivrisiko ohne VI wird primär eine „active surveillance“-Strategie empfohlen. Mit diesem Vorgehen brauchen 78–88% der Patienten keine weitere Therapie nach Orchiektomie. Eine adjuvante Chemotherapie in dieser Situation sollte nur dann erwogen werden, wenn äußere Umstände gegen eine Surveillancestrategie sprechen (Empfehlungsgrad B; 8, 15).
Patienten mit VI und erhöhtem Risiko für Rezidiv (45–50%) können einen Zyklus einer adjuvanten Chemotherapie mit PEB erhalten (15, 16). Das Rezidivrisiko lässt sich mit dieser Maßnahme auf ca. 3% reduzieren. Im Rahmen von Studien wurde der Einsatz von nur einem Zyklus PEB untersucht, hierunter wurden gegenüber zwei Zyklen PEB keine erhöhten Rezidivraten beobachtet (17, 18).
Patienten mit hohem Rezidivrisiko, die weder eine Surveillancestrategie noch eine adjuvante Chemotherapie erhalten wollen oder aufgrund äußerer Umstände dafür nicht qualifizieren, kann eine nervsparende RLA (in erfahrenen Zentren ggf. in laparoskopischer Technik) angeboten werden. Diese Maßnahme kann insbesondere bei Patienten mit hohem Teratomanteil im Primärtumor indiziert sein, da die Lymphadenektomie hier zugleich chemotherapeutisch nicht angehbare Teratomanteile entfernen kann. Mit einem derartigen risikoadaptierten Vorgehen wird die Gesamttherapiebelastung der Patienten individuell minimiert und gleichzeitig eine exzellente Heilungsrate von 99% erzielt (16).
Klinisches Stadium IIA/B: In diesem Stadium kommt der Tumormarkerhöhe eine besondere Bedeutung zu. Patienten mit Stadium IIA/B und erhöhten Tumormarkern müssen drei Zyklen Polychemotherapie (PEB) erhalten. Patienten im Stadium IIA ohne erhöhte Tumormarker können reaktiv veränderte Lymphknoten aufweisen, weshalb neben der unmittelbaren Durchführung einer RLA auch eine Verlaufskontrolle nach 6 bis 8 Wochen angeboten werden kann. Je nach Verlauf der Lymphknotengröße und Tumormarkerhöhe sollte dann bei weiterhin unklarer Situation eine RLA, bei sicherem Metastasennachweis hingegen eine Chemotherapie mit drei Zyklen PEB erfolgen. Wird eine primär nervschonende RLA durchgeführt, sollte bei Nachweis eines pathologischen Stadiums II (Tumorzellen in den Lymphknoten; in nur 12–13% der Fälle wird ein pathologisches Stadium I, d.h. ohne Tumorbefall im Retroperitoneum gefunden) eine adjuvante Chemotherapie mit zwei Zyklen PEB durchgeführt werden (Krankheitskontrollrate ca. 93–100%). Bei guter Compliance kann auch eine „active surveillance“-Strategie verfolgt werden, mit der aber in 30–50% mit einem Rezidiv gerechnet werden muss, was dann eine intensivere Chemotherapie (drei bis vier Zyklen PEB) nach sich zieht (8).
Klinisches Stadium IIC/III: Die Therapie der Wahl bei Patienten mit geringer Tumorlast und „guter Prognose“ nach der IGCCG-Klassifikation ist die Chemotherapie mit drei Zyklen PEB (5-Tages-Schema) im Abstand von 3 Wochen. Bleomycin wird im Therapieschema unabhängig vom Blutbild verabreicht. Bei Kontraindikation gegen Bleomycin kann auf vier Zyklen PE ausgewichen werden, was äquieffektiv zu drei Zyklen PEB ist (Empfehlungsgrad A; 8, 19, 20, 21).
Patienten mit „intermediärer Prognose“ bzw. „schlechter Prognose“ nach der IGCCG-Klassifikation (12) erhalten hingegen vier Zyklen PEB. Die Kombination Cisplatin, Etoposid und Ifosfamid (PEI) ist äquieffektiv, zeigt aber eine höhere Myelotoxizität (Empfehlungsgrad A; 21). Für Patienten mit „intermediärer Prognose“ zeigte die Vierfachkombination von Paclitaxel mit PEB („Tax-BEP) gegenüber PEB einen Trend zu besserem progressionsfreiem Überleben, das Gesamtüberleben war jedoch identisch (22). Für Patienten mit „schlechter Prognose“ konnten randomisierte Studien (die allerdings aus Rekrutierungsgründen abgebrochen werden mussten und deshalb in der statistischen Aussagekraft eingeschränkt sind) kein statistisch signifikant verbessertes Gesamtüberleben durch eine primäre Hochdosis-Chemotherapie zeigen (23, 24). Retrospektive Ergebnisse und Subgruppenanalysen legen nahe, dass z.B. Patienten mit ausgedehnter viszeraler Metastasierung und/oder inadäquatem Tumormarkerabfall unter Standard-Chemotherapie von einer Therapieintensivierung mit Hochdosistherapie und autologer Stammzelltransplantation profitieren könnten (23, 25). Im Rahmen einer aktuellen französischen Studie wurden „Poor-Prognosis“-Patienten mit inadäquatem Tumormarkerabfall nach einem konventionell dosierten Zyklus PEB randomisiert zwischen Therapie mit weiteren drei Zyklen der konventionell dosierten Chemotherapie und einer intensivierten Chemotherapie (26). Diese Studie bestätigte zum einen die negative prognostische Bedeutung des inadäquaten Tumormarkerabfalls und zeigte einen Trend zu einem Überlebensvorteil bei Patienten, die bei inadäquatem Tumormarkerabfall eine Therapieintensivierung erhalten hatten (3-Jahre progressionsfreies Überleben: 59% vs. 65%; p = 0,05; 26).
Bei allen Patienten, bei denen nach Abschluss einer Chemotherapie eine Normalisierung der Tumormarker erreicht wurde und bei denen in der Bildgebung noch Tumorresiduen > 1 cm nachweisbar sind, ist eine Resektion des Restbefunds durchzuführen. Hierbei ist die vollständige Resektion aller residuellen Tumormanifestationen anzustreben. Eine Resektion retroperitonealer Residuen sollte der Entfernung supradiaphragmaler Reste unter Berücksichtigung der Dominanz der Tumorresiduen (d.h. beginnend mit Lokalisation der größten Residuen) vorangehen (Empfehlungsgrad B; 27).
Bei Patienten mit persistierend erhöhten Tumormarkern nach Ausschöpfen der chemotherapeutischen Maßnahmen kann die operative Entfernung residueller Tumormanifestationen im Sinne einer „salvage surgery“ sinnvoll sein (8). Bei Markerplateau auf niedrigem Niveau sollten zunächst Kontrollen erfolgen. Kommt es zu keinem Wiederanstieg, sollten alle Residuen, wenn technisch möglich, entfernt werden.
Nach Resektion von Nekrosen oder reifem Teratom ist keine weitere Therapie erforderlich. Bei Nachweis von vitalem Karzinom im Resektat legt eine retrospektive Analyse bei Nachweis von > 10% vitaler Tumorzellen eine nachfolgende (weitere) Chemotherapie (z.B. mit zwei zusätzlichen Zyklen PEI) nahe (28).
Rezidivsituation: Für Patienten mit erstem Rezidiv nach adäquater cisplatinhaltiger Chemotherapie bei metastasierter Erkrankung wurden kürzlich in einer internationalen retrospektiven Erhebung anhand von nahezu 1600 Patientenverläufen prognostische Faktoren identifiziert (29). Mithilfe der Faktoren (jeweils in der Rezidivsituation, wenn nicht anders angegeben) Tumormarker, Metastasenlokalisation (ZNS, Knochen, Leber), Histologie, Primärlokalisation, Ansprechen auf Primärtherapie und Remissionsdauer lassen sich fünf unterschiedliche Risikogruppen unterscheiden, deren Gesamtüberleben zwischen 78% (very good risk) und 5% (very poor risk) variiert (Tab. B.15-5).
Daten derselben Datenbank legen nahe, dass mithilfe einer Hochdosistherapie im ersten Rezidiv über nahezu alle Risikogruppen hinweg eine 5- bis 10-prozentige Verbesserung des progressionsfreien und des Gesamtüberlebens erzielt werden kann. Der Effekt war allerdings nicht für eine einmalige, sondern nur für eine mehrfache, sequenzielle Hochdosistherapie (mit Carboplatin und Etoposid und anschließender autologer Stammzelltransplantation) im Vergleich zur konventionellen Chemotherapie nachweisbar (30). Die sequenzielle Hochdosistherapie mit Carboplatin und Etoposid ist in der Rezidivsituation einer einmaligen Hochdosistherapie mit einer Dreifachkombination aufgrund besserer Verträglichkeit bei gleicher Effektivität vorzuziehen (Empfehlungsgrad B; 31). Im Rahmen einer internationalen randomisierten Phase-III-Studie soll eine solche sequenzielle Hochdosis-Chemotherapie mit einer konventionellen Chemotherapie mit den Substanzen Paclitaxel, Ifosfamid und Cisplatin (TIP) verglichen werden (32).
Refraktärsituation: Bei Patienten mit cisplatinrefraktären Tumoren zeigen als zumeist palliative Optionen Paclitaxel, Gemcitabin und Oxaliplatin in der Monotherapie mäßige Effektivität (Ansprechraten ca. 20%), in Kombination ist hingegen eine klinisch bedeutsame Aktivität (Ansprechraten ca. 45%) beschrieben worden (33).
Therapiesituation: Die Therapie fortgeschrittener metastasierter Keimzelltumoren sollte sowohl in der Primärsituation als auch im Rezidiv aufgrund der Komplexität und zur Wahrung der Kurationschance nur in erfahrenen Zentren durchgeführt werden (Adressen siehe auch: www.hodenkrebs.de).

Nachsorge

Zur Sicherstellung einer strukturierten und einer an Evidenz orientierten Nachsorge von Hodentumorpatienten als „active surveillance“ oder nach erfolgreicher Primärtherapie sind Überwachungsschemata bzw. Nachsorgeempfehlungen formuliert worden, die bei Beibehaltung guter Erkennungsraten eines Rezidivs eine Minimierung der Strahlenbelastung (z.B. durch Elimination überflüssiger CT-Untersuchungen) anstreben. Die Nachsorgeempfehlungen orientieren sich am individuellen prozentualen Rezidivrisiko und richten sich daher vornehmlich nach der Primärtherapie und weniger nach dem primären Stadium (5).
Die Nachsorge beinhaltet in unterschiedlicher Frequenz eine körperliche Untersuchung einschließlich Palpation des Hodens, des Abdomens und zervikaler Lymphknoten, die Bestimmung der Tumormarker, Röntgenuntersuchung der Thoraxorgane in zwei Ebenen, CT und Sonographie des Abdomens.
Bei Patienten im Stadium I, die sich für eine Überwachungsstrategie entschieden haben, sollen Kontrolluntersuchungen im 1. Jahr alle 2 Monate, im 2. Jahr alle 3 Monate und im 3. bis 5. Jahr alle 4 Monate stattfinden. Bei Patienten, bei denen initial keine kontralaterale Hodenbiopsie vorgenommen wurde oder deren Hoden sonographisch suspekt erscheint, soll während der ersten 2 Jahre alle 6 Monate, danach bis zum 5. Jahr einmal jährlich eine Hodensonographie durchgeführt werden.

Autorenadressen

PD Dr. Dr. med. Friedemann Honecker
Tumor- und Brustzentrum ZeTuP St. Gallen
Rorschacherstr. 150
CH-9006 St. Gallen
Prof. Dr. med. Carsten Bokemeyer
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Onkologie, Hämatologie, Knochenmarktransplantation mit Sektion Pneumologie
Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
Martinistr. 52
20246 Hamburg

Literatur

1

F Honecker R Souchon S Krege Multimodale Therapiekonzepte von Keimzelltumoren – A multidisciplinary approach to the treatment of germ cell tumors Der Internist 51 2010 1382 1387

2

J Classen H Schmidberger C Meisner German Testicular cancer study Group (GTCSG): Para-aortic irradiation for stage I testicular seminoma: results of a prospective study in 675 patients. A trial of the German testicular cancer study group (GTCSG) Br J Cancer 90 2004 2305 2311

3

RT Oliver M Mason T Orro On behalf of the MRC Testis Tumour Group and the EORTC GU Group. A randomised comparison of single agent carboplatin with radiotherapy in the adjuvant treatment of stage I seminoma of the testis, following orchidectomy. MRC TE19/EORTC 30982 Proc Am Soc Clin Oncol 23 2004 385 abstract 4517.

4

P Albers W Albrecht F Algaba EAU guidelines on testicular cancer: 2011 update Eur Urol 60 2011 304 319

5

R Cathomas M Hartmann S Krege Interdisciplinary evidence-based recommendations for the follow-up of testicular germ cell cancer patients Onkologie 34 2011 59 64

6

MS Mortensen J Lauritsen MG Gundgaard A nationwide cohort study of stage I seminoma patients followed on a surveillance program Eur Urol 66 2014 1172 1178

7

J Classen H Schmidberger C Meisner Radiotherapy for stages IIA/B testicular seminoma: final report of a prospective multicenter clinical trial J Clin Oncol 21 2003 1101 1106

8

S Krege J Beyer R Souchon European consensus conference on diagnosis and treatment of germ cell cancer: a report of the second meeting of the European Germ Cell Cancer Consensus Group (EGCCCG): part I and part II Eur Urol 53 2008 478 513

9

P Giannatempo T Greco L Mariani Radiotherapy or chemotherapy for clinical stage IIA and IIB seminoma: a systematic review and meta-analysis of patient outcomes Ann Oncol 26 2015 657 668

10

P Albers W Albrecht F Algaba EAU guidelines on testicular cancer http://uroweb.org/guideline/testicular-cancer/ accessed 16th June 2015.

11

J Oldenburg S Fossa J Nuver Testicular seminoma and non-seminoma: ESMO clinical practical guidelines for diagnosis, treatment, and follow-up Ann Oncol 24 Suppl 6 2013 125 132

12

International Germ Cell Cancer Collaborative Group (IGCCCG) The International Germ Cell Consensus Classification: a prognostic factor based staging system for metastatic germ cell cancer J Clin Oncol 15 1997 594 603

13

M De Santis A Becherer C Bokemeyer 2-18fluoro-deoxy-D-glucose positron emission tomography is a reliable predictor for viable tumor in postchemotheray seminoma: an update of the prospective multicentric SEMPET trial J Clin Oncol 22 2004 1034 1039

14

C Kollmannsberger T Tandstad PL Bedard Patterns of Relapse in Patients With Clinical Stage I Testicular Cancer Managed With Active Surveillance J Clin Oncol Jan 1; 33 1 2015 51 57

15

J Beyer P Albers R Altena Maintaining success, reducing treatment burden, focusing on survivorship: highlights from the third European consensus conference on diagnosis and treatment of germ-cell cancer Ann Oncol 24 2013 878 888

16

T Tandstad O Ståhl U Håkansson One course of adjuvant BEP in clinical stage I nonseminoma mature and expanded results from the SWENOTECA group Ann Oncol 25 2014 2167 2172

17

P Alber R Siener S Krege Randomized phase III trial comparing retroperitoneal lymph node dissection with one course of bleomycin and etoposide plus cisplatinchemotherapy in the adjuvant treatment of clinical stage I nonseminomatous testicular germ cell tumors: AUO trial AH 01/94 by the german Testicular Cancer Study Group J Clin Oncol 26 2008 2966 2972

18

T Tandstad O Dahl G Cohn-Cedermark Risk-adapted treatment in clinical stage I nonseminomatous germ cell testicular cancer: The SWENOTECA management program J Clin Oncol 27 2009 2122 2128

19

A Horwich DT Sleijfer SD Fossa Randomized trial of bleomycin, etoposide, and cisplatin compared with bleomycin, etoposide, and carboplatin in good-prognosis metastatic nonseminomatous germ cell cancer: a multiinstitutional Medical Research Council/ European Organization for Research and Treatment of Cancer Trial J Clin Oncol 15 1997 1844 1852

20

R de Wit JT Roberts PM Wilkinson Equivalence of three or four cycles of bleomycin, etoposide, and cisplatin chemotherapy and of a 3- or 5-day schedule in good-prognosis germ cell cancer: a randomized study of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Genitourinary Tract Cancer Cooperative Group and the Medical Research Council J Clin Oncol 19 2001 1629 1940

21

CR Nichols PJ Catalano ED Crawford Randomized comparison of cisplatin and etoposide and either bleomycin or ifosfamide in treatment of advanced disseminated germ cell tumors: an Eastern Cooperative Oncology Group, Southwest Oncology Group, and Cancer and Leukemia Group B Study J Clin Oncol 16 1998 1287 1293

22

R de Wit I Skonczna G Daugaard Randomized phase III study comparing paclitaxel-bleomycin, etoposide, and cisplatin (BEP) to standard BEP in intermediate-prognosis germ-cell cancer: intergroup study EORTC 30983 J Clin Oncol 30 2012 792 799

23

R Motzer CJ Nichols KA Margolin Phase III randomized trial of conventional-dose chemotherapy with or without high-dose chemotherapy and autologous hematopoietic stem-cell rescue as first-line treatment for patients with poor-prognosis metastatic germ cell tumors J Clin Oncol 25 2007 247 256

24

G Daugaard I Skoneczna N Aass A randomized phase III study comparing standard dose BEP with sequential high-dose cisplatin, etoposide, and ifosfamide (VIP) plus stem-cell support in males with poor-prognosis germ-cell cancer. An intergroup study of EORTC, GTCSG, and Grupo Germinal (EORTC 974) Ann Oncol 22 2011 1054 1061

25

C Kollmannsberger C Nichols M Bamberg First-line high-dose chemotherapy +/- radiation therapy in patients with metastatic germ-cell cancer and brain metastases Ann Oncol 11 2000 553 559

26

K Fizazi L Pagliaro A Laplanche Personalised chemotherapy based on tumour marker decline in poor prognosis germ-cell tumours (GETUG 13): a phase 3, multicentre, randomised trial Lancet Oncol 15 2014 1442 1450

27

EW Steyerberg HJ Keizer SD Fossa Prediction of residual retroperitoneal mass histology after chemotherapy for metastatic nonseminomatous germ cell tumor: multivariate analysis of individual patient data from six study groups J Clin Oncol 13 1995 1177 1187

28

K Fizazi J Oldenburg A Dunant Assessing prognosis and optimizing treatment in patients with postchemotherapy viable nonseminomatous germ-cell tumors (NSGCT): results of the sCR2international study Ann Oncol 19 2008 259 264

29

International Prognostic Factors Study Group A Lorch J Beyer Prognostic factors in patients with metastatic germ cell tumors who experienced treatment failure with cisplatin-based first-line chemotherapy J Clin Oncol 28 2010 4906 4911

30

A Lorch C Bascoul-Mollevi A Kramar Conventional-dose versus high-dose chemotherapy as first salvage treatment in male patients with metastatic germ-cell tumors: evidence from a large international database J Clin Oncol 29 2011 2178 2184

31

A Lorch A Kleinhans A Kramar Sequential versus single high-dose chemotherapy in patients with relapsed or refractory germ cell tumors: long-term results of a prospective randomized trial J Clin Oncol 30 2012 800 805

32

D Feldman R Huddart E Hall Is high dose therapy superior to conventional dose therapy as initial treatment for relapsed germ cell tumors? The TIGER trial J Cancer 2 2011 374 377

33

K Oechsle C Kollmannsberger F Honecker Long-term survival after treatment with gemcitabine and oxaliplatin with and without paclitaxel plus secondary surgery in patients with cisplatin-refractory and/or multiply relapsed germ cell tumors Eur Urol 60 2011 850 855

Prostatakarzinom

FriedemannHoneckerDGHO

HamburgHamburg

CarstenBokemeyerDGHO, DGK, ESMO, ASCO

HamburgHamburg

Definition und Basisinformation

Häufigster bösartiger Tumor des Mannes (Wahrscheinlichkeit, im Laufe des Lebens zu erkranken ca. 20%). Inzidenz: 75/100.000/Jahr, seit den 1980er-Jahren zunehmende Inzidenz, die zuletzt wieder leicht rückläufig ist (Effekt der Früherkennung?). Starke Altersabhängigkeit: Inzidenz bei 50- bis 60-Jährigen: 20/100.000, bei 70- bis 80-Jährigen: 500/100.000 (1). Außer familiärer Häufung keine Risikofaktoren bekannt, ebensowenig Maßnahmen zur Primärprävention.
Große Studien zur Wertigkeit des PSA-Screenings als Sekundärprävention laufen derzeit. Erste Daten einer großen europäischen Studie ergeben Hinweise auf eine 21-prozentige Reduktion der krankheitsspezifischen Mortalität durch ein PSA-Screening bei einer „number needed to screen“ von 1055 Individuen, um einen Krebstod zu verhindern (2). Eine amerikanische Studie ergab bisher keinen Hinweis auf reduzierte Sterblichkeit, bei allerdings höherer „Kontamination“ der Kontrollgruppe hinsichtlich selbst veranlasster PSA-Bestimmungen. (3). Empfohlen wird bei asymptomatischen Männern im Alter zwischen 50–70 Jahren die jährliche digitale rektale Untersuchung. Eine PSA-Bestimmung ist in Deutschland nicht Teil der von den Kassen übernommen Vorsorge, sondern stellt eine individuelle Gesundheitsleistung dar.

Diagnostik

Im Frühstadium verursacht das Prostatakarzinom keine Symptome. Mit Fortschreiten der Erkrankung können Nykturie, Pollakisurie, Dysurie oder Hämaturie auftreten. Das vorherrschende Symptom im Stadium der Metastasierung sind Schmerzen im Bereich der Wirbelsäule und des Beckens infolge Knochenmetastasen.
Bei Verdacht sollten ultraschallgesteuerte Stanzbiopsien (minimal 12 Stanzen) zur histologischen Sicherung erfolgen (Empfehlungsgrad A, Evidenzstärke Ia; L1). Der Histologiebericht muss das Grading beinhalten (hoch differenziert = Grad 1; mäßig differenziert = Grad 2; gering differenziert = Grad 3). Zur Beschreibung des Gradings hat sich der Gleason-Score durchgesetzt (G1 = Gleason-Score 2–4; G2 = Gleason-Score 5–7; G3 = Gleason-Score 8–10). Die weitere Diagnostik richtet sich nach der Höhe des PSA-Werts und dem Gleason-Score bzw. dem Grading. Patienten mit einem PSA > 10 ng/ml, einem Gleason-Score > 8 oder einem Tumorstadium cT3-4 sollen eine Knochenszintigraphie erhalten (Empfehlungsgrad A, Evidenzstärke IIb; L1).
Histologie
95% Adenokarzinome, etwa zur Hälfte uniforme und zur Hälfte pluriforme Karzinome.

Stadieneinteilung (TNM)

TNM-Stadieneinteilung des Prostata­karzinoms.

Tabelle B.15-5
T-Stadium
TX Primärtumor nicht beurteilbar
T0 kein Anhalt für Primärtumor
T1 inzidentelles Prostatakarzinom (transurethrales Resektat, Adenomenukleation), weder tastbar noch mit bildgebenden Verfahren erkennbar
T1a inzidentelles Karzinom, in weniger als 5% des Resektionsmaterials
T1b inzidentelles Karzinom, in mehr als 5% des Re- sektionsmaterials
T1c bioptisch gesicherter Tumor (z.B. aufgrund ei- nes erhöhten PSA-Wertes, jedoch unauffälliger Tastbefund)
T2 organbegrenztes Prostatakarzinom
T2a Tumor befällt weniger als die Hälfte eines Lappens
T2b Tumor befällt mehr als die Hälfte eines Lappens
T2c Tumor befällt beide Lappen
T3 kapselüberschreitendes Prostatakarzinom
T3a extrakapsuläres Wachstum (ein- oder beidseitig)
T3b Tumor infiltriert Samenblase(n)
T4 Tumor ist fixiert oder infiltriert Nachbarstruktu- ren, die bei T3 nicht genannt sind, z.B. Blasen- hals und (oder) externer Sphinkter und (oder) Rektum und (oder) Levatormuskel und (oder) Beckenwand.
N-Stadium
NX Beurteilung der regionären Lymphknoten nicht möglich
N0 keine regionären Lymphknotenmetastasen
N1 regionäre Lymphknotenmetastasen
M-Stadium
MX Beurteilung von Fernmetastasen nicht möglich
M0 Fernmetastasen nicht vorhanden
M1 Fernmetastasen
M1a nicht-regionäre Lymphknotenmetastasen
M1b Knochenmetastasen
M1c andere Lokalisation

Therapie

Es können aufgrund des Stagings drei Gruppen gebildet werden: lokal begrenztes (T1-2 N0 M0), lokal fortgeschrittenes (T3-4 N0 M0) und fortgeschrittenes/metastasiertes Karzinom. Bei lokal begrenzter Erkrankung (bis T2-Tumore) ist nach definitiver Lokaltherapie keine adjuvante Therapie erforderlich, wohingegen im lokal fortgeschrittenem Stadium (ab T3, insbesondere bei positiven Schnitträndern oder Samenblaseninfiltration) bei radikaler Prostatektomie eine adjuvante Radiotherapie (+/- zeitlich begrenzter ablativer hormoneller Therapie) empfohlen wird (Empfehlungsgrad A bzw. B, Evidenzstärke Ia; L1). Alternativ kann eine PSA-gesteuerte Nachsorge mit Option der Strahlentherapie bei PSA-Anstieg aus dem Nullbereich erfolgen. Bei systemischer (= metastasierter) Erkrankung ist je nach Stadium, Symptomen und Gesamtsituation des Patienten die Indikation zur Einleitung einer antihormonellen oder zytostatischen Therapie zu prüfen.
Primärtherapie
Ziel ist eine risiko- und prognoseorientierte Behandlung. Die wichtigsten Prognosefaktoren sind der Gleason-Score, Kapselpenetration bzw Samenblaseninfiltration (d.h. Tumorstadium ≥ T3), PSA-Dynamik und Lymphknoten. Neben diesen Prognosefaktoren sind immer Allgemeinzustand und Komorbiditäten des Patienten zu beachten. Eine geschätzte Lebenserwartung von < 10 Jahren kann ein abwartendes und beobachtendes Vorgehen rechtfertigen.
Lokal begrenztes Stadium
Es existieren mehrere Therapieoptionen, die im Rahmen von Studien hinsichtlich des krankheitsspezifischen Überlebens keine signifikanten Unterschiede gezeigt haben. Bei Gleichwertigkeit der Methoden kommt den spezifischen Nebenwirkungen und Risiken der Modalitäten, aber auch der ärztlichen Aufklärung und insbesondere der Patientenpräferenz eine entscheidende Bedeutung bei der Therapieauswahl zu.
Bei gebrechlichen älteren Patienten sollte in diesem Stadium ein abwartendes Vorgehen gewählt werden, wobei eine Therapieindikation erst bei Auftreten von Symptomen besteht. Nur 10% der Patienten mit lokal begrenztem Prostatakarzinom sterben im Zeitraum von 10 Jahren am Tumor.
Bei jüngeren Patienten mit einer Lebenserwartung von > 10 Jahren stehen an aktiven Maßnahmen neben einer aktiven Überwachung („active surveillance“), die sich von der „watch and wait“-Strategie durch regelmäßige Kontrollen (einschließlich Re-Biopsie alle 12–18 Monate) unterscheidet, insbesondere die radikale retropubische Prostatektomie (mit oder ohne Nerverhalt zu Verringerung der Morbidität) und die perkutane Bestrahlung sowie bei kleinem Prostatavolumen auch brachytherapeutische Verfahren zur Verfügung. Letzteres wird entweder als HDR-Brachytherapie (in Afterloading-Technik) in Kombination mit perkutaner Strahlentherapie, oder aber als LDR-Brachytherapie mit Implantation radioaktiver Seeds durchgeführt.
T1aN0M0 G1–2: Präferenziell kann ein abwartendes Vorgehen (active surveillance) mit definitiver Therapie bei Progress empfohlen werden. Hierzu sind regelmäßige Kontrolle (PSA, digitale Untersuchung, transrektaler Ultraschall) sowie Kontrollbiopsien in 6 Monaten erforderlich.
Stadium T1aN0M0 G3, T1b–T2: Standard ist die radikale Prostatektomie (mit pelviner Sampling-Lymphadenektomie, insbesondere bei Gleason > 7 und/oder PSA < 10). Die Rezidivfreiheit nach 10 Jahren beträgt 70–90%. Morbiditäten sind Impotenz bei > 90% bei nicht-nervschonender Operation und bei 30–40% der Patienten bei nerverhaltender Operation. Bleibende Inkontinenz wird bei ca. 7% der Patienten beobachtet. Alternative in diesem Stadium ist die kurativ intendierte Strahlentherapie (meist als perkutane Strahlentherapie, seltener und nur bei kleinem Prostatavolumen als Brachytherapie). Die Ergebnisse sind zumindest über 5 bis 10 Jahre der Operation vergleichbar. Impotenz tritt in ca. 30–50% auf, bleibende Inkontinenz ist selten (< 3%). Morbiditäten akut können eine strahleninduzierte Zystitis und Strahlenproktitis sein, letztere zeigt in ca. 3% einen chronischen Verlauf. Erfolgt ein histopathologisches „Upgrading“ von T2 auf T3, oder wird insbesondere bei T3-Tumoren eine R1-Situation beschrieben, so wird Patienten, die postoperativ eine PSA-Normalisierung erreicht haben, eine adjuvante Radiotherapie (60–64 Gy) empfohlen.
Lokal fortgeschrittenes Stadium
Stadium T3N0M0: Therapiealternativen wie bei T2, aber mit schlechteren Langzeitergebnissen. Standardempfehlung ist die perkutane Strahlentherapie, idealerweise als 3D-konformale oder intensitätsmodulierte Therapie sowie anschließende ablative Hormontherapie für mindestens 2 Jahre. Alternativ kann bei begrenztem extrakapsulären Wachstum eine radikale Prostatektomie mit pelviner Lymphknotenentfernung erwogen werden. Eine Empfehlung zur postoperativen Strahlen- und ablativen Hormontherapie sollte sich am histopathologischen Bericht, insbesondere dem Resektionsstatus und dem Befall von Lymphknoten, orientieren.
Rezidivtherapie nach lokaler, kurativ intendierter Therapie:
Bei Patienten, die nach kurativ intendierter Strahlentherapie (perkutane Strahlentherapie oder Brachytherapie) ein biochemisches Rezidiv ohne Nachweis von Metastasen aufweisen und für eine operative Therapie in Frage kommen, ist eine Salvageprostatektomie eine Therapieoption (Empfehlungsgrad C, Evidenzstärke III; L1).
Bei Patienten, die nach kurativ intendierter radikaler Prostatektomie einen PSA-Anstieg aus dem Nullbereich aufweisen, sollte eine Salvagestrahlentherapie angeboten werden (Empfehlungsgrad B, Evidenzstärke II–III; L1). Bei persistierendem PSA nach radikaler Prostatektomie kann ebenfalls eine Salvagestrahlentherapie diskutiert werden (Empfehlungsgrad C, Evidenzstärke III; L1).
Fortgeschrittenes/metastasiertes Stadium
Stadium T1–3N1M0: Im Vordergrund steht die ablative Hormontherapie für mindestens 2 Jahre. Individuelle Optionen und nur in Einzelfällen sinnvoll sind eine Kombination aus ablativer Hormontherapie und Strahlentherapie, bzw. eine radikale Prostatektomie mit Lymphadenektomie, insbesondere lokalen Symptomen (Obstruktion).
Stadium T4N0M0, T1–4N1–3M0: Nur in ausgewählten Fällen ist bei T4 eine Lokaltherapie (radikale Prostatektomie oder perkutane Strahlentherapie), gefolgt von ablativer Hormontherapie, sinnvoll. Standardtherapie ist die ablative Hormontherapie für mindestens 2 Jahre.
Stadium M1 (Fernmetastasen): Ablative Hormontherapie für mindestens 2 Jahre.
Hormontherapie
Hormontherapie der ersten Wahl ist die beidseitige Orchiektomie (heute nur noch selten, z.B. bei Kontraindikationen zur medikamentösen Kastration, durchgeführt) oder die Behandlung mit GnRH-Analoga (z.B. Goserelin, Buserelin, Leuprorelin), initial für ca. 4 Wochen in Kombination mit einem Antiandrogen zur Vermeidung des sog. „Flare“-Phänomens, bzw. Monotherapie mit GnRH-Antagonisten (Abarelix, Degarelix), die kein „Flare“-Phänomen zeigen. Insbesondere bei jüngeren Patienten, höherer Tumorlast, oder rascher PSA-Progredienz kann eine maximale Androgenblockade (simultaner Einsatz eines GnRH-Analogons plus Antiandrogen) als Primärmaßnahme sinnvoll sein. Für ältere oder oligosymptomatische Patienten ist eine hormonelle Monotherapie die Therapie der Wahl. Unter antihormoneller Therapie mit GnRH-Analoga oder -Antagonisten ist darauf zu achten, dass der Testosteronwert auf Kastrationsniveau (< 0,4 ng/ml, besser < 0,2 ng/ml) liegt und ggf. ist die Therapie zu optimieren (Rotation des Medikaments, Hinzunahme eine Antiandrogens).
Sekundäre Hormontherapie:
  • bei Progredienz unter Monotherapie mit GnRH-Analogon oder GnRH-Antagonisten: zusätzlich Gabe eines Antiandrogens (z.B. Bicalutamid 50 mg täglich p.o.)

  • bei weiterer Progredienz: Antiandrogen absetzen (Antiandrogen-Entzugssyndrom)

  • Neuere antihormonelle Therapieansätze beim kastrationsresistenten Prostatakarzinom mit Abirateron, einem CYP-17A-Inhibitor und MDV3100 (Enzalutamid), einem neuen Antiandrogen, werden derzeit in großen Phase-III-Studien untersucht. Die Auswertung der Phase-III-Studie zum Einsatz von Abirateron und Prednison vor Docetaxeltherapie ist 2012 abgeschlossen worden und hat einen deutlichen Vorteil im progressionsfreien Überleben gegenüber Plazebo und Prednison bei Patienten mit kastrationsresistentem Prostatakarzinom gezeigt (Risikoreduktion für Progress 57%) (4), so dass erwartet werden kann, dass sich zukünftig in dieser Situation der Therapiealgorithmus ändern wird.

Chemotherapie und neuere Therapieansätze bei metastasierter Erkrankung
Bei Eintreten einer Kastrationsresistenz ist über den Einsatz weiterer Therapieoptionen zu entscheiden. Die Therapie mit dem GnRH-Analogon bzw. -Antagonisten sollte auch unter Chemotherapie und den neueren antihormonellen Substanzen wie Abirateron oder MDV3100 weiter fortgesetzt werden.
Zytostatika bei kastrationsresistentem Prostatakarzinom:
  • Erstlinientherapie: Docetaxel 75 mg/m2 i.v. und Prednison 5 mg 1–0–1 p.o. ist nach wie vor die Standardtherapie des fortgeschrittenen, kastrationsresistenten Prostatakarzinoms und kann neben einer Symptomkontrolle ein moderat verlängertes Gesamtüberleben erzielen (5). Das mediane Gesamtüberleben wurde um ca. 3 Monate auf 19,2 Monate verlängert. Indikationen zur Therapieeinleitung sind symptomatische Metastasierung, rascher PSA-Progress und Patientenwunsch bei kastrationsresistentem Prostatakarzinom und gutem Allgemeinzustand des Patienten (Empfehlungsgrad A, Evidenzstärke Ib; L1). Eine wöchentliche Gabe von Docetaxel 30 mg/m2 i.v. und Prednison 5 mg 1–0–1 p.o. ist weniger toxisch als die 3-wöchentliche Therapie und kann eine Alternative bei Patienten mit eingeschränkter Therapiefähigkeit sein (5). Sie ist in der Symptomkontrolle der 3-wöchentlichen Therapie zwar nicht unterlegen, hat aber nicht zu einer statistisch signifikanten Überlebenszeitverlängerung geführt.

  • Zweitlinientherapie: Zwei Substanzen wurden in randomisierten Studien in der Zweitlinien-Behandlung des metastasierten Prostatakarzinoms getestet und sind in Deutschland nach Vortherapie mit Docetaxel zugelassen. Cabazitaxel 25 mg/m2 i.v. und Prednison 5 mg 1–0–1 p.o. hat gegenüber einer Zweitlinientherapie mit Mitoxantron einen etwa 3-monatigen Vorteil im Gesamtüberleben bewiesen (6). Abirateronacetat, 1000 mg p.o. und Prednison 5 mg 1–0–1 p.o. hat gegenüber alleiniger Prednisongabe ebenfalls eine etwa 3-monatige Überlebenszeitverlängerung gezeigt und zeichnet sich durch ein mildes Nebenwirkungsspektrum aus (7). Die beiden Substanzen sind bisher nicht im direkten Vergleich oder in der Sequenz in Studien getestet. Laut S3-Leitlinie soll Patienten im Performance-Status 0-1 eine Therapie mit Cabazitaxel oder Abirateron angeboten werden. Patienten im Performance-Status 2 soll vornehmlich eine Therapie mit Abirateron angeboten werden (Empfehlungsgrad A, Evidenzlevel Ib; L1). Die Auswertung einer großen Phase-III-Studie zum Einsatz von Enzalutamid nach Docetaxel-Vorbehandlung wurde 2012 abgeschlossen und hat für die Substanz einen Überlebensvorteil von 4,8 Monaten bei verbesserter Lebensqualität gegenüber Plazebo gezeigt (8), so dass sich zukünftig hier eine weitere Therapieoption eröffnet.

Derzeit in Deutschland noch nicht zugelassene Substanzen:
  • Eine Tumorvakzinierungsstrategie mit Sipuleucel-T, wobei dem Patienten dreimalig ex vivo aktivierte autologe Leukozyten appliziert werden, hat beim fortgeschrittenen Prostatakarzinom in mehreren Phase-III-Studien zwar kein verlängertes progressionsfreies, aber wiederholt ein signifikant verlängertes Gesamtüberleben demonstriert (9). Die Therapie ist in den USA zugelassen, in Europa liegt derzeit noch keine Zulassung vor.

  • Eine nuklearmedizinische Behandlung mit Radium-223-Chlorid (Alpharadin), einem Alpha-Strahler mit kurzer Reichweite, hat gegenüber einer Plazebobehandlung eine verbesserte Symptomkontrolle und einen ca. 3-monatigen Vorteil im Gesamtüberleben bei symptomatischen Patienten mit ossär metastasiertem Prostatakarzinom ohne gleichzeitiges Vorliegen von viszeralen Metastasen gezeigt. Eine Zulassung in Deutschland wird 2013 erwartet (8).

Symptomkontrolle
Der Symptomkontrolle kommt in der Therapie des fortgeschrittenen Prostatakarzinoms eine überragende Rolle zu. Da die Erkrankung häufig (ca. 65–75% aller Patienten im metastasierten Stadium) Knochenmetastasen aufweist, sollte eine symptomorientierte Therapie schmerzhafter Knochenmetastasen erfolgen. Eine Therapie mit Zoledronsäure oder Denosumab, einem Antikörper gegen RANK-Ligand, kann bei fortgeschrittenem Prostatakarzinom das Auftreten von Komplikationen durch Knochenmetastasen (Schmerzen, Frakturen oder Indikation zur lokalisierten, symptomorientierten Strahlentherapie) signifikant verringern (Empfehlungsgrad A, Evidenzstärke Ib; L1). Ein positiver Effekt auf das Gesamtüberleben ist nicht gesichert (11, 12). Bei Knochenschmerzen aufgrund von Metastasen sollte bei lokalisierten Beschwerden eine palliative Bestrahlung, bei generalisierten Knochenschmerzen auch eine Radionuklidtherapie mit Samarium (cave Knochenmarkstoxizität, die eventuell mit einer systemischen Tumortherapie interferieren kann!) diskutiert werden.

Nachsorge

Es liegen Nachsorgeempfehlungen aus der S3-Leitlinie vor. Die Evidenzstärke ist zwar bei fehlenden Studien zur Nachsorge gering (Evidenzstärke V, Expertenkomitee/Expertenmeinung; L1), dennoch wird ein Empfehlungsgrad A angegeben.
  • Nach radikaler Prostatektomie sollte der PSA-Wert innerhalb von 12 Wochen auf < 0,1 ng/ml abfallen. Empfohlen werden bei asymptomatischen Patienten nach lokaler, kurativ intendierter Therapie in den ersten 2 Jahren vierteljährliche PSA-Bestimmungen, für 2 Jahre dann Übergang auf halbjährliche Kontrollintervalle, ab dem 5. Jahr jährliche Kontrollen.

  • nach Strahlentherapie ist ein Abfall des PSA unter 1 ng/ml als prognostisch günstig anzusehen. Bei ca. 40% der Patienten bleibt PSA aber erhöht. Wiederanstieg korreliert mit Rezidiv, Konsequenzen umstritten

  • bei „Wait and wait“-Strategie klinische Kontrollen und PSA-Bestimmung, zunächst in vierteljährlichen Abständen, bei stabilem Verlauf und hohem Alter auch halbjährlich.

Autorenadressen

PD Dr. Dr. med. Friedemann Honecker
Tumor- und Brustzentrum ZeTuP St. Gallen
Rorschacherstr. 150
CH-9006 St. Gallen
Prof. Dr. med. Carsten Bokemeyer
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Onkologie, Hämatologie, Knochenmarktransplantation mit Sektion Pneumologie
Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
Martinistr. 52
20246 Hamburg

Leitlinien

L1

Interdisziplinäre Leitlinie der Qualität S3 zur Früherkennung Diagnose und Therapie der verschiedenen Stadien des Prostatakarzinoms, AWMF-Register-Nummer (043-022OL), Version 2.0, – 1. Aktualisierung 2011, URL-Adresse (letzter Zugriff 27.05.2012) http://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/043-022OLl_S3_Prostatakarzinom_2011.pdf

Literatur

1

Quelle Zentrum für Krebsregisterdaten im Robert-Koch-Institut, Veröffentlichung „Krebs in Deutschland”, 8. Ausgabe 2012, URL-Adresse (letzter Zugriff 27.05.2012) http://www.krebsdaten.de/Krebs/DE/Content/Publikationen/Krebs_in_Deutschland/kid_2012/krebs_in_deutschland_2012.pdf?__blob=publicationFile

2

F Schröder J Hugosson MJ Robool Prostate-cancer mortality at 11 years of follow-up N Engl J Med 366 2012 981 990

3

G Andriole D Crawford RL Grubb III Prostate cancer screening in the randomized prostate, lung, colorectal, and ovarian cancer screening trial: Mortality after 13 years of follow-up J Natl Cancer Inst 104 2012 125 132

4

Ryan CJ, Smith MR, de Bono JS, et al.: Interim analysis results of COU-AA-302, a randomized, phase 3 study of abiraterone acetate (AA) in chemotherapy-naive patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRCP). Late breaking abstract (LBA4518) ASCO Meeting 2012.

5

IF Tannock R de Wit WR Berry Docetaxel plus prednisone and mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer N Engl J Med 351 2004 1502 1512

6

JS de Bono S Oudard M Ozguroglu Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantron for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised open-label trial Lancet 376 2010 1147 1154

7

JS de Bono CJ Logothetis A Molina Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer N Engl J Med 364 2011 1995 2005

8

de Bono JS, Fizazi K, Saad F, et al.: Primary, secondary, and quality-of-life endpoint results from the phase III AFFIRM study of MDV3100, an androgen receptor signaling inhibitor. Abstract 4519 ASCO Meeting 2012.

9

PW Kantoff CS Higano ND Shore Sipuleucel-T immunotherapy for castration-resistant prostate cancer N Engl J Med 363 2010 411 422

10

Parker C, Heinrich D, O'Sullivan JM, et al: Overall survival benefit of radium 223-chloride (alpharadin) in the treatment of patients with sympomatic bone metastases in castration resistant prostate cancer (CRPC): A phase III randomised trial (ALSYMPCA). Late breaking abstract (LB1) ECCO/ESMO Meeting 2011.

11

F Saad DM Gleason R Murray Long-term efficacy of zoledronic acid for the prevention of skeletal complications in patients with metastatic hormone-refractory prostate cancer J Natl Cancer Inst 96 2004 879 882

12

K Fizazi M Carcucci M Smith Denosumab versus zoledronic acid for treatment of bone metastases in men with castration-resistant prostate cancer: a randomised, double-blind study Lancet 377 2011 813 822

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