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B9783437228674.10001-8

10.1016/B9783437228674.10001-8

9783437228674

Abb. B.16-1

Therapiealgorithmus beim metastasierten klarzelligen Nierenzellkarzinom (mod. nach L1, L3, L4, 11).

TNM-Klassifikation der Nierentumoren.

Tab. B.16-1
TNM-Stadium Befund
T0 Kein Primärtumor nachweisbar.
T1 Tumor ≤ 7 cm, auf die Niere begrenzt: T1a: < 4 cm; T1b: 4–7 cm.
T2 Tumor > 7 cm, auf die Niere begrenzt.
T3 Invasion in größere Venen, Nebenniere oder perirenales Fettgewebe ohne Überschreitung der Gerota-Faszie:
  • T3a: Invasion in Nebenniere oder perirenales Fettgewebe.

  • T3b: Invasion in Nierenvene[n] oder V. cava unterhalb des Zwerchfells.

  • T3c: Invasion in V. cava oberhalb des Zwerchfells.

T4 Durchbruch der Gerota-Faszie.
N0 Keine Lymphknotenmetastasen.
N1 Metastase in solitärem regionalem Lymphknoten.
N2 Metastasen in mehr als einem Lymphknoten.
M0 Keine Fernmetastasen.
M1 Nachweis von Fernmetastasen.

Stadiengruppierung der Nierentumoren (AJCC).

Tab. B.16-2
Stadium TNM-Klassifikationen
I pT1N0M0
II pT2N0M0
III pT3N0 oder T1–3N1M0
IV Jedes pT4/jedes pN2/jedes M1

TNM-Klassifikation der Harnwegstumoren.

Tab. B.16-3
TNM-Stadium Befund
Ta Nicht-invasives papilläres Karzinom.
Tis Carcinoma in situ (flacher Tumor).
T1 Tumor infiltriert subepitheliales Bindegewebe.
T2 Tumor infiltriert Muskulatur.
T2a Tumor infiltriert oberflächliche Muskulatur (weniger als 50% der Wanddicke).
T2b Tiefe Invasion der Muskulatur (mehr als 50% der Wanddicke).
T3 Tumor infiltriert Fettgewebe.
T3a Mikroskopische Infiltrate.
T3b Makroskopische Invasion.
T4 Tumor infiltriert benachbarte Organe.
T4a Invasion in Prostata, Uterus oder Vagina.
T4b Infiltration der Bauchdecke oder der Beckenwand.
N0 Kein Nachweis regionaler Lymphknotenmetastasen.
N1 Solitäre Lymphknotenmetastase bis 2 cm Duchmesser.
N2 Solitäre Lymphknotenmetastase 2–5 cm oder Nachweis mehrerer Lymphknotenmetastasen bis maximal 5 cm Duchmesser.
N3 Lymphknotenmetastasen über 5 cm.
M0 Keine Fernmetastasen.
M1 Nachweis von Fernmetastasen.

Stadieneinteilung der Harnwegstumoren nach TNM-Klassifikation und AJCC-Kriterien.

Tab. B.16-4
Stadium TNM-Klassifikation
0a Ta N0 M0
0is Tis N0 M0
I T1 N0 M0
II T2a N0 M0, T2b N0 M0
III T3a N0 M0, T3b N0 M0, T4a N0 M0
IV Jedes T4b, jedes N1–3, M1

Tumoren der Nieren und der Harnwege

Lothar Bergmann (DHGHO, AIO und IAG-N der DKG)

Nierenzellkarzinome

Epidemiologie und Klinik

Nierenzellkarzinome (NZK) machen etwa 3% aller bösartigen Tumoren des Erwachsenenalters aus (20, 21). Die Inzidenz beträgt in Deutschland ca. 15 Fälle/100.000/Jahr, Männer sind doppelt so häufig betroffen wie Frauen. Das Erkrankungsrisiko nimmt altersabhängig mit einem Altersgipfel zwischen dem 50. und 70. Lebensjahr zu. Weltweit und regional zeigen die Erkrankungsraten eine ansteigende Tendenz, zum Teil durch die verbesserte Diagnostik mit bildgebenden Verfahren und durch die höhere Lebenserwartung.
Gesicherte Risikofaktoren sind Rauchen, Adipositas, Hypertonie sowie ein Phenazetinabusus mit analgetikabedingter Nephropathie. Diskutiert werden zusätzliche Faktoren wie die berufliche Exposition gegenüber bestimmten Schadstoffen wie Asbest, Cadmium, Benzol u.a. Raffinerieprodukten sowie Chlorkohlenwasserstoffe (21). Ein deutlich erhöhtes Erkrankungsrisiko findet sich bei Dialysepatienten (21). Von diesen entwickeln etwa 40% Nierenzysten mit einem Geschlechtsverhältnis von Männern : Frauen von 3 : 1. Dabei ist das Risiko eines Nierenzellkarzinoms gegenüber der Normalbevölkerung 40-fach erhöht, Geschlechtsverhältnis Männer : Frauen = 7 : 1 (50% multiple, 10% bilaterale NZK). Bei der polyzystischen Nierenkrankheit ist die Inzidenz nicht erhöht, jedoch treten im Vergleich zur Normalbevölkerung häufiger multilokuläre und bilaterale Tumoren auf. Nach Nierentransplantation besteht ein etwa 7-fach erhöhtes Erkrankungsrisiko.
Neben dem sporadischen wird in 1% der Fälle ein familiäres Auftreten beobachtet. Hier wird eine autosomal-dominant vererbte Form abgegrenzt von Tumoren, die sich im Rahmen des Von-Hippel-Lindau-Syndroms (VHL-Syndroms) entwickeln. Beide familiären Formen sind gekennzeichnet durch ein frühes Erkrankungsalter sowie bilaterales und multizentrisches Auftreten. Zytogenetisch bestehen Veränderungen am Chromosom 3, meist Deletionen, wobei beim VHL-Syndrom die Deletion eines Tumorsuppressor-Gens (VHL-Gen) nachgewiesen werden konnte (19).
Zwischenzeitlich ist bekannt, dass auch bei den sporadischen Formen des Nierenzellkarzinoms Veränderungen im Bereich des VHL-Gens bei bis etwa 90% der Patienten zu beobachten sind (19, 25). Die Inaktivierung dieses Gens führt zu einer intrazellulären Erhöhung des Hypoxämie-induzierenden Faktors-α (HIFα) und dadurch zu einer Aktivierung der DNA-Transkription mit vermehrter Expression verschiedener Wachstumsfaktoren wie VEGF (vascular endothelial growth factor) und PDGF (platelet derived growth factor). Da heute Substanzen zur Verfügung stehen, die die Neovaskularisierung in Tumoren und weitere Faktoren hemmen, haben diese Beobachtungen auch zunehmende Bedeutung für die Therapie.

Symptomatik

Symptome sind Hämaturie (60%), Flankenschmerzen (40%) und Schmerzen anderer Lokalisation oder Allgemeinsymptome wie Müdigkeit und Gewichtsabnahme, entweder paraneoplastisch oder durch eine bereits eingetretene Metastasierung. Zunehmend häufiger werden die Tumoren als sonographischer Zufallsbefund entdeckt (bis 70% aller Karzinome), bevor sie symptomatisch werden. Diese asymptomatischen Tumoren sind meist auf die Niere begrenzt und haben dadurch eine bessere Prognose (5-Jahres-Überlebensrate > 75%) als symptomatische (36).

Diagnostik

Die Sonographie ist die wichtigste und einfachste Untersuchung zur Bestätigung bzw. zum Ausschluss eines Nierentumors. Nächster Schritt bei Tumorverdacht ist die Computer- (CT) oder alternativ die Magnetresonanztomographie (MRT) von Abdomen und Becken, mit der i. d. R. die Verdachtsdiagnose bestätigt werden kann. Präoperativ ist dann neben der klinischen Untersuchung und der Bestimmung der Nierenfunktionsparameter einschließlich Urinstatus eine Röntgenuntersuchung des Thorax, ggf. mit CT, erforderlich. Urographie, Sequenzszintigraphie, Knochenszintigraphie oder Angiographie bleiben Einzelfällen mit entsprechender Fragestellung vorbehalten (L1; s.a. › Kap. G).

Klassifikation

Histologische Klassifikation
Etwa 90–95% der bösartigen Nierentumoren sind Nierenzellkarzinome. Unter diesen sind die klarzelligen Karzinome mit 70–80% die größte Gruppe. Davon abzugrenzen sind die papillären (Typ I ca. 10%, Typ II ca. 5%) und die chromophoben Karzinome (5–10%) sowie die Onkozytome (5–10%) und die sehr seltenen (< 1%) Sammelgangkarzinome (Ductus-Bellini-Karzinome), die medullären Karzinome, die MiT Translokationskarzinome, das tubulozystisches Nierenzellkarzinom, das Nierenzellkarzinom assoziiert mit einer erworbenen zystischen Nierenerkrankung und weitere seltene Nierentumoren entsprechend der neuen WHO-Klassifikation (L1, L3, 23).
Stadieneinteilung (TNM-Klassifikation) (L1, L3,25)
Die Stadiengruppierung (AJCC) ergibt sich aus dem TNM-Stadium (› Tab. B.16-1) wie dargestellt (› Tab. B.16-2).

Therapie

Stadien I und II
Klassischer Standard in der Therapie des Primarius ist die radikale Nephrektomie (L1, L2, L3), die neben der Entfernung der Niere die regionale Lymphadenektomie umfasst. Die Operation kann offen oder endoskopisch und jeweils transabdominell oder von retroperitoneal durchgeführt werden (2, 5, 9,12). Die 5-Jahres-Überlebensraten sind vergleichbar und liegen bei 80–90%. Die ipsilaterale Adrenalektomie wird heute angesichts der niedrigen Inzidenz eines Nebennierenbefalls und der guten diagnostischen Möglichkeiten der Schnittbildverfahren nicht mehr generell vorgenommen (L1, L3, 3).
Zunehmend wird, insbesondere bei kleinen Tumoren < 4 cm, auch bei normaler kontralateraler Niere ein organerhaltendes Verfahren im Sinne einer partiellen Nephrektomie (Polresektion, Keilresektion oder Heminephrektomie) unter elektiver Indikationsstellung als sog. „nephron sparing surgery“ durchgeführt, wobei die Ergebnisse der radikalen Nephrektomie vergleichbar sind (2, 18, 38). Auch die partielle Nephrektomie kann laparoskopisch erfolgen. Sie ist unter imperativer Indikation Standard bei Einzelnieren, bilateralen Tumoren oder bereits präoperativ bestehender Niereninsuffizienz, um ein terminales Nierenversagen zu vermeiden. Gerade im letztgenannten Fall ist es wichtig, mit dem Patienten präoperativ interdisziplinär unter Einbeziehung eines Nephrologen das weitere Vorgehen zu besprechen, Vor- und Nachteile einzelner Behandlungsverfahren aufzuzeigen und auch über eine evtl. sich ergebende Dialysepflichtigkeit aufzuklären.
Stadium III
Standard ist auch hier die radikale Operation (L1). Im Stadium pT3N0 sind damit 5-Jahres-Überlebensraten von ca. 35–60% selbst bei ausgedehnten Tumorthromben zu erreichen. Ein Lymphknotenbefall reduziert dagegen die Prognose auf 15–30%. Der Stellenwert einer radikalen Lymphadenektomie ist umstritten. Ein Vorteil für eine adjuvante Strahlen- oder Systemtherapie konnte nicht gesichert werden.
Stadium IV
Bei T4-Tumoren ohne Fernmetastasen kann die Operation zu längeren Remissionen führen und ist deshalb anzustreben. Bei solitären Metastasen können durch Operation von Metastase und Primärtumor (radikale Nephrektomie) 5-Jahres-Überlebensraten von bis zu 40% erreicht werden (bei allerdings sicher selektionierten Patienten). Eine primär chirurgische Behandlung ist auch noch bei wenigen (bis ca. 3) umschriebenen, operablen Metastasen (L1) sinnvoll, sofern diese stabil sind.
Adjuvante Therapiestrategien
Der Wert postoperativer adjuvanter Behandlungen ist weder für eine Strahlen- noch für eine Systemtherapie bisher gesichert bzw. wird im Falle von Sunitinib kontrovers diskutiert. Adjuvante Therapiestudien bei Patienten mit hohem Rezidiv- oder Metastasierungsrisiko mit anti-VEGF-gerichteten Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) wie Sunitinib, Sorafenib und Pazopanib und „Immune-Checkpoint“-Inhibitoren wurden allerdings mit unterschiedlichen Ein- und Ausschlusskriterien durchgeführt.
In einer randomisierten Phase-III-Studie (ASSURE) mit einer Therapiedauer von 1 Jahr wurden Sunitinib vs. Sorafenib vs. Plazebo in der adjuvanten Situation verglichen. Dabei zeigte sich gegenüber Plazebo weder in Bezug auf erkrankungsfreies Überleben noch auf das Gesamtüberleben ein Vorteil (14). In einer weiteren randomisierten Phase-III-Studie (S-TRAC) mit einer Therapiedauer von 1 Jahr wurde Sunitinib in Standarddosierung vs. Plazebo geprüft. Hier zeigte sich ein signifikanter Unterschied der medianen krankheitsfreien Überlebensdauer (6,8 Jahre vs. 5,6 Jahre; HR = 0,76; p = 0,03 nach unabhängiger Beurteilung; 30). Weitere Studienergebnisse werden erwartet. Die klinische Relevanz einer adjuvanten Therapie mit Sunitinib wird derzeit diskutiert.
Systemtherapie im metastasierten Stadium
Der Einsatz von Zytokinen spielt derzeit keine wesentliche Rolle mehr in der Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms. Interferon-α (IFN-α) hat eine nachgewiesene Wirksamkeit beim Nierenzellkarzinom mit Remissionsraten zwischen 10 und 20% (5). In einer Metaanalyse der Cochrane Collaboration konnte für diese Behandlung bei metastasierten Tumoren eine Verbesserung der medianen Überlebenszeit um etwa 4 Monate erreicht werden (8). Dabei ist Interferon insbesondere dann gut wirksam, wenn der Primärtumor operativ entfernt wurde (13).
Mit Interleukin-2 (IL-2) wurden einige Langzeitremissionen beobachtet. Randomisierte Daten insbesondere gegenüber Interferon sind aber rar. Eine Metaanalyse ergab keinen sicher positiven Effekt (8).
Zu den Standardoptionen in der Therapie des metastasierten klarzelligen Nierenzellkarzinoms gehören Multi-Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) wie Sunitinib, Pazopanib, Sorafenib und Axitinib, mTOR-Inhibitoren wie Temsirolimus und Everolimus und der Anti-VEGF-Antikörper Bevacizumab (› Abb. B.16-1).
In der Erstlinientherapie sind bei Patienten mit niedrigem oder intermediärem Risiko (MSKCC-Score) die TKI Sunitinib und Pazopanib oder der Anti-VEGF-Antikörper Bevacizumab in Kombination mit IFN-α therapeutische Optionen. Bei Patienten mit hohem Risikoprofil gibt es die höchste Evidenz für den mTOR-Inhibitor Temsirolimus (L1, L2, L3, 10, 16, 27 31, 34).
So verdoppelt der Multi-TKI Sunitinib in der Erstlinientherapie das progressionsfreie Überleben (PFS) gegenüber IFN-α (11,2 vs. 5,1 Monate; p < 0,000001) und erzielt ein Ansprechen bei fast der Hälfte der Patienten (47 vs. 12% unter IFN-α). Das mediane Gesamtüberleben liegt mit Sunitinib bei mehr als 2 Jahren (26). Mit Pazopanib, das gegen Plazebo geprüft wurde, steht ein weiterer Multi-TKI zur Verfügung. In einer Phase-III-Studie war Pazopanib in der Erstlinientherapie oder nach vorangegangener Therapie mit Zytokinen signifikant wirksamer als Plazebo mit einem PFS von 11,1 Monaten und einer Ansprechrate von 30% (34). Ein direkter Vergleich zwischen Pazopanib und Sunitinib in einer Nichtunterlegenheitsstudie zeigte keinen Unterschied im PFS und Gesamtüberleben beider Substanzen bei etwas unterschiedlichem Nebenwirkungsprofil (28).
Eine weitere Therapiealternative für Patienten mit guter und mittlerer Prognose in der Erstlinientherapie stellt Bevacizumab mit IFN-α dar. Unter der Antikörper-Zytokin-Kombination verbesserte sich das PFS im Vergleich zur alleinigen Interferon-Therapie (10,2 vs. 5,4 Monate; p < 0,0001) sowie die Ansprechrate (31,4 vs. 12,8%, p < 0,0001; 10, 31). Studien mit „Immune-Checkpoint“-Inhibitoren wie PD-1- und PDL1-Antikörper auch in Kombination mit CTLA4-Antikörpern oder TKI werden derzeit durchgeführt.
Für Patienten mit hohem Risikoscore nach Hudes wurde in einer Phase-III-Studie die Wirksamkeit von Temsirolimus mit signifikant verlängertem Gesamtüberleben von 10,9 Monaten vs. 7,3 Monaten (p = 0,0069) gegenüber IFN-α gezeigt. Die Zulassung von Temsirolimus ist auf diese Indikation beschränkt (17). Auch Sunitinib ist bei Patienten mit schlechter Prognose effektiv (16, 26). Vergleichende Studien liegen nicht vor. In einer kleinen randomisierten Phase-II-Studie (N = 157) wurde Cabozantinib bei Patienten mit intermediärem bzw. hohem Risiko mit Sunitinib verglichen. Die Studie zeigte einen signifikanten PFS-Vorteil für Cabozantinib (8,2 vs. 5,6 Monate; HR = 0,69; 7).
In der Zweitlinientherapie nach Versagen der Erstlinientherapie mit gegen VEGF/VEGFR oder mTOR gerichteten Substanzen stehen aktuell mehrere Substanzen zur Verfügung (L1, L2, L3, L4):
Bei einer protokollgemäßen Subgruppenanalyse einer randomisierten Phase-III-Studie (AXIS) zur Zweitlinienbehandlung nach Sunitinib war Axitinib gegenüber Sorafenib hinsichtlich Ansprechrate und progressionsfreiem Überleben überlegen (32).
Everolimus war in einer Phase-III-Studie (RECORD-1-Studie) bei einer gemischten Patientenpopulation mit unterschiedlicher Anzahl von Vortherapien (Zytokine und gegen VEGF gerichtete Substanzen) gegen Plazebo überlegen (25).
Zwischenzeitlich wurden allerdings drei randomisierte Studien publiziert, die eine Überlegenheit neuer Substanzen bzw. Kombinationstherapien vs. Everolimus-Monotherapie hinsichtlich des Gesamtüberlebens gezeigt haben. In einer Phase-III-Studie war Nivolumab gegenüber Everolimus bei Patienten mit klarzelligem NZK bezüglich des primären Endpunkts Gesamtüberleben signifikant überlegen (25,0 vs. 19,6 Monate; p = 0,002; 29). Grad-3/4-Nebenwirkungen traten in der Everolimus-Gruppe bei 37% der Patienten auf, gegenüber 19% in der Nivolumab-Gruppe.
In einer weiteren Phase-III-Studie war Cabozantinib bei Patienten mit klarzelligem NZK bezüglich des primären Endpunkts PFS mit 7,4 Monaten vs. Everolimus mit 3,8 Monaten signifikant überlegen (p = 0,001; 6). Auch beim Gesamtüberleben zeigte sich ein Vorteil für Cabozantinib (21,4 vs. 16,5 Monate; p = 0,003). Grad-3/4-Nebenwirkungen traten in der Cabozantinib-Gruppe bei 68% der Patienten auf gegenüber 58% in der Everolimus-Gruppe.
In einer dreiarmigen Phase-II-Studie war Lenvatinib + Everolimus gegenüber Lenvatinib bzw. Everolimus alleine hinsichtlich PFS nach Beurteilung durch die Untersucher signifikant überlegen (14,7 vs. 7,4 bzw. 5,5 Monate). Das Gesamtüberleben lag bei 25,5 Monaten für die Kombinationstherapie vs. 19,1 (Lenvatinib) bzw.15,4 Monaten (Everolimus). Grad-3/4-Nebenwirkungen traten in der Kombinationsgruppe bei 71% der Patienten auf, gegenüber 79% unter Lenvatinib und 50% unter Everolimus (29).
Es stehen somit neue Therapieoptionen in der Zweitlinie mit einer signifikanten Verlängerung des Gesamtüberlebens gegenüber Everolimus zur Verfügung.
Nach Versagen der Zweitlinientherapie von Nivolumab, Cabozantinib oder Lenvatinib + Everolimus liegen für die weiteren Therapiesequenzen derzeit keine gesicherten Daten vor. Jedoch kann der Einsatz einer der noch nicht eingesetzten Therapieoptionen und ein Wechsel des Wirkmechanismus sinnvoll sein.
Bei nicht klarzelligem Nierenzellkarzinom (nccRCC) wurden zwei kleinere randomisierte Studien mit Substanzen durchgeführt, die beim klarzelligen Nierenzellkarzinom zugelassen sind:
Eine randomisierte Phase-II-Studie zu Everolimus vs. Sunitinib bei nccRCC (ASPEN) ergab einen Unterschied zugunsten von Sunitinib bezüglich des medianen progressionsfreien Überlebens (5,6 vs. 8,3 Monate; p = 0,16; 1). In einer zweiten randomisierten Phase-II-Studie (ESPN) mit Sunitinib vs. Everolimus zeigte sich beim Gesamtüberleben ebenfalls ein Trend zugunsten von Sunitinib (16,2 vs. 14,9 Monate; 36). In einer Metaanalyse der beiden Studien (ASPEN + ESPN) war Sunitinib in allen histologischen Subgruppen überlegen (4).
Für die Gruppe der Nierenzellkarzinome mit überwiegend sarkomatoiden Anteilen liegt eine Metaanalyse aus 2014 vor (Ansprechraten mit einer Chemotherapie lagen zwischen 7,9% und 18,6% und mit zielgerichteten Substanzen zwischen 0% und 15,8%). Der Unterschied zwischen Chemotherapie und zielgerichteten Therapeutika war nicht signifikant (37).
Aktuell bestehen Hinweise, dass Patienten mit sarkomatoidem NZK von einer Kombinationstherapie profitieren können (Phase-II-Studie Sunitinib + Gemcitabine vs. Sunitinib; 15).
Weitere TKI und c-Met-Inhibitoren als auch „Immune-Checkpoint“-Inhibitoren befinden sich in der klinischen Prüfung.
Bei Knochenmetastasen ist die Applikation einer antiresorptiven Therapie (Bisphosphonate oder der Rank-Ligand-Hemmer Denosumab) indiziert. Bei umschriebenen Schmerzen, z.B. durch Knochenmetastasen, kann eine palliative lokale Strahlentherapie durchgeführt werden.

Nachsorge

Studiendaten zum Stellenwert der Nachsorge liegen nicht vor (L1, L2, L3). Sie soll zu einer frühzeitigen Erkennung von Solitärmetastasen mit dem Ziel der operativen Sanierung führen. Die Nachsorgeuntersuchungen sollten sich am Stadium und am Rezidivrisiko orientieren (L1, L2). Metastasen treten häufig primär in der Lunge auf (50–60%), daneben sind Leber und Knochen (je etwa 30%) typische Metastasierungsorte. In 6% kommt es zu einer zerebralen Metastasierung. Lokalrezidive sind nach Operation organbegrenzter Tumoren selten (5%).
Somit sind neben der Anamnese und der klinischen Untersuchung die bildgebenden Verfahren wie CT, MRT und Ultraschalluntersuchungen des Abdomens sinnvoll. Optimale Untersuchungsintervalle sind durch Studien nicht belegt. Bei höherem Rezidivrisiko erscheinen Kontrolluntersuchungen zunächst in vierteljährlichen, nach 3 Jahren in halbjährlichen und nach 5 Jahren in jährlichen Abständen sinnvoll.
Weiterführende Untersuchungen wie die Skelettszintigraphie richten sich nach den jeweiligen klinischen Befunden. Bei solitären Spätmetastasen sind durch Operation günstige Ergebnisse zu erzielen. Bei disseminierten Metastasen gelten die für das Stadium IV gemachten Ausführungen.

Tumoren der Harnwege

Epidemiologie

Inzidenz etwa 25/100.000/Jahr, Männer sind 2- bis 3-fach häufiger betroffen als Frauen. Überwiegende Lokalisation ist die Harnblase (93%), deutlich seltener sind Ureter- (3%) bzw. Nierenbeckenkarzinome (4%; L1, 11, 14).
Risikofaktoren sind:
  • Zigarettenrauchen (2- bis 4-fach erhöhtes Risiko),

  • Exposition gegen aromatische Amine (Benzidin und Derivate),

  • lang dauernde Behandlung mit Medikamenten wie Cyclophosphamid oder Phenazetin,

  • chronische Harnwegsinfekte, jahrelange Behandlung mit Dauerkathetern.

Symptomatik

Erstsymptom bei 68–97% der Patienten ist eine Mikro- oder schmerzlose Makrohämaturie (L1).

Diagnostik

Basisuntersuchungen sind neben der klinischen Untersuchung die Analyse des Urinsediments, fakultativ die Urinzytologie. In der Regel werden auch Urographie und Abdomensonographie im Rahmen der Basisdiagnostik durchgeführt. Eine ungeklärte Hämaturie oder ein Tumorverdacht erfordert die Zystoskopie, bei der dann die definitive Diagnose gestellt wird. Dabei erfolgt auch die histologische Klärung durch transurethrale Resektion (TUR).
Das Carcinoma in situ kann sich mangels exophytischen Wachstums der endoskopischen Diagnose entziehen, bei Verdacht ist deshalb immer eine Urinzytologie erforderlich (L1).
Bei oberflächlichen Tumoren (Ta, Tis, T1) sind weiterführende Untersuchungen nicht notwendig.
Bei invasiven Tumoren sollte zum Staging eine Röntgenuntersuchung des Thorax erfolgen, präoperativ zudem Laboranalysen, insbesondere der Nierenfunktion. Eine CT von Abdomen und Becken gehört ebenfalls zum präoperativen Standard (16). Es ist jedoch eine hohe Fehlerquote bei Aussagen in Bezug auf Tumorinfiltration und Lymphknotenbefall zu bedenken (L1).

Klassifikation

Histologie
90% der Tumoren sind Urothelkarzinome. Die selteneren Adeno- und Plattenepithelkarzinome haben eine sehr schlechte Prognose.
Differenzierungsgrad der Urothelkarzinome:
  • G1: gut differenziert.

  • G2: mäßig differenziert.

  • G3: schlecht differenziert.

  • G4: undifferenziert, anaplastisch.

  • GX: Differenzierungsgrad nicht zu beurteilen.

Stadieneinteilung (TNM-Klassifikation)
70–80% der Patienten weisen zum Zeitpunkt der Diagnose einen oberflächlichen Tumor in den Stadien 0 oder I auf (L2).

Therapie

Die Therapiestrategie ist risikoadaptiert und richtet sich vor allem nach dem Ausgangsstadium und dem Tumorgrading.
Oberflächliches Harnblasenkarzinom
Stadium 0a:
  • Geringes Progressrisiko (Ta G1–2): transurethrale Tumorresektion (L1, L2, 14).

  • Mittleres Risiko (Ta G2–3), rasch rezidivierende Ta-Tumoren: transurethrale Tumorresektion plus adjuvante intravesikale Immuntherapie mit BCG oder intravesikale zytostatische Therapie (Empfehlungsgrad A). Diese reduziert das Rezidivrisiko signifikant, ist allerdings ohne wesentlichen Einfluss auf die Progressionsrate zum invasiven Harnblasenkarzinom und die Überlebenszeit (L1, L2). BCG hat bei ungünstigen Prognosefaktoren (G3) einen besseren Effekt auf die Rezidivrate als die Chemotherapie (4, 12, 15).

Stadium 0is: transurethrale Tumorresektion plus adjuvante Immuntherapie mit BCG intravesikal (Empfehlungsgrad A; 4, 11). In diesem Stadium ist die Überlegenheit von BCG gegenüber der Chemotherapie mit Epirubicin bezüglich der Rezidivrate in einer randomisierten Studie gesichert (5).
Stadium I:
  • Transurethrale Tumorresektion plus adjuvante Immuntherapie mit BCG intravesikal oder lokale zytostatische Therapie (Empfehlungsgrad A; 7, 12). Wie bei den Ta-Tumoren ist die BCG-Therapie bei aggressiven Tumoren der Chemotherapie in Bezug auf die Rezidivrate überlegen (L1, 3, 4, 12, 15). Nach einer neuen randomisierten Studie ist eine reduzierte BCG-Dosis (27 mg BCG-Connaught) genauso wirksam wie die Standarddosis von 81 mg bei geringerer Nebenwirkungsrate (10).

  • Rasch rezidivierende Tumoren mit mittlerem und hohem Risiko (T1G3): radikale Zystektomie (L1, 14).

Invasives Harnblasenkarzinom
Stadium II: radikale Zystektomie mit pelviner Lymphadenektomie (L1, L3). Damit lässt sich eine 5-Jahres-Überlebensrate von 80–90% erzielen. Die Urinableitung erfolgt alters- und komorbiditätsabhängig in Form eines kontinenten Reservoirs oder einer inkontinenten Stomaversorgung (intestinales Conduit). Sowohl für die adjuvante als auch für die neoadjuvante Chemotherapie ist ein positiver Effekt in Metaanalysen nachweisbar (1, 2), insbesondere gilt dies für die neoadjuvante Therapie mit cisplatinhaltigen Therapieschemata. Hier wurde eine Verbesserung der 5-Jahres-Überlebensrate um 5% dokumentiert (1). Eine neoadjuvante Therapie, z.B. mit Cisplatin/Gemcitabin (s.u.), kann damit in Einzelfällen auf individueller Basis überlegt werden. Für die adjuvante Therapie sind die Ergebnisse ungünstiger (2). Die in den einzelnen Studien eingesetzten Therapieschemata sind zudem sehr unterschiedlich, so dass eine generelle Empfehlung nicht gegeben werden kann. Die adjuvante Therapie ist deshalb außerhalb von Studien nicht indiziert (L1, 15).
Eine adjuvante Strahlentherapie ist ohne Effekt (19). Bei inoperablen Patienten ist eine definitive Strahlentherapie möglich. Die Ergebnisse sind hinsichtlich der rezidivfreien Überlebenszeit aber schlechter als die der Operation (Empfehlungsgrad A; 14). Die primäre kombinierte Radio-/Chemotherapie als organerhaltendes Therapieverfahren, bei mangelndem Ansprechen mit Salvage-Zystektomie, wird in Studien geprüft. Die Ergebnisse sind vielversprechend, verlässliche Daten, insbesondere randomisierter Studien, fehlen aber (7, 11). Durchführung deshalb derzeit nur in Studien.
Organ überschreitendes und metastasierendes Harnblasenkarzinom
Stadium III: wie Stadium II. Die Ergebnisse der Operation sind schlechter mit 5-Jahres-Überlebensraten von 45% (Stadium T4aN0) bis 60% (Stadium T3N0; 22). Für die neoadjuvante und adjuvante Therapie gelten die oben gemachten Ausführungen. Aufgrund der Datenlage kann eine neoadjuvante Therapie außerhalb von Studien bei T3b- und T4a-Tumoren empfohlen werden. Die adjuvante Therapie sollte Studien vorbehalten bleiben. Für die primäre kombinierte Radio-/Chemotherapie gelten ebenfalls die für das Stadium II gemachten Aussagen.
Stadium IV:
  • Operabel sind nur wenige Patienten mit kleinen Lymphknotenmetastasen. Hier lässt sich aber noch eine 5-Jahres-Überlebensrate von ca. 30% erreichen (17).

  • Bei lokoregional begrenzter Erkrankung ist in Einzelfällen eine primäre Radiochemotherapie möglich. Ansonsten:

  • Primäre palliative zytostatische Therapie. Hiermit lassen sich Ansprechraten von 50–70% erzielen. Eine Kombinationschemotherapie ist der alleinigen Cisplatin-Monotherapie überlegen und führt zu einer Verlängerung der mittleren Überlebenszeit um etwa 4 Monate mit einer 3-Jahres-Überlebensrate von etwa 12% (Empfehlungsgrad A; 14).

  • Als Standard kann heute die Kombination Cisplatin/Gemcitabin gelten (L1, L3, 8; Empfehlungsgrad A). Sie ist hinsichtlich Remissionsrate und Überlebenszeit gleich wirksam wie das klassische MVAC-Protokoll und deutlich weniger toxisch. Die MVAC-Therapie (Methotrexat, Vinblastin, Adriamycin, Cisplatin) sollte wegen der hohen Toxizität nur in spezialisierten Zentren durchgeführt werden unter Begleittherapie mit G-CSF.

  • In Einzelfällen kann nach Downstaging bei T4bN0-Tumoren ohne Fernmetastasen eine palliative Zystektomie überlegt werden oder eine palliative Harnableitung mit oder ohne Zystektomie bei lokalen Problemen (z.B. Harnstauungsnieren, Blutungen).

Therapieschemata
Topische Therapie
Mit BCG-Impfstoff als Immuntherapie oder als zytostatische Therapie mit Mitomycin C (20–40 mg/20 ml NaCl), Epirubicin (40–60 mg/50 ml NaCl) oder Doxorubicin (50–80 mg/50 ml NaCl).
Chemotherapie
  • Cisplatin/Gemcitabin: Gemcitabin 1000 mg/m2 KOF als 30-min-Infusion an den Tagen 1, 8, 15; Cisplatin 70 mg/m2 KOF als 1-h-Infusion an Tag 2. Wiederholung: Tag 29.

  • MVAC: Methotrexat 30 mg/m2 KOF an den Tagen 1, 15, 22; Vinblastin 3 mg/m2 KOF an den Tagen 2, 15, 22; Doxorubicin 30 mg/m2 KOF an Tag 2; Cisplatin 70 mg/m2 KOF an Tag 2. Wiederholung: Tag 29. Diese Therapie sollte nur in erfahrenen Zentren zum Einsatz kommen. Anschließende Behandlung mit G-CSF zur Reduktion des Risikos der febrilen Neutropenie.

  • Remissionsraten von 50% mit allerdings etwas kürzerer mittlerer Überlebenszeit werden (3) für Paclitaxel/Carboplatin (Paclitaxel 200 mg/m2 KOF als 3-h-Infusion an Tag 1, Carboplatin AUC 5–6 als 15-min-Infusion an Tag 1) berichtet. Studien haben hier aber eher ungünstige Patientenpopulationen aufgenommen. Das Regime stellt insbesondere eine Alternative bei eingeschränkter Nierenfunktion dar.

  • Cisplatin/Paclitaxel (Paclitaxel 135 mg/m2 KOF als 3-h-Infusion an Tag 1, Cisplatin 70 mg/m2  KOF als 30-min-Infusion an Tag 1) ist in Phase-II-Studien vergleichbar effektiv wie MVAC oder Gem/DDP.

  • Eine Monotherapie mit Gemcitabin (1000 mg/m2 KOF wöchentlich 3-mal, Wiederholung alle 4 Wochen) bietet sich als Alternative für Patienten mit reduzierter Knochenmarkreserve oder in reduziertem Allgemeinzustand an. Auch Paclitaxel kann als palliative wöchentliche Monotherapie (80 mg/m2 KOF über 1 h i.v.) eingesetzt werden. Beide Monotherapeutika besitzen auch Wirksamkeit als palliative Second-Line-Therapie (L1, 13). Vinflunin, ein Vinca-Alkaloid ist eine weitere Option für die Zweitlinientherapie nach Versagen einer platinhaltigen Therapie mit einem Überlebensgewinn von 2 bis 3 Monaten in Subgruppen (6, 17).

  • Neue Therapieoptionen in der Zweitlinie nach Versagen einer platinhaltigen Therapie ergeben sich durch die „Immune-Checkpoint“-Inhibitoren. Der PDL1-Antikörper Atezolizumab wurde bereits aufgrund der Ansprechraten von 26% in der IC2/3-Gruppe, 18% in der IC1/2/3-Gruppe und 15% in der Gesamtgruppe mit 310 Patienten von der FDA zugelassen; der Antrag auf Zulassung in Europa liegt der EMA vor (13). Weitere Substanzen befinden sich in der klinischen Prüfung.

Nachsorge

  • Bei allen lokalen Behandlungen ist wegen des Rezidivrisikos, das insbesondere bei Tumoren mit mittlerem und hohem Risiko bis zu 80% in 10 Jahren beträgt, neben der klinischen und sonographischen eine zystoskopische Kontrolle zunächst alle 3 Monate erforderlich.

  • Beim Carcinoma in situ ist zudem die Urinzytologie in gleichen Abständen notwendig (L1).

  • Nach radikaler Zystektomie klinische Kontrollen mit Röntgen-Thorax, Sonographie und Labor zunächst in 3-monatigen, nach 2 Jahren in halbjährlichen Abständen.

  • Bei Patienten mit kontinenter Harnableitung müssen aufgrund der Ammoniumrückresorption zur Vermeidung einer metabolischen Azidose der Säure-Basen-Status regelmäßig überwacht und ggf. eine Azidose durch bikarbonathaltige Medikamente ausgeglichen werden.

  • 5–10% der Patienten mit Blasenkarzinom entwickeln im Verlauf einen Tumor der oberen Harnwege. Deshalb werden jährliche Urogrammkontrollen empfohlen (L1).

Autoren

Prof. Dr. med. Lothar Bergmann
Medizinische Klinik II
Universitätsklinik Frankfurt
Theodor-Stern-Kai 7
60590 Frankfurt am Main

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