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BI05-9783437228797.10001-8

10.1016/BI05-9783437228797.10001-8

I05-9783437228797

Diagnosekriterien der ICBD 2013 (20)

Tab. I.5.1-1
Symptome Punkte
Augenläsionen 2
Genitale Aphthen 2
Orale Aphthen 2
Hautläsionen 1
Neurologische Manifestationen 1
Vaskuläre Manifestationen 1
Pathergie 1 (optional: Extrapunkt möglich)

Bewertung der erreichten Punktezahl

Tab. I.5.1-2
Score Prozent Fälle Prozent Kontrollen Plausibilität des Behçet-Syndroms Einfache Klassifikation
≤ 1 < 1 11 Fast sicher kein Behçet Kein Behçet
2 1 72 Behçet sehr unwahrscheinlich
3 4 9 Behçet möglich, aber unwahrscheinlich
4 14 5 Wahrscheinlich Behçet
5 32 3 Sehr wahrscheinlich Behçet Behçet
≥ 6 48 < 1 Fast sicher Behçet

Klassifikationskriterien der Internationalen Studiengruppe für das Behçet-Syndrom

Tab. I.5.1-3
Rekurrierende orale Aphthose Kleine oder große aphthöse oder herpetiforme Ulzerationen, die mindestens dreimal in einer 12-monatigen Periode wiederkehren
+ zwei der folgenden Manifestationen:
Rekurrierende genitale Läsionen Aphthöse Ulzerationen oder Vernarbungen
Augenläsionen Uveitis anterior, Uveitis posterior oder Zellen im Glaskörper bei der Spaltlampenuntersuchung oder retinale Vaskulitis, beobachtet von einem Ophthalmologen
Hauläsionen Erythema nodosum, Pseudofollikulitis oder papulopustulöse Läsionen oder akneiforme Knötchen bei postadoleszenten Patienten ohne Steroidtherapie
Positiver Pathergie-Test Intrakutaner Nadelstich mit einer 21-G-Kanüle am Unterarm (Innenseite) abgelesen durch einen Arzt nach 24–48 Stunden

Empfehlungen der European League Against Rheumatism (EULAR) für die Behandlung des Behçet-Syndroms (1)

Tab. I.5.1-4
Punkt Empfehlung
1. Mukokutane BeteiligungTopische Maßnahmen wie Steroide sollten für orale und genitale Ulzera eingesetzt werden. Colchicin sollte als erstes für die Prävention mukokutaner Läsionen versucht werden, insbesondere, wenn die dominante Läsion ein Erythema nodosum oder ein genitales Ulkus ist. Papulopustulöse oder akneartige Läsionen sollten mit lokalen oder systemischen Maßnahmen wie bei Acne vulgaris behandelt werden (Evidenzstärke I b/IV).Ulzera an den Beinen können durch venöse Stase oder obliterative Vaskulitis verursacht sein. Die Behandlung sollte mit der Unterstützung eines Dermatologen und Angiologen/Gefäßchirurgen geplant werden (Evidenzstärke IV).Medikamente wie Azathioprin, Thalidomid, Interferon  α, TNF-alpha-Inhibitoren oder Apremilast können in ausgewählten Fällen in Erwägung gezogen werden (Evidenzgrad I b).
2. AugenbeteiligungDie Behandlung der Uveitis bei BS bedarf einer engen Zusammenarbeit mit Ophthalmologen. Das ultimative Ziel ist das Erreichen und Erhalten einer Remission. Jeder Patient mit BS und entzündlicher Augenerkrankung mit Beteiligung des hinteren Augenabschnitts sollte eine Behandlung mit Azathioprin, Ciclosporin A, Interferon  α oder monoklonalen TNF-Antikörpern erhalten. Systemische Glukokortikosteroide sollten nur in Kombination mit Azathioprin oder anderen systemischen Immunsuppressiva eingesetzt werden (Evidenzgrad I b/II a).Patienten mit einer initialen oder rekurrierenden Episode einer akuten, visusbedrohenden Uveitis sollten mit hoch dosierten Glukokortikosteroiden, Infliximab oder Interferon  α behandelt werden. Intravitreale Glukokortikoid-Injektionen sind bei Patienten mit einer unilateralen Exazerbation eine Option als zusätzliche Maßnahme zur systemischen Behandlung (Evidenzstärke II a).
3. Isolierte Uveitis anteriorSystemische Immunsuppressiva sollten für Patienten mit ungünstigen prognostischen Faktoren wie junges Alter, männliches Geschlecht und früher Krankheitsbeginn in Erwägung gezogen werden (Evidenzstärke IV).
4. Akute tiefe VenenthromboseZur Behandlung werden Glukokortikosteroide und Immunsuppressiva wie Azathioprin, Cyclophosphamid oder Ciclosporin  A empfohlen (Evidenzstärke  III).
5. Refraktäre venöse ThromboseMonoklonale Anti-TNF-Antikörper können in Erwägung gezogen werden (Evidenzstärke III).Antikoagulanzien können hinzugefügt werden, vorausgesetzt, das generelle Blutungsrisiko ist gering und koexistente pulmonalarterielle Aneurysmata sind ausgeschlossen.
6. Arterielle BeteiligungFür die Behandlung pulmonalarterieller Aneurysmata werden hoch dosierte Glukokortikosteroide und Cyclophosphamid empfohlen. Monoklonale Anti-TNF-Antikörper sollten in refraktären Fällen erwogen werden. Bei Patienten mit hohem Risiko bedrohlicher Blutungen sollte eine Embolisation einer offenen Chirurgie vorgezogen werden (Evidenzstärke III).Sowohl für Aorten- als auch für periphere arterielle Aneurysmata ist vor einer Intervention (chirurgisch oder angiologisch) eine medikamentöse Behandlung mit Cyclophosphamid und Glukokortikosteroiden erforderlich. Chirurgie oder Stenting sollten nicht verzögert werden, wenn der Patient symptomatisch ist (Evidenzstärke III).
7. Gastrointestinale BeteiligungDie gastrointestinale Beteiligung des BS sollte endoskopisch und/oder mittels Bildgebung objektiviert werden. NSAR-induzierte Ulzera, chronisch-entzündliche Darmerkrankungen und Infektionen wie eine Tuberkulose sollten ausgeschlossen werden (Evidenzstärke III).
8. Refraktäre/schwere gastrointestinale BeteiligungIm Fall einer Perforation, schweren Blutung oder Obstruktion ist eine dringende chirurgische Konsultation erforderlich. Glukokortikosteroide sollten in akuten Schüben zusammen mit krankheitsmodifizierenden Agenzien wie 5-Aminosalicysäure (5-ASA) oder Azathioprin in Erwägung gezogen werden. Für schwere und/oder refraktäre Patienten sollten monoklonale Anti-TNF-Antikörper und/oder Thalidomid erwogen werden (Evidenzstärke III).
9. Beteiligung des Nervensystems Akute Schübe einer parenchymatösen Beteiligung sollten mit hoch dosierten Glukokortikosteroiden mit anschließendem langsamem Ausschleichen, in Kombination mit Immunsuppressiva wie z.B. Azathioprin behandelt werden (Evidenzstärke III). Ciclosporin sollte vermieden werden. Monoklonale Anti-TNF-Atikörper sollten bei schwerer Manifestation als Erstlinientherapie oder bei refraktären Patienten erwogen werden.Die erste Episode einer zerebralen venösen Thrombose sollte mit hoch dosierten Glukokortikosteroiden und anschließendem langsamem Ausschleichen behandelt werden. Antikoagulanzien können für kurze Zeit hinzugegeben werden. Screening für vaskuläre extrakranielle Manifestationen ist erforderlich (Evidenzstärke III).
10. GelenkbeteiligungColchicin sollte die initiale Behandlung bei Patienten mit akuter Arthritis sein. Eine akute Monarthritis kann mit intraartikulären Glukokortikosteroiden behandelt werden. Azathioprin, Interferon  α oder TNF-alpha-Inhibitoren sollten in rezidivierenden und chronischen Fällen in Betracht gezogen werden (Evidenzstärke I b).

Symptomorientierte Therapieempfehlungen bei leichteren ManifestationenAphthen, orale, Behçet-SyndromArthritisBehçet-SyndromArteriitis, Behçet-SyndromUlzeragenitale, Behçet-SyndromUveitisanterior, Behçet-SyndromThrombosevenöse, Behçet-Syndrom

Tab. I.5.1-5
Medikament Dosis Empfehlungsgrad (Evidenzstärke)
Orale Aphthen
Triamcinolonacetonid 3 × täglich lokal B (II)
Colchicin (2) 0,5–1,5 mg/d p.o. A (I b)
Wässrige Tetrazyklin-Lösung 250 mg C
Sucralfat (22) 3 × täglich lokal C
Penicillin (4) 1,2 × 106 iE i.m. alle 3 Wochen B (II)
Thalidomid (3) 100–300 mg/d p.o. A (I b)
Apremilast (23) 2 × 30 mg/d p.o. A (I b)
Hautläsionen und genitale Ulzera
Betamethason Salbe 3 × täglich topisch D (V)
Colchicin (2) 0,5–1,5 mg/d p.o. A (I b)
Prednisolon 5–20 mg/d p.o. D (V)
Thalidomid (3) 100–300 mg/d A (I b)
Dapson1 (5) 100 mg/d p.o. A (I b)
Apremilast (23) 2 × 30 mg/d p.o. D (V)
Arthritis
Prednisolon 20–60 mg/d p.o. C (V)
Colchicin (2) 0,5–1,5 mg/d p.o. A (I b)
Azathiopin (6, 7) 2–3 mg/kg KG pro Tag A (I b)
Isolierte Uveitis anterior
Betamethason Augentropfen 3 × 2 Tropfen/d lokal D (V)
Tropicamid Augentropfen 2 × 1–2 Tropfen/d lokal D (V)
Colchicin (2) 0,5–1,5 mg/d p.o. D (V)
Prednisolon 5–20 mg/d p.o. D (V)
Isolierte venöse Thrombose
Warfarin 2–10 mg/d p.o. D (V)
Heparin 5000–20.000 I.E./d s.c D (V)
Aspirin 50–100 mg/d p.o. D (V)
Prednisolon 20–40 mg/d p.o. D (V)

1

Wird in den EULAR-Empfehlungen von 2018 nicht mehr empfohlen (trotz formal guter Evidenz) aufgrund des Nebenwirkungsprofils und neuerer Optionen

Therapieempfehlungen bei schwereren Manifestationen Uveitisposterior, Behçet-SyndromVaskulitisretinale, Behçet-SyndromArteriitis, Behçet-Syndrom

Tab. I.5.1-6
Medikament Dosis Empfehlungsgrad (Evidenzstärke)
Uveitis posterior/retinale Vaskulitis
Azathioprin (7) 2–3 mg/kg KG täglich p.o. A (I b)
CsA (8) 2,5 mg/kg KG täglich p.o. A (I a)
Prednisolon 1 mg/kg KG täglich D (V)
MTX (?) 7,5–15 mg/Woche p.o.
Chlorambucil (9, 10) 5 mg/d p.o. D (V)
Cyclophosphamid 50–100 mg/d p.o. oder 750 mg/m2 KOF/Monat i.v. C (IV)
Interferon α (4, 11–13) 3–9 × 106 I.E. s.c. täglich bis 3 ×/Woche B (II a)
Monoklonale TNF-alpha-Inhibitoren, vorzugsweise Infliximab (IFX; 25) oder Adalimumab (ADM). ADM ist seit 2018 für alle Formen der nicht-infektiösen Uveitis posterior zugelassen (26) IFX 5 mg/kg KG i.v. alle 4 WochenADM 40 mg s.c. alle 2 Wochen (Anfangsdosis 80 mg, nach 1 Woche Erhaltungsdosis) IFX: B (II c)ADM: A (I b)
Dexamethason 1–1,5 mg Lokalinjektion im Schub D (V)
Gastrointestinal
Prednisolon 1 mg/kg KG pro Tag p.o. als Remissionsinduktion, dann Dosisreduzierung D (V)
Azathioprin 2–3 mg/kg KG pro Tag p.o. D (V)
CsA 3–5 mg/kg KG pro Tag p.o. D (V)
Thalidomid (14) 100–300 mg pro Tag p.o. C (III b)
5-ASA (27) 3 × 1–3 × 2 g pro Tag p.o. C (V)
Monoklonale TNF-alpha-Inhibitoren, vorzugsweise Infliximab (IFX; 28) IFX 5 mg/kg KG alle 4 Wochen i.v. D (V)
Arteriitis (Okklusionen, Aneurysmen)
Prednisolon 1 mg/kg KG pro Tag p.o. D (V)
Cyclophosphamid 50–100 mg pro Tag p.o. oder Bolus (s.o.) D (V)
Azathioprin 2–3 mg/kg KG pro Tag p.o. D (V)
Heparin1 D (V)
Warfarin1 100 mg/d p.o. D (V)
ASS D (V)
ZNS
Prednisolon 100–200 mg/d p.o. D (I)
Methylprednisolon Stoßtherapie 1000 mg täglich × 3 Tage i.v. (Akutphase) D (V)
Cyclophosphamid2 50–100 mg/d p.o. oder 750 mg/m2 KOF pro Monat i.v. D (V)
Chlorambucil3 5 mg/d p.o. D (IV)
Monoklonale TNF-alpha-Inhibitoren, vorzugsweise Infliximab 5 mg/kg KG i.v. alle 4 Wochen D (V)

1

In der bei Lungenembolie üblichen Weise. Cave: Nicht bei Aneurysmata wegen Blutungsgefahr!

2

Wird in den EULAR-Empfehlungen von 2018 nicht mehr empfohlen. Stattdessen sollten monoklonale TNF-Inhibitoren eingesetzt werden, vorzugsweise Infliximab

3

Chlorambucil ist wegen erhöhter Gefahr von Sekundärmalignomen zu vermeiden, es sollte bevorzugt Cyclophosphamid eingesetzt werden. Wird in den EULAR-Empfehlungen von 2018 nicht mehr empfohlen (Nebenwirkungsprofil, neuere Alternativen mit Biologika)

EULAR-Klassifikationskriterien der PMR (4)

Für die Klassifikation erforderlich sind: neu aufgetretener bilaterale Schultergürtelschmerz, Alter > 50 Jahre, Erhöhung von BSG und/oder CRP, zusätzlich mindestens vier (von sechs) oder fünf (von acht) Punkten

Tab. I.5.2-1
Befund Punkte
4 von 6
Punkte
5 von 8
Morgensteifigkeit > 45 Minuten 2 2
Rheumafaktoren und/oder CCP-AK negativ 2 2
Beckengürtelschmerz und/oder eingeschränkte Hüftgelenkbeweglichkeit 1 1
Kein anderes Gelenk betroffen 1 1
Sonographie: entzündliche Veränderungen beider Schultern1 1
Sonographie: entzündliche Veränderungen an ≥ 1 Schulter und ≥ 1 Hüfte2 1

1

Bursitis subdeltoidea, Tenosynovitis der langen Bizepssehne und/oder Erguss im Glenohumeralgelenk

2

Bursitis trochanterica und/oder Erguss im Hüftgelenk

PMR-Aktivitäts-ScorePMR-Aktivitäts-Score (PMR-AS) (PMR-AS; 5)

Tab. I.5.2-2
Parameter Erklärung Werte
CRP In mg/dl (normal: < 0,5) CRP-Wert
VASp Visuelle Analogskala Schmerz Patient 0–10
VASph Visuelle Analogskala Arztbeurteilung 0–10
MST Dauer der Morgensteifigkeit in Minuten × 0,1
EUL Armelevation 0: frei beweglich
1: über Schultergürtel
2: unter Schultergürtel
3: unbeweglich

Der Wert ergibt sich aus der Addition der 5 Parameter:

< 7: niedrige Krankheitsaktivität; 7–17: mittlere Krankheitsaktivität; > 17: hohe Krankheitsaktivität

Wichtige Differenzialdiagnosen bei PMR und RZA

Tab. I.5.2-3
Differenzialdiagnose Symptome und Befunde
Rheumatoide Arthritis Arthritis an Händen und Füßen, meist langsamer Krankheitsbeginn, Rheumafaktor positiv, CCP-AK positiv, Nachweis von Erosionen an Finger- und Zehengelenken durch Röntgen, Sonographie und/oder MRT
Aktivierte Omarthrose Meist langsamer Beginn, CRP und BSG nicht oder nur gering erhöht, Nachweis in Sonographie oder konventionellem Röntgen
Polymyositis Mehr Muskelschwäche als Muskelschmerz, Hautmanifestationen einer Dermatomyositis (› Beitrag I 4.5.1), langsameres Ansprechen auf Glukokortikoide, CK erhöht. Im Zweifelsfall sind EMG und Muskelbiopsie durchzuführen
ANCA-assoziierte Vaskulitis Blutig borkige Rhinitis, vaskulitische Hautveränderungen, Polyneuropathie, nephritisches Urinsediment, pulmonale Infiltrate, Nachweis von ANCA (› Beitrag I 5.3)
Malignom Selten typischer Schultergürtel- oder Kopfschmerz. Aufgrund des Prädilektionsalters der Patienten kann es zu Koinzidenz mit Tumoren kommen
Kopfschmerzsyndrom Bei Ausschluss einer RZA kommt die ganze Bandbreite anderer Kopfschmerzsyndrome infrage

ACR-Klassifikationskriterien für GPA und ­EGPA (2, 3) Granulomatosemit PolyangiitisGranulomatoseeosinophile, mit Polyangiitis

Tab. I.5.3-1
Erkrankung Kriterien
Granulomatose mit Polyangiitis (GPA; vormalige Nomenklatur: Wegener-Granulomatose)1
  • Abnormes Urinsediment (>  5  Erythrozyten/HPF)

  • Verschattung im Röntgen-Thorax (Rundherde, Kaverne, Infiltrate)

  • Orale Ulzera oder blutiger Schnupfen

  • Biopsie: granulomatöse Entzündung

Eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (­EGPA; vormalige Nomenklatur: Churg-Strauss-Syndrom)1
  • Asthma bronchiale

  • Eosinophile >  10% im Differenzialblutbild

  • Polyneuropathie oder Mononeuritis (einschließlich multiplex)

  • Nicht fixierte pulmonale Infiltrate im Röntgen-Thorax

  • Paranasale Sinusitis

  • Biopsie: eosinophile Vaskulitis

1

Für die Klassifikation einer systemische Vaskulitis als GPA waren mindestens 2  Kriterien erforderlich (Sensitivität 88%, Spezifität 92%), für die Klassifikation einer EGPA mindestens 4  Kriterien (Sensitivität 85%, Spezifität 99%). ACR-Kriterien für die MPA wurden nicht erarbeitet (2, 3)

CHCC-Nomenklatur und Definitionen für die AAV, GPA, MPA und EGPA (5) Granulomatosemit PolyangiitisPolyangiitismikroskopische (MPA)Granulomatoseeosinophile, mit Polyangiitis

Tab. I.5.3-2
Name Definition
ANCA-assoziierte Vaskulitis (AAV) Nekrotisierende Vaskulitis mit wenigen oder fehlenden Immunkomplexablagerungen. Vorwiegend kleine Gefäße betreffend, d.h. Kapillaren, Venolen, Arteriolen und kleine Arterien. Mit MPO-ANCA oder PR3-ANCA assoziiert. Nicht bei allen Patienten sind ANCA nachweisbar
Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) Nekrotisierende granulomatöse Entzündung, i.d.R. mit Beteiligung der oberen und unteren Atemwege, und nekrotisierende Vaskulitis hauptsächlich der kleinen bis mittelgroßen Gefäße (z.B. Kapillaren, Venolen, Arteriolen, Arterien und Venen). Eine nekrotisierende Glomerulonephritis ist häufig
Mikroskopische Polyangiitis (MPA) Nekrotisierende Vaskulitis mit wenigen oder fehlenden Immunkomplexablagerungen. Vorwiegend kleine Gefäße betreffend, d.h. Kapillaren, Venolen und Arteriolen. Nekrotisierende Arteriitis der kleinen und mittleren Arterien kann vorhanden sein. Eine nekrotisierende Glomerulonephritis ist sehr häufig. Eine pulmonale Kapillaritis ist häufig. Granulomatöse Entzündungen fehlen
Eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA) Eosinophilenreiche und nekrotisierende granulomatöse Entzündung, oft die Atemwege betreffend, und nekrotisierende Vaskulitis hauptsächlich der kleinen bis mittelgroßen Gefäße. Mit Asthma bronchiale und Eosinophilie assoziiert. ANCA sind häufiger bei Glomerulonephritis nachweisbar

EULAR-Definition verschiedener Subtypen der AAV (6, 7)

Tab. I.5.3-3
Phänotyp Organmanifestation ANCA-Status
Lokalisiert Oberer und/oder unterer Respirationstrakt ohne Zeichen einer systemischen Beteiligung und ohne B-Symptome +/–
Früh systemisch Jede, ohne Organfunktionen beeinträchtigende oder lebensbedrohliche Manifestation +
Generalisiert Renale oder andere Organfunktionen beeinträchtigende Erkrankung, Kreatinin <  500  µmol/l +
Verlauf Definition ANCA-Status
Schwer Renales oder anderes vitales Organversagen, Kreatinin ≥  500  µmol/l +
Refraktär Progressive Erkrankung, die nicht auf die Standardtherapie anspricht +

EULAR-Definition für die Aktivitätszustände von AAV (8)

Tab. I.5.3-4
Krankheitsaktivität Definition
Remission Keine Vaskulitisaktivität; bei GPA und EGPA zusätzlich keine Aktivität der Granulomatose
Rezidiv Wieder- oder Neuauftreten von Krankheitsaktivität
  • Major-­Rezidiv

  • Wieder- oder Neuauftreten der Erkrankung mit Organfunktionen beeinträchtigender oder lebensbedrohlicher Manifestation

  • Minor-­Rezidiv

  • Wieder- oder Neuauftreten der Erkrankung ohne Organfunktionen beeinträchtigende oder lebensbedrohliche Manifestation

EULAR-Definition für das Therapieansprechen von AAV (8)

Tab. I.5.3-5
Therapieansprechen Definition
Ansprechen ≥  50-prozentige Reduktion der Krankheitsakivität und Fehlen von neuen Krankheitsmanifestationen
Refraktär Unveränderte oder zunehmende Krankheitsaktivität unter Therapie
Geringe ­Aktivität Persistieren von geringen Symptomen, z.B. Arthralgien und Myalgien, mit Ansprechen auf eine Steroiddosiserhöhung und Therapieintensivierung der bestehenden Therapie ohne weitere Therapieeskalation

Vaskulitiden (rheumatisch)

Ina Kötter (DGRh)

Wolfgang A. Schmidt (DGRh, Berlin)

Peter Lamprecht (DGRh)

Behçet-Syndrom

Definition

Die ErkrankungVaskulitisBehçet-Syndrom ist nach dem türkischen Dermatologen H.  Behçet benannt, der sie 1935 erstmalig beschrieb. Es handelt sich um eine Multisystemerkrankung mit dem histologischen Korrelat einer leukozytoklastischen Vaskulitis. Sowohl Arterien als auch Venen jeden Kalibers können betroffen sein. In der aktuellen Chapel-Hill-Nomenklatur (19) wird das Behçet-Syndrom (BS) als systemische Vaskulitis variabler Gefäße klassifiziert.
Die Prävalenz ist in der Türkei mit 80–370 Fällen pro 100.000 Einwohner am höchsten, bei in Deutschland lebenden Türken mit 21 und bei Deutschen mit 0,42–0,55 pro 100.000 Einwohner deutlich niedriger. Die Häufigkeitsverteilung folgt der früheren Seidenstraße und die Erkrankung ist in 50–70% der Fälle mit dem HLA-B51-Antigen assoziiert. Die familiäre Häufung beträgt 1–5%.
Diagnostik
Die Diagnose wird gestellt, wenn rekurrierende orale Aphthen und zwei der folgenden Symptome vorhanden sind (Häufigkeit):
  • Hautmanifestationen (41–94%): Erythema nodosum, Pseudofollikulitis, Papulopusteln, Sweet-Syndrom, Ulzerationen, Pyoderma gangraenosum, polymorphe Erytheme, genitale Ulzera (60–80%).

  • Pathergie-Phänomen (19–53%): Pathergie-Phänomen, Behçet-SyndromAuftreten einer papulopustulösen Effloreszenz an der Stelle eines einfachen Nadelstichs in die Haut oder einer intrakutanen Injektion von Kochsalz nach einer Latenzzeit von 24–48 Stunden.

  • Augenmanifestationen (44–79%): Uveitis anterior, Uveitis posterior, Panuveitis (Hypopyon in 10–30%), retinale Vaskulitis.

  • Muskuloskelettale Manifestationen (47–69%): Oligoarthritis, teilweise mit Enthesiopathie und Sakroiliitis, Myositis (selten).

  • Gastrointestinale Manifestationen (3–30%): Kolitis (Kaum von Morbus Crohn zu unterscheiden!).

  • Neurologische Manifestationen (8–31%): Hirnstammsymptomatik mit Hirnnervenlähmungen, Bulbärparalyse, internukleäre Ophthalmoplegie, sterile Meningoenzephalomyelitis, Hirninfarkte, Sinusvenenthrombosen.

  • Vaskuläre Manifestationen (27%): Venös: Thrombosen, z.B. Vena cava (erhöhtes Risiko, wenn zusätzlich Hyperkoagulabilität vorhanden wie Faktor-V-Leiden-Mutation o.Ä.). Arteriell: Aneurysmen und Okklusionen, am häufigsten an der unteren Extremität. Oberflächliche Thrombophlebitiden sind relativ häufig.

  • Kardiale Manifestationen (1–6%): Perikarditis, koronare Vaskulitis mit Myokardinfarkt, kardiale Thromben.

  • Urogenitale und renale Manifestationen (<  1%): verschiedene Glomerulonephritiden, Ulzerationen der Harnblase, Epididymitiden (4–31%).

Zu den Diagnosekriterien der ICBD 2013 › Tab. I.5.1-1, › Tab. I.5.1-2.
Klassifikationskriterien › Tab. I.5.1-3. Hierbei handelt es sich nicht um Kriterien für die Diagnosestellung, sondern um Klassifikationskriterien, die die Vergleichbarkeit der Patienten in Studien verbessern sollen.

Differenzialdiagnose

Reaktive Arthritiden, habituelle orale Aphthose, chronisch-entzündliche Darmerkrankungen, Lichen ruber planus, Pemphigoid, Pemphigus.

Prognose

Besonders ungünstig ist die Prognose für den Visus bei Uveitis posterior oder retinaler Vaskulitis (Erblindung in 25–50% der Fälle innerhalb von 5 Jahren), bei arteriellen Aneurysmen (v.a. im Bereich der Lunge), ZNS-Beteiligung (häufig bleibende neurologische Defizite) und gastrointestinaler Beteiligung (endet nicht selten letal). Bezüglich der Lebenserwartung ist die Prognose bei jungen Männern und Vorhandensein einer ZNS- oder gastrointestinalen Beteiligung am schlechtesten.

Therapie

Im Jahr 2018 erschienen aktualisierte Empfehlungen der European League Against Rheumatism (EULAR) für die Behandlung des BehÇet-Syndroms (› Tab. I.5.1-4; 1, 21). Die Therapie richtet sich nach den vorhandenen Manifestationen. Eine interdisziplinäre Betreuung der Patienten (Internisten, Neurologen, Ophthalmologen, Dermatologen) ist erforderlich (› Tab. I.5.1-5).
Bei Thrombosen wird neuerdings eine Antikoagulation nur noch für 3–6 Monate empfohlen. Essenziell ist hier eine krankheitsmodifizierende (antiinflammatorische) Therapie, da sonst Rezidive auftreten (24). Allerdings ist die Empfehlung zur Antikoagulation nicht mit Studiendaten belegbar, die EULAR-Empfehlungen von 2018 halten sich diesbezüglich entsprechend zurück. Bei Arthritiden kommen auch NSAR und Lokalinstillationen von Steroiden infrage, ansonsten je nach allgemeiner Aktivität der Erkrankung eine Immunsuppression (› Tab. I.5.1-6).
Therapeutische Maßnahmen (14)
Ciclosporin A (CsA) ist bei ZNS-Beteiligung nicht ausreichend wirksam. Bei Ineffektivität der oben angeführten Medikamente kommen TNF-Antagonisten infrage, v.a. Infliximab (15), in einer Dosierung von 5 mg/kg KG alle 2–4 Wochen in Kombination mit MTX oder Azathioprin. Weder IFN α noch Infliximab ist für die Therapie des Behçet-Syndroms zugelassen. Ultima Ratio: CD-52-Antikörper (Campath; 16) oder autologe Stammzelltransplantation (17). Methotrexat (MTX) und Mycophenolat-Mofetil (18) sind bei Behçet-Syndrom wahrscheinlich nicht ausreichend wirksam.

Autorenadresse

Prof. Dr. med. Ina Kötter
Sektion Rheumatologie und entzündliche Systemerkrankungen
Abt. Innere Medizin III
Universitätsklinikum Eppendorf (UKE)
Martinistr. 52
20251 Hamburg
und
Klinik für Rheumatologie und Immunologie
Oskar-Alexander-Str. 26
24576 Bad Bramstedt

Polymyalgia rheumatica (PMR) und Riesenzellarteriitis (Arteriitis temporalis)

Definition und Basisinformation

Die Polymyalgia rheumatica (PMR) Polymyalgia rheumaticaPMR (Polymyalgia rheumatica)ist charakterisiert durch bilateralen SchultergürtelschmerzSchultergürtelschmerz, bilateraler, häufig auch Beckengürtelschmerz, Abgeschlagenheit, Krankheitsgefühl, Nachtschweiß, Morgensteifigkeit und Gewichtsabnahme. BSG und CRP sind deutlich erhöht. Die Symptome verschwinden rasch unter Therapie mit Glukokortikoiden. Bei etwa 20% der Patienten mit PMR ohne Symptome einer Riesenzellarteriitis (RZA) lässt sich dennoch eine RZA nachweisen (1).
Die Riesenzellarteriitis (RZA) istRiesenzellarteriitisArteriitis temporalis RZAMorbus Hortoneine primäre Vaskulitis großer Arterien, die durch mononukleäre Zellinfiltrate, Riesenzellen und/oder Granulome der Gefäßwand charakterisiert ist. Meistens sind die Temporalarterien betroffen (Arteriitis temporalis), und typischerweise haben die Patienten Schläfenkopfschmerzen, derb geschwollene Temporalarterien, ein deutliches allgemeines Krankheitsgefühl und humorale Entzündungszeichen (s.o.). Zunehmende Beachtung findet der Befall weiterer großer Arterien wie der Aorta, der distalen A. subclavia, der A. axillaris und der proximalen A. brachialis. Diese Entität wird als „extrakranielle RZA“ bezeichnet. Ischämien können am Auge, seltener zerebral und kardial auftreten. Die Erkrankung kann auch ohne die Symptomatik einer PMR vorkommen.
Nahezu alle Patienten mit PMR und RZA sind > 50 Jahre alt. Das durchschnittliche Alter liegt bei 70–75 Jahren. Frauen sind etwa doppelt so häufig betroffen wie Männer. Die Wahrscheinlichkeit, im Laufe des Lebens an einer PMR oder RZA zu erkranken, liegt bei 2% bzw. bei 0,7% (2).

Symptomatik und klinisches Bild

Das Leitsymptom der PMR ist der bilaterale Schultergürtelschmerz. 78% der Patienten projizieren den Schmerz auf die Schulterregion, 55% auf den Nackenbereich, 57% auf die Oberarme und 66% auf die Becken- oder Oberschenkelregion (3). Insbesondere die Schulterabduktion und -rotation ist schmerzhaft eingeschränkt. Viele Patienten können den Zeitpunkt des Krankheitsbeginns ziemlich genau benennen. Eine Morgensteifigkeit besteht meist mehr als 1 Stunde lang. Zahlreiche Patienten geben eine Gewichtsabnahme von 2–5 kg an. Bleibt die Krankheit längere Zeit unbehandelt, kann es zu einer Gewichtsabnahme von über 10 kg kommen. Ein allgemeines Krankheitsgefühl ist häufig, manchmal kommen erhöhte Temperaturen und Nachtschweiß dazu. Etwa 20% der Patienten mit PMR entwickeln gleichzeitig oder im weiteren Verlauf eine RZA.
Das klassische Krankheitsbild der RZA zeigt folgende Symptome: innerhalb kurzer Zeit neu aufgetretener, meist bilateraler, temporal lokalisierter Kopfschmerz, dessen Charakter dem Patienten bisher unbekannt war; derb geschwollene, berührungsempfindliche Temporalarterien mit verminderter Pulsation, Krankheitsgefühl und Gewichtsverlust. Kopfschmerzen kommen bei 74%, pathologische Palpationsbefunde der Temporalarterien bei 64% der Patienten vor. 37% der Patienten klagen über Schmerzen beim Kauen, 35% weisen eine PMR-Symptomatik und 32% Augensymptome auf (3). Erhöhte Temperaturen können ebenfalls auftreten. Die RZA kann eine mögliche Ursache eines Fiebers unklarer Genese sein.
Zu den Klassifikationskriterien der europäischen (EULAR) und amerikanischen Rheumatologengesellschaft (ACR) für die PMR › Tab. I.5.2-1. Sie setzen einen neu aufgetretenen Schultergürtelschmerz, ein Alter von mindestens 50 Jahren und eine Erhöhung von BSG und/oder CRP voraus. Ein Punktesystem kann dann mit oder ohne Sonographie der Schulter- und Hüftgelenke angewendet werden (Empfehlungsgrad A). Die Sonographie erhöht die Spezifität der Kriterien. Patienten mit sonographischen Veränderungen sprechen besser auf Glukokortikoide an. Durch ein gutes Therapieansprechen kann für den klinischen Alltag die Verdachtsdiagnose einer PMR bestätigt werden. Die Krankheitsaktivität kann durch den PMR-Aktivitäts-Score (PMR-AS) erfasst werden (› Tab. I.5.2-2; 5).
Die ACR-Klassifikationskriterien von 1990 (Erkrankungsalter ≥ 50 Jahre, neue lokalisierte Kopfschmerzen, Druckschmerz bzw. Pulsabschwächung der Temporalarterien, BSG ≥ 50 mm/h, pathologische Temporalarterienbiopsie; mindestens drei von fünf positiv) werden heute nicht mehr für klinische Studien angewendet (6).
Die derzeit gängigen Einschlusskriterien für Studien lauten (7):
  • Alter bei Erkrankungsbeginn ≥ 50 Jahre

  • Neu aufgetretene, lokalisierte Kopfschmerzen

  • Schulter- und/oder Beckengürtelschmerz (Symptome einer PMR)

  • CRP ≥ 25 mg/l und/oder BSG ≥ 50 mm/h

  • Pathologischer Temporalarterienbiopsie-Befund

  • Nachweis typischer Gefäßveränderungen in der Bildgebung (Sonographie, MRT, CT oder PET-CT)

Bisher nur mündlich vorgestellte und noch vorläufige internationale Kriterien (DCVAS) werden voraussichtlich besonders positive Befunde in Temporalarterienhistologie und -sonographie, daneben zusätzlich zu den aufgelisteten Kriterien plötzliche Erblindung, Kieferklaudikation, verdickte schmerzhafte pulsreduzierte Temporalarterien sowie den bildgebenden Nachweis einer axillären Vaskulitis beinhalten (8). Für den klinischen Alltag gilt, dass die Diagnose gestellt werden kann, wenn bei typischer Symptomatik einer RZA der bildgebende oder histologische Befund positiv ist.

Diagnostik und Differenzialdiagnose

Klinische Untersuchung: Sie beinhaltet die Palpation der Temporal-, Arm- und Fußarterien, die Auskultation supraaortaler Arterien einschließlich der A. subclavia und der A. axillaris sowie die beidseitige Blutdruckmessung, um nach einer begleitenden extrakraniellen RZA zu suchen. Die Hand- und Fingergelenke sind auf Schwellungen, die Schultergelenke auf schmerzhafte Bewegungseinschränkung und die Hüftgelenke im Hinblick auf lokale Schmerzursachen zu überprüfen. Synovitiden anderer Gelenke sollten Anlass sein, die Diagnose einer PMR/RZA in Frage zu stellen (s.u.).
Laboruntersuchungen: BSG und CRP sind fast immer deutlich erhöht. 85% der Patienten mit RZA zeigen eine BSG ≥ 50 mm/h, durchschnittlich liegt sie bei 72 (PMR) bzw. 85 mm/h (RZA). Für das CRP werden im Durchschnitt 49 mg/l angegeben. Weniger als 2% der Patienten haben normale BSG- und CRP-Werte (3). Es gibt keine für PMR- oder RZA-spezifischen Laborbefunde.
Augenbefunde: Häufigste Komplikationen der RZA sind anteriore ischämische Optikusneuropathie (AION) und Amaurosis fugax (9). Die AION entsteht durch einen Verschluss der A. ciliaris posterior und bedingt i.d.R. eine irreversible Erblindung. Sie wird durch Untersuchung des Augenhintergrunds bestätigt. Doppelbilder aufgrund einer Abduzensparese sind meist reversibel.
Diagnosebestätigung der PMR: Die Diagnose wird aufgrund der typischen Symptomenkonstellation in Kombination mit erhöhten Entzündungsparametern gestellt. Sonographisch oder (aufwendiger) mittels MRT der Schultergelenke lässt sich bei nahezu allen Patienten eine leichtgradige Bursitis subdeltoidea, ein Erguss im Glenohumeralgelenk und/oder eine Tenosynovitis der langen Bizepssehne nachweisen. Viele Patienten haben auch einen Hüftgelenkerguss und eine Bursitis trochanterica. Diese sonographischen Befunde sind inzwischen in die Klassifikationskriterien der PMR (› Tab. I.5.2-1) eingegangen (4).
Diagnosebestätigung der RZA: Die EULAR empfiehlt, die klinische Verdachtsdiagnose einer RZA entweder bildgebend (Sonographie, MRT, CT oder PET) oder histologisch zu bestätigen (L1). Die zunehmende Anwendung bildgebender Verfahren zeigt, dass neben der kraniellen RZA (Arteriitis temporalis) eine extrakranielle Form vorkommt. Beide Formen können einzeln oder gemeinsam vorliegen. Patienten mit extrakranieller RZA sind im Schnitt 6 Jahre jünger und häufiger weiblich. Erblindungen treten seltener auf. Der Verlauf ist weitgehend identisch mit der klassischen Arteriitis temporalis. Der Glukokortikoidbedarf kann bei einigen Patienten im Verlauf etwas höher sein (10–12).
Sonographie: Bei aktiver Arteriitis temporalis lässt sich an den Temporalarterien eine ödematöse Wandverbreiterung als konzentrische, nicht komprimierbare echoarme Struktur um das Gefäßlumen („Halo-Zeichen“) darstellen (13). Zusätzlich können Gefäßstenosen und -verschlüsse auftreten. Eine kürzlich publizierte Metaanalyse zeigte eine Sensitivität von 77% und eine Spezifität von 96%, was zu positiven und negativen Likelihood-Ratios von 19 bzw. 0,2 führt (14). Entsprechend wird die Sonographie von Temporal- und Axillararterien als primäre bildgebende Maßnahme zur Bestätigung einer RZA durch die EULAR empfohlen (Empfehlungsgrad A, Evidenzstärke Ib, L1). Das Wandödem der Temporalarterien bildet sich meistens innerhalb von 2–3 Wochen unter Glukokortikoidtherapie komplett zurück. Die Wandverdickung lässt sich wesentlich länger an extrakraniellen Arterien nachweisen. Lediglich für die Beurteilung der Aorta ist die Sonographie anderen bildgebenden Verfahren unterlegen. Durch „Fast-Track-Sprechstunden“, die akut bei Verdacht fachärztliche und sonographische Untersuchungen anbieten, können die Diagnose schneller gestellt und die Therapie rascher eingeleitet werden, sodass Komplikationen wie Erblindungen seltener auftreten (15-17).
Andere bildgebende Verfahren: Die extrakranielle RZA lässt sich alternativ zur Sonographie durch MRT, CT oder PET nachweisen (Empfehlungsgrad C, Evidenzstärke III, L1). MRT und CT weisen wie die Sonographie konzentrische Wandschwellungen nach, die PET meist in Kombination mit CT einen erhöhten Glukosestoffwechsel in entzündeten Gefäßregionen. In spezialisierten Zentren können sogar die Temporalarterien mittels MRT oder PET dargestellt werden (18, 19). Die konventionelle Angiographie wird wegen größeren Komplikationsrisikos und fehlender Gefäßwanddarstellung nur noch im Rahmen von Interventionen empfohlen (L1). Im Verlauf verdoppelt sich das Risiko von Aortenaneurysmen, insbesondere thorakal (20). Dieses Risiko sollte dem behandelnden Arzt bekannt sein, ohne dass grundsätzlich Screening-Programme empfohlen werden. Der Nachweis einer subklinischen Aortitis gelingt bei mehr als der Hälfte der Patienten mit RZA und in etwa 30% der Patienten mit PMR mittels PET-CT (1). Diese Untersuchung gehört jedoch insbesondere wegen der Kosten und der Strahlenexposition nicht zur Standarddiagnostik der RZA oder PMR.
Histologische Untersuchung: Alternativ zur Bildgebung oder bei unklarer klinischer Situation wird ein mindestens 1 cm langer Abschnitt des distalen R. frontalis oder des R. parietalis der A. temporalis in Lokalanästhesie reseziert (Empfehlungsgrad A, Evidenzstärke Ib; 21). Die Operation erfolgt i.d.R. einseitig (nur bei negativem Befund und anhaltendem Verdacht innerhalb von wenigen Tagen kontralateral). Die Histologie sollte so früh wie möglich erfolgen, den Therapiebeginn bei dringendem klinischem Verdacht jedoch nicht verzögern. Die Sensitivität der Histologie nimmt in den ersten Tagen langsamer ab als diejenige der Bildgebung der Temporalarterien. Vor oder kurz nach Beginn einer Glukokortikoidtherapie ist die histologische Untersuchung aber insgesamt weniger sensitiv für die Diagnosestellung einer RZA als die Sonographie der Temporal- und Axillararterien (22).
Die wichtigsten Differenzialdiagnosen zur PMR sind rheumatoide Arthritis, Omarthrose und Polymyositis. Malignome gehen meistens nicht mit beidseitigen Schultergürtelschmerzen einher (› Tab. I.5.2-3). Die Tendinitis calcarea der Rotatorenmanschette tritt meist einseitig ohne Allgemeinsymptomatik und ohne Entzündungszeichen auf. Das Fibromyalgiesyndrom beginnt langsamer, die Patienten sind meistens jünger, Entzündungsparameter fehlen. Diese Erkrankungen ebenso wie postinfektiöse Myalgien und Endokarditiden sprechen nicht so eindrücklich und anhaltend auf eine Glukokortikoidtherapie an. Differenzialdiagnostisch zur RZA kommen andere Kopfschmerzsyndrome, Fiebersyndrome anderer Ursache und arteriosklerotisch embolisch bedingte ischämische Optikusneuropathien infrage.

Therapie

Für die PMR ist eine initiale tägliche Dosis von 25 mg Prednisolon-Äquivalent per os einmal täglich morgens ausreichend, um in einem Tag oder in wenigen Tage eine komplette Remission zu erreichen. Die Dosis wird wöchentlich um 2,5 mg reduziert, ab 10 mg/d monatlich um 1 mg. Besonders bei Patienten mit niedrigem Gewicht und der Gefahr von Komplikationen (Diabetes mellitus, Glaukom etc.) kann mit 15 mg täglich begonnen werden, mit einer wöchentlichen Reduktion von 1 mg bis zu einer Dosis von 10 mg/d und weiterer monatlicher Reduktion um 1 mg. Die Dosis sollte immer so hoch wie nötig, aber so niedrig wie möglich sein (Empfehlungsgrad B, Evidenzstärke IIc; L2). Insbesondere älteren und/oder gebrechlichen Patienten sollte zusätzlich zur medikamentösen Therapie ein individualisiertes Übungsprogramm angeboten werden (Empfehlungsgrad C, Evidenzstärke V; L2).
Bei dringendem Verdacht auf eine RZA muss sofort mit einer Glukokortikoidtherapie begonnen werden. Die Diagnosesicherung soll mittels Bildgebung oder Histologie innerhalb der ersten Tage erfolgen, aber auf keinen Fall den Therapiebeginn verzögern (L1). Die Therapie kann mit einer Prednisolon-Äquivalenzdosis von 60 mg täglich für 2 Wochen beginnen. Wöchentlich wird dann die Dosis um 10 mg reduziert bis auf 20 mg/d. Zwischen 20 und 10 mg/d wird Prednisolon-Äquivalent um 2,5 mg wöchentlich vermindert. Ab 10 mg/d wird monatlich um 1 mg reduziert. Bei Patienten mit niedrigem Gewicht und der Gefahr von Komplikationen kann versuchsweise mit 40 mg täglich begonnen werden, mit einer Reduktion von 5 mg pro Woche bis zu einer Dosis von 20 mg/d, dann um 2,5 mg pro Woche bis 10 mg/d (Empfehlungsgrad B, Evidenzstärke III). Insgesamt ist die Dosis individuell anzupassen. Bei Augenbeteiligung werden höhere Glukokortikoiddosen (250–1.000 mg Prednisolon-Äquivalent i.v. pro Tag) für 3 Tage gegeben (Empfehlungsgrad B, Evidenzstärke V; L3).
Die Dosis sollte um zwei Stufen der o.g. Schemata erhöht werden, falls erneut klinische Symptome auftreten und Entzündungsparameter wieder ansteigen (Empfehlungsgrad B; L4). Die notwendige Therapiedauer beträgt mindestens 1, häufig 2–3 Jahre, in wenigen Fällen auch deutlich länger. Wegen der Langzeit-Glukokortikoidtherapie sind von Anfang an Nebenwirkungen zu bedenken (z.B. Osteoporoseprophylaxe mit Vitamin D, › Beitrag H 9).
Eine deutlich raschere Glukokortikoiddosisreduktion ist i.d.R. möglich, wenn der 2017 für die Therapie der RZA, nicht aber der PMR, zugelassene Interleukin-6-Inhibitor Tocilizumab in einer Dosierung von 162 mg/d s.c. wöchentlich hinzugefügt wird (Empfehlungsrad A, Evidenzstärke Ib). Es wird dann eine Glukokortikoid-Startdosis von 40–60 mg/d mit folgendem wöchentlichen Reduktionsschema empfohlen: (60-50-40)-35-30-25-20-15-12,5-12,5-10-9-8-7-6-6-5-5-4-4-3-3-2-2-1-1-0 mg (7). Diese Therapie kommt v.a. für Patienten mit erhöhtem Risiko für Glukokortikoid-Nebenwirkungen und Patienten mit Rezidiven infrage. Methotrexat hat vermutlich einen geringeren Effekt, kann aber off label bei RZA und PMR in Dosierungen von 10–25 mg p.o. oder s.c. pro Woche zur Einsparung der Glukokortikoiddosis eingesetzt werden (Empfehlungsgrad B, Evidenzstärke Ib; 23). Für die Wirksamkeit anderer Substanzen auf die Krankheitsaktivität der PMR und RZA besteht bisher keine ausreichende Evidenz. Studienergebnisse für Leflunomid (Evidenzstärke IIc; 24) und Abatacept (Evidenzstärke Ib; 25) bei RZA müssen noch durch weitere Studien bestätigt werden, bevor sie allgemein empfohlen werden können. Niedrig dosierte Azetylsalizylsäure soll nur noch eingesetzt werden, wenn sie für andere Indikationen benötigt wird, da die Risiko-Nutzen-Relation unklar ist (Empfehlungsgrad C, Evidenzstärke IV; 26).

Autorenadresse

Prof. Dr. med. Wolfgang Schmidt
Immanuel Krankenhaus Berlin
Rheumaklinik Berlin – Buch
Lindenberger Weg 19
13125 Berlin

ANCA-assoziierte Vaskulitiden

Definition und Basisinformation

Zu den mitVaskullitisANCA-assoziierte antineutrophilen zytoplasmatischen Autoantikörpern (ANCA) assoziierten Vaskulitiden (AAV) zählen drei Erkrankungen:
  • Granulomatose mit Polyangiitis (GPA)

  • Mikroskopische Polyangiitis (MPA)

  • Eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA)

AAV sind systemische nekrotisierende Vaskulitiden, die hauptsächlich intraparenchymatöse kleine Arterien, Arteriolen, Kapillaren und Venolen betreffen. Mittelgroße Arterien sind seltener betroffen. ANCA induzieren unter dem Einfluss von Zytokinen wie z.B. Interleukin (IL-)1β und dem Komplementfaktor C5a eine pathologische endothelnahe Degranulation von neutrophilen Granulozyten, die die Vaskulitis iniitiert. In der immunhistologischen Untersuchung finden sich wenige oder gar keine Immunglobulinablagerungen (sog. pauci-immune Vaskulitis). Die GPA und EGPA weisen neben der Vaskulitis eine vorwiegend den oberen und/oder unteren Respirationstrakt betreffende extravaskuläre Granulomatose als zweites pathologisches Hauptmerkmal auf. Eine Triggerung von Rezidiven durch Infek­tionen wird beobachtet. Die AAV weisen teils gemeinsame, teils unterschiedliche immunologische, pathologische und klinische Merkmale und Manifestationen auf. Ergebnisse aus experimentellen und genetischen Untersuchungen untermauern die Feststellung, dass es sich bei den drei AAV um separate Krankheitsentitäten handelt [Review in: (1)].
Für die GPA und EGPA wurden 1990 Klassifika­tions­kriterien für Studienzwecke durch das American College of Rheumatology (ACR) erarbeitet. ACR-Kriterien für die MPA wurden seinerzeit nicht erarbeitet (› Tab. I.5.3-1; 2, 3). Momentan erfolgt eine Überarbeitung und Validierung von Klassifika­tions­kriterien durch eine gemeinsame Arbeitsgruppe des ACR und der European League Against Rheumatism (EULAR; 4). In der 2012 revidierten Chapel-Hill-Consensus-Konferenz-(CHCC-)Nomen­klatur sind die Namen und definierenden Charakteristika der AAV, GPA, MPA und EGPA beschrieben (› Tab. I.5.3-2; 5).
Verschiedene AAV-Subtypen wurden beschrieben (› Tab. I.5.3-3; 6, 7). Des Weiteren wurden Defi­nitionen für die Aktivitätszustände von AAV (› Tab. I.5.3-4; 8) und das Ansprechen auf die Therapie für Studien festgelegt (› Tab. I.5.3-5; 8).

Granulomatose mit Polyangiitis (GPA)

Definition und Basisinformation
Die GPAGranulomatosemit Polyangiitis ist eine chronisch-entzündliche Systemerkrankung, die durch granulomatöse Läsionen, Vaskulitis und hochspezifische Autoantikörper (Pro­teinase-3-ANCA [PR3-ANCA]) gekennzeichnet ist. Die GPA kommt weltweit vor. In Deutschland liegt die Inzidenz stabil bei 8–12  Neuerkrankungen pro 106  Einwohner und Jahr (9). Die Prävalenz verdoppelte sich innerhalb einer Dekade auf 98 pro 106  Einwohner (10).
Symptomatik und klinisches Bild
Die GPA manifestiert sich i.d.R. als generalisierte GPA (75–85%). Die früh systemische Variante der GPA (10–20%) und die lokalisierte GPA (5%) sind demgegenüber seltenere Verlaufsformen (11). Bei nur etwa 10% der Patienten mit einem lokalisierten Phänotyp kommt es im langjährigen Verlauf zu einer Generalisation mit dem Hinzutreten von systemischen Manifestationen außerhalb des Respira­tionstrakts (12). Bei der lokalisierten GPA stehen i.d.R. Symptome des oberen und/oder unteren Respirationstrakts mit antibiotikarefraktärer blutig-borkiger Rhinitis und Sinusitis bzw. pulmonalen Infiltraten im Vordergrund. Für die früh systemische GPA sind weitere Manifestationen kennzeichnend, ohne dass organ- oder lebensbedrohliche Komplikationen vorliegen. Der Verlauf der generalisierten GPA ist i.d.R. (80–90% der Patienten) durch ein pulmorenales Syndrom infolge der PR3-ANCA-induzierten Kapillaritis der Lungengefäße und rapid-progressiven Glomerulonephritis geprägt. Prodromi wie eine antibiotikarefraktäre Rhinitis und/oder Sinusitis und verschiedene andere Symptome (Episkleritis, Arthralgien, Myalgien) gehen der Manifestation des pulmorenalen Syndroms häufig um Wochen bis Monate voraus. Bei anderen Patienten manifestiert sich das pulmorenale Syndrom rascher, in Einzelfällen auch fulminant (11).
Das Spektrum der klinischen Manifestationen der GPA umfasst (1, 11):
  • Rhinitis und Sinusitis mit nasaler Obstruktion, Epistaxis, Borken, Ulzera, Septumperforation, Sattelnase (Spätmanifestation). Die granulomatöse Läsion kann sich komplizierend per continuitatem in die Orbita ausbreiten oder über die Lamina cribrosa die Meningen erreichen.

  • Otitis media und/oder interna mit Paukenhöhlenerguss und Hörminderung, Taubheit, Schwindel, Mastoiditis.

  • Subglottische Stenose mit inspiratorischem Stridor (Spätmanifestation), Heiserkeit.

  • Bronchitis und pulmonale Infiltration, ulzerierende Tracheobronchitis, Bronchusstenosen, Rundherde, z.T. mit kavernöser Einschmelzung (Cave: bakterielle Superinfektion mit Ausbildung eines Abszesses als Komplikation).

  • Pulmorenales Syndrom: Die Befunde bei Nierenbeteiligung reichen vom asymptomatischen nephritischen Sediment mit Mikrohämaturie (Akanthozyten) bis zur rapid-progressiven Glomerulonephritis mit oligurischem Nierenversagen und renoparenchymatöser arterieller Hypertonie. Befunde der Lungenbeteiligung: von der asymptomatischen Infiltration oder Rundherden im Röntgen-Thorax bis hin zur alveolären Hämorrhagie mit Hämoptysen, Hämoglobin-Abfall und respiratorischer Insuffizienz.

  • Allgemeinsymptome (B-Symptome): Gewichtsverlust, Nachtschweiß, Fieber.

  • Springende Arthralgien, Arthritis, Myalgien, Myo­sitis, Periostitis, sekundäre Polychondritis.

  • Beteiligung des Nervensystems: Polyneuropathie, Mononeuritis multiplex, Hirnnervenbeteiligung, Pachymeningitis, neurologische Defizite, Apoplex.

  • Hautbeteiligung: palpable Purpura, Ulzera, Pyoderma gangraenosum, akrale Nekrosen.

  • Augen- und Tränenwegsbeteiligung: Episkleritis, Skleromalazie, Dakryoadenitis, Tränengangstenosen, Visusverlust bei retinaler Vaskulitis oder bei Protrusio bulbi infolge von Orbitagranulomen.

  • Herzbeteiligung: Perikarditis, Myokarditis, Endokarditis, Koronariitis.

  • Orale und gastrointestinale Beteiligung: Gingivitis, Gaumenulzera, Parotitis, intestinale Vaskulitis mit Gefahr der Ulzeration und Perforation, Vaskulitis des Omentum majus oder minor (selten).

  • Urogenitale Beteiligung: Orchitis, Epididymitis, Adnexitis, Ureterobstruktion infolge Vaskulitis und/oder Granulomen (selten).

Diagnose und Differenzialdiagnose
› Abschnitt I 5.3.2.
Therapie
› Abschnitt I 5.3.2.

Mikroskopische Polyangiitis (MPA)

Definition und Basisinformation
Die MPAPolyangiitismikroskopische (MPA) ist eine chronisch-entzündliche Systemerkrankung, die durch eine Vaskulitis und hochspezifische Autoantikörper (Myeloperoxidase-ANCA [MPO-ANCA]) gekennzeichnet ist. Die Inzidenz liegt bei 2 pro 106  Einwohner und Jahr, die Prävalenz bei 28 pro 106  Einwohner (9, 10).
Symptomatik und klinisches Bild
Bei den meisten Patienten entwickeln sich nach einem Prodromalstadium mit unspezifischen Sym­ptomen wie Abgeschlagenheit oder Fieber Zeichen der Systemerkrankung. Eine isolierte Form der MPA stellt die renal limitierte Vaskulitis (RLV) dar (1, 5). In Nierenbiopsaten fällt bei der MPA ein im Vergleich zu GPA-Patienten erhöhter Anteil sklerotischer Läsionen auf (13). Das klinische Spektrum der MPA kann von einem wenig progredienten, oligosymptomatischen Verlauf bis hin zum fulminanten, rasch lebensbedrohlichen pulmorenalen Syndrom mit weiteren Komplikationen (Mononeuritis multiplex etc.) reichen (1).
Die klinischen Manifestationen der MPA unterscheiden sich nicht wesentlich von denen der generalisierten GPA (› Abschnitt I 5.3.1) mit pulmorenalem Syndrom (bei ca.  80% der Patienten mit MPA), jedoch ohne die für die GPA charakteristische „Kopfklinik“ und ohne Nachweis einer granulomatösen Entzündung (1, 5). Auch die Allgemein­sym­ptome, die Manifestation an Haut, Gelenken, Muskeln, Nervensystem, Herz und Gastrointestinaltrakt entsprechen im Wesentlichen denen bei der GPA (Abschnitt I 5.3.1). Im Verlauf tritt bei der MPA in etwa 10% der Fälle eine Lungenfibrose auf. Pulmonal limitierte Formen mit MPO-ANCA-positiver interstitieller Lungenerkrankung sind ebenfalls geläufig. Nach erfolgreicher Remissionsinduktion treten bei der MPA seltener als bei der GPA Rezidive auf (1).
Diagnostik bei der GPA und MPA
Die Diagnose der GPA und MPA wird anhand der klinischen Symptomatik (s.o.), der Laborbefunde, insbesondere ANCA, und der histologischen Sicherung einer hauptsächlich die kleinen Gefäße betreffenden pauci-immunen, nekrotisierenden Vaskulitis gestellt. Neben der Vaskulitis ist die vorzugsweise im oberen und/oder unteren Respirationstrakt auftretende granulomatöse Entzündung das zweite charakteristische pathologische Merkmal der GPA.
Das Ausmaß der notwendigen Diagnostik wird von der Organbeteiligung bestimmt (1, 11):
  • Allgemeines Labor: BSG- und CRP-Erhöhung, mäßige Leukozytose, Entzündungsanämie und Thrombozytose. Kreatininanstieg. Nephritisches Urinsediment.

  • ANCA: Bei Verdacht auf eine ANCA-assoziierte Vaskulitis, gestützt auf typische klinische Manifestationen (rapid-progressive Glomerulonephritis, alveoläre Hämorrhagie, granulomatös-ulzerierende Rhinosinusitis, Polyneuropathie oder Mononeuritis multiplex u.a.), wird der Nachweis von PR3- und MPO-ANCA mittels Immunoassay als Screeningmethode empfohlen. In unklaren Fällen kann zusätzlich die Immunfluoreszenz (IFT: Nachweis von zytoplasmatischen C-ANCA und perinukleären P-ANCA) zur Interpretation herangezogen werden (14). Bei generalisierter GPA lassen sich bei ca.  95% der Patienten C-­ANCA mit PR3-Spezifität nachweisen, bei der MPA in ca.  60–80% der Patienten P-ANCA mit MPO-Spezifität, d.h., 20–40% der MPA-Patienten bleiben ANCA-negativ. Bei bis zu 5% der Patienten mit einer generalisierten Form der GPA bzw. MPA finden sich die zu dem klinischen Bild „konträren“ ANCA, d.h. MPO- bzw. PR3-ANCA. Bei lokalisierter GPA lassen sich nur bei ca.  50% der Patienten PR3-ANCA nachweisen.

  • Histologie: Biopsien aus betroffenen Geweben (endonasal, bronchial und transbronchial, Haut, Niere, Muskulatur, N.  suralis) zum Nachweis einer nekrotisierenden, chronisch granulomatösen Entzündung (bei GPA) und einer hauptsächlich die kleinen Gefäße betreffenden Vaskulitis, die immunhistochemisch „pauci-immun“ imponiert (im Gegensatz zu den Immunkomplex-Vaskulitiden), bei GPA und MPA. Die Vaskulitis ist polymorph und kann von dem Bild einer leukozytoklastischen Vaskulitis der Haut bis hin zu einer nekrotisierenden Arteriitis kleiner und mittelgroßer Gefäße reichen. Die granulomatösen Läsionen bei der GPA zeigen unterschiedliche Facetten mit Mikroabszessen, landkartenartigen Ne­kro­sen, Epitheloidzellen und ektopen lymphfollikelartigen Strukturen.

  • Sonographie: Nierenbeteiligung mit vergrößerten Nieren, echoarmen Papillen, verwaschener Mark-Pyelon-Grenze. Bei vorausgegangener Nierenschädigung auch verminderte Nierengröße.

  • Röntgen-Thorax: Rundherde, z.T. mit kavernöser Einschmelzung (GPA), Infiltrate.

  • HR-CT der Lunge: Rundherde, Einschmelzungen (GPA), Milchglasinfiltrate als Zeichen der alveolären Hämorrhagie, Narben, ggf. Fibrose bei MPA.

  • Lungenfunktionsuntersuchung: Minderung der Diffusionskapazität, Atemwegswiderstandserhöhung.

  • Bronchoalveoläre Lavage (BAL): neutrophile Alveolitis (meist 10–20% Neutrophile) und/oder lymphozytäre Alveolitis (meist 30–40% Lymphozyten, sowohl CD4- als CD8-lymphozytäre Alveolitiden). Erythrozyten und Eisennachweis in den Alveolarmakrophagen mit Berliner-Blau-Färbung bei alveolärer Hämorrhagie. Ausschluss (opportunistischer) Infektionen.

  • Röntgen der Nasennebenhöhlen (NNH): Verschattung, Spiegelbildung in den Sinus.

  • MRT des Kopfs: Sinusitis, Mastoiditis, Orbita­granulome, Pachymeningitis, Ausbreitung gra­nulomatöser Läsionen per continuitatem in die Orbita oder über die Lamina cribrosa in die ­Meningen, zerebrale Vaskulitis (ggf. zerebrale Angiographie oder Angio-CT).

  • Echokardiographie: Wandbewegungsstörungen, Klappeninsuffizienzen, Perikarderguss, Vegeta­tio­nen (Differenzialdiagnose: bakterielle Endokarditis).

  • EKG und Langzeit-EKG: Erregungsausbreitungsstörungen, Herzrhythmusstörungen.

  • Linksherzkatheter: Koronariitis, Wandbewegungsstörungen, Klappeninsuffizienzen.

  • Rechtsherzkatheter: Myokardbiopsie bei Verdacht auf und zur Differenzialdiagnose bei Myokarditis und Kleingefäßvaskulitis.

  • Angiographie: zur Differenzialdiagnose von Vaskulitiszeichen (bei Vaskulitis mittelgroßer Gefäße: perlenschnurartige Stenosen, sanduhrförmige Stenosen, Mikroaneurysmen, korkenzieherartige Schlängelungen) gegenüber Arteriosklerosezeichen bei akralen und intestinalen Durchblutungsstörungen.

Differenzialdiagnose der GPA und MPA
  • Lokalisierte GPA:

    • Extranodales NK/T-Zell-Lymphom vom nasalen Typ (angiozentrisches T-Zell-Lymphom, Mittelliniengranulom).

    • Bakterielle, virale, parasitäre und mykotische (z.B. Mukor-)Infektionen.

    • Tumoren des HNO-Bereichs.

    • Kokaininduzierte entzündlich-destruierende Läsionen (sog. Cocaine-induced Midline Destructive Lesion/CIMDL: Septumperforation, häufig ANCA-positiv mit bispezifischer Antigenspezifität für PR3-ANCA und ANCA gegen humane Elastase [HLE-ANCA]).

  • Generalisierte GPA und MPA:

    • Bakterielle, virale, parasitäre und mykotische Infektionen, insbesondere bakterielle Endokarditiden, bei denen parainfektiös auch ­ANCA auftreten können, sowie ein Kreatininanstieg infolge einer immunkomplexbedingten Löhlein-Herdnephritis und Hautvaskulitis infolge septischer Streuung, die das Bild einer pulmorenalen Symptomatik bei der GPA imitieren können. Pulmonale Infektionen.

    • Sepsis.

    • Leukämien/maligne Lymphome.

    • Medikamentöse Nebenwirkungen, z.B. Propylthiouracil-induzierte MPO- oder (seltener) PR3-ANCA-positive Vaskulitis.

    • Immundefekte.

Therapie der GPA und MPA
Die Therapie erfolgt in Abhängigkeit vom Erkrankungsstadium und der Erkrankungsaktivität (› Tab. I.5.1-3, › Tab. I.5.1-4; 6–8). Prinzipiell wird zwischen Remissionsinduktion und -erhaltung unterschieden (1, 11, 15, 16).
Remissionsinduktion
Für die lokalisierte GPA existieren derzeit keine klaren Empfehlungen zur Remissionsinduktion. Bei früh systemischer GPA oder MPA mit fehlender Beeinträchtigung von Organfunktionen und Fehlen lebensbedrohlicher Manifestationen wird eine Therapie mit Glukokortikoiden und Methotrexat (MTX) empfohlen (Empfehlungsgrad  A, Evidenzstärke  Ib). Zur Remissionsinduktion bei generalisierter GPA oder MPA mit lebensbedrohlicher Erstmanifestation und/oder beeinträchtigter Organfunktion oder einem Major-Rezidiv, d.h. einem Rezidiv mit schwerer Organbeteiligung, wird eine Therapie mit Glukokortikoiden und Cyclophosphamid (CYC) –  vorzugsweise als intravenöse Bolustherapie  – oder dem Anti-CD20 Antikörper Rituximab (RTX) empfohlen (Empfehlungsgrad  A, Evidenzstärke  Ib; 15, 16). Es sollten eine begleitende Zystitisprophylaxe mit Mesna (bei einer Therapie mit CYC) sowie eine Pneumocystis-jiroveci-Prophylaxe mit Trimethoprim/Sulfamethoxazol (bei einer CYC- oder RTX- sowie einer Glukokortikoidtherapie mit >  15  mg Predni­solon­äquivalent/d) erfolgen (Empfehlungsgrad  B, Evidenzstärke  IV). RTX stellt insbesondere bei Patienten mit Wunsch nach Fertilitätserhalt und bei jüngeren Patienten eine Alternative zu CYC dar (15, 16). Subgruppenanalysen der RAVE-Studie (17) zeigten zudem eine Überlegenheit von RTX gegenüber CYC bei Patienten mit Rezidiv, sodass RTX zur Remis­sions­induktion bei Rezidiven Mittel der 1.  Wahl ist (15, 16). Ein zusätzlicher Nutzen einer Plasmaseparation konnte im Hinblick auf die beiden Endpunkte „Entwicklung einer terminalen Nierenerkrankung“ und „Tod“ in der bisher größten Studie zur Plasmaseparation bei AAV (PEXIVAS-Studie) nicht demonstriert werden. Die Daten der Studie wurden bislang nur in Abstract-Form publiziert (18).
Remissionserhaltung
Zur remissionserhaltenden Therapie können MTX, Azathioprin (AZA) oder RTX zur Anwendung kommen (Empfehlungsgrad  A, Evidenzstärke  Ib). MMF und Leflunomid stellen Reserveoptionen dar (15, 16). Nach vorausgegangener Remissionsinduktion mit CYC war RTX einer Therapie mit AZA in der Remissionserhaltung in einer Phase-III-Studie überlegen (MAINRITSAN-Studie; 19).
Therapierefraktäre GPA und MPA
Bei CYC-refraktärer Erkrankung soll eine Induk­tion mit RTX und bei RTX-refraktärer Erkrankung eine Induktion mit CYC erwogen werden (Empfehlungsgrad  A, Evidenzstärke  IIb bzw. Empfehlungsgrad  B, Evidenzstärke  IV). Die intravenöse Immunglobulingabe stellt eine weitere Option bei refraktären Verläufen dar (Empfehlungsgrad  B, Evidenzstärke  Ib; 15, 16).

Eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA)

Definition und Basisinformation
Die EGPAGranulomatoseeosinophile, mit Polyangiitis ist eine entzündliche Systemerkrankung, die durch Asthma bronchiale, eine Blut-Hypereosinophilie, eine eosinophil-granulomatöse Entzündung und eine eosinophile Vaskulitis kleiner bis mittelgroßer Gefäße gekennzeichnet ist (5). Die ANCA-Assoziation ist bei der EGPA weniger ausgeprägt als bei der GPA und der MPA. Bis ca.  30–40% der Patienten sind ANCA-positiv, meist MPO-ANCA-­positiv (1). Die EGPA ist deutlich seltener als die beiden anderen Formen der AAV. Die Inzidenz liegt bei 1–2  Fällen pro 106  Einwohner und Jahr, die Prävalenz bei 23 pro 106  Einwohner (9, 10). Für Klassifikationszwecke werden die ACR-Kriterien von 1990 (3) und die Definitionen der CHCC von 2012 (5) herangezogen. Zur Einteilung von Stadien und Aktivitätszuständen werden ebenfalls die o.g. Definitionen der EULAR herangezogen (› Tab. I.5.1-3, › Tab. I.5.1-4; 6–8).
Symptomatik und klinisches Bild
Bei über 90% der Patienten besteht eine allergische Rhinitis bzw. ein Asthma bronchiale, das i.d.R. der Entwicklung der Vaskulitis um Jahre vorausgeht. Es wird angenommen, dass in einem stadienhaften Verlauf ein Übergang vom Asthma bronchiale über eosinophile Infiltrate zu einer eosinophilen Vaskulitis mit dem Vollbild der EGPA erfolgt. Wie bei den anderen Vaskulitiden wird das klinische Bild vom betroffenen Organsystem bestimmt. Sehr häufig findet sich eine Beteiligung des oberen Respira­tions­trakts mit einer Rhinosinusitis und Polyposis nasi. Radiologisch flüchtige Verschattungen, eosinophilen Infiltrationen entsprechend, finden sich ebenfalls häufig (>  50%). Hautmanifestationen können im Sinne einer palpablen Purpura oder eines eosinophilen Granuloms auftreten. Unter den gravierenden Organbeteiligungen ist insbesondere die Herzbeteilgung zu erwähnen, die sich bei genauer Diagnostik in bis zu 50% der Fälle nachweisen lässt und sich in Form von Rhythmusstörungen oder Herzinsuffizienz manifestiert und oft prognosebestimmend ist. Pulmorenale Syndrome sind seltener als bei der GPA und der MPA, können aber ebenfalls auftreten. Eine Nierenbeteligung wird häufiger bei ANCA-positiver EGPA gefunden. Beteiligungen des peripheren Nervensystems finden sich in bis zu 70% der Fälle. Manifestationen des ZNS und eine Beteiligung des Gastrointestinaltrakts sind häufiger als bei der GPA und MPA (20).
Diagnostik
Die o.g. Trias aus Asthma bronchiale, Hypereosinophilie und Zeichen einer Vaskulitis weist stark auf eine EGPA hin. Die Diagnosesicherung sollte auch hier, wenn möglich, durch eine Biopsie mit Nachweis eosinophiler Infiltrate und einer Vaskulitis erfolgen. Die ANCA-Diagnostik kann im positiven Fall, i.d.R. mit MPO-ANCA, einen zusätzlichen Hinweis auf das Vorliegen einer EGPA geben. Negative ANCA schließen die Diagnose EGPA aufgrund der im Vergleich zur GPA und MPA geringer ausgeprägten ANCA-Assoziation nicht aus. Die zur Diagnosesicherung, Bestimmung des Stadiums und der Aktivität bzw. der Organmanifestationen notwendigen Maßnahmen entsprechen weitgehend denen bei der GPA und MPA, wobei die kardiale Diagnostik (EKG, Langzeit-EKG, Echokardiographie, Koronarangiographie, ggf. Kardio-MR) großzügig eingesetzt werden sollte. Weitere Differenzialdia­gnosen (s.u.) sind zu berücksichtigen (20).
Differenzialdiagnosen
Hier sind bei fehlendem eindeutigem Nachweis einer Vaskulitis andere Ursachen einer Hypereosinophilie wie insbesondere das Hypereosinophilie-Syndrom (HES) einschließlich seiner Unterformen (lymphozytäre Variante, myeloproliferative Variante) abzugrenzen. Die Eosinophilen-Leukämie ist demgegenüber sehr selten. (Parasiten-)Infektionen können ebenfalls Ursache einer Hypereosinophilie sein. Darüber hinaus sind Malignome wie das Hodg­kin-Lymphom gelegentlich mit einer Bluteosinophilie assoziiert. Schließlich findet sich in seltenen Fällen bei der GPA eine meist dezente, initial vorkommende Hypereosinophilie (20).
Therapie
Grundsätzlich gelten die gleichen Prinzipien der Remissionsinduktion und des Remissionserhalts wie bei den anderen Formen der AAV. Diese sind aber bei der EGPA weniger gut durch Studien belegt, da die EGPA wegen ihrer Seltenheit häufig aus den entsprechenden Studien ausgeschlossen wird. Eine Prednisolon-Monotherapie ist in den meisten Fällen nicht ausreichend, sodass je nach Ausprägung begleitend CYC oder RTX bei organ- oder ­lebensbedrohlicher Erkrankung und in weniger ­bedrohlichen Fällen mittelpotente Immunsuppressiva wie AZA eingesetzt werden sollten (Empfehlungsgrad  B, Evidenzstärke  III). Eine Therapie mit dem Anti-IL-5 Antikörper Mepolizumab stellt nach den positiven Ergebnissen einer Phase-III-Studie (­MIRRA) eine Therapieoption bei refraktärer ­EGPA dar (21).
Autorenadresse
Prof. Dr. med. Peter Lamprecht
Klinik für Rheumatologie und klinische Immunologie
Universität zu Lübeck
Ratzeburger Allee 160
23538 Lübeck

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