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B978-3-437-23316-6.00003-3

10.1016/B978-3-437-23316-6.00003-3

978-3-437-23316-6

Elsevier GmbH

Hormoninaktives hypophysäres Makroadenom

[O663]

MakroprolaktinomMakroprolaktinom mit Infiltration des Sinus cavernosus rechts

[O663]

Hand eines Patienten mit Akromegalie (links im Bild)Akromegalie

[O663]

Angiolipom rechte Nebenniere

[O663]

Morbus Cushing mit Stammadipositas und Muskelatrophie der Oberschenkel

[O663]

Striae rubrae distensaeStriae rubrae distensae bei Cushing-Syndrom

[O663]

PhäochromozytomPhäochromozytom rechte Nebenniere

[O663]

Algorithmus zur Diagnostik des Diabetes mellitus (Kerner und Brückel 2011). NPG: Nüchtern-Plasmaglukose

[L106, F847-002]

Stufentherapie des Diabetes mellitus Typ 2.Diabetes mellitusTyp 2Stufentherapie Beginn der Therapie mit Metformin. Wenn nach 3 Monaten der HbA_1c-Zielwert (< 6,5 %) nicht erreicht wird, erfolgt die Addition eines zweiten oralen Antidiabetikums (OAD). Da 3-fach-OAD-Kombinationen vermieden werden sollten, erfolgt als Nächstes die Zugabe eines Basalinsulins zur Nacht (Bedtime-Insulin).Bedtime-InsulinInsulin(e)Bedtime-Insulin Sollte auch hierunter keine zufriedenstellende Stoffwechseleinstellung eintreten, Umstellung auf eine ICT- oder CT-Insulintherapie unter Beibehaltung der Metformintherapie. Das zuvor gegebene zweite OAD wird dann i. d. R. abgesetzt. Bei HbA_1c > 7,5 % sollte frühzeitig mit Insulin kombiniert werden.

[T558, L106]

Therapie der hyperosmolaren EntgleisungDiabetes mellitushyperosmolare Entgleisung. Die Initialtherapie beinhaltet immer die zügige Flüssigkeitssubstitution mit NaCl 0,9 % (auch in der Prähospitalphase). Die weitere Flüssigkeitsgabe erfolgt in Abhängigkeit vom Serumnatriumwert mit 0,45- oder 0,9-prozentiger NaCl-Lösung unter Monitoring des Flüssigkeitsstatus (idealerweise ZVD-Kontrolle). Insulin wird niedrig dosiert als Bolus verabreicht und dann kontinuierlich über Perfusor weitergegeben. Ziel ist ein stündlicher Glukoseabfall von nicht mehr als 50–70 mg/dl. Bei Erreichen einer Blutglukose von 200–250 mg/dl wird zusätzlich 5-prozentige Glukoselösung infundiert. Kaliumsubstitution in Abhängigkeit von der Serumkonzentration. Lediglich bei Kaliumwerten > 5 mmol/l verzichtet man zunächst auf die Substitution, kontrolliert jedoch weiter stündlich den Kaliumwert.

[L106]

NebenschilddrüsenadenomNebenschilddrüsenadenom

[T557]

SchilddrüsensonografieSchilddrüsensonografieHashimoto-ThyreoiditisSchilddrüsensonografie

a)
Normale Schilddrüse
b)
Echoarme, kleine Schilddrüse (Autoimmunthyreoiditis Typ Hashimoto)

[T557]

Milde endokrine Orbitopathie mit Weichteilschwellung und Oberlidretraktion rechts

[T629]

Sonografisches Bild bei einer Autoimmunhyperthyreose Typ Morbus BasedowSonografieBasedow

[T557]

SchilddrüsensonografieThyreoiditis, subakute de QuervainSchilddrüsensonografie (Längsschnitt): diffuse Vergrößerung und „girlandenartige“ echoarme Strukturen (keine Knoten) bei einer subakuten Thyreoiditis (de Quervain)

[T557]

Ätiologie hypophysärer Raumforderungenhypophysäre RaumforderungenÄtiologieProlaktinomSomatotropinomACTHproduzierender TumorMorbus CushingCushing-SyndromTSHomFSH-GonadotropinomLH-GonadotropinomHypophysenadenomhormoninaktivesRathke-ZysteKraniopharyngeomHypophysitis

Tab. 3.1
Hormonaktiv	Hormoninaktiv
• Prolaktinom • Somatotropinom (Wachstumshormon) • ACTH-produzierender Tumor (Morbus Cushing) • TSHom • LH-/FSH-Gonadotropinom	• Hormoninaktives Hypophysenadenom • Rathke-Zyste • Kraniopharyngeom • Kolloidzyste • Meningeom • Gliom • Chordom • Ependymom • Sarkoidose • Tbc • Entzündungen (Hypophysitis)

Ursachen von HypophyseninsuffizienzHypophyseninsuffizienzUrsachenSheehan-Syndrom

(adaptiert nach Scherbaum, Willenberg und Fritzen 2010)

Tab. 3.2
Ursache	Beispiele
Hypophysentumoren	hormonaktiv und -inaktiv
andere Tumoren	Kraniopharyngeome, Meningeome, Ependymome, Gliome, Chordome, Metastasen
Ischämie/Nekrose	postpartal, Sheehan-Syndrom
iatrogen	nach OP, Radiatio
entzündlich	Autoimmunerkrankungen, Sarkoidose, Tuberkulose, Meningoenzephalitis
traumatisch	Schädel-Hirn-Trauma, Subarachnoidalblutung
hereditär	Gendefekte wie PROP-1, HSEX1, Prader-Willy-Syndrom
infiltrativ	Histiozytosis X, Hämochromatose

Auswirkungen eines Mangels an Hypophysenvorderlappenhormonen auf die TSH-MangelLH-MangelFSH-MangelACTHMangelFolgeorganeWachstumshormonMangel

Tab. 3.3
Hormonmangel	Auswirkungen
ACTH (adrenokortikotropes Hormon)	Nebennierenrinde: ↓ Kortisol, Aldosteron, Androgene
TSH (Thyroidea-stimulierendes Hormon)	Schilddrüse: ↓ Trijodthyronin (T₃), Tetrajodthyronin (T₄)
LH (luteinisierendes Hormon)	Hoden: ↓ Testosteron Ovar: ↓ Androgenbildung der Thekazellen
FSH (follikelstimulierendes Hormon)	Hoden: ↓ Verminderung Spermatogenese Ovar: ↓ Follikelstimulation, ↓ Östradiol der Granulosazellen
HGH (Human Growth-Hormone = Wachstumshormon)	Leber: ↓ IGF-1-Sekretion

Wichtige endokrinologische dynamische Tests für Hypophyse und NebennierenSynacthen®-TestInsulin-Hypoglykämie-TestDurstversuchCRH-TestACTHTestACTHTestSynacthen®-TestCRH-TestInsulin-Hypoglykämie-TestDiabetes insipidusrenalerDiabetes insipiduscentralis

(adaptiert nach Möning et al. 2010)

Tab. 3.4
Test	Durchführung	Verwendung	Bemerkung
ACTH-Test (Synacthen®-Test)	250 µg ACTH i. v. als Bolus, Kortisol 0, 30, 60 min, ggf. auch 17-OH-Progesteron	Ausschluss einer NNR-Insuffizienz bei Kortisolanstieg > 500 nmol/l (18 µg/dl) oder mindestens um Faktor 2 Diagnostik bei AGS mit 21-Hydroxylasedefekt (Verdacht bei 17-OH-Progesteron > 12 µg/dl)	bei V. a. primäre NNR-Insuffizienz basal Bestimmung von ACTH
CRH-Test		Testung der kortikotropen hypophysären Funktion normal: Kortisolanstieg um 200 nmol/l (7,2 µg/dl), ACTH um 50 %	Cut-off sehr variabel je nach Studie
Insulin-Hypoglykämie-Test	0,05–1,5 IE Insulin/kg KG i. v. ACTH, Kortisol, HGH 0, 15, 20, 25, 30, 45, 60, 90, 120 min	intensiver Test der hypothalamo-hypophysären Nebennieren- (ACTH und Kortisol) + der somatotropen Achse (Wachstumshormon) Ausschluss Nebennierenrindeninsuffizienz: Kortisol > 500 nmol/l (18 µg/dl) und ACTH > 33 pmol/l (150 pg/ml) bzw. Kortisol um 225 nmol/l (10 µg/dl)schwerer HGH-Mangel: HGH < 3 µg/l	potenzielle Gefahr von Krampfanfall, Bewusstlosigkeit, Hypokaliämie ausgeprägte Hypoglykämie bei NNR-Insuffizienz
Durstversuch	Urinosmolalität unter Dursten alle 2 h ab 6 Uhr, 16 Uhr 4 µg Minirin i. v., Urinosmo 17 und 19 Uhr	Diagnostik zentraler und renaler Diabetes insipidus (Hypophysenhinterlappen) normal Urinosmo 900–1 200 mOsmol/kg, kompletter Diabetes insipidus centralis < 250 mOsmol/kg, Polydipsie 450–700 mOsmol/kg	unter stationären Bedingungen Abbruch bei Hypotonie, KG-Verlust > 3 %

CRH: Corticotropin releasing Hormone, HGH: Human Growth-Hormon, ACTH: adrenokortikotropes Hormon, NNR: Nebennierenrinde

Differenzialdiagnostik der Erkrankungen des hypothalamo-hypophysären hypothalamo-hypophysäres System, ErkrankungenDifferenzialdiagnoseSystems

Tab. 3.5
Untersuchung	Hormonaktive hypophysäre RF	Hormoninaktive hypophysäre RF	Hypophysäre Insuffizienz
Basale Hormone
Prolaktin	↑/↑↑	↑/n	↓/↑
HGH	↑	n/↓	↓
IGF-1	↑	n/↓	↓
ACTH	↑	n/↓	↓
Kortisol	↑	n/↓	↓
LH/FSH	↑/↓	n/↓	↓
Testosteron ♂	↑/↓	n/↓	↓
Östradiol ♀	↑/↓	n/↓	↓
Stimulationstest
ACTH-/CRH-/Insulin-Hypoglykämie-Test	n	n/↓	↓ bzw. negativ
Apparative Diagnostik
MRT Sella mit Gadolinium	RF +	RF +	RF +/-

n: normwertig, ↓: vermindert, ↑: erhöht, RF: Raumforderung im Sinne eines Tumors

Therapie hormonaktiver hypophysärer ProlaktinomTherapieMorbus CushingTherapieHyperkortisolismusTherapieAkromegalieTherapieCushing-SyndromTherapieTumoren

Tab. 3.6
Tumor	Therapie
Prolaktinom	medikamentös: Cabergolin, Bromocriptin, Quinagolid; Mikroprolaktinom 3–5 J., Makroprolaktinom längerfristig
Akromegalie	OP, ggf. Vorbehandlung mit Somatostatinanalogon Octreotid oder Lanreotid Wenn keine Remission durch OP: Octreotid, Lanreotid; Pasireotid Wenn therapierefraktär oder unverträglich: HGH-Rezeptorantagonist Pegvisomant (Somavert^®), Radiatio
Hyperkortisolismus (Morbus Cushing)	OP, ggf. Re-OP bei Rezidiv, Radiatio bzw. medikamentös: Pasireotid s. c., Ketoconazol (Cave: Lebertoxizität!), Metyrapon, ggf. Cabergolin (in Deutschland nicht zugelassen)

Ätiologie NebennierenraumforderungNebennierentumorenÄtiologieHyperaldosteronismusprimärerAldosteronomPhäochromozytomCushing-Syndromkortisolproduzierendes AdenomAndrogenproduzierendes AdenomNebennierenkarzinom

Tab. 3.7
Hormonaktiv	Hormoninaktiv
• Primärer Hyperaldosteronismus (Aldosteronom) • Phäochromozytom (Katecholamine produzierender Nebennierenmarktumor) • Cushing-Syndrom (kortisolproduzierendes Adenom) • Androgenproduzierendes Adenom (selten) • Nebennierenkarzinom (DHEAS, Androgene, Kortisol)	• Hormoninaktives Adenom • Nebennierenzyste • Myelolipom • Knotige Nebennierenrindenhyperplasie • Nebennierenkarzinom • Malignes Lymphom • Metastasen (Bronchial-, Nierenzell-, Magenkarzinom) • Adrenale Hyperplasie, z. B. bei adrenogenitalem Syndrom

Ursachen der NebennierenrindeninsuffizienzNebennierenrindeninsuffizienzUrsachen

(adaptiert nach Bornstein 2009) [F893-001]

Tab. 3.8
Primär adrenal bedingt	Sekundär bedingt
• Autoimmune Adrenalitis • Tuberkulose • Hämorrhagie, Infarzierung • Pilzinfektion • AIDS • Sarkoidose • Amyloidose • Metastasen • Adrenogenitales Syndrom • Adrenoleukodystrophie	• Hypophysäre Insuffizienz wie z. B. bei Hypophysenadenom (Tab. 3.2) • Längerfristige Glukokortikoidtherapie (Suppression der HPA-Achse) • Sepsis

HPA-Achse: Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse

Einfluss von Medikamenten auf die Aldosteron-Renin-RatioAldosteron-Renin-RatioMedikamenteneinfluss

(nach Funder et al. 2008)

Tab. 3.9
Erhöhung der Aldosteron-Renin-Ratio	Verminderung der Aldosteron-Renin-Ratio	Absetzen vor Diagnostik
Betablocker	ACE-Hemmer	1–2 Wo.
Aliskiren	AT₁-Blocker	1–2 Wo.
Clonidin	Furosemid, Thiazide	1–2 Wo.
	Spironolacton	4 Wo.
	Eplerenon	4 Wo.

Differenzialdiagnostik Dexamethason-HemmtestACTHTestNebennierenerkrankungenNebennierenerkrankungenDifferenzialdiagnoseMetanephrineNormetanephrineACTHTest

Tab. 3.10
Untersuchung	Hormonaktive Nebennierentumoren	Hormoninaktive Nebennierenrumoren	Nebenniereninsuffizienz
Basale Hormone
Kortisol	↑	n/↓	↓
Aldosteron	↑	n/↓	n/↓
Renin	↓	n/↑	↑
Metanephrine	↑	n	n
Normetanephrine	↑	n	n
DHEAS	n/↑	n/↓	↓
17-OH-Progesteron	n/↑	n/↑	n/↑
Stimulationstest
ACTH-Test	n	n/↓	↓/negativ
Dexamethason-Hemmtest	positiv bei Cushing-Syndrom, sonst negativ	negativ	negativ
Apparative Diagnostik
CT/MRT Nebennieren	RF +, ab 5 cm Malignitätsrisiko ↑	RF +, ab 5 cm Malignitätsrisiko ↑	RF +/–

n: normalwertig, ↓: vermindert, ↑: erhöht, RF: Raumforderung

Äquivalenzdosierung der GlukokortikoideGlukokortikoideÄquivalenzdosis

(nach Bornstein et al. 2010)

Tab. 3.11
Medikament	Glukokortikoide Potenz	Mineralokortikoide Potenz	Handelsname (Bsp.)
Kortisol	1	1	Hydrocortison
Prednisolon	4	0,8	Prednisolon
Methylprednisolon	5	–	Urbason^®
Triamcinolon	5	–	Volon^®
Betamethason	30	–	Betnesol^®
Dexamethason	30	–	Fortecortin^®

Ätiologie des LH-ÜberschussLH-MangelHypogonadismushypogonadotroperHypogonadismushypergonadotroperHypogonadismusÄtiologieFSH-ÜberschussFSH-MangelHypogonadismus

Tab. 3.12
Primär (hypergonadotrop), LH, FSH ↑	Sekundär (hypogonadotrop), LH, FSH ↓
• Kongenitaler Anorchismus • Kryptorchismus • Z. n. Orchitis • Klinefelter-Syndrom • XX-Male-Syndrom • Noonan-Syndrom • Turner-Syndrom • Hodentumoren • Radiatio, Chemotherapie • Trauma • Prämature Ovarialinsuffizienz der Frau	• Idiopathisch • Kallmann-Syndrom • Prolaktinom und hormoninaktive Hypophysenadenome • Prader-Willy-Syndrom • Bardet-Biedl-Syndrom • Hämochromatose • Zerebrales Trauma • Radiato zerebral, Chemotherapie • Opioidmedikation • GnRH-Rezeptor-Mutation

Differenzialdiagnostik bei HypogonadismusDifferenzialdiagnostikGnRH-TestHypogonadismus

Tab. 3.13
Diagnostik	Hypogonadotrop	Hypergonadotrop
Basale Hormone
LH, FSH	normal/↓	↑
Östradiol (Frau)	↓	↓
Testosteron gesamt (Mann)	↓	↓
(Testosteron frei [Mann])	↓	↓
Stimulationstest
GnRH-Test	negativ/bei hypothalamischer Störung positiv	keine Stimulation
Apparative Diagnostik
MRT Sella	RF ja/nein	RF nein

↓: vermindert, ↑: erhöht, GnRH: Gonadotropin releasing Hormone, RF: Raumforderung

Diagnostische Kriterien des Diabetes mellitusDiabetes mellitusDiagnostikHbA1cDiabetes mellitusDiabetes mellitusHbA1c

Tab. 3.14
Kriterium	Grenzwert
HbA_1c	≥ 6,5 % (48 mmol/mol Hb)
Gelegenheitsplasmaglukose + typische Symptome	≥ 200 mg/dl (11,1 mmol/l)
Nüchtern-Plasmaglukose	≥ 126 mg/dl (7,0 mmol/l)
OGTT-2-h-Wert im venösen Plasma	≥ 200 mg/dl (11,1 mmol/l)

Bei Fehlen typischer Symptome müssen zwei unabhängige pathologische Messungen vorliegen.

OGTT: oraler Glukosetoleranztest

Vergleich diagnostischer Kriterien für einen Diabetes mellitus zwischen Plasma und Diabetes mellitusDiagnostikVollblut

Tab. 3.15
	Plasmaglukose		Vollblutglukose
	Venös mg/dl (mmol/l)	Kapillär mg/dl (mmol/l)	Venös mg/dl (mmol/l)	Kapillär mg/dl (mmol/l)
Nüchtern
Diabetes	≥ 126 (7,0)	≥ 126 (7,0)	≥ 110 (6,1)	≥ 110 (6,1)
IFG	≥ 100 (5,6)	≥ 100 (5,6)	≥ 90 (5,0)	≥ 90 (5,0)
OGTT (2-h-Wert)
Diabetes	≥ 200 (11,1)	≥ 220 (12,2)	≥ 180 (10,0)	≥ 200 (11,1)
IGT	≥ 140 (7,8)	≥ 160 (8,9)	≥ 120 (6,7)	≥ 140 (7,8)

In Deutschland wurde bisher der Blutzucker häufig im kapillären Vollblut gemessen. Die Angleichung an internationale Standards erfordert jedoch die Messung im venösen Plasma.

Klassifikation des KörpergewichtsKörpergewichtKlassifikationKörpergewichtKlassifikation

Tab. 3.16
BMI in kg/m²	Klassifikation
< 18,5	Untergewicht
18,5–25	Normalgewicht
25–30	Übergewicht
30–35	Adipositas Grad 1
35–40	Adipositas Grad 2
> 40	Adipositas Grad 3

Definition des metabolischen Syndroms nach NCEP-ATPIII

Tab. 3.17
Kriterium	Grenzwert
Bauchumfang
• Frau	≥ 88 cm (80 cm)
• Mann	≥ 102 cm (94 cm)
Blutdruck	≥ 130/85 mmHg
HDL
• Frau	< 50 mg/dl
• Mann	< 40 mg/dl
Triglyzeride	≥ 150 mg/dl
Blutzucker	≥ 110 mg/dl (100 mg/dl)

Ein metabolisches Syndrom liegt vor, wenn 3 von 5 Kriterien erfüllt sind. Die Angaben in Klammern beziehen sich auf revidierte Grenzwerte, die in der ursprünglichen Definition noch nicht verwandt wurden.

Das Diabetesspektrum – Vergleich von Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2

Tab. 3.18
	Diabetes Typ 1	Diabetes Typ 2
Epidemiologie	0,5 %	8 %
Alter	jung (< 30 J.)	älter (> 40 J.)
Körpergewicht	schlank	übergewichtig
Manifestation	akut	schleichend
Symptome	Polyurie, Polydipsie, Gewichtsverlust, Müdigkeit	häufig keine Beschwerden
Insulinsekretion	fehlend	subnormal – erhöht (aber relativer Insulinmangel)
Insulinresistenz	keine	vorhanden
Ketoseneigung	typisch	fehlend
Familiäre Häufung	gering	typisch
HLA-Assoziation	vorhanden	keine
Diabetesantikörper	90–95 %	keine
C-Peptid	im Verlauf fehlend	vorhanden
Insulintherapie	notwendig	meist erst im Verlauf notwendig
Koma	ketoazidotisch	hyperosmolar

Vergleich der beiden häufigsten MODY-Diabetesformen (Diabetes mellitus Typ 3)

Tab. 3.19
	MODY 2	MODY 3
Anteil der MODY-Patienten	15 %	70 %
Beginn	ab Geburt	10.–20. LJ
Progression	keine	ja
Mikroangiopathische Veränderungen	kaum	typisch
Therapie	nicht zwingend erforderlich	sehr gutes Ansprechen auf Sulfonylharnstoffe
Genetischer Defekt	Glukokinase	HNF-1α

Sekundäre Diabetes mellitusTyp 3Diabetesformen (Diabetes mellitus Typ 3)Diabetes mellitussekundärer

Tab. 3.20
Pankreopriv	Medikamentös bedingt	Endokrinologische Erkrankungen
• Pankreatektomie • Zystische Fibrose • Chron. Pankreatitis • Hämochromatose	• Glukokortikoide • Thiaziddiuretika • Atypische Neuroleptika • Proteaseinhibitoren (HIV)	• Cushing-Syndrom • Akromegalie • Hyperthyreose • Phäochromozytom

Insulin(e)physiologische WirkungenInsulinwirkungen

Tab. 3.21
Organ	Stimulation	Inhibierung
Leber	Glykogensynthese Glykolyse	Glukoneogenese Glykogenolyse Ketogenese
Skelettmuskel	Glukoseaufnahme Glykogensynthese Proteinbiosynthese
Fettgewebe	Glukoseaufnahme Aufnahme freier Fettsäuren Triglyzeridsynthese	Lipolyse

Endorganveränderungen bei Diabetes Diabetes mellitusEndorganveränderungenmellitusMikroangiopathiediabetischeMikroalbuminuriediabetischeMakroalbuminurieDiabetes mellitusdiabetisches FußsyndromGastropathiediabetischeApoplexDiabetes mellitusMyokardinfarktDiabetes mellitusPAVKDiabetes mellitus

Tab. 3.22
Organ	Einteilung/Untergruppen	Bemerkung
Mikroangiopathisch
Auge	• Nichtproliferative Retinopathie • Proliferative Retinopathie • Makuladegeneration • Netzhautablösung • Glaskörperblutung	• Häufigste mikroangiopathische Endorganveränderung • Erblindung allerdings heute sehr selten
Niere	• Mikroalbuminurie • Makroalbuminurie • Dialysepflichtige Niereninsuffizienz	Weniger als 1 % der Diabetiker werden dialysepflichtig.
Nervensystem	distal symmetrische sensomotorische PNP	Kribbelparästhesien, Taubheitsgefühl
	diabetisches Fußsyndrom	Das diabetische Fußsyndrom mit Ulkusbildung tritt bei ca. 2–10 % der Diabetiker auf.
	diabetische Gastropathie	kann Ursache für frühpostprandiale Hypoglykämien sein
Makroangiopathisch
Hirn	Apoplex	2- bis 4-fach höheres Risiko
Herz	Myokardinfarkt	ca. 4-fach höheres Risiko
Gefäße	pAVK	ca. 10-fach höheres Risiko

Klinische Beschwerden bei ErstmanifestationDiabetes mellitusErstmanifestation eines Diabetes mellitusDiabetes mellitusSymptomatikPolyurieDiabetes mellitusHyperglykämieDiabetes mellitusGlukosurieDiabetes mellitusPolydipsieDiabetes mellitusPseudoperitonitisDiabetes mellitusKetoazidoseDiabetes mellitus

Tab. 3.23
Symptome	Stoffwechselweg	Ursachen
Polyurie	Kohlenhydratstoffwechsel	Hyperglykämie Glukosurie osmotische Diurese
Polydipsie
Exsikkose, Gewichtsabnahme
Sehstörungen		Glykierung von Linsenproteinen
abdominelle Beschwerden, Pseudoperitonitis	Fettstoffwechsel	Ketoazidose
Muskelschwäche, Leistungsminderung	Proteinstoffwechsel	Proteolyse, Muskelabbau

Einteilung der oralen AntidiabetikaDiabetes mellitusAntidiabetika, orale und ThiazolidindioneSulfonylharnstoffeMetforminMeglitinideInkretinmimetikaGlukosidaseinhibitorenGLP-1-AnalogaGliptineGlinideDPP-4-InhibitorenInkretinmimetika GlitazoneGliflozineSGLT-2-InhibitorenSulfonylharnstoffeMeglitinideGlinideDPP-4-InhibitorenGliptineGLP-1-Analoga

Tab. 3.24
Substanz	Wirkmechanismus	Vorteile	Nachteile
Nichtinsulinotrop
Metformin	Hemmung des hepatischen Glukoseausstoßes	• Reduktion makrovaskulärer Endpunkte • Gewichtsneutral • Geringe Hypoglykämierate	• Gastrointestinale NW • Beachte KI Niereninsuffizienz (Laktatazidose)
Glukosidaseinhibitor	Hemmung der intestinalen Glukoseresorption	• Gewichtsneutral • Keine Hypoglykämien	• Gastrointestinale NW • Keine Endpunktstudien
Glitazone (PPAR-γ-Liganden)	Insulinsensitizer	• Geringe Hypoglykämierate	• Gewichtszunahme • Ödemneigung • Zunahme Herzinsuffizienz • Erhöhte Frakturrate^∗
Gliflozine (SGLT-2-Inhibitoren)	Hemmung der renalen Glukoseabsorption	• Gewichtsabnahme • Keine Hypoglykämien	• Urogenitale Infektionen • Exsikkoseneigung verstärkt • Abgeschwächte Wirkung bei Niereninsuffizienz
Insulinotrop
Sulfonylharnstoffe	Stimulation der Insulinfreisetzung über Bindung an ATP-abhängigen Kaliumkanal	• Positive Endpunktstudien für mikrovaskuläre Endpunkte (Glibenclamid) • Umfangreiche Erfahrung durch langjährige Anwendung	• Hypoglykämieneigung • Gewichtszunahme • Schnellerer Wirkungsverlust im Vergleich zu Metformin und Glitazonen (Sekundärversagen)
Meglitinide (Glinide)	Stimulation der Insulinfreisetzung über Bindung an ATP-abhängigen Kaliumkanal	Ggf. geringere Hypoglykämierate im Vergleich zu Sulfonylharnstoffen	Keine Endpunktstudie
Inkretinmimetika
DPP-4-Inhibitoren (Gliptine)	Glukoseabhängige Stimulation der Insulinfreisetzung über GLP-1	• Orale Applikation • Gute Verträglichkeit • Geringe Hypoglykämierate • Gewichtsneutral	Pankreatitis
GLP-1-Analoga	Glukoseabhängige Stimulation der Insulinfreisetzung über GLP-1	• Geringe Hypoglykämierate • Gewichtsreduktion	• Subkutane Applikation • Höhere Rate an gastrointestinalen NW (Nausea, Erbechen)

NW: Nebenwirkungen KI: Kontraindikationen

∗

Eine erhöhte Frakturrate findet sich für distale Frakturen der oberen und unteren Extremität bei Frauen.

Einteilung der NPH-InsulinInsulin(e)glarginInsulin(e)EinteilungInsulin(e)detemirHumaninsulinAnaloginsulineInsulineBolusinsulineInsulin(e)degludec

Tab. 3.25
Gruppe/Wirkstoff	Handelsname	Wirkung			Applikation
Bolusinsuline		Beginn	Max.	Dauer
Humaninsulin	• Actrapid^® • Insuman Rapid^® • Berlinsulin Normal^® • Huminsulin Normal^®	30 min	2–3 h	4–6 h	prandial
kurz wirksame Analoginsuline	• Humalog^® • Liprolog^® • NovoRapid^® • Apidra^®	15 min	1–2 h	2–3 h	prandial
Basisinsuline
NPH-Insulin	• Protaphane^® • Berlinsulin Basal^® • Huminsulin Basal^® • Insuman Basal^®	1 h	4–6 h	8–12 h	2–3×/d
Insulin detemir	Levemir^®	1–2 h	6–8 h	12–16 h	1–2×/d
Insulin glargin	Lantus^®	3–4 h	–	24 h	1×/d
Insulin degludec	Tresiba^®	3–4 h	–	48 h	1x/d

Max.: Wirkungsmaximum; Wirkungsmaximum und Wirkdauer sind insbesondere bei Humaninsulin von der applizierten Dosis abhängig.

ICT beim Typ-1-Diabetiker (Beispiel)

Tab. 3.26
	Morgens	Mittags	Abends	Spät
BE-Faktor [IE Insulin/BE]	3 : 1	1 : 1	2 : 1	1 : 1
Korrekturschritte [+1 IE Insulin pro BZ in mg/dl]	30	30	30	50
BZ-Zielwert (ZW) [mg/dl]	120	120	120	150

Therapieziele für kardiovaskuläre Risikofaktoren bei Typ-2-Diabetes mellitusTyp 2kardiovaskuläre Risikofaktoren, TherapiezieleDiabetikern

Tab. 3.27
Parameter	Ziel	Bemerkung
HbA_1c	< 6,5 %	unter Vermeidung von Hypoglykämien und einer Gewichtszunahme
Blutzucker nüchtern + präprandial	90–120 mg/dl
Gesamtcholesterin	< 180 mg/dl
LDL-Cholesterin	< 100 mg/dl < 70 mg/dl	ohne KHK bei bekannter KHK
HDL-Cholesterin	> 40 mg/dl > 50 mg/dl	bei Männern bei Frauen
Triglyzeride	< 150 mg/dl
Albuminurie	< 20 mg/l	Progressionshemmung bei bestehender Nephropathie
Blutdruck	< 140/80 mmHg

Verlaufskontrollen bei Diabetes Diabetes mellitusVerlaufskontrollenmellitusMikroalbuminuriediabetische

Tab. 3.28
Parameter	Routineintervall	Bemerkung
HbA_1c	alle 3 Mon.
Blutdruck	bei jeder Vorstellung	mind. alle 3 Monate
Lipidstatus	mind. 1×/J.	bei Änderung der med. Therapie Kontrolle nach 4–6 Wochen
Fußinspektion	mind. 1×/J.	• Bei bekanntem diabetischem Fußsyndrom mindestens alle 3 Monate • Bei Hochrisikopatienten bei jeder Vorstellung
Neuropathiescreening	1×/J.
EKG	1×/J.	ggf. ergänzend Ergometrie
Mikroalbuminurie	1×/J.	• Bei positivem Initialbefund Bestätigung durch Zweituntersuchung nach 4 Wochen • Bei bekannter Mikroalbuminurie alle 3 Monate
Serumkreatinin	1×/J.	ggf. 2–4×/J.

Manifestationen eines primären HyperparathyreoidismusHyperparathyreoidismusprimärerManifestationenNephrolithiasisHyperparathyreoidismus, primärerNephrokalzinoseHyperparathyreoidismus, primärerOsteopenieHyperparathyreoidismus, primärerOsteoporoseHyperparathyreoidismus, primärerPankreatitisHyperparathyreoidismus, primärer

Tab. 3.29
Organ	Manifestation	Symptom
Nieren	Nephrolithiasis, Nephrokalzinose	Koliken, Hämaturie
Skelett	Osteopenie, Osteoporose	osteoporotische Frakturen
Gastrointestinaltrakt	Magen- und Duodenalulzera, Pankreatitis	Oberbauchschmerzen, Koliken
Nervensystem		Adynamie, depressive Verstimmung, Desorientiertheit

Endokrinologie

3.1

Hypothalamus, Hypophyse, Nebennieren, Gonaden Matthias Gruber und Stefan Bornstein145
- 3.1.1
  Erkrankungen des hypothalamo-hypophysären Systems145
- 3.1.2
  Erkrankungen der Nebennieren151
- 3.1.3
  Erkrankungen der Gonaden157
3.2

Diabetes mellitus, Adipositas, metabolisches Syndrom Udo Schmitz159
3.3

Schilddrüse, Kalzium- und Knochenstoffwechsel Lars Möller173
- 3.3.1
  Primärer Hyperparathyreoidismus (HPT)173
- 3.3.2
  Osteoporose175
- 3.3.3
  Autoimmunthyreoiditis Hashimoto176
- 3.3.4
  Autoimmunhyperthyreose/Morbus Basedow178
- 3.3.5
  Subakute Thyreoiditis (de Quervain)180
- 3.3.6
  Struma/Struma nodosa/autonomes Adenom181
- 3.3.7
  Schilddrüsenkarzinome183

Hypothalamus, Hypophyse, Nebennieren, Gonaden

Matthias Gruber

Stefan Bornstein

3.1.1

Erkrankungen des hypothalamo-hypophysären Systems

Definition und Ätiologie

Zu den Erkrankungen des hypothalamo-hypophysären Systemshypothalamo-hypophysäres System, Erkrankungen zählen Störungen mit vermehrter Hormonsekretion (i. d. R. hormonaktive Tumoren), hormoninaktive Tumoren und eine verminderte bzw. fehlende Hormonsekretion, was als Hypophyseninsuffizienz oder Hypopituitarismus Hypopituitarismusbezeichnet wird. Die HypophyseninsuffizienzHypophyseninsuffizienz kann den Hypophysenvorderlappen, den Hypophysenhinterlappen oder auch die komplette Hypophyse (PanhypopituitarismusPanhypopituitarismus) betreffen.

Zu den hormonaktiven HypophysentumorenHypophysentumoren und den häufigsten hormoninaktiven hypophysären Raumforderungenhypophysäre Raumforderungenhormoninaktive Tab. 3.1, zu den Ursachen der Hypophyseninsuffizienz Tab. 3.2.

Epidemiologie

Zufällig entdeckte hypophysäre Raumforderungen zeigen nach großen Autopsiestudien eine Prävalenz bis zu 10 %, in radiologischen Studien im CT bis 20 % und im MRT von 10–38 %.

Zufällig im aus anderweitigem Anlass durchgeführten CT oder MRT entdeckte Raumforderungen der Hypophyse werden auch als hypophysäre Inzidentalome Inzidentalomhypophysäresbezeichnet.

Hormoninaktive Tumoren sindHypophysenadenom meistens Adenome (Abb. 3.1). Das Prolaktinom Prolaktinomist der häufigste hormonaktive hypophysäre Tumor (Abb. 3.2).

Echte bösartige Tumoren oder Metastasierungen im Bereich der Hypophyse sind sehr selten und im Fall eines HypophysenkarzinomsHypophysenkarzinom Raritäten.

Pathophysiologie

Eine hypophysäre Raumforderunghypophysäre RaumforderungenPathophysiologie kann folgende Probleme verursachen:

•

Hormonsekretion von Prolaktin, Wachstumshormon, ACTH oder selten LH, FSH und TSH
•

Kompression des Chiasma opticum
•

Hypophyseninsuffizienz durch Verdrängung und Kompression der Hypophyse
•

Seltener auch ein Sinus-cavernosus-SyndromSinus-cavernosus-Syndrom mit Doppelbildern

Wichtig

Eine hypophysäre HypophyseninsuffizienzPathophysiologieInsuffizienz äußert sich initial fast immer durch einen Ausfall der gonadotropen Achse, was bei Frauen in Form von Menstruationsstörungen, bei Männern mit Libido- und Potenzminderung klinisch in Erscheinung tritt. Ein intakter Menstruationszyklus schließt eine Hypophyseninsuffizienz praktisch aus.

Da die Kerngebiete für die Sekretion des antidiuretischen Hormons (ADH) im Hypothalamus in den Nn. supraoptici und paraventriculares liegen, ist die Funktion des Hypophysenhinterlappens auch bei großen Adenomen normalerweise intakt. Ein Diabetes insipidus infolge eines ADH-MangelsADH-MangelDiabetes insipidus spricht daher eher für eine Diabetes insipidusADH-MangelStörung auf Ebene des Hypothalamus.

Beim Kraniopharyngeom ist eine HypophysenhinterlappeninsuffizienzHypophysenhinterlappeninsuffizienz ein typischer Befund und kann daher diagnostisch wegweisend Kraniopharyngeomsein.

Das kranial der Hypophyse gelegene Chiasma opticum führt bei Kompression durch eine hypophysäre Raumforderung durch Beeinträchtigung der nach lateral kreuzenden Sehnervenfasern typischerweise zu bitemporalen Gesichtsfeldausfällen, einseitige Gesichtsfeldausfälle schließen eine hypophysäre Raumforderung aber nicht aus.

Eine hypophysäre Insuffizienz führt durch Mangel an den Hypophysenvorderlappenhormonen zur konsekutiven Insuffizienz der Folgeorgane HypophyseninsuffizienzAuswirkungen(Tab. 3.3).

Eine vermehrte Prolaktinsekretion kann durch Unterdrückung der Sekretion des Gonodotropin-Releasing-Hormons (GnRH) des Hypothalamus zur Hemmung der LH- und FSH-Sekretion und damit zum hypogonadotropenHypogonadismushypogonadotroper Hypogonadismus führen.

Hormoninaktive Hypophysenadenome können durch Kompression oder Zug auf den Hypophysenstiel eine Prolaktinerhöhung verursachen, die aber gegenüber einem ProlaktinomProlaktinom deutlich geringer ausfällt.

Symptomatik

Vermehrte Hormonaktivität

•

Prolaktin Prolaktin Überschuss :
- –
  
  Frau: Menstruationsstörung, HypophyseninsuffizienzSymptomatikMastodynie, Galaktorrhö
- –
  
  Mann: Libido- und Potenzstörung
- –
  
  Beide: Gesichtsfelddefekte bei Makroadenom, ggf. Sinus-cavernosus-Syndrom Sinus-cavernosus-Syndrom
•

Wachstumshormon (Akromegalie): AkromegalieWachstumshormonÜberschuss akrales Wachstum von Händen (Abb. 3.3), Füßen, Gesicht, vor Epiphysenfugenschluss: Gigantismus; kloßige Sprache (Makroglossie), Schwitzen, arterielle Hypertonie, Organomegalie
•

ACTHACTHÜberschuss, (Morbus Cushing): Morbus CushingCushing-Syndrom
- –
  
  Facies lunata, Plethora, abdominelle Adipositas (Abb. 3.5), proximale Muskelschwäche, Striae rubrae distensae (Abb. 3.6), arterielle Hypertonie, Diabetes mellitus durch Insulinresistenz, Osteoporose
- –
  
  Frau: Menstruationsstörung

Verminderte Hormonaktivität

•

Hypophysenvorderlappen: HypophysenvorderlappeninsuffizienzMenstruationsstörung, Libido- und Potenzverlust, Adynamie, Schläfrigkeit bis Koma, Erbrechen, Gewichtsverlust, Bradykardie, Hypotonie, Hypoglykämie, Hyponatriämie
•

Hypophysenhinterlappen:Hypophysenhinterlappeninsuffizienz massive Polyurie und quälender Durst, konsekutive Schlafstörung, ggf. HypernatriämieHyponatriämieHypophyseninsuffizienz

Bei isolierter Hyponatriämie ohne HyperkaliämieHyponatriämieohne Hyperkaliämie sollte differenzialdiagnostisch immer eine hypophysäre Insuffizienz (Ausdruck einer verstärkten ADH-Ausschüttung zur Kreislaufstabilisierung durch Retention „freien“ Wassers) in Betracht gezogen werden.

Diagnostik

Biochemische Diagnostik

Wichtig

Ein wichtiger Grundsatz in der Diagnostik endokriner Störung ist die biochemische Sicherung der Diagnose vor bildgebender Diagnostik.

•

Hormonaktive Tumoren:
- –
  
  ProlaktinomProlaktinomDiagnostik: basaler Prolaktinspiegel am Morgen nach Ruhephase von 30 min (mindestens doppelt erhöht), vorher keine körperliche Anstrengung, kein Sexualverkehr, keine Palpation der Mammae. Beeinflussende Medikamente: Metoclopramid, Neuroleptika, Antidepressiva
- –
  
  Akromegalie: oraler Glukosetoleranztest mit 75 g und Bestimmung HGH (pathologisch: HGH nicht < 1,0 ng/ml supprimierbar), AkromegalieDiagnostikIGF-1 basal, ggf. IGF-BP3
- –
  
  Cushing Syndrom: Kap. 3.1.2
- –
  
  TSH-produzierende HypophysenadenomeHypophysenadenomTSH-prodizierendes: basal TSH, fT₃, fT₄ (alle erhöht), ggf. auch TRH-Test mit fehlendem TSH-Anstieg unter Stimulation
•

Hypophyseninsuffizienz Hypophyseninsuffizienz Labordiagnostik :
- –
  
  HypophysenvorderlappenHypophysenvorderlappeninsuffizienz: basal am Morgen ACTH, Kortisol, LH, FSH, TSH, fT₃, fT₄, HGH, IGF-1, Testosteron gesamt (Mann), Östradiol (Frau), DHEAS (Hormone einzeln oder alle vermindert), CRH-Test, ACTH-Test, Insulin-Hypoglykämietest (Tab. 3.4) oder auch kombinierter Hypophysenvorderlappentest (CRH-Test + GHRH-Test + Gonadotropin-Releasing-Hormon-TestGonadotropin-Releasing-Hormon-Test)
- –
  
  HypophysenhinterlappenHypophysenhinterlappeninsuffizienz: Durstversuch (Tab. 3.4).

Cave

Analytische Besonderheiten bei der Bestimmung von Prolaktin

•

Es kann eine HyperprolaktinämieHyperprolaktinämie aufgrund der Prolaktinanalytische BesonderheitenDetektion biologisch nicht aktiven Prolaktins ohne klinische Relevanz vorliegen. Insbesondere bei fehlender Klinik eines Prolaktinoms und geringer bis mäßiger Prolaktinerhöhung sollte die Bestimmung des wirksamen Prolaktins nach PEG-Fällung ergänzend erfolgen.
•

Ein High-Dose-Hook-Effekt kann bei sehr starker Prolaktinerhöhung den gemessenen Prolaktinwert nur gering erhöht ausfallen lassen und so eine Mitreaktion des Prolaktins bei hormoninaktivem Makroadenom vortäuschen. Bei Verdacht sollte Rücksprache mit dem Labor genommen und nach der Bestimmung des Prolaktins nach Verdünnung nachgefragt werden.

Ein Prolaktinom stellt gegenüber dem hormoninaktiven Makroadenom keine Indikation zur operativen Therapie, sondern eine Indikation zur primär medikamentösen Therapie mit Dopaminagonisten dar (s. u.).

Apparative Diagnostik

Methode der Wahl ist die MRT-Untersuchung der Sellaregion nativ und mit dem Kontrastmittel Gadolinium. CT-Untersuchungen sind wenig aussagekräftig.

Als MikroadenomeMikroadenomeHypophyse werden Hypophysenadenome bis < 1 cm bezeichnet. Ein Makroadenom ist größer als 1 cm.

Die Hypophysenmikroadenome stellen Hypophysenmikroadenomesich nach Applikation von Gadolinium als hypodense oder hypointense Strukturen dar. Bei kleinen Befunden ist die Diagnostik manchmal schwierig. Bei Makroadenomen zeigt sich ein eher hyperintenses Verhalten mit deutlicher Kontrastmittelaufnahme, ggf. Verdrängung der Hypophyse und Kompression umgebender Strukturen wie des Chiasma opticum oder Infiltration umgebender Strukturen wie des Sinus cavernosus.

Differenzialdiagnosen

Differenzialdiagnostik der Erkrankungen des hypothalamo-hypophysären Systems Tab. 3.5.

Therapie

Hormonaktive Tumoren

Wichtig

Bei den hormonaktiven HypophyseninsuffizienzTherapieTumoren ist außer beim HypophysentumorenTherapieProlaktinom die OP i. d. R. die Therapie der Wahl (Tab. 3.6). Nur bei akuter Einblutung mit Gesichtsfeldeinschränkung oder bei Therapieresistenz kann auch beim Prolaktinom ggf. eine OP erforderlich werden.

Hypophysäre Insuffizienz

Die Therapie der Hypophyseninsuffizienz erfolgt durch Ersatz der fehlenden Hormone.

Wichtig

Lebenswichtig sind die Substitution der kortikotropen Funktion mit HydrokortisonSubstitutionHydrokortison oder auch einem anderen Glukokortikoid und die thyreotrope Funktion mit dem SchilddrüsenhormoneSubstitutionSchilddrüsenhormon LevothyroxinLevothyroxin.

Die übliche Dosis des Hydrokortisons zur Substitution der hypophysär bedingten sekundären Nebenniereninsuffizienz liegt bei 15–20 mg/d. Die Einnahme erfolgte aufgeteilt in 2 oder 3 Dosierungen mit ⅔ der Dosis am Morgen nach dem Aufstehen und ⅓ am Nachmittag bzw. am Mittag und Abend.

Eine Substitution mit dem Mineralokortikoid FludrokortisonFludrokortison ist aufgrund der erhaltenen Stimulation der Nebennierenrinde durch Renin nicht erforderlich.

Cave

Substitutionsbeginn mit SchilddrüsenhormoneSubstitutionSchilddrüsenhormonen bei Hypophyseninsuffizienz erst nach ausreichender Substitution der kortikotropen Insuffizienz mit Hydrokortison oder anderem Glukokortikoid.

Aufgrund der kortikotropen Insuffizienz der Hypophyse kann die NNR bei Infektion (insbes. mit Fieber), Sepsis, OP, Unfall oder anderen Stresssituationen die Kortisolproduktion nicht wie sonst physiologisch steigern. In diesen Situationen muss eine Steigerung der Hydrokortisondosis erfolgen, was dem Patienten durch entsprechende Schulung vermittelt wird. Ergänzend wird dem Patienten ein Notfallausweis ausgestellt.

Als Faustregel gilt, dass bei Körpertemperaturen bis 37,5 °C eine Verdopplung des Hydrokortisons und bei Temperaturen > 38,5 °C eine Verdreifachung erfolgen soll. Stationäre Patienten mit einer schweren Infektion ohne Kriterien einer schweren Sepsis oder eines septischen Schocks sollten mindestens 100 mg Hydrokortison/d erhalten,HydrokortisonSubstitutionperioperative bei NNR-Insuffizienz bei schwerer Sepsis oder septischem Schock aber die volle Stressdosierung von 200 mg/d. Im Zweifelsfall ist es eher besser, zunächst großzügig die Hydrokortisondosis zu erhöhen, Nebenwirkungen von zu hoher Dosierung wie hypertensive oder hyperglykämische Entgleisung sind erfahrungsgemäß selten. Zum Vorgehen bei OP siehe Praxisempfehlung:NebennierenrindeninsuffizienzHydrokortisonsubstitution

Praxisempfehlung

Perioperative Hydrokortisonsubstitution bei primärer und sekundärer NNR-Insuffizienz


OP-Tag	200 mg/d (100 mg Bolus zur Narkoseeinleitung, 100 mg über 24 h)
1. postop. Tag	150 mg/d über Perfusor
2. postop. Tag	100 mg/d über Perfusor oder oral (z. B. 70–20–10 mg)
3. postop. Tag	75 mg/d oral (z. B. 50–15–10 mg)
4. postop. Tag	50 mg/d oral (z. B. 30–15–5 mg)
5. postop. Tag	40 mg/d oral (z. B. 20–20–0 mg)
6. postop. Tag	30 mg/d oral (z. B. 20–10–0 mg)
7. postop. Tag	weitere Reduktion bis zur ursprünglichen Erhaltungsdosis

Bei primärer Nebenniereninsuffizienz: keine Erhöhung der Fludrokortisondosis erforderlich; Fludrokortison erst ab Hydrokortison ≤ 50 mg und weniger erforderlich.

Wichtig

In Notfallsituationen kann der GlukokortikoidersatzGlukokortikoideSubstitution auch durch Suppositorien (z. B. Rectodelt^®) oder bei Erbrechen und Durchfall durch intravenöse, intramuskuläre oder auch subkutane Hydrokortisonapplikation erfolgen (Hahner et al. 2013). Die subkutane Hydrokortisoninjektion kann durch die Patienten selbst vorgenommen werden und ist daher inzwischen Bestandteil von Schulungsprogrammen.

Die Insuffizienz des Hypophysenhinterlappens wird durch den Ersatz des antidiuretischen Hormons meist in Form von ADH-SubstitutionDesmopressinDesmopressin als Nasenspray (1–2 Hub/d) substituiert. Viele Patienten kommen mit der Substitution über eine Rhinyle (DesmopressinPlastikschlauch mit Maßeinteilung) besser zurecht. Die Substitution ist auch in Tablettenform möglich, was aber meist die Einnahme von mehreren Tabletten von 0,1 oder 0,2 mg täglich erfordert. In der Feineinstellung können Tabletten aufgrund der schwächeren und damit subtileren Wirkung jedoch manchmal hilfreich sein. Zu beachten ist eine Hyponatriämie als Ausdruck einer Überdosierung. Auch ist an die Möglichkeit der isolierten Erholung der Funktion des Hypophysenhinterlappens bei fortbestehender Insuffizienz des Hypophysenvorderlappens zu denken.

Praxisempfehlung

In der Therapie des Diabetes Diabetes insipidusinsipidus kann die Möglichkeit des nächtlichen Durchschlafens als Kriterium einer guten Einstellung dienen.

Prognose

Die Prognose hormonaktiver TumorenCushing-SyndromPrognoseAkromegaliePrognoseMorbus CushingPrognoseProlaktinomPrognose ist abhängig von deren Hormonsekretion.

Unbehandelt führt die Akromegalie zu einer Verkürzung der Lebenserwartung um ca. 10 Jahre. Der Morbus Cushing ist unbehandelt oder ohne zu erreichende Remission mit einer erhöhten Komorbidität und Mortalität verbunden.

Das Prolaktinom hat i. d. R. eine sehr gute Prognose und normale Lebenserwartung.

Bei hypophysärer Insuffizienz ist die Lebensqualität trotz adäquater Substitution bei einigen Patienten eingeschränkt.

3.1.2

Erkrankungen der Nebennieren

Definition

Ähnlich wie bei Erkrankungen der Hypophyse kann man bei Erkrankungen der Nebennieren zwischen Störungen mit vermehrter Hormonsekretion (hormonaktive Tumoren), hormoninaktiven Tumoren und einer NebenniereninsuffizienzNebenniereninsuffizienz differenzieren.

Ätiologie

Ätiologie Nebennierenraumforderung Tab. 3.7, Ursachen der Nebennierenrindeninsuffizienz Tab. 3.8.

Epidemiologie

Eine zufällig entdeckte Nebennierenraumforderung im aus anderweitigem Anlass durchgeführten CT oder MRT (adrenales InzidentalomInzidentalomadrenales) hat eine Prävalenz von ca. 3–7 % in Abhängigkeit vom untersuchten Kollektiv. Patienten mit Adipositas, Diabetes mellitus und arterieller Hypertonie sind dabei häufiger betroffen. Meist handelt es sich bei Nebennierenraumforderungen um hormoninaktive Adenome (Abb. 3.4), Angiomyolipome, Zysten, Metastasen und selten Karzinome. Ein durch ein Kortisol sezernierendes Adenom bedingtes subklinisches Cushing-Syndrom stellt offenbar die häufigste Ursache hormoneller Aktivität dar (Cawood et al. 2009), gefolgt von Aldosteronomen und Phäochromozytomen.

Wichtig

Bei einer endokrin bedingten arteriellen HypertonieArterielle HypertonieHyperaldosteronismus stellt der primäre Hyperaldosteronismus die häufigste Ursache dar.

Pathophysiologie

Die paarig angelegten Nebennieren können morphologisch in Rinde und Mark unterteilt werden.

•

Die Nebennierenrinde (NebennierenrindeNNR) besteht aus drei Schichten:
- –
  
  Zona glomerulosa (Sekretion von Mineralokortikoiden → AldosteronAldosteronNebennierenrinde)
- –
  
  Zona fasciculata (Sekretion von Glukokortikoiden → Kortisol) KortisolNebennierenrinde
- –
  
  Zona reticularis (Sekretion von Androgenen → DHEA)DHEANebennierenrinde
•

Im Nebennierenmark werden die KatecholamineKatecholamineNebennierenmark Adrenalin und NebennierenmarkNoradrenalin gebildet.

Zwischen Nebennierenrinde und -mark existiert eine enge parakrine Interaktion. So ist u. a. die Synthese von Adrenalin im Nebennierenmark an eine hohe lokale Kortisolkonzentration gebunden (Erhart-Bornstein und Bornstein 2008).

Die Nebennieren unterliegen der zentralen Steuerung durch Hypothalamus und Hypophyse. Zusammen wird dieses System als Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA-Achse) bezeichnet. Dieser zentralen Regulation unterliegen die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-AchseKortisolsekretion, die Androgensekretion und zu einem geringen Teil auch die Mineralokortikoidsekretion in Form des Aldosterons. Die Stimulation der Aldosteronsekretion erfolgt jedoch hauptsächlich über das Renin aus den Nieren.

Primäre Nebennierenrindeninsuffizienz

Im Falle einerNebennierenrindeninsuffizienzprimäre NNR-Insuffizienz durch primäres Versagen der Nebennieren kommt es zum Aufstau von ACTH aus dem Hypophysenvorderlappen und konsekutiv zur Erhöhung des MSH aufgrund des gemeinsamen Ursprungs aus Proopiomelanocortin. Die Patienten treten daher „sonnengebräunt“ und gesund aussehend in Erscheinung.

Cave

Bei Patienten mit primärer Nebenniereninsuffizienz kann die Bedrohlichkeit der Erkrankung durch das gesund erscheinende bräunliche Hautkolorit verschleiert werden.

Unter chronischer Therapie mit Glukokortikoiden kommt es zur NNR-Insuffizienz infolge der Suppression der HPA-Achse mit fehlender Stimulation des adrenalen Kortex und damit zu dessen Atrophie.

Adrenogenitales Syndrom

Eine besondereAdrenogenitales Syndrom Form der NNR-Insuffizienz stellt das adrenogenitale Syndrom (AGS) dar. Hierbei kommt es genetisch determiniert an verschiedenen Stellen der Kaskade der Synthese der NNR-Hormone aufgrund von Enzymdefekten zum teilweisen oder vollständigen Verlust der Kortisol- und Aldosteronsekretion. Der Substrataufstau führt zur Umleitung der Hormonsynthesewege mit konsekutiv vermehrter Androgensekretion, was bei Frauen neben dem Hypokortisolismus und Salzverlust zur Vermännlichung (Hirsuitismus oder Virilisierung) führen kann. Am häufigsten ist das Enzym 21-Hydroxylase betroffen. Den dadurch hervorgerufenen Aufstau des 17-OH-Progesterons kann man diagnostisch nutzen.

Ein bei heterozygoten Veränderungen durch ausreichende Enzymrestaktivität und damit ausreichende Kortisol- und Aldosteronsynthese allein mit einer Hyperandrogenisierung/Hyperandrogenämie erst im Erwachsenenalter auffällig gewordenes AGS bezeichnet man auch als Late-Onset-AGS.

Symptomatik

Vermehrte Hormonaktivität

•

Cushing-Syndrom Cushing-Syndrom Symptomatik : Morbus Cushing Symptomatik
- –
  
  Facies lunata, Plethora, abdominelle Adipositas, proximale Muskelschwäche (Abb. 3.5), Striae rubraeStriae rubrae distensae distensae (Abb. 3.6), arterielle Hypertonie, Diabetes mellitus durch Insulinresistenz, Osteoporose
- –
  
  Frau: Menstruationsstörung
•

Primärer HyperaldosteronismusHyperaldosteronismusprimärer: Muskelschwäche, Müdigkeit, arterielle Hypertonie, Hypokaliämie
•

Phäochromozytom Phäochromozytom Symptomatik :
- –
  
  Typische Trias: starkes Schwitzen, Tachykardie und Kopfschmerzen
- –
  
  Herzklopfen, krisenhafte Blutdruckanstiege, aber auch kontinuierliche arterielle Hypertonie

Verminderte Hormonaktivität

•

Primäre Nebenniereninsuffizienz: NebenniereninsuffizienzSymptomatikGewichtsverlust, Adynamie, bräunliches Hautkolorit, Übelkeit, Erbrechen, Abdominalschmerzen, Schläfrigkeit, Somnolenz, Koma, Hypotonie, Hypoglykämie, Hyponatriämie, Hyperkaliämie

Diagnostik

Biochemische Diagnostik

Hormonaktive Tumoren

Wichtig

Die Diagnostik startet mit einem Screeningtest, führt dann über einen Bestätigungstest zu einem Test zur Differenzialdiagnostik. Wie bei den hypophysären Erkrankungen gilt auch bei den Nebennieren: biochemische Sicherung der Diagnose vor bildgebender Diagnostik.

•

Cushing-SyndromCushing-SyndromDiagnostik: 1-mg-Dexamethason-HemmtestDexamethason-Hemmtest (Cut-off 50 nmol/l bzw. 1,8 µg/dl), 24-h-Urin-Kortisol wiederholt, Mitternachtsspeichel-Kortisol wiederholt. DD:
- –
  
  ACTH vermindert: adrenales Cushing-Syndrom, ACTH erhöht: hypophysäres Cushing-Syndrom (Morbus Cushing) oder ektopes ACTH-abhängiges Cushing-Syndrom
- –
  
  Morbus Cushing: Anstieg ACTHCushing-SyndromDiagnostik um 50 % und Kortisol um 30 % im CRH-TestMorbus CushingDiagnostik
- –
  
  Ektopes Cushing-Syndrom:Cushing-Syndromektopes kein Anstieg von ACTH und Kortisol im CRH-TestCRH-Test, in unklaren Fällen Beweis des hypophysären Cushing-Syndroms durch Gradient ACTH zentral zu peripher im Sinus-petrosus-Sampling (Blutentnahme Sinus petrosus bds. nach CRH-Test)
•

PhäochromozytomPhäochromozytomDiagnostik: MetanephrineMetanephrine und NormetanephrineNormetanephrine im Plasma mit Liquidchromatografie, gekoppelt mit Massenspektrometrie (LC-MS/MS), alternativ fraktionierte Metanephrine im 24-h-Sammelurin, Clonidin-SuppressionstestClonidin-Suppressionstest als Bestätigung bei Erhöhung Normetanephrin
•

Primärer HyperaldosteronismusHyperaldosteronismusprimärerDiagnostik: Aldosteron-Renin-Quotient, Bestätigung mit Kochsalzinfusionstest (2 l NaCl 0,9 % über 4 h mit Bestimmung Aldosteron und Kortisol), alternativ Fludrokortisontest

Wichtig

Die Bestimmung des Aldosteron-Renin-Quotienten wird von zahlreichen Medikamenten insbesondere Antihypertensiva, aber auch Diuretika, NSAR, oralen Kontrazeptiva und Hypokaliämie beeinflusst (Tab. 3.9). Daher wird eine Umstellung der antihypertensiven Medikation auf einen Kalziumantagonisten vom Nifedipintyp und einen Alphablocker empfohlen. In der Praxis ist das aber nicht immer vollständig realisierbar und nicht selten müssen Kompromisse eingegangen werden.

Nebenniereninsuffizienz

Zur Diagnostik derNebenniereninsuffizienzDiagnostik Nebenniereninsuffizienz kommt der ACTH-TestACTHTest zur Anwendung. Ein Kortisolanstieg > 500 nmol/l oder um den Faktor 2 nach Injektion von 250 µg ACTH schließt eine primäre Nebenniereninsuffizienz aus (Tab. 3.4). Bei sehr niedrigen Kortisolwerten in Kombination mit einem deutlich erhöhten ACTH-Wert kann auch auf den Test verzichtet werden. Im Fall eines hochgradigen Verdachts auf eine Nebenniereninsuffizienz darf das Ergebnis der Diagnostik nicht abgewartet werden, es sollte unmittelbar mit der Substitution von Hydrokortison oder einem anderen Glukokortikoid begonnen werden.

Beim adrenogenitalen Syndrom kann der am häufigsten vorkommende 21-Hydroxylase-Defekt durch einen erhöhten 17-OH-Adrenogenitales SyndromDiagnostikProgesteronwert im 250 µg ACTH-Test auffällig werden. Sichern lässt sich die Störung aber nur molekulargenetisch.

Apparative Diagnostik

Zur Detektion einer Nebennierenraumforderung (Abb. 3.7) sind CT mit Kontrastmittel und MRT mit Gadolinium prinzipiellNebennierentumorenDiagnostik gleichwertig.

Bei der Auswertung des CT sollte auf die Angabe der Hounsfield Units (HU) geachtet werden. Bei einem HU-Wert von < 10 ist eine maligne Raumforderung sehr unwahrscheinlich, auf Verlaufskontrollen kann möglicherweise sogar verzichtet werden (Cawood et al. 2009). Ein weiterhin hilfreiches Kriterium für die Dignität der Raumforderung ist die Bestimmung des Kontrastmittel-Wash-Out (maligne: verzögerter Kontrastmittel-Wash-out).

Beim primären Hyperaldosteronismus kommt nach CT und MRT zur weiteren Lokalisationsdiagnostik der betroffenen Nebenniere die HyperaldosteronismusprimärerDiagnostikselektive Blutentnahme aus den Nebennierenvenen zur Anwendung. Bei fehlender Seitenlokalisation handelt es sich um einen idiopathischen primären Hyperaldosteronismus. Die Untersuchung erfordert jedoch ein hohes Maß an radiologischer Expertise und sollte nur in spezialisierten Zentren erfolgen.

Differenzialdiagnostik der Nebennierenerkrankungen Tab. 3.10.

Konsensusempfehlung

Diagnostik bei Inzidentalom

1-mg-Dexamethason-HemmtestDexamethason-HemmtestInzidentalomInzidentalomDexamethason-Hemmtest über Nacht, Plasmametanephrine und -normetanephrine, alternativ fraktionierte Metanephrine und Normetanephrine im Sammelurin, Aldosteron- und Reninkonzentration bei arterieller Hypertonie (NIH 2002).

Therapie

Wichtig

Nebennierentumoren ohne Hormonsekretion ab 5 cm stellen eine OP-Indikation dar. Im Bereich von 3–5 cm ist eine OP im Rahmen einer individuellen Entscheidung zu diskutieren.

Primärer Hyperaldosteronismus

OP bei einseitigem HyperaldosteronismusprimärerTherapieAldosteronom nach Vorbehandlung mit Spironolacton, medikamentös mit Spironolacton 50–100 mg/d bei bilateraler Erkrankung oder KI für OP oder Ablehnung, alternativ bei Unverträglichkeit Eplerenon (in Deutschland nicht zugelassen).

Phäochromozytom

OP, Vorbehandlung mitPhäochromozytomTherapie Phenoxybenzamin mit 20–100 mg/d mit langsamer Aufsättigung über 1–2 Wochen.

Cave

Bei Phäochromozytomen primär kein Einsatz von Betablockern, erst nach ausreichender Alpharezeptorblockade.

Cushing-Syndrom

OP, postoperativeCushing-SyndromTherapie Hydrokortisonsubstitution (Suppression HPA-Achse im Kortisolexzess und Atrophie der kontralateralen Nebennierenrinde); ggf. medikamentös symptomatisch Ketoconazol, Metyrapon, Mitotan, Etomidate.

Hypokortisolismus (Morbus Addison)

Glukokortikoide, Addison-SyndromTherapievordergründig Morbus AddisonTherapieHydrokortison 20–25 HypokortisolismusTherapiemg/d (15–10–0 oder 15–5–5), Anpassung bei Stress (Kap. 3.1.1, Therapie hypophysäre Insuffizienz), Fludrokortison (Astonin H^®) 0,1 mg/d.

Adrenogenitales Syndrom

Bei der klassischen Adrenogenitales SyndromTherapieVariante erfolgt eine Therapie mit einem Glukokortikoid und Fludrokortison.

Bei der Late-Onset-Form ist ohne Schwangerschaftswunsch bei der Frau lediglich eine symptomatische antiandrogene Therapie ausreichend. Bei Schwangerschaftswunsch sollte der Partner molekulargenetisch untersucht werden; im positiven Fall wird bis zum Ergebnis der Pränataldiagnostik eine Prophylaxetherapie mit Dexamethason zur Verhinderung der Vermännlichung eines weiblichen Fetus durchgeführt. Diese Therapie sollte an einem Zentrum mit entsprechender Erfahrung erfolgen.

Nebennierenkarzinom

Das seltene NebennierenkarzinomNebennierenkarzinomTherapie wird primär operativ behandelt. Danach sollte auch bei R0-Resektion und ohne nachweisbare Metastasierung aufgrund der schlechten Prognose eine Therapie mit dem Adrenostatikum Mitotan (Lysodren^®) mit dem Patienten diskutiert werden. Die damit verbundene Nebenniereninsuffizienz erfordert aufgrund der gesteigerten Metabolisierung von Hydrokortison höhere Dosierungen und es sollten nach Möglichkeit eine Vorstellung des Patienten in einem spezialisierten Zentrum und die Therapie dieser seltenen Erkrankung im Rahmen von Studien erfolgen.

Zu den ÄquivalenzdosierungenGlukokortikoideÄquivalenzdosis der Glukokortikoide, bezogen auf Kortisol (Hydrokortison), Tab. 3.11. Dabei ist ersichtlich, dass nur Hydrokortison und Prednisolon mineralokortikoide Potenz aufweisen. Auch bei diesen Medikamenten ist aber im Fall der primären Nebenniereninsuffizienz eine zusätzliche Fludrokortisonapplikation erforderlich. Bei Dosissteigerung auf 50 mg Hydrokortison und mehr gilt die mineralokortikoide Wirkung von Hydrokortison ausreichend und Fludrokortison kann pausiert werden.

Konsensusempfehlung

Hydrokortison und septischer Schock

Einsatz von HydrokortisonHydrokortisonSchock, septischerSchockseptischerHydrokortison 200–300 mg/d i. v. im septischen Schock mit anhaltender Hypotension trotz adäquaten Volumenersatzes und laufender Vasopressortherapie.

Prognose

Bei den hormonaktiven Störungen hängt die Prognose von der Art der Hormonsekretion ab. Das Cushing-Syndrom bei einem kortisolproduzierenden Nebennierenadenom ist unbehandelt mit einer erhöhten Morbidität Cushing-SyndromPrognoseund Mortalität verbunden. Der primäre Hyperaldosteronismus kann ebenso zur kardiovaskulären Morbidität beitragen. Ein HyperaldosteronismusprimärerPhäochromozytom PhäochromozytomPrognoseist unbehandelt aufgrund der krisenhaften Blutdruckanstiege mit einer erhöhten Letalität verbunden.

Hormoninaktive Nebennierenadenome haben eine hervorragende Prognose. Das seltene Nebennierenkarzinom ist jedoch mit einer schlechten Langzeitprognose verbunden.

3.1.3

Erkrankungen der Gonaden

Definition

Erkrankungen der GonadenGonadenerkrankungen treten einerseits durch eine vermehrte Hormonsekretion, was bei erhöhten Hormonwerten als Hyperandrogenämie oder bei isolierten klinischen Erscheinungen bei der Frau als Hyperandrogenisierung Hyperandrogenämiebezeichnet wird, und andererseits durch verminderte Hormonsekretion in Erscheinung. Die verminderte HyperandrogenisierungHormonsekretion bezeichnet man als Hypogonadismus, bei gleichzeitiger Verminderung der Gonadotropine LH und FSH des Hypophysenvorderlappens als hypogonadotropen Hypogonadismusoder sekundären Hypogonadismus und bei Erhöhung von LH und FSH als hypergonadotropen oder primären Hypogonadismus.

Ätiologie

Ätiologie des Hypogonadismus Tab. 3.12.

Eine Sonderform ist der AltershypogonadismusAltershyopogonadismus des Mannes, der eine Mischform eines hypergonadotropen und eines hypogonadotropen HypogonadismusHypogonadismushypergonadotroperHypogonadismushypogonadotroper Altershyopogonadismusdarstellt.

Epidemiologie

Der Hypogonadismus wird bei Männern mit einer Prävalenz von 2–10 % in Abhängigkeit von der Altersgruppe angegeben.

Pathophysiologie

Die LH-Ausschüttung führt bei der Frau zur Stimulation der Steroidogenese der Thekazellen des Ovars mit konsekutiver LHPathophysiologieAndrogensekretion. Die FSH-Ausschüttung bewirkt das Wachstum der follikulären Granulosazellen und indirekt über Ausschüttung der FSHPathophysiologieAromatase (Umwandlung der durch LH-Einfluss sezernierten Androgene) die Bildung von Östrogen.

Beim Mann führt LH zur Anregung der Leydig-Zellen der Testes und zur Sekretion des Androgens Testosteron. FSH bewirkt die Stimulation der Spermatogenese der Sertoli-Zellen der Testes. Daraus ergibt sich, dass eine Testosteronsubstitution zwar zur Wiederherstellung der Testosteronwirkung und damit der Sexualfunktion führt, die Zeugungsfähigkeit damit aber nicht erreicht wird. Eine möglicherweise noch bestehende minimale Spermatogenese kann durch die negative Rückkopplung des applizierten Testosterons auf die Gonadotropine sogar zum Erliegen kommen.

Symptomatik

•

Primärer Hypogonadismus (hypergonadotroperHypogonadismushypergonadotroperHypogonadismusprimärer Hypogonadismus): Depression, Antriebsarmut, Muskelatrophie, Zunahme der Fettmasse, Leistungsinsuffizienz, HypogonadismusSymptomatikerektile Dysfunktion und Libidoverlust (Mann), Menstruationsstörung bis Amenorrhö (Frau)
•

Sekundärer Hypogonadismus (hypogonadotroperHypogonadismushypogonadotroperHypogonadismussekundärer Hypogonadismus): zusätzlich Symptome der Grunderkrankung wie z. B. Galaktorrhö bei Prolaktinom, Gesichtsfelddefekte bei Hypophysenadenom, Symptome anderer hypophysärer Achsen (Kap. 3.1.1)

Diagnostik

Diagnostiziert wird derHypogonadismusDiagnostik Hypogonadismus biochemisch durch Bestimmung von Testosteron gesamt, ggf. auch Testosteron frei, LH und FSH beim Mann sowie LH, FSH und Östradiol bei der Frau.

Zur weiteren Ursachenabklärung:

•

Bei der Frau: Prolaktin, TSH, fT₃, fT₄, HGH, IGF-1, Androstendion, DHEAS, 17-OH-Progesteron, Testosteron gesamt, ggf. bei typischem cushinguiden Habitus entsprechende Diagnostik für Cushing-Syndrom (Kap. 3.1.2)
•

Beim Mann: Prolaktin, TSH, fT₃, fT₄, HGH, IGF-1, DHEAS, 17-OH-Progesteron, β-HCG, ggf. bei typischem cushinguidem Habitus entsprechende Diagnostik (Kap. 3.1.2)

Bei grenzwertigen Veränderungen der Basalhormone und insbesondere zur Differenzialdiagnostik zwischen hypothalamischer und hypophysärer Störung kann der Gonadotropin-Releasing-Hormon-Test (Injektion von 100 µg GnRH mit Bestimmung von LH und FSH basal und nach 30, 34 und 60 min) eingesetzt werden (Tab. 3.13).

Therapie

Gesicherte Indikationen sind ein HyopogonadismusHyopogonadismusTherapieAltershyopogonadismusTherapie im Rahmen hypothalamisch-hypophysärer oder gonadaler Erkrankungen oder bei Vorliegen einer Osteoporose. Beim Altershypogonadismus sollte nur bei wiederholt erniedrigten Testosteronwerten und eindeutiger klinischer Symptomatik eine Testosteronsubstitution erfolgen (Bhasin et al. 2010).

Therapiert wird der Hypogonadismus beim Mann mit Ersatz des Testosterons in Form von transdermaler Applikation oder als i. m. Injektion. Die orale Applikation hat sich TestosteronSubstitutionaufgrund des ausgeprägten First-Pass-Effekts in der Leber mit entsprechender Hepatotoxizität in der Praxis nicht durchgesetzt.

Dosierungen:

•

Transdermal: Testosterongel: z. B. Testogel^® 25–100 mg/d
•

Intramuskulär:
- –
  
  Testoseronenanthat: Testosteron depot^® 250 mg alle 2–3 Wo. i. m.
- –
  
  Testosteronundecanoat: Nebido^® 1 000 mg 1× alle 10–14 Wo. i. m.

Cave

Keine Substitution mit Testosteron beim hypogonadotropen Hypogonadismus des Mannes mit aktuellem Kinderwunsch! Hier ist die Stimulierung mit GnRH-Pumpe oder mit β-HCG in Kombination mit rekombinantem FSH in spezialisierten Zentren erforderlich.

Unter einer Testosteronsubstitution sollte eine urologische Mitbetreuung zur Feststellung von Veränderungen der Prostata bzw. von Obstruktionen des ableitenden Harntrakts erfolgen. Weiterhin sollte alle 3–6 Monate eine Kontrolle des PSA-Werts, des Blutbilds (Gefahr der Polyglobulie) und der Leberwerte stattfinden.

Wichtig

Auch bei fehlender Stimulation der Spermatogenese durch Testosteron besteht aufgrund möglicher Restspermatogenese keine sichere Kontrazeption.

Bei der Frau sollte bei Vorliegen eines Hypogonadismus für die Zeit der natürlichen Reproduktionsphase, d. h. bis etwa um das 50. LJ eine Substitution mit einem Östrogen-Gestagen-Präparat (was einem oralen Kontrazeptivum entspricht) durch den Gynäkologen erfolgen.

Prognose

Ein HypogonadismusHypogonadismusPrognose führt zu Osteoporose, Anämie, Depression und aufgrund der Zunahme der Fettmasse zu Störungen des metabolischen Syndromkomplexes wie Diabetes mellitus, Adipositas und arterieller Hypertonie mit einem erhöhten kardiovaskulären Risikoprofil.

Es gibt auch Hinweise auf eine erhöhte Mortalität des männlichen Hypogonadismus.

Bisher konnte aber noch kein Beweis erbracht werden, dass die Substitution des Hypogonadismus tatsächlich die Mortalität senkt. Möglicherweise führt der unkritische Einsatz von Testosteron beim Altershypogonadismus bei morbiden Patienten eher zu erhöhter Sterblichkeit (Basaria et al. 2010).

Quellenangaben und weiterführende Literatur

Basaria et al., 2010

S. Basaria A.D. Coviello T.G. Travison Adverse events associated with testosterone administration NEJM 363 2 2010 109 122

Bhasin et al., 2010

S. Bhasin G.R. Cunningham F.J. Hayes Task Force, Endocrine Society. Testosterone therapy in men with androgen deficiency syndromes: an Endocrine Society clinical practice guideline J Clin Endocrinol Metab 95 6 2010 2536 2559

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S.R. Bornstein Predisposing factors for adrenal insufficiency NEJM 360 22 2009 2328 2339

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H. Lehnert Rationelle Diagnostik und Therapie in Endokrinologie, Diabetologie und Stoffwechsel 3. Aufl. 2010 Thieme Stuttgart

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J.W.M. Lenders Duh Quan-Yag G. Eisenhofer Pheochromocytoma and Paraganglioma: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline J Clin Endocrinol Metab 99 6 2014 1915 1942

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Diabetes mellitus, Adipositas, metabolisches Syndrom

Udo Schmitz

Definitionen

Diabetes mellitus

Beim Diabetes mellitus handelt es sich um eine heterogene Gruppe von Stoffwechselerkrankungen, deren gemeinsame Diabetes mellitusGrundlage die chronische Hyperglykämie ist. Diagnostische Kriterien Tab. 3.14.

Wichtig

Bei Nüchtern-Plasmaglukosewerten zwischen 100 und 125 mg/dl spricht man von einer gestörten Nüchternglukose (IFGIFG = impaired fasting glukose)als Nüchternglukosegestörtevenöse 2-h-Plasmaglukosewerte im OGTT zwischen 140 und 199 mg/dl bezeichnet man gestörte GlukosetoleranzGlukosetoleranzgestörte (IGT = impaired glukose tolerance). Beide Formen werden unter dem Begriff des „Prädiabetes“ Prädiabetessubsumiert.Impaired Glukose Tolerance (IGT)IGT (Impaired Glukose Tolerance)

Die in Deutschland übliche Bestimmung des Blutzuckers im kapillären Vollblut ist inzwischen obsolet. Bezüglich eines Vergleichs äquivalenter Blutzuckerwerte zwischen Plasma und Vollblut Tab. 3.15.

Adipositas und metabolisches Syndrom

Die Einteilung des Körpergewichts erfolgt anhand des AdipositasDefinitionBMI in kg/m² (Tab. 3.16). BMIBMI (Body-Mass-Index) = Body-Mass-Index (BMI)Körpergewicht [kg]/Körpergröße [m]².

Für das metabolische Syndrom metabolisches Syndromexistieren verschiedene Definitionen, die alle das gemeinsame Auftreten kardiovaskulärer metabolisches SyndromDefinitionRisikofaktoren im Zusammenhang mit einer abdominellen Adipositas beinhalten. Häufig wird die Definition nach NCEP-ATPIII verwendet (Tab. 3.17), die Adipositasabdominelledas Vorhandensein dreier von insgesamt fünf Kriterien verlangt.

Ätiologie

Wichtig

Der Diabetes mellitus wird ätiologisch in vier Gruppen eingeteilt.

DerDiabetes mellitusÄtiologie Diabetes mellitus Typ 1 (Tab. 3.18) ist durch die autoimmunologisch bedingte destruierende Insulinitis der pankreatischen Betazellen Diabetes mellitusTyp 1gekennzeichnet, die sich durch den Nachweis von Markerantikörpern (GAD, ICA, IA-2, IAA, in ca. 90 % der Fälle positiv) nachweisen lässt. Typischerweise manifestiert sich der Diabetes mellitus Typ 1 im Kindes- und Jugend- bzw. jungen Erwachsenenalter. Eine Sonderform stellt der Latent autoimmune Diabetes of the Adult (LADA) dar, der sich bis ins hohe Lebensalter manifestieren kann.

Der Diabetes mellitus Typ 2 (Tab. 3.18) ist eng mit der abdominellen Adipositas assoziiert und pathogenetisch durch das Diabetes mellitusTyp 2gleichzeitige Vorhandensein einer Insulinresistenz und eines relativen Insulinsekretionsdefizits gekennzeichnet. Er tritt im höheren Alter auf und ist in 90 % mit einem erhöhten Körpergewicht vergesellschaftet.

Andere spezifische Diabetesformen werden unter der Rubrik des Diabetes mellitus Typ 3 Diabetes mellitusTyp 3zusammengefasst. Hierzu gehören zum einen die vererbbaren Diabetesformen, von denen der Maturity onset Diabetes of the Young (MODY)Maturity onset Diabetes of the Young (MODY), )(Tab. 3.19) MODY (Maturity onset Diabetes of the Young)als autosomal-dominant vererbbare Erkrankung zunehmend häufiger diagnostiziert wird.

Zum anderen werden unter dem Diabetes Typ 3 sekundäre Diabetesformen bei endokrinologischen Erkrankungen (z. B. Cushing-Syndrom, Akromegalie), der pankreoprive Diabetes mellitus und die medikamentös induzierten Diabetesformen (z. B. Steroiddiabetes) erfasst (Tab. 3.20).

Der Diabetes mellitus Typ 4 klassifiziert Gestationsdiabetikerinnen, Diabetes mellitusTyp 4deren Blutzucker sich nach Ende der Schwangerschaft wieder normalisiert, die aber im langfristigen GestationsdiabetesVerlauf ein erhöhtes Risiko haben, einen Diabetes mellitus Typ 2 zu entwickeln.

Epidemiologie

Die Prävalenz des Diabetes mellitus Typ 2Diabetes mellitusTyp 2 liegt in Deutschland bei ca. 8 %. Für den Diabetes mellitus Typ 1Diabetes mellitusTyp 1 wird eine Häufigkeit von ca. 0,5 % angenommen. Die Prävalenz der Adipositas (BMI > 30 kg/m²) liegt in Deutschland bei ca. 20 %, ca. 60 % der Bevölkerung ist übergewichtig oder adipös (BMI > 25 kg/m²).

Pathophysiologie

Diabetes mellitus

Wichtig

Der BlutglukosespiegelDiabetes mellitusBlutglukosespiegelDiabetes mellitusPathophysiologie wird durch reziproke Effekte von Insulin und Glukagon reguliert. Weitere kontrainsulinär wirksame Hormone sind das Wachstumshormon, Kortisol und die Katecholamine. Die Insulinausschüttung der pankreatischen Betazellen wird durch postprandial ansteigende Blutzuckerwerte stimuliert, zeitgleich kommt es zur Hemmung der Glukagonsekretion aus den pankreatischen Alphazellen. Die anabolen Insulinwirkungen in den insulinsensitiven Zielgeweben Leber, Fett und Skelettmuskulatur beinhalten neben den glukoregulatorischen Effekten eine Stimulation der Proteinbiosynthese und der Lipogenese (Tab. 3.21).

Bei absolutem InsulinmangelInsulinmangelDiabetes mellitus Typ 1 (Diabetes Typ 1) kommt es durch gesteigerte Lipolyse zur vermehrten Bildung von Ketonkörpern in der Leber, die zu einer KetoazidoseKetoazidoseInsulinmangel führen kann.

Langfristig kommt es durch die chronische Hyperglykämie zu Endorganveränderungen, die insbesondere durch Gefäß- und Nervenschädigungen hervorgerufen werden (Tab. 3.22). Pathogenetisch werden u. a. Glykierungen von gewebeständigen Strukturproteinen (sog. AGE = Advanced Glycation End Product) für das Auftreten der Endorganveränderungen verantwortlich gemacht.

Adipositas und metabolisches Syndrom

Die universelle Gültigkeit des Energieerhaltungssatzes macht klar, dass eine Körpergewichtszunahme AdipositasPathophysiologiemetabolisches SyndromPathophysiologieimmer dann auftritt, wenn es zu einer positiven Energiebilanz des Körpers kommt (Energiezufuhr – Energieverbrauch > 0). Moderne urbane Lebensformen bedingen einen relativen Bewegungsmangel, der maßgeblich für die Entstehung der Adipositas ist. Die Akkumulation intraabdominalen Fettgewebes bedingt die vermehrte Synthese und Freisetzung kardiometabolisch wirksamer Mediatoren wie z. B. AdiponectinAdiponectin, LeptinLeptin und AngiotensinogenAngiotensinogen sowie proinflammatorischer Zytokine wie z. B. TNF-α, die zusammen eine Insulinresistenz Insulinresistenzbegünstigen und damit zum Auftreten eines Diabetes mellitus, einer arteriellen Hypertonie und der diabetischen DyslipidämieDyslipidämiediabetische beitragen. Das Konglomerat dieser Risikofaktoren versucht man in dem Begriff des metabolischen Syndroms zu fassen. Patienten mit metabolischem Syndrom haben ein deutlich erhöhtes Risiko für das Auftreten kardiovaskulärer Erkrankungen (Herzinfarkt, Schlaganfall, kardiovaskulärer Tod), sodass sich mit diesem Syndrom eine Hochrisikopopulation identifizieren lässt.

Symptomatik

Der Diabetes mellitus Typ 1 wird meist klinisch manifest (Tab. 3.23), wohingegen Typ-2-Diabetiker typischerweise beschwerdefrei sind und im Rahmen einer Routineuntersuchung mit erhöhten Blutzuckerwerten auffällig werden.

Diagnostik

Anamnese

Beim Diabetes mellitusDiabetes mellitusDiagnostik Typ 2 lässt sich i. d. R. eine familiäre Prädisposition eruieren. Für die autosomal-dominant vererbbaren MODY-Formen ist die Erstmanifestation eines Diabetes mellitus bis zum 20. Lebensjahr in drei aufeinanderfolgenden Generationen typisch.

Klinische Untersuchung

Diabetes mellitus

Wichtig

Die BlutdruckmessungDiabetes mellitusBlutdruckmessung ist ein obligater Bestandteil der klinischen Untersuchung des Diabetikers!

Die Fußuntersuchung zum Ausschluss neuro- und/oder angiopathisch bedingter Fußläsionen ist integraler Bestandteil der klinischen Untersuchung und sollte risikoadaptiert alle 3–12 Monate erfolgen.

Bei mit Insulin therapierten Diabetikern müssen die Spritzstellen regelmäßig kontrolliert werden (Lipohypertrophie oder -atrophie mit schwankender Insulinresorption).

Adipositas

Die Diagnostik der AdipositasAdipositasDiagnostik erfolgt durch die Bestimmung des BMI (s. Definitionen, Tab. 3.16). Als Maß für die abdominale Adipositas wird das Verhältnis aus Taillen- zu Hüftumfang gemessen (Waist-to-Hip-Ratio; Norm: Frauen < 0,8, Männer < 1,0).

Labordiagnostik

Zu den diagnostischen Laborkriterien für den Diabetes mellitusDiabetes mellitusLabordiagnostik Tab. 3.14.

HbA_1c entsteht durch passive Glykierung der terminalen HbA1cDiabetes mellitusAminosäure Valin in der β-Kette des Diabetes mellitusHbA1cHämoglobinmoleküls und spiegelt somit den mittleren Blutglukosegehalt über die ca. 10-wöchige Lebensdauer eines Erythrozyten wider. Die Angabe erfolgt in Prozent des Gesamthämoglobins (Referenzbereich 4–5,9 %) oder in mmol/mol Hb (Referenzbereich 29–41 mmol/mol Hb).

Praxisempfehlung

Erhöhte HbA_1c-Werte zur Diagnose eines Diabetes mellitus

Die Diagnose eines Diabetes mellitus kann auch anhand eines erhöhten HbA_1c-WertsDiabetes mellitusHbA1c gestellt werden, sofern typische Symptome eines Diabetes mellitus vorliegen oder ein erhöhtes Risiko für das Vorliegen eines Diabetes mellitus besteht.

Die Bestimmung der Lipidwerte (Triglyzeride, Gesamt-, LDL- und HDL-Cholesterin) und der Mikroalbuminurie sollten in Abhängigkeit vom Befund alle 3–12 Monate erfolgen.

Algorithmus zur Diagnostik des Diabetes mellitus Abb. 3.8.

Differenzialdiagnosen

Die DifferenzialdiagnostikDiabetes mellitusDifferenzialdiagnostik des Diabetes mellitus umfasst Krankheitsbilder, die mit einer Polyurie und Polydipsie einhergehen:

•

Diabetes insipidus (centralis oder renalis)
•

Medikamentös induziert (v. a. Diuretika)
•

Hyperkalzämie
•

Hypokaliämie
•

Chronisch-tubulointerstitielle Nephritis
•

Polyurische Phase eines akuten Nierenversagens

Therapie des Diabetes mellitus

Therapie des Diabetes mellitus Typ 2

Basistherapeutische Maßnahmen

Die obligate nichtmedikamentöse Initialtherapie des Diabetes mellitus Typ 2Diabetes mellitusTyp 2TherapieDiabetes mellitusTherapie beinhaltet:

•

Patientenschulung
•

Ernährungstherapie
•

Bewegungstherapie

Wichtig

Durch die o. g. basistherapeutischen Maßnahmen kann eine HbA_1c-Absenkung von bis zu 2 % erreicht werden!

Orale Antidiabetika (OAD)

Es werden nichtinsulinotrope und insulinotrope orale AntidiabetikaAntidiabetika, orale sowie Inkretinmimetika unterschieden (Tab. 3.24).

Biguanide (Metformin)

BiguanideMetforminMetformin Diabetes mellitusBiguanideist ein Antidiabetikum mit kardiovaskulär protektiven Effekten (Ergebnisse der UKPDS). Der Hauptwirkmechanismus liegt maßgeblich in der Hemmung der hepatischen Glukoseproduktion, die für die NüchternhyperglykämieNüchternhyperglykämie verantwortlich ist. Die abendliche Metformingabe eignet sich daher besonders gut für die Initialtherapie des Typ-2-Diabetes. Aufgrund gastrointestinaler Nebenwirkungen sollte Metformin langsam einschleichend gegeben werden. Metformin kann mit allen OAD, Inkretinmimetika und Insulin kombiniert werden.

Cave

Jeder Zustand, der mit einer peripheren Organminderperfusion einhergeht und damit zum Laktatanfall prädisponiert, gilt als Kontraindikation für eine Metformintherapie (schwere Herzinsuffizienz, Leberinsuffizienz, Niereninsuffizienz, Schock, Kontrastmittelgabe, entgleister Diabetes mellitus).

Alpha-Glukosidasehemmer

Alpha-GlukosidasehemmerAlpha-GlukosidasehemmerDiabetes mellitusAlpha-Glukosidasehemmer (Acarbose, Miglitol) Miglitolinhibieren Disaccharidasen im Dünndarmepithel und führen Acarbosezu einer Verzögerung der Glukoseresorption. Diese Substanzklasse ist damit insbesondere zur Therapie der postprandialen Hyperglykämie geeignet. Nachteilig sind die relativ häufig auftretenden gastrointestinalen Nebenwirkungen (Übelkeit, Meteorismus, Diarrhö), die zum Therapieabbruch führen. Acarbose sollte deshalb langsam einschleichend dosiert werden. Acarbose kann mit allen OAD und mit Insulin kombiniert werden.

Thiazolidindione

Thiazolidindione (GlitazoneGlitazone, PPAR-γ-Agonisten)PPAR-γ-Agonisten binden an den PPAR-γ-Rezeptor, Diabetes mellitusThiazolidindioneThiazolidindioneder hauptsächlich in Adipozyten exprimiert wird. Über transkriptionelle Effekte kommt es zu einer Verbesserung der Insulinsensitivität (sog. „Insulinsensitizer“) im Fettgewebe und damit zu einer Senkung der freien Fettsäurekonzentration im Blut, die wiederum eine Insulinsensitizerverbesserte Insulinsensitivität der Leber und der Skelettmuskulatur bedingt. Bei ausgeprägter peripherer Insulinresistenz kann durch die Gabe eines Glitazons der Insulinbedarf deutlich gesenkt werden (ca. 30- bis 50-prozentige Reduktion zu erwarten). Aktuell befindet sich lediglich Pioglitazon auf dem Markt. Glitazone sollten vornehmlich in der Kombinationstherapie angewandt werden, können jedoch bei Metforminunverträglichkeit oder Kontraindikationen gegen Metformin auch in der Monotherapie gegeben werden. Eine Kombinationstherapie mit insulinotropen OAD und mit Insulin ist ebenfalls möglich.

Cave

Bei Vorliegen einer HerzinsuffizienzHerzinsuffizienzGlitazone, Kontraindikation sind Glitazone kontraindiziert!

Gliflozine (SGLT-2-Inhibitoren)

SGLT-2-InhibitorenDiabetes mellitusSGLT-2-InhibitorenGliflozine SGLT-2-Inhibitorenhemmen die renale Glukosereabsorption im proximalen Tubulus. Über den glukosurischen Effekt kommt es neben der Verbesserung des Blutzuckerspiegels zu einer Gewichtsabnahme und zu einer Blutdrucksenkung. Für Empagliflozin konnte in einer groß angelegten prospektiv randomisierten Studie ein positiver Effekt für kardiovaskuläre Endpunkte belegt werden (EMPA-REG Trial). Damit gibt es neben Metformin mit Empagliflozin nunmehr ein zweites OAD mit kardioprotektivem Wirkprofil. Mit abnehmender Nierenfunktion kommt es zu einer abgeschwächten Wirkung, sodass der Einsatz bei einer GFR < 60 ml/min nicht indiziert ist Als Nebenwirkung treten gehäuft urogenitale Infektionen auf. Insbesondere bei älteren Patienten kann eine Exsikkoseneigung verstärkt werden. Gliflozine lassen sich gut mit anderen OADs kombinieren.

Sulfonylharnstoffe

Sulfonylharnstoffe (SH) SulfonylharnstoffeDiabetes mellitusSulfonylharnstoffe binden an den SH-Rezeptor der pankreatischen Betazelle (SUR1) und bewirken über den Verschluss des membranständigen ATP-abhängigen Kaliumkanals eine Freisetzung vesikulär gespeicherten Insulins. Die Insulinfreisetzung erfolgt unabhängig vom aktuellen Glukosespiegel im Blut, woraus sich die Nebenwirkung der Hypoglykämie erklärt. Die einzelnen Präparate unterscheiden sich in ihrer Halbwertszeit und dem damit verbundenen Dosierungsintervall.

Cave

Gerade bei älteren Patienten kann die sulfonylharnstoffinduzierte Hypoglykämie teils protrahiert über 2–3 Tage verlaufen, weshalb eine Nachbeobachtung im Krankenhaus erfolgen muss.

Meglitinide (Sulfonylharnstoffanaloga)

MeglitinideSulfonylharnstoffanalogaNateglinid und Repaglinid gehören zur Gruppe der NateglinidMeglitinideDiabetes mellitusMeglitinide und Repaglinidbinden ebenfalls an den SUR1. Durch ihre kürzere Halbwertszeit führen sie vornehmlich zu einer prandialen Insulinfreisetzung. Sie werden unmittelbar präprandial eingenommen (one meal, one tablet). Hierdurch kann eine flexiblere, mahlzeitenbezogene orale Therapie erreicht werden, deren theoretischer Vorteil auch eine geringere Hypoglykämieneigung ist. Sulfonylharnstoffe und Glinide können mit allen nicht betazytotropen Substanzen kombiniert werden. Eine Kombination untereinander macht keinen Sinn, da beide an denselben Rezeptor binden.

Inkretinmimetika

Der „Inkretineffekt“ InkretineffektInkretinmimetikaDiabetes mellitusInkretinmimetikaDiabetes mellitusbeschreibt die Beobachtung, dass unter oraler Glukosezufuhr eine deutlich höhere Insulinfreisetzung erfolgt als unter i. v. Glukosezufuhr. Verantwortlich für diesen Effekt sind die gastrointestinalen Hormone GLP-1 und GIP, die nach Nahrungskontakt im Dünndarm freigesetzt werden und an Rezeptoren auf der pankreatischen Betazelle binden. Bei Typ-2-Diabetikern ist der InkretineffektDiabetes mellitusTyp 2Inkretineffekt vermindert und kann durch GLP-1-Infusionen verbessert werden. Man unterscheidet die subkutan zu applizierenden GLP-1-Analoga von den oral verfügbaren DPP-4-InhibitorenDPP-4-Inhibitoren, die den GLP-1-AnalogaAbbau des endogen sezernierten GLP-1 verhindern. Unter den Inkretinmimetika kommt es deutlich seltener zu Hypoglykämien, da der von GLP-1 vermittelte Effekt auf die Insulinfreisetzung glukoseabhängig ist. Inkretinmimetika können gut mit Metformin kombiniert werden.

Insulintherapie

Die verschiedenenInsulintherapieDiabetes mellitusInsulintherapie Human- und AnaloginsulineAnaloginsuline werden in BolusinsulineBolusinsuline (prandiale Insuline) und BasisinsulineBasisinsuline (Verzögerungsinsuline)VerzögerungsinsulineAnaloginsuline eingeteilt (Tab. 3.25). Sie unterscheiden sich hinsichtlich ihrer Pharmakokinetik. Eine unterschiedliche Wirkstärke liegt nicht vor.

Bolusinsuline Bolusinsuline :

•

HumaninsulinHumaninsulin (= „Altinsulin“)
•

Kurz wirksame AnaloginsulineAnaloginsulinekurz wirksame

Basalinsuline:

•

BasalinsulineNPH-InsulinNPH-Insulin (neutrales Protamin Hagedorn = NPH)
•

Insulin detemirInsulin(e)detemir
•

Insulin glarginInsulin(e)glargin
•

Insulin degludecInsulin(e)degludec

Kombination OAD + Insulin beim Typ-2-Diabetiker

Konsensusempfehlung

Frühzeitige Kombination mit Insulin

Bei unzureichender Stoffwechseleinstellung sollte beim Typ-2-Diabetiker Insulin(e)Kombination mit oralen Antidiabetikafrühzeitig eine Kombinationstherapie mit Insulin angestrebt werden.

Schlagwortartig werden zwei Strategien unterschieden:

•

BOT: basal unterstützte orale Therapie
•

SIT: supplementäre Insulin-Therapie

BOT (basal unterstützte orale Therapie)

Die morgendliche NüchternhyperglykämieNüchternhyperglykämie wird im Wesentlichen durch die gesteigerte hepatischeBOT (basal unterstützte orale Therapie) Glukoseproduktion hervorgerufen.Insulintherapiebasal unterstützte, orale (BOT) Da die hepatische Glukoseproduktion vergleichsweise insulinsensibel ist, genügen oft geringe Mengen eines Bedtime-Insulins, um gute Nüchternblutzuckerwerte zu erreichen. Bei guten Nüchternblutzuckerwerten können die OAD besser wirken, sodass unter Tage kein zusätzliches Insulin benötigt wird.

Praxisempfehlung

Typische BOT-Kombinationstherapie


Metformin 1 000 mg	1	0	1
Glinid	1	1	1		(one meal, one tablet)
NPH-Insulin	0	0	0	10 IE s. c.	(ca. 22:00–23:00 Uhr)

Eine Anpassung der abendlichen Insulindosis erfolgt alle 3–5 Tage, bis ein normnaher Nüchternblutzucker vorliegt. Eine durch NPH-Insulin induzierte Hypoglykämie tritt 4–6 h nach Applikation, also zwischen 2–4 Uhr nachts, auf. Nächtliche Hypoglykämien können im Rahmen der Gegenregulation zu erhöhten Nüchternblutzuckerwerten führen. Unter Glargin- und Detemir-Insulin treten nächtliche Hypoglykämien seltener auf.

SIT (supplementäre Insulintherapie)

SIT (supplementäre Insulintherapie)Das Prinzip der supplementären InsulintherapieInsulintherapiesupplementäre (SIT) beinhaltet die prandiale Insulingabe meist in Kombination mit Metformin. Als Orientierung zur Dosisfindung dient folgende Formel:

Nüchtern-BZ [ mg / dl ] × 0 , 2 = Gesamtinsulindosis ( bei Stammfettsucht × 0 , 3 )

Aufteilung der Gesamtinsulindosis im Verhältnis 3 : 1 : 2 auf die Hauptmahlzeiten.

Praxisempfehlung

Berechnung der Insulindosis für die SIT

z. B. Nüchtern-BZ = 150 mg/dl

150 × 0,2 = 30 IE Gesamtinsulindosis

30 IE : 6 = 5 IE

Aufteilung der Gesamtinsulindosis im Verhältnis 3 : 1 : 2


Morgens 15 IE	Mittags 5 IE	Abends 10 IE
(3 × 5 IE)	(1 × 5 IE)	(2 × 5 IE)

Stufentherapie des Diabetes mellitus Typ 2

Die Initialtherapie des Diabetes mellitus Typ 2Diabetes mellitusTyp 2Stufentherapie umfasst immer eine Lebensstiländerung, kombiniert mit einer Metformintherapie, sofern keine Kontraindikation für Metformin vorliegt.

Wichtig

Sollte bei Erstmanifestation des Typ-2-Diabetes eine dekompensierte Stoffwechsellage vorliegen (Nüchternblutzucker > 250 mg/dl), muss vor Beginn der Metformintherapie eine Rekompensation mit Insulin erfolgen. Eine Therapieeskalation erfolgt, wenn nach 3 Monaten der HbA_1c-Wert nicht im Zielbereich liegt.

In Deutschland orientiert man sich mit einem HbA_1c-Zielwert von < 6,5 % an einer möglichst normnahen Blutzuckereinstellung. Neuere Studien implizieren allerdings, dass Aspekte wie gehäuft auftretende Hypoglykämien, Diabetesdauer und eine therapiebedingte Gewichtszunahme mit berücksichtigt werden sollten, sodass individualisierte Therapiekonzepte zunehmend in den Vordergrund rücken. Bei Nichterreichen des avisierten HbA_1c-Zielwerts erfolgt zunächst eine orale Zweifachkombination. Hierbei ist von Vorteil, dass das „Basistherapeutikum“ Metformin mit allen anderen Antidiabetika hervorragend kombinierbar ist. Sollte unter einer oralen Zweifachkombination keine zufriedenstellende Einstellung gelingen, wird i. d. R. eine Kombinationstherapie mit Insulin begonnen (meistens BOT, Abb. 3.9).

Wichtig

Orale Dreifachkombinationstherapien sind zwar möglich, sollten jedoch die Ausnahme darstellen.

Therapie des Diabetes mellitus Typ 1

Typ-1-Diabetiker werden Diabetes mellitusTyp 1Therapieheute auf eine intensivierte konventionelle Therapie (ICT)Insulintherapieintensivierte, konventionelle (ICT) eingestellt, die durch die separate Gabe eines Basisinsulins und mahlzeitenbezogene Gabe eines kurz wirksamen Analoginsulins oder Normalinsulins gekennzeichnet istDiabetes mellitusInsulintherapieintensivierte, konventionelle (ICT) (Basis-Bolus-Prinzip) (Tab. 3.26). InsulintherapieBasis-Bolus-PrinzipHierbei wird das Basalinsulin so dosiert, dass im Nüchterntest stabile Blutzuckerwerte vorliegen. Die prandiale Insulintherapie deckt die zugeführten Broteinheiten (BE; 1 BE = 10–12 g Kohlenhydrate) ab. Die sog. BE-FaktorenDiabetes mellitusBE-Faktoren (= Menge Insulin, die pro BE gespritzt werden muss) sind individuell unterschiedlich und können tageszeitlich schwanken. Neben dem BE-Faktor wird ein Korrekturfaktor definiert, der die Differenz zwischen dem aktuellen Blutzucker und dem vorgegebenen Zielwert abbildet und zusätzlich zu der BE-abhängigen Insulinmenge prandial appliziert wird.

Die Korrektur eines erhöhten Blutzuckers erfolgt mit der nächsten Hauptmahlzeit.

Neben der intensivierten konventionellen Therapie (ICT) gibt es noch die konventionelleInsulintherapiekonventionelle (CT) Therapie (CT), die durch die 2-mal tägliche Gabe einer fixen Kombination aus prandialem Insulin und Basalinsulin gekennzeichnet ist (z. B. Actraphane^® 30/70, Insuman^® comp 25, Humalog^® Mix 50; die erste Zahl kennzeichnet den Anteil des kurz wirksamen Insulins in der Kombination). Bei dieser Therapie deckt der morgens gegebene Anteil Verzögerungsinsulin das Mittagessen ab. Nachteil ist, dass der Patient dann auch essen muss, da ansonsten eine Unterzuckerung droht. Diese Therapie eignet sich daher nur für Patienten, die einen geregelten Tagesablauf haben.

Bei der Insulinpumpentherapie (CSII = continuous subcutanous insulin infusion)CSII (continuous subcutanous insulin infusion) erfolgt die kontinuierliche Insulingabe über einen subkutan liegenden Dauerkatheter, der an eine Insulinpumpe angeschlossen wird. Die Basalinsulinrate kann stündlich variabel programmiert werden, die prandiale Insulingabe erfolgt über den Abruf von Boli.

Indikationen für eine Insulinpumpentherapie:

•

Stark schwankende BZ-Werte
•

Sehr niedriger Insulinbedarf
•

Rezidivierende Hypoglykämien
•

Dawn-Phänomen (starker Blutzuckeranstieg in den frühen Morgenstunden)
•

Endorganschäden (insbesondere Polyneuropathie)
•

Einstellung vor geplanter Schwangerschaft

Erstmanifestation eines Typ-1-Diabetes

Der Beginn der InsulintherapieDiabetes mellitusTyp 1Erstmanifestationen erfolgt auch bei Blutzuckerwerten bis zu 300 mg/dl vorsichtig mit 6 bis maximal 10 IE Normalinsulin s. c. Der Insulintagesbedarf liegt bei frisch manifestiertem Diabetes mellitus (noch Restsekretion vorhanden) bei ca. 0,3–0,7 IE/kg KG. Die Gesamtinsulindosis wird im Verhältnis 50 : 50 auf Normal- und Verzögerungsinsulin aufgeteilt. Das Verzögerungsinsulin wird wiederum jeweils zur Hälfte morgens und zur Nacht gegeben, das Normalinsulin wird im Verhältnis 40 : 30 : 30 auf die Hauptmahlzeiten aufgeteilt. Bei vollständigem Fehlen der Insulinsekretion liegt der Insulintagesbedarf zwischen 0,5–1,0 IE/kg KG.

Therapie der Komplikationen bei Diabetes mellitus

Hyperglykämie

Hyperosmolares Koma

KomahyperosmolaresDiabetes mellitusDie typische hyperglykämischeHyperglykämieDiabetes mellitusDiabetes mellitusHyperglykämie Komplikation des Typ-2-Diabetikers ist das hyperosmolare KomaDiabetes mellitusTyp 2hyperosmolares Koma. Hyperosmolare Zustände müssen immer stationär behandelt werden, da es sich i. d. R. um alte, multimorbide Patienten handelt. Auch beim Typ-2-Diabetiker liegen häufig nicht entdeckte Infekte ursächlich zugrunde (Pneumonie, akuter Harnwegsinfekt, Pyelonephritis). Da ein ausgeprägter Flüssigkeitsmangel besteht, steht die intravenöse Volumengabe im Vordergrund der Therapie. Die Insulingabe erfolgt niedrig dosiert mit einem initialen Bolus von 4–8 IE, gefolgt von einer i. v. Insulingabe mit ca. 0,05–0,1 IE Insulin/kg KG/h.

Wichtig

Stündliche Kaliumkontrolle!

Bei der Therapie eines hyperosmolaren oder ketoazidotischen KomasKomaketoazidotisches kann es zu bedrohlichen Hypokaliämien kommen, die durch den steigenden pH und die gleichzeitige Insulingabe hervorgerufen werden.

Ketoazidotische Entgleisung

Diabetes mellitusketoazidotische EntgleisungTyp-1-Diabetiker sind auf eine ausreichende externe Insulinzufuhr angewiesen. Ein gesteigerter Insulinbedarf findet sich bei Infekten, Traumen und Operationen. Bei fehlender Anpassung der Insulindosis kann es zu einer ketoazidotischen Stoffwechsellage kommen. Klinische Beschwerden bei KetoazidoseKetoazidoseDiabetes mellitus:

•

Allgemein: stark eingeschränktes Allgemeinbefinden, Hypotonie
•

Gastrointestinal: Erbrechen, abdominelle Schmerzen (Pseudoperitonitis)
•

Respiratorisch: Kußmaul-Atmung, Azetonfötor

In der Regel muss eine stationäre intensivmedizinische Behandlung erfolgen (Abb. 3.10).

Wichtig

Ein Ausgleich der Azidose erfolgt nur bei einem pH < 7, ansonsten erfolgt die Behandlung wie beim hyperosmolaren Koma.

Leichtere Fälle können auch ambulant geführt werden, sofern es sich um gut geschulte und kooperative Diabetiker handelt.

Hypoglykämie

HypoglykämieDiabetes mellitusEine Hypoglykämie tritt als unerwünschte Wirkung einer blutzuckersenkenden Therapie auf. Neben Diabetes mellitushypoglykämische Entgleisungdiesen medikamentösen Therapieeffekten sind es insbesondere körperliche Bewegung (Senkung des Insulinbedarfs) und Alkoholkonsum (Hemmung der hepatischen Glukoneogenese), die eine Unterzuckerung ursächlich bedingen. Unter schweren Unterzuckerungen versteht man solche, die der Fremdhilfe bedürfen (Angehörige, Notarzt). Therapeutisch erfolgt die i. v. Glukoseinfusion (z. B. 250 ml einer 10-prozentigen Glukoselösung). Bei sulfonylharnstoffbedingter Hypoglykämie muss mit zeitnahen Rezidiven gerechnet werden, da die Präparate teils mehrere Tage an den Betazellen „haften“ bleiben, sodass eine stationäre Nachbeobachtung zwingend erforderlich ist.

Ursachen der Hypoglykämie

Hypoglykämie Ursachen

•

Allgemein: Bewegung, Alkohol
•

Insulintherapie: zu viel Insulin gespritzt, zu wenig Kohlenhydrate gegessen
•

Insulinotrope Substanzen: zu hoch dosiert, zu wenig Kohlenhydrate gegessen
•

Sulfonylharnstoffe: beachte lange Wirkdauer, insbesondere bei Niereninsuffizienz

Therapie der Adipositas und des metabolischen Syndroms

Die Therapie der AdipositasAdipositasTherapie metabolisches SyndromTherapieerfolgt konservativ durch eine diätetische Kalorienreduktion (vorzugsweise ausgewogene Mischkost mit einem täglichen Kaloriendefizit von 500 kcal, angestrebte Gewichtsreduktion ca. 2 kg/Mon.). Bei Adipositas Grad 3 oder Adipositas Grad 2 mit Begleiterkrankungen kann eine bariatrische OP erwogen werden. Hierbei werden rein restriktive (Magenband, Schlauchmagen) von kombiniert restriktiv-malabsorptiven (Magen-Bypass, Duodenal-Switch, biliopankreatische Diversion) OP-Verfahren unterschieden.

Eine über die Gewichtsreduktion hinausgehende spezifische medikamentöse Therapie des metabolischen Syndroms hat sich bisher nicht etabliert. Hier steht das Erreichen der bei Diabetikern angestrebten Zielwerte für das LDL-Cholesterin und den Blutdruck im Vordergrund.

Prognose

Diabetes mellitus

Durch eine gute Blutzuckereinstellung können mikrovaskuläre Endorganveränderungen bei Typ-1- und Typ-2-DiabetikernDiabetes mellitusPrognose deutlich reduziert werden. Hinsichtlich der Reduktion makrovaskulärer Endpunkte gibt es heute lediglich für Metformin eine positive Datenlage (UKPDS).

Wichtig

Die Verhinderung makrovaskulärer (und auch mikrovaskulärer) Komplikationen wird beim Diabetiker ganz maßgeblich durch eine konsequente Einstellung begleitender kardiovaskulärer Risikofaktoren beeinflusst. Insofern kommt der multimodalen Therapie des Diabetikers eine herausragende Bedeutung zu (s. Therapie).

Therapieziele für kardiovaskuläre Risikofaktoren bei Typ-2-Diabetikern Tab. 3.27.

Zur Verbesserung der Prognose sind regelmäßige Stoffwechselkontrollen notwendig (Tab. 3.28).

Adipositas und metabolisches Syndrom

Durch eine Gewichtsabnahme kann eine signifikante AdipositasPrognosemetabolisches SyndromPrognoseVerbesserung sämtlicher kardiovaskulärer Risikofaktoren erreicht werden. Hierbei spielt insbesondere die gesteigerte körperliche Aktivität eine Rolle. Kohortenanalysen von bariatrisch operierten Patienten konnten eine um 40 % geringere Sterblichkeit zu Vergleichskollektiven nachweisen. Demgegenüber konnte in einer prospektiv randomisierten Studie bei Typ-2-Diabetikern für die Interventionsgröße Gewichtsreduktion, die durch eine intensivierte Lebensstiländerung erzielt wurde, kein Effekt auf das Überleben nachgewiesen werden (LookAHEAD Studie).

Quellenangaben und weiterführende Literatur

Abholz et al., 2014

H.H. Abholz G. Egidi F.A. Gries Nationale Versorgungsleitlinie Therapie des Typ-2-Diabetes (Teil 2) Diabetologie 9 2014 241 299

Böhm et al., 2014

B.O. Böhm M. Dreyer A. Fritsche Therapie des Typ-1-Diabetes Diabetologie 9 Suppl 2 2014 S125 S135

Deutsche Adipositas Gesellschaft (DAG), 2014

Deutsche Adipositas Gesellschaft (DAG) Evidenzbasierte S3 Leitlinie. Prävention und Therapie der Adipositas 2014 ( www.adipositas-gesellschaft.de letzter Zugriff 1.5.2016)

Kerner and Brückel, 2014

W. Kerner J. Brückel Praxisempfehlungen der Deutschen Diabetes-Gesellschaft. Definition, Klassifikation und Diagnostik des Diabetes mellitus Diabetologie 9 Suppl 2 2014 S96 S99

Landgraf et al., 2014

R. Landgraf M. Kellerer E. Fach Praxisempfehlungen DDG/DGIM. Therapie des Typ-2-Diabetes Diabetologie 9 Suppl 2 2014 S138 S148

Look AHEAD Research Group, 2014

Look AHEAD Research Group Cardiovascular effects of intensive lifestyle intervention in type 2 diabetes N Engl J Med 370 2014 1866

UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) group, 1998

UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) group Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34) Lancet 352 1998 854

Zinman et al., 2015

B. Zinman C. Wanner J.M. Lachin Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes and Mortality in Type 2 Diabetes N Engl J Med 373 2015 2117

Schilddrüse, Kalzium- und Knochenstoffwechsel

Lars Möller

3.3.1

Primärer Hyperparathyreoidismus (HPT)

Definition

Beim primären HyperparathyreoidismusHyperparathyreoidismusprimärer (HPT) liegt eine autonome Mehrsekretion von Parathormon (PTH) aus den Nebenschilddrüsen vor, die unter Verlust der physiologischen Rückkopplung zu einer HyperkalzämieHyperparathyreoidismus, primärerHyperkalzämie Parathormonführt.

Ätiologie

Ursache des primären HPT sind meistens einzelne (80 %), seltener multiple (4 %) Adenome der Nebenschilddrüsen. In 10 % der Fälle liegt eine Hyperplasie aller Nebenschilddrüsen vor, Nebenschilddrüsenkarzinome sind sehr selten (< 1 %).

Cave

Insbesondere wenn mehr als eine Nebenschilddrüse betroffen ist, muss an das Vorliegen einer multiplen endokrinen Neoplasie (MEN) 1MEN (multiple endokrine Neoplasie)Typ 1 (primärer HPT, Hypophysenadenom und neuroendokriner Tumor) oder 2 (primärer HPT, medulläres SchilddrüsenkarzinomSchilddrüsenkarzinommedulläres und PhäochromozytomPhäochromozytom) gedacht werden.

Epidemiologie

Die Prävalenz liegt bei etwa 25/100 000 Personen. Betroffen sind insbesondere Frauen nach dem 50. LJ (Prävalenz hier ca. 1/1 000).

Pathophysiologie

Das durch die Adenome vermehrt sezernierte PTH erhöht die Freisetzung von Kalzium aus dem Knochen, steigert durch erhöhte Vitamin-D₃-Synthese die intestinale Kalziumaufnahme und führt so zur Hyperkalzämie.

Symptomatik

Zu den Manifestationen des primären HPT Tab. 3.29.

Diagnostik

Ein primärer HPT wird heute i. d. R. in einem asymptomatischen Stadium bei der Abklärung einer zufällig aufgefallenen Hyperkalzämie entdeckt. Die Hyperkalzämie sollte durch eine Wiederholung bestätigt und eine Verfälschung durch eine Abweichung des Albumins ausgeschlossen werden.

Wichtig

Ein bei nachgewiesener HyperkalzämieHyperkalzämieHyperparathyreoidismus, primärerHyperparathyreoidismusprimärerHyperkalzämie normal oder erhöht gemessenes intaktes PTH belegt dann den primären HPT. Das Serumphosphat ist meistens vermindert.

Praxisempfehlung

Zur Lokalisationsdiagnostik eignet sich in erster Linie die Sonografie, in der sich Nebenschilddrüsenadenome typischerweise als echoarme, ovale Strukturen dorsal der Schilddrüse anliegend darstellen lassen (Abb. 3.11).

Mit hoher Sensitivität kann die ^99mTc-MIBI-Szintigrafie NebenschilddrüsenadenomHyperparathyreoidismus, primärerHyperparathyreoidismusprimärerNebenschilddrüsenadenomNebenschilddrüsenadenome nachweisen, sodass zusammen mit der Sonografie in ca. 90 % der Fälle eine präoperative Lokalisation gelingt. In den restlichen Fällen muss der Chirurg das Adenom intraoperativ darstellen.

Bei nachgewiesenem primärem HPT muss der Patient auf Organbeteiligungen untersucht werden mittels Knochendichtemessung (DXA-Verfahren), Sonografie der Nieren, Bestimmung der GFR.

Eine Differenzialdiagnose mit ähnlicher Laborkonstellation wie beim primären HPT liegt bei der familiären hypokalziurischen HyperkalzämieHyperkalzämiefamiliäre, hypokalziurische (FHH) (FHH) mit autosomal dominanter desensibilisierender Mutation im Kalziumrezeptor der Epithelzellen der Nebenschilddrüse vor. Diese muss i. d. R. nicht behandelt werden. Differenzialdiagnostisch kommt ferner ein sekundärer HPT infrage. Hierbei ist Kalzium allerdings normal bis vermindert und es liegt ein Vitamin-D-Mangel vor.

Therapie

Die einzige kausale Therapie und daherHyperparathyreoidismusprimärerTherapie Therapie der Wahl ist die operative Entfernung des Nebenschilddrüsenadenoms (oder der Hyperplasie). Indikationen zur operativen Sanierung sind:

•

Erhöhtes Serumkalzium um mehr als 0,25 mmol/l
•

Reduzierte Kreatinin-Clearance auf < 60 ml/min
•

Osteoporose mit klinisch relevanter Frakturgefährdung (T-Score < –2,5 an einer Stelle) oder Frakturen
•

Lebensalter < 50 Jahre

Wichtig

Alle Patienten mit einem biochemisch nachgewiesenen und symptomatischen primären HPT sollten operiert werden.

Präoperativ kann das Kalzium akut gesenkt werden durch Flüssigkeitsgabe (Infusion von NaCl- und 5-prozentiger Glukoselösung) und Furosemid i. v. unter Elektrolytkontrolle. Ebenfalls wirksam und etwas länger anhaltend ist eine Bisphosphonatinfusion, z. B. Pamidronat oder Zoledronat. Eine evtl. HyperparathyreoidismusprimärerBisphosphonatebestehende Hydrochlorothiazid-Behandlung sollte abgesetzt werden.

Falls eine OP indiziert, aber aufgrund von Kontraindikationen nicht möglich ist, können durch eine medikamentöse Behandlung mit dem Kalzimimetikum Cinecalcet eine PTH-Senkung und eine Normalisierung des Kalziumspiegels erreicht werden.

Bei asymptomatischem primärem HPT (keine Organmanifestation, Kalzium um weniger als 0,25 mmol/l erhöht) und einem Alter > 50 Jahre kann unter jährlichen Kalziumkontrollen zugewartet werden.

Prognose

Postoperativ ist eine vollständige Sanierung zu erwarten.

3.3.2

Osteoporose

Definition

Bei der OsteoporoseOsteoporose handelt es sich um eine systemische Skeletterkrankung. Kennzeichen sind eine niedrige Knochenmasse und eine mikroarchitektonische Verschlechterung der Knochenqualität. Sobald als Folge der Osteoporose eine Fraktur aufgetreten ist, spricht man von einer manifesten Osteoporose.

Ätiologie

Die Hauptrisikofaktoren für eine primäre Osteoporose sind weibliches Geschlecht und höheres Lebensalter. Mit jeder Dekade verdoppelt sich das OsteoporoseRisikofaktorenFrakturrisiko. Frauen haben gegenüber Männern ein etwa zweifach höheres Frakturrisiko bei vergleichbarem Lebensalter und vergleichbarer Knochendichte. Weitere Risikofaktoren für eine Osteoporose und Frakturen sind eine positive Familienanamnese, Untergewicht, Rauchen und Immobilität. Der wesentlich selteneren sekundären Osteoporose liegen oft endokrine Ursachen zugrunde (HyperkortisolismusHyperkortisolismusOsteoporose, Hypogonadismus).HypogonadismusOsteoporose

Epidemiologie

Am weitaus häufigsten von einer primären Osteoporose betroffen sind postmenopausale Frauen. Die Prävalenz der Osteoporose liegt bei postmenopausalen Frauen im Alter von 55 Jahren bei ca. 7 % und steigt bis zum 80. LJ auf 19 % an.

Pathophysiologie

Zu osteoportischen FrakturenOsteoporoseFrakturen kommt es aufgrund der Kombination von verminderter Knochenmasse, verschlechterter Knochenarchitektur und Verletzungen, z. B. durch Stürze.

Symptomatik

Eine verminderte Knochendichte ohne Frakturen ist symptomlos.

Wichtig

Klinisch ist die Osteoporose durch Fraktur(en)OsteoporoseFrakturen und deren Folgen geprägt.

Charakteristische Manifestationen der Osteoporose sind Sinterungsfrakturen der Wirbelkörper. Häufige periphere Frakturen betreffen das proximale Femur und den Unterarm. Frakturfolgen sind z. T. starke Schmerzen, die über Monate anhalten können, Kyphosierung der BWS, Abnahme der Körpergröße und insgesamt eine erhebliche Einschränkung der Lebensqualität bis hin zur Immobilität mit erhöhter Mortalität.

Diagnostik

Eine Basisdiagnostik wird daher bei allen Personen empfohlen, bei denen aufgrund vorhandener Risikofaktoren (s. o.) ein Frakturrisiko > 20 % in den nächsten 10 Jahren besteht. Etwas vereinfacht gehören hierzu alle Patienten mit Zustand nach Wirbelkörper-Frakturen, Patienten > 50 Jahren mit nichtvertebralen Frakturen ohne adäquates Trauma, Patienten mit einem HyperkortisolismusHyperkortisolismusOsteoporose, primärem HPT oder einer Glukokortikoidtherapie über 3 und mehr Monate, alle Frauen älter als 70 Jahre und alle Männer älter als 80 Jahre.

Die Basisdiagnostik besteht aus Anamnese, klinischer Untersuchung und einer Dual-X-Ray-Knochendichtemessung (DXA)OsteoporoseDual-X-Ray-Knochendichtemessung (DXA) an LWS und proximalem Femur. Der dabei bestimmte T-Wert gibt an, um wie viele Standardabweichungen die Knochendichte des Patienten von der junger gesunder Erwachsener abweicht.

Bei einem T-Wert zwischen –1 und –2,5 liegt eine Osteopenie vor, bei einem T-Wert < –2,5 eine Osteoporose mit klinisch relevanter Frakturgefährdung.

Cave

Verlässlich evaluiert ist nur die Knochendichtemessung nach dem DXA-Verfahren, quantifizierte CT-Messungen oder Ultraschallverfahren können nicht zur Primärdiagnostik empfohlen werden.

Ferner gehören zur Basisdiagnostik Laborbestimmungen zum Ausschluss der wichtigsten Ursachen einer sekundären OsteoporoseOsteoporoseLabordiagnose oder anderer Osteopathien:

•

Kalzium: erhöht beim primären und möglicherweise vermindert beim sekundären HPT
•

Phosphat
•

Alkalische Phosphatase → Osteomalazie?
•

γ-GT: zur Differenzialdiagnose einer hepatisch bedingter AP-Erhöhung
•

Kreatinin-Clearan erhöht bei renaler Osteopathie
•

BSG oder CRP: erhöht bei entzündlichen Ursachen von Wirbelkörperdeformitäten
•

Serumeiweißelektrophorese: multiples Myelom?
•

TSH: erniedrigt bei Hyperthyreose

Die Ergebnisse der Basisuntersuchung und insbesondere die Messung der Knochendichte dienen als Grundlage für die Therapiewahl.

Bei klinischem Frakturverdacht sollten Röntgenaufnahmen von BWS und LWS in zwei Ebenen angefertigt werden.

Therapie

Grundlegend sindOsteoporoseTherapie körperliche Aktivität und Vermeidung von Immobilität. Bei einem T-Wert < –1 besteht die Indikation zur Basistherapie mit Vitamin D₃ (800–2 000 IE/d). Eine zusätzliche Kalziumgabe ist nur erforderlich, wenn über die Nahrung eine Gesamtzufuhr von 700 mg Kalzium/d nicht erreicht werden sollte.

Die Indikation zur spezifischen Therapie besteht bei Vorliegen osteoporotischer Wirbelkörper-FrakturenWirbelkörper-FrakturenOsteoporoseOsteoporoseWirbelkörper-Frakturen. Ohne Frakturen wird die Indikation abhängig von Lebensalter, Geschlecht, T-Wert (ab < –2,0) und ggf. zusätzlichen Risikofaktoren gestellt. Ziel ist es, die Patienten zu behandeln, die ein 30-prozentiges Frakturrisiko für die nächsten 10 Jahre aufweisen (das Risiko kann leicht durch T-Wert, Alter und Geschlecht anhand einer Tabelle der DVO-Leitlinie ermittelt werden, s. u.).

Zur spezifischen Therapie der Osteoporose können eingesetzt werden:

•

BisphosphonateBisphosphonateOsteoporoseOsteoporoseBisphosphonate (p. o. oder i. v.) als potente Inhibitoren der Knochenresorption (z. B. Alendronat, Ibandronat, Risedronat, Zoledronsäure)
•

StrontiumranelatOsteoporoseStrontiumranelat (p. o.) mit Osteoklastenhemmung und Osteoblastenstimulation
•

TeriparatidOsteoporoseTeriparatid und 1–84-Parathormon (s. c.), mit Stimulation eines Neuaufbaus von Knochensubstanz (nur bei sehr hohem Frakturrisiko und Versagen anderer Substanzen zugelassen)
•

DenosumabOsteoporoseDenosumab (s. c.), ein monoklonaler AK, der zu einer RANK/RANK-Ligand-Hemmung führt

Prognose

Durch die medikamentöse Therapie kann eine Senkung des Frakturrisikos um 50–70 % erreicht werden.

Quellenangaben und weiterführende Literatur

Dachverband Osteologie e. V. DVO-Leitlinie, 2014

Dachverband Osteologie e. V. DVO-Leitlinie Zur Prophylaxe, Diagnostik und Therapie der Osteoporose bei Männern ab dem 60. Lebensjahr und bei postmenopausalen Frauen 2014 ( www.dv-osteologie.org/uploads/Leitlinie%202014/DVO-Leitlinie%20Osteoporose%202014%20Kurzfassung%20und%20Langfassung%20Version%201a%2012%2001%202016.pdf letzter Zugriff 1.5.2016)

Autoimmunthyreoiditis Hashimoto

Definition

Wichtig

Die Hashimoto-ThyreoiditisHashimoto-ThyreoiditisAutoimmunthyreoiditis Hashimoto ist eine Autoimmunerkrankung, die durch Zerstörung der Follikel zur Schilddrüsenunterfunktion führt. Sie ist die häufigste erworbene Ursache einer Hypothyreose.

Ätiologie

Bei der Thyreoiditis HashimotoThyreoiditisHashimoto kommt es durch einen Autoimmunprozess mit Aktivierung der zellulären und humoralen Immunantwort zu einer langsamen Zerstörung der Thyreozyten.

Epidemiologie

Bei Erwachsenen im Alter zwischen 45 und 74 Jahren liegt bei ca. 0,1 % eine manifeste und bei ca. 3 % eine latente Hypothyreose vor. Frauen sind etwa 8- bis 9-mal häufiger betroffen als Männer. Bis zu 10 % der Bevölkerung weisen die typischen Antikörper gegen die Schilddrüsen-Peroxidase auf (TPO-AK) bei euthyreoter Stoffwechsellage auf. Von diesen entwickeln pro Jahr etwa 2–4 % eine Hypothyreose.

Pathophysiologie

Die fortscheitende Follikelzellzerstörung kann zu einer Hypothyreose und bei ausgeprägten und oft langjährigen Verläufen zu einer Atrophie der Schilddrüse führen. Die Autoimmunthyreoiditis kann mit einer Vitiligo, einer chronischen Autoimmungastritis, einem Diabetes mellitus Typ 1 oder einer Nebenniereninsuffizienz im Rahmen eines polyglandulären Autoimmunsyndroms auftreten.

Symptomatik

Die klinische Symptomatik entwickelt sich langsam.

Symptome einerHashimoto-ThyreoiditisHypothyreose HypothyreoseHypothyreoseSymptomatik sind:

•

Allgemeine Schwäche
•

Kälteintoleranz
•

Neigung zu Obstipation
•

Gewichtszunahme
•

Psychische Veränderungen bis hin zu depressiven Verstimmungen

Diagnostik

Labordiagnostik

•

TSH: Erhöhung weist auf HypothyreoseHypothyreoseLabordiagnostik hin.
•

Bei erhöhtem TSH Bestimmung von fT₄: fT₄ im Referenzbereich → sog. latente Hypothyreose, fT₄ ↓ → manifeste Hypothyreose
•

TPO-AK: Bestimmung sichert initial die Diagnose der Autoimmunthyreoiditis und muss im Verlauf nicht wiederholt werden.

Apparative Diagnostik

•

Sonografie: Schilddrüse typischerweise echoarm, oft sehr inhomogen und z. T. vermehrt vaskularisiert (Abb. 3.12). Im mehrjährigen Verlauf kann das Schilddrüsenvolumen deutlich abnehmen.
•

Eine Schilddrüsenszintigrafie ist zur Diagnose der Autoimmunthyreoiditis nicht erforderlich.

Therapie

Da es keine ursächliche Therapie der Autoimmunthyreoiditis gibt, wird bei einer Hypothyreose Levothyroxin (T₄) substituiert, bis auf seltene Ausnahmen lebenslang. Indikation für den Beginn einer Substitution ist eine manifeste Hypothyreose oder eine latente Hypothyreose mit Symptomen der Hypothyreose. Die TSH-Schwelle zur Substitution bei latenter Hypothyreose wird kontrovers diskutiert. Eine Indikation wird bei einem TSH > 10 mU/l gesehen, kann aber auch schon vorher gegeben sein, z. B. bei Kinderwunsch und Schwangerschaft. Im Durchschnitt liegt die benötigte Dosis von Levothyroxin zur Vollsubstitution bei ca. 1,6 µg/kg KG. Bei jüngeren Patienten kann mit der errechneten Substitutionsdosis begonnen werden. Bei älteren Patienten und Patienten mit KHK sollte mit einer niedrigen Dosierung begonnen werden, die alle 2–4 Wochen bis zum Erreichen der Euthyreose gesteigert wird. Da L-Thyroxin eine Halbwertszeit von etwa einer Woche hat, sollte eine Kontrolle des TSH erst 4–6 Wochen nach einer Dosisanpassung erfolgen.

Praxisempfehlung

Die Levothyroxin-Dosis orientiert sich am TSH. Das Ziel ist eine euthyreote Stoffwechsellage mit TSH im Referenzbereich. Eine Hyperthyreose durch Übersubstitution ist unbedingt zu vermeiden.

Konsensusempfehlung

Bei Schwangeren mit Autoimmunthyreoiditis muss die Substitutionsdosis ab der 4.–6. SSW um ca. 30 % gesteigert werden.

(Leitlinie 2011)

Prognose

Eine Euthyreose ist mit der richtigen Levothyroxin-Dosis praktisch immer zu erreichen.

Quellenangaben und weiterführende Literatur

Jonas and Daumerie, 2014

C. Jonas C. Daumerie Conservative management of pregnancy in patients with resistance to thyroid hormone associated with Hashimoto's thyroiditis Thyroid 24 2014 1656 1661

Stagnaro-Green et al., 2011

A. Stagnaro-Green M. Abalovich E. Alexander American Thyroid Association Taskforce on Thyroid Disease During P, Postpartum. Guidelines of the American Thyroid Association for the diagnosis and management of thyroid disease during pregnancy and postpartum Thyroid 21 2011 1081 1125

Autoimmunhyperthyreose/Morbus Basedow

Definition

Die Autoimmunhyperthyreose Typ BasedowBasedow-SyndromMorbus BasedowAutoimmunhyperthyreose Typ Basedow ist in Deutschland die häufigste Ursache einer Hyperthyreose und kann von einer endokrinen OrbitopathieOrbitopathie, endokrineBasedow-Syndrom begleitet sein.

Ätiologie

Es handelt sich um eine Autoimmunerkrankung mit Entstehung von Antikörpern gegen den TSH-Rezeptor. Ursächliche Faktoren sind sicher z. T. genetisch mit einer Konkordanzrate bei monozygoten Zwillingen von 20–40 %.

Epidemiologie

Die Autoimmunhyperthyreose liegt etwa 50–60 % der Hyperthyreosen in Deutschland zugrunde und tritt meist zwischen dem 20. und 50. LJ auf. Frauen sind ca. 7- bis 10-mal häufiger betroffen als Männer.

Pathophysiologie

Antikörper gegen den TSH-Rezeptor (TRAK) stimulieren den TSH-Rezeptor. Diese nicht dem Regelkreis unterliegende Stimulation des TSH-Rezeptors führt zur vermehrten Schilddrüsenhormonproduktion und Hyperthyreose.

Symptomatik

Typische Symptome einer HyperthyreoseHyperthyreoseSymptome sind:

•

Nervosität
•

Tachykardie
•

Gewichtsverlust
•

Schwitzen und Hitzeintoleranz
•

Tremor

Eine Oberlidretraktion ist oft das erste Zeichen einer endokrinen Orbitopathie. Weitere Symptome der endokrinen OrbitopathieOrbitopathie, endokrineHyperthyreose sind:

•

Subjektives Druckgefühl hinter dem Auge HyperthyreoseOrbitopathie, endokrineund Lichtscheu
•

Rötung und Schwellung der Augenlider (Abb. 3.13)
•

diffuse Rötung der Konjunktiven, evtl. Chemosis
•

Karunkelschwellung
•

Doppelbilder durch Motilitätsstörungen
•

Visusminderung und Farbentsättigung bei drohender N.-opticus-Kompression

Die endokrine Orbitopathie kann vor, gleichzeitig oder auch nach Beginn der Hyperthyreose auftreten und wird in die drei Schweregrade mild, moderat bis schwer und visusbedrohend eingeteilt.

Diagnostik

Die typische Klinik legt die Verdachtsdiagnose nahe.

Labordiagnostik

•

TSH: Die Hyperthyreose ist durch das verminderte, meistens supprimierte TSH leicht zu bestätigen.
•

Oft sind bei der Autoimmunhyperthyreose Typ Basedow initial auch das fT4 und fT3 erhöht (= manifeste Hyperthyreose).
•

Erhöht messbare TRAK bestätigen die Diagnose.

Apparative Diagnostik

SchilddrüsensonografieSchilddrüsensonografieBasedow-SyndromBasedow-SyndromSchilddrüsensonografie zeigt oft ein typisches Bild, das zusammen mit der Klinik die Diagnose oft noch vor Erhalt der TRAK beweist: eine sehr inhomogene und echoarme Parenchymstruktur mit v. a. deutlich vermehrter Durchblutung (Abb. 3.14).

Therapie

Die Behandlung der Hyperthyreose erfolgt mit Thiamazol, das die Synthese der Schilddrüsenhormone hemmt.

Cave

Eine seltene, aber potenziell schwerwiegende Nebenwirkung des Thiamazols ist die AgranulozytoseAgranulozytosedurch Thiamizol. Der Patient sollte bei Beginn der Behandlung darauf hingewiesen werden, sich bei Auftreten von Infektzeichen beim Arzt vorzustellen.

Aufgrund der Halbwertszeit des Thyroxins von einer Woche kann ein Sinken des fT₄ erst nach einigen Tagen bis 2 Wochen gemessen werden. Eine umgehende Besserung des Tremors und der Tachykardie wird aber durch die Gabe von Betablockern (Propranolol) erreicht. Das TSH bleibt oft noch lange Zeit supprimiert, sodass sich die Therapie an fT₄ und fT₃ orientieren muss. Mit normalisiertem fT₄ und fT₃ können die Thiamazol-Dosis reduziert und der Betablocker ausgeschlichen werden.

Praxisempfehlung

Das Ziel bei der medikamentösen Behandlung des Morbus Basedow ist eine Euthyreose mit fT₃ und fT₄ im Referenzbereich unter einer niedrigen Erhaltungsdosis Thiamazol. Erst wenn es unter der niedrigsten Thiamazoldosis zu einer Hypothyreose kommt, wird zusätzlich L-Thyroxin gegeben.

Konsensusempfehlung

Propylthiouracil wird nicht mehr eingesetzt außer bei Schwangeren im 1. Trimenon, um Embryopathien durch Thiamazol zu vermeiden. Nach dem 1. Trimenon wird auf Thiamzol umgestellt.

(Leitlinie 2010)

Nach 12–18 Monaten kann in Euthyreose ein Auslassversuch unternommen werden. Kommt es zum Rezidiv, muss die definitive Sanierung durch eine Thyreoidektomie (komplette oder nahezu komplette Thyreoidektomie) oder eine Radiojodtherapie angestrebt werden.

Die schwere aktive und die visusbedrohende endokrine Orbitopathie werden mit i. v. Glukokortikoiden und evtl. mit einer Dekompressionsoperation behandelt.

Prognose

Bei etwa 50 % der Patienten kommt es durch die Therapie mit Thiamazol zur Remission, die auch nach Absetzen anhält, bei den übrigen Patienten kommt es zum Rezidiv, meist innerhalb der ersten 2 Jahre.

Quellenangaben und weiterführende Literatur

Burch and Cooper, 2015

H.B. Burch D.S. Cooper Management of Graves Disease: A Review JAMA 314 2015 2544 2554

Fitzpatrick and Russell, 2010

D.L. Fitzpatrick M.A. Russell Diagnosis and management of thyroid disease in pregnancy Obstet Gynecol Clin North Am 37 2010 173 193

Subakute Thyreoiditis (de Quervain)

Definition

Die subakute ThyreoiditisThyreoiditissubakute de Quervainde-Quervain-Thyreoiditis, auch Thyreoiditis de Quervain, ist eine abakterielle Entzündung der Schilddrüse mit typischer Klinik und selbstlimitierendem Verlauf.

Ätiologie

Zytotoxische T-Lymphozyten zerstören die Thyreozyten und Follikel. Als Auslöser wird ein vorangegangener Atemwegsinfekt (2–8 Wochen zuvor) mit T-Zell-Aktivierung durch einen Antigen-HLA-B35-Komplex vermutet, da sowohl saisonale Häufungen als auch eine Assoziation zu HLA-B35 bestehen. Anders als bei Autoimmunerkrankungen der Schilddrüse ist dieser Prozess selbstlimitiert.

Epidemiologie

Die subakute Thyreoiditis ist selten mit einer Inzidenz von ca. 2–10/100 000. Frauen sind etwa 4-mal häufiger betroffen als Männer.

Pathophysiologie

Die Erkrankung verläuft typischerweise in Phasen: Zu Beginn führt der Entzündungsprozess mit Follikelzerstörung durch zytotoxische T-Lymphozyten zu Schmerzen und durch ungezielte Freisetzung von T₃ und T₄ zur Hyperthyreose. Mit Abklingen der Entzündung nach einigen Wochen nehmen die T₃- und T₄-Spiegel wieder ab und sinken oft unterhalb des Referenzbereichs, da TSH noch supprimiert ist und nur noch wenige funktionelle Follikel vorhanden sind. Mit Regeneration der Thyreozyten und Follikel und ansteigendem TSH stellt sich nach dieser passageren Hypothyreose schließlich wieder eine Euthyreose ein.

Symptomatik

Wichtig

Typisch sind Schmerzen im Bereich der Schilddrüse mit Ausstrahlung in den Kieferwinkel und/oder das Ohr. Die Schmerzen können erst auf einer Seite auftreten und nach Tagen bis Wochen auf die andere Seite wechseln.

Die Schilddüse kann gering vergrößert sein, sie ist fast immer sehr druckschmerzhaft. Dabei können erhöhte Temperaturen, Abgeschlagenheit und, oft milde, Zeichen einer Hyperthyreose vorliegen (Tachykardie, Tremor, Gewichtsverlust, innere Unruhe).

Diagnostik

Aufgrund der typischen Klinik lässt sich die Verdachtsdiagnose bereits anhand der Symptome stellen. Ergänzt werden Anamnese und Untersuchung durch das Labor: fT₄ und TSH mit der Frage nach einer Hyperthyreose sowie BSG, CRP mit der Frage nach einer Entzündung. Insbesondere die BSG ist häufig erhöht.

Sonografisch kann die Schilddrüse gering vergrößert sein.

Praxisempfehlung

Die Entzündungsherde stellen sich typischerweise als girlandenförmige echoarme Strukturen dar, die nicht Knoten entsprechen (Abb. 3.15). Im Gegensatz zur Autoimmunhyperthyreose Typ Basedow ist die Schilddrüse nicht ausgeprägt hypervaskularisiert.

Die Diagnose kann durch eine Feinnadelpunktion aus einem echoarmen Areal gesichert werden. Zytologisch finden sich multinukleäre Riesenzellen und Granulome mit Granulozyten.

Eine Szintigrafie würde eine deutliche Minderbelegung zeigen, da zum einen Follikel zerstört sind und die intakten Thyreozyten aufgrund der TSH-Suppression wenig Radioaktivität aufnehmen. Sie ist daher i. d. R. verzichtbar.

Differenzialdiagnostisch kommen eine sehr seltene bakterielle Thyreoiditis und eine Einblutung in eine Zyste infrage. Beide können durch Sonografie und Feinnadelpunktion diagnostiziert werden.

Therapie

Für den Patienten im Vordergrund stehen die Schmerzen im Bereich der Schilddrüse infolge des Entzündungsprozesses. Bei milden Beschwerden helfen NSAR, z. B. Ibuprofen. Bei stärkeren Beschwerden hilft Prednison bereits innerhalb von 1–2 Tagen, z. B. Prednison 40 mg/d. Die Prednison-Dosis wird dann schrittweise reduziert, z. B. um 5–10 mg/Woche. Symptome einer Hyperthyreose können mit Betablockern behandelt werden. In einer an die hyperthyreote Phase anschließenden vorübergehenden hypothreoten Phase kann zumeist auf eine Substitution verzichtet werden.

Praxisempfehlung

Bei Wiederauftreten von Beschwerden/Schmerzen nach Reduktion der Prednison-Dosis muss vorübergehend wieder auf die vorherige Dosis erhöht werden.

Cave

Der Hyperthyreose liegt bei der Thyreoiditis de Quervain eine Follikelzerstörung und keine Mehrsynthese der Schilddrüsenhormone zugrunde. Thiamazol ist daher nicht wirksam.

Prognose

Die subakute Thyreoiditis de Quervain ist selbstlimitierend. Auf die initiale hyperthyreote Phase folgt in 25–50 % der Fälle eine hypothyreote Phase, beide dauern oft nur wenige Wochen. In über 85 % der Fälle kommt es zur Ausheilung mit Euthyreose.

3.3.6

Struma/Struma nodosa/autonomes Adenom

Definition

Eine StrumaStruma liegt bei einem SchilddrüsenvolumenSchilddrüsenadenom, autonomes > 18 ml bei Frauen und > 25 ml bei Männern vor. Sind zusätzliche Knoten vorhanden, handelt es sich um eine Struma nodosaStrumanodosa.

Ätiologie

Eine Struma kann viele Ursachen haben, die häufigste Ursache sowohl für die Struma diffusa als auch die Struma nodosa ist ein Jodmangel.

Epidemiologie

Eine vergrößerte Schilddrüse lässt sich bei 10–30 % der Erwachsenen nachweisen, wobei Struma- und Knotenprävalenz mit der Jodversorgung korrelieren. Schilddrüsenknoten finden sich bei etwa 20 % der erwachsenen Bevölkerung.

Pathophysiologie

Die wichtigste bekannte und vermeidbare Ursache einer Schilddrüsenvergrößerung ist der Jodmangel, Struma- und Knotenprävalenz korrelieren eng mit der Jodversorgung der Bevölkerung. Weitere Faktoren sind das JodmangelStruma nodosaGeschlecht mit einer 5- bis 10-fach höheren Strumaprävalenz bei Frauen und möglicherweise das Rauchen. Zu dieser Risikokonstellation kommen bei der Knotenentstehung noch Mutationen hinzu.

Symptomatik

Die meisten Strumen sind asymptomatisch. Ab einem Volumen von etwa 40 ml ist eine Struma sichtbar. Symptome können lokal durch die Strumagröße (Dysphagie oder Dyspnoe bei restrosternalem Wachstum) oder infolge einer Hyperthyreose bei autonomen Knoten auftreten. Heiserkeit durch Infiltration des N. recurrens kann ein Spätzeichen HyperthyreoseStruma nodosaeines Schilddrüsenkarzinoms sein.

Diagnostik

Bei Verdacht auf eine Struma, z. B. bei einer sichtbaren Vergrößerung der Schilddrüse oder tastbaren Knoten, erfolgt eine Basisdiagnostik:

Anamnese und UntersuchungGeschwindigkeit der Struma-/Knotenentwicklung, neu aufgetretene Heiserkeit?

SonografieSchilddrüsenvolumen vergrößert? Knoten vorhanden (Größe, Morphologie)?

LabordiagnostikTSH zur Beurteilung der Schilddrüsenfunktion und, falls vermindert, fT₄.

Wichtig

Bei Vorliegen von SchilddrüsenknotenSchilddrüsenknoten sind v. a. zwei Fragen zu klären:

•

Produziert der Knoten autonom Schilddrüsenhormone (autonomes Adenom)?
•

Handelt es sich um einen malignen Knoten?

Mit der Sonografie können dann malignitätsverdächtige Knoten für eine Feinnadelbiopsie selektiert werden, die mehrere Befunde aufweisen wie:

•

Echoarmut
•

Mikrokalzifikationen
•

Intranoduläre Vaskularisation
•

Unscharfe Randbegrenzung/fehlender Halo (echoarmer Randsaum)
•

Elastografisch „harte“ Konsistenz

Bei Knoten > 10 mm kann eine einmalige Schilddrüsenszintigrafie eine Autonomie entdecken, noch bevor der TSH-Wert vermindert ist. Bei Nachweis einer Autonomie wird keine Feinnadelpunktion durchgeführt, da autonome Adenome praktisch immer gutartig sind.

Wichtig

Nichtautonome und sonografisch auffällige Knoten sind malignitätsverdächtig und werden mit einer Feinnadelbiopsie untersucht.

Das Ziel der Feinnadelpunktion ist, maligne SchilddrüsentumorenSchilddrüsenkarzinomFeinnadelbiopsie frühzeitig zu diagnostizieren und so die Indikation zur OP zu stellen und auch, bei unauffälliger Zytologie, unnötige Operationen zu vermeiden.

Bei Patienten mit euthyreoter KnotenstrumaKnotenstrumaeuthyreotes sollten auch Kalzitonin als Marker eines medullären Schilddrüsenkarzinoms bestimmt und ein reproduzierbar erhöhter Wert mittels eines Stimulationstests bestätigt werden (Kap. 3.3.7).

Therapie

Die Behandlung einer Struma ist erforderlich bei Malignomverdacht, Beschwerden oder Schilddrüsenautonomie. Medikamentös kann bei einer euthyreoten Struma diffusa durch eine Kombinationsbehandlung mit Jodid und Levothyroxin, ohne Suppression des TSH, innerhalb von 12–18 Monaten eine Volumenreduktion erreicht werden. Anschließend muss die ausreichende Jodversorgung sichergestellt werden. Bei mechanischen Beschwerden durch eine Struma kann sowohl durch eine Radiojodtherapie als auch durch eine OP eine Volumenreduktion erzielt werden. Die Wahl der Therapie orientiert sich an den individuellen Patientencharakteristika und -wünschen.

Hat die vorhergehende Diagnostik einen Malignitätsverdacht ergeben, ist eine histologische Sicherung durch eine OP zwingend.

Autonome Adenome können durch eine Radiojodtherapie gezielt behandelt werden.

Prognose

Durch die Kombinationsbehandlung mit Jodid und Levothyroxin kann eine Rückbildung der Struma diffusa erreicht werden. Der weit überwiegende Teil der Schilddrüsenknoten ist benigne.

3.3.7

Schilddrüsenkarzinome

Definition

Karzinome der thyreoidalen Follikelzellen, d. h. die papillären und follikulären SchilddrüsenkarzinomeSchilddrüsenkarzinompapilläresSchilddrüsenkarzinomfollikuläres (PTC und FTC), werden als differenzierte Schilddrüsenkarzinome (DTC) bezeichnet. Hiervon unterschieden wird das anaplastische Schilddrüsenkarzinom. Das medulläre SchilddrüsenkarzinomSchilddrüsenkarzinommedulläres (MTC) geht von den parafollikulären, Kalzitonin produzierenden C-Zellen aus.

Ätiologie

Der wichtigste erworbene Risikofaktor für die Entstehung differenzierter Schilddrüsenkarzinome ist eine Strahlenexposition, z. B. aufgrund eines nuklearen Unfalls oder einer Strahlenbehandlung einer anderen Erkrankung (z. B. Lymphom).

Epidemiologie

In Deutschland liegt die Inzidenz der Schilddrüsenkarzinome bei etwa 5/100 000 Einwohner. Es sind damit die häufigsten endokrinen Tumoren, mit einem Anteil von 1 % an allen Malignomen aber insgesamt eher selten. Am häufigsten kommen die differenzierten Karzinome PTC und FTC mit zusammen über 90 % vor, das MTC und das anaplastische Schilddrüsenkarzinom stellen je weniger als 5 %.

Pathophysiologie

In differenzierten (papillären und follikulären) Schilddrüsenkarzinomen finden sich oft Mutationen von Onkogenen, u. a. RAS und BRAF mit Aktivierung von Signaltransduktionskaskaden. Das medulläre Schilddrüsenkarzinom tritt in ca. 70 % der Fälle sporadisch und in bis zu 30 % der Fälle hereditär mit Keimbahnmutationen im RET-Protoonkogen auf. Die Vererbung ist autosomal-dominant mit nahezu 100-prozentiger Penetranz, es kommt isoliert oder in Kombination mit einem primären HPT und/oder Phäochromozytomen bei der MEN 2 vor.

Symptomatik

Die überwiegende Zahl der Schilddrüsenkarzinome fällt in Ultraschalluntersuchungen der Schilddrüse als Knoten oder bei der pathologischen Untersuchung des Gewebes nach einer Schilddrüsen-OP auf.

Wenn ein Schilddrüsenkarzinom zu Symptomen wie Heiserkeit aufgrund einer Rekurrensparese, Stridor, Schluckbeschwerden, einem tastbaren und sichtbaren Knoten oder vergrößerten Halslymphknoten führt, liegt bereits ein fortgeschrittenes Stadium vor.

Diagnostik

In der SchilddrüsensonografieSchilddrüsensonografieSchilddrüsenkarzinom suspekte (s. o.) Knoten werden nach Ausschluss einer Autonomie feinnadelpunktiert.

Praxisempfehlung

Tumormarker beim Schilddrüsenkarzinom

•

Thyreoglobulin (Tg) ist in allen SchilddrüsenkarzinomThyreoglobulinThyreoglobulinSchilddrüsenkarzinomFollikeln vorhanden und daher beim Gesunden immer nachweisbar. Es bekommt eine Bedeutung als Tumormarker für die DTC erst nach einer totalen Thyreoidektomie und Ablation durch eine Radiojodtherapie, da es dann anzeigt, dass noch Schilddrüsenkarzinomzellen vorhanden sind.
•

Ein erhöhtes Kalzitonin SchilddrüsenkarzinomKalzitoninKalzitoninSchilddrüsenkarzinombei Vorliegen von Schilddrüsenknoten dagegen ist verdächtig und sollte durch einen Stimulationstest (z. B. mit Pentagastrin oder Kalzium) überprüft werden. Im Falle eines pathologischen Anstiegs des Kalzitonins besteht der Verdacht auf ein MTC und eine OP-Indikation.

Beim MTC ist eine RET-Protoonkogen-Analyse erforderlich, bei positivem Befund sollte auch ein genetisches Screening der Familie erfolgen.

Therapie

Die Primärtherapie der Schilddrüsenkarzinome ist die ThyreoidektomieThyreoidektomieSchilddrüsenkarzinomSchilddrüsenkarzinomThyreoidektomie, ggf. mit zentraler Lymphadenektomie bzw. bei Nachweis einer Metastasierung ausgedehnterer Lymphknotenentfernung.

Die differenzierten Schilddrüsenkarzinome PTC und FTC werden, auch im metastasierten Stadium, postoperativ mit einer Radiojodtherapie (RIT)Radiojodtherapie (RIT)Schilddrüsenkarzinom behandelt. Die erste adjuvante RIT erfolgt etwa 4–5 Wochen nach der OP. Sollte dann noch jodspeicherndes Gewebe vorhanden sein, folgen weitere RIT. Für eine ausreichende Radiojodaufnahme ist eine maximale TSH-Stimulation verbliebener Schilddrüsenkarzinomzellen erforderlich. Daher wird unmittelbar postoperativ und jeweils 4 Wochen vor der RIT kein Levothyroxin gegeben. Alternativ wird rekombinantes TSH (Thyrogen) zur Stimulation eingesetzt.

Konsensusempfehlung

Bei Risikopatienten, insbesondere bei Vorliegen von Metastasen, wird nach der Thyreoidektomie und RadiojodtherapieSchilddrüsenkarzinomRadiojodtherapie die Levothyroxin-Substitution in TSH-suppressiver Dosierung durchgeführt.

(Guidelines 2016)

Metastasierte, nicht mehr jodspeichernde Schilddrüsenkarzinome können im Rahmen von Studien oder individuellen Heilversuchen mitSchilddrüsenkarzinomTyrosinkinaseinhibitoren Tyrosinkinaseinhibitoren (z. B. Sunitinib, Sorafenib, Pazopanib) behandelt werden.

Das MTC speichert kein Jod, eine RIT stellt daher keine Behandlungsoption dar. Zur Behandlung des MTC ist seit Kurzem Vandetanib zugelassen, allerdings nur bei aggressivem, symptomatischem und rasch progredientem Verlauf. Eine Chemotherapie gilt wegen geringer Erfolgsraten nicht mehr als First-Line-Therapie.

Bei anaplastischen Schilddrüsenkarzinomen wird eine Chemotherapie mit einer perkutanen Strahlentherapie kombiniert.

Prognose

Ohne Fernmetastasierung liegt die 10-Jahres-Überlebensrate der DTC bei 90 %, bei Fernmetastasierung noch bei 50 %. Die mediane Überlebensdauer des anaplastischen Schilddrüsenkarzinoms dagegen liegt bei nur wenigen Monaten. Die 10-Jahres-Überlebensrate des MTC liegt um 90 % bei biochemischer Heilung, d. h. ohne postoperativ stimulierbares Kalzitonin, und bei Vorliegen von Fernmetastasen um 10–40 %.

Quellenangaben und weiterführende Literatur

Kloos et al., 2009

American Thyroid Association, Guidelines Task F R.T. Kloos C. Eng D.B. Evans G.L. Francis Medullary thyroid cancer: management guidelines of the American Thyroid Association Thyroid 19 2009 565 612

Haugen et al., 2016

American Thyroid Association B.R. Haugen E.K. Alexander K.C. Bible Management Guidelines for Adult Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer: The American Thyroid Association Guidelines Task Force on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer Thyroid 26 2016 1 133

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