Medizinwelt | Innere Medizin | Repetitorium

User Guide

Bitte nutzen Sie das untenstehende Formular um uns Kritik, Fragen oder Anregungen zukommen zu lassen.

Ihre E-Mail
Ihr Feedback
Absenden

Willkommen

Mehr Informationen

M Medizinwelt

B978-3-437-23316-6.00004-5

10.1016/B978-3-437-23316-6.00004-5

978-3-437-23316-6

Elsevier GmbH

MONTREAL-Definition der GERD (Vakil et al. 2006)

[L106, F907]

Pathophysiologie der gastroösophagealen Refluxkrankheit (Labenz und Borkenstein 2003). EGF: Epidermal Growth Factor; UÖS: unterer Ösophagussphinkter

[L106]

Endoskopische Befunde bei GERD (Gastroösophageale Refluxkrankheit): nichterosive Refluxkrankheit (NERD (non erosive reflux disease)endoskopischer BefundNERD) mit Normalbefund (a), erosive ÖsophagitisÖsophagitiserosive Los-Angeles-Grad C (b), Barrett-Barrett-Ösophagusendoskopischer BefundÖsophagus (c)

[T559]

Algorithmus zum Management typischer GERD (Gastroösophageale Refluxkrankheit)ManagementRefluxbeschwerden (Koop et al. 2014, Morgner-Miehlke et al. 2006)

[L106, F816-004]

Faktoren, die die Wirksamkeit der medikamentösen Therapie der GERD beeinflussen

[T559, L106]

Pathogenese des Ulcus UlcusduodeniPathogeneseduodeni

(nach Malfertheiner et al. 2009) [L106, F221]

Algorithmus zur Therapie der HP-Infektion (Fischbach et al. 2016)

[L106]

Auswahl geeigneter Schemata zur Therapie der Helicobacter-pylori-Infektion (Fischbach et al. 2016)

[F816-006, L231]

Endoskopisches Bild eines NSAR-Ulkus im präpylorischen Antrum mit anhaftendem Koagel (Forrest IIb)

[T559]

Typischer Verlauf von Basisparametern bei der CholedocholithiasisCholedocholithiasisTransaminasen mit CholangitisCholangitisTransaminasen und spontanem Steinabgang. Initial können nur die Transaminasen erhöht sein (linker Pfeil) während die CholestaseparameterCholestaseparameter (und bei transienter Verlegung des Pankreasgangs ggf. die Lipase) erst im weiteren Verlauf ansteigen (rechter Pfeil).

[T560, L106]

Typischer Verlauf von Basisparametern bei akutem Leberversagen

[T560, L106]

Sonografisches Bild einer Steatosis Steatosis hepatisSonografiehepatis. Im Vergleich zum benachbarten Nierenparenchym ist das Leberparenchym deutlich echogen vermehrt.

[T560]

Leitlinienempfehlungen zur Therapie der chronischen Hepatitis B (Stand 2011, Cornberg et al. 2011). ETV: Entecavir; TDF: Tenofovir

[L106, F816-005]

Sonografischer Längsschnitt rechter Oberbauch. Der Ductus hepatocholedochus (DHC) ist auf ca. 20 mm erweitert. Papillennah ist ein Konkrement mit Schallschatten (Pfeil) darstellbar.

[T562]

ERC bei Choledocholithiasis. Ein Konkrement ist präpapillär (Pfeil) erkennbar.

[T562]

ERC bei Klatskin-Tumor. Hochgradige Stenose (a), die den linken und beide rechte Hauptäste einschließt. Einlage dreier Kunststoffendoprothesen zur Galleableitung (b)

[T562]

Pathomechanismen der Komplikationen der Leberzirrhose (Wittenburg, Tennert und Berg 2011)

[L106, F477]

1-Jahresüberleben in Prozent, abhängig Zirrhose-assoziierten Komplikationen (Wittenburg, Tennert und Berg 2011)

[L106, F477]

Auslösende Faktoren einer hepatischen Enzephalopathie (Wittenburg, Tennert und Berg 2011)

[L106, F477]

Endoskopisches Bild einer Ösophagusvarizenblutung (a) mit Ligaturbehandlung (b)

[F477]

Flow-Chart zur Primärprophylaxe bei Ösophagusvarizen (Wittenburg, Tennert und Berg 2011)

[L106, F477]

Behandlungsalgorithmus des HCC

¹ RFA kann nach Erfahrung des Zentrums bei Herden < 3 cm als Alternative angewendet werden.

² Eine lokale Therapie des Primarius kann erwogen werden, wenn die Prognose vom intrahepatischen Befund abhängig ist.

³ Bei ausreichender Leberfunktion.

⁴ Noch keine etablierte Therapie. TACE: transarterielle Chemoembolisation, RFA: Radiofrequenzablation, PEI: perkutane Ethanolinjektion, SIRT: selektive interne Radiotherapie

(mod. nach Thomas et al. 2010) [L106]

Steinextraktion

[T561]

CT mit Pankreasverkalkungen

[T561]

Los-Angeles-Klassifikation der RefluxösophagitisLos-Angeles-KlassifikationRefluxösophagitis

[F893-001]

Tab. 4.1
Grad	Endoskopischer Befund
A	Schleimhautläsion(en) ≤ 5 mm Länge, auf Faltenkämme begrenzt
B	Schleimhautläsion(en) > 5 mm Länge, auf Faltenkämme begrenzt
C	Schleimhautläsion(en), die sich auch in Faltentäler ausdehnen und < 75 % der Zirkumferenz einnehmen
D	Schleimhautläsion(en), die > 75 % der Zirkumferenz einnehmen

^∗ Im englischsprachigen Raum als mucosal breaks bezeichnet, umfasst alle erkennbaren Defekte, jedoch nicht unspezifische Veränderungen wie Rötung, vermehrte Vaskularisation, Ödem

Empfohlene Therapieschemata zur Erstlinientherapie der HP-Infektion (Fischbach et al. 2009, Fischbach et al. 2016)Bismut-Quadrupel-TherapieQuadrupel-Therapiekonkomittierende

[F816–002]

Tab. 4.2
Name	Tag	Schema	Dosierung
Bismut-Quadrupel-Therapie	1–10	PPI Bismut/Tetrazyklin/Metronidazol	1–0–1 3–3–3–3
Konkomittierende Quadrupel-Therapie	1–7 (10)	PPI Amoxicillin 1 g Clarithromycin 500 mg Metronidazol 400 mg	1–0–1 1–0–1 1–0–1 1–1–1
Italienische Tripel-Therapie	1–7(14) 1–7(14) 1–7(14)	PPI Clarithromycin 250–500 mg Metronidazol 400–500 mg	1–0–1 1–0–1 1–0–1
Französische Tripel-Therapie	1–7(14) 1–7(14) 1–7(14)	PPI Clarithromycin 500 mg Amoxicillin 1 000 mg	1–0–1 1–0–1 1–0–1

Ätiologie der akuten oberen gastrointestinalen Blutung im ErwachsenenalterGastrointestinalblutungenobereUlcusDieulafoyÖsophagusvarizenMagenvarizenDuodenalvarizenMallory-Weiss-SyndromMorbus OslerOsler-SyndromGAVE (gastric antral vascular ectasia)HämobilieHämosuccus pancreatis

(nach Jakobs 2012, Jutabha und Jensen 2012)

Tab. 4.3
Kategorie	Erkrankung	Häufigkeit
Erosionen/Ulzerationen	• Ösophagitis (z. B. GERD) • Peptische Ulkuskrankheit • Hämorrhagische Gastropathie (Erosionen) • Ulcus Dieulafoy	≈ 60 %
Portale Hypertension	• Ösophagusvarizen • Magen- und Duodenalvarizen • Portal-hypertensive Gastropathie	≈ 15 %
Traumatische/postoperative Ursachen	• Mallory-Weiss-Syndrom • Polypektomie • Fremdkörper • Anastomosen • Aortoduodenale Fistel	< 10 %
Tumoren	• Karzinom • Lymphom • Metastasen • Benigne Polypen	< 10 %
Gefäßmalformationen	• Angiodysplasien • Morbus Osler • GAVE (gastric antral vascular ectasia)	< 10 %
Verschiedene	• Hämobilie • Hämosuccus pancreatis	< 10 %

Ätiologie der akuten unteren gastrointestinalen BlutungGastrointestinalblutungenuntere

(nach Jutabha 2012, Strate 2005)

Tab. 4.4
Kategorie	Erkrankung	Häufigkeit
Anatomisch	• Divertikulose	5–42 %
Vaskulär	• Angiodysplasie	0–3 %
	• Ischämie	6–18 %
	• Strahlenkolitis	1–3 %
Anorektale Läsion	• Hämorrhoiden • Analfissuren • Rektumulkus	6–16 %
Entzündlich	• Chronisch entzündliche Darmerkrankung (CED)	2–4 %
Entzündlich	• Andere Kolitis (z. B. infektiöser Genese)	3–29 %
Neoplastisch	• Polypen und Karzinome	3–11 %
Andere Ursachen	• Nach Biopsie oder Polypektomie	1–9 %
Andere Ursachen	• Ursache nicht gefunden	6–23 %

Forrest-Klassifikation der UlkusblutungUlkusblutungForrest-Klassifikation

(nach Jakobs 2012) [F201–009]

Tab. 4.5
Klassifikation nach Forrest	Endoskopischer Befund
Forrest I	• Aktive Blutung
• Forrest Ia • Forrest Ib	• Arteriell • Venös
Forrest II	• Zeichen der stattgehabten Blutung
• Forrest IIa • Forrest IIb • Forrest IIc	• Sichtbarer Gefäßstumpf • Anhaftendes Blutkoagel • Roter Punkt im Ulkusgrund oder Hämatinbelag
Forrest III	• Ulkus ohne Zeichen der stattgehabten Blutung

Numerischer Rockall-Score zur Risikostratifizierung bei oberer gastrointestinaler BlutungRockall-ScoreGastrointestinalblutungenGastrointestinalblutungenobereRockall-Score

(nach Jakobs 2012) [F865-001]

Tab. 4.6
Variable	0	1 Punkt	2 Punkte	3 Punkte
Alter (J.)	< 60	60–79	> 80
Schock	kein Schock (RR > 100 mmHg, Puls < 100/min)	Tachykardie (RR > 100 mmHg, Puls > 100/min)	Hypotension (RR < 100 mmHg)	–
Komorbidität	keine	–	Herzinsuffizienz; ischämische Herzkrankheit; jede andere größere Komorbidität	Leberversagen; Nierenversagen; fortgeschrittene Tumoren
Endoskopische Diagnose	Mallory-Weiss-Läsion, keine Blutungsquelle	jede andere Ursache	Malignom im oberen GIT	–
Stigmata der kürzlichen Blutung	keine oder Hämatin	–	Blut im oberen GIT; Koagel; sichtbarer oder blutender Gefäßstumpf	–

Maximaler Score vor Endoskopie: 7. Bei 2 und mehr Punkten Notfallendoskopie.

Ursachen/Differenzialdiagnose einer SteatohepatitisSchwangerschaftsfettleberOverlap-SyndromHepatitisLebertumorenHepatitisHepatopathie, toxischeHepatitisvaskuläreHepatitisparainfektiöseHepatitisinfektiöseHepatitisbiliäreHELLP-SyndromAutoimmunhepatitisHepatitisAlkoholische Steatohepatitis (ASH)

Tab. 4.7
Steatohepatitis	• Alkoholisch (ASH) • Nichtalkoholisch (NASH)
Toxische Hepatopathie	• Alkoholisch • Medikamentenassoziiert • Gifte (z. B. Knollenblätterpilz, Lösungsmittel, Drogen)
Infektiös/parainfektiös	• Viral: Hepatitis A–E, CMV, EBV, Parvovirus B-19 • Bakteriell, z. B. Leptospirose • Parasitär, z. B. Echinokokkus, Malaria, Schistosomiasis • Parainfektiös („Mitreaktion“)
Autoimmunhepatitis	• Typ I–III
Overlap-Syndrom	• Autoimmunhepatitis und PBC/PSC
Hereditär	• Hämochromatose • Morbus Wilson • Alpha-1-Antitrypsin-Mangel • Biliäres Transportsystem (Kap. 4.3) • Speichererkrankungen
Vaskulär	• Arteriell: Embolie, Schockleber • Venös: Rechtsherzinsuffizienz, Budd-Chiari-Syndrom, Veno-occlusive Disease (VOD)
Biliär ( Kap. 4.3 )	• Cholezysto-Choledocholithiasis • Primär biliäre Zirrhose (PBC) • Primär sklerosierende Cholangitis (PSC) • Hepatische Duktopenie
Malignome	• Primäre Lebertumoren (hepatozelluläres Karzinom, Kap. 4.6; cholangioläres Karzinom) • Metastasen
Andere Ursachen (Auswahl)	• Sprue • Nebenniereninsuffizienz • Hyper-, Hypothyreose • Sarkoidose • Anorexia nervosa • HELLP-Syndrom, Schwangerschaftsfettleber • Amyloidose

Spezielle HepatitisLabordiagnostikVirushepatitisLabordiagnostikLabordiagnostikAutoimmunhepatitisLabordiagnostikHämochromatoseLabordiagnostikAlpha-1-Antitrypsin-MangelLabordiagnostik

Tab. 4.8
	Screening	Weiterführende Diagnostik
Hepatitis A	Anti-HAV IgM
Hepatitis B	HBsAg, Anti-HBc	HbeAg, anti-HBe, Viruslast (s. u.)
Hepatitis C	Anti-HCV	Viruslast und Genotypen (s. u.)
Hepatitis D	Anti-HDV IgM/IgG	HDV-RNA
Hepatitis E	Anti HEV-IgM	HEV-RNA
Autoimmunhepatitis	Typ I (ca. 80 %): ANA, SMA Typ II: LKMTyp III: SLA	hohe Titer der Autoantikörper (> 1 : 40), Gammaglobuline über 1,5-fach erhöht, Assoziation mit HLA-Typ B8, DR3, DR4 (Typ I) oder B14, DR3, C4A-Q0 (Typ II, LKM-1)
Hämochromatose	Transferrinsättigung, Ferritin	HFE-Genanalyse
Morbus Wilson	Kupfer im 24-h-Urin, Coeruloplasmin, Hämolyseparameter	ggf. Haplotypanalyse, aber nur in Ausnahmefällen Mutationsanalyse, da zu viele verschiedene Mutationen verantwortlich sein können
Alpha-1-Antitrypsin-Mangel	Eiweißelektrophorese (Cave: Alpha-1-Antitrypsin ist ein Akute-Phase-Protein), sicherer: Alpha-1-Antitrypsin im Serum	ggf. Genanalyse
PBC ( Kap. 4.3 )	AMA
PSC ( Kap. 4.3 )	pANCA

Therapieempfehlungen bei chronischer Hepatitis CHepatitis-C-VirusinfektionTherapie, Genotyp 1 (Sarrazin et al. 2015)

[F816-003]

Tab. 4.9
Therapieregime	Dauer (Wo.)	Pat. ohne Zirrhose			Pat. mit komp. Zirrhose
		TN¹	TE²	BOC/TVR³	TN¹	TE²	BOC/TVR³
LDV + SOF	8	×⁴
LDV + SOF	12	x	x	X
LDV + SOF + RBV	12				x	x	x
LDV + SOF	24				(x)⁵	(x)⁵	(x)⁵
LDV + SOF + RBV	24				(x)⁵	(x)⁵	(x)⁵
PTV/r + OMV + DSV (1b)⁶	12	×⁶	×⁶
PTV/r + OMV + DSV + RBV	12	×⁷	×⁷		×⁸	×⁸
PTV/r + OMV + DSV + RBV	24				×⁸	×⁸
SMV + SOF ± RBV	12	(x)⁹	(x)⁹		(x)⁹	(x)⁹
DCV + SOF ± RBV	12/24	(x)¹⁰	(x)¹⁰	(x)¹⁰

TN, therapienaiv

TE, therapieerfahren (Vorbehandlung mit (PEG-)Interferon ± RBV)

BOC/TVR, Vortherapie mit Boceprevir und/oder Telaprevir

Für Frauen und für Patienten mit niedriger Ausgangsviruslast (< 6 Mio. IU/ml)

Nur bei negativen Prädiktoren, wie z. B. dekompensierte Leberzirrhose oder Versagen einer DAA-Vortherapie

Nur für Patienten mit einer HCV-Subtyp-1b-Infektion

Für Patienten mit einer HCV-Subtyp-1a-Infektion

Für Patienten mit einer HCV-Subtyp-1a-Infektion, Leberzirrhose und einem neg. Prädiktor (AFP ≥ 20 ng/ml, Thrombozyten < 90/nl, Albumin < 35 g/l) sollte eine Verlängerung der Therapie auf 24 Wochen erfolgen.

Nicht als Standardtherapie, da bisher keine Daten von Phase-3-Studien vorliegen

Nicht als Standardtherapie, da bisher keine Daten zu Patienten mit Leberzirrhose bzw. aus Phase-3-Studien vorliegen

Klinische Manifestation häufiger Komplikationen der ÖsophagusvarizenblutungLeberzirrhoseHydrothoraxLeberzirrhosehepatopulmonales SyndromLeberzirrhosehepatozelluläres Karzinom (HCC)LeberzirrhoseEnzephalopathiehepatischeLeberzirrhoseAszitesLeberzirrhoseLeberzirrhosehepatopulmonales SyndromLeberzirrhosehepatozelluläres Karzinom (HCC)

Tab. 4.10
Komplikation	Klinische Manifestation
Aszites	Gewichtszunahme/Bauchumfangszunahme
hepatische Enzephalopathie	Gedächtnisstörungen/Vigilanzstörungen, Schlafstörungen
Ösophagusvarizenblutung	Hämatemesis/Meläna
hepatischer Hydrothorax	Dyspnoe
hepatopulmonales Syndrom	Dyspnoe
hepatozelluläres Karzinom (HCC)	meist asymptomatisch, selten Schmerzen (Kapselspannungsschmerz bei großen Tumoren)

Differenzialdiagnose SBP versus sekundäre PeritonitissekundärePeritonitis

Tab. 4.11
	Spontan bakterielle Peritonitis	Sekundäre Peritonitis
Anamnese	• Zirrhose und Aszites • Typische Peritonitiszeichen (Schmerzen, Abwehrspannung) fehlen meist	• Keine Zirrhose • Klinische Zeichen der Peritonitis
Leukozyten-Zellzahl	> 500/mm³	> 1 000/mm³
Granulozyten	> 250/mm³
Erreger	Meist gramnegative Erreger in Monokultur, Erregernachweis in der Kultur geling nur in < 50 %	Mischkultur
Kontrollpunktion nach 48 h	Abfall der Leukozytenzahl > 25 % unter antibiotischer Therapie an Tag 3	Abfall der Leukozytenzahl < 25 % unter antibiotischer Therapie an Tag 3

Schweregradeinteilung der hepatischen Enzephalopathie durch die West-Haven-KriterienWest-Haven-KriterienEnzephalopathie, hepatischeEnzephalopathiehepatischeWest-Haven-Kriterien

Tab. 4.12
Grad der hepatischen Enzephalopathie	Kriterien
Minimal	keine klinisch fassbaren Veränderungen jedoch pathologische Ergebnisse von psychometrischen oder neuropsychologischen Tests (z. B. Zahlenverbindungstest, Flimmerfrequenzanalyse)
Grad 1	• Aufmerksamkeitsdefizit • Euphorie oder Angst • Veränderter Schlaf-Wach-Rhythmus • Reduzierte kognitive Fähigkeiten (z. B. Rechenaufgaben)
Grad 2	• Lethargie oder Apathie • Zeitlich nicht orientiert • Veränderungen der Persönlichkeit • Dyspraxie • Asterixis
Grad 3	• Somnolenz bis Stupor • Reagiert auf Reize • Verwirrtheit und Desorientierung • Bizarres Verhalten
Grad 4	• Koma

Definitionen für die Organfunktion und das Organversagen für die Bestimmung des Schweregrads des akut-auf-chronischen Leberversagens (ACLF) anhand des CLIF-C OF Scores

[F220-001]

Tab. 4.13
Organ/System	Punkte 1	Punkte 2	Punkte 3
Leber	Bilirubin < 6 mg/dl	Bilirubin ≥ 6 mg/dl und < 12 mg/dl	Bilirubin > 12 mg/dl
Niere	Kreatinin < 2 mg/dl	Kreatinin ≥ 2 mg/dl und < 3,5 mg/dl	Kreatinin ≥ 3,5 mg/dl oder Dialyse
Hepatische Enzephalopathie	Grad 0	Grad 1–2	Grad 3–4
Gerinnung	INR < 2	INR ≥ 2 und < 2,5	INR ≥ 2,5
Kreislauf	MAP ≥ 70 mmHg	MAP < 70 mmHg	Katecholamine
Respiration
PaO₂/FiO₂	> 300	≤ 300 und > 200	≤ 200
SpO₂/FiO₂	> 357	>214 und ≤ 357	≤ 214

Die fett markierten Bereiche definieren das Organversagen zur Kalkulation des ACLF-Grads.

Labordiagnostik zur Klärung der Ätiologie einer Leberzirrhose

Tab. 4.14
Laborparameter	Ätiologie
Carbohydrate Deficient Transferrin (CDT)	Alkohol (wenig spezifisch)
Ethylglukoronid im Urin (ETG)	Alkohol (sehr sensitiv über einen Zeitraum von 72 h vor Abnahme)
Hepatitisserologie: anti-HCV, HBsAg, anti-HBc, anti-HDV bei HBsAg-Positivität	virale Hepatitis
Autoantikörper:
• ANA, SLA/LP-Ak, LKM, ASMA	• Autoimmunhepatitis (AiH)
• AMA	• Primär biliäre Cholangitis (PBC)
• pANCA	• Primär sklerosierende Cholangitis (PSC)
Coeruloplasmin, Kupfer im 24-h-Sammelurin	Morbus Wilson
Transferrin, Transferrinsättigung, Ferritin	hereditäre Hämochromatose, Hämosiderose
Alpha-1-Antitrypsin	Alpha-1-Antitrypsin-Mangel
Triglyzeride/Cholesterin/LDL/HDL	NASH/NAFLD
IgG	AiH
IgA	alkoholtoxische Zirrhose
IgM	PBC
IgG4	IgG4-assoziierte autoimmune Cholangitis

Labordiagnostik zur Abschätzung der Leberfunktion und Stadieneinteilung der LeberzirrhoseLeberzirrhoseLabordiagnostik

Tab. 4.15
Laborparameter	Leberfunktion/Stadium Leberzirrhose
Bilirubin	Cholestase, verminderte exkretorische Funktion der Leber
ASAT/ALAT	Leberzelluntergang, aktive Hepatitis ASAT/ALAT-Ratio bei Alkoholzirrhose > 1
AP	Cholestase, Osteopenie
γ-GT	Cholestase, toxische Lebererkrankung (hohe Konzentrationen z. B. bei alkoholischer Fettleberhepatitis)
Albumin	Lebersyntheseleistung, Sequestration in Aszites und Interstitium, Malnutrition
Quick/INR	Lebersyntheseleistung
Eiweißelektrophorese	Hypalbuminämie, polyklonale Hypergammaglobulinämie

Komplikationen der LeberzirrhoseLeberzirrhoseKomplikationen (Auswahl relevanter Parameter; zur detaillierten Darstellung siehe Berg 2009)

Tab. 4.16
Laborparameter	Komplikation der Leberzirrhose
Blutbild	Hyperspleniesyndrom, Blutungsanämie, Folsäuremangel, „Spur-Cell“-Anämie
Elektrolyte, Retentionsparameter	Verdünnungshyponatriämie, hepatorenales Syndrom, ICA-AKI-Kriterien
AFP (DCP, AFP-L3)	hepatozelluläres Karzinom
arterielle/kapilläre BGA	hepatopulmonales Syndrom
Vitamin-D-Spiegel	Vitamin-D-Mangel
Natriumausscheidung 24-h-Sammelurin	hepatorenales Syndrom

Endoskopische Surveillance für Patienten mit kompensierter Zirrhose nach den Baveno-VI-Empfehlungen 2015

Tab. 4.17
Befund Endoskopie	Empfehlung
Ohne Nachweis von Varizen in der Screening-Endoskopie
+ anhaltende Leberschädigung (z. B. aktiv Alkohol, fehlende SVR bei HCV)	Verlaufsendoskopie alle 2 Jahre
ohne ätiopathogenetischen Faktor (d. h. kein Alkohol, HCV) und auch keine Komorbidität (z. B. Diabetes, Übergewicht)	Verlaufsendoskopie in 3 Jahren
Kleine Varizen in der Screening-Endoskopie
+ anhaltende Leberschädigung (z. B. aktiv Alkohol, fehlende SVR bei HCV)	Verlaufsendoskopie in 1 Jahr
ohne ätiopathogenetischen Faktor (d. h. kein Alkohol, HCV) und auch keine Komorbidität (z. B. Diabetes, Übergewicht)	Verlaufsendoskopie in 2 Jahren

Berechnung des Child-Pugh-Scores

Tab. 4.18
Parameter	1 Punkt	2 Punkte	3 Punkte
Albumin	> 3,5 g/dl	2,8–3,5 g/dl	< 2,8 g/dl
Bilirubin	< 34 µmol/l (< 2 mg/dl)	34–51 µmol/l (2–3 mg/dl)	> 51 µmol/l (> 3 mg/dl)
Quick-Wert (INR)	> 70 % (< 1,7)	40–70 % (1,7–2,3)	< 40 % (>2,3)
Aszites	kein (minimal)	mäßig	viel
Enzephalopathie	keine	Grad I–II	Grad III–IV

Rekurrenz der Grunderkrankung nach LebertransplantationRezidiv der GrunderkrankungLebertransplantation

Tab. 4.19
Erkrankung	Rekurrenzwahrscheinlichkeit
HBV-Zirrhose	100 % ohne Prophylaxe, mit Prophylaxe < 5 %
HCV-Zirrhose	100 % (10–30 % Rezirrhose) ohne Therapie
Alkoholzirrhose	< 10 % riskanter Alkoholabusus
Budd-Chiari-Syndrom	100 % ohne Antikoagulation
HCC	abhängig vom Tumorstadium
primär biliäre Cholangitis (PBC) und primär sklerosierende Cholangitis (PSC)	5–10 %
Autoimmunhepatitis	bis 30 %

Risikofaktorenhepatozelluläres Karzinom (HCC)Risikofaktoren für die Entstehung eines Rauchenhepatozelluläres Karzinom (HCC)NASH (nicht-alkoholische Steatohepatitis)hepatozelluläres Karzinom (HCC)Hepatitis-C-Virusinfektionhepatozelluläres Karzinom (HCC)Hepatitis-B-Virusinfektionhepatozelluläres Karzinom (HCC)hepatozelluläres Karzinom (HCC)RisikofaktorenAlkoholabusushepatozelluläres Karzinom (HCC)Aflatoxinhepatozelluläres Karzinom (HCC)HCCRauchenhepatozelluläres Karzinom (HCC)

Tab. 4.20
Risikofaktor	Pathophysiologie
Hepatitis B	Die chronische HBV-Infektion ist weltweit die häufigste Ursache eines HCC. In den meisten Fällen entsteht das HCC auf dem Boden einer HBV-assoziierten Leberzirrhose, jedoch stellt die HBV-Infektion unabhängig von einer chronischen Leberschädigung vermutlich über direkte onkogene Mechanismen einen Risikofaktor für die HCC-Entstehung dar. So lässt sich bei der Mehrzahl der Patienten mit HCC bei HBV-Infektion eine Integration der HBV-DNA in das Genom der Tumorzellen nachweisen.
Hepatitis C	Bei Patienten mit Hepatitis-C-bedingter Leberzirrhose beträgt das jährliche Risiko einer HCC-Entstehung 1–4 %.
Alkoholkonsum	Alkoholkonsum stellt durch die sekundäre Zirrhose einen Risikofaktor für die Entstehung eines HCC dar. Liegt ein weiterer Risikofaktor vor, z. B. eine virale Hepatitis, potenziert sich das Karzinomrisiko.
Aflatoxin	Durch Bindung an DNA und deren Schädigung insbesondere im Tumorsuppressor-Gen p53 bildet das in Lebensmitteln bei unsachgemäßer Lagerung vorkommende Toxin des Schimmelpilzes Aspergillus, Aflatoxin, einen weiteren, global relevanten Risikofaktor für die Entstehung eines HCC.
Nichtalkoholbedingte Steatohepatitis (NASH)	Bei etwa 30–40 % der Patienten mit Zirrhose oder HCC kann keine virale Hepatitis bzw. kein hoher Alkoholkonsum als Ursache identifiziert werden. Obgleich nach einer Zirrhoseentstehung die Ursache oft nicht mehr nachvollziehbar ist, belegen mehrere Studien, dass diese Patienten klinische und demografische Eigenschaften einer NASH aufweisen. Daher sind zwei der mit NASH-assoziierten Faktoren, Übergewicht und Diabetes, weitere Risikofaktoren für die Entstehung eines HCC, das in dieser Konstellation auch ohne Zirrhoseentwicklung auftreten kann.
Rauchen	Rauchen stellt einen signifikanten Risikofaktor für die Entstehung eines HCC dar.

Diagnostik bei HCChepatozelluläres Karzinom (HCC)Tumormarker

Tab. 4.21
Diagnostische Maßnahme	Mögliche Befunde
Anamnese
Beschwerden	oft unspezifisch
Risikofaktoren/Vorerkrankungen	chronische Lebererkrankung bzw. -zirrhose jedweder Genese, chronische virale Hepatitiden B und C, NASH, Alkoholkonsum, Diabetes mellitus, Rauchen
Familienanamnese	Lebererkrankungen in der Familie wie Hämochromatose, positive Familienanamnese für HCC
Klinische Untersuchung
Inspektion	Ikterus, Leberhautzeichen
Körperliche Untersuchung	Größe und Konsistenz der Leber, Milzgröße, Aszites
Laboruntersuchungen/Tumormarker	Bei etwa 60 % der Patienten mit HCC findet sich ein erhöhtes AFP im Serum. Der Stellenwert des AFP als Screeningparameter bei Patienten mit fortgeschrittener Fibrose bzw. Zirrhose oder chronischer Hepatitis B ist umstritten. Andere Tumormarker, wie Des-Gamma-Carboxy-Prothrombin (DCP) oder Lectin-reaktives AFP (AFP-L3), können wahrscheinlich zu einer Steigerung in der Sensitivität in der HCC-Frühdiagnose beitragen, haben sich aber aktuell in der klinischen Praxis noch nicht durchgesetzt. Des Weiteren sollten bestimmt werden: Parameter der Lebersyntheseleistung, Thrombozyten, Bilirubin.
Apparative Diagnostik
Ultraschall	Screening-Untersuchung
Kontrastmittelunterstützter Ultraschall	Die typische Hypervaskularisation des HCC kann mit Kontrastmittel dargestellt werden, jedoch besteht eine geringe Spezifität.
CT mit Kontrastmittel	Durch die Hypervaskularisation des HCC typische früharterielle Kontrastmittelaufnahme, Auswaschen des Kontrastmittels in der portalvenösen Phase.
MRT mit leberspezifischem Kontrastmittel	Kontrastmittelverhalten wie im CT. Zudem wird leberspezifisches Kontrastmittel in der Spätphase in Hepatozyten, nicht jedoch in Tumorzellen angereichert.
Angiografie	Kann bei nicht eindeutiger Bildgebung einen hypervaskularisierten Tumor nachweisen und ggf. bereits zur Therapieeinleitung (TACE) verwendet werden.

BCLC-KlassifikationBCLC-Klassifikationhepatozelluläres Karzinom (HCC)hepatozelluläres Karzinom (HCC)BCLC-Klassifikation des HCC

(nach Llovet, Brú und Bruix 1999) [F894-001]

Tab. 4.22
Stadium	Tumor	Okuda-Score	Leberfunktion	ECOG-Stadium
A1	solitär, < 5 cm	I	keine portale Hypertension, Bilirubin normal	ECOG 0
A2	solitär, < 5 cm	I	portale Hypertension, Bilirubin normal	ECOG 0
A3	solitär, < 5 cm	I	portale Hypertension, Bilirubin erhöht	ECOG 0
A4	3 Tumoren < 3 cm	I–II	Child-Pugh A oder B	ECOG 0
B	multilokulär	I–II	Child-Pugh A oder B	ECOG 0
C	vaskuläre Invasion oder extrahepatische Manifestation	I–II	Child-Pugh A oder B	ECOG 1–2
D	alle	III	Child-Pugh C	ECOG 3–4

ECOG: Kap. 7.3.3

Differenzialdiagnosen des HCCFokal-noduläre Hyperplasie (FNH)Differenzialdiagnose

Tab. 4.23
Differenzialdiagnose	Lebergrunderkrankung	Charakteristika/Morphologie
Dyplastische/Regeneratknoten	Zirrhose	hypovaskulär, oft schwierige Abgrenzung zum frühen HCC < 2 cm
Hämangiom	keine Zirrhose	zentrale Hypovaskularisation, zentripetale Kontrastmittelaufnahme, „Irisblendenphänomen“
Hepatische Metastasen maligner Tumoren	keine Zirrhose	unterschiedliche Perfusionsmuster, z. T. periphere Hypervaskularisation, inhomogene Vaskularisation
Fokal-noduläre Hyperplasie (FNH)	keine Zirrhose	oft bei jungen Frauen bei Hormoneinnahme, zentrale Hypervaskularisation, zentrifugale Kontrastmittelaufnahme, oft zentrale sternförmige Narbe („Radspeichenmuster“)
Adenome	keine Zirrhose	gehäuft im Zusammenhang mit Hormoneinnahme, Gefahr der malignen Entartung mit zunehmender Größe, bei Männern und bei der Subgruppe mit Beta-Catenin-Expression, Hypervaskularisation mit teils nicht perfundierten Arealen (Einblutungen, Nekrosen)

Klinische Kriterien für eine schwer verlaufende Pankreatitis

Tab. 4.24
Untersuchung	Befund
Anamnese	Schmerzbeginn vor Kontakt < 24 h, Alkoholabusus, Komorbidität kardial/renal
Status	Alter > 55 J., SIRS-Kriterien, BMI > 30 kg/m², Organversagen renal/pulmonal
Labor	Hämatokrit > 44 % (> 0,44 l/l), BUN/Harnstoff oder Kreatinin pathologisch
Sono/Kontrast-CT	Lokale Komplikationen: Exsudate, Pseudozysten, Nekrosen, Milzvenen-, Portalvenenthrombose, Kolonnekrose

TIGAR-O-KlassifikationTIGAR-O-KlassifikationPankreatitis, chronischePankreatitischronischeTIGAR-O-Klassifikation

[F813-002]

Tab. 4.25
Ursache	Beispiele
Toxisch-metabolisch	Alkohol-, Tabakkonsum, Hyperkalzämie, Hyperlipidämie
Idiopathisch
Genetisch	hereditäre Pankreatitis, SPINK1-, CFTR-, PRSS1-Mutationen
Autoimmun	Autoimmunpankreatitis, Sjögren-Syndrom, primär sklerosierende Cholangitis (PSC), primär biliäre Zirrhose (PBC), chronisch entzündliche Darmerkrankung (CED)
Rezidivierende Pankreatitis	postnekrotisch, ischämisch, Bestrahlungsfolge
Obstruktiv	Pancreas divisum, Gangverschluss

Diagnostische Kriterien bei chronischer PankreatitisPankreatitischronischeDiagnostik

Tab. 4.26
Untersuchung	Befund
Anamnese	Noxen, Schmerzen, Maldigestion, Gewichtsverlust, Pankreatitisrezidiv
Status	epigastrischer Bauchschmerz, Kachexie, Steatorrhö
Labor	Lipase, Glukose, Cholestaseenzyme, Kalzium, Fette, IgG4
Funktion	indirekt: fäkale Elastase; direkt: Sekretintest (nur Studien und Gutachten)
EUS	Verkalkungen, Gangerweiterungen, Zysten, Gangunregelmäßigkeiten
CT/MRT	Organatrophie, Gangerweiterung, Pankreasverkalkungen (Abb. 4.24), Zysten, Milzvenenthrombose
MRCP	Gangstenosen, Gangerweiterungen, Konkremente, schollige Verkalkungen

Gastroenterologie

4.1

Ösophagus, Magen, gastrointestinale Blutungen Joachim Labenz186
- 4.1.1
  Gastroösophageale Refluxkrankheit (GERD)186
- 4.1.2
  Ulkuskrankheit191
- 4.1.3
  Gastrointestinale Blutungen195
4.2

Virale und nichtvirale Hepatitiden Fritz von Weizsäcker201
4.3

Gallenwegserkrankungen Thomas Zöpf212
- 4.3.1
  Cholezystolithiasis212
- 4.3.2
  Akute bakterielle Cholangitis217
- 4.3.3
  Gallenblasenkarzinom217
- 4.3.4
  Gallengangskarzinom218
4.4

Leberzirrhose Cornelius Engelmann und Thomas Berg220
- 4.4.1
  Definition220
- 4.4.2
  Ätiologie220
- 4.4.3
  Epidemiologie221
- 4.4.4
  Pathophysiologie221
- 4.4.5
  Symptomatik221
- 4.4.6
  Komplikationen der Leberzirrhose221
- 4.4.7
  Diagnostik228
- 4.4.8
  Therapie230
- 4.4.9
  Prognose236
4.5

Lebertransplantation Julia Benckert und Thomas Berg237
- 4.5.1
  Allgemeine Aspekte237
- 4.5.2
  Indikationen237
- 4.5.3
  Kontraindikationen239
- 4.5.4
  Evaluation des Empfängers239
- 4.5.5
  Allokation239
- 4.5.6
  Chirurgische Technik239
- 4.5.7
  Postoperatives Management240
- 4.5.8
  Prognose241
4.6

Hepatozelluläres Karzinom Julia Benckert und Thomas Berg242
4.7

Erkrankungen von Dünn- und Dickdarm Michael Rünzi250
- 4.7.1
  Zöliakie250
- 4.7.2
  Laktoseintoleranz251
- 4.7.3
  Chronische intestinale Pseudoobstruktion (CIPO)252
- 4.7.4
  Appendizitis253
- 4.7.5
  Divertikulose/Divertikulitis254
- 4.7.6
  Infektiöse Gastroenteritis255
- 4.7.7
  Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (Morbus Crohn, Colitis ulcerosa)256
- 4.7.8
  Polypen des Kolons258
4.8

Pankreaserkrankungen Christian Breitkreutz259
- 4.8.1
  Akute Pankreatitis259
- 4.8.2
  Chronische Pankreatitis261

Ösophagus, Magen, gastrointestinale Blutungen

Joachim Labenz

4.1.1

Gastroösophageale Refluxkrankheit (GERD)

Definition

Eine gastroösophageale Refluxkrankheitgastroösophageale s. GERDRefluxkrankheit (GERD = gastroesophageal reflux disease; Abb. 4.1) liegt vor, wenn Reflux von GERD (Gastroösophageale Refluxkrankheit)Mageninhalt zu belästigenden Symptomen und/oder strukturellen Schäden in der Speiseröhre führt.

Ätiologie

Die zentrale Ursache GERD (Gastroösophageale Refluxkrankheit)MONTREAL-Definitioneiner GERD ist eine Funktionsstörung der Antirefluxbarriere, bestehend aus dem unteren Ösophagussphinkter und den Zwerchfellschenkeln. Anatomische Veränderungen (z. B. Hiatushernie) und funktionelle Störungen (z. B. transiente Relaxationen des unteren Ösophagussphinkters) begünstigen die Entstehung einer GERD.

Epidemiologie

Schätzungsweise 20–30 % der erwachsenen Bevölkerung in Ländern der westlichen Welt leiden an einer GERD (Moayyedi und Axon 2005; Labenz und Labenz 2016). Häufigste klinische Manifestationsform ist die NERD NERD (non erosive reflux disease)(non-erosive reflux disease).

Pathophysiologie

Die Pathophysiologie der GERD ist komplex und auch nicht in allen Punkten aufgeklärt. Grundproblem ist der vermehrte Reflux von Mageninhalt in die Speiseröhre infolge einer Funktionsstörung der Antirefluxbarriere (Abb. 4.2). Als Reaktion auf das Refluat kommt es im Plattenepithel der Speiseröhre zu einer Dilatation der Interzellularspalten. Hierdurch können Bestandteile des Refluats (z. B. Säure) in das Plattenepithel eindringen und über Erregung von Nervenendigungen Symptome hervorrufen bzw. die Epithelien schädigen mit der Konsequenz von Erosionen und Ulzerationen (Boeckxstaens 2014, Labenz und Borkenstein 2003). Ein Teil der Patienten mit GERD entwickelt eine Zylinderepithelmetaplasie im distalen Ösophagus (Barrett-Ösophagus), der als Präkanzerose anzusehen ist. Das Auftreten von Symptomen wird neben Barrett-ÖsophagusGERDAusmaß und Dauer der Refluatexposition noch beeinflusst durch das Niveau der lokalen Reizschwelle und zentrale Mechanismen.

Seit längerer Zeit werden extraösophageale Manifestationen der GERD postuliert (Abb. 4.1). Als mögliche Mechanismen kommen vagovagale Reflexe, ausgelöst durch Säure in der distalen Speiseröhre und Mikroaspirationen von Mageninhalt bei Reflux bis in den Rachenbereich, in Betracht (Labenz 2010).

Symptomatik

Mögliche Symptome einer GERD, die allein oder in Kombination vorkommen können:

•

Typische Symptome: Sodbrennen, saures GERD (Gastroösophageale Refluxkrankheit)SymptomeAufstoßen, Regurgitation
•

Alarmsymptome: Blutung (HämatemesisHämatemesisGERDTeerstuhlGERD, Teerstuhl, chronische BlutungsanämieBlutungsanämieGERD), Dysphagie
•

Atypische Symptome: Thoraxschmerz (wie Angina pectoris), Oberbauchschmerz, Atemwegssymptome (z. B. Husten, Heiserkeit, Globusgefühl, Räusperzwang, Asthma), Schlafstörungen, Singultus, Halitosis

Etwa 5 % der erwachsenen Bevölkerung haben eine klinisch stumme endoskopisch nachweisbare Refluxösophagitis und ca. 1 % hat einen Barrett-Ösophagus ohne Beschwerden (Ronkainen et al. 2005a, 2005bRefluxösophagitis).

Cave

Zwischen Symptomen und Läsionen gibt es bei Patienten mit GERD keinen Zusammenhang.

Diagnostik

Diagnostische Optionen bei GERD (gastroösophageale Refluxkrankheit):

•

Anamnese
•

Validierte Fragebögen (z. B. RDQ: Reflux Disease QuestionnaireReflux Disease Questionnaire (RDQ))
•

Endoskopie des oberen Verdauungstrakts („Magenspiegelung“)
•

pH-Metrie der Speiseröhre
•

Kombinierte pH-Metrie/Impedanzmessung

Klinische Symptomatik

Die typischen Symptome derGERD (Gastroösophageale Refluxkrankheit)SymptomeGERD (s. o.) sind weder sensitiv noch spezifisch (Treffsicherheit 60–70 %). Validierte Fragebögen verbessern die diagnostische Aussagekraft nicht wesentlich (Dent et al. 2010).

Endoskopie

Endoskopisch lässt sich eine Refluxösophagitis zuverlässig erkennen (Abb. 4.3). Sie sollte RefluxösophagitisEndoskopieentsprechend dem Schweregrad graduiert werden (z. B. Los-Angeles-Klassifikation, Tab. 4.1).

Liegt makroskopisch eine Zylinderepithelmetaplasie im Plattenepithel des distalen Ösophagus vor (Abb. 4.3), müssen Biopsien zur Differenzierung zwischen gastraler und intestinaler Metaplasie und zur Detektion einer intraepithelialen Neoplasie (früher Dysplasie) entnommen werden. Der Barrett-ÖsophagusBarrett-ÖsophagusPrag-Klassifikation sollte nach Längsausdehnung und zirkumferenzieller Ausbreitung beschrieben werden (Prag-Klassifikation) (Labenz et al 2015).

pH-Metrie und Impedanzmessung

Mit der pH-Metrie lässt sich das Ausmaß des Säurerefluxes in die untere Speiseröhre über definierte GERD (Gastroösophageale Refluxkrankheit)pH-MetrieZeitintervalle (24–96 h) quantifizieren und mit Symptomen korrelieren. Mit der Impedanzmessung (kombiniert mit einer pH-Metrie) können alle Refluxereignisse unabhängig von GERD (Gastroösophageale Refluxkrankheit)Impedanzmessungihrem pH-Wert erfasst werden.

Indikationen sind diagnostisch unklare Fälle (Messung nach mindestens 14 Tagen pausierter Medikation) und therapierefraktäre Patienten mit bereits gesicherter GERD (Messung unter laufender Therapie).

Nicht indizierte Diagnostik

•

PPI-Test: Eine hochGERD (Gastroösophageale Refluxkrankheit)PPI-Test dosierte PPI-Therapie für einen begrenzten Zeitraum kann als diagnostischer Test nicht empfohlen werden (Dent et al. 2010).
•

Ösophagusbreischluck: GERD (Gastroösophageale Refluxkrankheit)ÖsophagusbreischluckEine Röntgenuntersuchung ist zur Diagnosestellung obsolet.
•

Bilitec: Die Erfassung desGERD (Gastroösophageale Refluxkrankheit)Bilitec sog. biliären Refluxes über eine Sonde ist heute obsolet.

Praxisempfehlung

Bei Fehlen von Alarmsymptomen und Risikofaktoren für ein Karzinom kann ohne weitere Diagnostik eine probatorische Therapie mit einemGERD (Gastroösophageale Refluxkrankheit)Protonenpumpeninhibitoren (PPI) Protonenpumpeninhibitor (PPI) erfolgen.

Bei Alarmsymptomen, Risikofaktoren, ungenügendem Ansprechen, hohem PPI-Bedarf, Wechsel der Symptomatik und Patientenwunsch ist eine Endoskopie indiziert (Abb. 4.4) (Koop et al. 2014).

Differenzialdiagnosen

•

Infektiöse Ösophagitis: Soor, Zytomegalie, Herpes simplex
•

GERD (Gastroösophageale Refluxkrankheit)DifferenzialdiagnosenMedikamentös induzierte Ösophagitis: z. B. Bisphosphonate, Tetrazykline, Kalium, ASS/NSAR
•

Eosinophile Ösophagitis
•

Ösophagusmotilitätsstörungen: Achalasie, diffuser Ösophagusspasmus, Nussknacker-Ösophagus
•

Ösophaguskarzinom
•

KHK
•

Peptische Ulkuskrankheit
•

Funktionelle Dyspepsie („Reizmagen“)
•

Biliäre Erkrankungen

Therapie

Allgemeinmaßnahmen

Allgemeinmaßnahmen werden häufig empfohlen, halten aber einer kritischen Überprüfung der Evidenz häufig nicht stand GERD (Gastroösophageale Refluxkrankheit)Therapie(Kaltenbach et al. 2006). Ratsam sind:

•

Gewichtsreduktion/-normalisierung
•

Meidung unverträglicher Nahrungsmittel und Getränke
•

Reduktion des Alkoholkonsums
•

Rauchstopp
•

Hochstellung des Kopfendes des Betts (schiefe Ebene) bei nächtlichem Reflux

Es ist zu beachten, dass manche Medikamente refluxfördernd sind (z. B. Kalziumantagonisten, Betamimetika, Theophyllin; Labenz und Borkenstein 2003).

Medikamentöse Therapie

Konsensusempfehlung

PPI sind die Mittel der Wahl für alle Schweregrade der GERD (Koop et al. 2014). Der Effekt der Medikation hängt von vielen Faktoren ab Abb. 4.5).

(S3-Leitlinie GERD)

Die medikamentöse Therapie der GERD richtet sich nach der klinischen Präsentation und dem Ansprechen auf die Initialtherapie. Es wird zwischen Akut- und Langzeittherapie unterschieden:

•

Akuttherapie: Die Therapie erfolgt mit einem PPI (z. B. Esomeprazol, Lansoprazol, Omeprazol, Pantoprazol, Rabeprazol) über 4–8 Wochen.
•

Langzeittherapie: Die Therapie erfolgt mit einem PPI nach Bedarf (Refluxbeschwerden ohne endoskopische Abklärung, NERD, leichte Ösophagitis), intermittierend (Wiederholung der Akuttherapie bei erneutem Krankheitsschub) oder kontinuierlich (schwere Ösophagitis).

Probatorische TherapieWird eine extraösophageale Manifestation vermutet, sollte eine hoch dosierte PPI-Therapie (2 × 1 Standarddosis) über bis zu 12 Wochen durchgeführt werden.

Andere Medikamente (Antazida, H₂-Rezeptor-Antagonisten) können bei gelegentlichen Refluxbeschwerden eingesetzt werden, zur Behandlung organischer Manifestationen sind sie nicht zu empfehlen.

Neue Studien zeigen, dass Alginate eine Alternative zu PPI bei leichter GERD sind und auch als Add-on bei persistierenden Symptomen unter PPI in Betracht kommen (Pouchain et al 2012; Reimer et al 2016).

Sonderfall Barrett-ÖsophagusPatienten mit Barrett-Ösophagus werden nur dann medikamentös behandelt, wenn Refluxbeschwerden und/Barrett-ÖsophagusTherapieoder eine Ösophagitis vorliegen.

Operation

Patienten mit gesicherter GERD können als Alternative zur medikamentösen Therapie auch operativ (Standard: laparoskopische Fundoplicatio) GERD (Gastroösophageale Refluxkrankheit)Fundoplicatio, laparoskopischebehandelt werden. Die Ergebnisse einer medikamentösen Behandlung und einer OP sind vergleichbar (Galmiche et al. 2011).

Cave

Die OP ist besonders bei Patienten mit gutem Ansprechen auf eine PPI-Therapie erfolgversprechend. Patienten, die nicht oder nicht gut auf PPI ansprechen, bedürfen vor einer OP einer eingehenden Abklärung durch einen Spezialisten.

Endoskopische Therapie

Frühe NeoplasienGERD (Gastroösophageale Refluxkrankheit)endoskopische Therapie (bis zu Karzinomen, die die obere Schicht der Submukosa infiltrieren) können in kurativer Intention endoskopisch abgetragen werden. Eine endoskopische Ablation des nicht neoplastisch transformierten Barrett-Ösophagus erfolgt nur in Ausnahmefällen.

Endoskopische Therapieverfahren zur Behandlung der GERD haben sich nicht durchgesetzt.

Prognose

Die Prognose von Patienten mit GERD ist quoad vitam gut. Bei der weit überwiegenden Mehrzahl der Patienten ist von einem chronischen Verlauf auszugehen.

Wichtig

Patienten mit Barrett-Ösophagus haben ein erhöhtes Karzinomrisiko. Dieses liegt deutlich unter 0,5 %/J. (Labenz et al, 2015, Hvid-Jensen et al. 2011). Wegen des Karzinomrisikos werden regelmäßige endoskopische Kontrollen mit Entnahme von Biopsien empfohlen.

4.1.2

Ulkuskrankheit

Definition

Unter einem peptischen UlkusUlkuskrankheit versteht man einen tief greifenden Schleimhautdefekt im Magen oder Duodenum. UlkuspeptischesUlzera können akut, chronisch und rezidivierend auftreten.

Ätiologie

Ursachen für peptische UlzeraUlkuspeptischesÄtiologie (nach Jakobs 2012):

•

Helicobacter pylori (HP; häufig, Duodenum > Magen)
•

Arzneimittel (v. a. NSAR, ASS; Helicobacter-pylori-Ulkushäufig, Magen > Duodenum)
•

HP plus Arzneimittel
•

Säureüberproduktion (z. B. Zollinger-Ellison-Syndrom)Zollinger-Ellison-SyndromUlkus, peptisches
•

Anastomosenulzera nach Magenteilresektion
•

Tumoren (z. B. Karzinom, Lymphom)
•

Seltene spezifische Ursachen:
- –
  
  Morbus Crohn
- –
  
  Eosinophile Gastroduodenitis
- –
  
  Systemische Mastozytose
- –
  
  Strahlenschädigung
- –
  
  Virale Infektionen (z. B. Zytomegalie, Herpes simplex, v. a. bei immunkompromittierten Patienten)
- –
  
  Kolonisation des Magens mit Helicobacter heilmannii
- –
  
  Schwere systemische Erkrankungen
•

Cameron-Ulkus (Magengeschwür im 2. Schnürring einer Hiatushernie)
•

Idiopathisches Ulkus

Epidemiologie

Die Häufigkeit der unkomplizierten UlkuskrankheitUlkuskrankheitEpidemiologie ist in Ländern der westlichen Welt rückläufig, die Inzidenz komplizierter Ulzera (Blutung, Perforation) hat sich dagegen nicht wesentlich geändert. Ursache für diese epidemiologischen Trends ist eine Abnahme der Durchseuchung mit HP und ein zunehmender Gebrauch ulzerogener Medikamente in der älter werdenden Bevölkerung.

Pathophysiologie

Ein Ulkus kann entstehen, wenn ein Ungleichgewicht aggressiver Faktoren (z. B. Magensäure) und defensiver Mechanismen (z. B. Schleimhautdurchblutung, Prostaglandin-Synthese) auftritt.

Helicobacter-pylori-UlkusHP kolonisiert Helicobacter-pylori-Ulkusprimär nur den Magen, führt dort bei antrumdominanter UlkuspeptischesHelicobacter pyloriGastritis zu einer vermehrten Säureproduktion, die durch eine erhöhte Säurebelastung eine gastrale Metaplasie im Bulbus duodeni hervorrufen kann. HP kann diese Metaplasie besiedeln und eine Duodenitis hervorrufen. Variable und fakultative Faktoren (z. B. Stress, Rauchen) können dann einen Zusammenbruch der Mukosabarriere bewirken mit Entstehung eines Ulcus duodeni (Abb. 4.6).

ArzneimittelulkusASS und NSAR Ulkusarzneimittelbedingtesschädigen v. a. die Mukosabarriere über die systemische Zirkulation. Sie Arzneimittelulkushemmen über das Enzym Zyklooxygenase-1 (COX-1) die schleimhautprotektive Prostaglandinsynthese im Verdauungstrakt. Hinzu kommen noch andere, prostaglandinunabhängige Mechanismen: Störung der Mikrozirkulation durch Neutrophilenadhärenz mit konsekutiver Freisetzung von Proteasen und freien Radikalen und eine Verminderung von NO und H₂S.

Symptomatik

Das Leitsymptom des Ulkus ist der epigastrische Schmerz, UlkuskrankheitSymptomatikbeim Ulcus duodeni Schmerzenepigastrischeeher in nüchternem Zustand (z. B. nachts) und beim Ulcus Ulcusduodeniventriculi eher postprandial (Malfertheiner et al. 2009). Ulzera können auch völlig Ulcusventriculiohne Symptome auftreten, insbesondere wenn sie durch Schmerzmittel hervorgerufen wurden, uncharakteristische dyspeptische Symptome hervorrufen oder sich mit einer Komplikation (Blutung, Perforation, Magenausgangsstenose) präsentieren.

Diagnostik

Anamnese

Wichtig

Das Beschwerdebild bei Ulkuskrankheit ist weder sensitiv noch spezifisch. Wichtig sind Angaben zur medikamentösen Therapie (insbesondere auch frei verkäufliche Schmerzmittel!), zur Familienvorgeschichte (Übertragung von HP oftmals in der Familie im Vorschulalter) und zu Alarmsymptomen (z. B. Blutungszeichen, Gewichtsverlust).

Klinische Untersuchung

Druckschmerz im Epigastrium, gelegentlich auch Druck- oder Klopfschmerz über dem 12. Brustwirbelkörper können auf ein Ulkus hinweisen. Blässe der Haut und sichtbaren Schleimhäute, instabiler Kreislauf (Puls > RR_syst) sowie rektal Nachweis von Teerstuhl oder Blutstuhl weisen auf eine relevante Blutung hin, ein bretthartes Abdomen auf eine freie Perforation. Bei Magenausgangsstenose kann das Epigastrium sichtbar vorgewölbt sein.

Endoskopie

Die ÖsophagogastroduodenoskopieUlkuskrankheitÖsophagogastroduodenoskopie (ÖGD) ist die Methode der Wahl zur Diagnose eines peptischen Ulkus. ÖsophagogastroduodenoskopieIm Rahmen der Endoskopie werden Biopsien aus Antrum und Korpus zur HP- und Gastritisdiagnostik entnommen (Urease-Test, Histologie, im Einzelfall Kultur).

Cave

Bei Blutung ist die invasive HP-Diagnostik oft falsch negativ (Sanchez-Delgado et al. 2011). Deshalb sollten verschiedene Methoden eingesetzt werden. Bei negativen Befunden sind Verlaufskontrollen erforderlich.

Wichtig

Bei Ulcera ventriculiUlcusventriculiBiopsie müssen Biopsien aus Grund und Rand zum Ausschluss bzw. Nachweis eines Malignoms entnommen werden (Rate ca. 5 %).

Röntgenuntersuchung des Magens

Die Methode ist obsolet.

Differenzialdiagnosen

Wichtige Differenzialdiagnosen der peptischen Ulkuskrankheit:

•

Funktionelle Dyspepsie
•

UlkuskrankheitDifferenzialdiagnoseMedikamentös induzierte Dyspepsie
•

Gastroparese
•

Entzündliche bzw. infiltrative Magen- und Duodenalerkrankungen (z. B. Morbus Crohn)
•

GERD
•

Neoplastische Erkrankungen des Magens und Duodenums
•

Pankreaserkrankungen
•

Biliäre Erkrankungen
•

Chronischer Bauchwandschmerz
•

Mesenteriale Ischämie

Therapie

Medikamentöse Therapie

HP-UlkusEs erfolgt eine EradikationstherapieEradikationstherapieHelicobacter-pylori-UlkusHelicobacter-pylori-UlkusEradikationstherapie (Tab. 4.2) UlkusHelicobacter pyloriBei unkompliziertem Ulcus duodeni kann die Therapie nach Ende der Eradikationsbehandlung beendet werden, beim Ulcus ventriculi und bei kompliziertem Ulcus duodeni ist danach eine PPI-Behandlung bis zur endoskopisch verifizierten Ulkusheilung angezeigt.

Bei Keimpersistenz nach einer HP-Eradikationstherapie ist eine Zweitlinienbehandlung angezeigt. Die Auswahl der Antibiotika erfolgt empirisch unter Berücksichtigung der Vortherapie oder nach Resistenzbestimmung (Abb. 4.7 Abb. 4.8).

ArzneimittelulkusDie Therapie erfolgt mit einem PPI in Standarddosis. Ein Absetzen des ArzneimittelulkusTherapieauslösenden Medikaments (NSAR, ASS) ist nicht zwingend erforderlich, bei Patienten mit kardiovaskulärer Indikation für ASS sogar gefährlich (Sung et al. 2010).

RezidivprophylaxeBei einem allein HP-bedingten Ulkus ist nach erfolgreicher Sanierung der Infektion (Eradikation) keine weitere Therapie erforderlich. Kann die Ulkusursache nicht ausgeschaltet werden, ist eine medikamentöse Dauertherapie mit einem PPI angezeigt. Selektive COX-2-Hemmer (Coxibe) haben ein geringeres ulzerogenes Potenzial als traditionelle (nichtselektive) NSAR (z. B. Diclofenac).

Operative Therapie

Wichtig

Eine OP zur Behandlung der chronischen Ulkuskrankheit ist nicht angezeigt. Operiert werden müssen endoskopisch nicht stillbare Blutungen, eine freie Perforation und eine symptomatische Magenausgangsstenose (Alternative in Einzelfällen: endoskopische Dilatation)

Prognose

Die Prognose der unkomplizierten Ulkuskrankheit ist bei HP-Eradikation bzw. medikamentöser Langzeittherapie gut. Ulkuskomplikationen sind dagegen weiterhin mit einer relevanten Mortalität behaftet, wobei die Sterblichkeit in Kliniken mit entsprechender Expertise < 5 % beträgt. Eine maligne Entartung eines benignen Ulkus gibt es nicht.

4.1.3

Gastrointestinale Blutungen

Definition

Unter einer gastrointestinalen Blutung versteht man sichtbare oder okkulte Blutverluste aus dem Gastrointestinaltrakt (Speiseröhre bis Anus). Diese werden eingeteilt in akute und chronische Blutungen. Topografisch unterscheidet man die obere von der unteren gastrointestinalen Blutung. Die Grenze ist das Treitz-Band.

Ätiologie

Ätiologie der akuten oberen gastrointestinalen Blutung im Erwachsenenalter Tab. 4.3, Ätiologie der akuten unteren gastrointestinalen Blutung Tab. 4.4.

Epidemiologie

Es ist mit ca. 100–170 Hospitalisationen auf 100 000 Einwohner/J. zu rechnen. Die Inzidenz steigt mit dem Alter. Männer sind doppelt so häufig betroffen wie Frauen. In der Region Düsseldorf hat sich die Inzidenz innerhalb einer Dekade nicht geändert (Ohmann et al. 2005). Unter den klinisch relevanten Blutungen ist diejenige aus dem oberen GIT 6-mal häufiger als die untere Gastrointestinalblutung (Jakobs 2012). Auch die Inzidenz der unteren gastrointestinalen Blutung nimmt mit dem Alter zu. Die sog. mittlere gastrointestinale Blutung (Jejunum, Ileum) spielt quantitativ eine untergeordnete GastrointestinalblutungenmittlereRolle.

Pathophysiologie

Voraussetzung für eine relevante gastrointestinale Blutung ist die Eröffnung eines Blutgefäßes in der Wand des GastrointestinalblutungenPathophysiologieGastrointestinaltrakts durch von außen oder von innen kommende Schädigung der Schutzbarriere. Das Ausmaß der Blutung wird bestimmt von Art und Größe des eröffneten Gefäßes sowie von der Effizienz intrinsischer Mechanismen der Blutstillung (Gefäßkontraktion, plasmatische und thrombozytäre Gerinnung). Das Ausmaß und auch die Geschwindigkeit des Blutverlusts bestimmen in Kombination mit patientenbezogenen Faktoren wie Alter, Vor- und Begleiterkrankungen, Begleitmedikation das Auftreten von Sekundärfolgen (z. B. Schock, Organversagen).

Symptomatik

•

Hämatemesis: Erbrechen von GastrointestinalblutungenSymptomatikrotem Blut oder schwarzem Mageninhalt bei oberer GastrointestinalblutungHämatemesis
•

Teerstuhl: In 90 % der Fälle stammt Teerstuhl aus dem oberen Verdauungstrakt, in 10 % liegt die Quelle distal des Treitz-Bands.
•

TeerstuhlHämatochezie: Absetzen von Blut oder blutig durchsetztem Stuhl spricht für eine untere HämatochezieGastrointestinalblutung.
•

Variable Symptomatik: Zeichen der Grundkrankheit und des Blutverlusts können vorliegen.

Cave

Bei starker Blutung aus dem oberen Gastrointestinaltrakt kann auch peranal frisches Blut abgesetzt werden.

Diagnostik

Anamnese

Eine detaillierte Vorgeschichte im Hinblick auf Vorbefunde bzw. Vorerkrankungen, Komorbiditäten und Medikamenteneinnahme ist essenziell zur Eingrenzung möglicher Ursachen und Erfassung spezifischer Gefährdungen des Patienten.

Wichtige anamnestische Daten bei Patienten mit Zeichen der gastrointestinalen BlutungGastrointestinalblutungenDiagnostik:

•

Vorgeschichte:
- –
  
  Lebererkrankung
- –
  
  Status nach Bauchaortenaneurysma-OP
- –
  
  Aortenklappenstenose
- –
  
  Morbus Osler
- –
  
  Maligne Erkrankung
- –
  
  HP-Infektion
- –
  
  AlkoholabususAlkoholabususGastrointestinalblutungen
- –
  
  Rauchen
•

Komorbiditäten:
- –
  
  Koagulopathie
- –
  
  Besondere Gefährdung durch Blutverlust: z. B. KHK, Lungenerkrankung
- –
  
  Besondere Gefährdung durch Volumentherapie: z. B. Herz- und Niereninsuffizienz
- –
  
  Aspirationsgefahr: z. B. Demenz
•

Medikation:
- –
  
  Auslösung von Blutungen: z. B. ASS, NSAR, SSRI
- –
  
  Antikoagulanzien
- –
  
  Schwarzfärbung des Stuhls: Eisen, Wismut

Klinische Untersuchung

In erster Linie geht es um die Einschätzung bzw. Erfassung der hämodynamischen Stabilität. Erstes Symptom ist das Auftreten einer Tachykardie.

Cave

Die Tachykardie kann bei Patienten mit Sinusknotenerkrankung oder unter Betablockertherapie fehlen.

Bei stärkeren Blutverlusten kommt es zu Orthostaseproblemen und im Verlauf zu einer manifesten Hypotonie mit positivem Schockindex (Puls : RR_syst) > 1. Eine rektale Untersuchung ist obligat. Relevant ist auch die sorgfältige Fahndung nach relevanten Begleiterkrankungen und ihren klinischen Zeichen.

Labordiagnostik

Basislabor bei gastrointestinaler Blutung:

•

Blutbild (Hb, Leukozyten, Thrombozyten)
•

GastrointestinalblutungenLabordiagnostikGerinnungsstatus (INR, PTT)
•

Nierenfunktion: Kreatinin, Harnstoff
•

Leberwerte: GPT, γ-GT, Bilirubin
•

Kardiale Risikopatienten: Herzenzyme (ggf. wiederholt)

Bei akuter Blutung kann die Hb-Konzentration initial normal sein. Bei Blutungsstillstand fällt das Hb oft noch über Tage weiter ab.

Endoskopische Diagnostik

Praxisempfehlung

Eine GastrointestinalblutungenEndoskopieNotfallendoskopie sollte innerhalb der ersten 24 h beim kreislaufstabilen Patienten durchgeführt werden von einem Team, das über besondere Erfahrungen in dieser Diagnostik verfügt und die Methoden der endoskopischen Blutstillung beherrscht.

Obere gastrointestinale BlutungIn > 90 % gelingt die Identifikation der Blutungsquelle. Bei der Ulkusblutung wird der Blutungstyp nach ForrestForrest-KlassifikationGastrointestinalblutungen, obere:GastrointestinalblutungenobereForrest-Klassifikation (Tab. 4.5) klassifiziert, da sich hieraus die Indikation zur endoskopischen Therapie ergibt (Forrest Ia–IIb) und Rückschlüsse auf das Rezidivblutungsrisiko gezogen werden können (Abb. 4.9).

Untere gastrointestinale BlutungEine obere GastrointestinalblutungenuntereGastrointestinalblutungenmittleregastrointestinale Blutung sollte durch eine ÖGD ausgeschlossen werden. Dann schließt sich eine Koloskopie an. Die eigentliche Blutungsquelle kann nicht immer identifiziert werden.

Mittlere gastrointestinale BlutungHierunter versteht man eine Dünndarmblutung distal des Treitz-Bands und proximal des terminalen Ileums. Zur Identifikation der Blutungsquelle ist eine Ballonenteroskopie geeignet. Bei nicht anhaltender Blutung kommt auch eine Kapselenteroskopie in Betracht (Lecleire et al. 2012).

Spezielle Diagnostik

Bei nicht lokalisierbarer Blutungsquelle kommen weitere Maßnahmen wie Angiografie, CT-Angiografie und Szintigrafie in Betracht. GastrointestinalblutungenDiagnostik

Therapie

Wichtig

Diagnostik und Therapie gehen bei der gastrointestinalen Blutung Hand in Hand. Wichtige Ziele sind:

•

Stabilisierung des Kreislaufs (falls erforderlich)
•

Identifikation der Blutungsquelle
•

Blutstillung
•

Beseitigung der Blutungsquelle

Obere gastrointestinale Blutung

Konsensusempfehlung

Es sollten eine Risikostratifizierung mit validierten Scores (z. B. Rockall-Score, Tab. 4.6), eine frühe Endoskopie (innerhalb von 24 h) mit endoskopischer Blutstillung gemäß Befund und eine hoch dosierte intravenöse PPI-Therapie nach erfolgreicher endoskopischer Blutstillung erfolgen.

(Barkun et al. 2012)

Initiales Management

Patienten mit gastrointestinaler Blutung sollten mit zwei großvolumigen Venenverweilkanülen versorgt werden. Je nach Kreislaufsituation sind Flüssigkeitssubstitution, kolloidale Volumenersatzlösungen und Transfusionen notwendig. Erythrozytenkonzentrate GastrointestinalblutungenErythrozytenkonzentratesollten auf jeden Fall bei einem Hb < 6 g/dl (international < 7 g/dl) transfundiert werden, bei Risikopatienten (z. B. KHK) auch bei Hb-Werten zwischen 6 und 10 g/dl (Barkun et al. 2012, Jakobs 2012).

Endoskopische Therapie

Viele Blutungen können endoskopischGastrointestinalblutungenendoskopische Therapie gestillt werden. Zur Therapie stehen vielfältige Methoden wie Injektionsverfahren, Koagulationen, Ligaturen und Clips zur Verfügung, die allein oder in Kombination eingesetzt werden.

Medikamentöse Therapie

Eine präendoskopischeGastrointestinalblutungenTherapie PPI-Therapie wird vielerorts durchgeführt, ein Cochrane Review ergab allerdings keine Vorteile hinsichtlich Rezidivblutungsrate, Mortalität und OP-Notwendigkeit (Sreedharan et al. 2010).

Bei einer Ulkusblutung sollte eine i. v. PPI-Hochdosistherapie über 72 h durchgeführt werden, da UlkusblutungTherapiehierdurch Rezidivblutungsrate und Notwendigkeit einer erneuten Therapie signifikant gesenkt werden können (Barkun et al. 2012, Laine und Jensen 2012, Sung et al. 2009).

Bei Patienten mit Varizenblutung kann durch eine präinterventionelle antibiotische Therapie (z. B. ÖsophagusvarizenblutungTherapieCeftriaxon) die Mortalität gesenkt werden (Jakobs 2012). Zur primären Blutstillung kommen Terlipressin, Somatostatin und Octreotid in Betracht.

Weitere Therapieverfahren

Sollte eine nichtvariköse Blutung nicht endoskopisch/medikamentös gestillt werden können oder kommt es wiederholt zu Rezidiven, ist eine operative Therapie (z. B. Umstechung einer Ulkusblutung) angezeigt.

Bei variköser Blutung sind bei unzureichender Wirkung der endoskopischen und medikamentösen Therapie Kompressionsverfahren (Danis-StentDanis-Stent, Sengstaken-Sonde, Linton-Nachlas-Sonde) Sengstaken-Sondeoder eine transjuguläre portosystemische Shuntanlage (Linton-Nachlas-SondeTIPSS) TIPPS (transjugulärer portosystemischer Shunt)mögliche Optionen.

Rezidivprophylaxe

•

HP-Ulkus: ImFalle eines allein Helicobacter-pylori-UlkusRezidivprophylaxeHP-induzierten Ulkus genügt UlkuspeptischesHelicobacter pylorieine Eradikation der Infektion zur suffizienten Rezidivprophylaxe.
•

ASS-Ulkus: ASS-UlkusBesteht eine eindeutige Indikation zur ASS-Therapie, sollte diese ArzneimittelulkusRezidivprophylaxemöglichst frühzeitig fortgesetzt werden, da ansonsten die kardiovaskuläre Mortalität signifikant ansteigt. Eine Komedikation mit einem PPI auf Dauer ist dann obligat. Ein Umsetzen auf Clopidogrel kann nicht empfohlen werden.
•

NSAR-Ulkus: Falls möglich, sollte auf NSAR verzichtet werden. Ist dies nicht möglich, empfiehlt sich die Kombination aus einem Coxib und einem PPI.
•

Idiopathisches Ulkus: Zur RezidivprophylaxeNSAR-Ulkus ist eine Dauertherapie mit einem PPI Ulkusidiopathischesangezeigt.
•

Varizenblutung: Zur Senkung der Rezidivblutungsrate ist eine konsequente ÖsophagusvarizenblutungRezidivprophylaxeendoskopische Behandlung der Varizen angezeigt, die zumeist mit einem Betablocker zur Senkung des Pfortaderdrucks kombiniert wird.
•

Divertikelblutung: Es sollte auf ASS und NSAR verzichtet werden. Bei wiederholten DivertikelblutungRezidivprophylaxeBlutungen kann eine Resektion des betroffenen Darmsegments angezeigt sein.

Untere gastrointestinale Blutung

Das initiale Management und die endoskopischen GastrointestinalblutungenuntereTherapieTherapiemöglichkeiten entsprechen dem Vorgehen bei Blutungen aus dem oberen Gastrointestinaltrakt.

Bei Massenblutungen und fehlender endoskopischer Interventionsmöglichkeit kommt eine angiografische Embolisation in Betracht und als Ultima Ratio eine chirurgische Resektion des vermeintlich blutenden Darmsegments

Prognose

Die Prognose der Blutung aus dem oberen GIT ist nach wie vor dubios. In entsprechend erfahrenen Zentren liegt die Mortalität der Ulkusblutung unter 5 % (Sung et al. 2009). Insgesamt ist für die gastrointestinale Blutung weiterhin eine Sterblichkeit von ca. 10 % zu veranschlagen.

Risikofaktoren für eine erhöhte Mortalität bei gastrointestinaler Blutung (nach Jakobs 2012):

•

Lebensalter > 80 Jahre
•

Niedrige initiale Hb-Konzentration (< 7 g/dl)
•

Schlechte allgemeine gesundheitliche Situation (ASA III und IV)
•

Hämorrhagischer Schock
•

Fortgeschrittene Neoplasie
•

Leberzirrhose
•

Sepsis
•

Hämatochezie oder Hämatemesis

Quellenangaben und weiterführende Literatur

Barkun et al., 2012

A.N. Barkun M. Bardou J.K. Marshal Non variceal upper GI Bleeding Consensus Conference Group. International consensus recommendations on the management of patients with nonvariceal upper gastrointestinal bleeding Ann Intern Med 152 2012 101 113

Boeckxstaens et al., 2014

G. Boeckxstaens H.B. El-Serag A.J. Smout Symptomatic reflux disease: the present, the past and the future Gut 63 2014 1185 1193

Dent et al., 2010

J. Dent N. Vakil R. Jones Accuracy of the diagnosis of GORD by questionnaire, physicians and a trial of proton pump inhibitor treatment: the Diamond study Gut 59 2010 714 721

Fischbach et al., 2009

W. Fischbach P. Malfertheiner J.C. Hoffmann S3-Leitlinie „Helicobacter pylori und gastroduodenale Ulkuskrankheit“ der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) Z Gastroenterol 47 2009 68 102

Fischbach et al., 2016

W. Fischbach P. Malfertheiner P. Lynen Jansen S2k-Leitlinie Helicobacter pylori und gastroduodenale Ulkuskrankheit Z Gastroenterol 54 04 2016 327 363 ( www.dgvs.de/leitlinien/helicobacter-pylori/ letzter Zugriff 1.5.2016)

Galmiche et al., 2011

J.-P. Galmiche J. Hatlebakk S. Attwood Laparoscopic antireflux surgery vs esomeprazole treatment for chronic GERD. The LOTUS randomized clinical trial JAMA 305 2011 1969 1977

Hvid-Jensen et al., 2011

F. Hvid-Jensen L. Pedersen A.M. Drewes Incidence of adenocarcinoma among patients with Barrett's esophagus N Engl J Med 365 2011 1375 1383

Jakobs, 2012

R. Jakobs Gastrointestinale Blutung Der Gastroenterologe 7 2012 102 109

Jutabha and Jensen, 2012

R. Jutabha D.M. Jensen Major causes of upper gastrointestinal bleeding in adults 2012 www.uptodate.com (letzter Zugriff 1.5.2016)

Jutabha, 2012

R. Jutabha Etiology of lower gastrointestinal bleeding in adults 2012 www.uptodate.com (letzter Zugriff 1.5.2016)

Kaltenbach et al., 2006

T. Kaltenbach S. Crockett L.B. Gerson Are lifestyle measures effective in patients with gastroesophageal reflux disease? An evidence-based approach Arch Intern Med 166 2006 965 971

Koop et al., 2014

H. Koop K.H. Fuchs J. Labenz S2k-Leitlinie: Gastroösophageale Refluxkrankkheit unter Federführung der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) Z Gastroenterol 52 2014 1299 1346

Labenz and Borkenstein, 2003

J. Labenz D.P. Borkenstein Pathophysiologie und Diagnostik der Refluxkrankheit Internist 44 2003 11 20

Labenz, 2010

J. Labenz Facts and fantasies in extra-oesophageal symptoms in GORD Best Pract Res Clin Gastroenterol 24 2010 893 904

Labenz et al., 2015

J. Labenz H. Koop A. Tannapfel The epidemiology, diagnosis, and treatment of Barrett's carcinoma Dtsch Arztebl Int 112 2015 224 233

Labenz and Labenz, 2016

J. Labenz C. Labenz Prävalenz und natürlicher Verlauf der gastroösophagealen Refluxkrankheit Der Gastroenterologe 11 2016 102 109

Laine and Jensen, 2012

L. Laine D.M. Jensen Management of patients with ulcer bleeding Am J Gastroenterol 107 2012 345 360

Lecleire et al., 2012

S. Lecleire I. Iwanicki-Caron A. Di-Fiore Yield and impact of emergency capsule enteroscopy in severe obscure-overt gastrointestinal bleeding Endoscopy 33 2012 337 342

Malfertheiner et al., 2009

P. Malfertheiner F.K. Chan K.E. McColl Peptic ulcer disease Lancet 374 2009 1449 1461

Moayyedi and Axon, 2005

P. Moayyedi A.T.R. Axon Review article: gastro-oesophageal reflux disease – the extent of the problem Aliment Pharmacol Ther 22 Suppl. 1 2005 11 19

Morgner-Miehlke et al., 2006

A. Morgner-Miehlke H. Koop A.L. Blum Abklärung und Therapie von Refluxbeschwerden Z Gastroenterol 44 2006 399 410

Ohmann et al., 2005

C. Ohmann M. Imhof C. Ruppert Time-trends in the epidemiology of peptic ulcer bleeding Scand J Gastroenterol 40 2005 914 920

Pouchain et al., 2012

D. Pouchain M.A. Bigard F. Liard Gaviscon® vs. omeprazole in symptomatic treatment of moderate gastroesophageal reflux. A direct comparative randomised trial BMC Gastroenterol 2012; Feb 23 12 18

Reimer et al., 2016

C. Reimer A.B. Lodrup G. Smith Randomised clinical trial: alginate (Gaviscon Advance) vs. placebo as add-on therapy in reflux patients with inadequate response to a once daily proton pump inhibitor Aliment Pharmacol Ther 43 8 2016 899 909

Ronkainen et al., 2005a

J. Ronkainen P. Aro T. Storskrubb High prevalence of gastroesophageal reflux symptoms and esophagitis with or without symptoms in the general adult Swedish population: a Kalixanda study report Scand J Gastroenterol 40 2005 247 249

Ronkainen et al., 2005b

J. Ronkainen P. Aor T. Storskrubb Prevalence of Barrett's esophagus in the general population: an endoscopic study Gastroenterology 129 2005 1825 1831

Sánchez-Delgado et al., 2011

J. Sánchez-Delgado E. Gené D. Suárez Has H. pylori prevalence in bleeding peptic ulcer been underestimated? A meta-regression Am J Gastroenterol 106 2011 398 405

Sreedharan et al., 2010

A. Sreedharan J. Martin G.I. Leontiadis Proton pump inhibitor treatment initiated prior to endoscopic diagnosis in upper gastrointestinal bleeding (review) Cochrane Database Syst Rev 7 2010 CD005415

Strate, 2005

L.L. Strate Lower GI bleeding: epidemiology and diagnosis Gastrointest Clin North Am 34 2005 643 664

Sung et al., 2009

J.J. Sung A. Barkun E.J. Kuipers Intravenous esomeprazole for prevention of recurrent peptic ulcer bleeding Ann Intern Med 150 2009 455 464

Sung et al., 2010

J.J. Sung J.I. Lau J.Y. Ching Continuation of low-dose Aspirin therapy in peptic ulcer bleeding. A randomized trial Ann Intern Med 152 2010 1 9

Vakil et al., 2006

N. Vakil S.V. van Zanten P. Kahrilas The Montreal definition and classification of gastroesophageal reflux disease: a global evidence-based consensus Am J Gastroenterol 101 2006 1900 1920

Virale und nichtvirale Hepatitiden

Fritz von Weizsäcker

Definition

Wichtig

Unter „Hepatitis“Hepatitis versteht man eine messbare Schädigung von Hepatozyten. Gemessen werden erhöhte Transaminasen im Serum (GOT, GPT). Obwohl die wörtliche Übersetzung von „Hepatitis“ „TransaminasenerhöhteLeberentzündung“ bedeutet, kann eine Hepatitis auch nicht-entzündliche Ursachen haben (Tab. 4.7). Eine akute Hepatitis besteht seit weniger als 6 Monaten, eine chronische über 6Hepatitisakute Monate hinaus. Eine Sonderform der akuten Hepatitis ist die fulminante HepatitischronischeHepatitis, die zu einem akuten Leberversagen Hepatitisfulminanteführen kann.

Ätiologie

Es sind zahlreiche Ursachen einer LeberversagenakutesHepatitisakuten und chronischen Hepatitis bekannt (Tab. 4.7).

Cave

Nicht nur synthetische Medikamente können einen Leberschaden auslösen, sondern auch sog. Naturprodukte. Hierzu zählen u. a. Kräutertees und naturheilkundliche Präparate wie z. B. Johanniskraut, Pfingstrose, Schöllkraut, Kava Kava und Ma-Huang.

Epidemiologie

•

Schädlicher HepatitisÄtiologieAlkoholkonsum ist mit 40–50 % die häufigste Ursache chronischer Lebererkrankungen in AlkoholabususHepatitisDeutschland. Als schädlich gilt der Konsum > 40–60 g reinen Alkohols täglich beim Mann und > 20–40 g bei der Frau. Die Suszeptibilität ist jedoch individuell unterschiedlich und hängt auch von Komorbiditäten ab, sodass bereits geringere Mengen schädlich sein können.
•

Die Prävalenz der NASH (nicht-alkoholischen Steatohepatitis) Steatohepatitisnicht-alkoholische s. NASHinNASH (nicht-alkoholische Steatohepatitis) Industrienationen liegt bei ca. 20 %. Wenn Alkoholmissbrauch ausgeschlossen werden kann, ist die NASH in Industrienationen die häufigste Ursache erhöhter Leberwerte. Mit steigender Prävalenz der Adipositas in diesen Ländern ist auch eine weitere Zunahme der NASH zu erwarten.
•

Genaue Zahlen zu arzneimittelassoziierten Hepatitiden liegen nicht vor, jedoch liegt die Inzidenz Hepatitisarzneimittelassoziiertewahrscheinlich < 1 %. Im Krankenhaus kann die Inzidenz bei vermehrtem Gebrauch von Antibiotika höher liegen.
•

Virushepatitis:
- –
  
  Das fäkal-oral übertragene Hepatitis-A-VirusHepatitis-A-Virus (VirushepatitisHAV) ist weltweit verbreitet. Während in Entwicklungsländern Hepatitis-A-Virusinfektionnahezu alle Menschen eine HAV-Infektion während ihrer Kindheit und Jugend durchmachen, geht die Erkrankungshäufigkeit in Industrieländern stetig zurück.
- –
  
  Die Epidemiologie der HBV-Infektion ist regional unterschiedlich. Dies liegt an einer hohen Rate vertikaler Hepatitis-B-VirusinfektionTransmissionen in Ländern und Gebieten ohne ausreichenden Impfschutz. Weltweit infizieren sich ca. 30–40 % aller Menschen mit HBV, ca. 5 % der Weltbevölkerung sind chronisch HBV-infiziert. In Deutschland wird die Zahl chronisch HBV-infizierter Patienten auf 0,6 % geschätzt.
- –
  
  Die Prävalenz der HCV-Infektion liegt in Europa und den USA bei 0,2–2 %.
- –
  
  Hepatitis D Hepatitis-C-Virusinfektionund E: inHepatitis-E-Virusinfektion Deutschland sehr seltenHepatitis-D-VirusHepatitis-E-Virus
•

Bei der Autoimmunhepatitis sind Frauen häufiger betroffen als Männer (3 : 1). Die Prävalenz in Europa liegt Autoimmunhepatitisbei ca. 1 : 5 000–1 : 10 000. Da nicht alle Fälle klinisch manifest werden, geht man von einer hohen Zahl unerkannter Fälle aus.
•

Das Overlap-Syndrom zeichnet sich durch das gleichzeitige Vorliegen von Merkmalen der Overlap-SyndromHepatitisAutoimmunhepatitis und der PBC bzw. der PSC aus und findet sich in ca. 15 % der Fälle mit Autoimmunhepatitis.
•

Die Prävalenz der Hämochromatose liegt in Europa bei 1 : 1 000. Etwa 0,3–0,5 % der Europäer tragen eine Hämochromatosehomozygote Mutation im HFE-Gen, jedoch führt dies nur bei etwa jedem dritten Betroffenen zu klinischen Symptomen.
•

Die Prävalenz des Morbus Wilson Wilson-Syndromliegt in Europa bei 1 : 30 000.
•

Die Prävalenz des Alpha-1-Antitrypsin-Mangels Morbus Wilsonbeträgt 1 : 2 000–1 : 5 000. Eine hohe Zahl an Fällen bleibt Alpha-1-Antitrypsin-Mangelunerkannt.

Pathophysiologie

Je nach Ursache der Hepatitis ist die Pathophysiologie unterschiedlich.

Steatosis hepatis

Verschiedene Faktoren können zu einer Steatosis hepatis führen wie Übergewicht Steatosis hepatisPathophysiologieund Diabetes mellitus. Eine Steatose ohne Hepatitis hat vermutlich eine gute Prognose.

Warum es in manchen Fällen zur Ausbildung einer NASH kommt, ist nicht genau verstanden. Die NASH kommt nicht nur bei Übergewichtigen vor, sondern in seltenen Fällen auch bei NASH (nicht-alkoholische Steatohepatitis)normalgewichtigen Personen. Die Pathophysiologie ist komplex. Man nimmt an, dass Zytokine (wie TNF-α und Interleukin 6), oxidativer Stress, toxische freie Fettsäuren und der programmierte Zelltod (Apoptose) eine Rolle spielen. Es ist nicht klar, ob die Steatose der Hepatitis vorausgeht (klassisches „2-Hit-Modell“) oder ob vielmehr die Hepatitis zur Steatose führt. Als genetisches Risiko wurden kürzlich PNPLA3-Polymorphismen identifiziert (Wood 2015).

Bei der Entstehung der alkoholischen Steatohepatitis (ASH) spielt der Alkohol selbst eine führende Rolle. In schwer Steatohepatitisalkoholischeverlaufenden Fällen kann es zu einer starken, potenziell letalen Entzündungsreaktion kommen.

Toxische Medikamenteneinwirkung

Bei einer toxischen Medikamenteneinwirkung unterscheidet man zwei Wege der Zellschädigung: direkt hepatotoxisch und Hepatitisarzneimittelassoziiertehepatoallergen:

•

Direkt hepatotoxische Medikamente führen vorhersehbar und dosisabhängig zu einer Leberzellschädigung. Der Effekt ist im Tierversuch reproduzierbar. Direkte Hepatotoxine lösen den Leberschaden selbst aus (z. B. Amatoxine/Phallotoxine aus dem Knollenblätterpilz), indirekte Hepatotoxine durch ein toxisches Zwischenprodukt (z. B. Paracetamol).
•

Hepatoallergene führen zu einer idiosynkratischen Leberschädigung, die nicht vorhersehbar und dosisunabhängig ist. Das Risiko nimmt mit einer Reexposition zu (z. B. Phenytoin, Penicillin).

Virale Hepatitiden

Hepatitis-C-Virus (HCV) ist ein RNA-Virus, das im Hepatitis-C-VirusZytoplasma repliziert. Hierbei spielen neben Virushepatitiszellulären Faktoren die virale RNA-abhängige RNA-Polymerase und die virale Protease, die in Kooperation mit Wirtsfaktoren das initial gebildete virale Polyprotein spaltet, eine zentrale Rolle (s. Therapie). Hepatitis-B-Virus (HBV) ist ein DNA-Virus, das über ein RNA-Intermediat repliziert und ein stabiles Hepatitis-B-VirusMinichromosom im Zellkern etabliert.

Bei der HBV- und HCV-Infektion ist Hepatitis-B-VirusinfektionPathogenesenicht das Virus selbst zytotoxisch, vielmehr ist der Hepatitis-C-VirusinfektionPathogeneseUntergang von Hepatozyten auf zytotoxische T-Zellen zurückzuführen. Bei der Hepatitis B ist auch eine nicht-zytolytische Viruskontrolle möglich. Eine weitere Besonderheit der Hepatitis B ist die Tatsache, dass das Virusgenom auch bei klinisch und serologisch ausgeheilter Hepatitis in kleinsten Mengen persistiert. Bei immunsuppressiver Therapie (z. B. Rituximab, knochenmarkssupprimierender Chemotherapie) kann die Infektion u. U. reaktiviert werden und sogar zu einer fulminanten HepatitisHepatitisfulminante führen.

Wichtig

Ferner konnte bei der HBV-Infektion gezeigt werden, dass die Viruslast selbst – auch unabhängig von biochemischen Markern – Einfluss auf den natürlichen Verlauf hat: Patienten mit hoher Viruslast haben ein deutlich erhöhtes Risiko, im weiteren Verlauf ein Leberzellkarzinom zu entwickeln. Somit scheinen virale Faktoren einen direkten Einfluss auf die Pathogenese der HBV-assoziierten Zirrhose und des HBV-assoziierten Leberzellkarzinoms zu haben.

Diese Beobachtung wird durch die Tatsache gestützt, dass viele Leberzellkarzinome mit einer okkulten HBV-Infektion assoziiert sind. Hierbei ist das HBsAg negativ, und man findet keine HBV-DNA im Serum, wohl aber im Lebergewebe.

Das Hepatitis-Delta-Virus (HDV) ist ein RNA-Virus, das nur in Anwesenheit des Hepatitis-B-Hüllproteins (Hepatitis-D-VirusHBsAg) replizieren kann. DieHepatitis-D-Virusinfektion HDV-Infektion hat eine ungünstigere Prognose als die HBV-Infektion allein.

Autoimmunhepatitis und Overlap-Syndrom

Die Pathogenese der Autoimmunhepatitis und des Overlap-Syndroms AutoimmunhepatitisPathogeneseist multifaktoriell und nicht im Detail verstanden. Verschiedene Overlap-SyndromPathogeneseFaktoren wie eine genetische Disposition (v. a. bei Frauen), virale oder bakterielle Erreger, Umweltfaktoren und Medikamente werden als Auslösefaktoren für eine Autoimmunreaktion erwähnt, die letztlich zum Untergang von Hepatozyten führt. Die diagnostisch relevanten Autoantigene sind pathogenetisch vermutlich nicht entscheidend, sondern entsprechen lediglich Surrogatmarkern.

Hämochromatose

Die in Europa häufigste Form der hereditären Hämochromatose geht auf autosomal-rezessiv vererbte Mutationen im HFE-Gen zurück. HämochromatosePathogeneseDie häufigste Mutation ist der Austausch von Tyrosin zu Cystein an Position 282 des HFE-Proteins (C282Y). HFE ist den MHC-Klasse-I-Proteinen ähnlich, zeigt jedoch keine antigenpräsentierende Funktion. Die Mutation führt indirekt zu einer vermehrten Freisetzung von EisenEisenfreisetzung, vermehrte aus Enterozyten und Makrophagen. In Nordeuropa tragen etwa 10 % der Bevölkerung eine heterozygote und ca. 0,3–0,5 % eine homozygote C282Y-Mutation. Ursprünglich stammt die Mutation von keltischen Vorfahren und scheint einen bislang noch unbekannten Selektionsvorteil mit sich zu bringen. Daher ist die Mutation nur bei Nachfahren der Kelten zu finden und z. B. nicht in Afrika. Etwa 85 % der Patienten mit gesicherter Hämochromatose tragen eine homozygote C282Y-Mutation. Umgekehrt finden sich nur bei etwa jedem dritten Träger einer homozygoten C282Y-Mutation klinische Organmanifestationen. Dies ist mit dem Einfluss weiterer Gene, die den Eisenstoffwechsel regulieren, und abschwächenden Faktoren wie Wachstum, Blutverlust durch Menstruation und eisenarme Ernährung zu erklären.

Morbus Wilson

Der autosomal-rezessiv vererbte Morbus Wilson beruht auf Mutationen in der P-Typ-ATPase. Das codierende Gen liegt Morbus WilsonPathogeneseWilson-SyndromPathogeneseauf Chromosom 13 und enthält 21 Exons. Es sind über 100 Mutationen beschrieben worden, die meist in Form einer Compound-Heterozygotie vorliegen (beide Allele tragen unterschiedliche Mutationen). Die Mutationen führen zu einer gestörten biliären KupferausscheidungKupferausscheidung, biliäre, gestörte und einer Hepatitis, die auch fulminant verlaufen kann. Mechanismen des programmierten Zelltods (Apoptose) scheinen hierbei eine Rolle zu spielen.

Alpha-1-Antitrypsin-Mangel

Der Alpha-1-Antitrypsin-Mangel beruht auf autosomal-rezessiv vererbten Mutationen mit Alpha-1-Antitrypsin-MangelPathogeneseunterschiedlichem Phänotyp. Alpha-1-Antitrypsin (A1AT) ist ein Proteinaseinhibitor. Mutationen können Strukturveränderungen des Proteins bewirken, die zu einer Behinderung der Sekretion führen. In der Folge kommt es zu einer intrazellulären Akkumulation und Aggregatbildung im endoplasmatischen Retikulum der Leberzelle bei gleichzeitigem Abfall des A1AT-Spiegels im Serum. Die hepatozelluläre Sekretionsstörung kann zu einer chronischen Hepatitis führen, der niedrige A1AT-Spiegel im Serum zu einem Lungenemphysem. Seltener treten auch Hauterscheinungen, eine Glomerulonephritis oder eine Pankreatitis auf. Der klinische Phänotyp korreliert gut mit dem Genotyp und dem entsprechenden A1AT-Spiegel, der beim Gesunden 1,5–3,0 g/l beträgt. Beispielsweise ist beim Genotyp PIZZ der Serumspiegel auf ca. 0,15–0,5 g/l erniedrigt und birgt ein etwa 80- bis 100-prozentiges Emphysemrisiko sowie ein etwa 20-prozentiges Risiko für die Entstehung einer Leberzirrhose.

Symptomatik

Wichtig

Häufig wird eine Hepatitis vom Patienten nicht bemerkt und fällt lediglich als Laborbefund auf. Wenn HepatitisSymptomatikSymptome auftreten, sind sie meist unspezifisch (Müdigkeit, Abgeschlagenheit, Übelkeit, Druckgefühl im rechten Oberbauch und Appetitlosigkeit). Bei der akuten Hepatitis können grippeähnliche Symptome grippeähnliche SymptomeHepatitisvorliegen mit Fieber und Gelenkschmerzen. Je nach Ausmaß der Leberschädigung kann aber auch ein schweres Krankheitsbild bis hin zum Koma auftreten (fulminante Hepatitis, dekompensierte Leberzirrhose).

Extrahepatische Manifestationen sind je nach Grundkrankheit selten, können aber wichtige diagnostische Hinweise geben, u. a.:

•

Schmerzende Akren bei Kälte als Hinweis auf Kryoglobuline (HCV)
•

In der Frühphase einer Hämochromatose ist die Arthritis („painful handshake“) charakteristisch.
•

Beim Alpha-1-Antitrypsin-Mangel kann ein Lungenemphysem mit respiratorischen Symptomen vorliegen.
•

Juckreiz findet sich je nach Ausmaß der PBC beim Overlap-Syndrom.
•

Psychiatrische und neurologische Symptome beim Morbus Wilson

Diagnostik

Anamnese

In vielen Fällen ist eine sorgfältige Anamnese HepatitisDiagnoserichtungweisend. Erfragt werden sollten:

•

Konsum von Alkohol und Drogen
•

Medikamente inkl. Naturprodukten und Kräutertees
•

Reisen
•

Sozial- und Berufsanamnese
•

Familienanamnese
•

Zurückliegende Bluttransfusionen
•

Frühere Lebererkrankungen
•

Andere internistische Erkrankungen als mögliche extrahepatische Manifestationen bzw. assoziierte Erkrankungen

Klinische Untersuchung

Wichtig

Eine akute Hepatitis kann mit Ikterus einhergehen, jedoch auch ohne klinische Zeichen vorliegen.

Bei der fulminanten HepatitisHepatitisIkterus IkterusHepatitismit beginnendem Leberversagen können Zeichen der hepatischen Enzephalopathie vorhanden sein (initial u. a. Flapping Tremor, inEnzephalopathiehepatische Spätstadien Koma; typischer Foetor hepaticus) Flapping TremorEnzephalopathie, hepatischesowie Hämatome/Sugillationen und Foetor hepaticusEnzephalopathie, hepatischeAszites.

Wenn eine chronische Hepatitis bereits in eine Leberzirrhose übergegangen AszitesHepatitisist, können Leberhautzeichen auftreten (Palmarerythem, LeberhautzeichenHepatitisLackzunge, Weißnägel, PalmarerythemHepatitisCaput medusae).LackzungeHepatitis Caput medusaeHepatitisBei der WeißnägelHepatitisUntersuchung des Abdomens sollte auf Größe und Konsistenz der Leber sowie auf die Milzgröße geachtet werden. Gleichzeitig vorhandene Ödeme können auf eine Syntheseleistungsstörung der Leber hinweisen.

Spezielle extrahepatische Befunde

•

Bei der Steatohepatitis finden sich häufig ein erhöhter BMI und Zeichen des Diabetes SteatohepatitisSymptomatikmellitus.
•

Bei der Virushepatitis können extrahepatische Manifestationen wie Kryoglobulinämie (HCV), VirushepatitisSymptomatikHauterscheinungen und Glomerulonephritis auftreten.
•

Die Autoimmunhepatitis kann mit anderen Autoimmunerkrankungen assoziiert sein wie AutoimmunhepatitisSymptomatikThyreoditis.
•

Bei Morbus Wilson ist auf neurologische und psychiatrische Symptome zu achten (Wilson-SyndromSymptomatikDysarthrie, Rigor, Tremor, Psychose). In typischen Fällen findet sich bei der Spaltlampenuntersuchung ein Kayser-Fleischer-Ring (Kupferablagerung in der Peripherie der Iris).
•

Bei der Kayser-Fleischer-RingWilson-SyndromHämochromatose kann eine typische Bronzefärbung der Haut vorliegen. Ferner ist auf HämochromatoseSymptomatikZeichen einer Kardiomyopathie, einer Arthritis und eines Diabetes mellitus zu achten.
•

Der klinisch manifeste Alpha-1-Antitrypsin-Mangel geht meist mit einer Lungenfunktionsstörung einher.
•

Alpha-1-Antitrypsin-MangelSymptomatikGestaute Halsvenen weisen auf eine Rechtsherzinsuffizienz hin.

Labordiagnostik

Die Labordiagnostik HepatitisLabordiagnostikbesteht aus Basisparametern und spezieller Labordiagnostik (Tab. 4.8). Mit den Basisparametern werden die hepatozelluläre Integrität, die Cholestase und die Syntheseleistung der Leber untersucht:

•

Hepatozelluläre Integrität: GOT, GPT
•

Cholestase: alkalische Phosphatase, γ-GT, Bilirubin (direkt und indirekt)
•

Syntheseleistung: INR, Albumin

Die GLDH, ein mitochondriales Enzym, wird heute nicht mehr routinemäßig bestimmt. Ein Quotient von GOT/GPT > 1 (De-Ritis-Quotient)De-Ritis-Quotient kann auf AlkoholabususAlkoholabususHepatitis hinweisen, jedoch ist dieser Parameter nicht zuverlässig. Auch bei Hämolyse und Muskelerkrankungen sind die GOT-Werte im Serum erhöht. In seltenen Fällen findet man eine isoliert erhöhte GOT bei normaler CK. Hierbei führen Komplexe von Immunglobulinen und GOT zu erhöhten Werten ohne Krankheitswert (Makro-GOT). Die Diagnose erfolgt mittels Elektrophorese.

Praxisempfehlung

TransaminasenHepatitisTransaminasen HepatitisTransaminasenunterliegen natürlichen Schwankungen, die u. a. von dem Alter des Patienten, dem BMI, dem Alkoholkonsum und genetischen Faktoren abhängen. Es ist daher nicht notwendig, bei einem Zufallsbefund „leicht erhöhte Transaminasen“ eine umgehende Spezialdiagnostik zu veranlassen.

Der Verlauf der Basisparameter kann richtungweisend sein. So finden sich z. B. bei einer Choledocholithiasis häufig initial erhöhte TransaminasenCholedocholithiasisTransaminasen, gefolgt von einem verzögerten Anstieg der Cholestaseparameter (Abb. 4.10).

Die Höhe der Transaminasen korreliert mit dem Ausmaß der Leberschädigung. Stark erhöhte Transaminasen von mehreren 1 000 IU/l können bei ischämischem und toxischem Leberschaden Transaminasenerhöhtesowie bei der akuten Virushepatitis auftreten. Auch die Autoimmunhepatitis kann sich mit hohen Transaminasen präsentieren oder sogar fulminant verlaufen. In der Spätphase einer fulminanten Hepatitis können die Transaminasen nur leicht erhöht sein, da der Großteil der Hepatozyten bereits zerstört ist. Leicht erhöhte Transaminasen bedeuten hier also nicht, dass nur ein leichter Leberschaden vorliegt (Abb. 4.11).

Wichtig

Bei stark erhöhten Transaminasen müssen umgehend die Lebersyntheseparameter bestimmt werden. Abfallende Syntheseparameter können ein beginnendes Leberversagen anzeigen. In diesen Fällen ist ein Zentrum zu kontaktieren.

Wenn sich im Screeningtest eine HBV- oder HCV-Infektion Hepatitis-B-VirusinfektionViruslastHepatitis-C-VirusinfektionViruslastbestätigt hat, muss vor Therapieeinleitung die Viruslast bestimmt werden. Bei der HCV-Infektion ist weiterhin die Bestimmung der Genotypen wichtig, da der Therapieerfolg und das Therapieschema wesentlich vom Genotyp bestimmt werden.

Wichtig

Eine Hepatitis kann multifaktoriell sein. Hierdurch kann sich das Risiko einer TumorbildungHepatitisTumorbildung deutlich erhöhen. Daher sollte auch bei Nachweis einer Ursache nach weiteren Ursachen gesucht werden. Beispiel: chronische HCV-Infektion und Alkoholabusus

Apparative Diagnostik

•

Abdomensonografie, ggf. mit Farbdoppler (ggf. Kontrastmittelsonografie zur HepatitisAbdomen-/KontrastmittelsonografieAbklärung von Raumforderungen):
- –
  
  Leberbinnenstruktur: Homogen – inhomogen? Vermehrt echogen (vergleiche mit Nierenparenchym, Abb. 4.12)? Raumforderungen? Lebervenen erweitert? Gestreckt verlaufend? Gallengänge erweitert? Konkremente?
- –
  
  Gallenblase: Wanddicke? Umgebendes Lebergewebe? Konkremente? Raumforderung?
- –
  
  Ductus hepatocholedochus: Erweitert? Intraduktale Konkremente? Raumforderung?
- –
  
  Pfortader: Erweitert? Kalibersprung? Thrombose, Teilthrombose? Kavernöse Transformation?
- –
  
  Umgehungskreisläufe?
- –
  
  Milzgröße und -binnenstrukur.
- –
  
  Aszites?
•

CT: i. d. R. zur Abklärung von Raumforderungen
•

MRT: i. d. R. zur Abklärung von Raumforderungen; SpezialuntersuchungCholangio-MRTHepatitisHepatitisCholangio-MRTHepatitisCT/MRT: Cholangio-MRT zur Darstellung der Gallengänge

Leberbiopsie

Eine LeberbiopsieLeberbiopsie wird zur feingeweblichen Untersuchung des Leberparenchyms oder gezielt punktierter Raumforderungen eingesetzt. Gegebenenfalls kann das gewonnene Material auch für molekulargenetische Untersuchungen verwendet werden.

Wichtig

Bei der AutoimmunhepatitisAutoimmunhepatitisLeberbiopsie und dem Overlap-Syndrom ist Overlap-SyndromLeberbiopsiedie Leberbiopsie zur Diagnosesicherung erforderlich.

Von Raumforderungen abgesehen ist in allen übrigen Fällen eine Biopsie nur dann indiziert, wenn sich eine wahrscheinliche Diagnose aufgrund der nicht-invasiven Diagnostik nicht ergibt oder bei bekannter Diagnose (z. B. HCV-Infektion) das Stadium der Lebererkrankung festgestellt werden soll (Entzündungsgrad, Fibrosegrad).

Cave

Das Ausmaß an Entzündung und Fibrosierung ist in der Leber regional unterschiedlich. Hierdurch kann es bei der Leberbiopsie zu einem sampling error kommen.

Praxisempfehlung

Es ist nicht zwingend, bereits initial eine komplette Spezialdiagnostik zu veranlassen. Vielmehr ist ein stufenweises Vorgehen gerechtfertigt, das sich an der Häufigkeit der zugrunde liegenden Krankheiten orientiert (Friedman 2015).

•

Im Schritt 1 sollten potenziell hepatotoxische Medikamente abgesetzt, der Alkoholkonsum eingeschränkt und die Wahrscheinlichkeit einer Steatohepatitis abgeschätzt werden. Laborchemisch sollte eine HBV- und HCV-Infektion sowie eine Hämochromatose ausgeschlossen werden.
•

Im Schritt 2 sollte nach extrahepatischen Ursachen von Transaminasenerhöhungen gesucht werden (z. B. Muskelerkrankungen, Schilddrüsenerkrankungen, Nebenniereninsuffizienz, Anorexia nervosa).
•

Falls sich in Schritt 1 und 2 kein richtungweisender Befund ergibt, sollte im Schritt 3 erwogen werden, entweder zuzuwarten oder weitere Laboruntersuchungen sowie eine Leberbiopsie durchzuführen.HepatitisDiagnose

Therapie

Wichtig

Therapieziel bei der akuten Hepatitis ist es, den Übergang in eine chronische Hepatitis zu verhindern. Entsprechend gilt es für die chronische Hepatitis, das Fortschreiten der Erkrankung mit Entstehung einer Leberzirrhose und eines Leberzellkarzinoms zu unterbinden. Bei einer fulminanten Hepatitis kann eine Lebertransplantation notwendig sein.

Folgende Therapieoptionen stehen für die Krankheitsbilder zur Verfügung (Auswahl):

Alkoholische Lebererkrankung, ASH

Alkoholentgiftung und qualifizierter Alkoholentzug. Meist ist eine dauerhafte psychologische Unterstützung zur SteatohepatitisalkoholischeSuchtbehandlung, z. B. in Form einer Gruppentherapie (Anonyme Alkoholiker) notwendig. Die ASH kann einen schweren, potenziell letalen Verlauf nehmen. Ein Therapieversuch mit systemischen Steroiden ist in der frühen Phase dieser Sonderform gerechtfertigt, jedoch ist die Datenlage nicht eindeutig, da der Einsatz systemischer Steroide das Infektionsrisiko signifikant erhöht.

NASH

Einzige etablierte Maßnahme ist eine Umstellung des Lebensstils mit Alkoholkarenz, Gewichtsabnahme und NASH (nicht-alkoholische Steatohepatitis)Therapiekörperlicher Betätigung. Eine wirksame und nebenwirkungsarme medikamentöse Therapie steht aktuell nicht zur Verfügung. Möglicherweise hat aber die Gabe von Vitamin E einen günstigen Einfluss. Neue Therapieansätze befinden sich in klinischer Erprobung. (Harrison 2015). Häufige Probleme vorliegender Studien sind die geringe Patientenzahl und ein Phänomen, das man „regression to mean“ nennt. Wie oben erwähnt, schwanken die Transaminasen natürlicherweise um einen Mittelwert. Rekrutiert man nun Patienten mit leicht erhöhten Transaminasen für eine Studie, werden die Werte auch ohne Intervention im weiteren Verlauf gegen den Mittelwert tendieren. So ist es zu erklären, dass in Studien zur NASH häufig auch die Placebogruppe im zeitlichen Verlauf rückläufige Transaminasen zeigt.

Medikamentös-toxische Hepatitis/Drogen

Auslassversuch Hepatitisarzneimittelassoziiertebzw. dauerhaftes Weglassen des auslösenden Agens. Im Spezialfall Hepatitistoxischeeiner Paracetamolvergiftung ist N-Acetylcystein ein geeignetes Antidot, das toxische Metaboliten abfängt.

Hepatitis A

Eine spezifische Therapie ist derzeit nicht verfügbar. Die Hepatitis-A-VirusinfektionTherapieInfektion ist selbstlimitierend und verläuft selten schwer.

Hepatitis B

Die akute Hepatitis B heilt beim Erwachsenen i. d. R. spontan aus. Bei fulminantem Hepatitis-B-VirusinfektionTherapieVerlauf ist ein Zentrum zu kontaktieren. Es werden eine antivirale Therapie mit einem Nukleosid-/Nukleotidanalogon Nukleosid-/Nukleotidanalogaeingeleitet und die Indikation zur LebertransplantationHepatitisLebertransplantation geprüft.

Für die Therapie der chronischen Hepatitis B stehen PEG-Interferon-alpha PEG-Interferon-alphasowie eine Reihe von Nukleosid- und Nukleotidanaloga zur Verfügung, die blockierende Wirkung auf die reverse Transkriptase des Virus

haben. Am besten wirksam sind Entecavir und Tenofovir. Beide Medikamente Entecavirzeigen kaum Nebenwirkungen und können aufgrund ihrer hohen TenofovirWirksamkeit und sehr niedrigen Resistenzrate als Monotherapie eingesetzt werden. PEG-Interferon zeigt als Nebenwirkungen u. a. grippeähnliche Symptome, Leukopenie, Thrombopenie, Verstärkung/Induktion von Autoimmunerkrankungen wie Thyreoiditis sowie Depression. Zur aktuellen Leitlinienempfehlung zur Therapie der chronischen HBV-Infektion Abb. 4.13.

Wichtig

Für HAV und HBV, nicht aber für HCV steht eine wirksame Impfung zur Verfügung.

Hepatitis C

Die akute Hepatitis C Hepatitis-C-VirusinfektionTherapiekann spontan ausheilen, geht aber unbehandelt in der Mehrzahl der Fälle in eine chronische Hepatitis über. Entsprechend der 2011 aktualisierten Leitlinien sollte daher „die antivirale Therapie einer akuten Hepatitis-C-Infektion innerhalb der ersten 3–4 Monate nach Erkrankungsbeginn mit Interferon-alpha oder PEG-Interferon-alpha über 24 Wochen durchgeführt werden“. Das dauerhafte virologische Ansprechen beträgt PEG-Interferon-alphadann 85–98 % (Cornberg et al. 2011).

Bei der Therapie der chronischen Hepatitis C ist es in den letzten Jahren zu signifikanten Fortschritten gekommen. Neben den konventionellen Substanzen PEG-Interferon alfa und Ribavirin (RBV) sowie den Protease-Inhibitoren Simeprevir (SMV), Telaprevir (TVR), Boceprevir (BOC) und Paritaprevir (PTV) stehen nun auch die NS5A-Inhibitoren Daclatasvir (DCV), Ledipasvir (LDV), Ombitasvir (OMV), der nicht-nukleosidische Polymerase (NS5B)-Inhibitor Dasabuvir (DSV) sowie der nukleos(t)idische Polymerase (NS5B)-Inhibitor Sofosbuvir zur Verfügung. Mit der Zulassung weiterer Substanzen ist zu rechnen.

Aktuell wird nicht mehr eine Interferon-basierte Therapie, sondern eine Interferon-freie Therapie empfohlen (Sarrazin 2015). Tab. 4.9 zeigt die aktuellen Therapieempfehlungen für den Genotyp 1, Stand 2015. Die Therapiedauer mit den jeweiligen Substanzkombinationen richtet sich nach der Viruslast, Vorbehandlungen und dem Vorliegen einer Leberzirrhose.

Eine dauerhafte Viruselimination (sustained viral response, SVR) wird beim Genotyp 1, der in Deutschland am häufigsten ist, in bis zu 95–100 % aller Patienten erreicht. Die Nebenwirkungen sind gering. Vergleichsweise schwierig zu behandeln sind aktuell Patienten mit Genotyp 3 sowie Patienten mit Leberzirrhose. Ein Problem stellen die hohen Therapiekosten dar, die gegenwärtig Diskussionsgegenstand von Politik, Krankenkassen und Industrie sind.

Hepatitis D

Hepatitis-D-VirusinfektionTherapieEs liegen nur wenige Studien vor, da die chronische HDV-Infektion Hepatitis-D-VirusinfektionTherapievergleichsweise selten ist. Eine Therapie mit PEG-Interferon-alpha PEG-Interferon-alphafür 48 Wochen führt bei etwa 25 % der Patienten zur Elimination der HDV-RNA. Die zusätzliche Gabe des Nukleotidanalogons Adefovir bringt keinen zusätzlichen Nutzen, da hierdurch nicht die Produktion des HBsAg unterdrückt wird, das HDV für die Replikation benötigt (Wedemeyer et al. 2011).

Hepatitis E

Bei schweren Verläufen ist aufgrund von Fallstudien ein Hepatitis-E-VirusinfektionTherapieTherapieversuch mit Ribavirin RibavirinHepatitis Egerechtfertigt.

Autoimmunhepatitis

Leitlinienempfehlung zur Therapie des akuten Schubs ist die Gabe von „40–60 mg/d AutoimmunhepatitisTherapiePrednisolon Prednisolon(unter Beachtung des Körpergewichts und der Krankheitsaktivität) 2 Wochen, Dosisreduktion wöchentlich um 10 mg bis zur Dosis von 30 mg/d, weitere Reduktion in 5-mg-Schritten bis zur Erhaltungsdosis (Titration nach Krankheitsaktivität) oder Kombinationstherapie mit Azathioprin vonAzathioprin Beginn der akuten Erkrankung an“. Diese Leitlinie gilt bereits seit 1997 (Beuers et al. 1997). Eine Aktualisierung der Leitlinie steht kurz bevor (Stand 2015). Eine immunsuppressive Therapie muss mindestens 2 Jahre durchgeführt werden, bevor ein Auslassversuch unternommen werden kann. Das Therapieansprechen ist i. d. R. gut. Neuere Daten zeigen, dass Budenosid bei Patienten ohne Zirrhose eine sinnvolle Alternative darstellt, die nebenwirkungsärmer ist (Strassburg 2011). Weitere immunsuppressive Medikamente befinden sich derzeit in klinischer Erprobung.

Overlap-Syndrom

Bei der Autoimmunhepatitis/PBC wird eine Kombination von systemisch wirkenden Glukokortikoiden bzw. Budesonid mit Ursodesoxycholsäure Overlap-SyndromTherapiefavorisiert. UrsodesoxycholsäureFür die Autoimmunhepatitis/PSC wurden verschiedene immunsuppressive Therapiestrategien in kleineren Studien erprobt, das Therapieansprechen ist in dieser Patientengruppe insgesamt schlecht.

Hämochromatose

Wichtig

Standardtherapie sind Aderlässe. Ziel ist es, die Eisenspeicher so weit zu entleeren, HämochromatoseAderlassbis ein Ferritinwert von 50 ng/ml erreicht ist. Im ersten Therapiejahr können 50 Aderlässe von jeweils 500 ml notwendig sein. Für die lebenslange Erhaltungstherapie genügen i. d. R. 4–8 Aderlässe pro Jahr.

Eine bereits vorliegende Leberzirrhose ist nicht reversibel. Im Fall einer notwendigen Lebertransplantation muss ebenfalls eine Langzeittherapie vorgenommen werden, da es sich – wie oben ausgeführt – bei der Hämochromatose nicht um eine Lebererkrankung handelt. Bei asymptomatischen Trägern mit erhöhtem Ferritin ist eine Erhaltungstherapie zur Prophylaxe einer klinisch manifesten Hämochromatose ausreichend wirksam.

Morbus Wilson

Für die Initialtherapie von hepatisch und neurologisch symptomatischen Patienten ist der Chelatbildner Morbus WilsonTherapieD-PenicillaminD-Penicillamin (DPA) Wilson-SyndromTherapieMittel der Wahl. DPA erhöht die renale Kupferausscheidung durch Bildung eines wasserlöslichen Komplexes und induziert Metallothionin in der Leber. Die Dosierung ist einschleichend, beginnend mit 150 mg/d. Alle 3 Tage kann die Dosis bis maximal 2 400 mg gesteigert werden. Aufgrund seiner Wirkung als Pyridoxinantimetabolit ist die Kombination von DPA mit 20(–40) mg Pyridoxin pro Tag erforderlich. DPA führt bei bis zu 20 % der Patienten zu teilweise ausgeprägten Nebenwirkungen (direkt toxische, meist leichtere Nebenwirkungen wie Proteinurie, Blutbildveränderungen oder schwere immunvermittelte Nebenwirkungen). Alternativ zu DPA kann TrienTrien eingesetzt werden, das ein Chelatbildner ist und zusätzlich die intestinale Kupferresorption inhibiert. Hauptnebenwirkung ist eine Hypersensitivitätsreaktion. Eine weitere Therapieoption ist Zink, das mehrere Wirkmechanismen aufweist. Unter anderem inhibiert es die intestinale Kupferresorption via Induktion von Metallothionin. Die Wirkung ist schwächer als die von DPA und Trien, daher wird es vorwiegend bei asymptomatischen Patienten oder Patienten mit bereits entleertem Kupferspeicher als Erhaltungstherapie eingesetzt. Die Nebenwirkungen sind vergleichsweise gering (Übelkeit, Brechreiz). Begleitend sollte auf eine kupferarme Diätkupferarme Diät geachtet werden (Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie: siehe Hermann 2008).

Alpha-1-Antitrypsin-Mangel

Eine spezifische medikamentöse Therapie der Hepatitis steht aktuell nicht zurAlpha-1-Antitrypsin-MangelTherapie Verfügung. Falls die Lungenfunktion dies zulässt, ist bei Vorliegen einer Zirrhose die Indikation für eine Lebertransplantation zu prüfen.

Praxisempfehlung

Bei den Virushepatitiden B–E, der Autoimmunhepatitis inkl. Overlap-Syndrom, dem Morbus Wilson und dem Alpha-1-Antitrypsin-Mangel sollte i. d. R. ein spezialisiertes Zentrum einbezogen werden

Prognose

Generell stellt eine chronische Hepatitis ein erhöhtes Risiko für die Entstehung einer Leberzirrhose und eines HepatitisPrognoseLeberzellkarzinomshepatozelluläres Karzinom (HCC)Hepatitis dar. Das höchste Leberzellkarzinomrisiko ist mit der chronischen HCV-, HBV-, HDV-Infektion, der Hämochromatose, der Alkoholzirrhose und der NASH assoziiert. Die Hepatitis B ist die weltweit häufigste Ursache des Leberzellkarzinoms. Beim Morbus Wilson und der PBC kommt ein Leberzellkarzinom hingegen selten vor. Tragen mehrere Ursachen zu einer chronischen Hepatitis bei (z. B. Hämochromatose und Alkoholmissbrauch), erhöht sich das Zirrhose- und Tumorrisiko.

•

ASH: Wenn noch keine Zirrhose vorliegt, ist die Prognose bei erfolgreichem Alkoholentzug gut.
•

NASH: Das Risiko der Entstehung einer Leberzirrhose ist erhöht (je nach Studie 3–25 %, Sheth und Chopra 2012). Patienten, die eine Zirrhose entwickeln, haben auch ein erhöhtes Leberzellkarzinomrisiko. Ferner ist bei Patienten mit NASH das kardiovaskuläre Risiko erhöht.
•

Virale Hepatitiden, Autoimmunhepatitis, Hämochromatose: WAutoimmunhepatitisPrognoseenn nochHämochromatosePrognose keine Zirrhose vorliegt, ist die Lebenserwartung nach spontaner Ausheilung (virale Hepatitiden) bzw. erfolgreicher Behandlung aller Wahrscheinlichkeit nach normal. Besteht bereits eine LeberzirrhoseLeberzirrhoseVirushepatitisVirushepatitisLeberzirrhose, ist die Lebenserwartung eingeschränkt (Kap. 4.4).
•

Morbus Wilson: Nach erfolgreicherWilson-SyndromPrognose Therapie ist die Prognose bzgl. der Leber gut, es ist jedoch nicht mit einer vollständigen Rückbildung neurologischer Symptome zu rechnen.
•

Alpha-1-Antitrypsin-Mangel: Die Alpha-1-Antitrypsin-MangelPrognosePrognose ist abhängig vom Genotyp. Häufig ist das Lungenemphysem limitierend.

Quellenangaben und weiterführende Literatur

Beuers et al., 1997

U. Beuers K.H. Wiemann G. Kleber Therapie der autoimmunen Hepatitis, primär biliären Zirrhose und primär sklerosierenden Cholangitis. Konsensus der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten Z Gastroenterol 35 1997 1041 1049 (neue Leitlinie in Vorbereitung)

Cornberg et al., 2011

M. Cornberg U. Protzer J. Petersen Aktualisierung der S3-Leitlinie zur Prophylaxe, Diagnostik und Therapie der Hepatitis-B-Virusinfektion Z Gastroenterol 49 2011 871 930

Friedman, 2015

L.S. Friedman Approach to the patient with abnormal liver function tests 2015 www.uptodate.com (letzter Zugriff 1.5.2016)

Harrison, 2015

S.A. Harrison NASH – from diagnosis to treatment: where do we stand Hepatology 62 6 2015 1652 1655

Hermann et al., 2008

W. Hermann J.-J. Küh E. Boltheuser Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie (Morbus Wilson) 4., überarb. Auflage 2008 Thieme Stuttgart 654 ff

Sarrazin et al., 2015

C. Sarrazin T. Berg P. Buggisch Aktuelle Empfehlung zur Therapie der chronischen Hepatitis C Z Gastroenterol 53 2015 320 334

Strassburg and Manns, 2011

C.P. Strassburg M.P. Manns Therapy of autoimmune hepatitis Best Pract Res Clin Gastroenterol 25 6 2011 673 687

Wedemeyer et al., 2011

H. Wedemeyer C. Qurdaydin G.N. Dalekos Peginterferon plus adefovir versus either drug alone for hepatitis delta N Engl J Med 364 2011 322 331

Wood et al., 2015

K.L. Wood M.H. Miller J.F. Dillon Systematic review of genetic association studies involving histologically confirmed non-alcoholic fatty liver disease BMJ Open Gastroenterol 2 1 2015 e000019

Gallenwegserkrankungen

Thomas Zöpf

4.3.1

Cholezystolithiasis

Ätiologie

Ursachen für die Entstehung von GallenblasensteineCholezystolithiasisn sind:

•

Geschlecht (Frauen : Männer ca. 2 : 1), Schwangerschaft, Östrogeneinnahme
•

Ernährung (cholesterinreiche, ballaststoffarme Diät, Fasten, parenterale Ernährung)
•

Adipositas
•

Hämolytischer Ikterus
•

Hyperparathyreoidismus
•

Gallensäureverlustsyndrom (z. B. Morbus Crohn)
•

Hereditäre Faktoren (bestimmte ethnische Gruppen, Genmutationen)

Wichtig

Prädisposition von Gallenblasensteinen

„Sechs F“: female, fair, fat, forty, fertile, family

Epidemiologie

Zirka 10–15 % der Erwachsenen entwickeln Gallensteine. In den westlichen Industrieländern ist das Gallensteinleiden besonders häufig, in Ostasien, den südlichen Gebieten Afrikas und bei Afroamerikanern dagegen deutlich seltener. Sehr häufig kommt es bei verschiedenen Indianergruppen vor.

Pathophysiologie

Die Galleflüssigkeit besteht aus Gallensäuren, Phospholipiden und Cholesterin. Bei hohem Anteil von Cholesterin und/oder reduziertem Anteil von Gallensäuren kommt es zur relativen Übersättigung der Galle mit Cholesterin, man sprichtGalle, lithogene von „lithogener Galle“. Zur Steinbildung kommt es bei einem Missverhältnis der löslichen Komponenten derGalle, lithogene Galleflüssigkeit, insbesondere bei begleitender Entzündung oder Stenose der Gallenwege. Durch Hypomotilität oder unvollständige Entleerung der Gallenblase entstehen Cholesterinsteine. Bilirubin- und Kalziumsteine entwickeln sich bei einem Missverhältnis von Lezithin und Gallensäuren auf der einen Seite und Bilirubin oder Kalziumkarbonat auf der anderen Seite.

Symptomatik

Das typische Symptom der Gallensteine ist die Kolik, CholezystolithiasisSymptomedie v. a. nach fettreichen Mahlzeiten oder durch nächtliche GallenkolikCholezystolithiasisGallenblasenkontraktionen auftreten kann. In der Regel kommt es zur Steineinklemmung oder Steinpassage im Infundibulum oder Ductus cysticus. Dies führt zu einem akuten, anfallsartigen, wellenförmig zu- und abnehmenden krampfartigen Schmerz im (rechten) Oberbauch, der in den Rücken oder die rechte Schulter ausstrahlen kann. Als klinisches Zeichen dient das Murphy-Zeichen: Bei Palpation unterhalb des rechten Rippenbogens und gleichzeitigerCholezystolithiasisMurphy-Zeichen tiefer Murphy-ZeichenCholezystolithiasisInspiration des Patienten kommt es zum schmerzhaften Abbruch der Inspirationsbewegung, wenn die gereizte Gallenblase gegen die palpierende Hand stößt.

Weitere Symptome:

•

Kolik
•

Druckschmerz im rechten Oberbauch
•

Völlegefühl, Erbrechen, Blähungen, Appetitlosigkeit
•

Ikterus
•

Brauner Urin, entfärbter Stuhl
•

Leberwerterhöhung, insbesondere Cholestaseparameter

Allerdings werden nur ca. 25 % der Gallensteinträger symptomatisch.

Diagnostik

Anamnese und Labordiagnostik

Die Basis für die Diagnosestellung sind Anamnese und klinische Symptomatik. Hierbei ist auf Risikokonstellationen (s. Ätiologie) zu achten. Die Labordiagnostik hilft bei der reinen CholezystolithiasisCholezystolithiasisLabordiagnostik nicht weiter, ist aber für die Identifikation von Komplikationen hilfreich:

•

CholezystitisCholezystitisLabordiagnostik: Leukozyten, CRP
•

Choledocholithiasis: CholestaseparameterCholedocholithiasisCholestaseparameter (direktes Bilirubin, AP, γ-GT)
•

CholangitisCholangitisLabordiagnostik: ggf. Transaminasen

Apparative Diagnostik

Die Oberbauchsonografie spielt eine herausragende Rolle bei der Diagnostik des SonografieCholezystolithiasisGallensteinleidensCholezystolithiasisAbdomensonografie (Sensitivität: 94 %. Spezifität: 78 %):

•

Die Vergrößerung der Gallenblase dient als Hinweis für eine Steineinklemmung im Infundibulum.
•

Verdickung und Dreischichtung der Gallenblasenwand sind Hinweise für eine Cholezystitis.
•

Freie Flüssigkeit um die Gallenblase weist auf eine mögliche Perforation hin.
•

Die Erweiterung des intra- und/oder extrahepatischen Gallenwegssystems deutet auf eine Choledocholithiasis hin.
•

Der direkte Steinnachweis gelingt in der Gallenblase häufig, im Ductus choledochus seltener.

Mit der MRT mit MRCP können nicht-invasiv das Gallenwegssystem analog einer invasiven ERC dargestellt und v. a. Choledochuskonkremente detektiert werden. Der sensitivste Nachweis papillennaher Konkremente gelingt mit der Endosonografie (EUS). Die endoskopisch retrograde Cholangiopankreatografie (EndosonografieCholezystolithiasisERCP) (CholezystolithiasisEndosonografie/ERCPist ein invasives Verfahren, das heutzutage nur noch unter therapeutischem Gesichtspunkt zur Behandlung einer Choledocholithiasis eingesetzt wird. Die CT bietet den empfindlichsten Nachweis von Steinen in der Gallenblase und gleichzeitig die Möglichkeit einer Steinanalyse. Die übrigen Röntgenverfahren (Röntgenabdomenübersicht, intravenöse und orale Cholangiografie) sind inzwischen in den Hintergrund getreten.

Differenzialdiagnosen

•

Akute Cholezystitis
•

Akute Pankreatitis
•

CholezystolithiasisDifferenzialdiagnoseGastroduodenales Ulkus
•

Dyspepsie
•

Gastroösophageale Refluxkrankheit
•

Akutes Koronarsyndrom (Hinterwand)
•

Basale Pneumonie

Therapie

Wichtig

Asymptomatische (stumme) CholezystolithiasisasymptomatischeGallenblasensteine bedürfen keiner Behandlung!

Eine Ausnahme bildet die sog. Porzellangallenblase. Sie entsteht durch einen chronischen Entzündungsprozess (chronische PorzellangallenblaseCholezystitis) und ist charakterisiert durch eine Gallenblasenwandverdickung mit vermehrter Bindegewebs- und Kalkeinlagerung. Sonografisch zeigt sich eine Komplettverschattung der Gallenblase; in der Röntgenübersicht stellt sich die Wandkontur der Gallenblase dar. Die Porzellangallenblase gilt als Präkanzerose und sollte cholezystektomiert werden.

Behandlung der Gallenkolik

Praxisempfehlung

Bei leichterer Symptomatik hilft eine GallenkolikTherapieGallenkolikCholezystolithiasisCholezystolithiasisGallenkolikKombination aus einem Spasmolytikum (z. B. N-Butylscopolamin als Suppositorium) in Kombination mit peripher wirksamen Analgetika (Diclofenac, Indometacin, Metamizol, Paracetamol).

Cave

Kontraindikationen für N-Butylscopolamin: Glaukom, Blasenentleerungsstörung.

Bei schwereren Koliken kommen zusätzlich Morphinderivate wie GallenkolikTherapiePethidin oder Buprenorphin i. v. zum Einsatz.

Cave

Das Morphinderivat muss so gewählt werden, dass kein Spasmus des Sphincter Oddi ausgelöst wird (Pethidin, Buprenorphin).

Behandlung symptomatischer Gallenblasensteine

Symptomatische Gallenblasensteine Cholezystolithiasissymptomatische, Therapiestellen eine Indikation zur Cholezystektomie dar. Da die jährliche Komplikationsrate nach einer CholezystektomieCholezystolithiasiserstmaligen Kolik 1–3 % beträgt, wird bei symptomatischer CholezystolithiasisCholezystolithiasisCholedocholithiasis auch hinsichtlich der Vermeidung von Komplikationen zur Cholezystektomie geraten. Sobald Komplikationen auftreten (Cholezystitis, Perforation, Choledocholithiasis durch Steinwanderung etc.), ist dies eine absolute Indikation zur Cholezystektomie. Diese wird heutzutage als laparoskopischer Eingriff durchgeführt.

Die konservative Therapie der Gallenblasensteine spielt kaum noch eine Rolle. In ausgewählten Fällen mit symptomatischer Cholezystolithiasis und hohem OP-Risiko kann eine Litholyse mit UrsodesoxycholsäureUrsodesoxycholsäureCholedocholithiasisUrsodesoxycholsäureCholezystolithiasis (≥ 10 mg/kg/d) erwogen werden. Voraussetzung hierfür sind eine gut kontrahierende Gallenblase und multiple röntgennegative Steine, idealerweise < 5 mm Durchmesser. Die extrakorporale Stoßwellenlithotripsie (ESWL) und die Litholyse mit Methyl-Ter-Butyl-Ether (MTBE) sind wegen ihrer hohen Rezidivraten oder hohen Nebenwirkungsraten inzwischen obsoletCholedocholithiasis

Ätiologie

Gallengangsteine bildenCholedocholithiasis sich entweder primär im Gallengang (braune PigmentsteinePigmentsteine) oder sind durch Migration aus der Gallenblase in den Gallengang gelangt (primäre Cholesterinsteine). Hier können sie teils beträchtlich an Größe zunehmen und Cholesterinsteinebestehen dann meist aus einem Cholesterinkern mit brauner Pigmenthülle.

Epidemiologie

Bei Patienten mit symptomatischen Gallenblasensteinen liegen in 10–20 % gleichzeitig Gallengangsteine vor.

Pathophysiologie

Kap. 4.3.1.

Symptomatik

Patienten mit Gallengangsteinen können völlig asymptomatisch sein. Typische CholedocholithiasisSymptomeSymptome der Choledocholithiasis sind Koliken (Kap. 4.3.1), teils verbunden mit Ikterus und/oder GallenkolikCholedocholithiasisErhöhung der CholestaseenzymeCholestaseparameterCholedocholithiasis (AP, γ-GT). Symptomatische Gallengangsteine erzeugen bei mehr als 50 % der Patienten im Verlauf erneut Koliken, in 25 % der symptomatischen Gallengangsteine entwickeln sich Komplikationen (Ikterus, akute Cholangitis, akute Cholezystitis, Leberabszesse, biliäre Pankreatitis, sekundär sklerosierende Cholangitis).

Diagnostik

Labordiagnostik

Wichtig

Die Labordiagnostik gehört bei der Choledocholithiasis anders als bei der Cholezystolithiasis zur Basisdiagnostik, CholedocholithiasisLabordiagnostiksie ist allerdings wenig spezifisch.

Initial sind die Transaminasen wie GOT und GPT erhöht, im weiteren Krankheitsverlauf treten die Cholestaseparameter (Bilirubin, γ-GT und AP) in den Vordergrund. Da erhöhte Leberenzyme vielerlei Ursachen haben können, liegt der Schwerpunkt ihrer Aussagekraft im weitgehenden (aber nicht vollständigen!) Ausschluss einer Choledocholithiasis bei normalen Leberenzymen.

Bei Auftreten einer akuten Cholangitis kommen die Entzündungsparameter (Leukozytose, CRP) hinzu. Falls eine Intervention (z. B. ERCP) angestrebt wird, sollten Gerinnungsparameter und Thrombozyten bestimmt werden.

Apparative Diagnostik

Der transabdominelle Ultraschall ist die Basis der CholedocholithiasisSonografieapparativen Diagnostik. Allerdings kann meist nurSonografieCholedocholithiasis indirekt durch Erweiterung der extra- und/oder intrahepatischen Gallenwege auf ein Gallengangskonkrement geschlossen werden.

Cave

Der direkte sonografische Nachweis gelingt meist nicht (Sensitivität ca. 38 %), v. a. wenn die Steine im distalen Gallengang lokalisiert sind.

Die EndosonografieCholedocholithiasisEndosonografie (EUS) ist zwar invasiv, hat aber eine hohe Sensitivität (94 %) EndosonografieCholedocholithiasisund Spezifität (95 %) für die Detektion von Gallengangskonkrementen, insbesondere im distalen Gallengang. In erfahrenen Händen kann sogar Sludge im Ductus choledochus dargestellt werden.

Die MRCP ist ein nicht-invasives Verfahren mit vergleichbarer Sensitivität und Spezifität bzgl. der Gallengangskonkremente wie die EUS. Sie zeigt aber im distalen Gallengang Schwächen.

Die ERCP ist der Goldstandard in der Diagnostik der CholedocholithiasisCholedocholithiasisERCP. ERCPCholedocholithiasisAllerdings ist das Verfahren invasiv und weist signifikante Komplikationsraten auf (Pankreatitis ca. 2–4 %, Blutung ca. 1,5 %, Perforation ≤ 0,5 %). Daher wird sie nur noch bei klarer therapeutischer Indikation oder in zweifelhaften Fällen durchgeführt.

Konsensusempfehlung

Bei folgenden drei Konstellationen liegt mit hoher Wahrscheinlichkeit eine simultane CholedocholithiasisCholezystolithiasisCholedocholithiasis bei CholezystolithiasisCholezystolithiasisCholedocholithiasis vor:

•

Gallengang sonografisch > 7–10 mm + Erhöhung von Bilirubin, γ-GT und GPT
•

Gallengang sonografisch > 10 mm + Cholezystolithiasis + Kolik (Abb. 4.14)
•

Direkter sonografischer Nachweis eines Konkrements im Gallengang

(S3-Leitlinie der DGVS/DGVC 2007)

Differenzialdiagnosen

•

Biliäre Strikturen
•

Stenosierte CholedocholithiasisDifferenzialdiagnosebiliodigestive Anastomose
•

Akute Cholangitis
•

Primär sklerosierende Cholangitis
•

Cholangiokarzinom
•

Spincter-Oddi-Dysfunktion
•

Biliäre Parasitose
•

Papillenstenose/-neoplasie

Therapie

Weniger als die CholedocholithiasisTherapieHälfte der asymptomatischen Patienten wird im Langzeitverlauf symptomatisch und mehr als 20 % der Steine gehen spontan ab (bis zu einer Größe von 8 mm). Daher sollten asymptomatische Patienten behandelt werden, sie müssen es aber nicht. Symptomatische Patienten entwickeln häufig erneut Beschwerden und in ¼ der Fälle entstehen Komplikationen, sodass hier eine Behandlungsindikation besteht.

Als Behandlungsmethoden stehen zur Wahl:

•

ERCP mit Papillotomie und Steinextraktion
•

Chirurgisch offene Choledochusrevision
•

Laparoskopische Choledochusrevision (nur in sehr erfahrener Hand)
•

PTCD mit Steinextraktion/Steinzertrümmerung

Die endoskopisch retrograde Cholangiopankreatografie (ERCP) ist ein gut etabliertes kombiniert endoskopisch-radiologisches ERCPCholedocholithiasisCholedocholithiasisERCPVerfahren, um Zugang zum Gallenwegssystem zu erlangen (Abb. 4.15). Bei der endoskopischen Papillotomie wird der Sphinkter der Papilla Vateri durchtrennt, um Steine in das Duodenallumen mobilisieren zu können. Hierzu werden Dormia-Körbchen oder Ballonkatheter verwendet. Dies führt in ca. 85–90 % zur Steinfreiheit. Für die verbleibenden Fälle einer komplizierten Choledocholithiasis stehen mechanische Lithotripter, die elektrohydraulische (EHL) oder die Laserlithotripsie zur Verfügung. Die beiden letztgenannten Verfahren müssen unter direkter cholangioskopischer Sicht durchgeführt werden und stehen meist nur in Zentren zur Verfügung. Durch die extrakorporale Stoßwellenlithotripsie (ESWL) können diese Verfahren noch ergänzt werden.

Die offene chirurgische Choledochusrevision bietet vergleichbare Ergebnisse zur ERCP, Letalität und Morbidität sind aber CholedocholithiasisCholedochusrevisionhöher.

Die chirurgisch-laparoskopische Choledochusrevision ist in sehr erfahrener Hand mit hoher Fallzahl ein sicheres Verfahren. Die Datenlage hinsichtlich der Vergleichbarkeit der Komplikationsraten mit der ERCP ist aber noch widersprüchlich.

Wenn der endoskopisch transpapilläre Zugangsweg nicht möglich ist (z. B. nach biliodigestiver Anastomose), kann mit der perkutanen transhepatischen Cholangiodrainage (PTCD) PTCD (perkutane transhepatische Cholangiodrainage)Choledocholithiasisperkutane transhepatische Cholangiodrainage (PTCD)eine CholedocholithiasisCholedocholithiasisPTCD behandelt werden. Meist wird eine Laser- oder elektrohydraulische Lithotripsie benötigt. Die PTCD ist ein hochinvasives Verfahren und hat eine deutlich höhere Komplikationsrate als die ERCP.

Konsensusempfehlung

Folgendes therapeutisches Vorgehen wird von der DGVS/DGVC empfohlen:

•

Symptomatische Choledocholithiasis und Zustand nach Cholezystektomie: ERCP
•

Symptomatische Choledocholithiasis und Cholezystolithiasis:
- –
  
  Therapeutisches Splitting präoperativ ERCP und Cholezystektomie oder
- –
  
  laparoskopische Cholezystektomie und Choledochusrevision.

(S3-Leitlinie der DGVS/DGVC 2007)

Praxisempfehlung

Bei Hochrisikopatienten (z. B. ASA IV) sollte mittels ERCP eine überbrückende Gallengangsendoprothese eingelegt werden,CholedocholithiasisGallengangsendoprothese um den Galleabfluss zu gewährleisten und eine Cholangitis zu vermeiden

4.3.2

Akute bakterielle Cholangitis

Ätiologie

Bakterielle Cholangitiden Cholangitisakute, bakterielleentstehen meist sekundär bei mechanischer Obstruktion entweder durch Aszension oder hämatogene Ausbreitung der Bakterien. Bei einer biliodigestiven Anastomose kommt es häufig zu aszendierenden Infektionen ohne Obstruktion. Es handelt sich überwiegend um Mischinfektionen.

Pathophysiologie

Die häufigsten Keime sind E. coli, Klebsiellen, Enterokokken, Enterobacter, seltener Proteus und Pseudomonaden.

Symptomatik

Wichtig

Die typische Charcot-TriasCharcot-TriasCholangitis, akute, bakterielleCholangitisakute, bakterielleCharcot-Trias (Schmerzen, Fieber, Ikterus) tritt nur bei ca. ⅔ der Fälle auf.

Diagnostik

Der Verdacht auf eine akute Cholangitis stützt sich auf die Kombination aus erhöhten Cholangitisakute, bakterielleDiagostikEntzündungsparametern (Leukozytose, CRP), erhöhten Cholestaseparametern (Bilitubin, AP, γ-GT), sonografisch erweiterten Gallenwegen und einer suspekten Anamnese (z. B. Steine, biliodigestive Anastomose, Tumoren, primär sklerosierende Cholangitis). In speziellen Fällen kann eine MRCP hilfreich sein.

Cave

Die bakterielle Cholangitis kann frühzeitig und oligosymptomatisch in eineCholangiosepsis Cholangiosepsis übergehen. Abfallende Thrombozyten sind ein Alarmsymptom für eine beginnende Verbrauchskoagulopathie.

Therapie

Entscheidend für die Behandlung der akuten Cholangitis ist die Kombination aus antibiotischer Therapie und Cholangitisakute, bakterielleTherapieBeseitigung der Gallenwegsobstruktion.

Der Galleabfluss wird i. d. R. mittels ERCP (Steinextraktion, Einlage einer Endoprothese oder nasobiliären Sonde), seltener mittels PTCD oder operativer Choledochusrevision wiederhergestellt. Dabei liegt die 30-Tage-Mortalitätsrate für die ERCP bei < 10 %, für die PTCD bei 5–17 % und für die operative Behandlung bei 14–40 %!

Die antibiotische Therapie wird i. d. R. intravenös begonnen, umfasst Breitspektrumantibiotika, die hohe Gewebespiegel erzielen können und gallegängig sind. Hierzu zählen Breitspektrumpenicilline (Mezlozillin, Piperacillin), häufig in Kombination mit β-Lactamaseinhibitoren (Sulbactam, Tazobactam), oder Cephalosporine in Kombination mit Metronidazol.

In bis zu 50 % der Fälle kommt es zur Septikämie. Trotz sachgemäßer Behandlung mittels Dekompression der Gallenwege und antibiotischer Therapie liegt das Mortalitätsrisiko bei 3–11 %.

4.3.3

Gallenblasenkarzinom

Ätiologie

Als Risikoerkrankungen gelten:

•

CholezystolithiasisCholezystolithiasisGallenblasenkarzinomGallenblasenkarzinomCholezystolithiasis (in 80 % der Patienten finden sich Gallensteine)
•

Chronische Cholezystitis
•

Porzellangallenblase
•

Gallenblasenpolypen > 1 cm

Epidemiologie

Gallenblasenkarzinome weisen eine Inzidenz von ca. 3 : 100 000/J. auf, zeigen einen Häufigkeitsgipfel nach dem 70. LJ und werden häufig zufällig im Rahmen einer Cholezystektomie bei Cholezystolithiasis entdeckt.

Pathologie

Gallenblasenkarzinome sind in > 80 % Adenokarzinome, in ca. 10 % undifferenzierte und in ca. 5 % papilläre und muzinöse Adenokarzinome.

Symptomatik

Die Symptome sind unspezifisch und wenig wegweisend. Unspezifische GallenblasenkarzinomSymptomeOberbauchschmerzen, Ikterus und Gewichtsverlust treten erst spät im Verlauf auf. Häufig handelt es sich um einen Zufallsbefund im Rahmen einer Cholezystektomie.

Diagnostik

Cave

Es gibt keine spezifische Laborkonstellation zur Diagnostik eines Gallenblasenkarzinoms. Bei fortgeschrittenem Krankheitsstadium kommt es zum GallenblasenkarzinomDiagnostikVerschlussikterus mit Erhöhung der Cholestaseparameter. Tumormarker (CEA, CA 19–9) sind wenig hilfreich.

Die Sonografie kann einen primären Anhalt für ein GallenblasenkarzinomGallenblasenkarzinomSonografie liefern, SonografieGallenblasenkarzinomdie CT einen Verdacht erhärten. Die Sensitivität der Verfahren liegt bei nur 65–80 %. Die MRT kann unter Zuhilfenahme der MRCP und/oder MR-Angio hilfreich sein. Bei klinischen und sonografischen Zeichen des Verschlussikterus kann mittels ERCP eine histologische Sicherung und zugleich eine Galleableitung versucht werden, die Differenzierung zum Gallengangskarzinom ist jedoch sehr schwierig.

Differenzialdiagnosen

•

Cholezysto-/Choledocholithiasis
•

GallenblasenkarzinomDifferenzialdiagnoseCholangiokarzinomCholangiokarzinomDifferenzialdiagnose
•

Pankreaskarzinom
•

Benigne Gallengangstenose
•

Primär/sekundär sklerosierende Cholangitis
•

Papillenstenose/-neoplasie

Therapie

Die Cholezystektomie istCholezystektomieGallenblasenkarzinom der einzig kurative Ansatz. Eine kurative Resektion gelingt GallenblasenkarzinomCholezystektomieaber nur bis zum Stadium T1, das entspricht ca. 15–30 % der Fälle. Im lokal fortgeschrittenen Stadium kann in Einzelfällen eine erweiterte oder atypische Leberresektion mit oder ohne neoadjuvante Radiotherapie diskutiert werden. Durch eine systemische Chemotherapie kann keine Lebensverlängerung erzielt werden. Bei Auftreten eines Verschlussikterus sollte zur Palliation mittels ERCP oder PTCD eine biliäre Drainage erfolgen. Die Prognose des nicht-resektablen Gallenblasenkarzinoms ist sehr schlecht.

4.3.4

Gallengangskarzinom

Ätiologie

Als RisikoerkrankungGallengangskarzinomCholangiokarzinom in der westlichen Welt gilt v. a. die primär sklerosierende CholangitisCholangitisprimär sklerosierende (PSC)Gallengangskarzinom (PSC), in deren Verlauf 8–15 % der Patienten ein CholangiokarzinomCholangiokarzinomCholedochuszysten entwickeln. Weiterhin gelten CholedochuszystenCholedochuszystenGallengangskarzinom, Gallengangsteine und parasitäre Erkrankungen (Leberegel, Trematoden) als Ursachen.

Epidemiologie

Gallengangskarzinome sind mit einer Inzidenz von ca. 3/100 000 Einwohner selten, nehmen aber in den letzten Jahren zu.

Pathologie

Cave

Es handelt sich fast ausschließlich um Adenokarzinome. Zirka ⅔ der Gallengangskarzinome sind in der Hepatikusgabel lokalisiert und werden dann Klatskin-Tumoren genannt. Klatskin-Tumoren werden hinsichtlich ihrer anatomischen Beziehung Klatskin-Tumorenzur Hepatikusgabel in Typen nach Bismuth (Cave: Nicht Stadien!) eingeteilt:

•

Bismuth-Klassifikation, GallengangskarzinomGallengangskarzinomBismuth-KlassifikationBismuth Typ I: Tumor im proximalen Ductus hepaticus ohne Hepatikusgabel
•

Bismuth Typ II: Tumor erreicht die Hepatikusgabel
•

Bismuth Typ III: Tumor reicht bis zu den Segmentabgängen (IIIa rechts, IIIb links).
•

Bismuth Typ IV: Tumorausdehnung bis zu den sekundären Segmentabgängen

Die Tumoren breiten sich transmural und intraduktal aus, eine Metastasierung tritt erst spät auf. Durch die enge Nachbarschaft zu vaskulären Strukturen wie der Pfortader sind die Tumoren bereits früh lokal inoperabel.

Symptomatik

Gallengangskarzinome werden erst spät im Verlauf symptomatisch. Häufig ist neben GallengangskarzinomSymptomeunspezifischen Beschwerden das erste Symptom der schmerzlose Ikterus. Bei distalen Gallengangskarzinomen ist dann auch die Gallenblase tastbar vergrößert (Courvoisier-Zeichen).Courvoisier-ZeichenGallengangskarzinomGallengangskarzinomCourvoisier-Zeichen Im Verlauf kommt es zu Gerinnungsstörungen (mangelnde Vitamin-K-Resorption) und rezidivierenden Cholangitiden.

Diagnostik

In der Sonografie, der Computertomografie und sogar in der MRT mit MRCP GallengangskarzinomDiagnostiklassen sich oft nur indirekt Hinweise für ein Gallengangskarzinom finden. Die Labordiagnostik ist unspezifisch und wenig wegweisend (Kap. 4.3.4).

Die ERCP bietet die theoretische Möglichkeit einer histologischen Sicherung mittels Bürstenzytologie oder intraduktaler Biopsie. Aufgrund des desmoplastischen Charakters der Cholangiokarzinome und des damit verbundenen hohen Bindegewebsanteils gelingt die zytologische/histologische Sicherung in weniger als 50 %.

Therapie

Die Resektion bietet die einzige Chance auf Kuration. Allerdings ist zum GallengangskarzinomTherapieZeitpunkt der Diagnosestellung nur etwa ⅓ der Patienten resektabel. In spezialisierten Zentren kann durch erweiterte Resektionsverfahren bei etwa 50 % der Patienten eine R0-Resektion erreicht werden.

In den meisten Fällen kann jedoch lediglich eine palliative Behandlung angeboten werden. CholangiokarzinomeCholangiokarzinomTherapie zeichnen sich durch eine hohe Resistenz gegen Chemo- und Strahlentherapie aus. Ziel der Palliation ist es, Symptome und Komplikationen des Verschlussikterus zu lindern mittels endoskopischer oder perkutaner Endoprotheseneinlage (Plastik- oder Metallstents, Abb. 4.16). Plastikstents sollten regelmäßig alle 3 Monate gewechselt werden, um bakterielle Cholangitiden durch Endoprothesenverschluss zu vermeiden.

Die palliative fotodynamische Therapie (PDT)Gallengangskarzinompalliative fotodynamische Therapie (PDT),palliative fotodynamische Therapie (PDT)Gallengangskarzinom bei der ein Fotosensibilisator (z. B. Photofrin) appliziert und endoskopisch durch Laserlichtbestrahlung mit einer geeigneten Lichtwellenlänge aktiviert wird, hat in kleinen Patientenkollektiven zu einer signifikanten Lebenszeitverlängerung geführt und sollte nach Möglichkeit in die therapeutischen Erwägungen mit einbezogen werden.

Die Prognose von inoperablen Patienten ist schlecht und übersteigt selten 6–9 Monate.

Quellenangaben und weiterführende Literatur

Lammert et al., 2007

F. Lammert M.W. Neubrand R. Bittner S3-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten und der Deutschen Gesellschaft für Viszeralchirurgie zur Diagnostik und Behandlung von Gallensteinen Z Gastroenterol 45 2007 971 1001

Boutros et al., 2012

C. Boutros M. Gary K. Baldwin Gallbladder cancer: past, present and an uncertain future Surg Oncol 21 2012 e181 e191

Razumilava and Gores, 2013

N. Razumilava G. Gores Classification, diagnosis and management of Cholangiocarcinoma Clin Gastroenterol Hepatol 11 1 2013 Jan 13 21

Zoepf, 2008

T. Zoepf Photodynamic therapy of cholangiocarcinoma HPB 10 2008 161 163

Leberzirrhose

Cornelius Engelmann

Thomas Berg

4.4.1

Definition

Die Leberzirrhose stellt den Endpunkt einer Vielzahl chronischer Lebererkrankungen oder der LeberzirrhoseLangzeiteinwirkung verschiedener Noxen dar. Gekennzeichnet ist sie durch eine Fibrose der Leber mit portoportaler Septenbildung sowie Regeneratknoten. Diese zerstören und verändern die Läppchenstruktur sowie die intrahepatische und intraazinäre Blutversorgung so weit, dass daraus ein Funktionsverlust der Leber sowie ein Überdruck im Pfortadersystem (portale Hypertension) resultieren.

4.4.2

Ätiologie

Ursachen der Leberzirrhose (europäische und angloamerikanische Länder):

•

Alkoholische (ASHLeberzirrhoseÄtiologie) und nicht-alkoholische (NAFLD/NASH) NASH (nicht-alkoholische Steatohepatitis)LeberzirrhoseFettlebererkrankungen (50–60 %), auch Medikamente und andere Noxen
•

Chronische virale Hepatitiden (Hepatitis B [D] + C; 20–25 %)
•

Kryptogene Leberzirrhose (10 %)
•

Autoimmune Hepatitis, IgG4-assoziierte autoimmune Cholangitis (IAC) oder Hepatitis
•

Primär biliäre Cholangitis (PBC)
•

Primär sklerosierende Cholangitis (PSC)
•

Sekundär biliäre Zirrhose, ischämische Cholangiopathie
•

Hereditäre Hämochromatose
•

Morbus Wilson
•

Alpha-1-Antitrypsin-Mangel
•

Vaskuläre Lebererkrankungen (z. B. Budd-Chiari-Syndrom)
•

Chronische Stauungsleber, Cirrhose cardiaque
•

Kongenitale Gallengangsatresie
•

Speicher- und Stoffwechselerkrankungen (z. B. Glykogenosen, Morbus Gaucher, Porphyrien)

In Asien sind die viralen Hepatitiden führende Ursache der Leberzirrhose.

4.4.3

Epidemiologie

Die Prävalenz der Zirrhose liegt in Europa nach Obduktionsstudien zwischen 5 % (Dänemark) und 10 % (Italien). Im Jahr 2014 starben in Deutschland 14 744 (18,2/100 000) Menschen an Leberzirrhose.

4.4.4

Pathophysiologie

Das histologische Bild einer Leberzirrhose ist gekennzeichnet durch eine Fibrose mit portoportaler Septenbildung LeberzirrhosePathomechanismenund Regeneratknoten, welche die Leberläppchenstruktur zerstören.

Die mit der dauerhaften Einwirkung chronischer Entzündungsprozesse (z. B. Hepatitiden, autoimmune Lebererkrankungen) bzw. verschiedener Noxen oder dem Vorliegen von Speicherkrankheiten einhergehende Schädigung der Hepatozyten, Gallengansepithelien und sinusoidalen Endothelzellen führt zu einer überschießenden Produktion von extrazellulärer Matrix (ECM) durch Myofibroblasten (aktivierte „Stellate“-Zellen) und Fibroblasten. Die vermehrte Bildung extrazelluärer Matrix und Fibrosierung des Dissé-Raums (Spaltraum zwischen Hepatozyten und Endothelzellen der Lebersinusodie, der maßgeblich für die Leberfunktion bzw. die Austauschfunktion zwischen Blut und Hepatozyten verantwortlich ist) wird zusammen mit weiteren Veränderungen der Lebersinusoide auch als sinusoidale KapillarisierungLeberzirrhosesinusoidale Kapillarisierung bezeichnet. Die damit verbundenen Zirkulationsstörungen führen zu einer zunehmenden Kollateralisierung mit intrahepatischen Shuntbildung zwischen Ästen der Pfortader und der A. hepatica und Lebervenen. Die Summe dieser Veränderungen ist sowohl für die mit der Leberzirrhose verbundene Einschränkung der Leberfunktion als auch für die Entwicklung der portalen Hypertension verantwortlich.

4.4.5

Symptomatik

Wichtig

In Frühstadien ist die Leberzirrhose bei einem Großteil der Patienten asymptomatisch und wird im Rahmen von Routineuntersuchungen entdeckt. Die Entwicklung einer Thrombopenie ist dabei meist ein frühes Zeichen der Zirrhoseentstehung bei Patienten mit chronischen Lebererkrankungen.

Müdigkeit, Abgeschlagenheit und verminderte Leistungsfähigkeit sind die führenden LeberzirrhoseSymptomeSymptome in Frühstadien der Zirrhose. Das Risiko für die Entwicklung eines Diabetes mellitus oder einer Osteoporose ist erhöht. Mit Fortschreiten der Erkrankung werden die Beschwerden insbesondere durch die Komplikationen im Rahmen der zunehmenden portalen Hypertension bestimmt (Tab. 4.10). Ein Ikterus tritt meist erst im Endstadium der Zirrhose auf.

4.4.6

Komplikationen der Leberzirrhose

Das Auftreten von Komplikationen der LeberzirrhoseLeberzirrhoseKomplikationen ist i. d. R. Zeichen einer fortschreitenden Schwere der Lebererkrankung (Abb. 4.17). Als Konsequenz verschlechtert sich die Prognose des Patienten wesentlich (Abb. 4.18).

Wichtig

In unserem neueren Verständnis für die PathomechanismenLeberzirrhosePathomechanismen der Entwicklung von Zirrhosekomplikationen und der Entstehung des akut-auf-chronischen Leberversagens spielen offensichtlich die gastrointestinale Dybiose sowie übermäßige Translokation von Bakterien und deren Bestandteilen (Lipopolysaccharide; LPS) aus dem Intestinum eine wesentliche Rolle. Die Zirrhose-assoziierte mukosale Schrankenstörung erleichtert Darmbakterien die transmurale Migration in das lymphatische System und darüber in die systemische Zirkulation. Durch eine überschießende Zytokinantwort kommt es initial zu systemischen Inflammationsprozessen (SIRS), SIRSLeberzirrhoseLeberzirrhoseSIRSverbunden mit einer zunehmenden Störung der Lebersyntheseleistung und Anstieg des PfortaderdrucksPfortaderhochdruckLeberzirrhoseLeberzirrhosePfortaderhochdruck. Das Risiko für (bakterielle) Infektionen steigt im weiteren Verlauf durch die mit der andauernden Immunstimulation vermittelte „Erschöpfung“ bestimmter immunologischer Abwehrmechanismen (Immunparalyse) und Störung der Granulozytenfunktion mit Einschränkung der Phagozytose-Aktivität.

Aszites und hepatischer Hydrothorax

Das Auftreten von AszitesAszitesLeberzirrhoseLeberzirrhoseAszites bei Leberzirrhose ist Ausdruck einer zunehmenden portalen Hypertensionportale HypertensionLeberzirrhose und mit einer deutlich schlechteren Prognose verbunden (Abb. 4.18). Neben einer Vielzahl neurohumoraler und kardiozirkulatorischer Veränderungen scheint die Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron Systems (RAAS)Renin-Angiotensin-Aldosteron Systems (RAAS)Aszites AszitesRenin-Angiotensin-Aldosteron Systems (RAAS)eine zentrale Rolle in der Pathophysiologie des Aszites zu spielen.

Praxisempfehlung

Eine diagnostische ParazenteseParazenteseLeberzirrhoseLeberzirrhoseParazentese sollte bei allen stationär behandelten Patienten mit Aszites durchgeführt werden. Hierdurch können sowohl Komplikationen wie die spontan bakterielle Peritonitis (Neutrophile Granulozyten im Aszites (PMN) > 250/mm³ oder Gesamtleukozytenzahl im Aszites > 500/mm³) diagnostiziert als auch die Diagnose eines portal-hypertensiven Aszites (Albumin-Serum-Quotient > 1,1) bestätigt werden.

Ein therapierefraktärer AszitesAszitestherapierefraktärer besteht bei fehlender Mobilisierbarkeit oder raschem Rezidiv in zwei verschiedenen Formen:

•

Trotz maximaler Diuretikadosis und Natriumrestriktion wird keine ausreichende Aszitesmobilisation erzielt (Natrium im 24-h-Sammelurin ist dabei definitionsgemäß < 78 mmol/d).
•

Diuretika können aufgrund von Komplikationen (z. B. Auftreten einer hepatischen Enzephalopathie, Kreatinin > 2 mg/dl, Serumnatrium < 120 mmol/l) nicht ausreichend hoch dosiert werden.

Eine Sonderform des Aszites bei Leberzirrhose ist der hepatische HydrothoraxHydrothoraxLeberzirrhoseLeberzirrhoseHydrothorax. Durch Zwerchfelllücken gelangt Aszites in den Pleuraspalt und HydrothoraxLeberzirrhosemanifestiert sich als Pleuraerguss. Mitunter kann dieser aufgrund des negativen intrapleuralen Drucks auch ohne Aszites auftreten. Die Behandlung des hepatischen Hydrothorax erfolgt in Analogie zu den Empfehlungen für Patienten mit Aszites.

Spontan bakterielle Peritonitis (SBP)

Die spontan bakterielle PeritonitisPeritonitisspontan bakterielle (SBP) ist eine meist monobakterielle Infektion des Aszites ohne intraabdominellen Fokus. Sie muss von einer sekundären Peritonitis z. B. im Rahmen einer Hohlorganperforation oder bei intraabdominellem Abszess differenziert werden (Tab. 4.11). Es gibt verschiedene Mechanismen, die die Entstehung einer SBP begünstigen. Auch hier spielt die intestinale Translokation von Bakterien eine wesentliche Rolle. Über die systemische Zirkulation gelangen Bakterien in den Aszites und induzieren dort eine inflammatorische Reaktion. Die für Zirrhose typische Immunparalyse sowie durch einen geringen Eiweißgehalt bedingte niedrige Opsonierungsaktivität im Aszites begünstigen die lokale Infektion. Die 1-Jahresletalität nach Auftreten einer SBP liegt bei 50 %.

Die Diagnose der SBP wird anhand der Gesamtleukozytenzahl bzw. der Granulozytenzahl (PMN) im Aszites gestellt. Die Abgrenzung zur sekundären Peritonitis kann im Einzelfall schwierig sein, da keine absoluten Differenzierungsmerkmale zwischen spontan bakterieller und sekundärer Peritonitis bestehen.

Wichtig

Insbesondere bei Nachweis einer sehr hohen Leukozytenzahl mit multiplen Erregern im Aszites sollte eine sekundäre Peritonitis ausgeschlossen werden.

Hepatische Enzephalopathie (HE)

Die hepatische EnzephalopathieEnzephalopathiehepatische ist ein potenziell reversibles neuropsychiatrisches Krankheitsbild bei Patienten mit akuter oder chronischer Lebererkrankung. Aufgrund unterschiedlicher Pathomechanismen (Ammoniak, Neuroinflammation) kommt es im Rahmen der akuten HE zur Astrozytenschwellung und in schweren Fällen (meist nur beim akuten Leberversagen) zum generalisierten Hirnödem. Schwere und Ausprägung können interindividuell sehr unterschiedlich sein. Es werden häufig Veränderungen von Psychomotorik, Kognition, emotionalem Verhalten und Feinmotorik beschrieben.

Die Einteilung kann einerseits anhand der Ursache erfolgen:

•

Typ A: Assoziation mit akutem Leberversagen
•

Typ B: Assoziation mit portosystemischem Bypass ohne Lebererkrankung
•

Typ C: Assoziation mit Zirrhose, portaler Hypertension oder portosystemischen Shunts:
- –
  
  Episodisch
- –
  
  Persistierend
- –
  
  Minimal

oder anhand der Schwere (Grad I–IV) getroffen werden (Tab. 4.12).

Die minimale hepatische Enzephalopathie ist die häufigste und klinisch inapparente Form der HE, deren latente motorische und kognitive Dysfunktionen nur anhand verschiedener psychomotorischer Tests bzw. einer Flimmerfrequenzanalyse diagnostiziert werden können. Klinisch manifeste, schwere Enzephalopathieepisoden (West-Haven Grad 1–4) werden meist durch zusätzliche Faktoren, wie Infektionen (spontane bakterielle Peritonitis), Exsikkose (zu hohe Diuretikadosis), Niereninsuffizienz, Infektionen, Blutungen, oder Medikamente (z. B. Benzodiazepine), getriggert (Abb. 4.19).

Die Pathomechanismen, die zur Entstehung einer HE führen, sind im Detail noch nicht vollständig aufgeklärt. Lange Zeit wurde die sogEnzephalopathiehepatischeAmmoniakhypothese. AmmoniakhypotheseAmmoniakhypotheseEnzephalopathie, hepatische favorisiert. Bei der Ammoniakdetoxifikation in Astrozyten kommt es zur vermehrten Bildung von Glutamin (aus Glutamat plus NH3), das als Osmolyt zu einer Schwellung der Astrozyten führt. Das Ausmaß der Astrozytenschwellung ist jedoch davon abhängig, wie rasch die Hyperammoniämie entsteht (je schneller, desto höher; z. B. bei akuten Leberversagen) und ob das Gehirn (Astrozyten) kompensatorische Mechanismen gegen die Entwicklung eines Hirnödems z. B. durch die Ausschleusung schwächerer Osmolyte (z. B. Myoinositol) ausbilden kann. Ein wichtiger Regulator im Ammioniakstoffwechsel ist die Niere, die sowohl zur Ammoniakproduktion als auch zur -ausscheidung beiträgt. Im Rahmen einer gastrointestinalen Blutung, bei hepatorenalem Syndrom oder forcierter Diuretikatherapie kann die Ammoniakproduktion der Niere bei gleichzeitig verminderter Ammoniakausscheidung deutlich gesteigert sein. Die Niere kann somit unter bestimmten Umständen wesentlich zur Entwicklung einer Hyperammoniämie beitragen.

Neuere Untersuchungen sprechen jedoch dafür, die HE eher im Sinne einer akuten bzw. chronischen NeuroinflammationEnzephalopathiehepatischeNeuroinflammation mit Mikrogliaaktivierung und Störung der Blut-Hirn-Schranke zu verstehen. Ausgelöst werden diese Prozesse durch systemische Entzündungsreaktionen (bakterielle Translokation, LPS), Granulozytenfunktionsstörungen mit oxidativem Stress und der Hyperammoniämie.

Ösophagus- und Magenvarizen

Überschreitet der Druck der Pfortader, gemessen am hepatic venous pressure gradient Ösophagusvarizen(Druckgradient zwischen Lebervene und Pfortader [HVPG]) den Wert von 6 mmHg, erhöht sich das Risiko der Entwicklung von Ösophagus- und/oder MagenfundusvarizenMagenfundusvarizen. Komplikationen der portalen Hypertension (ÖsophagusvarizenblutungenÖsophagusvarizenblutung) treten ab einem HVPG > 12 mmHg auf. Eine nicht-invasive Risikoabschätzung für das Vorliegen einer relevanten portalen Hypertension kann anhand der Bestimmung der Lebersteifigkeit (Elastografie) ermittelt werden. Übersteigt der Wert in der transienten Elastografie 20 kPa, kann von einer relevanten portalen Hypertension ausgegangen werden. Allerdings ist die nichtinvasive Lebersteifigkeitsmessung in den meisten medizinischen Einrichtungen nicht ohne weiteres verfügbar.

Konsensusempfehlung

Da bei 50 % der Patienten bei Diagnosestellung einer Leberzirrhose ÖsophagusvarizenÖsophagusvarizenLeberzirrhoseLeberzirrhoseÖsophagusvarizen nachgewiesen werden, sollte bei jeder Erstdiagnose eine Gastroskopie (ÖGD)ÖsophagusvarizenblutungGastroskopie durchgeführt werden. Die Indikation zur ÖGD ist jedoch als relativ anzusehen, wenn die Lebersteifigkeit in der transienten Elastografie < 20 kPa und die Thrombozyten > 150/nl betragen. Das Risiko für Ösophagusvarizen ist dann ausgesprochen gering.

Das weitere Vorgehen bzw. Management richtet sich nach dem Magenfundusvarizenendoskopischen Befund (Varizengröße und Blutungsrisiko, Kap. 4.4.8, „Ösophagusvarizenblutung“). Ösophagusvarizen werden in drei Grade eingeteilt:

•

Grad I: Ausdehnung der Varizen knapp über das Schleimhautniveau, sie lassen sich durch Luftinsufflation komprimieren.
•

Grad II: Varizen ragen bis zu ⅓ des Lumendurchmessers vor und lassen sich durch Luftinsufflation nicht komprimieren.
•

Grad III: Varizen ragen bis 50 % des Lumendurchmessers vor bzw. berühren sich.

Mit dem Auftreten von Varizen sinkt die Überlebenswahrscheinlichkeit. Die Ösophagusvarizenblutung (Abb. 4.20) ist trotz adäquater Therapie weiterhin mit Ösophagusvarizenblutungeiner hohen 6-Wochenletalität von ca. 30 % behaftet.

Nierenversagen und hepatorenales Syndrom

Das NierenversagenNierenversagen, akutesLeberzirrhoseLeberzirrhoseNierenversagen bei Patienten mit ZirrhoseLeberzirrhosehepatorenales Syndromhepatorenales SyndromLeberzirrhose (ICA-AKI, International Club of Aszites – Acute Kidney Injury) wird durch die Kriterien des International Club of Aszites wie folgt definiert:

•

Anstieg des Serumkreatinins ≥ 0,3 mg/dl (≥ 26,5 µmol/l) innerhalb 48 h oder
•

relativer Anstieg des Serumkreatinins ≥ 50 % vom Ausgangswert, der innerhalb von 7 Tagen aufgetreten ist.

Wenn nicht anders verfügbar, können zur Festlegung des Kreatinin-Ausgangswerts Laborergebnisse, die im Zeitraum von bis zu 3 Monaten vor Diagnosestellung erhoben wurden, verwendet werden.

Darüber hinaus kann das Nierenversagen in insgesamt drei Stadien eingeteilt werden:

•

ICA-AKI-Stadium 1: Anstieg des Serumkreatinins ≥ 0,3 mg/dl oder Anstieg des Serumkreatinins ≥ 1,5-fach bis maximal 2-fach vom Ausgangswert
•

ICA-AKI-Stadium 2: Anstieg des Serumkreatinins > 2-fach bis maximal 3-fach vom Ausgangswert
•

ICA-AKI-Stadium 3: Anstieg des Serumkreatinins > 3-fach vom Ausgangswert oder Serumkreatinin ≥ 4 mg/dl (356,6 µmol/l) mit einem akuten Anstieg ≥ 0,3 mg/dl (26,5 µmol/l) oder Beginn einer Nierenersatztherapie

Das hepatorenale Syndrom ist eine Sonderform des Nierenversagens bei Patienten mit Zirrhose und resultiert aus einer Vielzahl neurohumoraler und kardiozirkulatorischer hepatorenales SyndromLeberzirrhoseVeränderungen, die im Rahmen der Leberzirrhose auftreten (Abb. 4.17).

Folgende Kriterien sind nach den Kriterien des Internationalen Aszites-Clubs für eine Diagnosestellung erforderlich:

1.

Leberzirrhose mit Aszites
2.

AKI-Definition nach ICA erfüllt
3.

Keine Besserung nach mind. 2 Tage Pausierung der Diuretika und Plasmavolumen-Expansion (Albumin 1 g/kg KG pro Tag bis max. 100 g/Tag)
4.

Ausschluss von:
- –
  
  Schock,
- –
  
  Nephrotoxischer Medikation,
- –
  
  Parenchymatöser Nierenerkrankung (Proteinurie >500 mg/d, Mikrohämaturie [< 50 Ery/Hpf]),
- –
  
  und/oder pathologische Nierensonografie.

Zudem unterscheidet man zwei Formen (Typ 1 und Typ 2):

•

Das hepatorenale Syndrom Typ 1 entwickelt sich rasch und wird häufig durch bakterielle Infektion (z. B. SBP) ausgelöst. Daher sollte bei allen Patienten mit hepatorenalem Syndrom eine diagnostische Aszitespunktion durchgeführt werden.
•

Der Typ 2 entsteht langsam meist durch das Fortschreiten der Leberzirrhose – mit dem klinischen Bild des therapierefraktären Aszites. Eine prärenale Ursache muss in jedem Fall ausgeschlossen werden.

Zirkulatorische Dysfunktion

Das hepatopulmonale Syndrom ist bei 15–20 % der Patienten mit Leberzirrhose zu finden und hepatopulmonales SyndromLeberzirrhoseLeberzirrhosehepatopulmonales Syndromresultiert aus einer NO-Überproduktion und Überexpression von Endothelin-B-Rezeptoren mit konsekutiver pulmonalarterieller Vasodilatation, Shuntbildung und Hypoxämie.

Die portopulmonale Hypertonie istportopulmonale Hypertonie (PPH)Leberzirrhose selten, tritt jedoch bei 16–20 % der Patienten mit HypertonieportopulmonaleLeberzirrhosetherapierefraktärem Aszites auf. Als Ursache werden eine pulmonalarterielle Vasokonstriktion und die Ausschüttung von Fibrosefaktoren (TGF-beta-1) angenommen.

Die zirrhoseassoziierte Kardiomyopathie ist gekennzeichnet LeberzirrhoseKardiomyopathiedurch eine verminderte Stress-Response und Kardiomyopathie(n)zirrhoseassoziierteMyokardhypertrophie, bedingt durch eine präexistierende Überstimulation bei erhöhten Katecholaminspiegeln.

Akut-auf-chronisches Leberversagen (ACLF)

Das akut-auf-chronische) Leberversagenakut-auf-chronischesACLF (Akut-auf-chronisches Leberversagen)Leberversagen wird anhand des Schweregrads der Leberfunktionseinschränkung und der Komplikationen einer dekompensierten Zirrhose in Verbindung mit zusätzlichen Organversagen definiert und ist von der dekompensierten Zirrhose (neu aufgetretener oder zunehmender Aszites, neue oder zunehmende hepatische Enzephalopathie, gastrointestinale Blutung, Infektionen) abzugrenzen.

Das Organversagen wird über den CLIF-C OF Score wie in Tab. 4.13 definiert.

Aus der Kombination unterschiedlicher Organversagen ergeben sich die verschiedenen ACLF-Grade:

ACLF Grad 1:

•

Nierenversagen oder
•

Ein-Organversagen in Kombination mit Niereninsuffizienz (Serumkreatinin > 1,5–2 mg/dl) und/oder hepatischer Enzephalopathie Grad 1–2 oder
•

hepatische Enzephalopathie Grad 3–4 in Kombination mit Niereninsuffizienz (Serumkreatinin > 1,5–2 mg/dl).

ACLF-Grad 2:

•

Zwei-Organversagen

ACLF-Grad 3:

•

Drei- oder Mehr-Organversagen

Die Prognose des ACLF ist ungünstig: Im Stadium 1 liegt die 90-Tage-Sterberate bei ca. 40 % und im Stadium 3 bei nahezu 80 %.

Wichtig

Häufigste Ursache für das plötzliche Auftreten von Komplikationen wie Aszites, hepatischer Enzephalopathie oder hepatorenalem Syndrom oder der Entwicklung eines akut-auf-chronischen Leberversagens sind bakterielle Infektionen, insbesondere die SBP. Die Zeitdauer bis zur Diagnostik der SBP und Beginn einer antibiotischen Therapie hat einen entscheidenden Einfluss auf die Sterblichkeitsrate. Auch bei fehlendem Nachweis eines infektiösen Fokus sollte frühzeitig eine kalkulierte systemische Antibiotikatherapie erwogen werden. Dabei ist es wichtig zu beachten, dass die Kombination aus einem CRP-Wert > 10 ng/ml und einem PCT-Wert > 0,15 µg/l für das Vorliegen einer Infektion einen positive Vorhersagewerte von > 90 % hat.

Hepatozelluläres Karzinom

Die Wahrscheinlichkeit der Entwicklung eines hepatozelluläres Karzinom (HCC)hepatozellulären Karzinoms (HCC) beträgt bei Patienten mit Zirrhose ca. 1–5 % pro Jahr. Oft stellt das HCC die erste Zirrhose-assoziierte Komplikation dar. Diagnostik und Management des HCC Kap. 4.6.

4.4.7

Diagnostik

Bei Verdacht auf LeberzirrhoseLeberzirrhosehepatozelluläres Karzinom (HCC)hepatozelluläres Karzinom (HCC)Leberzirrhose sollte eine standardisierte Diagnostik durchgeführt werden, die zur Klärung der Ätiologie der Zirrhose, des Zirrhosestadiums und zum Nachweis Zirrhose-assoziierter Komplikationen dient. In Abhängigkeit davon sollte ein individuell angepasstes Management erstellt werden.

Die Identifizierung bestimmter Risikokonstellationen (z. B. metabolisches Syndrom, vermehrter Alkoholkonsum, hepatotoxische Substanzen und Medikamente) in Kombination mit der körperlichen Untersuchung (z. B. Leberhautzeichen, palpatorisch konsistenzvermehrte Leber, Splenomegalie) kann erste Hinweise auf das Vorliegen einer Zirrhose liefern.

Typisch für fortgeschrittene chronische Lebererkrankungen mit Übergang zur Zirrhose ist die Entwicklung einer leichtgradigen Thrombozytopenie. In Abhängigkeit vom Zirrhosestadium könnenhepatozelluläres Karzinom (HCC)Thrombozytopenie Thrombozytopenie(n)hepatozelluläres Karzinom (HCC)bei laborchemischen Untersuchungen eine Einschränkungen der Lebersynthesefunktion (z. B. Erniedrigung von Albumin, Cholinesterase und Quick [Erhöhung von INR]) und der hepatischen Entgiftung (z. B. Erhöhung des Bilirubins) hinzukommen. Die Transaminasen sind meist nur geringgradig erhöht oder normalwertig.

Anamnese

Der Fokus liegt insbesondere auf den Zirrhose-assoziierten Beschwerden und der Klärung der Genese. Die häufigsten Ursachen für eine Leberzirrhose sind alkoholische und nicht-alkoholische Fettlebererkrankungen sowie virale Hepatitiden. Eine Anamnese auf potenzielle exogene Noxen (Alkohol, Medikamente) und Risikofaktoren für NASH und chronische Hepatitiden (Drogenabusus, Sexualverhalten, Kontakt mit Fremdblut bzw. Blutbestandteilen, Migrationshintergrund) sollte bei jedem Patienten erhoben werden. Aber auch Beschwerden, die auf eine genetische Lebererkrankung hinweisen (z. B. Gelenkbeschwerden, Bronzediabetes, Herzinsuffizienz bei hereditärer Hämochromatose, Bronzediabetesneurologische Manifestationen bei Morbus WilsonWilson-Syndrom Hämochromatoseoder Fotodermatosen bei Porphyria cutanea tarda) Morbus Wilsonund erythropoetischer ProtoporphyrieProtoporphyrie, erythropoetische Porphyriacutanea tardasollten erfragt werden.

Klinische Untersuchung

Protoporphyrie, erythropoetischeTypische klinische Befunde der Leberzirrhose sind:

•

Ikterus, Aszites, Ödeme
•

IkterusLeberzirrhoseSpider-AszitesLeberzirrhoseNävi
•

Caput medusae (Spider naeviLeberzirrhoseektatische Bauchhautvenen um den Bauchnabel)
•

Cruveilhier-Baumgarten-Syndrom (epigastrisches Gefäßgeräusch durch wiedereröffnete V. umbilicalis) Caput medusaeLeberzirrhose
•

Cruveilhier-Baumgarten-SyndromLeberzirrhosePalmarerythemPalmarerythemLeberzirrhose
•

Weißnägel, Lackzunge, „BauchglatzeWeißnägelLeberzirrhose“ (Verlust der LackzungeLeberzirrhosemännlichen Sekundärbehaarung an Bauch, Brust und im Genitalbereich), BauchglatzeGynäkomastie
•

Dupuytren-Kontraktur
•

GynäkomastieLeberzirrhoseHypogonadismus
•

Dupuytren-KontrakturLeberzirrhoseFlapping TremorFlapping TremorLeberversagen, akutes (bei akutem Leberversagen)
•

HypogonadismusLeberzirrhoseFoetor hepaticusFoetor hepaticusLeberzirrhose
•

Flapping TremorLeberzirrhoseGewichtsverlust/Muskelschwund

Apparative Diagnostik

Bildgebung

Bei der bildgebenden Diagnostik steht die Oberbauchsonografie im Vordergrund. Kriterien für eine Leberzirrhose SonografieLeberzirrhosesind ein inhomogenes Leberparenchym mit unregelmäßiger Leberoberfläche, LeberzirrhoseSonografierarefizierte Lebervenen, ein relativ vergrößerter Lobus caudatus, eine Splenomegalie oder der Nachweis von Kollateralkreisläufen. Sensitivität und Spezifität des Nachweises früher Formen einer Leberzirrhose sind jedoch eingeschränkt. Die Bildgebung dient v. a. der Detektion und z. T. Quantifizierung von Komplikationen wie Aszites, HCC oder Pfortader- und Lebervenenthrombosen. Eine weiterführende bildgebende Diagnostik mittels Kontrastmittelsonografie, CT oder MRT dient zur Dignitätsbeurteilung fokaler Leberläsionen (z. B. HCC) und der und Beurteilung des Gefäßstatus z. B. im Rahmen der Evaluation zur Lebertransplantation oder bei Verdacht auf vaskuläre Lebererkrankungen (z. B. Budd-Chiari Syndrom).Budd-Chiari-Syndrom

Leberhistologie

Eine Leberbiopsie zur Sicherung einer Leberzirrhose sollte nur angestrebt werden, wenn die Diagnose LeberbiopsieLeberzirrhoseaufgrund der klinischen Befunde nicht eindeutig ist oder von dem Befund zusätzliche Hinweise auf die Ätiologie der Leberzirrhose erwartet werden und daraus therapeutische Konsequenzen resultieren. Bei der Interpretation der Histologie ist darauf zu achten, dass Leberbiopsien in Größe und Anzahl der beurteilbaren Portalfelder bestimmte Kriterien erfüllen sollten (> 10 Portalfelder pro Schnittebene), um zuverlässige Aussagen über das Stadium der Leberfibrose geben zu können und das Ausmaß eines Stichprobenfehlers (Über- oder Unterschätzung der tatsächlich vorhandenen Fibrose) zu verringern.

Auch ist zu berücksichtigen, dass im Stadium der Zirrhose am histologischen Präparat die Ätiologie der zur Zirrhose führenden Erkrankung oft nicht mehr gestellt werden kann.

Praxisempfehlung

Die dekompensierte LeberzirrhoseLeberzirrhosedekompensierte im Stadium Child B und C wird klinisch anhand typischer Untersuchungsbefunde sowie laborchemischer und bildgebender (sonografischer) Veränderungen ohne bioptische Sicherung diagnostiziert.

Nichtinvasive Verfahren zur Bestimmung des Leberfibrosestadiums

Lebersteifheitsmessungen mittels transienter LebersteifheitsmessungenLeberfibroseElastrografie (Fibroscan^®) oder ARFI (Acoustic Radiation Force LeberfibroseLebersteifheitsmessungenImpulse) nehmen im Spektrum der nicht-invasiven Diagnostik der Leberfibrose und -zirrhose einen immer größer werdenden Stellenwert ein. Insbesondere das Vorliegen einer relevanten Fibrose (> Fibrosestadium 2) bzw. Zirrhose kann anhand dieser Verfahren verlässlich vorhergesagt werden. Entsprechende Grenzwerte variieren jedoch stark in Abhängigkeit von der Grunderkrankung (Grenzwerte des Fibroscan^® für eine Zirrhose: bei Hepatitis B > 11,5 kPa, bei Hepatitis C > 12,5 kPa, bei NASH/NAFLD > 17,5 kPa, bei ASH > 21,5 kPa). Verschiedene Faktoren können die Messwerte unabhängig vom Fibrosegrad beeinflussen (falsch hohe Werte bei akuter Hepatitis, hoher Entzündungsaktivität oder auch postprandial). Bei Aszites oder ausgeprägter Adipositas können meist keine verwertbaren Ergebnisse ermittelt werden.

Gastroskopie

Wichtig

Da das Auftreten von Ösophagus- und/oder Fundusvarizen bei LeberzirrhoseLeberzirrhoseGastroskopie sowohl prognostische als auch therapeutische Konsequenzen beinhaltet, besteht bei jeder Erstdiagnose einer Leberzirrhose die Indikation zur ÖGD, es sei denn die transiente Elastografie und Thrombozytenwerte sind nicht prädiktiv für das Vorhandensein einer relevanten portalen Hypertension.

Weitere endoskopische Kontrollintervalle richten sich nach dem erhobenen Befund. Bei Auftreten von Blutungszeichen (Meläna, Bluterbrechen) soll umgehend eine ÖGD durchgeführt werden.

Labordiagnostik

Die Labordiagnostik stellt einen zentralen Baustein bei der Diagnostik der Leberzirrhose dar und dient

•

der Klärung der Ätiologie (Tab. 4.14LeberzirrhoseLabordiagnostik),
•

der Abschätzung der Leberfunktion und damit Stadieneinteilung der Leberzirrhose (Tab. 4.15),
•

dem Erfassen von Komplikationen einer Leberzirrhose (Tab. 4.16).

4.4.8

Therapie

Allgemeine Therapie

Die Therapie der Grundkrankheit ist von zentraler Bedeutung. In frühen Stadien der ZirrhoseLeberzirrhoseTherapie (Child A) können die Progression der Erkrankung und das Risiko für ein HCC durch eine kausale Therapie der Grunderkrankung gesenkt werden. In einigen Fällen ist auch eine Rückbildung früher Zirrhosestadien möglich (z. B. durch Therapie mit Nukleos(t)id-Analoga bei chronischer Hepatitis B oder Therapie der chronischen Hepatitis C bzw. autoimmunen Hepatitis). Sogar im Stadium der Dekompensation kann in einigen Fällen durch die Therapie eine Rekompensation erzielt werden (z. B. durch die Therapie der chronischen Hepatitis B, und C mit oralen direkt antiviral wirksamen Substanzen, der Steroidtherapie bei AiH, oder durch Alkoholkarenz bei alkoholtoxischer Zirrhose).

Unabhängig von der Genese sollten Patienten mit Leberzirrhose auf Alkohol verzichten, auf eine ausreichende und proteinreiche Ernährung (1,2 g/kg KG Protein) sowie bei Unterernährung auf eine Spätmahlzeit vorm Schlafengehen achten. Der Ausgleich eines Vitamin-D-Mangels kann sich ebenfalls positiv auf Lebererkrankungen auswirken.

Ursachenbezogene Therapie

Die entsprechenden Ursachen werden wie folgt behandelt:

•

AlkoholabususAlkoholabususLeberzirrhose: Alkoholkarenz
•

Hepatitis B/C/D: antivirale Therapie
•

NASH/NAFLD: fett- und kohlenhydratarme Ernährung, körperliche Bewegung, ggf. zusätzlich medikamentöse Therapie (Vitamin E, Ursodeoxycholsäure, Fibrate, CSE-Inhibitoren, Vitamin D, Glitazone; bisher ist keines der genannten Medikamente für die Therapie der NASH ausreichend evaluiert bzw. zugelassen)
•

Autoimmunhepatitis: Kortikosteroide, Azathioprin
•

Primär biliäre Cholangitis: Ursodeoxycholsäure
•

Primär sklerosierende Cholangitis: Ursodeoxycholsäure, ERC und ggf. Dilatation (kurzfristige Stenteinlage) bei dominanten Stenosen
•

Sekundär sklerosierende Cholangitis: ERC und ggf. Dilatation/Stenteinlage bei dominanten Stenosen
•

Hereditäre Hämochromatose: Aderlass
•

Morbus Wilson: Chelatbildner (D-Penicillamin, Trientine)
•

Cirrhose cardiaque: Therapie der Herzinsuffizienz

Therapien der Komplikationen

Konsensusempfehlung

Generell sollte bei Auftreten vonLeberzirrhoseKomplikationenTherapie Zirrhose-assoziierten Komplikationen die Indikation zur Lebertransplantation geprüft werden (Kap. 4.5).

Aszites/hepatischer Hydrothorax

Management des unkomplizierten Aszites (Therapieziel Gewichtsreduktion von 500 g/d)

•

RegelmäßigeAszitesLeberzirrhoseLeberzirrhoseAszites Gewichtskontrollen
•

Eiweiß- und kalorienreiche Ernährung
•

Trinkmengenbeschränkung 1 500 ml/d nur bei Verdünnungshyponatriämie mit Serumnatrium < 125 mmol/l
•

Kochsalzrestriktion 5 g/d (ca. 80 mmol/d) nur bei therapierefraktärem Aszites und hoher Natriurese (> 78 mmol/d)
•

DiuretikaAszitesDiuretika:
- –
  
  Spironolacton (Mittel der ersten Wahl), initial 50–100 mg (max. kurzfristig 400 mg)
- –
  
  Furosemid; meist in Kombination mit Spironolacton, initial 40 mg (max. kurzfristig 160 mg)
- –
  
  Torasemid; meist in Kombination mit Spironolacton, initial 10–20 mg (max. kurzfristig 40 mg)
•

NSAR, ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Inhibitoren, Aminoglykoside, wenn möglich, absetzen
•

Strenge Indikationsstellung für Protonenpumpeninhibitoren (fraglich erhöhtes Risiko für das Auftreten bakterieller Infektionen, spontan bakteriellen Peritonitis)

Management des therapierefraktären Aszites

•

Natriumausscheidung im 24-h-Sammelurin; Diuretika nur bei Natriumausscheidung > 30 mmol/24 AszitestherapierefraktärerTherapieh sinnvoll
•

Diuretika absetzen bei hepatischer Enzephalopathie, Nierenfunktionseinschränkung, Elektrolytentgleisung
•

Indikation von Betablockern kritisch prüfen (Risiko der Verstärkung der parazenteseinduzierten zirkulatorischen Dysfunktion mit erhöhter Sterblichkeit)
•

Parazentesen inkl. Substitution mit Albumin: 6–8 g Humanalbumin/1 000 ml Aszites (50 ml 20 % Humanalbumin pro 1 500 ml Aszites)
•

Evaluation TIPSS-Anlage
•

Bei Kontraindikation TIPSS ggf. TIPPS (transjugulärer portosystemischer Shunt)Aszitespumpe

Management des hepatischen Hydrothorax

•

Diuretikatherapie erfolgt in Analogie zur Behandlung des Aszites.
•

HydrothoraxLeberzirrhoseLeberzirrhoseHydrothoraxTherapeutische Pleurapunktion bei Dyspnoe
•

Bei wiederholten therapeutischen Punktionen Thoraxdrainage erwägen. Cave: Albuminsubstitution beachten: 6–8 g Albumin/l Pleuraerguss (entspricht 50 ml 20 % Humanalbumin pro 1 500 ml Erguss)
•

Bei Therapierefraktärität TIPSS-Evaluation
•

Bei Kontraindikation für TIPSS ggf. VATS (videoassistierte Thorakoskopie) mit Pleurodese oder Verschluss erkennbarer Zwerchfellläsionen

Nierenversagen und hepatorenales Syndrom

Patienten mit einem ICA-AKI Stadium 1 sollten hepatorenales SyndromLeberzirrhoseLeberzirrhosehepatorenales Syndromwie folgNierenversagen, akutesLeberzirrhoseLeberzirrhoseNierenversagent behandelt werden:

•

Diuretika und potenziell nephrotoxische Substanzen absetzen, bei Hypotonie und Aszites, Betablocker absetzen.
•

Flüssigkeitssubstitution
•

Behandlung von Infektionen

Patienten, die auf diese Maßnahmen nicht ansprechen sollten entsprechend des ICA-AKI Stadium 2/3 behandelt werden:

•

Albumingabe parenteral 1 g/kg/d und Flüssigkeitssubstitution über 48 h

Kann auch hierunter kein adäquates Therapieansprechen erreicht werden und sind die Kriterien eines hepatorenalen Syndroms erfüllt, sollte folgende Behandlung eingeleitet werden:

•

Albumin parenteral 40 g/d
•

Terlipressin parenteral (1 mg 4×/d i. v. als Bolus) max. 8–12 mg/d

Cave

Nebenwirkungen von TerlipressinNebenwirkungenTerlipressin: Myokard-, Darmischämie, Diarrhö. (Cave bei Patienten mit KHK oder ausgeprägter Arteriosklerose und Hypovolämie). Gegebenenfalls Umstellen auf kontinuierliche i. v. Gabe (2–3 mg kontinuierlich i. v. über 24 h), Ausgleich der Hypovolämie vor Terlipressingabe.

Therapieoptionen bei Nichtansprechen (keine suffiziente Diurese [< 500 ml/d] und/oder Abfall des Serumkreatinins < 25 %):

•

Dialyse passager möglich (insbes. wenn Lebertransplantation geplant, Chance der Rekompensation)
•

TIPSS-Evaluation

Praxisempfehlung

Bei Patienten mit rasch progredientem schwerem Nierenversagen ist ein abgestuftes Vorgehen, wie in den Leitlinien empfohlen, meist nicht mehr möglich. Bei Ausschluss einer Exsikkose (kurzfristige Volumenbelastung über 1–2 h) und fehlenden Hinweisen auf eine andere Genese des Nierenversagens (Proteinurie, erhöhte Natriumausscheidung im Urin, Harnstauung etc.) sollte unter der Annahme eines hepatorenalen Syndroms umgehend mit einer Terlipressintherapie und Albuminsubstitution u. U. auch in Kombination mit einer Dialyse begonnen werden.

Spontan bakterielle Peritonitis (SBP)

Primärprophylaxe

In folgenden Situationen, die ein hohes Risiko für die Entwicklung einer SBP Peritonitisspontan bakterielle (SBP)Therapiedarstellen, wird eine Primärprophylaxe empfohlen:

•

Gastrointestinale Blutung bei Patienten mit Aszites
•

Fortgeschrittene Leberzirrhose und niedriger Proteingehalt im Aszites < 15 g/l

Bestimmte genetische Varianten (z. B. Mutationen im NOD2-Gen) sind mit dem Risiko der bakteriellen Translokation assoziiert und können in Zukunft für die Risikostratifizierung mit herangezogen werden.

Das Antibiotikum der Wahl bei einer gastrointestinalen Blutung ist ein Cephalosporin der 3. Generation (z. B. Ceftriaxon). Ansonsten wird für die Primärprophylaxe Norfloxacin 400 mg/d empfohlen. Langzeitsicherheit (Resistenzentwicklung) und Wirksamkeit der primärprophylaktischen Therapie sind jedoch noch nicht ausreichend evaluiert.

Management bei spontan bakterieller Peritonitis

•

Ceftriaxon (2 g/d)
•

Albuminsubstitution 1,5 g/kg Tag 1, 1 g/kg Tag 3 (zur Prävention des hepatorenalen Syndroms)
•

Kontrollpunktion nach 48 h
•

Therapieziel: Abfall der PMN- oder Gesamtleukozytenzahl um 25 % oder <250/mm³ bzw. < 500/mm³

Sekundärprophylaxe

Norfloxacin 400 mg/d

Cave

Unter dem Langzeiteinsatz von Antibiotika im Rahmen der Primär- oder Sekundärprophylaxe steigt das Risiko von Resistenzentwicklungen. Die Anwendung einer Prophylaxe sollte sich daher auf Patienten mit fortgeschrittener Leberzirrhose, Aszites und gesonderten Risikofaktoren beschränken, wenn eine Lebertransplantation innerhalb weniger Monate zu erwarten ist.

Die Primärprophylaxe ist aufgrund des bisher nicht ausreichend untersuchten Langzeiteffekts immer eine individuelle Entscheidung. Eine zeitliche Begrenzung der Sekundärprophylaxe ist zudem wünschenswert. Nach einer Empfehlung der deutschen Leitlinie sollte die Sekundärprophylaxe nur bis zur Resolution des Aszites oder Besserung des Child-Pugh-Stadiums durchgeführt werden.

Ösophagusvarizenblutung

Primärprophylaxe der Ösophagusvarizenblutung

Das Risiko für eine ÖsophagusvarizenblutungÖsophagusvarizenblutungPrimärprophylaxe ist im Wesentlichen abhängig vom endoskopischen Befund (Varizengröße, Vorhandensein von sog. Dünnstellen [red spots]) und der Leberfunktion (Child-Pugh-Stadium).

Praxisempfehlung

Bei einer Varizengröße > 5 mm sollte entweder eine medikamentöse Therapie oder eine prophylaktische endoskopische ÖsophagusvarizenligaturÖsophagusvarizenligatur, endoskopische begonnen werden. Vor allem bei Patienten < 65 Jahren und guter Leberfunktion (Child A) ist der nicht-selektive Betablocker plus Alpha-1-Blocker Carvedilol in einer Dosis von 6,25 mg 1 × täglich (maximal 2 × 6,25 mg/d) zu bevorzugen, da er im Vergleich zu Propranolol zu einer stärkeren Senkung des Pfortaderdrucks führt. Allerdings ist die Rate an Nebenwirkungen wie z. B. Hypotension gerade bei älteren oder schwer kranken Patienten erhöht. Daher solle in dieser Patientengruppe der nichtselektive Betablocker Propranolol verwendet werden.

Betablocker haben den Vorteil, dass sie, im Gegensatz zu den endoskopischen Maßnahmen, eine Senkung des Pfortaderdrucks erreichen können. In praxi werden jedoch die Propranololdosen, die zu einer Senkung der Herzfrequenz um > 25 % oder auf 60/min und damit auch zu einer signifikanten Pfortaderdrucksenkung beitragen, aufgrund von Nebenwirkungen oft nicht erreicht. Bei Betablocker-Intoleranz, großen Varizen mit Dünnstellen und bei fortgeschrittener Zirrhose mit therapierefraktärem Aszites ist die Ösophagusvarizenligatur Therapie der Wahl. Eine primäre Kombination der pharmakologischen und endoskopischen Therapie ist in der Primärprophylaxe noch nicht generell empfohlen.

Idealerweise wird der Effekt der Betablockertherapie invasiv nach Applikation einer i. v. Betablocker-Testdosis gemessen (signifikanter Abfall des hepatic venous pressure gradient [HVPG]). Bei Nonrespondern (fehlender Abfall des HVPG) sollte die Ligatur zur Primärprophylaxe durchgeführt werden. Dieses Vorgehen hat sich in der Praxis jedoch kaum durchgesetzt.

Flow-Chart zur Primärprophylaxe bei Ösophagusvarizen Abb. 4.21.

Akute Ösophagusvarizenblutung

Die Ösophagusvarizenblutung stellt einen Notfall dar. Verschiedene ÖsophagusvarizenblutungNotfalltherapieTherapievarianten sollten umgehend eingeleitet werden:

1.

Medikamentöse Therapie:
- –
  
  Initiale Terlipressingabe 1–2 mg als Bolus i. v., (alternativ auch Octreotid oder Somatostatin)
- –
  
  Terlipressingabe für 2–5 d (1 mg alle 4 h), Cave: Hyponatriämie
- –
  
  Prophylaktische Antibiose (Cephalosporin 3. Generation) für 5–7 d
2.

Intensivtherapie
3.

Zurückhaltende Substitution mit Erythrozytenkonzentraten (Ziel-Hb 7–8 g/dl)
4.

Endoskopische Intervention innerhalb von 12 h:
- –
  
  Erythromycin (250 mg i. v. 30–120 min vor Endoskopie), wenn keine Kontraindikation (QT-Verlängerung)
- –
  
  Gastroskopie mit Gummibandligatur (Histoacryl bei Magenfundusvarizen)
- –
  
  Ballontamponade (Sengstaken-Sonde) bei endoskopisch nicht stillbarer Blutung (max. 24 h); die kurzfristige Anlage von Ösophagusstents stellt heute eine gute Alternative zur Sengstaken-Sonde dar.
5.

Transjugulärer intrahepatischer portosystemischer Stentshunt (TIPSS)ÖsophagusvarizenblutungTIPSS: TIPPS (transjugulärer portosystemischer Shunt)Ösophagusvarizenblutungfrühe Indikation (innerhalb von 48 h) bei Risikokonstellation z. B. bei aktiver Blutung zum Zeitpunkt der Endoskopie, nicht stillbarer Varizenblutung oder bei Zirrhose im Stadium Child-B und C mit hohem Risiko für eine Rezidivblutung
6.

Weitere interventionelle/operative Reserveverfahren (nur bei Kontraindikation für TIPS):
- –
  
  Shunt-OP (mit oder ohne Splenektomie)
- –
  
  (Proximale) Milzarterienembolisation

Sekundärprophylaxe

Ohne entsprechende Sekundärprophylaxe kommt es nach der initialen Ösophagusvarizenblutung in > 60 % der Fälle innerhalb von 2 Jahren zu einer Rezidivblutung. ÖsophagusvarizenblutungSekundärprophylaxeDie Kombination der Ligaturtherapie mit nicht-selektiven Betablockern (Propranolol) ist hinsichtlich der Reduktion der Rezidivblutungsereignisse gegenüber der alleinigen Ligaturtherapie überlegen. Für den Einsatz von Carvedilol in der Sekundärprophylaxe gibt es bisher keine eindeutige Empfehlung. Die endoskopische Therapie wird bis zur vollständigen Eradikation der Varizen durchgeführt. Danach werden endoskopische Kontrollen alle 6–12 Monate empfohlen (Tab. 4.17). Nicht-selektive Betablocker sollten insbesondere anhand der Herzfrequenz und Verträglichkeit ausdosiert werden. Ziel ist die Senkung der Herzfrequenz um > 25 % oder auf 60/min. Im Gegensatz dazu wird Carvedilol mit einem festen Dosierungsschema von 6,25–12,5 mg täglich verwendet. Zum Teil kann der Einsatz von Nitraten eine additiven Effekt erbringen, aber auch die Nebenwirkungsrate erhöhen.

Hepatische Enzephalopathie

Wichtig

An erster Stelle der Therapie der hepatischen EnzephalopathieEnzephalopathiehepatischeTherapie steht die Behandlung der auslösenden Faktoren (Abb. 4.19).

Therapie der akuten hepatischen Enzephalopathie:

•

Therapie der auslösenden Faktoren (z. B. Volumensubstitution, Diuretika pausieren, Antibiotika bei Infektionen, Behandlung einer gastrointestinalen Blutung)
•

Lactulose: oral 3 × 20–50 ml und/oder Einlauf mit 300 ml auf 1 200 ml Wasser
•

L-Ornithin-Aspartat: 25 g/d i. v. (max 5 g/h)
•

Gegebenenfalls Rifaximin 550 mg 2 × tgl. (allerdings off-label in der Akuttherapie)
•

Bei Therapieversagen: verzweigtkettige Aminosäuren (VKAS), Flumazenil, ggf. Lebertransplantation

Therapie der chronischen bzw. minimalen hepatischen Enzephalopathie:

•

Hochkalorische Ernährung (keine generelle und langfristige Eiweißrestriktion)
•

Reduktion der Diuretika
•

Lactulose oral (3 × 20–50 ml/d)
•

Spätestens ab dem zweiten Rezidiv orale Darmdekontamination mit Rifaximin 2 × 550 mg/d p. o.

Zirkulatorische Dysfunktion

Portopulmonale Hypertonie (PPH)

Die orthotope HypertonieportopulmonaleTherapieLebertransplantation Leberzirrhoseportopulmonale Hypertonie (PPH)portopulmonale Hypertonie (PPH)Leberzirrhose(OLT) stellt die einzige gesicherte kurative Therapieoption der portopulmonalen Hypertonie dar. Die Chance auf eine Reversibilität der PPH nach OLT ist bei frühen Stadien (mittlere pulmonalarterielle Druck [mPAP] < 50 mmHg) und bei Response auf eine medikamentöse Therapie hoch. Steigt der mPAP über 50 mmHg mit Refraktärität gegenüber Endothelin-Rezeptor-Antagonisten bzw. Prostazyklinanaloga ist die OLT aufgrund des hohen intraoperativen Risikos einer kardialen Dekompensation meist kontraindiziert.

Medikamentöse Therapie

•

O₂ bei Hypoxämie
•

Indikation für Betablocker kritisch betrachten.
•

Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (Bosentan)
•

Prostazyklinanaloga

Hepatopulmonales Syndrom

Die einzige etablierte und auch effektive Therapie des hepatopulmonalen SyndromsLeberzirrhosehepatopulmonales Syndrom stellt die Lebertransplantation dar. Nach Transplantation kann hepatopulmonales SyndromLeberzirrhosees bis zu 1 Jahr dauern, bis eine vollständige Reversibilität der Symptomatik erreicht wird. Die Lebensqualität kann durch O₂-Gabe verbessert werden. In Einzelfällen wurde ein Coiling der intrapulmonalen Shunts als Bridgingtherapie vor Lebertransplantation durchgeführt.

Zirrhose-assoziierte Kardiomyopathie

Klinisch manifest wird diese Form der KardiomyopathieLeberzirrhoseKardiomyopathie meist erst unter Kardiomyopathie(n)zirrhoseassoziierteStressoren wie der TIPS-Implantation (vermehrte Rechtsherz-Volumenbelastung) oder während der Lebertransplantation. Bei Diagnose einer Herzinsuffizienz sollte mit wenigen Einschränkungen die allgemein angewandte Herzinsuffizienztherapie begonnen werden.

Medikamentöse Therapie

•

O₂ bei Hypoxämie
•

Betablocker absetzen
•

Aldosteronantagonisten, Diuretika
•

ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Antagonisten (Cave: Hypotonie, hepatorenales Syndrom)

In frühen Stadien kann durch die Lebertransplantation eine Regredienz der Erkrankung erreicht werden. Bei fortgeschrittener Kardiomyopathie ist die Transplantation kontraindiziert.LeberzirrhoseKomplikationen

4.4.9

Prognose

Verschiedene Prognose-Scores sind zur Abschätzung der Überlebenswahrscheinlichkeit und Einschätzung der Leberfunktion verfügbar und validiert. Die am häufigsten verwendeten sind der Child-Pugh-Score und der MELD-Score („Model of Endstage Liver Disease“). Der Child-Pugh-Score beschreibt für das Stadium A eine mediane 1-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit von 95 % und für das Stadium C von 45 %. Der MELD-Score dient insbesondere der Allokation zur Lebertransplantation. Das Auftreten von Komplikationen beeinflusst die Prognose z. T. wesentlich (Abb. 4.18).

Child-Pugh-Score

In die Berechnung dieses Scores (Tab. 4.18) fließen sowohl Child-Pugh-Scoreleberfunktionsrelevante LeberzirrhoseChild-Pugh-ScoreLaborwerte als auch klinische Parameter ein. Durch die teilweise subjektive Beurteilung der klinischen Parameter unterliegt dieser Score einer gewissen Ungenauigkeit. Jeder Parameter wird abhängig von seinem Wert bzw. seiner Ausprägung mit 1–3 Punkten belegt. Diese Punkte werden danach addiert und bilden den Score (Child-Pugh A = 5–6 Punkte, Child-Pugh B 7–9 Punkte, Child-Pugh C 10–15 Punkte). Der Child-Pugh-Score dient insbesondere der Prädiktion des 1-Jahresüberlebens.

MELD-Score

Dieser Score basiert rein auf laborchemischen Analysen und ist ein Prädiktor für das MELD-ScoreLeberzirrhose3-Monatsüberleben von Patienten mit LeberzirrhoseLeberzirrhoseMELD-Score, unabhängig von der Genese. Zur Berechnung werden Serumkreatinin, Serumbilirubin und INR-Wert herangezogen (Online-Rechner unter www.mayoclinic.org/meld/; letzter Zugriff 1.5.2016). Der ermittelte Wert ist ein Parameter zur Einschätzung der Dringlichkeit für die Organallokation der Lebertransplantation in Europa und in den USA.

Quellenangaben und weiterführende Literatur

Abu-Mouch et al., 2011

S. Abu-Mouch Z. Fireman J. Jarchovsky Vitamin D supplementation improves sustained virologic response in chronic hepatitis C (genotype 1)-naïve patients World J Gastroenterol 17 47 2011 5184 5190

Angeli et al., 2015

P. Angeli P. Gines F. Wong Diagnosis and management of acute kidney injury in patients with cirrhosis: Revised consensus recommendations of the International Club of Aszites J Hepatol 62 2015 968 974

Arroyo et al., 2015

V. Arroyo R. Moreau R. Jalan Acute-on-chronic liver failure: A new syndrome that will re-classify cirrhosis J Hepatol 62 2015 S131 S143

Berg, 2009

T. Berg Diagnostik bei erhöhten Leberwerten Der Gastoenterologe 4 2009 557 572

Bernardi et al., 2012

M. Bernardi P. Caraceni R.J. Navickis Albumin infusion in patients undergoing large-volume paracentesis: a meta-analysis of randomized trials Hepatology 55 4 2012 1172 1181

Butterworth, 2011

R.F. Butterworth Hepatic encephalopathy: a central neuroinflammatory disorder? Hepatology 53 2011 1372

D'Amico et al., 2006

G. D'Amico G. Garcia-Tsao L. Pagliaro Natural history and prognostic indicators of survival in cirrhosis: a systematic review of 118 studies J Hepatol 44 2006 217 231

Deshpande et al., 2013

A. Deshpande V. Pasupuleti P. Thota Acid suppressive therapy is associated with spontaneous bacterial peritonitis in cirrhotic patients: a meta-analysis J Gastroenterol Hepatol 28 2 2013 Feb 235 242

EASL, 2010

EASL clinical practice guidelines on the management of ascites, spontaneous bacterial peritonitis and hepatorenal syndrome in cirrhosis J Hepatol 53 2010 397 417

De Franchis, 2015

R. De Franchis Expanding consensus in portal hypertension. Report of the Baveno VI Consensus Workshop: Stratifying risk and individualizing care for portal hypertension J Hepatol 63 2015 743 752

Gerbes et al., 2011

A.L. Gerbes V. Gülberg T. Sauerbruch S3-Leitlinie „Aszites, spontan bakterielle Peritonitis, hepatorenales Syndrom“ Z Gastroenterol 49 2011 749 779

Häussinger et al., 2000

D. Häussinger G. Kircheis R. Fischer Hepatic encephalopathy in chronic liver disease: a clinical manifestation of astrocyte swelling and low-grade zerebral edema? J Hepatol 32 2000 1035

Nakano et al., 2011

T. Nakano Y.F. Cheng C.Y. Lai Impact of artificial sunlight therapy on the progress of non-alcoholic fatty liver disease in rats Hepatol 55 2 2011 415 425

Pinzani et al., 2011

M. Pinzani M. Roselli M. Zuckermann Liver cirrhosis Best Practice & Research Clin Gastroenterol 25 2011 281 290

Provencher et al., 2006

S. Provencher P. Herve X. Jais Deleterious effect of betablockers on exercise capacity and hemodynamics in patients with portopulmonary hypertenson Gastroenterology 130 1 2006 120 126

Sawant et al., 2011 19

P. Sawant C. Vashishtha M. Nasa Management of cardiopulmonary complications of cirrhosis Int J Hepatol 2011 280569 Epub 2011 Jul 19

Schuppan and Afdhal, 2008

D. Schuppan N.H. Afdhal Liver cirrhosis Lancet 371 2008 838 851

Serpaggi et al., 2006

J. Serpaggi F. Carnot B. Nalpas Direct and indirect evidence for the reversibility of cirrhosis Hum Pathol 37 2006 1519 1526

Shawcross et al., 2011

D.L. Shawcross Y. Sharifi J.B. Canavan Infection and systemic inflammation, not ammonia, are associated with grade 3/4 hepatic encephalopathy, but not mortality in cirrhosis J Hepatol 54 4 2011 640 649

Statistisches Bundesamt, 2014

Statistisches Bundesamt Gesundheitsbericht für Deutschland, Kapitel 5.22. Chronische Leberkrankheit und -zirrhose 2014

Wittenburg et al., 2011

H. Wittenburg U. Tennert T. Berg Komplikationen der Leberzirrhose Internist 52 2011 1061 1072

Wright et al., 2010

G. Wright Y. Sharifi R. Jalan Blood-brain barrier in liver failure: are cracks appearing in the wall? Liver Int 30 8 2010 1087 1090

Lebertransplantation

Julia Benckert

Thomas Berg

4.5.1

Allgemeine Aspekte

Die orthotope LebertransplantationLebertransplantationLeberzirrhose (OLT) stellt die effektivste Therapie für Patienten mit fortgeschrittener Leberzirrhose dar und ist mittlerweile als Standardtherapie etabliert. LeberzirrhoseLebertransplantationAufgrund der stetig steigenden Zahl der Patienten auf der Warteliste bei nur geringem Anstieg der zur Verfügung stehenden Spenderorgane besteht ein deutlicher Einfluss des Organmangels auf die Organallokation. Um den Pool der Spenderorgane zu vergrößern, stehen die Teillebertransplantation (split-liver) und die Leberlebendspende zur Verfügung.

4.5.2

Indikationen

Die Indikation zur Lebertransplantation kann bei Patienten mit akutem oder chronischem Leberversagen unabhängig von der Ätiologie gestellt werden, wenn die Prognose ohne Transplantation infaust erscheint. Maligne Lebertumore (HCC) und selten benigne Tumoren der Leber (Adenomatose, polyzystische Leberdegeneration) können unabhängig von der Leberfunktion eine Transplantationsindikation darstellen.

Häufige Indikationen zur Lebertransplantation

•

Toxisch: Alkohol, Medikamente, Chemikalien
•

Viral: Hepatitis B, Hepatitis B plus Delta, Hepatitis C
•

Autoimmun: Autoimmunhepatitis, PBC, PSC, Overlap-Syndrome
•

Biliär: sekundär biliäre Zirrhose bei Gallensteinen, Infekten und Strikturen, Gallenwegsatresie, Alagille-Syndrom, Mukoviszidose
•

Metabolisch-hereditär: Hämochromatose, Morbus Wilson, Alpha-1-Antitrypsin-Mangel, nichtalkoholische Fettleberhepatitis, erythropoetische Protoporphyrie, Glykogenose Typ IV, Galaktosämie, Tyrosinämie
•

Vaskulär: Budd-Chiari-Syndrom, Veno-occlusive-Disease
•

Kryptogen: ätiologisch unklare Zirrhose
•

Maligne Tumoren: HCC, Cholangiokarzinom (in Studien), in Einzelfällen isolierte hepatische Metastasierung bei neuroendokrinen Tumoren, Hämangioendotheliom der Leber
•

Benigne Tumore: Adenomatose der Leber, polyzystische Lebererkrankung bei deutlicher Einschränkung der Lebensqualität
•

Weitere Ursachen: fulminantes Leberversagen

Praxisempfehlung

Bei jedem Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose ab Stadium Child B sollte die Indikation zu Lebertransplantation überprüft werden.

Spezielle Indikationen

Lebertransplantation bei HBV-induzierter ZirrhoseAlle HBV-infizierten Patienten benötigen nach LebertransplantationIndikationenTransplantation eine Hepatitis-B-VirusinfektionLebertransplantationlebenslange HBV-Reinfektionsprophylaxe,LebertransplantationHepatitis-B-Virusinfektion die aktuell als Kombination aus Hepatitis-B-Hyperimmunglobulin (HBIg) plus HBV-Polymeraseinhibitor (Nukleos[t]id-Analogon, meist Lamivudin) durchgeführt wird. Die Prognose ist mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von ca. 80 % günstig. Neuere Studien sprechen dafür, dass im Langzeitverlauf auch eine Monoprophylaxe mit einem hochpotenten Nukleos[t]id-Analogon wie Entecavir oder Tenofovir möglich ist.

Lebertransplantation bei HCV-induzierter ZirrhoseBei Patienten mit Hepatitis-C-induzierter Zirrhose kam es bislang nach LebertransplantationLebertransplantationHCV-induzierte ZirrhoseHepatitis-C-VirusinfektionLeberzirrhoseLebertransplantation nahezu immer zu einer Reinfektion des Transplantats. Das Risiko einer Zirrhoseentwicklung auf dem Boden der Reinfektionshepatitis liegt nach 5 Jahren bei ca. 20 %. Das Gesamtüberleben der Patienten mit HCV-Zirrhose war daher im Vergleich zu anderen Indikationen schlechter. Durch die Zulassung neuer direkt antiviral wirksamer Substanzen, die als Kombinationstherapie Interferon-frei Heilungsraten von über 90 % erzielen, besteht jetzt auch für Patienten mit HCV-Reinfektion eine gute Therapieoption. Es ist zu erwarten, dass damit das Patienten- und Transplantatüberleben steigen werden.

Lebertransplantation bei alkoholtoxischer LeberzirrhoseDer Rückfall zum Alkoholabusus stellt einen Risikofaktor für die Langzeitprognose dar, AlkoholabususLeberzirrhoseLebertransplantationsodass eine sorgfältige Auswahl (Alkoholkarenz ≥ 6 Mon.), psychologische Evaluierung und postoperative Betreuung der Patienten von großer Wichtigkeit sind.

Lebertransplantation bei PSCDer Verlauf der PSC ist sehr variabel. Die Indikation zur Cholangitisprimär sklerosierende (PSC)LebertransplantationLebertransplantation sollte bei zunehmender Frequenz cholangitischer Schübe, die konservativ nicht zu beherrschen sind, und progredienter Verschlechterung des Allgemeinzustands gestellt werden. Zusätzliches Problem bei Patienten mit PSC ist das Risiko der Entwicklung eines Cholangiokarzinoms, das in der konventionellen Bildgebung oft nicht darstellbar ist. Bürstenzytologien aus den Gallenwegen können zur Karzinomfrüherkennung eingesetzt werden. Die Inzidenz der vor der Transplantation nicht diagnostizierten Cholangiokarzinome liegt jedoch bei 10–20 %.

Lebertransplantation bei HCCPatienten mit nicht fortgeschrittenem HCC können bei geringer Rezidivrate mit vergleichbaren Langzeitüberlebensraten wie Patienten mit anderen Indikationen transplantiert werden. Patienten mit einem HCC innerhalb der Mailand-Kriterien (ein Tumorknoten < 5 cm oder bis zu 3 hepatozelluläres Karzinom (HCC)LebertransplantationLebertransplantationhepatozelluläres Karzinom (HCC)Tumorknoten < 3 cm; Mazzaferro et al. 1996) ohne Gefäßinfiltration oder extrahepatische Tumormanifestation erhalten einen Sonderstatus bei der Meldung (sog. exceptional MELD), der eine Transplantation innerhalb von 6–18 Monaten möglich macht. Überbrückend sollte eine lokale neoadjuvante Therapie (z. B. mit TACE) durchgeführt werden. Bei Patienten mit Tumoren außerhalb der Mailand-Kriterien, kann eine Transplantation nur ohne Sonderstatus erfolgen. Neben morphologischen Kriterien bestimmt auch die Tumorbiologie wie z. B. das Grading die Rezidivwahrscheinlichkeit nach Transplantation. Diese gehen bislang jedoch nicht in die Kriterien zur Organallokation ein. Eine makroskopisch nachweisbare Gefäßinfiltration oder extrahepatische Tumormanifestationen stellen Kontraindikationen zur OLT bei HCC dar.

Konsensusempfehlung

Lebertransplantation bei HCC

Bei Patienten, die aufgrund eines HCC auf der Transplantationswarteliste stehen, sollten regelmäßige Untersuchungen mit Bildgebung und AFP-Bestimmung durchgeführt werden. Patienten, die während der Wartezeit (und trotz Bridging-Therapie, meist TACE) einen Progress der HCC-Erkrankung jenseits akzeptierter Kriterien zeigen, sollten von der Warteliste genommen werden. Bei rekurrenter HCC-Erkrankung stellt eine Retransplantation keine Therapieoption dar.

(Clavien et al. 2012)

Lebertransplantation bei CholangiokarzinomAufgrund der hohen Rezidivrate stellt das CholangiokarzinomLebertransplantationCholangiokarzinom CholangiokarzinomLebertransplantationkeine grundsätzliche Indikation zur GallengangskarzinomLebertransplantationLebertransplantation dar. In Einzelfällen kann im Rahmen von Studien mit perioperativer adjuvanter Chemotherapie die Indikation bei perihilärem und distalem Cholangiokarzinom gestellt werden.

Indikationsstellung zur OLT bei akutem LeberversagenHäufigste Ursachen eines akuten Leberversagens stellen fulminante virale und autoimmune Hepatitiden sowie LeberversagenakutesLebertransplantationLebertransplantationLeberversagen, akutesIntoxikationen (oft durch Paracetamol, Knollenblätterpilz) und idiosynkratische Medikamentenreaktionen (z. B. Phenprocoumon, Antiinfektiva, Schmerzmittel) dar. Seltenere Ursachen bestehen z. B. in einem Budd-Chiari-Syndrom oder einem akuten Morbus Wilson. In einem Großteil der Fälle bleibt die Ätiologie jedoch unklar. Neuere Untersuchungen sprechen dafür, dass es sich bei kryptogenem akutem Leberversagen oft um autoimmune Hepatitiden handelt. Es sollte daher frühzeitig bei jedem unklaren akuten Leberversagen mit hepatitischer Enzymkonstellation eine Prednisolon-Therapie (initial 100 mg/d) versucht werden. Bei fehlendem Ansprechen nach 3 Tagen kann die Therapie beendet werden.

Wichtig

Entwickelt sich im Rahmen eines akuten Leberversagens eine hepatische Enzephalopathie, bestehen oft trotz intensivmedizinischer Behandlung ohne Transplantation schlechte Überlebensaussichten. Auch bei Aszitesbildung, Rückgang der Lebergröße sowie progredienter Niereninsuffizienz haben diese Patienten ohne Transplantation geringe Überlebenschancen.

Mehrere Indikationsscores zur Transplantation bei akutem Leberversagen (King's-College-Kriterien [Bernal et al. 2002], AFLS-Kriterien [Rutherford et al. 2012]) können mittels Erfassung prädiktiver Faktoren berechnet werden, bieten jedoch aufgrund des niedrigen negativen prädiktiven Werts nur eine begrenzte Hilfe bei der Entscheidungsfindung zur Lebertransplantation.

4.5.3

Kontraindikationen

Die Zahl der absoluten medizinischen oder chirurgischen LebertransplantationKontraindikationenKontraindikationen zur OLT ist gering:

•

Klinisch: Alter des Patienten (es existiert keine strikte Altersgrenze, bei der eine Transplantation nicht mehr erfolgreich durchgeführt werden kann; im Allgemeinen wird jedoch ein Alterslimit von 65–70 Jahren angegeben), fehlende Motivation.
•

Chirurgisch-technisch: ausgedehnte portalvenöse und mesenteriale Thrombose ohne Möglichkeit zur Anastomosierung
•

Schlechte Kurzzeitprognose: schwere Herz- und Lungenerkrankung, nicht beherrschbare Infektionen, Sepsis, Multiorganversagen
•

Schlechte Langzeitprognose: extrahepatische Malignome, fortgeschrittenes HCC, neurologische Erkrankungen, psychiatrische Erkrankungen

4.5.4

Evaluation des Empfängers

Die EvaluationsuntersuchungenLebertransplantationEvaluationsuntersuchungen dienen der Sicherung der Indikation zur Lebertransplantation sowie dem Ausschluss relevanter Nebenerkrankungen und Kontraindikationen. Sie umfassen Abdomen- und Thoraxbildgebung mit Gefäßrekonstruktion, kardiologische und Lungenfunktionsdiagnostik, HNO- und zahnärztliche Konsile zum Fokusausschluss, Untersuchungen zum Tumorausschluss (Gastroskopie, Koloskopie, gynäkologisches bzw. urologisches Konsil), Knochendichtemessung sowie psychosomatische/psychiatrische Vorstellung.

4.5.5

Allokation

Die Organallokation erfolgt über die Vermittlungsstelle Eurotransplant in EurotransplantLebertransplantationLebertransplantationEurotransplantLebertransplantationAllokationLeiden, Niederlande. Die Vermittlung erfolgt nach den im Transplantationsgesetz festgeschriebenen Grundsätzen der Dringlichkeit und der Erfolgsaussichten.

Wichtig

Die Allokation einer SpenderleberSpenderleber erfolgt seit 2006 nach dem model of endstage liver disease (MELD), das eine Abschätzung der 3-Monatsletalität ohne Transplantation erlaubt.

Ein hoher MELD-Punktwert entspricht einer hohen 3-Monatsletalität (z. B. MELD 35: 80 % Letalität). Der MELD-Wert wird errechnet aus INR, Bilirubin und Kreatinin. So wird eine Vermittlung der knappen Spenderorgane an die Patienten mit schlechtester Leberfunktion bevorzugt, was zu einer deutlichen Reduktion der Sterblichkeit der Patienten auf der Warteliste geführt hat.

4.5.6

Chirurgische Technik

Die Lebertransplantation sollte innerhalb von 12 h nach Organentnahme erfolgen, um die kalte Ischämiezeit des Organs möglichst kurz zu halten. Dies ist insbesondere bei eingeschränkter Organqualität und schlechtem Allgemeinzustand des Empfängers anzustreben. Die Transplantation erfolgt Lebertransplantationorthopeorthotop, d. h. durch Anastomosierung der supra- und infrahepatischen unteren Hohlvenen, der Pfortader und Leberarterie sowie von Spender- und Empfängergallengang (Ausnahme PSC: biliodigestive Anastomose) oder in „Piggy-Back“-Technik, d. LebertransplantationPiggy-Back-Technikh. als Seit-zu-Seit-Anastomose auf die V. cava inferior des Spenders, die bei der Explantation vollständig erhalten bleibt.

Aufgrund des Mangels an Spenderorganen werden auch die Split-Lebertransplantation und die Teilleberlebendspende durchgeführt. Meist werden bei der Split-Lebertransplantation die linkslateralen Lebersegmente für eine Spende an ein Kind vermittelt, der rechte Leberlappen wie bei der Lebendspende einem erwachsenen Empfänger transplantiert.

4.5.7

Postoperatives Management

Immunsuppression nach Lebertransplantation

Die initiale Immunsuppression erfolgt üblicherweise mit einer LebertransplantationImmunsuppressionDreifachtherapie mit einem Calcineurin-Inhibitor (Tacrolimus oder Ciclosporin A) in Kombination mit Mycophenolat und Prednisolon. Letzteres wird in den ersten 3 Monaten nach Transplantation schrittweise reduziert und ausgeschlichen. In der Induktionsphase der ersten Tage nach Transplantation ist auch der Einsatz von Anti-Thymozytenglobulin sowie von Antikörpern gegen IL-2-Rezeptor üblich. Die Dosierung der Calcineurin-Inhibitoren erfolgt nach Medikamentenspiegel-Bestimmung im Vollblut. Etwa 6 Monate nach Transplantation kann eine Umstellung der Immunsuppression erwogen werden. Neuere Substanzen wie mTOR-Inhibitoren (Rapamune, Everolimus) bieten bei einigen Patienten ein günstigeres Nebenwirkungsprofil mit geringerer Nephrotoxizität sowie antiproliferativer Wirkung.

Durch die initial intensivierte Immunsuppression sind in der frühen postoperativen Phase Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung von Infektionen wichtig wie Verzicht auf Haustiere und Topfpflanzen sowie Ernährung ohne rohe Nahrungsmittel.

Cave

Im Langzeitverlauf sind insbesondere die Langzeitkomplikationen der Immunsuppression wie arterielle Hypertonie, Niereninsuffizienz, Osteoporose und Diabetes mellitus sowie deren Folgekrankheiten in der Nachsorge der Transplantierten von Bedeutung. Hierzu gehört auch die Entstehung von De-novo-Tumoren (insbes. Plattenepithelkarzinome, Basaliome, aber auch Lymphome) mit einem Auftreten bei bis zu 5 % der Patienten. Es sollten daher regelmäßige Vorsorge- und Früherkennungsuntersuchungen (Hautarzt!) durchgeführt werden.

Komplikationen nach Lebertransplantation

•

Akute und chronische Abstoßungsreaktionen: LebertransplantationKomplikationenLebertransplantationAbstoßungsreaktionenWährend erstere bei suffizienter Therapie keinen signifikanten Einfluss auf die Langzeitprognose besitzt, zeigt sich bei letzterer histologisch eine Rarefizierung der Gallenwege (vanishing bile duct syndrome), die mit einer ungünstigen Langzeitprognose verbunden ist. Die akute Abstoßungsreaktion zeigt sich in steigenden Transaminasen und Cholestaseparametern sowie einer typischen Histologie. Therapeutisch erfolgen eine Steroid-Stoßtherapie und eine Erhöhung der Basisimmunsuppression.
•

Infektionen: In der Frühphase nach Transplantation gehören Pneumonien und Cholangitiden zu den häufigsten Infektionen, die meist durch bakterielle, aber auch fungale Erreger ausgelöst werden. Im späteren Verlauf sind Zytomegalievirus-Infektionen typische Komplikationen.
•

Vaskuläre Komplikationen: Gefäßthrombosen im frühen postoperativen Verlauf im Bereich von A. hepatica, V. portae oder V. cava erfordern i. d. R. eine Thrombektomie oder chirurgische Revision, da sie zu einem Verlust der Tranplantatfunktion führen. Im späteren Verlauf kann es zu intrahepatischen Abszessen oder Cholangitiden kommen.
•

Gallenwegskomplikationen: Diese stellen die häufigsten Komplikationen nach Transplantation dar. Niedrigste Komplikationsraten werden bei Seit-zu-Seit-Anastomosen von Spender- und Empfänger-Gallengang beobachtet. Im späteren Verlauf nach Transplantation treten Gallenwegskomplikationen aufgrund des ischämieempfindlichen Gewebes v. a. bei arterieller Minderperfusion oder aber auch bei chronischen Abstoßungsreaktionen auf. Gallenleckagen können bei Teillebertransplantationen an der Resektionsfläche auftreten und können meist durch Drainageneinlage behandelt werden.LebertransplantationKomplikationen

Rezidiv der Grunderkrankung

Der Langzeitverlauf nach Transplantation wird entscheidend von einem Wiederauftreten der Grunderkrankung (Tab. 4.19) bestimmt. Während für die Vermeidung einer HBV-Reinfektion bei Hepatitis-B-assoziierter Zirrhose eine wirksame lebenslang anzuwendende medikamentöse Prophylaxe mit Anti-HBV-Immunglobulin plus Nukleos(t)id-Analoga (z. B. Lamivudin) besteht, konnte eine HCV-Reinfektion bis zur Zulassung der neuen direkt antiviral wirksamen Substanzen nicht verhindert werden.

In der aktuellen HCV Leitlinie wird die Durchführung einer Therapie mit Sofosbuvir plus Ledipasvir oder Daclatasvir (plus/minus Ribavirin) für 12–24 Wochen bei der dekompensierten Zirrhose vor Lebertransplantation empfohlen (Empfehlungsgrad IIb) (Sarrazin et al. 2015). Die Heilungsraten liegen bei dieser Patientengruppe bei ca. 80 %. Gelingt es, vor Transplantation eine anhaltende virologische Response zu induzieren, so kann eine Reinfektion nach Transplantation regelhaft verhindert werden. Bei weiter fortgeschrittenen Zirrhose (MELD Score > 18) ist die Sicherheit der Therapie jedoch noch nicht ausreichend evaluiert. Ist eine Therapie vor Transplantation nicht möglich, sollten Patienten nach Transplantation behandelt werden, wenn sich Zeichen der Reinfektionshepatitis zeigen. Die Therapie sollte nur in einem entsprechend erfahrenen Zentrum erfolgen; potenzielle Medikamenteninteraktionen (insbesondere mit Immunsuppressiva) und Dosisanpassung bei Nierenfunktionseinschränkung müssen berücksichtigt werden.

Bei Transplantation aufgrund ethyltoxischer Leberzirrhose Leberzirrhoseethyltoxische nach LebertransplantationLebertransplantationLeberzirrhoseethyltoxischekommt es in 15–30 % der Fälle zu einem erneuten geringen sporadischen Alkoholgenuss. Die Rate schwerer Alkoholrückfälle mit riskantem Trinkverhalten ist mit ca. 3–5 % sehr gering. Eine psychiatrische Mitbetreuung der Patienten kann sinnvoll sein.

Bei Transplantation bei HCC werden derzeit morphologische Kriterien (Mailand-Kriterien) zur Identifikation von Patienten mit geringem Rezidivrisiko angewendet. Auch das Grading des Tumors sowie vermutlich weitere biologische Marker könnten in Zukunft eine bessere Abschätzung des Rezidivrisikos möglich machen. Die Hoffnung durch neue Immunsuppressiva, die mTOR-Inhibitoren, die z. T. in der Therapie solider Tumoren eingesetzt werden, in Zukunft eine niedrigere Rezidivrate bei Patienten mit HCC nach Lebertransplantation zu erreichen, hat sich in aktuellen Studien (SILVER Studie) nur z. T. bestätigt.

4.5.8

Prognose

In der Auswertung des Europäischen Lebertransplantationsregisters der Transplantationen bis zum Jahr 2006 liegen die Überlebensraten bei 82 % nach einem Jahr, 71 % nach 5 Jahren und 61 % nach 10 Jahren (Adam et al. 2012). Beste Überlebensraten zeigen Patienten mit cholestatischer oder autoimmuner Lebererkrankung: Die 1-, 3- und 5-Jahres-Überlebensrate dieser Patienten liegen bei 91 %, 87 % bzw. 85 % (Kashyap et al. 2010). Patienten, die aufgrund einer chronischen Hepatitis C transplantiert werden müssen, hatten bislang vor Zulassung direkt antiviral wirksamer Substanzen ein schlechteres Outcome als der Durchschnitt der transplantierten Patienten. Die Einführung der Allokation nach dem MELD-System führte zwar zu einer Reduktion der Sterblichkeit auf der Warteliste, jedoch aufgrund der Transplantation bei sehr schwer kranken Patienten auch zu einer Verschlechterung des postoperativen Gesamtüberlebens.

Quellenangaben und weiterführende Literatur

Adam et al., 2012

R. Adam V. Karam V. Delvart Evolution of indications and results of liver transplantation in Europe. A report from the European Liver Transplant Registry Journal of Hepatology 57 3 2012 675 688

Bernal et al., 2002

W. Bernal N. Donaldson D. Wyncoll J. Wendon Blood lactate as an early predictor of outcome in paracetamol-induced acute liver failure: a cohort study Lancet 359 9.306 2002 558 563

Clavien et al., 2012

P.A. Clavien M. Lesurtel P.M. Bossuyt OLT for HCC Consensus Group. Recommendations for liver transplantation for hepatocellular carcinoma: an international consensus conference report Lancet Oncol 13 1 2012 11 22

Collett et al., 2010

D. Collett L. Mumford N.R. Banner Comparison of the incidence of malignancy in recipients of different typs of organ: a UK Registry audit Am J Transplant 10 8 2010 1889 1896

Futagawa et al., 2006

Y. Futagawa P.I. Terasaki K. Waki No improvement in long-term liver transplant graft survival in the last decade: An analysis of the UNOS data Am J Transplant 6 2006 1398 1406

Kashyap et al., 2010

R. Kashyap S. Safadjou R. Chen Living donor and deceased donor liver transplantation for autoimmune and cholestatic liver diseases – an analysis of the UNOS database J Gastrointest Surg 14 9 2010 1362 1369

Mazzaferro et al., 1996

V. Mazzaferro E. Regalia R. Doci Liver transplantation for the treatment of small hepatocellular carcinomas in patients with cirrhosis Engl J Med 334 11 1996 693 699

Murray and Carithers, 2005

K.F. Murray R.L. Carithers AASLD Practice Guidelines: Evaluation of the patient for liver transplantation Hepatology 41 6 2005 1407 1432

Rutherford et al., 2012

A. Rutherford L. King L. Hynan Development of an accurate index for predicting outcomes of patients with acute liver failure Gastroenterology 143 5 2012 1237 1243

Sarrazin et al., 2015

C. Sarrazin T. Berg P. Buggisch Aktuelle Empfehlungen zur Therapie der chronischen Hepatitis C Z Gastroenterol 53 2015 320 334

Waki, 2006

K. Waki UNOS Liver Registry: ten year survival Clin Transpl 2006 29 39

Hepatozelluläres Karzinom

Julia Benckert

Thomas Berg

Definition

Das hepatozelluläre Karzinom (HCC)hepatozelluläres Karzinom (HCC) ist ein maligner Tumor, ausgehend von Hepatozyten mit typischerweise starker arterieller Hypervaskularisation. Es stellt mit 80–90 % das häufigste primäre Lebermalignom dar.

Ätiologie

70–90 % der HCC entstehen auf dem Boden einer Leberzirrhose. Häufigste Ursachen der Zirrhose bei Patienten mit HCC stellen Hepatitis-B- und -C-Infektionen, alkoholbedingte Lebererkrankung sowie die nicht-alkoholische Steatohepatitis (NASH) dar. Seltenere Ursachen sind die Hämochromatose, der Alpha-1-Antitrypsin-Mangel und autoimmune Lebererkrankungen.

Epidemiologie

Das HCC stellt bei einer steigenden Inzidenz und mit etwa 600 000 Todesfällen pro Jahr den fünfthäufigsten malignen Tumor weltweit dar. Es bestehen deutliche geografische Unterschiede im Auftreten des Tumors mit höchster Inzidenz in Afrika südlich der Sahara und in Südostasien. Männer sind 2- bis 4-mal häufiger betroffen als Frauen.

Pathophysiologie

Inflammatorische Prozesse im Rahmen chronischer Lebererkrankungen mit der Folge eines hepatozelluläres Karzinom (HCC)Pathophysiologieerhöhten Zellumsatzes, Regeneration und Fibrosierung führen zu genetischen Alterationen mit Aktivierung von Onkogenen, Inaktivierung von Tumorsuppressor-Genen sowie Defekten in DNA-Reparaturmechanismen, die wesentliche Grundlagen im Verlauf der Hepatokarzinogenese darstellen. Das HCC entwickelt sich auf dem Boden einer Zirrhose meist über die Zwischenstufe der dysplastischen Regeneratknoten. Jedoch konnte sowohl für die chronische Hepatitis B als auch für Aflatoxine eine direkte karzinogene Wirkung unabhängig von Leberzirrhose und Regenerationsmechanismen nachgewiesen werden.

Risikofaktoren für die Entstehung eines HCC Tab. 4.20.

Mehrere Fall-Kontroll- sowie Kohortenstudien belegen eine Reduktion des HCC-Risikos durch regelmäßigen Kaffeegenuss (Setiawan V et al. 2015; Bravi F et al. 2007). Offenbar besitzen auch Statine und Metformin eine protektive Wirksamkeit.

Symptomatik

Das HCC wird oft erst in einem weit fortgeschrittenen Stadium symptomatisch. Die klinische hepatozelluläres Karzinom (HCC)SymptomeSymptomatik ist variabel und uncharakteristisch. Neben asymptomatischen Verläufen berichten Patienten über:

•

Schmerzen und Druckgefühl im Oberbauch
•

Appetitlosigkeit und Gewichtsabnahme
•

Müdigkeit, Abgeschlagenheit und subfebrile Temperaturen
•

Indirekte Zeichen: Ösophagusvarizenblutungen oder neu aufgetretener Aszites als Folge einer (malignen) Pfortaderthrombose
•

Ikterus (selten, z. B. im Rahmen einer diffusen malignen Infiltration)

Diagnostik

Die Diagnose deshepatozelluläres Karzinom (HCC)Diagnostik HCC wird durch nichtinvasive oder pathologische Kriterien gestellt (Tab. 4.21).

Konsensusempfehlung

Diagnosestellung des HCC

Die Diagnose des HCC kann bei Leberzirrhosehepatozelluläres Karzinom (HCC)hepatozelluläres Karzinom (HCC)LeberzirrhosePatienten mit vorliegender Leberzirrhose ohne histologische Sicherung erfolgen (European Association for the Study of the Liver, European Organisation for Research and Treatment of Cancer 2012).

Bei Tumorknoten > 1 cm kann die Diagnose bereits durch eine typische kontrastmittelgestützte Schnittbildgebung gestellt werden.

Bei kleinen Tumoren (1–2 cm) oder bei nicht eindeutigem Befund kann die Diagnose durch eine zweite typische kontrastmittelunterstützte Bildgebung gesichert werden (Grad-2b-Empfehlung).

Bei Patienten ohne zugrunde liegende Zirrhose oder bei unklarem Befund in der Bildgebung sollte eine histologische Sicherung angestrebt werden. Die Bestimmung des AFP wird aktuell nicht mehr empfohlen, wenngleich sie in der klinischen Praxis noch oft Anwendung findet.

Bei Patienten, die für eine Lebertransplantation infrage kommen, sollte das präoperative Staging neben dem Abdomen-CT oder -MRT auch ein Thorax-CT sowie eine Skelettszintigrafie umfassen. Da die Höhe des AFP prognostische Bedeutung für die HCC-Rekurrenz nach Transplantation besitzt, ist eine Bestimmung im Rahmen der Transplantationsevaluation sinnvoll. Zusätzlich wird die Dynamik des AFP-Wertes als Marker für das Therapieansprechen verwendet.

Wichtig

Bei sonografisch gesehenem Tumorknoten < 1 cm sollte zunächst eine Verlaufskontrolle nach 3–4 Monaten erfolgen. Eine engmaschige Kontrolle sollte bei unverändertem Befund über 1 Jahr fortgeführt werden. Dann kann das Untersuchungsintervall auf 6 Monate verlängert werden.

Cave

Ein PET-CT ist zur hepatozelluläres Karzinom (HCC)PET-CTDiagnosesicherung nicht geeignet, da nur bei einem geringen Teil der HCC eine erhöhte Glukoseutilisation (PET-positiv) nachgewiesen werden kann.

Staging

Die übliche Tumorstadien-Einteilung nach der TNM-Klassifikation hat sich für die Stadieneinteilung des HCC nicht bewährt, u. a. weil die Prognose des HCC auch wesentlich von der Prognose und dem hepatozelluläres Karzinom (HCC)StagingStadium der Lebergrunderkrankung bzw. der Zirrhose abhängig ist. Es existieren zahlreiche Scores für das HCC-Staging, z. B. Okuda-Score, CLIP-Score (Cancer of the Liver Italian Program), die neben der HCC-Ausdehnung auch Leberfunktion, AFP und Zirrhosestadium mit einbeziehen. Durchgesetzt hat sich weitgehend der BCLC-Score (Barcelona Clinic Liver Cancer Score, Tab. 4.22).

Früherkennung

Folgendehepatozelluläres Karzinom (HCC)Früherkennung Patienten mit erhöhtem Risiko zur Entstehung eines HCC sollten regelmäßige Untersuchungen zur Früherkennung erhalten:

•

Patienten mit Leberzirrhose
•

Patienten mit chronischer, aktiver Hepatitis B unabhängig vom Vorliegen einer Zirrhose
•

Patienten mit positiver Familienanamnese für HCC
•

Patienten mit chronischer Hepatitis C ab fortgeschrittener Fibrose im Stadium ≥ 3
•

Patienten mit NASH bei Vorliegen weiterer Risikofaktoren unabhängig vom Vorliegen einer Zirrhose

Vorsorgeuntersuchungen sollten alle 6 Monate durch Ultraschall erfolgen. Die Bestimmung von AFP im Serum wird aktuell aufgrund der geringen Sensitivität (39–64 %) bzw. Spezifität (76–91 %) nicht mehr empfohlen. Diese Empfehlung ist jedoch umstritten, da die Dynamik des AFP-Werts im Langzeitverlauf in vielen Fällen eine gute Einschätzung zum individuellen HCC-Risiko erlaubt. Bei kontinuierlichem AFP-Anstieg sollte auch bei negativer Sonografie eine weitere Bildgebung mittels MRT und leberspezifischem Kontrastmittel erfolgen. Bei Patienten mit sonografischem Nachweis eines tumorsuspekten Knotens < 1 cm sollte nach 3 Monaten eine Verlaufskontrolle durchgeführt werden. Auch Patienten nach Leberresektion bei HCC sollten in kürzeren Abständen erneut untersucht werden. Durch regelmäßige Früherkennungsuntersuchungen kann die HCC-bedingte Mortalität um knapp 40 % reduziert werden (Zhang, Yang und Tang 2004).

Praxisempfehlung

Patienten mit chronischer Lebererkrankung und fortgeschrittener Fibrose bzw. Zirrhose, Patienten mit chronischer Hepatitis B, unabhängig vom Vorliegen einer Zirrhose, sowie Patienten mit NASH bei Vorliegen weiterer Risikofaktoren sollten in Früherkennungsuntersuchungen eingeschlossen werden.

Differenzialdiagnosen

Charakteristisch für das HCC ist die Hypervaskularisation durch atypische Arterien, die in der hepatozelluläres Karzinom (HCC)DifferenzialdiagnoseBildgebung eine Kontrastmittelanreicherung in der arteriellen Phase sowie ein Auswaschen des Kontrastmittels in der späten Phase zeigt. Bei kleinen HCC < 2 cm kann jedoch eine noch gemischte Perfusion mit teils auch portalvenöser und regelrechter arterieller Perfusion vorliegen, sodass in diesen Fällen eine typische Kontrastdarstellung fehlt und eine Abgrenzung von dysplastischen oder Regeneratknoten schwierig sein kann (Kudo et al. 2011). Mehrere Entitäten müssen differenzialdiagnostisch bei Kontrastmittel aufnehmenden Herden in nicht-zirrhotischer Leber in Erwägung gezogen werden (Tab. 4.23).

Therapie

Die Therapie des HCC stellt hepatozelluläres Karzinom (HCC)Therapieaufgrund der vielfältigen Therapiemodalitäten eine interdisziplinäre Herausforderung dar. In die individuelle Entscheidungsfindung müssen zahlreiche Faktoren wie die lokale Ausbreitung hinsichtlich einer möglichen Resektabilität, aber auch das Stadium der Lebergrunderkrankung und Begleiterkrankungen mit einbezogen werden. Wenngleich Staging-Systeme wie die BCLC-Klassifikation auch Therapieempfehlungen mit in die Klassifikation einbeziehen, lässt sich doch meist aufgrund der genannten Einflussfaktoren nicht unmittelbar vom Staging eine Therapieempfehlung ableiten. Besonders hilfreich scheinen daher Therapieleitfäden, wie der Behandlungsalgorithmus nach Thomas et al. 2010, der eine Entscheidunghilfe unabhängig vom Staging bietet. Zum therapeutischen Vorgehen bei HCC Abb. 4.22.

Leberresektion

Die Resektion ist die erste Therapieoption für Patienten mit solitären Tumoren und gut hepatozelluläres Karzinom (HCC)LeberresektionLeberresektionhepatozelluläres Karzinom (HCC)erhaltener Leberfunktion, ohne Zeichen einer portalen Hypertension (hepatischer Venendruckgradient < 10 mmHg). Eine anatomische Resektion sollte bevorzugt durchgeführt werden. Bei Patienten mit mehreren Tumoren, die nicht für eine Lebertransplantation infrage kommen, sollte ebenfalls eine Resektion erwogen werden. Die perioperative Mortalität bei Patienten mit Leberzirrhose liegt bei 2–3 %. Daten, die ein verbessertes Überleben für Patienten mit adjuvanter oder neoadjuvanter Behandlung belegen, liegen derzeit noch nicht vor.

Bei Patienten mit Leberzirrhose ist zu bedenken, dass die Zirrhose als Risikofaktor für die Entstehung eines De-novo-HCC auch nach kurativer Resektion besteht. Das kumulative Risiko liegt 5 Jahre nach Resektion bei ca. 70–80 %. Patienten nach Resektion sollten daher in Vorsorgeuntersuchungen eingeschlossen werden. Im ersten Jahr nach Resektion bietet sich ein Untersuchungsintervall von 3–4 Monaten an.

Wichtig

In etwa 10 % tritt ein HCC ohne zugrunde liegende Zirrhose auf. Die Therapie der Wahl stellt für diese Patienten die Resektion dar.

Lebertransplantation

Die Lebertransplantation ist die Therapie der Wahl für Patienten mit HCC in dekompensierter hepatozelluläres Karzinom (HCC)LebertransplantationLebertransplantationhepatozelluläres Karzinom (HCC)Zirrhose. Trotz verschiedener Studien, die erweiterte Kriterien mit guten Langzeitüberlebensraten für Patienten identifizieren konnten (San-Francisco-Kriterien [UCSF], „Up-to-seven“-Kriterien), werden in den meisten Transplantationsprogrammen die sog. Mailand-KriterienMailand-KriterienLebertransplantationLebertransplantationMailand-Kriterien für die Priorisierung von Patienten mit HCC gefordert (Mazzaferro et al. 1996).

Konsensusempfehlung

Die Lebertransplantation stellt die Therapie der Wahl für Patienten mit einzelnem HCC-Knoten < 5 cm oder bis zu 3 Tumorknoten je < 3 cm (Mailand-Kriterien) dar, die nicht für eine Resektion geeignet sind (Grad der Empfehlung: 1A).

Auch Patienten mit Tumorstadien außerhalb der Mailand-Kriterien könnten von einer Transplantation profitieren, sie erhalten jedoch keine Priorisierung auf der Warteliste. Kontraindikationen für die Transplantation stellen eine makroskopische Tumorinfiltration der Pfortader oder von Pfortaderästen und extrahepatische Tumormanifestationen dar.

Die perioperative und 1-Jahresmortalität nach Transplantation liegt bei etwa 3 bzw. 15 %. Patienten auf der Transplantationswarteliste sollten aufgrund guten Tumoransprechens mit lokoregionären Therapien neoadjuvant behandelt werden. Als „Bridging-Therapie“ hat sich v. a. die transarterielle Chemoembolisation (TACE)Chemoembolisation, transarterielle (TACE)hepatozelluläres Karzinom (HCC)hepatozelluläres Karzinom (HCC)Chemoembolisation, transarterielle (TACE) etabliert. Die Leberlebendspende kann eine zusätzliche Therapieoption für Patienten mit langer Wartezeit und Tumoren außerhalb der Mailand-Kriterien darstellen.

Lokale Ablation

Die lokale Tumorablation mit Radiofrequenzablation (RFARadiofrequenzablation (RFA)hepatozelluläres Karzinom (HCC)hepatozelluläres Karzinom (HCC)Radiofrequenzablation (RFA)) stellt die Standardtherapie dar für Patienten mit uni- oder oligonukleären kleinen Tumoren bis max. 5 cm Durchmesser, die für eine chirurgische Therapie nicht infrage kommen. Beste Ergebnisse werden jedoch bei Tumoren < 3 cm erreicht. Die RFA wird wie die Resektion als prinzipiell kuratives Verfahren bei kleinem HCC angesehen. Die Rezidivrate (meist De-novo-HCC) liegt jedoch bei 70–80 % innerhalb von 5 Jahren. Die RFA ist in den meisten Fällen der perkutanen Ethanolinjektion (PEI)Ethanolinjektion, perkutane (PEI)hepatozelluläres Karzinom (HCC)hepatozelluläres Karzinom (HCC)Ethanolinjektion, perkutane (PEI) überlegen aufgrund deutlich besserer Tumorkontrolle und Überlebensraten. PEI ist daher bei Patienten, die für eine Resektion oder RFA infrage kommen, nicht mehr empfohlen.

Wichtig

Bei Tumoren < 3 cm kann eine vollständige lokale Tumorkontrolle sowohl durch RFA als auch durch PEI mit guten Langzeitergebnissen erreicht werden. Bei kleinen Tumoren in Zirrhose Child A kann die RFA in Abhängigkeit der Erfahrung des Zentrums als alternative Optionen zur Resektion gesehen werden.

Transarterielle Therapien

Bei der transarteriellen Chemoembolisation (TACE) wird TACE s. Chemoembolisation, transarterielleangiografisch die tumortragende) Chemoembolisation, transarterielle (TACE)hepatozelluläres Karzinom (HCC)hepatozelluläres Karzinom (HCC)Chemoembolisation, transarterielle (TACE)Lebersegmentarterie aufgesucht und durch lokale Applikation eines Chemotherapeutikums embolisiert. Etabliert ist die Durchführung einer TACE mit Lipiodol versetztem Chemotherapeutikum. Eine neuere Variante stellt die Embolisation mit Drug-eluting Beads (medikamentenfreisetzende Partikel) dar, bei der das Chemotherapeutikum langsam freigesetzt wird und die ein geringeres Nebenwirkungsprofil aufweist. Die Therapie kann in Abhängigkeit vom initialen Ansprechen mehrfach im Abstand von 6–12 Wochen wiederholt werden, bis das gesamte tumorversorgende Gefäßsystem mit Embolisat ausgefüllt ist. Die Durchführung einer TACE ist kontraindiziert bei dekompensierter Zirrhose oder Portalvenenthrombose. Auch eine Verschlechterung der Leberfunktion nach TACE bei Patienten mit Zirrhose ist ein prognostisch ungünstiges Zeichen und sollte zu einer Unterbrechung der Therapie führen. Eine Abschätzung, ob eine erneute TACE-Therapie prognostisch in dieser Situation erfolgversprechend ist, bietet der ART-Score (Sieghart et al. 2014).

Ein anatomisch ähnlicher Zugangsweg liegt bei der selektiven internen Radiotherapie (SIRT) vor, bei der Radiotherapie, selektive interne (SIRT)hepatozelluläres Karzionm (HCC)einehepatozelluläres Karzinom (HCC)Radiotherapie, selektive interne (SIRT) interne Radiatio durch intraarterielle Gabe von Yttrium-90-beladenen Glas- oder SIRT s. Radiotherapie, selektive, interneStärkepartikeln erfolgt. Aufgrund der geringen Embolisationswirkung der kleinen Partikel ist die SIRT auch bei Patienten mit Pfortaderthrombose durchführbar.

Konsensusempfehlung

Die TACE ist Therapie der Wahl bei Patienten mit oligonodulärer Erkrankung mit kompensierter Leberfunktion ohne Pfortaderthrombose, die nicht für eine Resektion oder Transplantation infrage kommen.

(Grad der Empfehlung 1A; European Association for the Study of the Liver, European Organisation for Research and Treatment of Cancer 2012).

Weitere interventionelle Therapieoptionen

Lokale, perkutane (Brachytherapie) hepatozelluläres Karzinom (HCC)Brachytherapieoder stereotaktische Bestrahlung hepatozelluläres Karzinom (HCC)stereotaktische Bestrahlungwerden insbesondere bei sehr großen Tumoren erfolgreich angewendet. Noch liegen jedoch nicht ausreichend viele Daten vor, sodass die Strahlentherapie bei ausgedehnten Tumoren noch keine Konsensusempfehlung darstellt.

Medikamentöse Therapie

Der Multikinaseinhinbitor Sorafenib hepatozelluläres Karzinom (HCC)Sorafenibstellt die palliative systemische Standardtherapie des HCC dar. Sorafenib ist indiziert bei Patienten mit kompensierter Leberfunktion (Child-Pugh A–B), bei Sorafenibhepatozelluläres Karzinom (HCC)fortgeschrittenen Tumoren (BCLC C) mit vaskulärer Invasion oder extrahepatischer Manifestation sowie bei Patienten mit Progress unter lokaler Therapie. Durch Sorafenib konnte eine Verlängerung der Überlebenszeit um durchschnittlich etwa 3 Monate nachgewiesen werden. Typische Nebenwirkungen der Therapie sind gastrointestinale Symptome wie Diarrhö, Hautveränderungen wie das Hand-Fuß-Syndrom sowie Gewichtsverlust.

Die Kombinationstherapie aus Sorafenib und TACE erbrachte in Studien keinen Vorteil (Hoffmann et al. 2015).

Es existiert derzeit keine Zweitlinientherapie für Patienten mit Tumorprogress unter systemischer Therapie oder Unverträglichkeit für Sorafenib. Bei zahlreichen insgesamt leider überwiegend negativ verlaufenen Studien konnten in den letzten Jahren jedoch immer wieder Patienten-Subgruppen identifiziert werden, bei denen sich neue zielgerichtete Substanzen effektiv zeigten (wie z. B. Tivantinib bei Patienten mit HCC mit hoher cMET Expression, Ramucirumab bei Patienten mit hohem AFP). Erste vielversprechende Ergebnisse konnten für den Programmed-death-1-Rezeptor Inhibitor Nivolumab im Rahmen von Phase-II-Studien nachgewiesen werden. Patienten, die für eine Zweitlinientherapie infrage kommen, sollte daher der Einschluss in eine Studie angeboten werden.

Prognose

Die Prognose der Patienten mit HCC hängt neben dem Tumorausmaß insbesondere von der Leberfunktion und dem Zirrhosestadium sowie von Komplikationen wie dem Vorliegen einer Pfortaderthrombose ab. Als weiterer prognostischer Marker konnte die Höhe des AFP-Werts sowie die cMET Expression des Tumors ermittelt werden.

Für Patienten mit BCLC-Stadium B–C (intermediär bis fortgeschritten) bestehen im natürlichen Verlauf 1-, 3- und 5-Jahres-Überlebensrate von etwa 54 %, 28 % und 7 %, während bei BCLC-Stadium D lediglich noch eine 1-Jahres-Überlebensrate von 10 % besteht.

Bei Patienten, die einer Resektion zugeführt werden können, liegen die 1-, 3- und 5-Jahres-Überlebensraten hingegen bei etwa 85 %, 62 % und 51 %, jedoch bei einer Rezidivrate von bis zu 80 %. Nach Lebertransplantation können die besten Langzeit-Überlebensraten erzielt werden mit einem Überleben von durchschnittlich 74 % der Patienten nach 5 Jahren und einer Rezidivrate von < 20 % (Llovet, Brú und Bruix 1999).

Eine seltene Sonderform des HCC bildet das fibrolamelläre HCC, das besondere histologische Eigenschaften aufweist und bei jungen hepatozelluläres Karzinom (HCC)fibrolamelläresPatienten ohne Leberzirrhose auftritt. Die Therapie stellt die Resektion dar, nach der eine 5-Jahres-Überlebensrate von etwa 75 % erreicht werden kann, jedoch bei einer Rezidivrate von über 80 % (Stipa et al. 2006).

Quellenangaben und weiterführende Literatur

Bravi et al., 2007

F. Bravi C. Bosetti A. Tavani Coffee drinking and hepatocellular carcinoma risk: a meta-analysis Hepatology 46 2 2007 430 435

Bruix and Sherman, 2005

J. Bruix M. Sherman AASLD Practice Guideline: Management of Hepatocellular Carcinoma Hepatology 42 5 2005 1208 1236

Cancer of the Liver Italian Program (CLIP) Investigators, 2000

Cancer of the Liver Italian Program (CLIP) Investigators Prospective validation of the CLIP score: a new prognostic system for patients with cirrhosis and hepatocellular carcinoma Hepatology 31 4 2000 840 845

El-Serag and Rudolph, 2007

H.B. El-Serag K.L. Rudolph Hepatocellular Carcinoma: Epidemiology and Molecular Carcinogenesis Gastroenterology 132 2007 2557 2576

European Association for the Study of the Liver, 2012

European Association for the Study of the Liver European Organisation for Research and Treatment of Cancer. EASL-EORTC Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma J Hepatol 56 2012 908 943

Hoffmann et al., 2015 11

K. Hoffmann T. Ganten D. Gotthardt Impact of neo-adjuvant Sorafenib treatment on liver transplantation in HCC patients – a prospective, randomized, double-blind, phase III trial BMC Cancer 15 2015 May 11 392

Kudo et al., 2011

M. Kudo N. Izumi N. Kokudo for the HCC Expert Panel of Japan Society of Hepatology Management of Hepatocellular Carcinoma in Japan: Consensus-Based Clinical Practice Guidelines Proposed by the Japan Society of Hepatology (JSH) 2010 Updated Version Digestive Disease 29 2011 339 364

Llovet et al., 1999

J.M. Llovet C. Brú J. Bruix Prognosis of hepatocellular carcinoma: the BCLC staging classification Semin Liver Dis 19 3 1999 329 338

Mazzaferro et al., 1996

V. Mazzaferro E. Regalia R. Doci Liver transplantation for the treatment of small hepatocellular carcinomas in patients with cirrhosis Engl J Med 334 11 1996 693 699

Setiawan et al., 2015

V. Setiawan L. Wilkens S. Lu Association of coffee intake with reduced incidence of liver cancer and death from chronic liver disease in the US multiethnic cohort Gastroenterology 148 1 2015 118 125

Sieghart et al., 2013

W. Sieghart F. Hucke M. Pinter The ART of decision making: retreatment with transarterial chemoembolization in patients with hepatocellular carcinoma Hepatology 57 6 2013 2261 2273

Stipa et al., 2006

F. Stipa S.S. Yoon K.H. Liau Outcome of patients with fibrolamellar hepatocellular carcinoma Cancer 106 6 2006 1331 1338

Thomas et al., 2010

M.B. Thomas D. Jaffe M.M. Choti Hepatocellular Carcinoma: Consensus Recommendations of the National Cancer Institute Clinical Trials Planning Meeting J Clin Oncol 28 25 2010 3994 4005

Zhang et al., 2004

B.H. Zhang B.H. Yang Z.Y. Tang Randomized controlled trial of screening for hepatocellular carcinoma J Cancer Res Clin Oncol 130 2004 417 422

Erkrankungen von Dünn- und Dickdarm

Michael Rünzi

4.7.1

Zöliakie

Definition

Wichtig

Die ZöliakieZöliakie umfasst potenzielle, subklinische, symptomatische, klassische und refraktäre Formen. Im Vordergrund steht eine Malabsorption mit passendem typischem histologischem Befund (Zottenatrophie, Vermehrung von intraepithelialen Lymphozyten und Plasmazellen). Sie bessert sich durch konsequente glutenfreie Ernährung (glutensensitive Enteropathie).

Ätiologie

Die glutensensitive Enteropathie (Zöliakie) entsteht durch eine Unverträglichkeit auf die Gliadinbestandteile des Glutens (Protein aus Weizen, Roggen, Gerste) im Rahmen einer genetischen Disposition mit familiärer Häufung der Erkrankung und Nachweis von HLADQ2/DQ8 in 99 %. Mutmaßlich kann die Erkrankung durch Virusinfekte induziert werden (Nachweis von Antikörper gegen Adenovirus Typ 12).

Epidemiologie

Die Zöliakie hat eine Prävalenz von ca. 0,3 %, Frauen erkranken häufiger als Männer. Man geht von 0,5–13 % Betroffenen in der Bevölkerung aus.

Pathophysiologie

Bei Betroffenen findet man im Serum Antikörper gegen das präsentierende Antigen, die Transglutaminase, in der Lamina propria des Dünndarms vermehrt sensibilisierte T-Lymphozyten sowie Plasmazellen. Die Mukosa des Dünndarms ist abgeflacht, es kommt zur Reduktion der luminalen Enzymaktivität mit Dysregulation der Galle- und Pankreassekretion, sodass neben der Malabsorption durch die Verminderung der Darmoberfläche auch eine Maldigestion (reversibel) auftritt.

Symptomatik

Patienten leiden unter Dyspepsie, Flatulenz, wechselnder Stuhlgewohnheit und sekundärem Gewichtsverlust als Symptome einer Malassimilation. Schlaflosigkeit, Müdigkeit, Depression oder auch eine Obstipation können Symptome sein. Ein Auftreten der Erkrankung ist häufig in der 2.–4. Lebensdekade, grundsätzlich aber in jedem Lebensalter möglich. Der Verlauf kann sich subklinisch über Jahre entwickeln.

Diagnostik

•

Tief duodenal entnommeneZöliakieDiagnostik Schleimhautbiopsien (besser: distal des Treitz-Bands) mit charakteristischer Histologie (Zottenatrophie, Kryptenhyperplasie, Vermehrung intraepithelialer Lymphozyten); MARSH 0–1 entspricht Weizensensitivität, MARSH 2–4 definiert Zöliakie.
•

Nachweis von tTG-Antikörper; Gliadin-Antikörper (IgA oder IgG) möglich bei der Weizensensitivität
•

Nachhaltige Symptomlinderung unter glutenfreier Diät

Cave

Keine Diagnosestellung ohne Histologie der tiefen Duodenalbiopsie!

Differenzialdiagnosen

Malabsorptionssyndrome, Laktoseintoleranz, Anämie diverser Ätiologie.

Therapie

Die TherapieZöliakieTherapie ist die lebenslange glutenfreie Ernährung. Generell sind Produkte mit Weizen, Roggen und Gerste verboten, Hafer wird häufig vertragen. Erlaubt sind Kartoffeln, Reis, Mais, Sojaprodukte.

Konsensusempfehlung

Die konsequente glutenfreie Diät ist die Therapie der Wahl. Es gibt eine der Zöliakie-ähnliche Erkrankung, dieNichtzöliakie-Nichtweizenallergie-Weizensensitivität als Nichtzöliakie-Nichtweizenallergie-Weizensensitivität bezeichnet wird und einer Intoleranz gegenüber Weizenbestandteilen entspricht. Details hierzu finden sich in der aktuellen deutschen Leitlinie (Felber et al. 2014).

Prognose

Bei lebenslanger glutenfreier Ernährung ist die Lebenserwartung nicht eingeschränkt. Im natürlichen Verlauf ist mit einer erhöhten Inzidenz von T-Zell-Lymphomen des Dünndarms zu rechnen, ferner mit dem Auftreten von Hautveränderungen (Blasen, Papeln) als Dermatitis herpetiformis DuhringDermatitis herpetiformis DuhringZöliakieZöliakieDermatitis herpetiformis Duhring.

Praxisempfehlung

•

Substitution von Mangelzuständen, z. B. Eisen, Zink, Selen, Folsäure, Vitamin B₁₂, Vitamin D etc.
•

Auf Hautveränderungen achten (Dermatitis Duhring).
•

Über die Zeit kann der Genuss von Hafer vertragen werden.
•

Regelmäßige endoskopisch/histologische Kontrollen (ÖGD + PE). 3-jährlich bei Risiko der Lymphomentwicklung

4.7.2

Laktoseintoleranz

Definition

Als Laktoseintoleranz wird eine Milchzuckerunverträglichkeit bezeichnet, die auf einer fehlenden LaktoseintoleranzProduktion von Laktase beruht und mit Symptomen (s. u.) einhergeht. Fehlen bei Laktasemangel die u. g. Symptome, bezeichnet man dies als Laktosemalabsorption.

Ätiologie und Epidemiologie

Man unterscheidet drei Formen:

•

Hereditärer Laktasemangel LaktosemangelFormenals häufigste Form, < 30 % der Kaukasier (Mittelmeerraum gehäuft), häufig auch Farbige und Asiaten sind betroffen.
•

Der sekundäre Laktasemangel tritt im Rahmen von Dünndarmerkrankungen auf (z. B. Sprue).
•

Sehr selten ist ein kongenitaler Laktasemangel.

Pathophysiologie

Die Resorption von Laktose beträgt bei Gesunden > 90 %, bei betroffenen Patienten nur 30–75 % der aufgenommenen Laktose. Aufgrund der mangelnden Aufspaltung von Laktose kommt es zu einem Weitertransport in untere Darmabschnitte, wobei Laktulose durch Einfluss von Bakterien im Dickdarm in Milchsäure, CO₂ und H₂ aufgespalten wird.

Symptomatik

30 min bis 3 h nach Laktoseaufnahme: Rumoren, Meteorismus, Flatulenz, Darmkrämpfe, wässriger Durchfall.

Diagnostik

Nicht-invasiv: H₂-AtemtestLaktoseintoleranzH2-Atemtest nach Einnahme von 50 g Laktose und Nachverfolgung über 120 min (klinisch H₂-Konzentration in Atemluft).

Cave

Eine sorgfältige Methodik beim H₂-Atemtest ist für klares Ergebnis wichtig.

Praxisempfehlung

•

Bei Verdacht auf Nahrungsmittelallergie sind serologische, Stuhl- und allergologische Hauttests oft unspezifisch.
•

Eine ergänzende Gastroduodenoskopie mit BiopsieLaktoseintoleranzGastroduodenoskopie mit Biopsie ist ratsam.

Differenzialdiagnosen

Fruktoseintoleranz, Histaminunverträglichkeit.

Therapie

Konsequente laktosefreie Diät, ggf. Zusatz von Laktase zum Essen.

Prognose

Die Prognose ist unter Beachtung der Diät gut.

4.7.3

Chronische intestinale Pseudoobstruktion (CIPO)

Definition

Wichtig

Die Beschwerden bei chronischer intestinaler Pseudoobstruktion (CIPOintestinale Pseudoobstruktion, chronische (CIPO))CIPO (chronische intestinale Pseudoobstruktion) werden durch rezidivierende Subileus-/Pseudoobstruktion, chronische intestinale (CIPO)Ileuszustände hervorgerufen. Hierbei handelt es sich um eine schwergradige Motilitätsstörung des Darms und nicht um den Folgezustand einer mechanischen Obstruktion.

Ätiologie

Neben primär neuropathischen oder myopathischen Verlaufsformen, familiär oder auch sporadisch auftretend, ist das Syndrom häufiger Folge degenerativer Erkrankungen, z. B. Amyloidose, Sklerodermie, progressiver Muskeldystrophie, Diabetes mellitus, Porphyrie, CMV-Infektion, kleinzelligen Bronchialkarzinoms; medikamentöse Nebenwirkungen bei Anwendung von trizyklischen Antidepressiva, Opiaten, Narkotika und auch Vincristin können diese Erkrankung manifestieren.

Epidemiologie

Hierzu gibt es keine gesicherten Zahlen.

Pathophysiologie

Schwere Störung der neuromuskulären Koordination der Dünndarmmotilität.

Symptomatik

Rezidivierender, schubartiger Verlauf mit Beschwerdefreiheit im Intervall. Typische Symptome:

•

Übelkeit, Erbrechen, Völlegefühl
•

Krampfartige Bauchschmerzen/Koliken
•

Wechsel von Obstipation und Diarrhö
•

Miktionsstörungen
•

Wechselhafte Beschwerden von schleichend bis akut
•

Häufig ausgeprägter Gewichtsverlust durch Malabsorption
•

Anamnese: häufig Laparotomie ohne umschriebenen Befund!

Diagnostik

•

Röntgen-Abdomen
•

Abdomensonografie (Darmsonografie mit H₂O als Kontrastmittel)
•

Magen-Darm-Passage mit Gastrografin^®
•

Spezialklinik: Dünndarmmanometrie
•

Daran denken: bakterielle Fehlbesiedlung (H₂-Atemtest mit Glukose)!

Differenzialdiagnosen

Amyloidose, Sklerodermie, Diabetes mellitus, Muskelerkrankungen, medikamentöse Nebenwirkungen.

Cave

OP-Indikation streng stellen, besonders bei Wiederholungseingriff!

Therapie

Im akuten Schub

•

Häufig Notfall-Laparotomie bei Verdacht auf mechanischen Ileus. Bei bekannter Diagnose muss dies vermieden werden.
•

Nahrungskarenz, parenterale Ernährung, Magensonde, ggf. Darmrohr, Prokinetika (MCP, Prucaloprid 1–2 mg/d), Rifaximin (2 × 400 mg/d bei bakterieller Fehlbesiedlung)

Im Intervall

•

Keine kausale Therapie
•

Ballaststoffarme, laktosefreie Kost
•

Substitution von Vitamin- und Mineralstoffmangel

Prognose

Schwer therapierbarer chronischer Verlauf.

Praxisempfehlung

Bei Verdacht auf eine CIPO Vorstellung in einem gastroenterologischen Zentrum.

4.7.4

Appendizitis

Definition

Die akute AppendizitisAppendizitis wird auch als Blinddarmentzündung bezeichnet und stellt eine bakterielle Entzündung des Wurmfortsatzes dar. Sie ist die wesentlichste Differenzialdiagnose bei akutem Bauchschmerz.

Ätiologie

Durch Verlegung des Appendixlumens durch Kotpartikel kommt es zu einer sekundären bakteriellen Infektion. Eine bakterielle Infektion durch Yersinien oder Campylobacter bzw. viral durch CMV, aber auch parasitär durch Amöben ist zu berücksichtigen.

Epidemiologie

Die Appendizitis kann in jedem Lebensalter auftreten, vorwiegend jedoch in der 2. und 3. Lebensdekade.

Symptomatik

•

Klassische Appendizitis:
- –
  
  Schmerzbeginn häufig im Epigastrium/periumbilikal mit Verlagerung über die Zeit in den rechten Unterbauch
- –
  
  Übelkeit, Erbrechen
- –
  
  Zunehmende Verstärkung des Schmerzes durch Bewegung
- –
  
  Ausstrahlung der Schmerzen in die Leiste/Hoden
- –
  
  Gehäuft Obstipation, selten Durchfall
•

Atypische Appendizitis

In Abhängigkeit von Appendixlage (retrozökal):

•

Häufig nur geringe Beschwerden bei älteren Patienten
•

McBurney-PunktAppendizitisMcBurney-PunktMcBurney-PunktAppendizitis: größte Schmerzempfindung, Husten provoziert Schmerzauslösung
•

Loslassschmerz nach tiefer Palpation im rechten Unterbauch
•

Psoasschmerz (Beugen der Hüfte gegen Widerstand)
•

Auslösen des Schmerzes bei digitaler Rektumaustastung (nach rechts)
•

Temperaturdifferenz axillär-rektal > 0,6 °C, häufig Temperatur < 38 °C rektal

Cave

Bei älteren Patienten häufig maskierte Klinik!

In 30–60 % Perforation und phlegmonöse Entzündung!

Diagnostik

•

Wichtig: Anamnese und körperlicher Untersuchungsbefund
•

Leukozytose
•

BSG-Beschleunigung, CRP-Erhöhung
•

Abdomensonografie (> 6 mm Appendixdurchmesser)

Differenzialdiagnosen

Ovarialzyste, Yersiniose, Morbus Crohn, Leistenhernie.

Therapie

Laparoskopische Appendektomie. Perioperative Abschirmung (z. B. Ciprofloxacin 2 × 200 mg i. v./d + Metronidazol 3 × 500 mg i. v./d).

Prognose

Durch kausale Behandlung gut. Bei Perforation oder Abszessentwicklung häufig sekundäre Motilitätsstörung durch Adhäsionen.

4.7.5

Divertikulose/Divertikulitis

Definition

Die DivertikuloseDivertikulose ist charakterisiert als Ausstülpung der Kolonschleimhaut durch kleine Lücken in der muskulären Schicht der Dickdarmwand. Die DivertikulitisDivertikulitis bezeichnet die Entzündung von Divertikeln.

Ätiologie

Bindegewebsschwäche und erhöhter intraluminaler Druck.

Epidemiologie

Die Prävalenz der Divertikulose beträgt bei 40- bis 50-Jährigen ca. 15–25 %, bei > 60-Jährigen ca. 50 %. Überwiegend finden sich die Divertikel im Colon descendens/Sigma.

Pathophysiologie

Die Erhöhung des intraluminalen Drucks wird durch eine faserarme Kost befördert. Mangelnde Bewegung und Neigung zu Obstipation sind ebenfalls beitragend.

Symptomatik

Die Divertikulose per se ist keine Erkrankung und gilt als Zufallsbefund. Die Häufigkeit von Beschwerden bei Betroffenen liegt < 25 %.

•

Leitsymptome bei unkomplizierter Divertikulose: Druckgefühl und Krämpfe im linken Unterbauch, gehäuft nach Nahrungsaufnahme.
•

Leitsymptome bei Divertikulitis:
- –
  
  Deutlicher Schmerz und Loslassschmerz im linken Unterbauch
- –
  
  Fieber
- –
  
  Zunehmende Obstipation
- –
  
  Tastbare Resistenz/Darmwalze
- –
  
  Leukozytose, CRP-Erhöhung

Cave

Bei gedeckter Perforation häufig unterschätzte „milde“ Symptomatik!

Diagnostik

Die Divertikulose ist ein Zufallsbefund.

Bei Verdacht auf Divertikulitis ist die klinische Untersuchung in Verbindung mit Laborparametern (CRP, PCT) wegweisend:

•

Darmsonografie: entzündetes Divertikel und segmentale Darmwandverdickung sichtbar, die bevorzugte Schallfrequenz ist 5 MHz.
•

Abdomen-CT bei Verdacht auf Perforation/Abszess (mit rektaler KM-Füllung, wasserlöslich)

Cave

Eine Koloskopie sollte bei einer akuten Divertikulitis nicht erfolgen.

Differenzialdiagnosen

CED, Darmkrebs, Ureterstein, Ovarialzyste.

Therapie

Zufallsbefund Divertikulose

•

Ballaststoffreiche Kost unter Vermeidung von groben Körnern und Obstkernen
•

Reichlich Bewegung
•

Erhöhtes Trinkvolumen

Leichte Divertikulitis

Geringe Schmerzen, Leukozytose < 15 000/µl, kein Risikopatient; Cave: Immunsuppression.

•

Ambulante Therapie möglich
•

Ballaststoffarme, flüssige Kost, Bettruhe
•

Orale Antibiose (z. B. Chinolon 2 × 500 mg/d + Metronidazol 2 × 400 mg/d), ergänzend Mesalazin 1,5 g/d p. o. (nicht gesichert)

Schwere Divertikulitis

•

Stationäre Aufnahme
•

Nahrungskarenz, parenterale Ernährung
•

I. v.-Antibiose + Mesalazin
•

Malignomausschluss durch Koloskopie im Intervall

Cave

Bei schwerer Divertikulitis kann es zur Divertikelblutung, in 30–40 % zur schwergradigen Blutung, auch peranal kommen. Es besteht ein hohes Rezidivrisiko. Die OP-Indikation muss überprüft werden. Die komplizierte Divertikulitis hat eine relevante Letalität, besonders bei Patienten unter immunsuppressiver Therapie!

Entscheidung zur operativen Therapie

•

In der Regel nicht beim ersten Schub, sondern nur in komplikativen Fällen (Peritonitis, Abszess, Blutung)
•

Hohe Mortalität der Notfall-OP (< 50 %)
•

Rezidivprophylaxe mit Mesalazin (z. B. 1 g/d p. o.) über 6 Wochen empfohlen

Prognose

Die Prognose ist gut. Bei evtl. durchzuführender OP kann es zu Veränderungen der Stuhlgewohnheiten kommen (sowohl Obstipation als auch häufige Stuhlentleerung).

Praxisempfehlung

•

Selten OP-Indikation bereits beim ersten Schub oder ersten/zweiten Rezidiv.
•

Rezidivprophylaxe mit Mesalazin p. o. 1–2 g/d über 4–6 Wochen sinnvoll.
•

Ausführliche Ernährungsberatung bzgl. Divertikulose

4.7.6

Infektiöse Gastroenteritis

Definition

Eine infektiöse GastroenteritisGastroenteritisinfektiöse kann durch Bakterien, Viren und Parasiten ausgelöst werden. Führend sind Diarrhöen mit Tenesmen, teilweise blutigen Stühlen und häufig schwerem Krankheitsgefühl.

Ätiologie

Folgende Bakterien können eineGastroenteritisinfektiöseBakterien infektiöse Gastroenteritis auslösen:

•

Staphylokokken
•

Campylobacter jejunii
•

Clostridium difficile
•

E. coli (u. a. EHEC O157:H7)
•

Salmonellen
•

Yersinia enterocolica

Epidemiologie

Häufig sind Nahrungsmittelvergiftungen durch Enterotoxin bildende Staphylokokken, ebenso ist eine NahrungsmittelvergiftungNahrungsmittelassoziation bei Campylobacter und Salmonellen CampylobacterNahrungsmittelvergiftungbelegt (nicht durchgegartes Fleisch, z. B. Grillgut). Eine SalmonellenNahrungsmittelvergiftungantibiotikaassoziierte Gastroenteritis ist häufig durch Clostridien-GastroenteritisantibiotikaassoziierteSpezies (C. difficile, insbesondere nach Clostridienantibiotikaassoziierte GastroenteritisClindamycin) verursacht.

Pathophysiologie

Allen bakteriellen Gastroenteritiden ist gemein, dass sie durch eine Toxinbildung des jeweiligen Erregers verursacht werden, der zu einer Schleimhautinvasion führt. Es kommt zu einem hohen intestinalen Flüssigkeits- und Elektrolytverlust, durch die Invasivität entwickeln sich Ulzerationen und entzündliche Infiltrate.

Symptomatik

Die Symptome der bakteriellen Gastroenteritiden sind ähnlich und überlappend:

•

Dehydrierung (typisch: E. coli, Salmonellen)
•

Ausgeprägte Übelkeit und Erbrechen (typisch: Staphylokokken)
•

Hämorrhagische Kolitis (typisch: EHEC, Campylobacter, Salmonellen)
•

Hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS, typisch: EHEC)
•

Begleitende Arthritis (typisch: Campylobacter, Yersinien, Salmonellen)
•

Entwicklung eines toxischen Megakolons (typisch: EHEC, Clostridien, Campylobacter)

Diagnostik

Der Nachweis des Erregers erfolgt in Stuhlkulturen. AK-Untersuchungen im Serum haben keine besondere klinische Bedeutung (Ausnahme: Yersinien-Enteritis). Bei Verdacht auf EHEC: mikrobiologischer Schnelltest verfügbar.

Therapie

Milde Verläufe bedürfen einer rein symptomatischen Therapie mit Ausgleich des Flüssigkeits- und Elektrolytverlusts. Motilitätshemmende Substanzen sollten nicht gegeben werden. Die Gabe von Probiotika (u. a. Saccharomyces, Lactobazillen, Bifidobacter) ist sinnvoll.

Bei Nachweis von Clostridium-difficile-Infektion Clostridium-difficile-InfektionMetronidazolist die Therapie mit Metronidazol (3 × 400 mg/d p. o. über 14 Tage) bzw. Vancomycin (4 × 125–250 mg/d p. o. über 14 Tage) erforderlich; Resistenzen gegen Metronidazol sind zu beachten.

Cave

Zu frühe Antibiose kann Dauerausscheider bei Salmonellose und Campylobacter fördern, daher Antibiotika erst bei protrahiertem Verlauf geben!

Prognose

Die unkomplizierten Erkrankungen verlaufen zumeist selbstlimitierend. Die Prävalenz von Dauerausscheidern bei Salmonellenenteritis beträgt 0,2 %, eine Salmonellensepsis (z. B. Meningitis bzw. Leberabszess) ist mit hoher Mortalität behaftet (< 40 %). Ein schweres Krankheitsbild ist das toxische Megakolon bzw. eine EHEC-Infektion mit Ausbildung eines HUS, eine Zuweisung in ein Zentrum mit Therapieerfahrung ist dringlich anzustreben. Bei HUS sind eine chronische dialysepflichtige Niereninsuffizienz sowie Todesfälle nicht selten.

4.7.7

Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (Morbus Crohn, Colitis ulcerosa)

Definition

Wichtig

Die Colitis ulcerosaColitis ulcerosa ist charakterisiert durch eine mukosale Entzündung des Kolons mit kontinuierlichem Befall vom Anus nach kranial in unterschiedlichem Ausmaß bis zum Zökum, gelegentlich auch bis in das terminale Ileum.

Der Morbus CrohnMorbus CrohnCrohn-KrankheitDarmerkrankungen, chronisch-entzündliche befällt alle Abschnitte des Gastrointestinaltrakts in diskontinuierlichem (typisch), aber auch segmentalem (seltener) Ausmaß. Die Entzündung bei Morbus Crohn ist transmural und verläuft frühzeitig wanddestruktiv mit Ausbildung von Strikturen und Stenosen, die im Verlauf fibrotisch-derb ausgebildet sind

Ätiologie und Pathophysiologie

Ätiologie und Pathophysiologie der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen sind nicht umfassend geklärt. Ein multifaktorielles Geschehen ist anzunehmen (genetischer Aspekt, Ernährung, Umweltfaktoren, mukosale Bakterienabwehr, Störung der angeborenen Immunität der Mukosa u. v. m.).

Epidemiologie

Die Inzidenz für beide Erkrankungen beträgt ca. 5/100 000 mit typischer Manifestation zwischen dem 15. und 30. LJ, prinzipiell ist aber ein Auftreten in jeder Lebensdekade (auch im Alter) möglich. Eine familiäre Häufung mit erhöhtem Erkrankungsrisiko für Verwandte 1. Grades ist bekannt. Bei Nikotinabusus ist das Risiko für das Auftreten eines Morbus Crohn erhöht.

Symptomatik

Leitsymptome der Colitis ulcerosa

•

Darmblutung
•

Diarrhö
•

Bauchschmerzen
•

Extraintestinal: periphere Arthropathien, Sakroileitis, Erythema nodosum, primär sklerosierende Cholangitis (PSC) mit Ikterus

Leitsymptome des Morbus Crohn

•

Bauchschmerzen
•

Diarrhö
•

Blutungen
•

Fisteln (perianal, vaginal, enterokutan)
•

Gewichtsverlust
•

Extraintestinal: Arthralgien, aphthöse Stomatitis, Erythema nodosum, Pyoderma gangraenosum, PSC, HLA-B27-assoziierte Spondylarthritis, Steinleiden

Diagnostik

Für beide Erkrankungen gilt:

•

Sorgfältige Anamnese
•

Körperliche Untersuchung
•

Abdomensonografie (speziell Darmsonografie mit Wasser als Kontrastmittel)
•

Endoskopie:
- –
  
  Morbus Crohn: Aphthen, landkartenartige, fibrinbedeckte Ulzerationen, Pflastersteinrelief, Stenosen
- –
  
  Colitis ulcerosa: flächenhafte Hämorrhagien, Ulzerationen, aufgehobene Haustrierung
•

MRT des Dünndarms (bei Morbus Crohn)
•

Labor: Anämiekonstellation, erhöhtes CRP, erhöhtes Ferritin, Thrombozytose; sekundärer Mangel an Vitamin D, Vitamin B₁₂/Folsäure, Serumeiweiß
•

Calprotectin im Stuhl
•

Spezifisch (aber nicht häufig) ist der histologische Nachweis epitheloidzelliger Granulome bei Morbus Crohn; charakteristisch für die Colitis ulcerosa sind Krypenabszesse

Differenzialdiagnosen

Pseudomembranöse Enterokolitis, NSAR-assoziierte Kolitis, segmentale Kolitis bei Divertikulitis.

Therapie

Stadienabhängige Therapie bei Colitis ulcerosa

•

Mesalazin (3–4,8 g/d) p. o., ggf. auch topisch (Suppositorien, Colitis ulcerosaTherapieKlysmen, Schaum)
•

Prednison (1 mg/kg KG p. o.), absteigende Dosierung (in 5–10 mg/Wo.) max. 12 Wochen
•

Immunmodulatorische Therapie (Azathioprin, 6-Mercaptopurin, Infliximab, Adalimumab, Golimumab, Vedolizumab, Tacrolimus, Ciclosporin A)
•

Subtotale Kolektomie bei Therapierefraktärität, ggf. mit zweizeitiger ilealer Pouchanlage zur Kontinenzerhaltung

Stadienabhängige Therapie bei Morbus Crohn

•

Mesalazin (3,6–4,8 g/d) p. o. (individuelle Entscheidung)
•

Budesonid (9 mg/d p. o.), bei Morbus CrohnTherapieCrohn-KrankheitTherapieileokolonischem Befallsmuster, Dauer: max. 3 Monate
•

Prednison (1 mg/kg KG p. o.) bei ausgedehntem Befall
•

Immunmodulation (Azathioprin/6-Mercaptopurin, Infliximab, Adalimumab, Golimumab, Vedolizumab)
•

Operative Sanierung (Strikturen, Stenosen)
•

Chirurgische Fistelsanierung

Cave

Bei Steroiden Therapiedauer beachten (max. 4 Monate), dann ggf. Änderung der Strategie in Absprache mit Spezialist.

Prognose

Beide Erkrankungen verlaufen überwiegend schubweise. Die Mortalität liegt bei beiden Erkrankungen < 1 % unter stadiengerechter Therapie. Die Lebensqualität ist bei beiden Erkrankungen deutlich beeinträchtigt.

4.7.8

Polypen des Kolons

Definition

Eine Vorwölbung der Schleimhaut in das Darmlumen wird als PolypPolypenKolonKolonpolypen bezeichnet. Gut 70 % der Dickdarmpolypen sind Adenome, ca. 20 % sind hyperplastische Polypen.

Ätiologie und Pathophysiologie

Die Entwicklung der Adenome und die potenzielle maligne Transformation zu einem Dickdarmkrebs sind teilweise aufgeklärt.

Epidemiologie

Polypen werden bei einer kompletten Koloskopie mit einer Häufigkeit von 1 : 14 (Europa) gesehen. Das Lebenszeitrisiko für das Auftreten eines Dickdarmkrebses beträgt 6 %.

Symptomatik

Einzelne Polypen sind i. d. R. asymptomatisch. Bei größeren Polypen oder Lokalisation im linken Kolon kann es zu einer mechanisch bedingten Obstipation kommen, bei rektosigmoidalem Auftreten kann peranaler Blutabgang auftreten.

Diagnostik

Polypen werden durch die endoskopische Untersuchung des Dickdarms nachgewiesen. Eine Alternative kann die virtuelle Koloskopie (mittels MRT oder CT) bei schwieriger Dickdarmpassage bzw. -anatomie sein. Aus präventiven Gründen ist die Index-Koloskopie bei unauffälliger Familienanamnese ab dem 56. LJ indiziert (GKV-Leistung).

Praxisempfehlung

•

Positiver Haemoccult^®-TestHaemoccult®-TestKolonpolypen (bereits bei 1. Positivität) oder sichtbares Blut zum Stuhl: immer endoskopisch abklären.
•

Auf Anamnese achten: Bei familiärer Vorbelastung (Verwandte 1. Grades mit Dickdarmkrebs) sollte die Indexuntersuchung ab dem 40. LJ erfolgen und alle 2 Jahre wiederholt werden (GKV-Leistung)!

Therapie

Polypen werden endoskopisch während der Untersuchung mittels Zangenbiopsie (Knospen) bzw. Diathermieschlinge vollständig abgetragen und geborgen. Die histologische Aufarbeitung ist obligat. Bei breitbasig aufsitzenden Polypen kann eine operative Entfernung notwendig werden.

Sollte die Histologie den Nachweis schwerer Dysplasien bzw. eines Karzinoms ergeben, ist die onkologisch-chirurgische Resektion Therapie der Wahl, ggf. mit nachfolgender oder perioperativer (Radio-)Chemotherapie.

Prognose

Bei vollständigem Abtragen von hyperplastischen oder adenomatösen Polypen kann es zu einem Rezidiv kommen. Eine Überwachungskoloskopie sollte im Verlauf in Abhängigkeit vom histologischen Befund indiziert werden (Adenom: 3 Jahre; hyperplastisch: 5 Jahre).

Bei familiär erhöhtem Risiko für Dickdarmkrebs (betroffene Verwandtschaft 1. Grades) ist eine Kontrollkoloskopie nach 2 Jahre auch bei unauffälligem Befund indiziert.

Quellenangaben und weiterführende Literatur

Benchimol et al., 2008

E.I. Benchimol C.H. Seow A.H. Steinhart Traditional corticosteroids for induction of remission in Crohn's disease Cochrane Database Syst Rev 2 2008 CD006792

Camilleri et al., 2008

M. Camilleri R. Kerstens A. Rykx A placebo-controlled trial of prucalopride for severe chronic constipation N Engl J Med 358 22 2008 2344 2354

Chabok et al., 2012

A. Chabok L. Pahlman F. Hjern Randomized clinical trial of antibiotics in acute uncomplicated diverticulitis Br J Surg 99 4 2012 532 539

Connor and Di Lorenzo, 2006

F.L. Connor C. Di Lorenzo Chronic intestinal pseudo-obstruction: assessment and management Gastroenterology 130 2 Suppl 1 2006 29 36

Felber et al., 2014

J. Felber D. Aust S. Baas Results of a S2k-Consensus Conference of the German Society of Gastroenterolgy, Digestive- and Metabolic Diseases (DGVS) in conjunction with the German Coeliac Society (DZG) regarding coeliac disease, wheat allergy and wheat sensitivity Z Gastroenterol 52 7 2014 711 743

Johnson et al., 2014

S. Johnson T.J. Louie D.N. Gerding O.A. Cornely S. Chasan-Taber Polymer Alternative for, C. D. I. T. i. Vancomycin, metronidazole, or tolevamer for Clostridium difficile infection: results from two multinational, randomized, controlled trials Clin Infect Dis 59 3 2014 345 354

Kaiser et al., 2005

A.M. Kaiser J.K. Jiang J.P. Lake The management of complicated diverticulitis and the role of computed tomography Am J Gastroenterol 100 4 2005 910 917

Keller et al., 2011

J. Keller T. Wedel H. Seidl S3 guideline of the German Society for Digestive and Metabolic Diseases (DGVS) and the German Society for Neurogastroenterology and Motility (DGNM) to the definition, pathophysiology, diagnosis and treatment of intestinal motility Z Gastroenterol 49 3 2011 374 390

Lameris et al., 2010

W. Lameris A. van Randen T.M. van Gulik A clinical decision rule to establish the diagnosis of acute diverticulitis at the emergency department Dis Colon Rectum 53 6 2010 896 904

Ochsenkuhn et al., 2014

T. Ochsenkuhn M. Sackmann B. Goke Infliximab for acute, not steroid-refractory ulcerative colitis: a randomized pilot study Eur J Gastroenterol Hepatol 16 11 2014 1167 1171

Rezaie et al., 2015

A. Rezaie M.E. Kuenzig E.I. Benchimol Budesonide for induction of remission in Crohn's disease Cochrane Database Syst Rev 6 2015 CD000296

Ritz et al., 2011

J.P. Ritz K.S. Lehmann B. Frericks Outcome of patients with acute sigmoid diverticulitis: multivariate analysis of risk factors for free perforation Surgery 149 5 2011 606 613

Surawic et al., 2013

C.M. Surawic L.J. Brandt D.G. Binion Guidelines for diagnosis, treatment, and prevention of Clostridium difficile infections Am J Gastroenterol 108 4 2013 478 498

Turner et al., 2007

D. Turner C.M. Walsh A.H. Steinhart Response to corticosteroids in severe ulcerative colitis: a systematic review of the literature and a meta-regression Clin Gastroenterol Hepatol 5 1 2007 103 110

Pankreaserkrankungen

Christian Breitkreutz

4.8.1

Akute Pankreatitis

Definition

Eine akute PankreatitisPankreatitisakute besteht bei Vorliegen von 2 der folgenden 3 Kriterien (Working Group Acute Pancreatitis Guidelines 2013):

•

Oberbauchschmerz
•

Lipase 3-fach über Normalwert
•

Sonografie (CT, wenn Sono nicht aussagekräftig) mit typischen Veränderungen

Ätiologie

Die akute Pankreatitis wird in 80 % der Fälle durch AlkoholkonsumAlkoholabususPankreatitisakute (ca. 25–35 %) und Gallensteine (ca. 40–70 %) ausgelöst (Tenner 2013).

Seltenere Ursachen:

•

Direkte Einwirkung:PankreatitisakuteUrsachen Trauma, post ERCP, post OP, Tumor
•

Fetale Entwicklungsstörung: Pancreas divisum
•

Genetisch: Mutationen von Trypsinogen oder Chymotrypsin
•

Hyperparathyreoidismus: Hyperkalzämie
•

Hyperlipidämie: Typ I, IV, V
•

Infektionen: Zytomegalie, Coxsackie, HIV, Mumps, Tuberkulose
•

Medikamente: Azathioprin, Furosemid, Valproinsäure, Virostatika

Wichtig

Die Kenntnis der Ätiologie der akuten Pankreatitis ist entscheidend für die Einleitung einer spezifischen Therapie (z. B. ERC), hat Einfluss auf die Prognose und das Follow-up und sollte bei Aufnahme eruiert werden (Working Group Acute Pancreatitis Guidelines 2013).

In ca. 10–20 % der Fälle kann eine auslösende Ursache nicht gefunden werden (idiopathische Pankreatitis).Pankreatitisidiopathische

Konsensusempfehlung

Zur Klärung einer idiopathischen Pankreatitis sollte zunächst eine Endosonografie erfolgen (30–80 % Nachweis von Gallesludge oder Zeichen der chronischen Pankreatitis), falls unauffällig eine MRCP. (Tenner 2013)

Epidemiologie

Seit 40 Jahren nimmt die Häufigkeit der akuten Pankreatitis in Europa und den USA zu. Die Inzidenz liegt zwischen 15–80/100 000 Einwohnern, das entspricht ca. 3 % des klinischen Krankenguts.

Pathophysiologie

Die vorzeitige intrapankreane Aktivierung von Trypsin aktiviert unabhängig von den unterschiedlichen auslösenden Ursachen weitere Verdauungsenzyme innerhalb des Organs. Ein sehr dynamisch und variabel verlaufender Prozess führt zunächst zur Inflammation des Pankreas, dann zu extrapankreaner Inflammation bis zur systemischen Entzündungsreaktion (SIRS) mit Organversagen/Multiorganversagen und/oder der Ausbildung von Pankreasnekrosen und -pseudozysten. Warum bei uniformer Ursache der Verlauf individuell sehr variabel ist, ist unverstanden.

Symptomatik

Plötzlich einsetzender, anhaltender, dumpfer:PankreatitisakuteSymptomatik Oberbauchschmerz, gürtelförmig mit Ausstrahlung in den Rücken, einhergehend mit Übelkeit und Erbrechen und gummiartiger Abwehrspannung. Der Nachweis von Ekchymosen ist selten (1 %) und weist auf eine schwer verlaufende Erkrankung hin.

Diagnostik

Die Diagnostik soll bei der Krankenhausaufnahme Kriterien, die einen schweren Verlauf vorhersagen können, eruieren (Tab. 4.24). Patienten mit mehreren Kriterien müssen intermittierend auf einer ICU oder Intensivstation überwacht werden (Tenner 2013). PankreatitisakuteDiagnostik

Innerhalb von 48–72 h nach Symptombeginn kann mithilfe der überarbeiteten Atlanta-Klassifikation die akute Pankreatitis in 3 Schweregrade eingeteilt werden (Banks 2013):

•

Mild: kein Organversagen, keine lokalen Komplikationen
•

Moderat: transientes Organversagen (< 48 h) und/oder lokale Komplikationen
•

Schwer: persistierendes Organversagen

Wichtig

Die Höhe der Lipase korreliert zu keinem Zeitpunkt mit dem Schweregrad der Erkrankung.

Differenzialdiagnosen

Akute Cholezystitis, Hohlorganperforation, Mesenterialischämie, akuter Darmverschluss.

Therapie

Die Basistherapie mit Flüssigkeitssubstitution: PankreatitisakuteTherapieund Analgesie sollte sofort beginnen:

•

Infusion NaCl 0,9 % oder Ringer-Laktat: 5–10 ml/kg/h (2,5–4 l/d) bis Hkt ≤ 35 % oder ZVD 10–12 mmH₂O und HF < 120/min, kein HAES (Cave: ANV)!
•

Analgetika: Metamizol, Tramadol, Buprenorphin oder Periduralanästhesie
•

Ernährung nach klinischen Verlauf:
- –
  
  Mild und moderat: leichte Vollkost sofort
- –
  
  Schwer: innerhalb von 24–48 h Beginn enterale Ernährung bis dahin und überlappend parenterale Ernährung nach allgemeinem Standard (Ockenga 2014)

Konsensusempfehlung

Es gibt keine Evidenz für eine Antibiotikaprophylaxe bei akuter Pankreatitis. Nekrosengängige Antibiotika (Carbapeneme) sollten nur bei vermuteter Infektion einer Pankreasnekrose gegeben werden. (Working Group Acute Pancreatitis Guidelines 2013)

Bei biliärer Genese der Pankreatitis und Zeichen einer Cholangitis und/oder biliärer Obstruktion sollte innerhalb von 24 h eine endoskopisch retrograde Cholangiografie (ERC) mit Papillotomie und ggf. Steinextraktion durchgeführt werden Abb. 4.23.

Interventionelle Therapiemaßnahmen wie endoskopisch transgastrale Nekrosektomie oder CT-gesteuerte Drainageverfahren kommen bei infizierten Nekrosen zur Fokussanierung zum Einsatz. Bei Persistenz von Pankreaspseudozysten mit Symptomatik, bei Größenprogredienz oder Superinfektion ist eine transkutane, endoskopisch transgastrale oder transduodenale Zystendrainage indiziert. Eine chirurgische Intervention ist nur bei Versagen der konservativen oder interventionellen Therapiemaßnahmen indiziert (Débridement und Nekrosektomie).

Prognose

80 % der Patienten haben einen milden Verlauf der Erkrankung mit geringer Letalität (< 1 %). Von den 20 % mit schwerem Verlauf liegt die Letalität in der ersten Woche bei 30 %, bedingt durch Schock und Organversagen. Der zweite Letalitätsgipfel von bis zu 40 % liegt in der 2.–6. Woche, verursacht durch superinfizierte Nekrosen (Banks 2013). Patienten mit einer biliären Pankreatitis sollten im zeitnahen Intervall eine Cholezystektomie zur Rezidivprophylaxe (20 % innerhalb von 90 Tagen) erhalten (Tenner 2013).

4.8.2

Chronische Pankreatitis

Definition

Chronisch inflammatorischer Prozess des PankreasPankreatitischronische mit irreversiblen morphologischen Organveränderungen und Funktionsverlust.

Cave

Die Leitsymptome der exokrinen und endokrinen Pankreasinsuffizienz treten erst bei fortgeschrittenem Organverlust von > 90 % des Pankreasgewebes im Spätstadium der Erkrankung auf (Hoffmeister 2012).

Ätiologie

In Europa und den USA werden ca. 70 % durch chronischen Alkoholabusus verursacht mit steigender Prävalenz in Abhängigkeit vom Alkoholkonsum der Bevölkerung (AlkoholabususPankreatitischronischeSchwellenwert 80 g Alkohol pro Tag über 6–12 Jahre), gleichzeitiger Nikotinabusus RauchenPankreatitis, chronischewirkt als Multiplikator. Die Entstehung einer chronischen Pankreatitis wird zusätzlich durch genetische Faktoren beeinflusst. Die TIGAR-O-Klassifikation (Tab. 4.25) beschreibt weitere auslösende Faktoren. Bei ca. 20 % kann eine eindeutige Zuordnung nicht erfolgen (idiopathisch).

Epidemiologie

Die Inzidenz beträgt 3–23/100 000 in westlichen Industrieländern mit Zunahme um das Vierfache in den letzten 30 Jahren, Männer sind häufiger betroffen. Das Prädilektionsalter liegt bei 35–55 Jahren (Hoffmeister 2012).

Pathophysiologie

Die Nekrose-Fibrose-Hypothese postuliert einen entzündlichen Vorgang mit Ersatz der Azinuszellen des Pankreas durch Bindegewebe. Eine akute Entzündung kann bei entsprechender genetischer Prädisposition in einen chronischen, sich selbst unterhaltenden Prozess übergehen mit der Folge einer irreversiblen Zerstörung des Drüsengewebes und sukzessivem Funktionsverlust.

Symptomatik

Epigastrischer Schmerz in den Rücken PankreatitischronischeSymptomatikausstrahlend, typischerweise 10–30 min postprandial mit Übelkeit und Erbrechen. Im weiteren Verlauf der Erkrankung sind die Schmerzen zunehmend kontinuierlich und es besteht ein Gewichtsverlust. Erst im Spätstadium der Erkrankung treten Verkalkungen, Steatorrhö und Diabetes mellitus auf.

Diagnostik

Zwischen dem Beginn der Erkrankung und dem Spätstadium gibt es eine diagnostische Lücke über einen Zeitraum von mindestens 10 Jahren mit keiner oder sehr unspezifischer Symptomatik. Die Diagnose muss durch Hinweise in Anamnese, klinischer Untersuchung, Labordiagnostik und Bildgebung gesichert werden (Tab. 4.26).

Das Standardtestverfahren der Pankreasfunktion ist die Messung der fäkalen Elastasekonzentration (< 150 µg/g Stuhl).Elastasekonzentration. fäkale, Pankreasfunktion Pankreasfunktion, Elastasekonzentration, fäkaleDie Sensitivität ist stark abhängig vom Ausmaß der exokrinen Pankreasinsuffizienz (leicht: 54 %, moderat: 75 %, schwer: 95 %). Die Endosonografie (EUS) ist mit einer Sensitivität und Spezifität von 80–100 % als Goldstandard der bildgebenden Diagnostik etabliert. EndosonografiePankreatitisEndosonografische Kriterien der chronischen Pankreatitis (Parenchymzeichen und duktale Veränderungen – Haupt- und Nebenkriterien) sind aktuell noch in unterschiedlichen Klassifikationen (Rosemont, Cambridge) definiert.

Cave

Das Fehlen morphologischer Zeichen der chronischen Pankreatitis ist nicht gleichzusetzen mit einer normalen Pankreasfunktion (Hoffmeister 2012).

Differenzialdiagnosen

Akute Pankreatitis, Autoimmunpankreatitis, akute Cholezystitis, intestinale Ischämie, Verschlussikterus, Pankreastumor, peptische Ulkuskrankheit.

Therapie

Ein frühzeitiger PankreatitischronischeTherapieVerzicht auf Alkohol und Nikotin kann möglicherweise den Krankheitsprogress einer chronischen Pankreatitis verzögern.

Der akute Schub einer chronischen Pankreatitis wird analog einer akuten Pankreatitis behandelt (Kap. 4.8.1).

Die Schmerztherapie erfolgt nach dem WHO-Stufenschema.

•

Stufe-1-Analgetika sind nur in der Frühphase der Erkrankung ausreichend wirksam, die Therapie mit schwach wirksamen Opioiden (Tramadol) ist Standard.
•

Bei Schmerzpersistenz und nicht-obstruktiver Verlaufsform (normal weiter Pankreasgang) ist die EUS-geführte Plexus-coeliacus-Blockade mit kombinierter Injektion von Lokalanästhetikum und Kortikosteroid (z. B. 10–20 ml Bupivacain 0,25 % und 40–80 mg Triamcinolon) wirksam.
•

Liegt eine obstruktive chronische Pankreatitis (erweiterter Pankreasgang) vor, sind operative Verfahren (Pankreatikojejunostomie) endoskopischen Drainagen des Pankreasgangs (10 % Langzeiteffekt) in der Schmerzreduktion überlegen.
•

Pankreasgangsteine, die Komplikationen verursachen, können durch eine extrakorporale Stoßwellenlithotrypsie erfolgreich behandelt werden (Hoffmeister 2012).
•

Bei Zeichen einer Malabsorption (z. B. Meteorismus, Gewichtsverlust) und klinischen Zeichen einer Maldigestion (Steatorrhö) ist die Enzymsubstitution mit Pankreatin indiziert (20 000–40 000 IE Lipaseeinheiten zu den Mahlzeiten). Wenn eine adäquate Enzymsubstitution durchgeführt wird, ist eine fettarme Diät nicht notwendig (Ockenga 2014).

Zur Insulintherapie bei pankreopriven Diabetes mellitus Kap. 3.2.

Cave

Bei der Behandlung des pankreapriven Diabetes Diabetes mellituspankreaprivermellitus besteht eine erhöhte Gefahr schwerer Hypoglykämien durch den Mangel an gegenregulatorischem Glukagon.

Symptomatische Pankreaspseudozysten oder Pseudozysten > 5 cm und mit Persistenz über 6 Wochen sollten zur Vermeidung von Blutungen, Infektionen oder Ruptur durch eine endoskopisch-transgastrale oder transduodenale Drainage behandelt werden (85 % technischer Erfolg, 20 % Rezidiv).

Bei Verdacht auf eine maligne Entartung ist eine Therapie wie bei einem Pankreaskarzinom entweder als klassische Whipple- oder als pyloruserhaltende OP indiziert.

Prognose

DiePankreatitischronische Mortalität 10 J. nach Diagnosestellung beträgt 35–40 %. Ursächlich sind Komplikationen der chronischen Pankreatitis, der Progress zum Pankreaskarzinom sowie Folgen des fortgesetzten Alkohol- und Nikotinabusus. Eine Verlaufsbeobachtung einmal jährlich ist sinnvoll (Stoffwechselkontrolle, Karzinomscreening).

Quellenangaben und weiterführende Literatur

Banks et al., 2013

P.A. Banks Classification of acute pancreatitis-2012: revision of the Atlanta classification and definitions by international consensus Gut 62 2013 102 111

Hoffmeister et al., 2012

A. Hoffmeister S3-Leitlinie Chronische Pankreatitis: Definition, Ätiologie, Diagnostik, konservative, interventionell endoskopische und operative Therapie der chronischen Pankreatitis. Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Verdauung und Stoffwechselerkrankungen (DGVS) Z Gastroenterol 50 2012 1176 1224

Ockenga et al., 2014

J. Ockenga S3-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Ernährungsmedizin (DGEM). klinische Ernährung in der Gastroenterologie (Teil 2) – Pankreas Aktuel Ernahrungsmed 39 2014 e43 e56

Tenner et al., 2013

S. Tenner American College of Gastroenterology Guideline: Management of Acute Pancreatitis Am J Gastroenterol 2013 e1 e13

Working Group IAP/APA Acute Pancreatitis Guidelines, 2013

Working Group IAP/APA Acute Pancreatitis Guidelines IAP/APA evidence-based guidelines for the management of acute pancreatitis Pancreatology 13 2013 e1 e15

Wichtige Informationen zum Weiterbetrieb der Medizinwelt

Informationen anzeigen