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B978-3-437-23316-6.00007-0

10.1016/B978-3-437-23316-6.00007-0

978-3-437-23316-6

RetikulozytenRetikulozyten im Blutausstrich (Brilliant-Kresylblau-Färbung)

[T563]

FragmentozytenFragmentozyten (schwarze Pfeile) bei TTP/HUS

[T563]

Blutausstrich eines HbS-Merkmalsträgers mit TargetzellenTargetzellen (schwarze Pfeile) und Sichelzellen (graue Pfeile)

[T563]

Blutausstrich bei Malaria tropica (Plasmodium falciparum) Plasmodium falciparummit typischen Mehrfachbefall von Erythrozyten

[T563]

Thrombozytenaggregate bei EDTA-induzierter PseudothrombozytopeniePseudothrombozytopenie

[T563]

MakrothrombozytMakrothrombozyten bei Patientin mit May-Hegglin-AnomalieMay-Hegglin-Anomalie

[T563]

Einteilung der CML in drei Stadien

[T564, L106]

Einteilung maligne LymphomeLymphome, maligneEinteilung

[M588, L106]

Bedeutung der Lymphknotenlokalisation für die Differenzialdiagnostik

[M588, L106]

Diagnostischer Algorithmus LymphadenopathieDiagnostikLymphadenopathie

[M588, L106]

Lymphknotenregionen zur Bestimmung des Stadiums bei Hodgkin-Lymphom und NHL sowie Lymphknotenareale zur Bestimmung des Risikofaktors bei Hodgkin-Lymphom

(nach Deutsche Hodgkin-Lymphom-Studiengruppe; Leiter: Prof. Dr. V. Diehl, Universität Köln) [L157]

Histopathologie Hodgkin-Hodgkin-Lymphom (HL)HistopathologieLymphom

  • a)

    Einkernige Hodgkin-Zelle

  • b)

    Mehrkernige Reed-SternbergZelle

[E950]

Therapeutische Gruppen des Hodgkin-Lymphoms nach DHSG

(modifiziert nach DHSG-Leitlinie) [W971]

KnochenmarkausstrichMyelom, multiplesKnochenmarkausstrich eines Patienten mit multiplem Myelom (Pfeilspitze: klonale Plasmazelle)

[E370-002]

Typische Serumeiweißelektrophorese mit Peak bei multiplem Myelom

[A400]

SchrotschussschädelSchrotschussschädelMyelom, multiples bei multiplem Myelom

[T170]

Grundzüge der Therapie des multiplen Myeloms (BP = Bendamustin/Prednisolon, MPT = Melphalan/Prednison, Rd = Revlimid/Dexamethason, VD = Bortezomib/Dexamethason, VMP = Bortezomib/Melphalan/Prednison)

[G094, L106]

AnämieursachenAnämie(n)UrsachenMarschhämoglobinurie

Tab. 7.1
Ursache Beispiel
Blutverlust Blutung, OP, Metrorrhagie
Mangelzustände Eisen, Vitamin B12, Folsäure
Abbau ↑ Hämolyse, Hypersplenismus
endokrin Erythropoetinmangel, Hypothyreose
Autoimmunopathie Lupus erythematodes
Malignome Lymphome, MDS, Leukämien, solide Tumoren
Infektionen Parvovirus B19, HIV, Malaria, Leishmaniose
kardiovaskulär mechanische Herzklappe, thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP)
hereditär Hämoglobinopathie, Enzymopathie, Sphärozytose
Medikamente Zytostatika
erworben aplastische Anämie, paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH)
Intoxikation Blei, Arsen
Strahlenexposition Radiotherapie
körperliche Anstrengung Marschhämoglobinurie

MDS = myelodysplastisches Syndrom

Ursachen regenerativer und aregenerativer AnämienAnämie(n)regenerativeAnämie(n)aregenerative

Tab. 7.2
Pathophysiologie Ursachen
Regenerative Anämie
(Retikulozyten ↑)
Blutverlust, Hämolyse, Hypersplenismus
Aregenerative Anämie
(Retikulozyten ↓)
Eisen-, Vitamin-B12-, Folsäuremangel, Knochenmarkinfiltration (Leukämie, Lymphom, Tumor, Fibrose), Stammzelldefekte (MDS, aplastische Anämie), Erythropoetinmangel

Ursachen von MangelanämienMangelanämienUrsachen

Tab. 7.3
Ursache Mangel an Beispiele
Mangelnde Zufuhr Eisen, Folsäure, Vitamin B12 Mangelernährung, Diät
Gestörte Resorption Eisen, Folsäure, Vitamin B12 beschleunigte Magen-Darm Passage, Kurzdarmsyndrom
Eisen Anazidität des Magens
Vitamin B12 Gastrektomie, Typ-A-Gastritis, Ileozökalresektion
Vitamin B12, Folsäure Malabsorptionssyndrom, Morbus Crohn, Zöliakie, intestinale Parasitose
Verlust Eisen Blutung
Erhöhter Bedarf Eisen Gravidität, Laktation, Menses, gesteigerte Blutneubildung
Folsäure chronische Hämolyse, Gravidität

Basisparameter rotes BlutbildBlutbildrotes (Normalbereiche können methoden- und laborabhängig variieren)HämoglobinHämatokritErythrozytenzahlMCVMCHMCHCRetikulozyten

Tab. 7.4
Parameter Einheit Normalbereich
Hämoglobin (Hb) g/dl ♂ 14,0–17,5
♀ 12,0–15,7
Hämatokrit (Hkt) % ♂ 40–52
♀ 35–47
Erythrozytenzahl /pl ♂ 4,6–6,2
♀ 3,9–5,4
MCV fl 81–100
MCH pg 27–34
MCHC g/dl ♂ 32,4–35
♀ 31,8–34,7
Retikulozyten % 1 ♂ 0,8–2,5
♀ 0,8–4,0

MCV = mittleres Erythrozytenvolumen, MCH = mittlerer Hb-Gehalt, MCHC = mittlere Hb-Konzentration

1

relativer Wert bezogen auf Erythrozyten

Mit ThrombozytopenienThrombozytopenie(n)Ursachen assoziierte Krankheiten und ZuständeMay-Hegglin-AnomalieBernard-Soulier-SyndromGrey-Platelet-SyndromFanconi-AnämieImmunthrombozytopenie (ITP)Evans-SyndromAlkoholabususThrombozytopenie

Tab. 7.5
Ursache Beispiele
Blutverlust Blutung mit hohem Volumenumsatz
Mangelzustände Vitamin B12-, Folsäure-, selten ausgeprägter Eisenmangel
Malignome Lymphome, MDS, Leukämien, Knochenmarkkarzinose bei soliden Tumoren
Infektionen Virusinfektionen (z. B. HIV, Dengue, Röteln, Varizellen), Malaria, Leishmaniose
kardiovaskulär TTP, HUS, Hämangiome
hereditär May-Hegglin-Anomalie, Bernard-Soulier-Syndrom, Grey-Platelet-Syndrom, Fanconi-Anämie
Medikamente z. B. Heparin, Zytostatika, Betablocker, Vakzine
erworben Immunthrombozytopenie (ITP), Evans-Syndrom, Hypersplenismus, Autoimmunopathie (z. B. Lupus erythematodes), aplastische Anämie, PNH, Gravidität, HELLP-Syndrom
Intoxikation, Genussmittel Alkohol, Chinin
Strahlenexposition Radiotherapie

ITP = Immunthrombozytopenie (früher: idiopathische thrombozytopenische Purpura, Morbus Werlhof)

Ursachen von ThrombozytopenienThrombozytopenie(n)Ursachen

Tab. 7.6
Ursachen Beispiele
Bildungsstörung Virusinfektion, Vitamin-B12-, Folsäuremangel, Lymphome, MDS, Leukämien, Zytostatika-, Radiotherapie, aplastische Anämie
gesteigerter Abbau Immunthrombozytopenie (ITP, Lupus erythematodes), TTP, HUS, Medikamente (z. B. Heparin), Verbrauchskoagulopathie, nach Transfusion, Hämangiome
Verdünnung/Verlust hoher Blutverlust mit Massentransfusion
Verteilungsstörung portale Hypertension, Splenomegalie

Therapiegrundzüge

Tab. 7.7
Therapieelement Ziel ALL AML
Induktion Erreichen einer CR Substanzen: Dexamethason, Vincristin, Asparaginase, Anthrazyklin u. a Substanzen: Daunorubicin, Ara-C
Konsolidierung/Intensivierung Verringerung Rezidivrisiko Risikostratifizierung in Standard, hoch, höchst Risikostratifizierung in niedrig, Standard, hoch
Stammzelltransplantation
  • Allogen: bei Hoch- und Höchstrisiko

  • Autolog: bei Hoch- und Höchstrisiko und fehlendem Spender

  • Allogen

  • Autolog: in Studien

Erhaltung Verhinderung Spätrezidive Standard, MRD-abhängig In Studien

5-Jahres-Überlebensrate für Patienten mit LeukämieLeukämieakutemyeloische (AML)Fünf-Jahres-ÜberlebensrateLeukämieakutelymphatische (ALL)Fünf-Jahres-Überlebensrate

Tab. 7.8
Alter des Patienten Subtyp 5-JÜR
ALL
≤ 55 J. reifzellige B-ALL 65–80 %
Philadelphia-positive ALL 25–40 %
> 55 J. alle 20–30 %.
AML
≤ 60 J. Niedrigrisiko 60–70 %
Standardrisiko 40–55 %
Hochrisiko 15–20 %
> 60 J. alle 10–15 %

Stadieneinteilung derLeukämiechronischelymphatische (CLL)Binet-Klassifikation CLLBinet-Klassifikation

(nach Binet 1981) [F765-002]

Tab. 7.9
Risiko Stadium Lymphadenopathie1 Hb (g/dl) Thrombozyten (/µl) Medianes Überleben
niedrig A < 3 > 10 normal > 10 J.
mittel B ≥ 3 > 10 normal 5–7 J.
hoch C unabhängig < 10 < 100 000 2 J.

1

Anzahl befallener Lymphknotenregionen

Wichtige Differenzialdiagnosen der LymphadenopathieDifferenzialdiagnoseLymphadenopathie

Tab. 7.10
Infektionen Granulomatös/Autoimmun Malignome
  • Bakteriell: viele Erreger, u. a. Tuberkulose, Brucellose

  • Viral: EBV, CMV, HIV

  • Parasitär: Toxoplasmose

  • Sarkoidose

  • SLE

  • Sjögren-Syndrom

  • Lymphome (Hodgkin-Lymphom, NHL)

  • Metastasen solider Tumoren

Stadieneinteilung der Hodgkin- und Non-Hodgkin-Lymphome nach Ann-Hodgkin-Lymphom (HL)StadieneinteilungArbor

Tab. 7.11
Stadium Merkmale
I Befall einer einzigen Lymphknotenregion (IN)
oder lokalisierter Befall eines einzigen extralymphatischen Organs (IE)
II Befall von ≥ 2 Lymphknotenregionen (IIN)
oder lokalisierter Befall mehrerer extralymphatischer Organe oder Gewebe (IIE)
oder Befall nodaler und extranodaler Herde (IIN, E) auf einer Seite des Zwerchfells
III Befall von Lymphknotenregionen (IIIN)
oder lokalisierter extralymphatischer Organ- oder Gewebebefall (IIIE)
oder nodaler und extranodaler Befall (IIIN, E) auf beiden Seiten des Zwerchfells
IV Diffuser oder disseminierter Befall eines oder mehrerer extralymphatischer Organe oder Gewebe, mit oder ohne vergrößerte Lymphknoten
Zusatz:
A: ohne Allgemeinsymptome
B: mit einem oder mehreren Allgemeinsymptomen: Fieber > 38 °C, Nachtschweiß, Gewichtsverlust von > 10 % in den vergangenen 6 Monaten
N (nodal): Lymphknotenbefall
E (extranodal): Das Lymphom wächst über einen Lymphknoten hinaus in anderes Gewebe ein (z. B. Lunge, Knochen, Muskeln)

Stadiengerechte Therapie des Hodgkin-Lymphoms für Patienten im Alter von 18–60 Jahren (Leitlinie DGHO 2/2016)

Tab. 7.12
Frühes Stadium Intermediäres Stadium Fortgeschrittenes Stadium
2 Zyklen ABVD1 mit anschließender Involved-Field-Bestrahlung (20 Gy) 2 Zyklen BEACOPP esk.2 und 2 Zyklen ABVD mit anschließender Involved-Field-Bestrahlung (30 Gy) 6 Zyklen BEACOPP esk. Gegebenenfalls Nachbestrahlung (30 Gy) PET-positiver Lymphknotenreste > 2,5 cm

1

ABVD-Schema = Adriamycin, Doxorubicin, Bleomycin, Vinblastin, Dacarbazin

2

BEACOPP esk. = Bleomycin, Etoposid, Adriamycin, Cyclophosphamid, Vincristin (Oncovin), Procarbazin, Prednisolon

WHO-Klassifikation der wichtigsten NHL (2008)Non-Hodgkin-Lymphome (NHL)WHO-KlassifikationB-Zell-LymphomeT-Zell-LymphomeMorbus WaldenströmWaldenström-SyndromHaarzellleukämieMyelom, multiplesPlasmozytomBurkitt-LymphomNK-Zell-LeukämieaggressiveSézary-SyndromMycosis fungoides

[W798]

Tab. 7.13
B-Zell-Lymphome T-Zell-Lymphome
Vorläufer-Neoplasien
B-Zell-Vorläufer lymphoblastisches Lymphom T-Zell-Vorläufer lymphoblastisches Lymphom
Reife (periphere) Neoplasien
  • CLL

  • Morbus Waldenström (Immunozytom)

  • Mantelzelllymphom

  • Follikuläres Lymphom

  • Marginalzonenlymphom (MALT, nodal, splenisch)

  • Haarzellleukämie

  • Plasmozytom/multiples Myelom

  • Diffuses großzelliges Lymphom

  • Burkitt-Lymphom

  • CLL vom T-Zell-Typ

  • Leukämie großer granulärer Lymphozyten

  • Aggressive NK-Zell-Leukämie

  • Mycosis fungoides/Sézary-Syndrom

  • Peripheres T-Zell-Lymphom

  • Anaplastisches großzelliges Lymphom (ALCL)

  • Adultes T-Zell-Lymphom/Leukämie (HTLV-1+)

HTLV = human T-cell lymphotropic virus, NK-Zelle = natürliche Killerzelle

Klinische Merkmale indolenter und aggressiver NHL. Non-Hodgkin-Lymphome (NHL)indolenteNon-Hodgkin-Lymphome (NHL)aggressive

Tab. 7.14
Merkmal Indolente NHL Aggressive NHL
Lymphadenopathie langsam progredient rasch progredient
Krankheitsverlauf stabil über Jahre schneller Verlauf, B-Symptomatik
Stadium bei Erstdiagnose meist generalisiert häufig lokalisiert
Kurabilität nein (Ausnahme Stadium I/II FL) ja (alle Stadien)
Probleme
  • Transformation in aggressive NHL

  • Therapieresistenz

  • Rezidivierende Infektionen

  • Rezidive ≈ 50 %

  • Eher schlechte Prognose für MCL

Entitäten
  • Follikuläres Lymphom (FL)

  • Mantelzelllymphom (MCL)

  • Marginalzonenlymphom (MZL)

  • MALT-Lymphom

  • Haarzellleukämie (HCL)

  • Morbus Waldenström (Immunozytom)

  • (CLL/multiples Myelom)

  • Diffus großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL)

  • Burkitt-Lymphom (BL)

  • Periphere T-Zell-Lymphome (PTCL)

  • Lymphoblastisches Lymphom

Therapieindikation Therapie bei Beschwerden, sonst wait and see sofortige Therapie nach Diagnosestellung

Einteilung in MGUS, schwelendes Myelom und multiples Myelom, IMWG 2014

[F895-001]

Tab. 7.15
MGUS Schwelendes Myelom Multiples Myelom
  • M-Protein im Serum < 3 g/dl

  • Klonale Plasmazellen von < 10 %

  • Keine Organ- oder Gewebeschäden

  • M-Protein im Serum ≥ 3 g/dl oder ≥ 500 mg/24h im Urin

  • Klonale Plasmazellen im Knochenmark ≥ 10–60 %

  • Keine Organ- oder Gewebeschäden

  • Keine Symptome

  • M-Protein im Serum und/oder Urin

  • Organ- oder Gewebeschäden mit ≥ 1 CRAB-Kriterium

  • Klonale Plasmazellen im Knochenmark ≥ 60 %

  • Serum-Leichtketten-Quotient ≥ 100

  • MRT > 1 fokale Läsion

Stadieneinteilung nach Myelom, multiplesDurie-Salmon-KlassifikationDurie und Salmon (1975)Durie-Salmon-KlassifikationMyelom, multiples

[F765-003]

Tab. 7.16
Stadium Definition
I
  • Hb > 10 g/dl

  • Ca2+ < 12 mg/dl (normal)

  • Keine Osteolyse oder kein solitäres Plasmozytom

  • Geringe Paraproteinsynthese (M-Gradient): IgG < 5 g/dl, IgA < 3 g/dl oder Leichtketten

  • Bence-Jones-Protein im Urin < 4 g/24 h

II Weder Stadium I noch III
III
  • Hb < 8,5 g/dl

  • Ca2+ > 12 mg/dl

  • ≥ 2 (fortgeschrittene) Osteolysen

  • Hohe Paraproteinsynthese (M-Gradient): IgG > 7 g/dl, IgA > 5 g/dl oder Leichtketten

  • Bence-Jones-Protein im Urin > 12 g/24 h

A Serumkreatinin < 2 mg/dl
B Serumkreatinin > 2 mg/dl

International Staging System (ISS 2005)International Staging System (ISS)Myelom, multiplesMyelom, multiplesInternational Staging System (ISS)

Tab. 7.17
Stadium Definition Medianes Überleben
I β2-MG < 3,5 mg/l,Albumin i. S. ≥ 3,5 g/dl 5,2 J.
II β2-MG < 3,5 mg/l,Albumin i. S. < 3,5 g/dloder β2-MG 3,5–5,5 mg/l 3,7 J.
III β2-MG > 5,5 mg/l, 2,4 J.

β2-MG = β2-Mikroglobulin

CRAB-Kriterien der „International Myeloma Working Group“ (IMWG) 2003, zur Festlegung der Behandlungsbedürftigkeit

[F895]

Tab. 7.18
Kriterium Befund
C Hyperkalzämie (> 2,65 mmol/l)
R Niereninsuffizienz (myelombedingt; Kreatinin > 2 mg/dl)
A Anämie (Hb < 10 g/dl)
B Knochenläsionen (Osteolysen und/oder Osteoporose/Kompressionsfrakturen)
Andere symptomatische Hyperviskosität, Amyloidose, häufige bakterielle Infektionen, Polyneuropathie, extramedulläre Manifestationen

Krebsfrüherkennungsrichtlinie des GBA

Tab. 7.19
Geschlecht Alter Untersuchungen
Frauen ab 20 J. Krebserkrankungen des Genitals
ab 30 J. zusätzlich Krebserkrankungen der Brust
50–70 J. Mammografie-Screening
Männer ab 45 J. Krebserkrankungen der Prostata und des äußeren Genitals
Beide ab 35 J. Krebserkrankungen der Haut
ab 50 J. Krebserkrankungen des Rektums und des übrigen Dickdarms

Therapieziele in der OnkologieTherapiezieleOnkologieTumorerkrankungenneoadjuvante TherapieTumorerkrankungenadjuvante Therapie

Tab. 7.20
Therapiesituation Therapieziele
Kurativ Ziel ist die Heilung des Patienten. Hierzu wird i. d. R. eine relativ hohe therapieassoziierte Toxizität akzeptiert.
Neoadjuvant Therapieverfahren vor einer Tumor-OP mit dem Ziel der Steigerung der Heilungsrate durch bessere Resektabilität und frühe Reduktion von Mikrometastasen
Adjuvant Therapieverfahren nach einer Tumor-OP mit dem Ziel der Steigerung der Heilungsrate durch bessere lokale Tumorkontrolle und/oder Reduktion der Metastasierungsrate
Palliativ Ziele sind Verbesserung der Lebensqualität und häufig auch die Lebensverlängerung. Möglichst individuelle Therapie mit möglichst geringer therapieassoziierter Toxizität

Diagnose und Therapie internistisch relevanter Tumoren TumorerkrankungenDiagnose/TherapieÖsophaguskarzinomDiagnose/TherapieMagenkarzinomDiagnose/Therapiekolorektales KarzinomDiagnose/TherapieDarmkrebsfrüherkennungPankreaskarzinomDiagnose/TherapieNierenzellkarzinomDiagnose/Therapie

Tab. 7.21
Inzidenz pro 100 000 Risikofaktoren (RF) und Klinik Diagnostik Therapieprinzip Bemerkung
Ösophaguskarzinom ♁: 2
♂: 7,5
RF: Plattenepithelkarzinome: Rauchen, Alkohol; Adenokarzinome: GERD, Übergewicht
Klinik: Dysphagie, Gewichtsverlust
Endoskopie (Ösophagus und Magen), Biopsie, Endosonografie, Abdomensonografie, CT Thorax und Abdomen mit KM, im Falle eines suprabifurkalen Tumorsitzes: Bronchoskopie
Ggf. Laparoskopie. 50–60 % Plattenepithel-, 40–50 % Adenokarzinome
  • Standard bei frühem (T1/2, N0) resektablem Tumor ist die primäre OP, bei inoperablem Patienten oder hoch sitzendem Tumor die definitive Radiochemotherapie.

  • Bei lokal fortgeschrittenen Tumoren neoadjuvante Radiochemotherapie. Bei Metastasen palliative Chemotherapie.

Adenokarzinome von 5 cm ober- bis 5 cm unterhalb des gastroösophagealen Übergangs werden als AEG-Tumoren bezeichnet und nach UICC als Ösophagus-CA klassifiziert.
Magenkarzinom ♁: 23
♂: 26
RF: Helicobacter ist wesentlicher Risikofaktor für das distale Magen-CA.
Klinik: Dysphagie, rezidivierendes Erbrechen, Inappetenz, Gewichtsverlust, gastrointestinale Blutung
Cave: Jedes Ulcus ventriculi muss bioptisch kontrolliert werden.
Endoskopie (Ösophagus und Magen), Biopsie, Sonografie, endoskopische Sonografie, CT Thorax und Abdomen (mit KM), ggf. Laparoskopie
Adenokarzinome: 45 % intestinaler Typ, 55 % nichtintestinaler TypHer2-Überexpression in 22 % der Fälle, AEG und diffuser Typ sogar > 30 % der Fälle
  • Endoskopische Abtragung bei oberflächlichen Magenkarzinomen

  • Interdisziplinäres Tumorkonsil vor OP!

  • Neoadjuvante und adjuvante (= perioperative) Chemotherapie in den Stadien II + III

  • Standard-OP: Gastrektomie mit D2-LK-Resektion

  • Palliative Chemotherapie bei fortgeschrittenen Stadien; Trastuzumab bei Her2-Expression

Die großen Studien haben auch AEG-Adenokarzinome eingeschlossen, sodass für lokalisierte AEG-Tumoren das gleiche Vorgehen mit perioperativer Chemotherapie empfohlen wird wie für Magenkarzinome. Alternativ wäre eine dem Ösophagus-CA analoge neoadjuvante Radiochemotherapie durchzuführen.
Kolorektales Karzinom ♁: 32
♂: 49
RF: 5–10 % der Karzinome sind genetisch bedingt! Beachte Amsterdam-Kriterien1 zur klinischen Diagnose eines HNPCC!
Klinik: Änderungen der Stuhlgewohnheiten sowie sichtbares oder okkultes Blut im Stuhl. Gewichtsabnahme, Anämie, Koliken, Ileus
Darmkrebsfrüherkennung: Stuhltestverfahren (jährlich), Koloskopie (10-jährlich). Adenom-Karzinom-Sequenz: Früherkennung ab dem 50. LJ
Diagnostik: komplette Koloskopie mit Biopsie, Abdomensonografie, Rö-Thorax in 2 Ebenen, CEA-Bestimmung, starre Rektoskopie und Endosonografie bei Rektum-CA. CT Thorax/Abdomen im Einzelfall nötig
  • Lokalisiertes Kolon-CA: radikale Resektion (mindestens 12 LK), bei LK-Befall (= Stadium II) adjuvante Chemotherapie

  • Lokalisiertes Rektum-CA: neoadjuvante Radiochemotherapie, dann – wenn möglich – sphinktererhaltende Resektion, adjuvante Chemotherapie

  • Nichtresektables kolorektales CA: palliative Chemotherapie

EGFR-gerichtete Therapien (Cetuximab, Panitumomab) können nur eingesetzt werden, wenn die nachgeschaltete Tyrosinkinase K-Ras nicht mutiert ist, also ein K-Ras-Wildtyp vorliegt.
Pankreaskarzinom ♁: 8
♂: 11
RF: Rauchen, Alkoholexzesse, Übergewicht, Verwandte 1. Grades mit Pankreas-CA.
Klinik: Zufallsbefunde oder schmerzloser Ikterus, ggf. Courvoisier-Zeichen. Später Schmerzen in Oberbauch und Rücken, Gewichtsverlust. Das Pankreas-CA ist mit thrombembolischen Ereignissen assoziiert, diese gehen oft der eigentlichen Diagnose voraus. Vorstufe: IPMN = intraduktale papilläre muzinöse Neoplasie.
Abdomineller Ultraschall, Endosonografie, Spiral-CT mit KM, MRT/MRCP, CA 19–9, CEA, ggf. Laparoskopie
Häufig kann die Diagnose präoperativ nicht gesichert werden: im Zweifel kurative Resektion!
  • Bei resektablem Tumor und operablem Patienten unbedingt radikale Resektion anstreben = einzige kurative Option.

  • Nach Resektion 6 Monate adjuvante Chemotherapie (Gemcitabin)

  • Wenn nicht operabel, dann palliative Chemotherapie indiziert.

Die palliative Chemotherapie führt nicht nur zu einer (geringen) Überlebensverlängerung, sondern insbesondere zu einer Krankheitsstabilisierung und damit zu einer Symptomlinderung/-verhinderung (Gewichtszunahme, Schmerzkontrolle, Allgemeinzustand).
Nierenzellkarzinom ♁: 8
♂: 20
RF: Rauchen, arterielle Hypertonie, Übergewicht, terminale Niereninsuffizienz. 2–3 % der Fälle hereditär (Bsp. Von-Hippel-Lindau-Syndrom)
Klinik: typischerweise sonografische Zufallsbefunde → für Internisten sehr relevant! Im Spätstadium Flankenschmerz oder schmerzlose Hämaturie.
Sonografie und CT ausreichend für Verdachtsdiagnose = OP-Indikation. Biopsie ist nur notwendig, wenn therapeutische Konsequenz (Bsp. vor lokal ablativen Verfahren oder vor systemischer Therapie bei primär metastasierter Erkrankung).
  • Radikale Nephrektomie ist einzige kurative Therapie. Auch bei Fernmetastasen ist bei Resektabilität eine R0-Resektion anzustreben!

  • Derzeit sind neoadjuvante oder adjuvante Therapien nicht etabliert. Für nichtresektable Tumoren stehen mittlerweile verschiedene molekular gezielte Medikamente zur Verfügung.

Klassische Chemotherapie ist praktisch unwirksam.
Zugelassen für die palliative Therapie sind die Zytokine Interferon-alpha und Interleukin-2, der Angiogeneseinhibitor Bevacizumab, die mTOR-Inhibitoren Everolimus und Temsirolimus sowie die Tyrosinkinaseinhibitoren Sorafenib, Sunitinib, Pazopanib und Axitinib.

1

Nach den Amsterdam-I-Kriterien ist das Vorliegen eines HNPCC (hereditary non-polyposis colorectal cancer) sehr wahrscheinlich, wenn alle folgenden Kriterien zutreffen:

  • a)

    Drei oder mehr Angehörige der Familie haben oder hatten Darmkrebs.

  • b)

    Einer der betroffenen Familienmitglieder ist Verwandter ersten Grades der beiden anderen.

  • c)

    Darmkrebsfälle traten in mindestens zwei aufeinanderfolgenden Generationen der Familie auf, mindestens einer der Betroffenen war bei Diagnosestellung unter 50 Jahre alt.

  • d)

    Die andere familiäre Darmkrebsform, die „familiäre adenomatöse Polyposis“ (FAP), wurde ausgeschlossen.

Definition des Allgemeinzustands nach Karnofsky bzw. nach einer Skala der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)

Tab. 7.22
ECOG Karnofsky Aktivitätslevel des Patienten
0 100 % keine Beschwerden, uneingeschränkte normale Aktivität
1 90 % normale Aktivität möglich, geringe Symptome, ambulant
80 % normale Aktivität nur mit Anstrengung möglich, ambulant
2 70 % Selbstversorgung, normale Aktivität nicht möglich, arbeitsunfähig
60 % gelegentliche Hilfe, tagsüber weniger als die Hälfte der Zeit im Bett
3 50 % pflegebedürftig, mehr als 50 % der Tageszeit im Bett
40 % überwiegend bettlägrig, spezielle Hilfe und Pflege erforderlich
4 30 % dauernd bettlägrig, völlig pflegebedürftig
20 % schwer krank, aktive unterstützende Therapie
10 % moribund
5 0 % Tod

Beurteilung der Therapietoxizität mithilfe der Common Toxicity Criteria (CTC)TumorerkrankungenTherapietoxizität, BeurteilungCommon Toxicity Criteria

Tab. 7.23
CTC-Grad Art der Nebenwirkung
0 keine Nebenwirkung
1 leichte Nebenwirkung, keine Therapie erforderlich, spontane Rückbildung
2 mäßige Nebenwirkung, mit (medikamentöser) Therapie gut kontrollierbar
3 starke Nebenwirkung, i. d. R. stationäre Behandlung erforderlich
4 lebensbedrohliche Nebenwirkung, i. d. R. intensivmedizinische Therapie
5 Tod

Einteilung der ZytostatikaZytostatikaAngriffsort/Wirkprinzip nach dem Angriffsort/dem WirkprinzipAntimetabolitenCyclophosphamidMelphalanAlkylanzienCisplatinCarboplatinOxaliplatinPlatinderivateDoxorubicinIdarubicinEpirubicinAnthrazyklineIrinotecanTopotecanTopoisomerase-I-Inhibitoren;Topoisomerase01InhibitorenEtoposidTenoposidTopoisomerase-II-Inhibitoren;Topoisomerase02InhibitorenCytarabinCapecitabinGemcitabinPyrimidinantagonistenFludarabin6-Mercaptopurin;Mercaptopurin66-Thioguanin;Thioguanin6PurinantagonistenMethotrexatPemetrexedRalitrexedFolsäureantagonistenVincristinVinorelbinVinblastinVindesinVincaalkaloidePaclitaxelDocetaxelTaxaneIxabepilonPatupilonEpothiloneTamoxifenToremifenAntiöstrogeneAnastrozolLetrozolAminoglutethimidExemestanAromatasehemmerGoserelinBuserelinLeuprorelinTroptorelinGnRH-AnalogaBicalutamidFlutamidAntiandrogeneMegestrolacetatMedroxyprogesteronacetatGestageneRituximabOfatumomabObinutuzumabIpilimumabCetuximabPanitumumabTrastuzumabBevazicumabTrastuzumabKinaseinhibitorenImatinibDasatinibNilotinibSorafenibSunitinibErlotinibLapatinib

Tab. 7.24
Wirkstoffgruppe Beispiele Angriffsort/Wirkprinzip
DNA/RNA Cyclophosphamid, Melphalan Alkylanzien
Cisplatin, Carboplatin, Oxaliplatin Platinderivate
Doxorubicin, Idarubicin, Epirubicin Anthrazykline
Irinotecan, Topotecan Topoisomerase-I-Inhibitoren
Etoposid, Tenoposid Topoisomerase-II-Inhibitoren
Antimetaboliten Cytarabin, Capecitabin, Gemcitabin Pyrimidinantagonisten
Fludarabin, 6-Mercaptopurin, 6-Thioguanin Purinantagonisten
Methotrexat, Pemetrexed, Ralitrexed Folsäureantagonisten
Zytoskelett Vincristin, Vinorelbin, Vinblastin, Vindesin Vincaalkaloide
Paclitaxel, Docetaxel Taxane
Ixabepilon, Patupilon Epothilone
Antihormone Tamoxifen, Toremifen Antiöstrogene
Anastrozol, Letrozol, Aminoglutethimid, Exemestan Aromatasehemmer
Goserelin, Buserelin, Leuprorelin, Troptorelin GnRH-Analoga
Bicalutamid, Flutamid Antiandrogene
Megestrolacetat, Medroxyprogesteronacetat Gestagene
Antikörper (Bsp.) Rituximab, Ofatumomab, Obinutuzumab CD20
Ipilimumab CTLA-4
Cetuximab, Panitumumab, Trastuzumab EGFR
Bevazicumab VEGF
Trastuzumab HER2/neu
Kinaseinhibitoren (Bsp.) Imatinib, Dasatinib, Nilotinib abl-Kinase
Sorafenib, Sunitinib VEGFR
Erlotinib, Lapatinib EGFR

Nomenklatur bei der Wirkstoffbenennung von AntikörperWirkstoffbenennung, NomenklaturAntikörpernRituximabRituximabTrastuzumabIpilimumabIpilimumab

Tab. 7.25
Benennung Art des Antikörper Wirkstoffnamen (Bsp.)
mab monoklonaler AK Rituximab
xi chimärer AK Rituximab
zu humanisierter AK Trastuzumab
u vollständig humaner AK Ipilimumab
li immunstimulatorischer AK Ipilimumab

Häufige Nebenwirkungen von ZytostatikaNebenwirkungenVincristinNebenwirkungenVincaalkaloideNebenwirkungenTaxaneNebenwirkungenOxaliplatinNebenwirkungenMethotrexatNebenwirkungenErlotinibNebenwirkungenCyclophosphamidNebenwirkungenCisplatinNebenwirkungenCetuximabNebenwirkungenCapecitabinNebenwirkungenBleomycinNebenwirkungenAnthrazyklineNebenwirkungenZytostatika

Tab. 7.26
Zytostatikum Nebenwirkungen
Anthrazykline nekrotisierende Paravasate, Kardiotoxizität
Cyclophosphamid Alopezie, hämorrhagische Zystitis
Vincristin Neurotoxizität, Ileus
Vincaalkaloide nekrotisierende Paravasate
Cisplatin Nephrotoxizität, Neuro-/Ototoxizität
Oxaliplatin Neurotoxizität
Bleomycin Lungentoxizität
Taxane Hypersensitivitätsreaktion, Neuropathie
Capecitabin Hand-Fuß-Syndrom
Methotrexat Mukositis, Nephrotoxizität, Lungentoxizität
Cetuximab akneiforme Hauterscheinungen
Erlotinib akneiforme Hauterscheinungen

Leitlinie zur Prophylaxe akuter zytostatikainduzierter Emesis ESMO und MASCC

Tab. 7.27
Kategorie Stufenschema Beispiel
Hoch Dexa + 5-HT3 + NK1 Tag 1: 12 mg Dexamethason i. v. + 0,25 mg Palonosetron i. v. + 125 mg Aprepitant p. o.
Tag 2–3: 12 mg Dexamethason p. o. + 80 mg Aprepitant
Tag 4: 12 mg Dexamethason
Moderat Dexa + 5-HT3 Tag 1: 8 mg Dexamethason i. v. + Palonosetron 0,25 mg i. v.
Tag 2–3: 8 mg Dexamethason p. o.
Gering Dexa oder 5-HT3 Tag 1: 8 mg Dexamethason p. o.
Minimal keine Therapie

Dexa = Dexamethason, 5-HT3 = 5-HT3-Rezeptor-Antagonist, NK1 = Neurokinin-1-Rezeptor-Antagonist, MASCC = Multinational Association of Supportive Care in Cancer

Beispiele für TumorschmerzenAnalgetika/OpioideMedikamente der einzelnen Stufen des WHO-TramadolTilidin/NaloxonPiritramidParacetamolOpioideMorphinMetamizolIbuprofenHydromorphonFentanylDiclofenacAnalgetikaSchemas

Tab. 7.28
Wirkstoff Einzeldosis Wirkdauer
Nichtopioide
Metamizol 500–1 000 mg p. o. 4 h
Paracetamol 500–1 000 mg p. o. 4 h
Ibuprofen retard 400–800 mg p. o. 8–12 h
Diclofenac retard 50–100 mg p. o. 8–12 h
Schwache Opioide
Tramadol (Tramal®)
Retard
50–100 mg p. o., i. v., s. c.
100–300 mg p. o.
4–6 h
12 h
Tilidin/Naloxon (Valoron® N)
Retard
20–40 Tropfen p. o.
100–300 mg Tilidin p. o.
4–6 h
8–12 h
Starke Opioide
Morphin (MST®)
Retard
5–10 mg p. o., i. v., s. c.
10–30 mg p. o.
4–6 h
12 h
Hydromorphon (Palladon®)
Retard
1,3–2,6 mg p. o., 1–2 mg i. v., s. c.
4–24 mg p. o.
4 h
12 h
Fentanyl (Durogesic®) 12,5–100 µg/h transdermal 48–72 h
Piritramid (Dipidolor®) 3,75–7,5 mg i. v., s. c. 6–8 h

Indikationsstellung zur Erythrozytentransfusion

Tab. 7.29
Hb-Bereich Kompensationsfähigkeit/Risikofaktoren Transfusion
≤ 6 g/dl ja1
> 6–8 g/dl Kompensation adäquat, keine Risikofaktoren nein
Kompensation eingeschränkt, Risikofaktoren vorhanden (z. B. KHK, Herzinsuffizienz, zerebrovaskuläre Insuffizienz) ja
Hinweise auf anämische Hypoxie (physiologische Transfusionstrigger: z. B. Tachykardie, Hypotension, EKG-Ischämie, Laktazidose) ja
> 8–10 g/dl Hinweise auf anämische Hypoxie (physiologische Transfusionstrigger: z. B. Tachykardie, Hypotension, EKG-Ischämie, Laktazidose) ja
> 10 g/dl nein2

1

Im Einzelfall können bei adäquater Kompensation und ohne Risikofaktoren niedrigere Hb-Werte ohne Transfusion toleriert werden.

2

Im Einzelfall kann eine Transfusion bei Hb-Werten > 10 g/dl indiziert sein.

Indikationsstellung zur Gabe von Thrombozytenkonzentraten

Tab. 7.30
Klinik Thrombzytenzahl
unabhängig von Blutungszeichen < 10 000/µl
bei Fieber oder Gerinnungsstörungen < 20 000/µl
bei ambulanten Patienten < 20 000/µl
bei klinisch relevanten Blutungen < 50 000/µl
Bei Umsatzstörungen wie DIC, Autoimmunthrombopenie ist die Behandlung der Grunderkrankung wesentlich, Thrombozytensubstitution nur bei klinisch relevanten Blutungen!

Symptomorientierte Therapie bei sterbenden Patienten

Tab. 7.31
Symptom Therapie (Bsp.)
Schmerzen Morphin 5–10 mg s. c.
Unruhe Midazolam 2,5–5 mg s. c.
Delir Haloperidol 5–10 mg s. c.
Übelkeit, Erbrechen Haloperidol 5 mg s. c. Dimenhydrinat 100 mg s. c.
Atemnot Morphin 5 mg s. c., Midazolam 2,5 mg s. c.
terminale Rasselatmung Butylscopolamin 40 mg s. c. Glycopyrroniumbromid 0,2 mg s. c.
Blutsturz/Notfallsituation Morphin und Midazolam i. v. oder i. m. bis zur ausreichenden Symptomkontrolle

Hämatologie, Onkologie

  • 7.1

    Anämien, Thrombozytopenien Stefan Schwartz319

    • 7.1.1

      Anämien319

    • 7.1.2

      Thrombozytopenien326

  • 7.2

    Leukämien, Lymphome, multiples Myelom Nicolas Graf, Tim Humboldt und Christian Straka329

    • 7.2.1

      Leukämien329

    • 7.2.2

      Maligne Lymphome335

    • 7.2.3

      Multiples Myelom342

  • 7.3

    Solide Onkologie und supportive Maßnahmen in der Onkologie Ralf Schmidmaier347

    • 7.3.1

      Krebsfrüherkennung347

    • 7.3.2

      Staging348

    • 7.3.3

      Therapieprinzipien348

    • 7.3.4

      Medikamentöse Tumortherapie353

    • 7.3.5

      Therapie der zytostatikainduzierten Mukositis354

    • 7.3.6

      Notfälle in der Tumortherapie355

    • 7.3.7

      Antiemetische Prophylaxe360

    • 7.3.8

      Schmerztherapie bei Tumorpatienten360

    • 7.3.9

      Substitution von Blutprodukten362

    • 7.3.10

      Gabe von hämatopoesestimulierenden Substanzen364

    • 7.3.11

      Skelettale Komplikationen bei Tumorpatienten366

    • 7.3.12

      Grundzüge der praktischen Palliativmedizin367

Anämien, Thrombozytopenien

Stefan Schwartz

Anämien

Definition
Die AnämieAnämie(n) ist durch Verminderung der Hb-Konzentration (oder des Hämatokrits) definiert. Bei spezifischen Erkrankungen (z. B. aplastische Anämie) kann eine Verminderung der Leukozyten und Thrombozyten hinzutreten.
Ätiologie
Die möglichen Ursachen einer Anämie sind zahlreich (Auswahl Tab. 7.1). Bei den dargestellten Ursachen sind Überschneidungen möglich (z. B. Eisenmangel bei chronischem Blutverlust).
Epidemiologie
Über die Epidemiologie der Anämie insgesamt existieren aufgrund der verschiedenen Ursachen keine Daten. Der Eisenmangel ist die häufigste Mangelerkrankung des Menschen und mit ca. 80 % die häufigste Ursache einer Anämie. Die Prävalenz in Europa beträgt 5–10 %, bei Frauen im gebärfähigen Alter etwa 20 %.
Pathophysiologie
Grundsätzlich kann zwischen regenerativen (gesteigerter Abbau oder Verlust von Erythrozyten) und aregenerativen (Bildungsstörung) Anämien unterschieden werden (Tab. 7.2). Die RetikulozytenzählungRetikulozytenzählungAnämie(n)Retikulozytenzählung erlaubt eine Zuordnung.
Spezifische Mangelzustände führen zu aregenerativen Anämien (Tab. 7.3).

Wichtig

Anämien sind nicht immer monokausal erklärt (z. B. Blutverlust und Eisenmangel, chronische Hämolyse und Folsäuremangel).

Symptomatik
AnämienAnämie(n)Symptomatik gehen meist mit unspezifischen Allgemeinsymptomen einher (Schwäche, Müdigkeit, Konzentrationsschwäche, Kopfschmerz, Dyspnoe, Schwindel). Bei chronisch-progredienten Anämien können Symptome gering ausgeprägt sein.
Spezifische Symptome erklären sich durch krankheitsbedingte Störungen anderer Organsysteme (Gangstörung bei PerniziosaPerniziosa, Symptomkomplex bei Hypothyreose), Auswirkungen einer Hämolyse (Ikterus, Gallenkolik durch Pigmentgallensteine) und eine breite hämatopoetische Insuffizienz (Infektionen bei Neutropenie, Petechien bei Thrombozytopenie).
Das Plummer-Vinson-SyndromPlummer-Vinson-Syndrom (Schleimhautatrophie an Zunge, Oropharynx, Ösophagus mit Zungenbrennen und Dysphagie) bei Eisenmangel ist in industrialisierten Ländern eine Rarität. Nagelveränderungen (Koilonychie), Mundwinkelrhagaden, Alopezie, abnorme Essgelüste (Pica) und ein Restless-Leg-Syndrom können auf einen Eisenmangel hindeuten.
Bei megaloblastärer AnämieAnämie(n)megaloblastäre durch Vitamin-B12-MangelVitamin-B12-Mangelanämiemegaloblastäre treten typischerweise neurologische Störungen auf (funikuläre Myelose: Lagesinnstörung mit spinaler Ataxie, aufgehobenes Vibrationsempfinden). Diese können den Blutbildveränderungen vorangehen oder vice versa.
Mikroangiopathische hämolytische Anämien Anämie(n)hämolytischemikroangiopathischezeigen eine variable Ausprägung von Symptomen bzw. Befunden (Hämolyse, Thrombozytopenie, fokale neurologische Störungen bis Koma, Niereninsuffizienz) im Rahmen eines hämolytisch-urämischen Syndromshämolytisch-urämisches Syndrom (HUS) (HUS) oder einer thrombotisch-thrombozytopenischen PurpuraPurpurathrombotisch-thrombozytopenische (TTP)Morbus Moschcowitz (TTP, Morbus Moschcowitz)Moschcowitz-Syndrom bei sehr unterschiedlicher Pathogenese (Infektionen, z. B. HIV, EHEC; medikamentös assoziiert, z. B. Clopidogrel, Chinin, Chemotherapeutika, Immunsuppressiva; Schwangerschaft, DD: HELLP-SyndromHELLP-Syndrom; Autoimmunopathien; metastasiertes Malignom; allogene Blutstammzelltransplantation; hereditär; idiopathisch). Eine paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH) Hämoglobinurienächtliche, paroxysmale (PNH)kann neben hämolytischen Schüben mit atypischen thrombembolischen Ereignissen einhergehen. Eine zirkadiane Rhythmik der Hämolyse existiert nicht. Die Dunkelfärbung des Morgenurins ist im Wesentlichen durch eine HämosiderinurieHämosiderinurie erklärt.
Diagnostik
Anamnese
Die Anamneseerhebung sollte sich neben der Erfassung spezifischer Anämie(n)SymptomatikSymptome zunächst auf Zeichen eines möglichen Blutverlusts oder einer Hämolyse (dunkel gefärbter Urin, Ikterus) Hämolysekonzentrieren. Essgewohnheiten (vegetarische, vegane Kost) sowie Leitsymptome eines Malassimilationssyndroms sollten erfragt werden, um eine mögliche MalassimilationssyndromUrsache eines Mangelzustands zu erfassen. Die MedikamentenanamneseMedikamentenanamneseAnämieAnämie(n)Medikamentenanamnese kann nicht nur wichtige Hinweise auf knochenmarktoxische Nebenwirkungen von Pharmaka oder eine durch Pharmaka induzierte Hämolyse geben, sondern ist auch essenziell für die Interpretation von Labordaten (z. B. normalisiertes Ferritin bei Vorbehandlung mit Eisen). Das Erfassen von Symptomen von Systemerkrankungen (z. B. Autoimmunopathie, Lymphome), Tumorerkrankungen und chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen kann hilfreich in der Planung einer gezielten Diagnostik sein. Die Familienanamnese und die Kenntnis der Herkunftsregion (Mittelmeerraum, Asien, Zentralafrika) sind hilfreich, genetische Störungen des blutbildenden Systems (z. B. Hämoglobinopathie, erythrozytäre Enzymdefekte – Favismus)FavismusAnämie(n)klinische Untersuchung zu erkennen. Sehstörungen sind typisch bei Sichelzellanämie (Retinopathie). Zusätzlich kann die Reiseanamnese auf importierte Infektionserkrankungen (z. B. Malaria, Leishmaniose) deuten. Vorbehandlungen, die Auswirkungen auf die Hämatopoese haben können (z. B. Radio- oder Chemotherapie), sollten erfasst werden.
Klinische Untersuchung
Die UntersuchungAnämie(n)klinische Untersuchung sollte sich zunächst auf Änderungen der Haut- und SchleimhautfärbungSchleimhautfärbungHautfärbung (Blässe, Ikterus)IkterusAnämie konzentrieren. Eine BlässeBlässeAnämie ist an den Schleimhäuten besser zu sehen als an der Haut. Eine TachykardieTachykardieAnämieHypotensionAnämie oder Hypotension deutet auf eine akute oder bedrohlich ausgeprägte Anämie. Eine Lymphadenopathie kann auf eine Anämie bei Infektionserkrankung oder LymphomLymphadenopathieAnämie hinweisen. Eventuell vorhandene Herzgeräusche (meist systolisch) sind durch verminderte Blutviskosität bedingt. Eine Splenomegalie kann durch eine vermehrte Sequestration in der Milz (Hypersplenismus), eine hämolytische AnämieAnämie(n)hämolytische (Milzvergrößerung durch vermehrten erythrozytären Abbau) oder hämatologische Systemerkrankungen (Lymphome, myeloproliferative Syndrome) bedingt sein. Petechien, Fieber ohne erkennbaren Fokus oder Schleimhautulzerationen deuten auf eine begleitende Agranulozytose oder Thrombozytopenie hin. Eine Akrozyanose Akrozyanosebei Kälteexposition, die nach Wärmeexposition reversibel ist, kann bei autoimmunhämolytischer Anämie durch Kälteagglutinine vorhanden sein. Eine gezielte neurologische Untersuchung ist bei Vitamin-B12-MangelVitamin-B12-Mangelanämieneurologische Untersuchung zielführend.
Apparative/invasive Diagnostik
Die Basisdiagnostik besteht zunächst in einer Bestimmung der Blutbildparameter (Tab. 7.4) mittels automatisierter Analyse.
Folgende Parameter werden von Analyseautomaten ausgegeben, können aber auch aus Hb, Erythrozytenzahl und Hkt berechnet werden: MCV, MCH, MCHC (s. Literaturangaben). Die Retikulozytenzählung Retikulozytenzählungkann konventionell mittels Brilliant-Kresylblau-Färbung eines Blutausstrichs und mikroskopischer Auszählung bestimmt werden (Abb. 7.1). Moderne Analyseautomaten bieten eine Retikulozytenzählung mit RNA-Farbstoffen. Der Retikulozytenindex (relativer RetikulozytenanteilRetikulozytenindex [%] × gemessener Hkt/normaler Hkt) erlaubt eine Einschätzung, ob der relative Retikulozytenanteil adäquat ist.
Die mikroskopische Beurteilung des Blutausstrichs kanBlutausstrichn richtungweisende morphologische Veränderungen zeigen: AnisozytoseAnisozytose (Größenvariabilität), PoikilozytosePoikilozytose (Formvariabilität), Mikrozytose (Eisenmangel, Hämoglobinopathien, Infektionen, Entzündungen, Tumorerkrankungen), MakrozytoseMakrozytose (überstürzte Neubildung, Hämolyse, Alkohol, Vitamin-B12-, Folsäuremangel, Medikamente), PolychromasiePolychromasie (Makrozyten mit bläulicher Anfärbung: entsprechen unreifen Retikulozyten), TargetzellenTargetzellen (Hämoglobinopathie, Verschlussikterus), Howell-Jolly-KörperHowell-Jolly-Körper (= Erythrozyteneinschlusskörper, Asplenie), FragmentozytenFragmentozyten (= SchistozytenSchistozyten = helmet cells = helmet cellsmechanisch zerstörte Erythrozyten, Abb. 7.2; Morbus Moschcowitz, HUS, HELLP-Syndrom bei Gravidität, mechanische Herzklappe), SphärozytenSphärozyten (Kugelzellanämie).Kugelzellanämie
Bei Verdacht auf infiltrierende Prozesse des KnochenmarksKnochenmarkpunktionAnämieAnämie(n)Knochenmarkpunktion sollte eine Knochenmarkpunktion mit zytologischer und ggf. histologischer Untersuchung erfolgen. Neben Übersichtsfärbungen ermöglicht die Berliner-Blau-Färbung von Knochenmarkausstrichen eine Einschätzung des Eisenbestands.
Die ErythrozytenindizesErythrozytenindizes MCV und MCH erlauben eine gute Eingrenzung von Anämieursachen. So sind mikrozytäre (MCV ↓) Anämien nahezu immer hypochromAnämie(n)hypochromeAnämie(n)makrozytäreAnämie(n)hyperchrome (MCH ↓) und makrozytäre (MCV ↑) Anämien meist normo- bis hyperchrom (MCH ↔/↑).

Wichtig

Erythrozytenindizes (MCV, MCH) können sich nach Transfusion pseudonormalisieren. Daher sind nur vor Transfusion bestimmte Erythrozytenindizes eindeutig richtungweisend.

Mikrozytäre hypochrome Anämien
Am häufigsten ist eine mikrozytäre, hypochrome AnämieAnämie(n)mikrozytäre, hypochrome durch einen Eisenmangel bEisenmangelanämieedingt. Ein erniedrigtes Ferritin Ferritinim Serum ist beweisend, wobei Ferritin ein Akute-Phase-Protein ist und bei entzündlichen Zuständen trotz Eisenmangel normalwertig sein kann. Der SerumeisenspiegelSerumeisenspiegel ist nur in Verbindung mit einer erhöhten Serumkonzentration von Transferrin Transferrinbzw. einer erniedrigten Transferrinsättigung (meist 15 %) typisch für einen Eisenmangel. Weitere Parameter (löslicher Transferrinrezeptor, Zinkprotoporphyrin) sind weniger spezifisch. Mit modernen Analyseautomaten kann der Hb-Gehalt in Retikulozyten (Retikulozyten-Hb) bestimmt werden. Das Retikulozyten-Hb Retikulozyten-Hbist in der Erkennung eines Eisenmangels den zuvor genannten Parametern überlegen, bei Werten < 26 pg/Zelle ist ein Eisenmangel hochwahrscheinlich. Bei Verdacht auf Resorptionsstörung kann ein oraler Eisenresorptionstest Eisenresorptionstest, oralerrichtungweisend sein (normal: Anstieg des Serumeisenspiegels um mindestens 100 µg/dl im Vergleich zum Basalwert 1–4 h nach oraler Gabe von 325 mg Eisensulfat [entspricht 65 mg Eisen]).
Begleitanämien Begleitanämie(n)bei chronischen Erkrankungen (Infektionen, Entzündungsprozesse, Tumoren) präsentieren sich meist als mikrozytäre hypochrome Anämien, wobei koexistierende Ursachen (z. B. Eisenmangel bei gastrointestinalem Malignom) die Diagnostik erschweren können. Bei Begleitanämien finden sich typischerweise ein niedriges Serumeisen, eine niedrige Transferrinkonzentration mit meist normaler Transferrinsättigung, eine normale oder erhöhte Ferritinkonzentration sowie ein normales Retikulozyten-Hb.

Konsensusempfehlung

Ursachenabklärung bei Eisenmangel

Eisenmangel Ursachenabklärung Eisenmangel Ursachenabklärung
Anamnese Ernährung, Blutungen, Medikamente, Blutspenden, Infektionen, Menstruation, Operationen, Stuhlgang, Hämorrhoiden
Körperliche Untersuchung Inspektion der Analregion, Palpation des Abdomens, rektal-digitale Untersuchung
Laboruntersuchungen Stuhluntersuchung auf okkultes Blut
Funktionsuntersuchungen Gastroskopie, Koloskopie, Sonografie des Abdomens
Erweiterte Diagnostik MRT-Sellink, Helicobacter-Atemtest, Bronchoskopie, Endoskopiekapsel
(Leitlinie DGHO Eisenmangel und Eisenmangelanämie 2011)
Mikrozytäre hypochrome Anämien mit erhöhter Retikulozytenzahl können durch eine anbehandelte Eisenmangelanämie erklärt sein (Anamnese!) und finden sich typischerweise bei Hämoglobinopathien Hämoglobinopathie(n)(z. B. Thalassämie, Sichelzellanämie). Bei den meisten Patienten mit Hämoglobinopathie liegt eine Heterozygotie (ein betroffenes Allel, Ausnahme: α-Thalassämieα-Thalassämie;Thalassämiea, vier Genloci für α-Ketten) mit mäßig ausgeprägter Anämie vor. Neben anamnestischen Hinweisen ist der Blutausstrich (Target-, Sichelzellen) richtungweisend (Abb. 7.3) und die Hb-Elektrophorese (erhöhter HbA2-Anteil, Nachweis von HbS; Ausnahme: α-Thalassämie, ggf. Gensequenzierung erforderlich) beweisend.
Makrozytäre hyperchrome Anämien
Makrozytäre hyperchrome AnämienAnämie(n)makrozytärehyperchrome sind klassischerweise durch einen Vitamin-B12- und/oder Folsäuremangel FolsäuremangelanämieVitamin-B12-Mangelanämiebedingt. In den meisten Fällen lässt sich die Diagnose durch einen erniedrigten Vitamin-B12- bzw. Folsäureserumspiegel beweisen. Ein normaler Vitamin-B12- bzw. Folsäureserumspiegel schließt einen Mangelzustand jedoch nicht sicher aus. Die diagnostische Sicherheit lässt sich durch zusätzliche Bestimmung der Serumkonzentrationen von Methylmalonsäure (↑ bei Vitamin-B12-Mangel), Homocystein (↑ bei Vitamin-B12- oder Folsäuremangel) und Holotranscobalamin (↓ bei Vitamin-B12-Mangel) erhöhen. Bei der Vitamin-B12-Anämie sind eine erweiterte gastroenterologische Diagnostik (Gastroskopie, Magensaftanalyse, Schilling-Test) mit Nachweis einer Typ-A-Gastritis, Anazidität bzw. Vitamin-B12-Resorptionsstörung sowie eine eingehende neurologische Untersuchung sinnvoll. Die Knochenmarkuntersuchung zeigt typische Veränderungen, ist aber meist nicht notwendig und erlaubt keine Differenzierung zwischen Vitamin-B12- bzw. Folsäuremangel.
Makrozytäre hyperchrome AnämienAnämie(n)medikamentös bedingte können durch zahlreiche Medikamente, häufig durch Antimetaboliten mit DNA-Synthesehemmung (z. B. Methotrexat, Hydroxyurea, Azathioprin), bedingt sein. Durch einen Auslassversuch lässt sich meist schlüssig ein Zusammenhang belegen.
Hämolytische Anämien
Bei hämolytischen AnämienAnämie(n)hämolytische finden sich pathologisch veränderte Hämolyseparameter HämolyseLaborparameter(Haptoglobin ↓, freies Hb ↑, LDH ↑, Retikulozyten ↑, indirektes Bilirubin ↑, Urobilinogen im Harn ↑). Haptoglobin kann bei entzündlichen Prozessen pseudonormalisiert oder durch vorangegangene Transfusion falsch erniedrigt sein. Aufgrund der vermehrten Ausschwemmung junger Erythrozyten zeigt sich meist ein erhöhtes MCV.
Eine autoimmunhämolytische Anämie (AIHA)Anämie(n)autoimmunhämolytische wird durch den direkten Coombs-Test Coombs-Testdirekter(Anti-Humanimmunglobulin + Erythrozyten des Patientenautoimmunhämolytische Anämie (AIHA), die mit Autoantikörpern beladen sind → sichtbare Agglutination) nachgewiesen. Eine nähere Charakterisierung des Autoantikörpers (Kälte- vs. Wärmeagglutinine) und eine evtl. vorhandene Bindungsspezifität erlaubt eine nähere Ursacheneingrenzung. Die weitere Diagnostik bei AIHA richtet sich nach der vermuteten Ursache (z. B. Lymphom, Infektion, Autoimmunopathie, medikamentös induziert), wobei bei etwa der Hälfte der Fälle einer AIHA durch Wärmeautoantikörper keine Ursache identifiziert werden kann (idiopathisch). Eine transfusionsvermittelte AIHA ist meist leicht zu vermuten, da diese meist unmittelbar nach Transfusion auftritt (Transfusionszwischenfall).TransfusionszwischenfallAnämie, autoimmunhämolytische Der Nachweis von Alloantikörpern kann mittels direktem und indirektem (Nachweis zirkulierender Antikörper) Coombs-TestCoombs-Testindirekter geführt werden.
Korpuskuläre, hämolytische Anämien Anämie(n)hämolytischekorpuskulärekönnen durch Hämoglobinopathien (s. o.), Membrandefekte (z. B. Sphärozytose bzw. Kugelzellanämie), Enzymdefekte der Erythrozyten (z. B. Glukose-6-Phosphatdehydrogenase-MangelGlukose-6-Phosphatdehydrogenase-Mangel oder Favismus)Favismus bedingt sein. Bei der Sphärozytose Sphärozytosefindet sich typischerweise eine erhöhte MCHC, die Diagnose lässt sich meist anhand der Erythrozytenmorphologie, der Familienanamnese (autosomal-rezessiver oder -dominanter Erbgang) und einer osmotischen Resistenztestung stellen (ggf. erweiterte Diagnostik in Speziallaboren). Bei Enzymopathien EnzymopathienAnämieAnämie(n)Enzymopathienführen Anamnese (Herkunft, auslösendes Agens), Familienanamnese (Favismus: X-chromosomaler Erbgang) und Enzymaktivitätsmessungen der Erythrozyten zur Diagnose (Cave: Enzymaktivität kann nach hämolytischen Schub nur gering vermindert bis normal sein).
Bei mikroangiopathischen hämolytischen Anämien (HUS, TTP) Anämie(n)hämolytischemikroangiopathischehämolytisch-urämisches Syndrom (HUS)Purpurathrombotisch-thrombozytopenische (TTP)finden sich trotz variabler Ausprägung von Symptomen und Befunden diagnostisch entscheidende Fragmentozyten im Blutausstrich (Abb. 7.2) sowie meist eine Thrombozytopenie. In Abwesenheit anderer Ursachen (z. B. mechanische Herzklappe) ist der Nachweis von mehr als 1 % FragmentozytenFragmentozyten dringend suspekt auf ein HUS oder eine TTP.
Die Diagnosesicherung bei der PNH erfordert eine durchflusszytometrische Analyse in spezialisierten Laboren.
Eine renale Anämie Anämie(n)renalekann bei Vorliegen einer normochromen, normozytären Anämie mit niedrigen Retikulozyten und Niereninsuffizienz vermutet werden, wobei andere Ursachen (z. B. Eisenmangel) ausgeschlossen werden sollten. Die Bestimmung des Erythropoetinspiegels ist nicht immer diagnostisch wegweisend (Normalwert trotz Niereninsuffizienz möglich); er ist daher für die Routinediagnostik nur eingeschränkt geeignet.
Für die Diagnostik spezifischer hämatologischer bzw. Knochenmarkerkrankungen (Leukämie, Lymphom, Plasmozytom, MDS, myeloproliferative Syndrome, aplastische Anämie) sowie einigen Infektionserkrankungen (z. B. viszerale Leishmaniose) ist Material für eine zytologische und ggf. auch histologische Untersuchung des Knochenmarks erforderlich.
Die Beurteilung des Blutausstrichs (ggf. zusätzlich „dicker TropfenMalariadicker Tropfendicker TropfenMalaria“) ist bei Blutparasitosen (z. B. Malaria, Babesiose)BabesioseBlutausstrich nicht nur diagnostisch entscheidend, sondern gibt auch weitere therapieentscheidende Informationen (Malaria tropica vs. nontropica; Abb. 7.4). Für die MalariadiagnostikMalariaDiagnostik ist ein zuverlässiger serologischer Schnelltest verfügbar, der mit hoher Sensitivität (≥ 86 %) und Spezifität (≥ 99 %) zwischen Malaria tropicaMalariatropicaMalarianontropica und nontropica unterscheidet (BinaxNOW® Malaria).
Therapie
Die Therapieoptionen bei Anämie sind vielfältig, sodass auf die weiterführende Literatur verwiesen werden muss.
Grundsätzlich muss bei ausgeprägter AnämieAnämie(n)Therapie, insbesondere bei relevanten, kardiovaskulären Komorbiditäten oder drohender Organhypoxie und in Abhängigkeit der Dynamik (akuter Blutverlust vs. chronische Anämie), eine Transfusionsbehandlung TransfusionsbehandlungAnämieAnämie(n)Transfusionsbehandlungerwogen werden (s. Querschnitts-Leitlinien der Bundesärztekammer zur Therapie mit Blutkomponenten und Plasmaderivaten).
Bei Anämien durch Mangel an Eisen, Vitamin B12 oder Folsäure ist eine Substitutionsbehandlung, ggf. lebenslang, indiziert. Der Therapieerfolg kann durch einen Retikulozytenanstieg 4–10 Tage nach Therapiebeginn überprüft werden. Bei Eisenmangel EisenmangelanämieTherapieist meist eine orale Therapie (150–200 mg/d Eisen nüchtern) ausreichend. Die Behandlungsdauer sollte mindestens bis zur Normalisierung des Hb-Werts und längstens 6 Monate betragen. Bei Unverträglichkeit, relevanter Resorptionsstörung oder erheblichem chronischem Blutverlust sollte eine parenterale (bevorzugt i. v.) Eisensubstitution erfolgen. Dabei sind dextranfreie Präparate aufgrund einer geringeren Rate an relevanten Nebenwirkungen (Anaphylaxie!) zu bevorzugen.
Eine Vitamin-B12-Mangelanämie Vitamin-B12-MangelanämieTherapiewird parenteral zunächst mit 1 mg/d Cobalamin für eine Woche (Cave: initiale Hypokaliämiegefahr!), nachfolgend mit 1 mg Cobalamin wöchentlich für 4 Wochen und anschließend mit 1 mg Cobalamin monatlich behandelt. Die Therapie ist ggf. lebenslang notwendig (z. B. Gastrektomie, Ileozökalresektion). Bei Folsäuremangel istFolsäuremangelanämieTherapie i. d. R. eine orale Therapie mit 1–5 mg/d Folsäure bis zur Blutbildnormalisierung, längstens für 4 Monate (Ausnahmen: z. B. chronische Hämolyse, Alkoholismus), ausreichend.
Die Behandlung autoimmunhämolytischer Anämienautoimmunhämolytische Anämie (AIHA)Therapie Anämie(n)autoimmunhämolytischeTherapiebesteht zunächst in einer immunsuppressiven Therapie (z. B. Prednisolon) und, falls vorhanden, in der Behandlung der Grundkrankheit und Meiden auslösender Noxen (z. B. Medikamente, Kälteexposition bei Kälteagglutininen). In therapierefraktären Fällen kann eine Immunglobulintherapie, Plasmapherese oder Immunadsorption und bei Wärmeagglutininen eine Splenektomie indiziert sein.

Praxisempfehlung

Bei zunehmender, aregeneratorischer Anämie bei Patienten mit chronischer Hämolyse sollten immer ein Folsäuremangel (prophylaktische Substitution sinnvoll) und eine Parvovirus-B19-Infektion (vorübergehender Reifungsstopp der Erythropoese) bedacht werden.

Bei mikroangiopathischen hämolytischen Anämien (HUS, TTP) Anämie(n)hämolytischemikroangiopathischehämolytisch-urämisches Syndrom (HUS)TherapieistPurpurathrombotisch-thrombozytopenische (TTP)Plasmapherese zur Vermeidung von dauerhaften Organschäden eine Behandlung meist dringlich indiziert. Insbesondere bei symptomatischer TTP ist ein Plasmaaustausch mittels Plasmapherese die effektivste Therapieoption und sollte ggf. unverzüglich eingeleitet werden.
Prognose
Die Prognose ist sehr variabel und abhängig von der zugrunde liegenden Störung sowie der Effektivität und Nachhaltigkeit der verfügbaren Therapieoptionen.

Thrombozytopenien

Definition
Die ThrombozytopenieThrombozytopenie(n) ist definiert als eine Verminderung der Thrombozytenzahl (< 150/nl). Von der Thrombozytopenie sind Funktionsstörungen (Thrombopathie) abzugrenzen.
Ätiologie
Die möglichen Ursachen einer Thrombozytopenie sind zahlreich, sodass das Folgende auf häufige Ursachen beschränkt ist.
Bei den dargestellten Ursachen (Tab. 7.5) sind Überschneidungen möglich (z. B. Immunthrombozytopenie nach Infektion).
Epidemiologie
Über die Epidemiologie kann aufgrund der vielfältigen Ursachen keine aussagekräftige Angabe gemacht werden. Epidemiologische Daten sind nur für einzelne Krankheitsentitäten verfügbar (z. B. Prävalenz der chronischen ImmunthrombozytopenieImmunthrombozytopenie (ITP) etwa 2 pro 10.000).
Pathophysiologie
Bei Patienten mit niedriger Thrombozytenzahl ohne BlutungszeichenThrombozytopenie(n)Pathophysiologie muss eine Pseudothrombozytopenie Pseudothrombozytopenieausgeschlossen werden. Diese wird in vitro durch Antikörper (meist Reaktionsoptimum < 37 °C) in Anwesenheit von EDTA (seltener andere Antikoagulanzien) vermittelt (Abb. 7.5).
Thrombozyten (Überlebenszeit ca. 8–10 Tage) werden durch zytoplasmatische Abschnürung von Megakaryozyten im Knochenmark gebildet. Bei Gesunden befindet sich etwa ein Drittel der Thrombozytenmasse in der Milz. Pathophysiologisch kann zwischen Bildungsstörungen, gesteigertem Abbau, Verteilungsstörungen sowie Thrombozytopenien durch Verdünnungseffekte unterschieden werden (Tab. 7.6).
Die primäre Immunthrombozytopenie (früher: idiopathische thrombozytopenische Purpura, Purpurathrombozytopenische, idiopathische s. ImmunthrombozytopenieITPITP oder Morbus Werlhof) wurde 1735 von dem Helmstedter Werlhof-Syndrom s. ImmunthrombozytopenieArzt Paul Gottlieb Werlhof erstmals beschrieben. Erst 1951 konnte der Nachweis eines humoral vermittelten Autoimmunphänomens durch Übertragung von Plasma Erkrankter auf gesunde Personen schlüssig belegt werden. Neuere Untersuchungen zeigen, dass bei der ITP zusätzlich Reifungsstörungen der Megakaryozyten eine pathogenetische Rolle spielen können
Daneben gibt es sekundäre Immunthrombozytopenien (z. B. post-, parainfektiös, nach Impfung, Lymphom-assoziiert).
Symptomatik
TypischerweiseThrombozytopenie(n)Symptomatik zeigen sich PetechienPetechien (vorwiegend an der unteren Extremität), Schleimhauteinblutungen, Gingivaeinblutungen, Metrorrhagien, Epistaxis und Hämatombildung nach geringfügigem Trauma. Eine „feuchte PurpuraPurpurafeuchte“ (Spontaneinblutungen in Schleimhäute) deutet auf eine erhöhte Gefahr spontaner Einblutungen hin. Spontane Blutungszeichen sind bei Thrombozytenwerten > 30–50/nl meist nicht vorhanden.
Diagnostik
Anamnese
Vorausgegangene Infekte (postinfektiöse, sekundäre ImmunthrombozytopenieImmunthrombozytopenie (ITP)postinfektiöse, sekundäre), Impfungen, Transfusionen, Medikamente (inkl. rezeptfreier und naturheilkundlicher Stoffe), die Reiseanamnese, eine positive Familienanamnese oder eine Gravidität sowie relevante medizinische Vorbehandlungen sollten erfasst werden.
Klinische Untersuchung
Die klinische Untersuchung sollte sich vorwiegend auf die Identifizierung von Blutungsstigmata konzentrieren und den DGHO-Leitlinien folgen. Der Rumpel-Leede-TestRumpel-Leede-Test (Stauung unterhalb des systolischen RR-Werts → Petechien nach 10–15 min) kann bei fehlenden spontanen Zeichen Hinweise auf eine Thrombozytopenie geben.
Apparative/invasive Diagnostik

Konsensusempfehlung

Diagnostik bei Thrombozytopenie/Immunthrombozytopenie

Bei asymptomatischer Thrombozytopenie

  • Ausschluss einer Pseudothrombozytopenie PseudothrombozytopenieDiagnostikdurch Thrombozytenzählung sofort nach Abnahme in Zitrat- oder Heparinblut Immunthrombozytopenie (ITP)Diagnostikund Differenzialblutausstrichkontrolle

Bei Blutungszeichen und/oder Bestätigung der Thrombozytopenie

  • Anamnese: Heparin, andere Medikamente, Thrombozytopenie(n)BlutungszeichenInfektsymptome, HIV-Risikogruppe, familiäre Blutungsneigung

  • Klinische Untersuchung: Milz-, Leber-, Lymphknotenvergrößerung, neurologische oder kardiovaskuläre Symptome, Fieber, Augenhintergrund

  • Immer sofortige mikroskopische Durchsicht des Blutausstrichs: Thrombozytenzahl, Thrombozytengröße, Schistozyten? Normoblasten? Polychromasie? Hinweis auf Leukämie/Lymphom? Hereditäre Thrombozytopenie, May-Hegglin-Anomalie (Abb. 7.6)?

  • Urinbefund: Mikrohämaturie und/oder Hämoglobinurie?

  • Nach Feststellung einer Thrombozytopenie müssen durch Klinik und technische Untersuchungen Grunderkrankungen ausgeschlossen oder bewiesen werden, bei denen eine Verminderung der Plättchenzahl als Teilstörung oder begleitende Regulationsstörung vorkommt.

(DGHO-Leitlinien Thrombozytopenien 2008 und Immunthrombozytopenie 2013)

Konsensusempfehlung

Basisdiagnostik bei klinischem Verdacht auf Immunthrombozytopenie

Immunthrombozytopenie (ITP) Diagnostik
Anamnese aktuelle und frühere Blutungen, Medikamente, Infektionen, Alkohol, Schwangerschaft, frühere Thrombosen, Familienanamnese, Berufsanamnese
Körperliche Untersuchung Blutungszeichen, Lymphknoten, Leber-, Milzgröße etc.
Blutbild EDTA und Zitrat, zum Ausschluss einer Pseudothrombozytopenie
Blutausstrich Begutachtung durch einen in der Diagnostik von hämatologischen Erkrankungen erfahrenen Arzt
Gerinnungsparameter Thromboplastinzeit (Quick-Wert), aPTT
Blutgruppentestung bei hohem Blutungsrisiko; auch für Notfallpass
Knochenmarkdiagnostik Ausschluss von anderen hämatologischen Erkrankungen; bei atypischen Befunden in der Basisdiagnostik empfohlen, insbesondere zu diskutieren bei älteren Patienten (> 60 Jahre)
Weiteres Untersuchung auf irreguläre erythrozytäre Autoantikörper, insbesondere bei gleichzeitiger Anämie; Haemoccult®, Urinuntersuchung auf Blut; Blut-/Urinzucker zum Ausschluss eines subklinischen Diabetes mellitus
(DGHO-Leitlinie Immunthrombozytopenie 2013)
Bei medikamentös assoziierter Thrombozytopenie können Thrombozytopenie(n)medikamentös assoziierteThrombozytopenie(n)heparininduzierteheparininduzierte Thrombozytopenie (HIT)ein Auslassversuch oder eine zielgerichtete Labordiagnostik (heparininduzierte Thrombozytopenie) diagnostisch wegweisend sein. Eine erweiterte Labordiagnostik zum Ausschluss von Infektionen (z. B. HIV), Autoimmunopathien (z. B. ANA-Titer) und einer Verbrauchskoagulopathie (z. B. Antithrombin III) sollte bei unklarer Thrombozytopenie regelhaft erfolgen.
Die primäre ITP Immunthrombozytopenie (ITP)Diagnostik(früher: idiopathische thrombozytopenische Purpura, Morbus Werlhof) stellt eine Ausschlussdiagnose dar, da kein beweisender diagnostischer Test verfügbar ist. Der Nachweis antithrombozytärer Antikörper ist unsicher, da dieser bei der ITP negativ ausfallen kann. Eine Knochenmarkbiopsie ist nicht immer geboten, kann aber die diagnostische Sicherheit erhöhen (Ausschluss infiltrierender Erkrankungen, gesteigerter Gehalt an Megakaryozyten). Die Diagnosesicherung eines Evans-Syndroms Evans-Syndrom(Autoimmunthrombozytopenie mit AIHA) Autoimmunthrombozytopenieerfordert die Durchführung eines direkten Coombs-Tests.
Therapie
Bei Patienten mit ausgeprägter ThrombozytopenieThrombozytopenie(n)Therapie sollte grundsätzlich eine supportive Therapie (Stuhlregulierung, Blutdruckeinstellung, Schleimhautpflege, ggf. Ovulations-/Menstruationshemmung) erfolgen. Eine thrombozytenfunktionsmodulierende Therapie (z. B. ASS, Clopidogrel) sollte überdacht und ggf. pausiert werden.
Die Indikation zur Thrombozytentransfusion ist in Abhängigkeit des Schweregrads der Thrombozytopenie ThrombozytentransfusionThrombozytopenieThrombozytopenie(n)Thrombozytentransfusionund einer klinisch manifesten Blutungsneigung, des Vorhandenseins von Risikofaktoren, der Pathogenese (Bildungsstörung vs. gesteigerter Abbau), der Notwendigkeit invasiver Eingriffe und einer evtl. vorhandenen Thrombozytenfunktionsstörung (z. B. ASS) zu stellen (s. Fachgesellschaftsempfehlung der DGTI, GTH und DGHO). Eine Thrombozytentransfusion ist bei Thrombozytenwerten > 30–50/nl meist nicht indiziert (Ausnahmen: z. B. aktive Blutung, invasiver Eingriff). Insbesondere bei ITP oder TTP/HUS ist die Indikation streng zu stellen.
Die initialen Therapieoptionen bei der primären ITP Immunthrombozytopenie (ITP)Therapiesind Steroide (z. B. 1–4 mg/kg/d Prednisolon) oder hochdosierte Immunglobuline (1–2 g/kg verteilt über 2–5 Tage; Vorteil: meist rascher Anstieg, Nachteil: teuer, Therapieeffekt meist nicht dauerhaft). Bei Versagen sind andere Immunsuppressiva (z. B. Azathioprin), die Splenektomie (Cave: lebenslanges Risiko bedrohlicher Infektionen, OPSI-Syndrom!) und thrombopoetische Wachstumsfaktoren (Romiplostim, Eltrombopaq) etablierte Therapieoptionen.
Prognose
Die Prognose der Thrombozytopenie ist abhängig von der Grunderkrankung außerordentlich variabel und reicht von exzellent (z. B. postinfektiöse Thrombozytopenie) bis sehr ernst (z. B. KnochenmarkkarzinoseKnochenmarkkarzinoseThrombozytopenie).Thrombozytopenie(n)postinfektiöse

Quellenangaben und weiterführende Literatur

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B.J. Bain D. Huhn Roche Grundkurs hämatologische Morphologie 1997 Blackwell Berlin

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A. Giagounidis G. Ehninger E. Hiller A. Matzdorff M.J. Rummel Leitlinie Thrombozytopenien der DGHO 2008 ( www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/thrombozytopenien letzter Zugriff 1.5.2016)

Greinacher et al., 2011

A. Greinacher V. Kiefel H. Klüter H. Kroll B. Pötzsch H. Riess für die Thrombozyten Arbeitsgruppe der DGTI, GTH und DGHO Leitlinie Thrombozytentransfusion 2011 ( www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/thrombozytentransfusion letzter Zugriff 1.5.2016)

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J. Hastka H. Heimpel G. Metzgeroth Leitlinie Eisenmangel und Eisenmangelanämie der DGHO 2011 ( www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/eisenmangel-und-eisenmangelanaemie letzter Zugriff 1.5.2016)

Matzdorff et al., 2013

A. Matzdorff W. Eberl A. Giagounidis P. Imbach I. Pabinger B.J. Wörmann Leitlinie Immunthrombozytopenie (ITP) der DGHO 2013 ( www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/immunthrombozytopenie-itp letzter Zugriff 1.5.2016)

Haferlach et al., 2012

T. Haferlach U. Bacher H. Theml H. Diem Taschenatlas Hämatologie 2012 Thieme Stuttgart

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Up to Date (www.uptodate.com/de/home; letzter Zugriff 1.5.2016).

Vorstand der Bundesärztekammer, 2016

Vorstand der Bundesärztekammer (Hrsg). Querschnitts-Leitlinien (BÄK) zur Therapie mit Blutkomponenten und Plasmaderivaten (www.bundesaerztekammer.de/fileadmin/user_upload/downloads/QLL_Haemotherapie_2014.pdf; letzter Zugriff 1.5.2016).

Wollmer and Neubauer, 2006

E. Wollmer A. Neubauer Allgemeine und spezielle Anämiediagnostik Internist 48 2006 1269 1278

Leukämien, Lymphome, multiples Myelom

Nicolas Graf

Tim Humboldt

Christian Straka

Leukämien

Akute Leukämien
Akute LeukämienLeukämieLeukämieakuteLeukämieakute sind seltene, aber akut lebensbedrohliche Erkrankungen, die auch jüngere Personen betreffen. Der starke Einbruch der normalen Knochenmarkfunktion führt zu den typischen Symptomen.
Definition
Hämatologische Neoplasie durch Transformation einer myeloischen oder lymphatischen Vorläuferzelle mit Expansion der neoplastischen Zellen im Knochenmark und Verdrängung der normalen Blutbildung. In der Folge entstehen Zytopenien im peripheren Blut (Anämie, Thrombo-, Neutropenie) und eine variable Blastenausschwemmung mit Leukopenie oder Leukozytose. Die wichtigsten Komplikationen sind Blutungen und Infektionen.
Epidemiologie
  • Akute lymphatische Leukämie (ALL): Inzidenz Leukämieakutelymphatische (ALL)ca. 5/100 000/J. im Kindes-, ca. 1/100 000/J. Erwachsenenalter

  • Akute myeloische Leukämie (AML): Leukämieakutemyeloische (AML)Inzidenz ca. 3–4/100 000/J., im Alter stark zunehmend

Ätiologie
Knochenmarkschädigung durch folgende Faktoren:
  • Ionisierende Strahlen, Zytostatika, Umweltgifte (z. B. Benzol)

  • Genetische Faktoren: Trisomie 21 u. a

  • Prädisponierende hämatologische Erkrankungen (bei AML): myelodysplastische Syndrome (MDS),myelodysplastische Syndrome (MDS)Leukämie, akute, myeloischemyeloproliferative Syndrome (MPS)Leukämie, akute, myeloische myeloproliferative Syndrome (MPS), aplastische Anämie (AA), paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH) mit sekundärem Auftreten einer AML

Symptomatik
Neben Anämie, Thrombo- und Granulozytopenie häufig Hepatosplenomegalie, Lymphome (mäßig), petechiale Hautblutungen oder LeukämieakuteHämorrhagien, Fieber und Infektion, zentralnervöse Symptome bei ZNS-Befall und Besonderheiten wie Mediastinaltumor bei T-ALL.

Cave

Bei Diagnosestellung einer akuten Leukämie liegt häufig eine internistische Notfallsituation vor, die sofortiges ärztliches Handeln erfordert. Die Therapie muss an einem hämatologischen Zentrum erfolgen und der Patient ggf. sofort dorthin verlegt werden.

Diagnostische Einordnung

Praxisempfehlung

Zur Diagnose und richtigen Einordnung einer akuten Leukämie ist eine differenzierte Knochenmarkdiagnostik LeukämieakuteKnochenmarkdiagnostikerforderlich. Die Blutdiagnostik ist nicht ausreichend.

Die wichtigste primäre Unterscheidung ist die zwischen ALL und AML. Diese erfolgt anhand von zytologischer Morphologie, zusätzlicher Zytochemie und entscheidend mittels durchflusszytometrischer Immunphänotypisierung.

Konsensusempfehlung

  • Eine seit 1976 gebräuchliche Klassifikation für AML und ALL anhand der Blastenmorphologie mit FAB-KlassifikationLeukämieDifferenzierungsmerkmalen ist die FAB-KlassifikationLeukämieakuteFAB-Klassifikation (French-American-British).

  • Für die weitere Subtypisierung werden Zytochemie, Immunphänotyp sowie Zyto- und Molekulargenetik herangezogen.

Entsprechend der B-Zell- oder T-Zell-Zugehörigkeit einer ALL lassen sich Umlagerungen der Immunoglobin- oder T-Zell-Rezeptor-Gene molekularbiologisch nachweisen. Darüber hinaus stellen die erfassten Chromosomenaberrationen wichtige Risikofaktoren dar oder definieren spezifische Subtypen.

Wichtig

Die therapierelevante Unterscheidung zwischen ALL und AML basiert auf der Immunphänotypisierung der Blasten.LeukämieakuteBlasten, Immunphänotypisierung

Risikofaktoren
Aus den vorhandenen Risikofaktoren ergeben sich wichtige Anhaltspunkte für Therapieergebnis und Prognose, insbesondere für Rezidivrisiko und Überleben. Hieraus lassen sich Stratifikationsmöglichkeiten für eine unterschiedliche, risikoangepasste Therapie ableiten. Neben konventionellen Risikofaktoren wie Leukozytenzahl haben in starkem Maß zyto- und molekulargenetische Befunde Bedeutung erlangt.
Akute lymphatische Leukämie (ALL)

Cave

Mit einerLeukämieakutelymphatische (ALL) ungünstigen Prognose verbunden sind eine erhöhte Leukozytenzahl (> 30 000/µl), der Nachweis einer Translokation t(4;11), das verzögerte Eintreten einer kompletten Remission (CR) und ein höheres Alter. Ein Höchstrisiko besteht bei der t(9;22)/BCR-ABL-(Philadelphia-Philadelphia-ChromosomChromosom-)positiven ALL (B-Vorläufer ALL).

Akute myeloische Leukämie (AML)

Cave

Mit einer ungünstigen Prognose verbunden sind Leukozytenzahlen > 100 000/µl sowie Anomalien der Chromosomen 3, 5 oder 7, eine t(9;22) (Philadelphia-Chromosom), komplexe Anomalien (3 oder mehr), ein schlechteres Ansprechen auf die erste Induktionstherapie und ein Alter > 60 Jahre.

Es existieren auch genetische Veränderungen mit gutem Risikoprofil wie t(8;21), t(15;17) und inv(16).
Therapie
Die Therapie besteht zunächstLeukämieakutelymphatische (ALL) aus einer intensiven Polychemotherapie in mehreren Phasen und über mehrere Monate. Wegen der Grunderkrankung und der Therapieintensität treten lange Zytopenien mit hohem Infektions- und Blutungsrisiko auf. Dementsprechend ist die Supportivtherapie von großer Bedeutung.

Praxisempfehlung

Das primäre Therapieziel ist das Erreichen einer CR, die Voraussetzung für eine gute längerfristige Prognose ist.

Die Therapien von ALL und AML unterscheiden sich erheblich, finden im Rahmen von Therapieoptimierungsstudien verschiedener Studiengruppen in Deutschland statt und weisen jeweilige Besonderheiten auf. Für ältere Patienten sind die Schwere der Erkrankung und die Intensität der Therapie schwerer zu verkraften, die Prognose entsprechend schlechter. Bei höherem Alter (> 55–60 J.) wird die Intensität der Therapie deswegen reduziert.
Akute lymphatische Leukämie (ALL)
Die verschiedenenLeukämieakutelymphatische (ALL)Stammzellapherese Therapiephasen gliedern sich in Induktion (einer Remission), Konsolidierung und Stammzellapherese (für eine mögliche spätere autologe Transplantation). Im Anschluss erfolgt eine Risikostratifizierung mit weiterer Konsolidierung, Intensivierung, autologer oder allogener Blutstammzelltransplantation und Erhaltungstherapie (Tab. 7.7). Die wichtigsten Chemotherapeutika sind Dexamethason, Vincristin, Anthrazykline, Asparaginase, Cyclophosphamid, Ara-C und 6-Mercaptopurin. Leukämieakutelymphatische (ALL)Therapie
Für Hoch- und Höchstrisikopatienten kommt die allogene Transplantation in Betracht (Familien- und Fremdspender), bei Fehlen eines Spenders auch die autologe Transplantation. Bei Höchstrisikopatienten (Philadelphia-positiv) wird zusätzlich auch mit dem Tyrosinkinaseinhibitor Imatinib behandelt. Für die ALL wurde die prognostische Bedeutung einer molekularen CR nachgewiesen. Für die Bestimmung der minimal residual disease (MRD) werden molekulare Marker der individuellen Leukämie wie t(9;22)/BCR-ABL bei Philadelphia-positiver ALL oder klonale Umlagerungen der T-Zell-Rezeptor- oder Immunglobulin-Gene verwendet und mittels PCR nachgewiesen. Bei Standardrisikopatienten wird nach 12 Monaten entsprechend den MRD-Ergebnissen eine Entscheidung über ein Therapieende bzw. eine weitere Therapie getroffen. Bei Vorliegen einer molekularen CR kann die Therapie nach 52 Wochen beendet werden. Besonderheiten der Therapie der ALL: intrathekale Chemotherapie, prophylaktische ZNS-Bestrahlung und Mediastinalbestrahlung bei T-ALL und Resttumor nach Induktion.
Die Therapie der B-ALL erfolgt in einem eigenen Protokoll. Hier kommt zusätzlich der Anti-CD20-AK Rituximab zum Einsatz.
Akute myeloische Leukämie (AML)
Die Leukämieakutemyeloische (AML)unterschiedlichen Therapiephasen gliedern sich in Induktion (einer Remission), Stratifizierung entsprechend dem Risikoprofil (low, intermediate und high), Konsolidierung, Intensivierung entsprechend dem Risiko und ggf. eine Erhaltungstherapie (Tab. 7.8). Wichtige Leukämieakutemyeloische (AML)TherapieChemotherapeutika sind v. a. Cytosin-Arabinosid und Anthrazykline (Daunorubicin, Idarubicin und Aclarubicin).
Als Intensivierung kommt bei Risikopatienten eine Hochdosistherapie mit Blutstammzelltransplantation in Betracht, vorzugsweise als allogene Transplantation (Familien- oder Fremdspender). Bei Fehlen eines allogenen Spenders kann auch eine autologe Transplantation im Rahmen von Studien erwogen werden. Eine Sonderform stellt die Promyelozytenleukämie (FAB-M3) dar, die bei t(15;17) mit Translokation des Gens für den Retinolsäurerezeptor α und Bildung eines Fusionsgens PML/RARα einer Differenzierungstherapie mit All-trans-Retinolsäure (ATRA) zusätzlich zur Chemotherapie zugänglich ist.
Supportivtherapie
Wegen der lang anhaltenden und schwersten Zytopenien mit stark erhöhtem Blutungs- und Infektionsrisiko kommt derLeukämieakutemyeloische (AML)Supportivtherapie Supportivtherapie eine entscheidende Rolle für das Überleben der Patienten zu. Sicherzustellen ist Keimfreiheit von Räumlichkeiten, Luft und Nahrung.

Praxisempfehlung

Da Mund und Rachen die Haupteintrittspforten für Erreger sind, kommt der MundhygieneLeukämieakuteMundhygiene eine sehr wichtige Rolle zu.

Die Supportivtherapie umfasst eine Infektionsprophylaxe mit Antibiotika und Antimykotika, eine sofortige intravenöse, empirische Breitspektrumantibiose bei neutropenem Fieber, die Substitution von Erythrozyten- und Thrombozytenkonzentraten, ggf. Gerinnungsfaktoren bei Unterschreitung definierter Grenzwerte, eine Menstruationsprophylaxe bei prämenopausalen Frauen.
Prognose
Die Prognose der akuten Leukämie hängt v. aLeukämieakutePrognose. vom zellulären Subtyp ab (Tab. 7.8), aber auch von dem Therapieergebnis (Erreichen/Nichterreichen einer CR) sowie dem Erfolg der Supportivtherapie in Prophylaxe/Behandlung schwerer Infektionen und anderer Komplikationen.
Chronische Leukämien

Wichtig

Die chronischen LeukämienLeukämiechronische zeichnen sich durch ein gutes Ansprechen auf die Therapie, aber geringe bis fehlende Heilungschancen aus. Die Überlebenszeiten können Jahre bis Jahrzehnte betragen, die Erkrankungen sprechen auch im Rezidivfall häufig wieder sehr gut auf eine Chemotherapie an. Klinisches Bild und Blutbefunde sind oft typisch.

Definition
Chronische lymphatische Leukämie (CLL)Leukämiechronischelymphatische (CLL)Es kommt Leukämiechronischezu einer Proliferation und starken Akkumulation reif erscheinender, jedoch Leukämiechronischeimmuninkompetenter Zellen nach Transformation einer B-Vorläuferzelle. Die T-CLL ist selten (weniger als 5 %). Die CLL wird zu den niedrig malignen Lymphomen gerechnet.
Chronische myeloische Leukämie (CML)Leukämiechronischemyeloische (CML)Es handelt sich um eine klonale hämatopoetische Stammzellerkrankung. Bei unkontrollierter Proliferation der myeloischen Zellen ist Differenzierungsfähigkeit noch erhalten. Die CML wird zu den myeloproliferativen Erkrankungen gerechnet.
Epidemiologie
CLLInzidenz: 2–3/100 000/J., durchschnittliches Erkrankungsalter 70 Jahre.
CMLInzidenz etwa 1/100 000/J. Alle Altersgruppen, Häufigkeitsgipfel im 5. und 6. Lebensjahrzehnt.
Prädisponierende Faktoren
CLLFamiliäre Häufung, Umweltgifte (u. a. Benzol).
CMLStrahlenexposition, chemische Gifte, z. B. Benzol, Immunsuppressiva oder Chemotherapeutika.
Pathogenese
CLLAkkumulation klonaler Lymphozyten mit reifem Phänotyp in Blut, Knochenmark und Lymphknoten. Ursächlich ist eine Störung der Apoptoseregulation.
CMLDie maligne Transformation Leukämiechronischemyeloische (CML)Symptomeeiner pluripotenten, hämatopoetischen Stammzelle führt zur Proliferation der myeloischen Zellreihe inkl. Mono- und Thrombozyten. Eine ursächliche und pathognomonische genetische Veränderung bei der CML ist die Translokation t(9;22). In etwa 5 % der Fälle lässt sich jedoch kein klassisches Leukämiechronischemyeloische (CML)Philadelphia-ChromosomPhiladelphia-ChromosomLeukämie, chronische, myeloische (CML)Philadelphia-Chromosom nachweisen, dafür aber das BCR-ABL-Fusionsgen, das für ein Protein erhöhter Tyrosinkinase-Aktivität codiert.
Klinik
CLLBei etwa der Hälfte der Patienten ist die Diagnose ein Zufallsbefund im Blutbild. Das Leitsymptom ist eine indolente Lymphadenopathie, Leukämiechronischelymphatische (CLL)Symptomedie stark ausgeprägt sein kann. Auch eine Splenomegalie ist häufig. Neben Allgemeinsymptomen wie Abgeschlagenheit und Leistungsminderung finden sich typische B-Symptome (Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsverlust), bei stärkerer Verdrängung im Knochenmark Anämie, Thrombo- und Neutropenie. Gleichzeitig besteht häufig eine periphere Leukozytose durch die CLL-Zellen (Lymphozytose), darüber hinaus Hautveränderungen und eine Infektneigung. Autoimmunphänomene wie eine Autoimmunhämolyse treten bei etwa 20 % der Patienten im Verlauf auf.
CMLDie Klinik ist häufig uncharakteristisch mit Allgemeinsymptomen. Auffällig ist meistens eine Splenomegalie, weniger LK-Vergrößerungen.

Wichtig

Die Diagnose einer chronischen Leukämie kann aus dem peripheren Blut erfolgen. Die CLL wird durch den aberranten Immunphänotyp definiert, die CML durch das typische Blutbild mit Ausschwemmung aller unreifen Vorstufen und den Nachweis des Philadelphia-Chromosoms. Die Knochenmarkdiagnostik hat ergänzende Bedeutung.

Diagnostik
CLL

Konsensusempfehlung

Die Leukämiechronischelymphatische (CLL)DiagnostikNational Cancer Institute Working Group, NCI WG, hat 1996 folgende Diagnosekriterien für die CLL festgelegt:

  • Lymphozytose > 5 000/µl für mindestens 4 Wochen

  • Zellen mit κ- oder λ-Leichtketten-Expression, Nachweis von Pan-B-Zell-Markern (CD19, CD20) zusammen mit CD5 und CD23

  • Morphologisch reif erscheinende Lymphozyten mit < 55 % atypischen oder unreifen lymphoiden Zellen

  • Knochenmarkinfiltration > 30 %

CMLBei LeukozytoseLeukämiechronischemyeloische (CML)Diagnostik mit häufig stark erhöhten Leukozyten können im Differenzialblutbild sämtliche Reifungsstufen der myeloischen Reihe (Linksverschiebung) LinksverschiebungLeukämie, chronische, myeloische (CML)nachgewiesen werden. Der pathognomonische genetische Test kann am peripheren Blut durchgeführt werden und weist mittels FISH die t(9;22) oder das BCR-ABL-Fusionsgen mittels PCR nach. Eine atypische BCR-ABL-negative CML liegt nur in etwa 5 % der Fälle vor.
Stadieneinteilung
CLLVerwendet wird i. d. R. die Stadieneinteilung nach Binet von 1981 (Tab. 7.9).
CMLDer Verlauf der CML kann in drei Phasen gegliedert werden (Abb. 7.7).
Die chronische Phase hält etwa durchschnittlich 5 Jahre Leukämiechronischemyeloische (CML)Stadienan und ist durch klinische Stabilität und wenig Beschwerden gekennzeichnet. Die Blastenzahl im Blut oder Knochenmark liegt < 10 %. In der Akzelerationsphase kommt es zu einer zunehmenden Verdrängung der normalen Blutbildung durch CML-Blasten. Die Allgemeinsymptome der Erkrankung nehmen zu, die Splenomegalie ist progredient. Es stellt sich ein zunehmendes Therapieversagen ein. Die Blastenkrise ist die terminale Erkrankungsphase mit Therapieresistenz, die in ein klinisches Bild wie bei akuter Leukämie mündet. Unterschieden werden lymphatische und myeloische Blastenkrisen oder Mischformen. Der Blastenanteil im Blut oder Knochenmark liegt dann ≥ 30 %.
Risikofaktoren
CLLVerbunden mit einer schlechten Prognose sind v. a. ein höheres Stadium und eine Lymphozytenverdopplungszeit < 12 Monaten. Chromosomale Veränderungen werden bei der Mehrzahl der Patienten im malignen Klon nachgewiesen und können von prognostischer Bedeutung sein. Als ungünstig gelten v. a. Deletionen von 17p und eine fehlende Mutation der variablen Region der Immunglobulinschwerketten.
CMLZur Einschätzung des Risikos bei Diagnosestellung kann bei der CML der „Hasford-Score“ gebildet werden. In diesen gehen neben Alter und Milzgröße verschiedene hämatologische Parameter ein. Des Weiteren gibt es den „Sokal-Score“.
Grundzüge der Therapie
CLL

Konsensusempfehlung

Eine Behandlungsindikation besteht immer im Stadium Binet C und darüber hinaus bei relevanter Symptomatik: Lymphadenopathie, Leukämiechronischelymphatische (CLL)TherapieSplenomegalie, autoimmunhämolytische Anämie, Autoimmunthrombopenie, B-Symptome. Autoimmunphänomene müssen schnell immunsuppressiv behandelt werden (Steroide, Cyclophosphamid, Rituximab u. a.). Da die CLL immer eine generalisierte Erkrankung ist, wird eine systemische Therapie mittels Chemotherapie durchgeführt.

In der Chemotherapie der CLL wird das oral eingenommene Chlorambucil zunehmend durch Fludarabin und Bendamustin verdrängt. Polychemotherapien mit und ohne Anti-CD20-AK Rituximab führen zu besserem Ansprechen und längerer Progressionsfreiheit. Neben Rituximab ist ein Anti-CD52-AK (Alemtuzumab) für die Behandlung der therapierefraktären CLL zugelassen. Als potenziell kuratives Verfahren kann eine allogene Blutstammzelltransplantation im Rahmen der Rezidivtherapie bei frühzeitig progredienter Erkrankung erwogen werden.
CML

Konsensusempfehlung

Ziel ist das Erreichen einer hämatologischen, zytogenetischen und molekularen Remission, darüber hinaus eine Normalisierung von Leukämiechronischemyeloische (CML)TherapieBlutbild, Milzgröße und das Verschwinden von CML-verursachten Symptomen. Die Therapie wurde durch diTyrosinkinaseinhibitorenLeukämie, chronische, myeloische (CML)e Verfügbarkeit von Tyrosinkinaseinhibitoren, die die via BCR-ABL entstehende aberrante Tyrosinkinase blocken, revolutioniert. In der chronischen Phase wird die Therapie mit Hydroxyharnstoff (beistarker Leukozytose) und einem der Tyrosinkinaseinhibitoren Nilotinib, Dasatinib oder Imatinib begonnen.

Auch Interferon kann tiefe und anhaltende Remissionen induzieren. Die Wirksamkeit ist besonders hoch in der frühen chronischen Phase und bei niedrigem Risiko. Sollte eine Resistenzentwicklung eintreten, ist eine frühzeitige allogene Blutstammzelltransplantation zu erwägen. In der akzelerierten Phase wird die Dosis der Tyrosinkinaseinhibitoren erhöht. Auch in der akzelerierten Phase sollte noch an eine allogene Transplantation gedacht werden. In der Blastenkrise kommen auch intensive Polychemotherapieprotokolle wie bei ALL oder AML, entsprechend dem Vorhandensein von „lymphatischer“ oder „myeloischer“ Blastenkrise, zur Anwendung. Eine allogene Transplantation im weiteren Verlauf kann auch hier noch in Betracht kommen.

Maligne Lymphome

Vorbemerkung
Maligne LymphomeLymphome, maligne umfassen die Neoplasien des lymphatischen Systems und werden in zwei Gruppen unterteilt. Dem Hodgkin-Lymphom (HL)Hodgkin-Lymphom (HL) stehen dabei die zahlreiche Entitäten umfassende Gruppe der Non-Hodgkin-Lymphome (NHL)Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) gegenüber. Letztere unterscheiden sich sowohl hinsichtlich ihres biologischen Verhaltens als auch hinsichtlich ihres Ursprungs (Abb. 7.8). Im weiteren Sinne zählen auch die CLL (Kap. 7.2.1) sowie das multiple MyelomMyelom, multiples (Kap. 7.2.3) zu den NHL.

Wichtig

Generell zeichnen sich Lymphomerkrankungen durch ein breites klinisches Spektrum aus, das von leukämischen Verlaufsformen bis hin zu einem diffusen Organbefall reichen kann. Die auftretenden Symptome werden seitens der Patienten nicht selten über einen nur kurzen Zeitraum von wenigen Tagen bis Wochen beschrieben. Eine schnelle, zielorientierte Diagnostik ist bei diesen Patienten von entscheidender Bedeutung!

Aufgrund zahlreicher Überschneidungen hinsichtlich Klinik, Diagnostik und Differenzialdiagnose werden zunächst generelle Aspekte des Leitsymptoms Lymphadenopathie dargestellt.
Leitsymptom Lymphadenopathie

Wichtig

Ausgehend von den Differenzialdiagnosen LymphadenopathieLymphome, maligneLymphome, maligneLymphadenopathieeiner unklaren Lymphknotenschwellung (Tab. 7.10) kommt der Anamnese eine wichtige Bedeutung zu. Folgende Punkte sollten daher systematisch abgefragt werden:

  • Hinweis auf Infektion? Fieber? Auslandsreisen?

  • Begleitsymptome, z. B. Gelenkschwellungen, Exanthem, Ödemneigung?

  • Schmerzen? Dynamik?

  • B-Symptomatik: Fieber > 38 °C und/oder Nachtschweiß (ca. 3-mal Nachthemdwechsel pro Nacht) und/oder Gewichtsverlust > 10 % in den letzten 6 Monaten ohne sonstige Erklärung

  • Eigen- und Familienanamnese bzgl. Tumorerkrankungen

Bei der körperlichen Untersuchung sprechen Druckschmerz, Verschieblichkeit und eine eher geringe Größe der Lymphknoten für eine benigne Genese, wohingegen maligne Lymphknoten „steinhart“ bis derb, unverschieblich, schmerzlos und z. T. verbacken imponieren. Lokalisation und Anzahl (Abb. 7.9) runden den Lymphknotenstatus ab und erlauben die Planung der weiteren Diagnostik (Abb. 7.10).
Diagnosesicherung, weiterführende Diagnostik und Stadieneinteilung
Bei der histologischen Sicherung ist die Entnahme eines kompletten Lymphknotens anzustreben.

Cave

Eine Feinnadelaspiration ist aufgrund der nicht mehr erhaltenen Lymphknotenstruktur nicht ausreichend und kann zu unnötigen zeitlichen Verzögerungen der Diagnostik führen. Zudem sollte nach Möglichkeit auf die Entnahme inguinaler Lymphknoten verzichtet werden, da hier häufig unspezifische Veränderungen vorliegen.

Die histopathologische Aufarbeitung umfasst neben morphologischen auch immunhistochemische, genotypische und ggf. molekularbiologische Analysen.

Wichtig

Ein artdiagnostisch unklarer und seit mehr als 4 Wochen bestehender Lymphknoten muss histologisch – möglichst durch eine komplette Lymphknotenentnahme – abgeklärt werden.

Je nach Komplexität des Befunds ist eine Zweitbegutachtung durch ein Referenzzentrum zu empfehlen.

Nach Diagnosestellung ist eine Ausbreitungsdiagnostik mit Bildgebung (kontrastmittelunterstützte CT von Hals, Thorax und Abdomen) und Knochenmarkspunktion notwendig. Eine Ausnahme von dieser Regel stellt die CLL dar (Kap. 7.2.1). Zur Diagnostik eines extralymphatischen Befalls können ggf. weitere Untersuchungen (Endoskopie, HNO) erforderlich werden.

Konsensusempfehlung

Eine routinemäßige PET-CT zur initialen Stadieneinteilung ist nach Empfehlung der DGHO beim Hodgkin-LymphomHodgkin-Lymphom (HL)PET-CT gegeben, die Untersuchung wird jedoch von den Krankenkassen i. d. R. nicht erstattet (Stand 02/2016). In der Praxis sollte die PET-CT daher unklaren Läsionen mit therapeutischen Konsequenzen im Fall einer Manifestation vorbehalten bleiben. Bei Patienten mit Hodgkin-Lymphom muss zusätzlich ein Röntgen-Thorax zur Risikostratifizierung (mediastinaler Bulk?) durchgeführt werden.

Vor Therapieeinleitung sind zur weiteren Risikoabschätzung der Akut- und Spättoxizität eine Lungenfunktion, ein EKG sowie eine TTE durchzuführen, außerdem eine Virusserologie auf HIV (erhöhte Lymphominzidenz) sowie Hepatitiden B und C (Reaktivierung unter Chemotherapie!). Patienten mit Kinderwunsch müssen frühzeitig in einem Reproduktionszentrum vorgestellt werden (Informationen und Kontaktadressen: www.fertiprotekt.de; letzter Zugriff 1.5.2016).

Konsensusempfehlung

Die klinische Stadieneinteilung erfolgt nach Ann-ArborAnn-Arbor-KlassifikationLymphome, maligneLymphome, maligneAnn-Arbor-Klassifikation (Tab. 7.11) unter Berücksichtigung der verschiedenen Lymphknotenregionen (Abb. 7.11). Letztere sind von den sog. Lymphknotenarealen abzugrenzen, die wiederum für die Risikostratifizierung der Hodgkin-Lymphome von Bedeutung sind

Wichtig

Lymphome gelten als hämatologische Systemerkrankung und müssen daher auch – von wenigen Ausnahmen abgesehen – systemisch behandelt werden. Die operative LK-Entnahme dient lediglich der Diagnostik und stellt keine Therapie dar!

Hodgkin-Lymphom
Epidemiologie und Klinik
Die Inzidenz beträgtHodgkin-Lymphom (HL) 3/100 000 mit einer zweigipfligen Altersverteilung zwischen dem 20. und 30. LJ sowie im geringeren Umfang um das 60.–70. LJ. Männer sind etwas häufiger betroffen als Frauen.

Wichtig

Führendes Hodgkin-Lymphom (HL)SymptomeSymptom ist die schmerzlose Lymphadenopathie, wobei überwiegend Lymphknoten oberhalb des Zwerchfells betroffen sind. Gemäß der Ann-Arbor-Klassifikation zeigt ein Teil der Patienten die sog. B-Symptomatik mit einer Trias aus Gewichtsverlust, Nachtschweiß und undulierendem Fieber in Verbindung mit Abgeschlagenheit und Leistungsminderung.

Seltener kommt es zu Pruritus und Infektneigung, u. a. mit atypischen Erregern. Ein sehr seltenes, aber typisches Symptom sind Lymphknotenschmerzen nach Alkoholgenuss.
Pathologie und Klassifikation
Beim Hodgkin-Lymphom handelt es sich um eine monoklonale B-Zell-Erkrankung, die sich ursprünglich aus den Keimzentrum-B-Lymphozyten der Lymphknoten ableitet. Wenngleich die Ätiologie unbekannt ist, werden HIV- und EBV-Infektionen aufgrund eines bis 3-fach erhöhten Erkrankungsrisikos als Kofaktoren betrachtet.
Die histologische Klassifikation des Hodgkin-Lymphoms nach WHO unterscheidet zwei Erkrankungsentitäten:
  • Klassisches Hodgkin-Lymphom (ca. 95 % aller Hodgkin-Lymphome) mit den Subtypen:

    • Nodulär-sklerosierender Typ (82 %)

    • Hodgkin-Lymphom (HL)klassischesMischtyp (14 %)

    • Lymphozytenreicher Typ (3 %)

    • Lymphozytenarmer Typ (1 %)

  • Noduläres lymphozytenprädominantes Hodgkin-Lymphom (NLPHL; Synonyme:Hodgkin-Lymphom (HL)noduläres, lymphozytenprädominantes (NLPHL/LPDH))LPHD, noduläres ParagranulomParagranulom, noduläres; ca. 5 % aller Hodgkin-Lymphome)

Die befallenen Lymphknoten setzen Paragranulom, noduläressich aus den malignen einkernigen Hodgkin-Hodgkin-Zellen und den mehrkernigen Reed-Sternberg-ZellenReed-Sternberg-ZellenHodgkin-Lymphom zusammen (Abb. 7.12), die von einem entzündlichen Infiltrat aus Lymphozyten, Monozyten, eosinophilen Granulozyten und Fibroblasten, den sog. Bystander-ZellenBystander-ZellenHodgkin-Lymphom, umgeben sind. Die histologische Subklassifikation hat nur beim NLPHL im Stadium IA therapeutische Konsequenzen, alle übrigen Entitäten werden in Abhängigkeit von Risikofaktoren und Krankheitsausdehnung behandelt!
Therapeutisches Konzept und Prognose
Die Therapie des Hodgkin-LymphomsHodgkin-Lymphom (HL)Therapie wird durch die Krankheitsausbreitung nach Ann-Arbor (Tab. 7.11) und das Vorhandensein der folgenden sog. Risikofaktoren bestimmt:
  • Befall von mehr als 3 Lymphknotenarealen

  • Erhöhte BSG

  • Extranodaler Befall

  • Großer Mediastinaltumor mit > ⅓ des maximalen Thoraxdurchmessers in der p. a. Röntgen-Thoraxaufnahme

Konsensusempfehlung

Die Deutsche Hodgkin-Studiengruppe (DHSG) hat drei therapeutische Gruppen bzw. Stadien definiert: frühintermediärfortgeschritten. Bei den Risikofaktoren ist zu beachten, dass die Lymphknotenareale und -regionen nicht identisch sind (Abb. 7.13)!

Außerhalb von Studien erfolgt die Behandlung gemäß der Leitlinie der DGHO (Tab. 7.12).

Cave

Patienten > 60 Jahre sollten aufgrund der erhöhten Toxizität nicht mit BEACOPP esk. behandelt werden, sondern stattdessen stadienadaptiert 2, 4 bzw. 6–8 Zyklen ABVD erhalten.

Für die Therapie des NLPHL im Stadium IA ohne Risikofaktoren wird eine 30-Gy-Involved-Field-Bestrahlung als alleinige Therapie als ausreichend angesehen. Die sonstigen Stadien werden analog dem klassischen Hodgkin-Lymphom behandelt.
Durch eine stadienadaptierte Therapie können heute > 80–90 % aller Patienten langfristig geheilt werden. Damit ist das Hodgkin-Lymphom eine der am besten behandelbaren onkologischen Erkrankungen im Erwachsenenalter. Die Gesamtprognose wird zum einen durch das Auftreten von Rezidiven bestimmt, die jedoch mittels Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation kurativ behandelt werden können, zum anderen ist die Spättoxizität zu beachten, insbesondere bei jungen Patienten. Neben Fertilitätseinschränkungen und kardiopulmonalen Langzeitfolgen kommt dabei den Zweitmalignomen, u. a. akute Leukämien und Sarkome, eine besondere Bedeutung zu. Hodgkin-Patienten weisen eine ca. 10-fach höhere Mortalitätsrate als die Normalbevölkerung auf und sollten lebenslang nachgesorgt werden.

Praxisempfehlung

Für die Therapieentscheidung wie für die Entwicklung neuer Therapieprotokolle gilt daher der Leitsatz: So wenig Therapie wie möglich, so viel wie nötig!

Non-Hodgkin-Lymphome (NHL)
Klassifikation

Konsensusempfehlung

Die NHL werden nach der international Non-Hodgkin-Lymphome (NHL)gebräuchlichen WHO-Klassifikation (2008) in B- und T-Zell-Lymphome unterteilt, die wiederum zwischen Vorläufer- und reifen Neoplasien differenzieren (Tab. 7.13).

Morbus Hodgkin s.a. Hodgkin-Lymphom (HL);HodgkinLymphom(HL)
Dabei werden morphologische, immunphänotypische und molekulargenetische Aspekte berücksichtigt. B-Zell-Lymphome sind deutlich häufiger als T-Zell-Lymphome (85 % vs. 15 %). Die Kiel- bzw. REAL-Klassifikation ist nicht mehr gebräuchlich.

Wichtig

Neben der WHO-Klassifikation erfolgt eine klinische Unterteilung in drei Gruppen. Deren wichtigste Vertreter sind im Einzelnen:

  • Indolente (niedrig maligne) Lymphome: follikuläres Lymphom (FL)

  • Hochmaligne Lymphome: diffus großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL)

  • Höchstmaligne Lymphome: Burkitt-Lymphom

Hoch- und höchstmaligne NHL werden auch als aggressive NHL zusammengefasst. Das Mantelzelllymphom (MCL) wird wegen seiner Unheilbarkeit den indolenten NHL zugeordnet, verhält sich jedoch klinisch in den meisten Fällen aggressiv und nimmt damit eine intermediäre Stellung ein. Sonderformen der indolenten NHL stellen das multiple Myelom mit Primärmanifestation im Knochenmark (Kap. 7.2.3) und die CLL (Kap. 7.2.1) als leukämisches B-NHL dar.
Epidemiologie
Die Inzidenz aller NHL beträgt ca. 10–15/100 000 und steigt mit höherem Lebensalter an. Männer sind ca. 1,5-mal häufiger betroffen als Frauen.
Klinik
Die zahlreichen Entitäten der NHL spiegeln sich in den unterschiedlichsten Verlaufsformen wider. Je nach Subtyp manifestiert sich die ErkrankungNon-Hodgkin-Lymphome (NHL)Symptome vorwiegend nodal (z. B. follikuläres Lymphom, DLBCL), extranodal, d. h. in nichthämatologischen Organen (z. B. MALT-LymphomMALT-Lymphom im Magen), oder leukämisch (z. B. Haarzellleukämie). Übergänge und Überschneidungen sind häufig, z. B. CLL und Mantelzelllymphom.
Für das therapeutische Konzept ist die Zuordnung in o. g. klinische Gruppen von entscheidender Bedeutung, zu deren wesentlichen Charakteristika Tab. 7.14.
Therapeutisches Konzept

Wichtig

Indolente NHL werdenNon-Hodgkin-Lymphome (NHL)indolente meist in den Stadien III und IV diagnostiziert und gelten nach aktuellem Wissensstand als nicht heilbar. Aufgrund ihres oft jahrelang stabilen Verlaufs wird erst bei Auftreten von Beschwerden eine Chemotherapie notwendig. Mögliche Indikationen sind z. B. Lymphödeme, B-Symptomatik und Symptome der Knochenmarkinsuffizienz wie Infektneigung, Abgeschlagenheit und Blutungen. Als Ausnahme gelten die Stadien I und II des follikulären Lymphoms, bei dem ein kurativer Ansatz durch eine lokale Bestrahlung möglich ist.

Im Gegensatz dazu erfordernNon-Hodgkin-Lymphome (NHL)aggressive aggressive NHL unabhängig von Stadium und Klinik eine rasche Therapieeinleitung.

Aggressive NHL: Für die Auswahl der Therapie des DLBCL wird der „internationale Prognose-Score“ (= IPI) berücksichtigt,Non-Hodgkin-Lymphome (NHL)aggressive in den Alter, ECOG, Extranodalbefall, LDH und Ann-Arbor-Stadium einfließen. Ziel der Therapie ist die CR. Patienten mit Restbefunden nach Therapieabschluss sollten ein PET-CT erhalten, bei positiven Läsionen ist die bioptische Sicherung anzustreben. Die höchstmalignen Burkitt-Lymphome weisen eine extrem hohe Dynamik auf und werden vergleichbar mit der ALL behandelt.

Konsensusempfehlung

Als Standardtherapie bei allen generalisierten T- und B-Zell-Lymphomen gilt die Polychemotherapie gemäß dem CHOP-SchemaCHOP-SchemaNon-Hodgkin-Lymphome (NHL) (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednisolon). Bei B-NHL wird die Behandlung um Rituximab ergänzt („R-CHOP“), das die Prognose der B-NHL deutlich verbessert hat. Je nach Lokalisation (z. B. ZNS-Befall) können zusätzliche Therapieregime (z. B. Hochdosis-Methotrexat) oder Bestrahlungen indiziert sein.

Für die indolenten NHL hat sich neben dem R-CHOP-Protokoll auch die Therapie mit Bendamustin in Kombination mit Rituximab Non-Hodgkin-Lymphome (NHL)indolenteals gut verträglich und sehr wirksam erwiesen. Im Anschluss an die Immunchemotherapie hat sich inzwischen eine Erhaltungstherapie mit Rituximab etabliert.
Im Rezidiv kommt sowohl bei indolenten als auch bei aggressiven NHL eine Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation in Betracht.
Nachsorge
Die Nachsorge der Hodgkin- und NHL-Patienten sollte in den ersten beiden Jahren alle 3 Monate, bis zum 4. Jahr alle 6 Monate und Lymphome, maligneim Weiteren jährlich erfolgen. Ziel ist das Erkennen von Rezidiven, die üblicherweise innerhalb der ersten 2–3 Jahren, selten nach dem 5. Jahr auftreten. Dies ist von Bedeutung, da auch im Rezidiv kurative Therapieansätze bestehen! Außerdem gilt es Spätkomplikationen zu erfassen, Zweitmalignome, Herz- und Lungenfunktionsstörungen.

Multiples Myelom

Definition
Das multiple MyelomMyelom, multiples ist eine monoklonale B-Zell-Neoplasie mit Expansion terminal differenzierter Plasmazellen im Knochenmark. Eingeordnet wird es als niedrigmalignes NHL. Charakteristisch sind monoklonale Immunglobuline (M-Protein), Anämie, Osteolysen, Nierenfunktionsstörungen und Immundefizienz.
Epidemiologie
Das multiple Myelom ist mit 10 % die zweithäufigste hämatologische Neoplasie und betrifft überwiegend ältere Menschen (Altersmedian 65–70 J.). Die Inzidenz liegt bei 4–5/100 000.
Diagnostik
Nicht selten wird ein multiples Myelom entweder zufällig zu einem frühen Zeitpunkt oder andererseits auch verzögert spät diagnostiziert. Die Beschwerden Myelom, multiplesDiagnostikder Patienten sind oft nicht charakteristisch und werden deswegen falsch interpretiert. Hauptmerkmal der Erkrankung ist die Verdrängung der normalen Blutbildung im Knochenmark durch die monoklonalen Plasmazellen, aus der regelhaft eine Anämie folgt. In den meisten Fällen findet sich in der Serum-Eiweißelektrophorese ein Peak in der γ-Fraktion, der der Vermehrung monoklonaler M-Proteine im Serum entspricht. Diese Vermehrung monoklonalen Proteins allein ist i. d. R. nicht symptomatisch und der häufigste Zufallsbefund. Symptomatisch dagegen sind oft die charakteristischen Knochendefekte in Form von Osteolyen oder auch selten eine alleinige, generalisierte Osteoporose. Damit häufig verbunden sind Knochenschmerzen, die bei WK- oder anderen pathologischen Frakturen plötzlich und stark auftreten können.

Wichtig

Die Diagnose eines multiplen Myeloms stützt sich auf folgende Kriterien:

  • 1.

    Vermehrung von klonalen Plasmazellen im Knochenmark (Abb. 7.14), teilweise auch atypische Morphologie

  • 2.

    Nachweis eines monoklonalen M-Proteins im Serum und/oder Urin mittels Immunfixation (Abb. 7.15)

  • 3.

    Röntgenologisch fassbaren Knochendefekten (Osteolysen, Osteoporose, Frakturen; Abb. 7.16)

  • 4.

    Weiteren Biomarker (Leichtkettenquotient im Serum, fokale Läsionen in der Wirbelsäule mittels MRT)

Bei Erstdiagnose eines multiplen Myeloms Myelom, multiplesSymptomefinden sich die folgenden Symptome:
  • Knochenschmerzen: 58 %

  • Fatigue: 32 %

  • Gewichtsverlust: 24 %

  • Parästhesien: 5 %

  • Asymptomatisch: 20 %

Pathogenetische Merkmale
  • Myelomzellen: Myelom, multiplesPathogenesemaligne Plasmazellen mit typischer Morphologie (exzentrischer Kern, perinukleäre Aufhellung, bläuliches Zytoplasma) oder aberranten Morphologien (Doppelkerne, unterschiedliche Zellgröße, Mitosen)

  • Expression von CD38 und CD138, aberrant CD56 und CD126 sowie CD221

  • Leichtkettenrestriktion κ oder λ

  • Chromosomale Aberrationen in > 50 % der Fälle, v. a. Deletionen an Chromosom 13 bzw. 17 bzw. Translokationen mit Chromosom 14 (Immunglobulinlokus)

  • Hochrisiko (25 %): mittels FISH: del 17p-, t(4;14), t(14;16). Mittels Zytogenetik: del 13, Hypodiploidie

  • Standardrisiko (75 %): andere Aberrationen wie t(11;14) und t(6;14), Hyperdiploidie

  • M-Protein

Wichtig

Am häufigsten beim multiplen Myelom istMyelom, multiplesIgG-Subtyp der IgG-Subtyp (55 %), es folgen IgA (25 %), das reine Leichtketten-MyelomLeichtketten-Myelom (κ oder λ, Bence-JonesBence-Jones-Proteine; 20 %) sowie selten IgD, IgE und IgM (insgesamt etwa 1 %).

Nichtsekretorische Myelome machen etwa 1–5 % der Fälle aus. Der erforderliche Nachweis der Monoklonalität des M-Proteins erfolgt i. d. R. mittels Immunfixation. Der Nachweis der freien Leichtketten im Serum stellt ein neueres, zusätzliches diagnostisches Mittel dar. Das Verhältnis der Leichtketten (κ/λ) ermöglicht auch den Nachweis von Monoklonalität sowie das frühzeitige Monitoring von Veränderungen der Myelomzellmasse unter Therapie. Der Freie-Leichtketten-Test kann auch positiv sein und zum weiteren Monitoring der Erkrankung herangezogen werden bei AL-AmyloidoseAL-Amyloidose und nichtsekretorischen Myelomen, wenn kein informatives M-Protein nachweisbar ist. Die Urinproteinanalyse ist in jedem Fall bei Diagnosestellung, im weiteren Verlauf der Erkrankung unter Therapie seltener erforderlich. Neben der Menge an M-Protein definiert das Muster der weiteren Proteinausscheidung zusätzliche Nierenschädigungen. Der Nachweis der freien Leichtketten erfolgt routinemäßig im Serum.
Radiologische Diagnostik
Der bisherige Standard, bestehend aus einzelnen Röntgenaufnahmen des Skeletts (Pariser Schema)Pariser SchemaMyelom, multiples, wurdeMyelom, multiplesradiologische Diagnostik weitgehend durch das sensitivere Ganzkörper-CT abgelöst. Ein MRT der Wirbelsäule kann frühzeitig Knochenmark- und Knochenbefall sowie extramedulläres und intraspinales Wachstum nachweisen. Aktuell werden auch Studien mit PET-CT durchgeführt.

Wichtig

Eine Skelettszintigrafie ist beim multiplen Myelom in den meisten Fällen nicht informativ, erlaubt also keine Aussagen hinsichtlich einer Knochenmitbeteiligung. Dies liegt daran, dass osteoblastäre Reaktionen auf den osteoklastären Knochenabbau beim multiplen Myelom weitgehend unterdrückt sind.

Einordnung der Plasmazellerkrankungen
Eine Vorform des multiplen Myeloms stellt die monoklonale Gammopathie unbestimmter Signifikanz (MGUS) MGUS (monoklonale Gammopathie unbestimmter Signifikanz)Gammopathie, monoklonale unbestimmter Signifikanz (MGUS)dar (Tab. 7.15). PlasmazellerkrankungenBei der MGUS bestehen keine Symptome, keine Organ- oder Gewebeschäden und damit auch keine Therapieindikation. Das Progressionsrisiko zur Myelomerkrankung (oder auch Lymphom) beträgt durchschnittlich 1 %/J. Beim schwelenden (smoldering) MyelomMyelom, multiplesschwelendes (smoldering) mit einem Plasmazellgehalt im Knochenmark ≥ 10 % sind Tumormasse und Progressionsrisiko i. d. R. höher als bei der MGUS, es besteht aber auch hier noch keine Therapieindikation. Beim multiplen Myelom lassen sich i. d. R. Organ- oder Gewebeschäden nachweisen, die eine Therapieindikation nach sich ziehen. Bemerkenswert ist allerdings, dass die Tumormasse beim multiplen Myelom zwar häufig hoch ist, jedoch auch behandlungsbedürftige Myelome bei niedriger Tumormasse vorliegen können.
Stadieneinteilung und Prognosefaktoren
Für das multiple Myelom wurde eine ganze Reihe von Prognosefaktoren definiert. Neben Wirtsfaktoren wie Alter, Komorbidität und Performancestatus spielen klinische und laborchemische Parameter, die mit der Tumorlast korrelieren, eine große Rolle, z. B. Stadium, LDH und β2-Mikroglobulin. Die Stadieneinteilung nach Durie und Salmon (1975; Tab. 7.16) erlaubt anhand von einfach zu bestimmenden Labor- und klinischen Parametern eine Zuordnung zu einer geschätzten Tumorzelllast im Patienten und zur Therapiebedürftigkeit (Stadien II und III). Das International Staging System (ISS) ist weniger eine Stadieneinteilung als ein prognostischer Score, der sich aus den beiden Parametern β2-Mikroglobulin und Albumin i. S. zusammensetzt (Tab. 7.17). Wichtig ist hier festzuhalten, dass sich aufgrund des ISS keine Therapienotwendigkeit ableiten lässt.
Behandlungsindikation
MGUS und schwelendes MyelomMyelom, multiplesTherapie werden nicht behandelt. Aus der Diagnosestellung eines multiplen Myeloms ergibt sich meistens eine Therapieindikation. Die Therapieeinleitung ist bei Vorliegen der sog. CRAB-KriterienCRAB-KriterienMyelom, multiplesMyelom, multiplesCRAB-Kriterien schnellstmöglich durchzuführen (Tab. 7.18).
Seit 2014 sind zusätzlich BiomarkerMyelom, multiplesBiomarker definiert worden (Knochenmarkbefall, freie Leichtketten im Serum und MRT Wirbelsäule; Definitionen Tab. 7.15), die auf ein multiples Myelom hinweisen. Das alleinige Vorhandensein der Biomarker sollte nicht aus einem Gesamtzusammenhang gerissen werden und zu einer unnötigen Therapie führen. Hier ist das klinische Einschätzungsvermögen des behandelnden Arztes gefragt.

Konsensusempfehlung

Die CRAB-Kriterien (Tab. 7.18) dienen als Definitionsgrundlage eines symptomatischen Myeloms und begründen eine sofortige Therapieindikation. Auch wenn die CRAB-Kriterien formal nicht erfüllt sind, kann sich bei klaren Progressionserscheinungen, z. B. starkem Anstieg des M-Proteins, eine sinnvolle Behandlungsindikation ergeben, bevor relevante Organstörungen oder -schäden eintreten. Da die neu definierten Biomarker auch über längere Zeiträume unverändert bleiben können, sollten diese Marker im klinischen Zusammenhang bewertet werden, bevor sich darauf eine Therapieindikation begründet.

Therapie
Besteht bei einem unbehandelten Patienten eine Therapieindikation, muss zunächst die Frage geklärt werden, ob er ein Myelom, multiplesTherapieKandidat für eine Hochdosischemotherapie mit autologer Blutstammzelltransplantation ist.
Autologe Stammzelltransplantation
Die Altersobergrenze liegt bei etwa 70–75 Jahren in Abhängigkeit vom Allgemeinzustand, normalen Organfunktionen und dem Fehlen schwerwiegender Infektionen.
Allogene Stammzelltransplantation

Cave

Die allogene StammzelltransplantationStammzelltransplantationMyelom, multiplesMyelom, multiplesStammzelltransplantation ist risikoreich und nach wie vor eine experimentelle Therapie.

Nach allogener Transplantation treten deutlich mehr Nebenwirkungen und Komplikationen auf, die teilweise auch lange anhalten und die Lebensqualität mindern. Ob hierdurch eine Heilung erreicht werden kann, ist fraglich. Die allogene Transplantation sollte im Rahmen von klinischen Studien durchgeführt werden.
Chemotherapie mit neuen Substanzen
Bei Patienten, die für eineMyelom, multiplesChemotherapie Stammzelltransplantation nicht infrage kommen, wird das alte Regime MP (Melphalan, Prednison) heute mit Thalidomid (immunmodulatorische Substanz) oder Bortezomib (Proteasomeninhibitor) kombiniert. Hierdurch wird die Effektivität gesteigert, es folgen aber auch mehr Nebenwirkungen. Thalidomid und Bortezomib führen zu einer z. T. schweren Polyneuropathie.
Das Thalidomid-Analogon Lenalidomid stellt eine wirksame Weiterentwicklung dar und bewirkt erfreulicherweise keine Polyneuropathie. Lenalidomid wird aktuell v. a. in Kombination mit niedrig dosiertem Dexamethason eingesetzt. Neben der bekannten und durch ein begleitendes Risikominimierungsprogramm berücksichtigten Teratogenität sind Thalidomid und Lenalidomid auch mit einem erhöhten Thromboserisiko assoziiert. Eine Thromboseprophylaxe ist erforderlich.
Kürzlich wurden weitere neue Substanzen in der Rezidivtherapie zugelassen, wie Pomalidomid (Immunmodulator), Carfilzomib und Ixazomib (Proteasomeninhibitoren), Panobinostat (Histondeacetylaseinhibitor) sowie Daratumumab und Elotuzumab (monoklonale Antikörper).
Ältere Chemotherapeutika mit guter Wirksamkeit beim multiplen Myelom sind Cyclophosphamid, Adriamycin und Bendamustin.
Bezüglich einer Übersicht der derzeitigen Therapiemöglichkeiten Abb. 7.17.

Quellenangaben und weiterführende Literatur

Berger et al., 2010

Berger DP, Engelhardt R, Mertelsmann R (Hrsg.); Mitherausgeber: Engelhardt M, Henß H. (Mitherausgeber). Das Rote Buch, Hämatologie und Internistischen Onkologie. 4., überarb. und erw. Aufl. Heidelberg, München, Landsberg, Frechen, Hamburg: Elsevier, 2010.

Dreyling, 2012

M. Dreyling Maligne Lymphome; Empfehlung zur Diagnostik, Therapie und Nachsorge 9. Aufl. 2012 Zuckschwerdt München

Fuchs et al., 2/2016

M. Fuchs A. Engert R. Greil A. Lohri Onkopedia Leitlinie Hodgkin-Lymphom 2/2016 DGHO

Hiddemann and Baess, 2009

W. Hiddemann J. Baess Leukämie, myelodysplastische und myeloproliferative Syndrome, Empfehlung zur Diagnostik, Therapie und Nachsorge 3. Aufl. 2009 Zuckschwerdt München, Wien, New York

Possinger and Regierer, 2012

K. Possinger A.C. Regierer Facharzt Hämatologie 2.Aufl. 2012 Elsevier München

Rajkumar et al., 2014

S.V. Rajkumar M.A. Dimopoulos A. Palumbo International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma Lancet Oncol 15 12 2014 Nov e538 548

Straka and Dietzfelbinger, 2012

C. Straka H. Dietzfelbinger Multiples Myelom; Empfehlung zur Diagnostik, Therapie und Nachsorge 4., überarb. Aufl. 2012 Zuckschwerdt München

Solide Onkologie und supportive Maßnahmen in der Onkologie

Ralf Schmidmaier

Die häufigsten Tumoren in Deutschland sind das Mammakarzinom bei der Frau und das Prostatakarzinom beim Mann. Für beide Geschlechter folgen dann die bösartigen Tumoren von Darm und Lunge.

Krebsfrüherkennung

Aus den Häufigkeiten, dem Altersgipfel, den Möglichkeiten zur Frühdiagnostik und der Effektivität der Therapie leiten sich die Empfehlungen des KrebsfrüherkennungGemeinsamen Bundesausschusses (GBA) zur Krebsfrüherkennung ab (Tab. 7.19).

Praxisempfehlung

Diese Empfehlungen gelten für asymptomatische Erwachsene. Es ist daher sinnvoll, alle nichtonkologischen Patienten diesbezüglich zu beraten und zu motivieren. Für Patienten mit Symptomen für eine mögliche Tumorerkrankung (z. B. anhaltender Husten, ungewollte Gewichtsabnahme) richten sich die notwendigen Untersuchungen im Einzelfall nach dem Beschwerdemuster und dem Risiko.

Staging

Alle soliden Tumoren werden zunächst nach dem TNM-SystemTNM-KlassifikationTumorenTumorerkrankungenTNM-Klassifikation bzgl. ihrer Ausbreitung Stagingim Körper kategorisiert. T (T1–T4) beschreibt die TumorerkrankungenStagingTumorgröße, N (N0–N3) den Lymphknotenbefall und M (M0–M1) die Fernmetastasen. Die vielen möglichen Kombinationen aus T, N und M werden zu Tumorstadien zusammengefasst. Für die meisten Tumoren gibt es hier einheitliche Empfehlungen der Internationalen Vereinigung gegen Krebs (UICC). Gemeinsam ist allen Tumorentitäten, dass sich das Stadium IV durch Fernmetastasierung (M1) definiert. Auf den Internetseiten der UICC sind Details zur TNM-Klassifikation und zu den UICC-Stadien abrufbar: www.uicc.org/resources/tnm.
Es gibt unterschiedliche und auch international uneinheitliche UICC-StadienEmpfehlungen, welche Untersuchungen notwendig sind, um das Tumorstadium festzulegen. In Deutschland bedeutet die Suche nach Fernmetastasen i. d. R. eine CT von Thorax, Abdomen und Becken. Meist ist noch eine genauere Diagnostik des Primärtumors notwendig, z. B. durch Endosonografie. Weitere Spezialuntersuchungen richten sich nach dem tumortypischen Metastasierungsmuster (z. B. Skelettszintigrafie beim Prostata-CA oder kranielle CT beim Lungenkarzinom).
Aktuell wurde aus Gründen des Strahlenschutzes und der Kosten der Einsatz der Positronenemissionstomografie mit CT (PET-CT) stark reglementiert und die Empfehlung auf Fälle beschränkt, bei denen sich eine direkte therapeutische Konsequenz ergibt. Dies ist z. B. der Fall beim primären Staging des kleinzelligen Bronchialkarzinoms (Resektabilität?).

Therapieprinzipien

Therapieziele
Das therapeutische Prinzip für solide TumorerkrankungenTherapiezieleMalignome ist grundsätzlich gleich und einfach: wenn möglich, chirurgische R0-Resektion. Bis auf wenige Ausnahmen (z. B. Hodentumoren) ist eine Heilung ohne vollständige operative Entfernung des Tumors und ggf. seiner Metastasen nicht erreichbar. Weil dies nicht immer möglich ist, wurden zusätzliche unterstützende Therapieformen entwickelt. Die Begriffe „adjuvant“ und „neoadjuvant“ beziehen sich also streng auf Fälle mit kurativer Therapieintention (Tab. 7.20). Wurde z. B. während der OP eines Kolonkarzinoms eine Peritonealkarzinose festgestellt, dann ist postoperativ eine palliative Chemotherapie anzuschließen, da es sich um eine palliative Therapiesituation handelt. Wurde dagegen der Tumor vollständig entfernt und waren die Lymphknoten befallen (UICC-Stadium III), dann wird man eine adjuvante Chemotherapie empfehlen, um die Heilungschancen zu erhöhen.

Wichtig

Die primäre Entscheidung ist also, ob es sich um eine kurative oder eine palliative Therapiestrategie handelt. Wenn Kuration das Ziel ist, ist Spezialwissen gefragt, um zu entscheiden, ob eine neoadjuvante oder adjuvante Therapie indiziert ist.

Als Therapieverfahren zur besseren lokalen Kontrolle kann die Strahlentherapie eingesetzt werden, als Verfahren zur Verminderung der Mikrometastasen kommen medikamentöse Therapieverfahren zum Einsatz. In der Regel handelt es sich hierbei um interdisziplinäre Entscheidungen, die in einem Tumorboard gemeinsam getroffen werden. Wichtig hierbei ist, dass diese Frage der Therapieintention sehr früh und ganz explizit geklärt werden muss, auf jeden Fall vor der OP. So ist häufig in der palliativen Situation die Entfernung des Primärtumors gar nicht indiziert. Zudem ist eine neoadjuvante Therapie per definitionem nur vor der OP möglich. Ohnehin ist eine gewissenhafte Aufklärung des Patienten ohne explizite Definition des Therapieziels nicht möglich.
Typische Beispiele für adjuvante ChemotherapienChemotherapieadjuvanteChemotherapieneoadjuvanteNach R0-Resektion eines Kolonkarzinoms (Stadium III), eines Pankreaskarzinoms, eines kleinzelligen Lungenkarzinoms, eines Mesothelioms (extrapleurale Pneumektomie), eines Mammakarzinoms, eines Ovarialkarzinoms (ab Stadium II).
Typische Beispiele für neoadjuvante Therapien
  • Neoadjuvante plus adjuvante Chemotherapie bei Adenokarzinomen des gastroösophagealen Übergangs (AEG) in den Stadien II und III oder die

  • neoadjuvante Radiochemotherapie beim Rektumkarzinom in den klinischen Stadien II und III plus adjuvante Chemotherapie postoperativ.

Bei einigen Entitäten (z. B. Prostatakarzinom, nichtkleinzelliges Lungenkarzinom, Ösophaguskarzinom) kann eine primäre Radio(chemo)therapie in kurativer Intention durchgeführt werden (anstatt einer OP). Beim Analkarzinom ist sie sogar Standard, weil sie im Gegensatz zur radikalen OP i. d. R. kontinenzerhaltend ist.
Bei anderen Entitäten (z. B. Kopf-Hals-Tumoren, Nierenzellkarzinom, cholangio- und hepatozelluläres Karzinom, Zervixkarzinom) sind keine zusätzlichen Therapien nach kompletter Resektion etabliert.
Für einige Entitäten existieren komplexe multimodale Therapiewege, die unbedingt an spezialisierten Zentren behandelt werden sollten (z. B. Osteosarkom, Keimzelltumoren, Weichteilsarkome, endokrine Tumoren, Hirntumoren, HIV-assoziierte Tumoren).
Wenn die Diagnose gesichert, das Tumorstadium festgelegt und die Therapieintention bestimmt ist, müssen die Therapieformen festgelegt und mit dem Patienten besprochen werden.

Wichtig

Besprechen Sie mit dem Patienten keine Diagnose und leiten Sie keine Therapie ein, bevor Sie nicht selbst den originalen und endgültigen Histologiebefund vorliegen haben. Nicht selten differieren die vorläufigen und die endgültigen Befunde erheblich.

Die grundsätzlichen stadiengerechten TherapieempfehlungenTumorerkrankungenstadiengerechte Therapieempfehlungen für die verschiedenen Tumorentitäten sind im ständigen Fluss des wissenschaftlichen Erkenntnisgewinns. Stets aktualisierte Informationen können im Internet kostenfrei eingesehen werden:
  • Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (DGHO): www.dgho.de; letzter Zugriff 1.5.2016

  • Europäische Gesellschaft für medizinische Onkologie (ESMO): www.esmo.org; letzter Zugriff 1.5.2016

  • Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften e. V. (AWMF): www.awmf.org; letzter Zugriff 1.5.2016

  • National Comprehensive Cancer Network (NCCN): www.nccn.org; letzter Zugriff 1.5.2016

Details zum Bronchialkarzinom Kap. 9.3, zum HCC Kap. 4.6, hämatologische Neoplasien Kap. 7.2. Betrachtet man die Mortalitätsrate in Deutschland, sind daneben insbesondere die gastrointestinalen Tumoren und das Nierenzellkarzinom für den Internisten von Belang, die meisten anderen Tumoren werden i. d. R. von anderen Fachärzten primär versorgt und entdeckt (Urologie, Gynäkologie, HNO).
Bezüglich eines kurzen Überblicks über die Prinzipien von Diagnose und Therapie dieser Entitäten Tab. 7.21.
Individuelles Risiko
NachdemTumorerkrankungenTherapieindividuelles Risiko Therapieziel und – falls vorhanden – Standardtherapie festgelegt wurden, also die Chancen der onkologischen Therapie definiert sind, muss das individuelle Risiko für den Patienten abgewogen werden. Zunächst werden die chronischen Komorbiditäten inklusive der dauerhaften Medikation erfasst. Hier können sich spezifische Kontraindikationen gegen einzelne Medikamente ergeben (z. B. Anthrazykline bei Herzinsuffizienz). Vor zytostatischen Therapien sollte grundsätzlich auf die Risiken Immunsuppression (inkl. Sepsis), Bluttransfusion (inkl. Hepatitis und HIV), Infertilität (ggf. Kryokonservierung bzw. Gonadenschutz), Paravasation und Alopezie (ggf. rechtzeitige Anfertigung einer Perücke) hingewiesen werden. Das Risiko, an konventionellen Chemotherapien zu versterben, liegt relativ konstant bei etwa 1 %, was in praktisch allen Fällen das statistische Mortalitätsrisiko der Tumorerkrankung unterschreitet.

Wichtig

Konkret muss vor der ersten ZytostatikainfusionZytostatikaInfusion, erste nochmals eine floride Infektion ausgeschlossen (i. d. R. durch Anamnese, körperliche Untersuchung und Labor) und der TumorerkrankungenAllgemeinzustand, BeurteilungAllgemeinzustand des Patienten beurteilt werden.

In Deutschland wird üblicherweise der Karnofsky-IndexTumorerkrankungenKarnofsky-Index Karnofsky-Indexoder der ECOG-Performance-StatusTumorerkrankungenECOG-Performance-Status (PS) verwendet (Tab. 7.22). Die WHO hat sich in ihrer Klassifikation der ECOG angeschlossen. Ein ECOG-Performance-StatusECOG-PS von 3 oder 4 stellt i. d. R. eine Kontraindikation für eine Chemotherapie dar, wenn nicht der reduzierte Allgemeinzustand offensichtlich allein durch den Tumor bedingt und ein gutes Ansprechen auf die Therapie zu erwarten ist.

Praxisempfehlung

Zur Angabe des Allgemeinzustands von Patienten – zumindest in der Onkologie – sollten keine unpräzisen Floskeln wie „AZ gut“ verwendet werden, sondern der Zustand nach anerkannten Skalen objektiviert werden: ECOG-PS 0 = normal, 1 = ambulant, 2 = arbeitsunfähig, 3 = pflegebedürftig, 4 = bettlägrig.

Aufklärung und Dokumentation
Nach ausführlicher TumorerkrankungenAufklärungAufklärung des Patienten über das Wesen der Erkrankung, die Therapieoptionen inkl. der Alternativen, das Therapieziel, den Ablauf der Therapie, die Wirkungen und deren Verlaufsparameter, die Risiken (allgemeine, individuelle, substanzspezifische Risiken), die Möglichkeiten zur Prophylaxe und supportiven Therapie und nach konkreten Hinweisen zum Verhalten und zu den Warnsignalen von Komplikationen kann mit Einverständnis des Patienten mit der Therapie begonnen werden.

Wichtig

Kontinuierlich sollten die Nebenwirkungen der Therapie TumorerkrankungenTherapienebenwirkungenobjektivierbar dokumentiert werden, damit stets beurteilt werden kann, ob Nutzen und Risiken noch in einem günstigen Verhältnis zueinander stehen. Hier wurde vom National Cancer Institute eine einheitliche Skalierung, die sog. Common Toxicity Criteria (CTC), entwickelt (Tab. 7.23; im Internet: wwwctep.cancer.gov/reporting/ctc.html), die für jede Nebenwirkung exakt den Grad der Ausprägung definiert.

Medikamentöse Tumortherapie

Die DGHO-Leitlinie „MedikamentöseTumorerkrankungenTherapiemedikamentöse Tumortherapie“ 2012 beschreibt die hohen Anforderungen, die an Ärzte gestellt werden, die zytostatische Medikamente verabreichen. Die meisten antineoplastischen Substanzen gehören zu den Medikamenten mit der geringsten therapeutischen Breite. Die Indikation zur medikamentösen Tumortherapie kann nur durch fachlich qualifizierte Ärzte gestellt werden. Diese sind:
  • Ärzte für Innere Medizin und Hämatologie und Onkologie

  • Ärzte für Innere Medizin und Gastroenterologie

  • Ärzte für Innere Medizin und Pneumologie

  • Ärzte für gynäkologische Onkologie

  • Ärzte mit Zusatzweiterbildung Medikamentöse Tumortherapie

Fachärzte für Innere Medizin werden zumindest mit Patienten konfrontiert werden, die Zytostatika erhalten haben und sollten daher die Klassen der Zytostatika und häufige und typische Nebenwirkungen kennen.
Es gibt Zytostatikaverschiedene Arten, Zytostatika zu gruppieren, z. B. nach dem Zellzyklus oder der chemischen Struktur. Für den Kliniker ist die Einteilung nach dem Angriffsort am meisten relevant (Tab. 7.24).
Die Zahl an Antikörpern und Kinaseinhibitoren wächst rasant. Bei den Antikörpern hat sich hierbei eine einheitliche Nomenklatur durchgesetzt (Tab. 7.25).
Zu einigen wichtigen und häufigen Nebenwirkungen häufig verwendeter Zytostatika Tab. 7.26.

Therapie der zytostatikainduzierten Mukositis

Unter MukositisMukositiszytostatikainduzierte zytostatikainduzierten MukositisZytostatikaMukositis versteht man im Zusammenhang mit Chemo- und Radiotherapie eine entzündliche Läsion mit Mukosaschaden im Bereich von Mund bis Anus.
Klinisch steht die orale Mukositis im Vordergrund, da sie äußerst schmerzhaft ist und dazu führen kann, dass eine Nahrungsaufnahme inklusive oraler Medikamenteneinnahme Mukositisoralenicht mehr möglich ist.
Die gastrointestinale Mukositis istgastrointestinale Mukositis häufig a- bzw. oligosymptomatisch. Häufigstes Symptom sind Durchfälle. Eine Endoskopie zur Diagnose der Mukositisgastrointestinalegastrointestinalen Mukositis ist nicht indiziert.
Bei oraler und gastrointestinaler Mukositis kann es zu mikrobiologischen Superinfektionen und bei Immunsuppression zum Übertritt von Standortflora in die Blutbahn (Bakteriämie) kommen.

Wichtig

Die Mukositis ist eine häufige Sepsisquelle bei Patienten mit Immunsuppression nach Chemotherapie, sodass eine konsequente Prophylaxe und Therapie wichtiger Bestandteil des supportiven Gesamtkonzepts sind.

Allgemeine Maßnahmen zur Mukositisprophylaxe
  • Säubern der Zähne nach jeder Mahlzeit mit einer sehr weichen Zahnbürste oder einem Schwämmchen bzw. befeuchteten Watteträger

  • MukositisProphylaxe5- bis 10-mal täglich Mundspülen und Gurgeln mit Spüllösung (z. B. Glandomed®) oder NaCl-Lösung, je nach Verträglichkeit

  • Meist wird Kälte als sehr angenehm empfunden, d. h., Eiswürfel aus steriler NaCl-Lösung können der Gurgellösung zugegeben werden.

  • Manchmal ist eine Speichelabsaugung zur Erleichterung des Spülens hilfreich.

  • Die antimykotische Prophylaxe mit Ampho-Moronal-Suspension® sollte 6-mal täglich nach dem Spülen durchgeführt werden.

Zur Mukositisprophylaxe steht ein Keratinozytenwachstumsfaktor (KGF-1; Palifermin®) zur Verfügung, der Häufigkeit, Dauer und Schweregrad einer Stomatitis (orale Mukositis) verringert. Die Zulassung ist jedoch beschränkt auf myeloablative Radiochemotherapien mit autologer Stammzelltransplantation bei hämatologischen Malignomen.
Bei stark Mukositis verursachenden Medikamenten wie Hochdosis-Melphalan, 5-Fluorouracil und Methotrexat hat sich in randomisierten Studien die Durchführung einer Kryotherapie als wirksam erwiesen. Die Patienten sollen ab 30 min vor Beginn und bis mindestens 30 min nach der Chemotherapie Eiswürfel lutschen. Umgekehrt kann man empfehlen, dass Patienten während der Chemotherapie keine heißen Getränke oder Speisen zu sich nehmen sollten.
Therapeutische Maßnahmen bei aufgetretener Mukositis
Manchmal kommt es trotz Prophylaxe zur klinisch relevanten Mukositis. Die Läsionen sind extrem schmerzhaft und unangenehm für den MukositisTherapiePatienten. Um ihm die Möglichkeit des Spülens und der Nahrungsaufnahme zu ermöglichen, ist die Schmerzbekämpfung von entscheidender Bedeutung. Bei geringeren Schmerzen ist die Behandlung mit Lokalanästhetika (Glandomed®-Spüllösung mit Zusatz von Lidocain 0,1 % oder mit Zusatz von Morphin 0,2 %) wirkungsvoll. Bei starken Schmerzen kommen systemische Opiate zum Einsatz, am einfachsten als PCA-Pumpe (patient-controlled analgesia) mit Morphin oder Hydromorphon.
Da die offenen Schleimhautläsionen Eintrittspforten für Schleimhautkeime sind, muss die Keimzahl konsequent gering gehalten werden durch regelmäßiges (10-mal täglich) Spülen, z. B. mit Glandomed®-Spüllösung, NaCl 0,9 % oder anderen sterilen Lösungen. Kamillelösungen, lokale Steroide, lokale Antibiotika, lokale Desinfektiva, alkoholhaltige Lösungen oder chlorhexidinhaltige Lösungen sollten nicht zum Einsatz kommen. Auch Glandomed® enthält geringe Mengen Chlorhexidin als Konservierungsstoff. In dieser niedrigen Dosierung hat Chlorhexidin jedoch keine negativen Effekte auf die Schleimhäute.

Notfälle in der Tumortherapie

Wichtig

Tumorerkrankungen TumortherapieNotfällesind meist, aber nicht immer chronische Erkrankungen. Typische Notfälle, die durch eine Tumorerkrankung entstehen können, sind:

  • Spontanes Tumorlysesyndrom

  • Leukostasesyndrom

  • Hyperviskositätssyndrom

  • Tumorinduzierte Hyperkalzämie

  • Obere Einflussstauung

  • Rückenmarkkompressionssyndrom

  • Intrakranielle Drucksteigerung

  • Perikardtamponade

Therapiebedingt gibt es eine Vielzahl lebensbedrohlicher, meist substanzspezifischer Komplikationen. Häufige und bei vielen verschiedenen Tumoren und Therapien vorkommende Notfälle sind:

  • Fieber in der Neutropenie

  • Tumorlysesyndrom

  • Zytostatikaparavasation

Durch konsequente Prophylaxe und Therapie tumor- und therapieassoziierter Komplikationen konnte über die letzten Jahrzehnte bei vielen Tumorentitäten die Prognose entscheidend verbessert werden.
Spontanes Tumorlysesyndrom
Das spontane Tumorlysesyndrom tritt v. a. bei akuten Leukämien oder aggressiven Lymphomen auf. Diagnostik und Therapie unterscheiden sich nicht Tumorlysesyndromspontanesvom therapieassoziierten Tumorlysesyndrom (s. u.). Ohne Einleitung einer adäquaten Tumortherapie ist mit keiner Besserung zu rechnen. Es kommt jedoch regelhaft zunächst zur Aggravierung, sodass dies i. d. R. auf einer Intensivstation durchgeführt werden sollte.
Leukostasesyndrom
Das Leukostasesyndrom tritt häufig als Erstmanifestation einer CML oder einer akuten Leukämie bei sehr hohen Zellzahlen auf. Blasten sind Leukostasesyndrominsgesamt größer als reife Lymphozyten, sodass der buffy coat bei gleicher Zellzahl im Blut viel größer ist als bei der CLL. Die Klinik ist sehr variabel mit Schwäche und Müdigkeit, über Bewusstseinsstörungen, Kopfschmerzen und Visusverschlechterung bis hin zum Koma.

Wichtig

Gefürchtet ist insbesondere ein akutes pulmonales Syndrom pulmonales Syndromakutesmit respiratorischer Insuffizienz. Therapie der Wahl sind eine Notfall-Leukapherese und die Einleitung einer zytoreduktiven Tumortherapie unter Intensivbedingungen.

Cave

Erythrozytenkonzentrate und Diuretika führen zur weiteren Erhöhung der Viskosität und sind i. d. R. in der Akutphase kontraindiziert!

Hyperviskositätssyndrom
Das Hyperviskositätssyndrom ist i. d. R. durch antikörperproduzierende maligne Lymphome oder ein multiples Myelom verursacht. Neben den HyperviskositätssyndromVigilanzstörungen in Analogie zum Leukostasesyndrom kommt es häufig zum akuten Nierenversagen. Therapie: Plasmapherese und Einleitung einer Tumortherapie unter Intensivbedingungen.
Tumorhyperkalzämie

Wichtig

Die TumorhyperkalzämieTumorhyperkalzämiHyperkalzämieSkelettmetastasene ist eine häufige Komplikation skelettal metastasierter bzw. PTH-rP (parathormon-related peptide) produzierender Malignome. Auf der anderen Seite sind die meisten akuten klinisch relevanten Hyperkalzämien maligner Genese.

Die Klinik beginnt mit Müdigkeit und Adynamie. Aufgrund verminderter renaler Konzentrationsfähigkeit kommt es zur charakteristischen Polyurie, Polydipsie und Exsikkose. Bei weiter ansteigendem Kalzium kommt es zu Muskelschwäche und Hyporeflexie, schließlich zu Bewusstseinsstörungen und Koma. Aufgrund der häufig vorliegenden Hypalbuminämie und Paraproteinämie sollte das ionisierte Kalzium bestimmt werden.
Therapeutisch im Vordergrund steht die Rehydratation unter engmaschiger Kontrolle der Elektrolyte und Retentionswerte (Diuretika bei nicht ausreichender Diurese), um Kalzium vermehrt renal auszuscheiden. Durch Bisphosphonate (z. B. Ibandronat) kann die Kalziummobilisierung aus dem Knochen gehemmt werden. Durch Kortikosteroide (z. B. 1 mg Prednisolon/kg KG/d i. v.) kann die enterale Kalziumresorption gehemmt werden. Meist ist jedoch zusätzlich die Therapie der zugrunde liegenden Tumorerkrankung nötig, um die Hyperkalzämie langfristig kontrollieren zu können.

Praxisempfehlung

Unbedingt an die Bestimmung von Kalzium bei Tumorpatienten denken! Gerade die häufigen Tumoren (Lunge, Kolon, Prostata, Mamma) metastasieren auch häufig in den Knochen. Spätestens bei Muskelschwäche und Nierenfunktionsstörung muss an eine Tumorhyperkalzämie und eine evtl. neu aufgetretene Skelettmetastasierung gedacht werden.

Fieber in der Neutropenie
Definition
  • NeutropenieNeutropenieFieberFieberneutropenisches: Neutrophile < 500/µl (oder erwarteter Abfall < 500/µl)

  • Fieber: Temperatur einmalig > 38,5 °C oral oder axillär bzw. zweimal > 38,0 °C über 2 h

Wichtig

Fieber in der Neutropenie ist eine der häufigsten lebensbedrohlichen Komplikationen der Tumortherapie. Der Notfall muss als solcher früh erkannt werden! Sepsis und Tod können in der schweren Neutropenie in wenigen Stunden eintreten.

Im Alltag sollte bei < 1 000 Leukozyten/µl von einer Neutropenie < 500/µl ausgegangen und die entsprechende Diagnostik und Therapie wie nachfolgend beschrieben eingeleitet werden, ohne die Differenzierung des Blutbilds abzuwarten. Die Patienten mit (zu erwartender) Neutropenie müssen instruiert sein, regelmäßig die Temperatur zu messen und sich bei oben genannten Messwerten umgehend (!) in einer Notaufnahme vorzustellen – auch nachts und am Wochenende. Bei Sepsis ist auch eineHypothermieSepsisSepsisHypothermie Hypothermie möglich!

Cave

Patienten mit (zu erwartender) Neutropenie sollten aufgrund der Gefahr der Einschwemmung von Darmkeimen in die Blutbahn nicht rektal Fieber messen!

Es existieren eine Leitlinie der ESMO (www.esmo.org, 2010) für die febrile Neutropenie und eine Leitlinie der DGHO (www.dgho.de, 2014) zur Sepsis in der Neutropenie bzw. zur febrilen Neutropenie mit Lungeninfiltraten.
Diagnostik

Wichtig

Die Infektionsdiagnostik bei ausgeprägt immunsupprimierten Patienten unterscheidet sich von der bei anderen Patienten insofern, als kurzfristig ohne Zeitverzug vorgegangen werden muss, die Ergebnisse mikrobiologischer Untersuchungen meist nicht abgewartet werden, sondern lediglich zur Bestätigung oder Modifikation der bereits eingeleiteten antimikrobiellen Therapie dienen.

Aufgrund der stets drohenden Sepsis umfasst die Akutdiagnostik bei Auftreten einer febrilen Neutropenie in erster Linie die kurzfristig wiederholte Prüfung von Blutdruck, Puls, Temperatur, Atemfrequenz und O2-SättigunSIRSNeutropenieg sowie Laborkontrollen zur Erfassung der SIRS-/Sepsis-Zeichen.
Bei Infektionen in der schweren Neutropenie handelt es sich i. d. R. nicht um kontagiöse typische Erkrankungen der Allgemeinbevölkerung, sondern um Eintritt von Keimen der Standortflora in die Blutbahn bzw. schwere lokale Infektionen durch typische lokal vorkommende Keime (z. B. Harnwegsinfekte durch E. coli).

Wichtig

Häufige und gefährliche Ursachen der neutropenen SepsisneutropenischeSepsis können unter der WWW-Merkregel zusammengefasst werden:

  • Wind“: Pneumonie

  • Wound“: Haut-/Schleimhautunterbrechungen durch [intravenöse] Katheter, Mukositis, Hauteffloreszenzen, inkl. Aphthen im Anal- und Genitalbereich

  • Water“: Harnwegsinfekt

Durch das Fehlen der Leukozyten fehlt auch häufig die Entzündungsreaktion bzw. ist diese stark abgeschwächt, d. h., oft fehlen die typischen Symptome (z. B. Brennen beim Wasserlassen) und Untersuchungsbefunde (Rötung, Schwellung). Daher sind immer notwendig:
  • Röntgenuntersuchung der Lunge – auch ohne Symptomatik und klinischen Untersuchungsbefund

  • Gründliche Inspektion der gesamten Haut und der einsehbaren Schleimhäute

  • Urin-Stix

  • Entfernung bzw. Wechsel liegender Katheter und mikrobiologische Aufarbeitung der Katheterspitzen

Die mikrobiologische Basisdiagnostik umfasst zwei periphervenös entnommene Blutkulturen, bei liegendem zentralem Venenkatheter daraus ein weiteres Pärchen vor Einleitung einer antimikrobiellen Therapie. Bei Diarrhöen erfolgt zusätzlich eine Stuhluntersuchung einschließlich Clostridium-difficile-Toxin, bei klinischer Symptomatik einer Harnwegsinfektion oder positivem Urin-Stix zudem eine Urinkultur.

Konsensusempfehlung

Initiales Assessment bei Fieber in der Neutropenie

  • Untersuchung und ggf. Entfernung intravenöser Katheter

  • Erfassung von Infektionszeichen:

    • Respirationstrakt

    • Gastrointestinaltrakt

    • Haut

    • Perineal-/Urogenitalregion

    • Rachen

    • ZNS

  • Erfassung vormalig positiver mikrobiologischer Befunde

  • Routinediagnostik:

    • Notfalllabor (Blutbild, Nieren-, Leberfunktion, Gerinnung, CRP)

    • Mindestens 2 Blutkulturen plus Blutkulturen aus intravenösen Kathetern

    • Urin-Stix und ggf. Kultur

    • Sputummikroskopie und -kultur

    • Stuhlmikroskopie und -kultur

    • Mikrobiologische Diagnostik aus Hautläsionen

    • Röntgen-Thorax

  • Weiterführende Diagnostik (klinische Verschlechterung bzw. anhaltendes Fieber > 72 h trotz adäquater empirischer antibiotischer Therapie): Low-Dose-CT-Thorax und ggf. BAL bei Infiltraten

(ESMO Guidelines 2010)
Therapie

Wichtig

Beginn der empirischen antimikrobiellen Therapie innerhalb von 2 h nach Fiebereintritt! Die Diagnostik darf den Therapiebeginn nicht verzögern!

Die typische Initialtherapie umfasst ein pseudomonaswirksames Breitspektrum-Antibiotikum: Piperacillin-Tazobactam oder FieberneutropenischesTherapieMeropenem (z. B. bei Penicillinallergie, Kreuzallergierate < 10 %).
Zeigt sich im obligat durchzuführenden Röntgen-Thorax (oder Low-Dose-CT Thorax) ein pneumonisches Infiltrat, ist die Therapie um ein Antimykotikum (Voriconazol) zu erweitern!
Bei (V. a.) Venenkatheter-Infektionen erfolgt aufgrund der häufig zu vermutenden Verursachung durch koagulasenegative Staphylokokken die zusätzliche Gabe eines Glykopeptid-Antibiotikums (Vancomycin) insbesondere bei Tunnel- oder Tascheninfektion. Hier ist eine umgehende Katheterentfernung (auch Port, Notfall-OP!) notwendig.

Cave

Der Wechsel auf ein sog. Schmalspektrumantibiotikum zur gezielten Therapie bei Erregernachweis ist bei neutropenischen Patienten mit erhöhter Superinfektionsgefahr assoziiert. In den meisten Fällen sollte daher ein Breitspektrumantibiotikum mit Aktivität gegen den ursächlichen Erreger gegeben bzw. eine entsprechend aktive Substanz zum initialen Breitspektrumantibiotikum hinzu addiert werden

Therapiebedingtes Tumorlysesyndrom (TLS)
Ein laborchemisches TLS liegt vor, wenn zwei oder mehr der definierenden Parameter (K+ ↑, Ca2+ ↓, Phosphat ↑, Harnsäure ↑)Tumorlysesyndromtherapiebedingtes im pathologischen Bereich liegen. Ein klinisches TLS liegt vor, wenn ein laborchemisches TLS besteht und zusätzlich der Patient eine oder mehrere klinische Komplikationen erfährt:
  • Nierenfunktionsverschlechterung

  • Herzrhythmusstörungen

  • Krampfanfälle

Risikofaktoren und Prophylaxe
Risikofaktoren sind sehr schnell wachsende Tumoren mit hoher Tumorlast, die mit hocheffektiven Chemotherapieregimen behandelt werden, insbesondere bei Patienten mit vorbestehender Nierenfunktionsstörung.
Zur Prophylaxe wird bei mittlerem Risiko eine engmaschige klinische und laborchemische Beobachtung bei adäquater Hydrierung und Bilanzierung durchgeführt. Bei initial bereits erhöhter Harnsäure sollte prophylaktisch Allopurinol bereits ab dem Tag vor Chemotherapiebeginn gegeben werden. Bei hohem Risiko wird zusätzlich Rasburicase verabreicht.
Therapie
Die Therapie erfolgt i. d. R. auf einer Intensivstation mit kontinuierlicher Monitorüberwachung und 6-stündlichen Laborkontrollen. Neben Hydrierung und Bilanzierung ist i. d. R. eine Senkung des Kaliums notwendig (z. B. mit Resonium, forcierter Diurese oder Insulin-Glukose-Infusionen). Bei Hypokalzämie (< 2 mmol/l) sollte Kalziumglukonat substituiert, bei Hyperurikämie Rasburicase verabreicht und bei Hyperphosphatämie Kalziumacetat (bei Hyperkalzämie besser Sevelamer) gegeben werden.
Paravasation
Nach Literatur kommt es bei 0,1–0,5 % aller intravenösen Zytostatikagaben zu Paravasationen.
Die Toxizität von ZytostatikaZytostatikagewebeschädigende, ParavasateParavasateZytostatika, gewebeschädigende wird in nicht gewebeschädigend (z. B. Bleomycin, Carboplatin, Cladribin, Cyclophosphamid, Cytarabin, Fludarabin, Ifosfamid, Irinotecan, Methotrexat), gewebereizend (z. B. Bendamustin, Bortezomib, Cisplatin, Dacarbazin, Docetaxel, Gemcitabin, Melphalan) und gewebenekrotisierend unterschieden.
Gewebenekrotisierend sind:
  • AnthrazyklineGewebenekrosezytostatikabedingte (Doxorubicin, Daunorubicin, Epirubicin, Idarubicin, Mitoxantron)

  • Vincaalkaloide (Vinblastin, Vincristin, Vindesin, Vinorelbin)

  • Cisplatin, Oxaliplatin

  • Paclitaxel

Risikofaktoren
Widrige Venenverhältnisse, beeinträchtigter Lymphabfluss, Polyneuropathie, mangelnde Schulung des ärztlichen Personals, Mehrfachpunktionen, mangelnde Fixierung des Arms, unzureichende Überwachung der Infusion und fehlerhafte Applikationstechnik.
Symptomatik
Akut kommt es zu Rötung, Schwellung, Brennen der Einstichstelle, Überwärmung, ggf., Übelkeit, Erbrechen (vasovagale Reaktion). Im Verlauf zeigen sich bei gewebenekrotisierenden Substanzen Haut- und Gewebeulzeration, später ggf. mit Superinfektion.
Prävention

Konsensusempfehlung

Gemäß der DGHO-Leitlinie „Medikamentöse Tumortherapie“ ist für die Applikation in Abhängigkeit von den zu gebenden Medikamenten ein angemessener venöser Zugang erforderlich. Höchste Sicherheitsstandards sind bei irritierenden und gewebeschädigenden Medikamenten erforderlich.

(DGHO-Leitlinie 2012)

Sicherheit gewährleistet das folgende Vorgehen:
  • Frisches Legen eines venösen Zugangs durch einen erfahrenen Arzt bzw. entsprechend qualifiziertes Pflegepersonal. Es sollen Plastikkanülen bzw. intravenöse Katheter oder Portkatheter verwendet werden.

  • Im Falle der Verwendung von zentralvenösen Kathetern oder Ports ist nach fachgerechtem Anschluss des Systems bzw. Anstechen des Ports durch Aspiration von Blut sicherzustellen, dass eine intravenöse Lage der Zugangssysteme gewährleistet ist. In Zweifelsfällen ist eine Angiografie durchzuführen.

  • Bei Verwendung peripherer Plastikverweilkanülen ist durch Infusion von inerter Infusionsflüssigkeit (z. B. NaCl 0,9 %) vor der Applikation sicherzustellen, dass eine sichere intravenöse Lage ohne Verletzung des Gefäßes (Durchstich) vorliegt. Ausbleiben einer Schwellung und zügige Infusionsgeschwindigkeit der inerten Trägerflüssigkeit sind i. d. R. Zeichen einer korrekten Lage des Zugangs.

Eine angemessene Aufklärung des Patienten über mögliche Zeichen eines Paravasats und eine entsprechende Überwachung des Patienten sind Voraussetzungen für die Applikation einer medikamentösen Tumortherapie mit gewebeirritierenden Substanzen.

Praxisempfehlung

Prävention von Paravasationen

  • ParavasatePräventionApplikation durch geschultes Personal (Dokumentation!)

  • Aufklärung (schriftlich) und Instruktion des Patienten (Dokumentation!)

  • Korrekte Anlage des i. v. Zugangs (Dokumentation!):

    • Am besten Applikation über ZVK/Port!

    • Nach Möglichkeit neuer i. v. Zugang, Mehrfachpunktion vermeiden.

    • Bevorzugter Applikationsort sind dicke Venen in Unterarmmitte.

    • Zu vermeiden sind Applikationen an Handrücken, Handgelenk, Ellenbeuge.

    • Braunülen verwenden (Viggo), keine Stahlkanülen (Butterfly)

    • Fixierung des i. v. Zugangs an der Extremität

  • Lagekontrolle des i. v. Zugangs (Dokumentation!):

    • Aspiration von Blut

    • Müheloses Spülen des Zugangs

    • ZVK: radiologische Lagekontrolle

Cave

Paravasationen sind häufiger Gegenstand juristischer Auseinandersetzungen! Auch bei korrekter Prophylaxe und Durchführung kann es zur gewebeschädigenden und damit potenziell verstümmelnden Paravasation im Sinne einer nicht zu verhindernden Komplikation kommen. Aufgrund der ärztlichen Dokumentationspflicht liegt die Beweislast beim Arzt! Daher müssen Aufklärung, Prophylaxe, korrekte Durchführung und adäquate Reaktion sehr genau dokumentiert werden.

Therapie
Bei allen Paravasationen wird die Injektion/Infusion sofort gestoppt und mit einer 5-ml-Einmalspritze versucht, langsam so viel wie möglich vom Paravasat zu aspirieren. Cave: keinen Druck auf Paravasationsstelle ausüben! Unter Aspirationsbedingungen wird der i. v. Zugang entfernt, die betroffene Extremität hochgelagert und ruhig gestellt. Paravasate-Dokumentationsbogen ausfüllen.

Wichtig

Bei Paravasaten mit gewebenekrotisierenden Zytostatika muss in jedem Fall so rasch wie möglich, längstens innerhalb von 24 h, ein (plastischer) Chirurg konsultiert werden.

Bei gewebenekrotisierenden Substanzen sollten zudem substanzspezifische Maßnahmen ergriffen werden (z. B. lokale Kühlung, lokale Wärme, lokale Applikation von DMSO). Hierfür gibt es insgesamt wenig Evidenz, aber entsprechende Empfehlungen, die auch beachtet werden sollten, aber im Einzelfall nachgelesen werden müssen.

Wichtig

Für AnthrazyklineParavasationAnthrazyklin-Paravasationen gibt es ein zugelassenes Medikament als Antidot, das innerhalb der ersten 6 h appliziert werden muss: DexrazoxanAnthrazyklinparavasateDexrazoxan.

Die Gabe von Dexrazoxan ist aufgrund der ausgeprägten Nebenwirkungen nicht unumstritten. Es handelt sich aber um ein zugelassenes Medikament, sodass die Patienten in jedem Fall einer Anthrazyklin-Paravasation entsprechend aufgeklärt werden müssen.

Antiemetische Prophylaxe

Übelkeit und Zytostatikaantiemetische ProphylaxeErbrechen (Nausea ÜbelkeitZytostatikatherapieund Emesis)ErbrechenZytostatikatherapie sind heute meist zu verhindern bzw. gut zu behandeln.
Die Art der Prophylaxe richtet sich nach dem emetogenen Potenzial der angewendeten Zytostatika (Tab. 7.27). Die meisten Zytostatika sind moderat emetogen. Cisplatin, hoch dosiertes Cyclophosphamid, Carmustin, Dacarbazin und Streptozotocin sind typische Vertreter mit hohem emetogenem Potenzial. Vincaalkaloide, Bleomycin, Fludarabin sind nur minimal, Taxane, Gemcitabin, Pemetrexed und 5-Fluorouracil nur gering emetogen.
Ein Spezialfall ist das sog. antizipatorische Erbrechen, das v. a. junge Frauen mit ängstlicher Grundhaltung und Anamnese von Reisekrankheit und/oder Hyperemesis gravidarum Erbrechenantizipatorischesbetrifft. Die Betroffenen bekommen bereits Übelkeit, wenn sie die Klinik/Praxis betreten, und beginnen zu erbrechen, noch bevor eine substanzielle Menge des Zytostatikums infundiert ist. Als Prophylaxe kommen Entspannungsübungen oder verhaltenstherapeutische Ansätze infrage. Medikamentös konnte einzig durch Benzodiazepine eine gewisse Linderung erzielt werden.

Schmerztherapie bei Tumorpatienten

An SchmerzenSchmerztherapieTumorpatienten leiden bei Erstmanifestation etwa 50 % der Patienten, im fortgeschrittenen Stadium 80 %. Tumorschmerzen werden als eigene Entität betrachtet, aufgrund häufiger und typischer Besonderheiten wie herabgesetzte Schmerzschwelle durch TumorschmerzenTherapiekörperliche (Übelkeit, Müdigkeit, Atemnot) und psychische Symptome (Angst, Isolation, Abhängigkeit) und weitere erschwerende Probleme durch Schluck- und Resorptionsstörungen, Einschränkungen der Organfunktionen (Leber, Niere) sowie Nebenwirkungen der Analgetika.

Wichtig

Grundsätzlich unterschieden werden sollten:

  • Nozizeptorschmerz: Nozizeptorschmerz

    • Knochen-/Weichteilschmerz: gut lokalisierbar, bewegungsabhängig

    • Viszeraler Schmerz: schlecht lokalisierbar, oft kolikartig

    • Ischämieschmerz: belastungsabhängig, Hautverfärbung

  • Neuropathischer Schmerz: hell,Schmerzenneuropathische heiß, brennend, oft mit Dysästhesien einhergehend, einschießend, lanzinierend, gelegentlich triggerbar; z. B. PhantomschmerzPhantomschmerzen/-sensationen

  • Mischformen: 30 % aller Schmerzsyndrome mixed painmixed pain, Tumoren

Die Schmerzintensität sollte quantifiziert werden, am besten anhand der Visuellen Analogskala (VAS).
Wichtige Prinzipien in der Tumorschmerztherapie:
  • Regelmäßige Einnahme nach festem Zeitschema, hier Substanzen mit langer Wirkdauer oder retardierter Freisetzung bevorzugen.

  • Immer zusätzlich Bedarfsmedikation für Durchbruchschmerzen verordnen (am günstigsten gleicher Wirkstoff wie stärkstes Analgetikum des Patienten).

  • Dosiseinstellung durch schrittweise Titration bis zur ausreichenden Schmerzreduktion

  • Opioid-Rotation bei nicht beherrschbaren opioidinduzierten Nebenwirkungen oder insuffizienter Analgesie

WHO-Stufenschema
WHO-Stufenschema zur SchmerztherapieWHO-StufenschemaSchmerztherapie (Wirkstoffe Tab. 7.28):
  • Stufe 1: Nichtopioide

  • Stufe 2: SchmerztherapieWHO-StufenschemaNichtopioide + schwache Opioide

  • Stufe 3: Nichtopioide + starke Opioide

Management typischer Opioidnebenwirkungen
  • Obstipation: prophylaktische Gabe von Laxanzien, z. B. Movicol® 1–3 Btl./d

  • Übelkeit, Erbrechen: MCP 10–20 mg p. OpioideNebenwirkungeno. oder Haloperidol (Haldol®) 0,5–1 mg p. o. oder Dimenhydrinat (Vomex®) 50–100 mg p. o.

  • Sedierung: meist nur zu Beginn und bei Dosiserhöhung (ca. 5–7 Tage). Bei Persistenz oder starker Ausprägung Ausschluss einer Überdosierung!

  • Verwirrtheit: Verwirrtheitdurch OpioideDosisreduktion bzw. Opioidwechsel, ggf. Haloperidol 0,5–0,5–1 mg

  • Juckreiz: Antihistaminika, z. B. FexofenadinFexofenadin (Telfast®) 180 mg/d, ggf. Opioidwechsel

  • Myoklonien: Myokloniendurch OpioideDosisreduktion bzw. Opioidwechsel

  • Harnverhalt:Harnverhaltdurch Opioide Dosisreduktion oder Opioidwechsel, evtl. Parasympathomimetika, z. B. BethanecholBethanechol (Myocholine-Glenwood®) 20–50 mg p. o.

Koanalgetika
Zusätzlich können und sollen bei unzureichender Schmerzkontrolle je nach Art und Genese der Tumorschmerzen Koanalgetika eingesetzt werden:
  • Bei viszeralen TumorschmerzenKoanalgetikakrampfartigen Abdominalschmerzen: ButylscopolaminButylscopolamin

  • Bei Schmerzen Koanalgetikadurch Muskelverspannung, Myogelosen, Myoklonien: Flupirtin, TetrazepamFlupirtinTetrazepam

  • Bei neuropathischen Schmerzen:

    • Heiß, brennend: AmitriptylinAmitriptylin

    • Einschießend: Pregabalin, GabapentinPregabalinGabapentin

  • Bei Schmerzen durch Leberkapselspannung, Spinalkompression, Nervenkompression: Kortikosteroid, z. B. Dexamethason

Substitution von Blutprodukten

Wichtig

Rechtliche Grundlage ist das TransfusionenTransfusionsgesetz (TFG). Nach §18 TFG erfolgt die Anwendung von Blutprodukten anhand der „Richtlinien zur Hämotherapie“ der Bundesärztekammer. Hier sind auch der generell sparsame Umgang mit Blutprodukten und die umfangreiche Dokumentationspflicht festgeschrieben.

Erythrozytenkonzentrate (EK)
Indikation
Das entscheidende ErythrozytenkonzentrateKriterium zur Transfusion ist die klinische Anämiesymptomatik! Zur Indikationsstellung einer Erythrozytentransfusion wird die TransfusionenErythrozytenindividuelle Berücksichtigung der Kriterien Hb, Kompensationsfähigkeit und Risikofaktoren des Patienten empfohlen (Tab. 7.29).
Durchführung der Transfusion
  • Abnahme von „Kreuzblut“ zurTransfusionenKreuzblutKreuzblutTransfusionen Bestimmung der Blutgruppe und des Rhesusfaktors, AK-Suchtest und Kreuzprobe

  • TransfusionenErythrozytenBlutgruppenkompatibilitäten:

    • Patientenblutgruppe A: A oder 0

    • Patientenblutgruppe B: B oder 0

    • BlutgruppenkompatibilitätenTransfusionenTransfusionenBlutgruppenkompatibilitätenPatientenblutgruppe AB: AB, A, B oder 0

    • Patientenblutgruppe 0: 0

  • Aufklärung und schriftliche Einwilligung des Patienten. Bei Notfalltransfusion muss der Patient im Nachhinein (Sicherungsaufklärung) insbesondere über die Infektionsrisiken aufgeklärt werden. War das noch nicht möglich, ist im Verlegungsbrief darauf hinzuweisen.

  • Prüfung der Konserve und des Begleitscheins, insbesondere Haltbarkeit und Identität der Konservennummer sowie Unversehrtheit des Präparats

  • Prüfung der Identität des Patienten, besonders wichtig bei unbekannten Patienten, z. B. im Nachtdienst (aktives Erfragen von Name und Geburtsdatum)

  • Blutabnahme für Bedside-Test unmittelbar vor der Transfusion mit Bestimmung der AB0-Blutgruppe des Empfängers am Krankenbett

  • Transfusion unter Verwendung spezieller Transfusionssysteme mit Filter. Blutprodukte dürfen nicht gemeinsam über den gleichen Zugang mit anderen Medikamenten verabreicht werden! Immer nur ein Blutprodukt! Aufbewahrung des leeren Transfusionsbeutels für 24 h bei 2–6 °C

  • Dokumentation: Aufklärung/Einwilligung, Ergebnis der Blutgruppen- und AK-Bestimmung, Anforderung, Hersteller, Blutgruppe der Konserve, Datum und Uhrzeit der Transfusion, Bedside-Test, Charge, Wirkung bzw. NebenwirkungenTransfusionenErythrozyten

Thrombozytenkonzentrate (TK)
Indikation
Die Schwelle zur Indikation von ThromobozytenkonzentratenThromobozytenkonzentrate richtet sich nach den klinischen Umständen (Tab. 7.30). Ein Thrombozytenkonzentrat TransfusionenThrombozytenbewirkt einen Anstieg von ca. 30 000/µl.

Wichtig

Bei Raumtemperatur sind Thrombozyten unter ständiger Bewegung bis zu 5 Tage haltbar. Auf keinen Fall im Kühlschrank lagern.

Durchführung der Transfusion
  • Dokumentation der Blutgruppe des Empfängers, Identifikation des Patienten

  • Möglichst Transfusion AB0-TransfusionenThrombozytenkompatibler Präparate. Falls diese nicht vorrätig sind, beeinträchtigt eine major-inkompatible Transfusion (z. B. A-TK auf 0-Pat.) das Ergebnis meist nur geringfügig. Eine minor-inkompatible Transfusion (z. B. 0-TK auf A-Pat.) ist in größeren Mengen zu vermeiden (Gefahr der Hämolyse).

  • Bei rhesusnegativen Patientinnen, bei denen noch eine Schwangerschaft möglich ist, Gabe von Rh(d)-negativen TKs. Bei Nichtverfügbarkeit können RH(D)-positive Präparate nach Prophylaxe mit Anti-D-Immunglobulin verwendet werden.

Nebenwirkungen von Transfusionen
  • Akute allergische Reaktion:TransfusionenNebenwirkungen allergische ReaktionenTransfusionenUrtikaria, Hitzegefühl, Zittern, Bronchospasmus, anaphylaktischer Schock wegen Antikörper gegen Plasmaproteine des Spenders (ca. 0,5 % aller Transfusionen, meist FFP oder TK)

  • Akute hämolytische Transfusionsreaktion (AHTR): hämolytische Transfusionsreaktionakute (AHTR)Sofortreaktion infolge AB0-Inkompatibilität, meist durch Verwechslung hervorgerufen. Fieber, Schweißausbruch, Schock, Rücken-/Brust-/Flankenschmerzen. Eventuell DIC und akutes Nierenversagen. Leitbefund: Hämolyse

  • Bakterielle Kontamination/Sepsis:SepsisTransfusionen Fieber bis septischer Schock. Bei 0,1–0,5 % der TK-Transfusionen (Aufbewahrung bei Raumtemperatur!), bei EK (Kühlschrank) und FFP (Tiefkühlschrank) wesentlich seltener

  • Febrile nichthämolytische Transfusionsreaktion (FNHTR):Febrile nichthämolytische Transfusionsreaktion (FNHTR) HLA-AK und Freisetzung von Pyrogenen bei Zellzerfall. Fieber 30–60 min nach Transfusion. Transfusionsreaktionfebrile, nichthämolytische (FNHTR)Ausschluss Hämolyse und bakterielle Kontamination, Antipyretikagabe

  • InfektionenInfektionenTransfusionen durch Viren: HBV 1:500 000 bis 1:1 000 000; HCV 1:5 000 000 bis 1:10 000 000; HIV < 1:5 000 000, eher < 1:10 000 000

  • Hypervolämie/transfusionsbedingte zirkulatorische Überladung (TACO) mit Gefahr der kardialenHypervolämieTransfusionen Dekompensation durch zu rasche Infusion großer Volumina Transfusionsbedingte zirkulatorische Überladung (TACO)insbesondere bei Patienten mit Herz- und/oder Niereninsuffizienz

  • Hämolytische Transfusionsreaktion vom verzögerten Typ (DHTR): hämolytische Transfusionsreaktionvom verzögerten Typ (DHTR)Hämolyse durch geboosterte Alloantikörper nach EK-Transfusion bei initial negativer Transfusionsreaktionhämolytische, vom verzögerten TypKreuzprobe. 3–7 Tage nach Transfusion Coombs-positive hämolytische Anämie. Einmal zweifelsfrei nachgewiesene Antikörper können lebenslang geboostert werden, daher Notfallausweis notwendig.

  • Sekundäre Hämosiderose HämosideroseTransfusionennach Transfusion großer Mengen von EK bei chronischen Patienten

  • Antikörperbildung gegen Oberflächenantigene oder gegen HLA-Antigene mit der Folge eines Wirkungsverlusts oder Unverträglichkeit

  • Transfusionsassoziierte akute Lungeninsuffizienz (TRALI): TRALI (Transfusionsassoziierte akute Lungeninsuffizienz)akutes LungenödemLungeninsuffizienz, akutetransfusionsbedingte (TRALI) mit granulozytärer pulmonaler Infiltration, ausgelöst meist durch granulozytenspezifische Antikörper des Spenders

  • Transfusionsassoziierte Graft-versus-Host-Disease (TaGvHD) Transfusionsassoziierte Graft-versus-Host-Disease (TaGvHD)durch Übertragung von Lymphozyten bei immuninkompetenten Empfängern (Prophylaxe: Bestrahlung der EK/TK bei schwerer GvHDtransfusionsassoziierteImmunsuppression)

Gabe von hämatopoesestimulierenden Substanzen

Mittlerweile sind alle dreihämatopoesestimulierende Substanzen Zellreihen der Hämatopoese mittels medikamentös verfügbarer Zytokin(derivat)e stimulierbar:
  • Erythropoese Erythropoesedurch Erythropoetine (EPO)

  • Granulopoese Granulopoesedurch den G-CSF

  • Megakaryopoese Megakaryopoesedurch Thrombopoetin-Agonisten (TPO-Agonisten)

Diese Substanzen sind umfangreich und in großen randomisierten Studien gut untersucht, sodass es gute Evidenz für den sinnvollen Einsatz dieser Medikamente gibt. Man sollte sich daher im Alltag streng nach den Zulassungen und den aktuellen Empfehlungen der Fachgesellschaften (DGHO-Leitlinie) richten und nicht unkritisch bei jedweder Zytopenie den entsprechenden stimulierenden Faktor einsetzen.
Granulopoetischer Wachstumsfaktor G-CSF
Durch myelotoxische Zytostatika werden die proliferierenden Vorläuferzellen im Knochenmark geschädigt. G-CSFDie reifen Wachstumsfaktor(en)granulopoetischer (G-CSF)nichtproliferierenden Granulozyten der Blutbahn sind dagegen weitgehend unempfindlich gegen Chemotherapie. Die Verweildauer von Granulozyten im peripheren Blut beträgt 5–7 Tage. Erst danach fallen die Granulozytenwerte im peripheren Blut ab, weil der Nachschub aus dem Knochenmark fehlt.
Wirkprinzip
G-CSF (Filgrastim, Lenograstim, Pegfilgrastim) LenograstimFilgrastimfördert die Bildung und Differenzierung von Vorläuferzellen der PegfilgrastimGranulozyten, aktiviert die Funktionen reifer NeutropenieG-CSFneutrophiler Granulozyten und beschleunigt ihre Auswanderung aus dem Knochenmark in die Blutbahn. Damit werden der Abfall der neutrophilen Granulozyten vermindert und die Dauer der Neutropenie nach Chemotherapie verkürzt.
Durchführung und Indikation
Die G-CSF-Gabe beginnt im Regelfall 24–72 h nach der letzten Zytostatikagabe und wird bis zur beginnenden Normalisierung der Leukozyten > 1 000/µl (oder neutrophile Granulozyten > 500/µl) täglich fortgeführt.
G-CSF kann prophylaktisch verabreicht werden, um das Auftreten prolongierter Neutropenien mit hohem Risiko für lebensbedrohliche Komplikationen zu verhindern, oder therapeutisch, wenn bereits eine neutropene Komplikation aufgetreten ist, um den Heilungsprozess zu beschleunigen und damit Morbidität und Mortalität zu senken. Der Einsatz von G-CSF ist nicht nur bzgl. der infektiösen Komplikation relevant, sondern auch bzgl. der zugrunde liegenden Krebserkrankung: Bei kurativen Therapien sinkt die Heilungschance, wenn die geplante Zahl an Chemotherapiezyklen nicht in geplanter Dosis und in den geplanten Zeitabständen gegeben werden kann.
Prophylaktischer Einsatz von G-CSF
Nicht bei jeder Chemotherapie muss prophylaktisch G-CSF verabreicht werden. Entscheidend ist das Risiko für Fieber in der Neutropenie (FN). Dies muss individuell eingeschätzt werden anhand patienten-, krankheits- und behandlungsspezifischer Risikofaktoren.

Konsensusempfehlung

Die EORTC-, ASCO- und NCCN-Leitlinien empfehlen übereinstimmend die prophylaktische G-CSF-Gabe, wenn das Risiko einer Infektion bzw. einer febrilen Neutropenie ≥ 20 % beträgt.

Es gibt Chemotherapieprotokolle, die bekannterweise ein über 20-prozentiges Risiko für Fieber in der Neutropenie besitzen (behandlungsspezifische Risikofaktoren), z. B. R-CHOP oder R-DHAP bei Lymphomen, AC (Doxorubicin/Cyclophosphamid) bei Mammakarzinom oder Gemcitabin/Cisplatin beim nichtkleinzelligen Lungenkarzinom.
Bei Chemotherapieprotokollen, die kein über 20-prozentiges Risiko für neutropene Komplikationen haben, muss aufgrund der patienten- und erkrankungsspezifischen Risikofaktoren entschieden werden, ob das Gesamtrisiko > 20 % beträgt.
Unter den patientenspezifischen Faktoren zeigten mehrere Studien, dass ein Alter ≥ 65 Jahre ein wichtiger unabhängiger Risikofaktor für die Entwicklung neutropenischer Komplikationen darstellt. Weitere patientenspezifische Risikofaktoren sind reduzierter Allgemeinzustand (ECOG-PS > 2), reduzierter Ernährungszustand (erniedrigtes Albumin), Immundefizienz, weibliches Geschlecht sowie relevante Begleiterkrankungen.
Auch erkrankungsspezifische Faktoren haben Einfluss auf das FN-Risiko: Patienten mit hämatologischen Neoplasien, Knochenmarkinfiltration oder mit Bronchialkarzinom zeigen ein höheres Risiko als solche mit anderen soliden Tumoren, bedingt durch den zugrunde liegenden Krankheitsprozess sowie die Notwendigkeit einer höheren Chemotherapieintensität. Daneben sind ein fortgeschrittenes Erkrankungsstadium sowie eine schlecht kontrollierbare Tumorerkrankung mit einem erhöhten Risiko assoziiert.
Therapeutischer Einsatz von G-CSF
In der afebrilen NeutropenieNeutropenieafebrile, G-CSF wird die G-CSF-Gabe nicht empfohlen, da mit einer Gabe von G-CSF zwar die Dauer der Neutropenie leicht verkürzt werden konnte, jedoch keine Verbesserungen in Bezug auf die Zahl der wegen febriler Neutropenie und infektiöser Komplikationen hospitalisierten Patienten, der Dauer der Antibiotikatherapie und der Hospitalisationsdauer erreicht werden.
Der G-CSF-Einsatz neben antibiotischer Therapie bei Fieber in der Neutropenie und/oder dokumentierter Infektion istFieberneutropenischesG-CSF aufgrund widersprüchlicher Studienergebnisse primär nicht indiziert. Bei Neutropenien mit schweren klinischen Verläufen und hohem Mortalitätsrisiko, z. B. bei verlängerter (> 10 Tage) oder erheblicher Neutropenie (< 100/µl), Pneumonie, Pilzinfektion, Sepsis oder Multiorganversagen, wird G-CSF in Kombination mit Antibiotika aber empfohlen.
Erythropoesestimulierende Faktoren (ESF)
Infolge ihrer Erythropoesestimulierende Faktoren (ESF)Tumorerkrankung und -behandlung entwickeln 50–60 % der Tumorpatienten eine Anämie. Die rasche Korrektur einer chemotherapieinduzierten Anämie kann durch Erythrozytentransfusionen erfolgen. Langfristige Nachteile regelmäßiger Transfusionen sind potenzielle Infektionsrisiken, Alloimmunisierung sowie eine transfusionsassoziierte Hämosiderose. Erythropoesestimulierende Faktoren (ESF) sind eine Alternative zu Transfusionen ohne deren potenzielle Nachteile, allerdings können thrombembolische Komplikationen auftreten. Zudem wird diskutiert, ob die ESF-Therapie – bei zu hoher Hb-Korrektur und bei definierten Tumorentitäten – mit einer höheren Tumorprogression und einem ungünstigeren Gesamtüberleben verbunden ist.
Wirkprinzip
ESF stimulieren Wachstum und Differenzierung von Vorläuferzellen und bewirken einen dosisabhängigen Anstieg von Erythrozyten, Hämatokrit und Hb im peripheren Blut. Dadurch kommt es zur Reduktion des Bluttransfusionsbedarfs um 20 %. Es besteht eine signifikante Korrelation zwischen der Steigerung des Hb und der Lebensqualität.
Verfügbare Substanzen
Das gentechnologisch gewonnene Epoetin-α/-β (r-HU-EPO) ist Epoetin-α/-βglykosyliert und bzgl. der Aminosäuren und des Kohlenhydratanteils identisch mit dem endogenen humanen, aus Urin isolierten ErythropoetinErythropoetin (EPO). Darbepoetin-α hat aufgrund seines erhöhten Kohlenhydratanteils eine längere Halbwertszeit als r-HU-EPOr-HU-EPO und infolgedessen eine längere In-vivo-DarbepoetinAktivität bei konstanter Bindungskapazität zum Erythropoetinrezeptor.

Konsensusempfehlung

ESF sollten ausschließlich bei Patienten mit symptomatischer, chemotherapieinduzierter Anämie (Hb 9–11 g/dl) erfolgen, um den Hb-Wert auf maximal 12 g/dl zu erhöhen

Thrombopoetinagonisten
Die Entwicklung des natürlich Thrombopoetinagonistenvorkommenden Thrombopoetins (rhu-TPO) ist aufgrund enttäuschender Wachstumsfaktor(en)thrombopoesestimulierendeklinischer Ergebnisse eingestellt worden. In der Folge wurden sog. TPO-mimetische Peptide (Romiplostim) und Nichtpeptide (Eltrombopag) entwickelt:
  • Romiplostim zeigt Romiplostimeine signifikante Erhöhung der EltrombopagThrombozytenwerte bei Gesunden, bei Patienten mit ITP, myelodysblastischem Syndrom, Romiplostimchemotherapieinduzierter Thrombozytopenie sowie bei Patienten mit Lebererkrankungen. Romiplostim wird subkutan verabreicht.

  • Eltrombopag ist eine oral verfügbare Substanz, die bei ITP-Patienten wirksam ist.

Potenziell langfristige Folgen von TPO-Agonisten wie deren EltrombopagEinfluss auf die Knochenmarkfunktion (insbesondere potenzielle Induktion einer Myelofibrose) muss in weiteren klinischen Studien noch erfasst werden.

Wichtig

Beide Substanzen sind derzeit nur für die Therapie der ITP zugelassen und werden daher nicht bei zytostatikainduzierter Thrombopenie eingesetzt!

Skelettale Komplikationen bei Tumorpatienten

Sowohl die Krebserkrankung Tumorerkrankungenskelettale Komplikationenan sich als auch die Krebstherapien können Schäden am Skelett verursachen, z. T. mit schweren Folgen:
  • OsteoporoseOsteoporosetumorbedingte

  • SpontanfrakturenSpontanfrakturentumorbedingte

  • SchmerzenSchmerzentumorbedingte

  • HyperkalzämieHyperkalzämietumorbedingte

  • Rückenmarkquerschnitt-SyndromRückenmarkquerschnitt-Syndromtumorbedingtes

Die Knochengesundheit spielt sowohl bei Patienten mit kurativer Therapie (Bsp. junge Mammakarzinom-Patientin mit antihormoneller adjuvanter Therapie, die noch 50 Jahre mit ihrer therapieassoziierten Osteoporose leben muss) als auch im palliativen Setting (Hospitalisation durch Frakturen, chronische Schmerzen) eine wichtige Rolle. Daher hat die ESMO eine eigene Leitlinie zur Knochengesundheit verfasst (www.esmo.org, 2014).
Zunächst gilt es – trotz oft vieler anderer Probleme, die im Vordergrund stehen – aufmerksam und sensibel zu sein für Situationen mit erhöhtem Risiko für die Knochengesundheit. Diese Aufgabe kommt u. U. genauso und insbesondere dem betreuenden Allgemeininternisten/Allgemeinmediziner zu, der die Patienten oft besser kennt bezüglich der Krankenvorgeschichte.
So sind z. B. etablierte Risikofaktoren für postmenopausale Frauen mit Brustkrebs:
  • Behandlung mit Aromataseinhibitoren

  • Schon vorhandene Osteoporose (Knochendichte: T-Score < –2,5)

  • Alter (> 65 Jahre)

  • Orale Glukokortikoidtherapie > 6 Monate

  • Unterernährung/Kachexie (BMI < 20 kg/m2)

  • Schenkelhalsfraktur in der Familie

  • Fragilitätsfraktur jenseits des 50. Lebensjahrs in der Eigenanamnese

  • Rauchen

Zu unterscheiden ist im Wesentlichen die Prävention der therapiebedingten Abnahme der Knochendichte von der knochenstabilisierenden Therapie bei Patienten mit Knochenmetastasen.
Ein hohes Risiko für therapieassoziierten Knochendichteverlust haben insbesondere Patienten mit ovarieller Suppression/Ablation, Aromataseinhibitor-Therapie, Androgenblockade oder Langzeit-Glukokortikoidtherapie. Hier gibt es folgende Empfehlung:

Konsensusempfehlung

Prävention des Knochendichteverlusts

  • Knochendichtemessung KnochendichteverlustPräventionals Ausgangswert

  • Ermittlung des allgemeinen, krebsunabhängigen Osteoporoserisikos

  • Bewegung/Sport mit Fokus auf Kraft

  • Nikotinverzicht

  • Nur wenig Alkohol

  • 1 000 mg Kalzium, wenn möglich über die Nahrung

  • Supplementierung von 1 000–2 000 IE Vitamin D3

  • In Fällen mit erhöhtem Frakturrisiko: zusätzlich antiresorptive Therapie

(ESMO-Guidelines 2014)
Nach aktuellem Zulassungsstatus steht zur Prävention des krebstherapie-assoziierten Knochendichteverlusts nur Denosumab (60 mg alle 6 Monate) zur Verfügung.
Zur Prävention von skelettalen Ereignissen bei Patienten mit bekannter ossärer Metastasierung stehen unterschiedliche Substanzen zur Verfügung, z. B.:
  • Zoledronat 4 mg alle 4 Wochen

  • Denosumab 120 mg s. c. alle 4 Wochen

Die Gabe alle 4 Wochen führt zu einer etwa 10-fachen Jahresdosis für diese Indikation im Vergleich zur Osteoporose-Dosierung. Bei dieser hoch dosierten Gabe kommt es bei etwa 1 % der Patienten pro Jahr zu Kieferknochennekrosen. Daher ist auf besondere Mundhygiene und Sanierung des Zahnstatus vor Therapiebeginn zu achten.
Zwar weisen Studien darauf hin, dass eine antiresorptive Therapie bei Patientinnen mit Mammakarzinom und Patienten mit Prostatakarzinom und bei beiden mit hohem Knochenmetastasenrisiko, aber aktuell keiner nachweisbaren ossären Metastasierung, das Auftreten von Knochenmetastasen verhindern kann. Jedoch besteht zum Zeitpunkt der Drucklegung außerhalb von Studien hierfür keine Zulassung.

Grundzüge der praktischen Palliativmedizin

Wichtig

Definition Palliativmedizin

„PalliativmedizinPalliativmedizin ist ein Ansatz zur Verbesserung der Lebensqualität von Patienten und ihren Familien, die mit einer lebensbedrohlichen Erkrankung konfrontiert sind. Dies geschieht durch Vorbeugung und Linderung des Leidens mittels frühzeitiger Erkennung und korrekter Beurteilung sowie der Behandlung von Schmerzen und anderen Beschwerden körperlicher, psychologischer und spiritueller Art.“
(WHO 2002)
Die Übergänge zwischen kurativer und palliativer Therapie sind fließend. Auch in der Palliativmedizin sind diese Phasen nicht klar definiert. Wird eine unheilbare, fortschreitend zum Tode führende Erkrankung diagnostiziert, kann in vielen Fällen noch eine spezifische Tumortherapie eingeleitet werden, um Symptome zu kontrollieren bzw. zu verhindern und das Leben zu verlängern (Kap. 7.3.3). Diese sog. Palliativtherapie-Phase Palliativtherapie-PhaseTumorerkrankungenPalliativtherapie-Phasekann auch viele Jahre dauern. Bei zunehmendem Krankheitsprogress und zunehmend ungünstigem Nutzen-Risiko-Verhältnis spezifischer Tumortherapien rückt die Behandlung der Symptome in den Vordergrund (Palliativ-Care-Phase). Palliativ-Care-PhaseTumorerkrankungenPalliativ-Care-PhaseSpezifische Tumortherapien können hier noch zur Symptomkontrolle zum Einsatz kommen, üblicherweise stehen aber supportive Maßnahmen zur Prophylaxe und Therapie von Symptomen im Vordergrund. In der Terminalphase treten dann organspezifische Symptome des Endstadiums der Tumorerkrankung auf, die binnen Stunden bis Tagen zum Tod führen. Die Symptomkontrolle ist nun primäres Behandlungsziel. In der Sterbephase treten Symptome des unmittelbaren Sterbens (z. B. Symptomkontrolle, palliativeRasselatmung, Unruhe) auf. Die Kontrolle der Symptome wird maximiert, ggf. bis hin zur palliativen Sedierung.
Essen und Trinken
Da Essen und Trinken zu unseren Grundbedürfnissen eines jeden Tages gehören, wird häufig intuitiv angenommen, auch Sterbende müssten bis zuletzt essen und trinken. Solange der Patient Hunger und Durst verspürt und essen und trinken möchte, sollte ihm das auf enteralem Wege auch unbedingt ermöglicht werden. Die parenterale Ernährung ist jedoch nicht zwangsweise der Lebensqualität des Patienten zuträglich, sondern kann ihm auch ErnährungparenteralePalliativsituationschaden. Zudem haben nicht wenige Menschen verfügt, am Ende des Lebens nicht künstlich ernährt werden zu wollen. Dies ist in jedem Fall zu respektieren. Die Anlage einer Sonde oder eines Katheters wäre eine Körperverletzung. Aus ärztlicher Sicht muss es also ein erreichbares Therapieziel geben. In der Terminal- und Sterbephase bedeutet das ein Symptom, das zu lindern wäre.
Ernährung
Bei ansprechPalliativmedizinErnährungErnährungPalliativmedizinbarem Patienten ist zu klären, ob er Hunger hat. Schwer kranke und sterbende Patienten haben häufig keinen Hunger mehr. Solange der Patient selbst essen kann, sollte dies unterstützt werden. Bei parenteraler Ernährung kann es zu Flüssigkeitseinlagerungen, Hirndruck, Anregen des Gastrointestinaltrakts mit Erbrechen und der Notwendigkeit eines Blasenkatheters kommen. Insbesondere muss beim nicht mehr einwilligungsfähigen Patienten zusammen mit den Angehörigen sorgfältig beurteilt werden, ob durch eine künstliche Ernährung eine Symptomlinderung zu erwarten ist. Zunächst sollten also die Symptome eruiert und ihre Behandelbarkeit durch parenterale Ernährung geprüft werden. Dies sollte jeden Tag geschehen. Eine einmal begonnene Ernährung kann auch jederzeit wieder beendet werden, wenn keine Aussicht auf Symptomlinderung oder vielleicht sogar das Risiko einer Verschlechterung von Symptomen besteht.
Flüssigkeitsgabe
Die AngstFlüssigkeitstherapiePalliativmedizinPalliativmedizinFlüssigkeitstherapie vor dem qualvollen Verdursten ist bei vielen von uns noch stärker ausgeprägt als die Angst vor dem Verhungern. Es ist jedoch mittlerweile gut bekannt, dass die Gabe von parenteraler Flüssigkeit in der Terminal- und Sterbephase verschiedene belastende Symptome auslösen oder verstärken kann: Rasselatmung, Dyspnoe, Wassereinlagerung, Delir. Wenn Durst besteht, sollte auf jeden Fall oral Flüssigkeit angeboten werden. Auch beim vigilanzgeminderten Patienten kann man häufig am „Mundöffnen“ oder „Nuckeln“ bei Heranführen einer Schnabeltasse oder eines feuchten Tuchs erkennen oder vermuten, dass ein Durstgefühl besteht. Viele Sterbende nehmen bis kurz vor dem Tod noch kleine Schlucke zu sich. Häufig steht jedoch die Mundtrockenheit im Vordergrund, die eigentlich nur durch konsequente Mundpflege und/oder orale Anfeuchtung gelindert werden kann, nicht durch intravenöse Volumenapplikation. Ein Rehydratationsversuch (i. d. R. mit 500–1 000 ml NaCl 0,9 % pro Tag s. c.) kann sinnvoll sein bei Unruhe, Delir, Übelkeit, Muskelkrämpfen oder toxischen Medikamentendosierungen. Akute Flüssigkeitsverluste (Blutungen, Erbrechen, Durchfall) verursachen häufig unangenehmes Durstgefühl und sollten ausgeglichen werden.
Der allmähliche Verlust von Flüssigkeit und Salzen wird heute in der Sterbephase dagegen eher als physiologisch angesehen (terminale Dehydratation). PalliativmedizinDehydratation, terminaleDurch Erschlaffung der Haut kommt es zu weniger Ödemen und geringerer Dekubitusgefahr. Die geringere Urinproduktion Dehydratationterminalereduziert die oft unangenehmen pflegerischen Maßnahmen. Pleuraergüsse und Aszites nehmen ab und lindern ggf. die dadurch hervorgerufenen Symptome. Häufig beobachtet man Schläfrigkeit und Abnahme des Schmerzempfindens. Es kann aber auch zu Unruhe kommen, was einen Versuch zur Rehydratation rechtfertigen würde (s. o.). Übelkeit und Erbrechen sowie Atemnot und Husten nehmen häufig ab. Es wurden viele friedliche Sterbeverläufe beobachtet ohne parenterale Flüssigkeitsgabe, sodass auch hier stets geprüft werden sollte, ob es wirklich zur Symptomlinderung kommt. Wenn daran Zweifel bestehen, kann und soll auch eine begonnene parenterale Flüssigkeitsgabe wieder abgebrochen werden.
Sedierung
Die Sedierung kann PalliativmedizinSedierung, terminaleals Ultima Ratio zur Symptomlinderung zum Einsatz kommen (palliative Sedierung), z. B. bei motorischer Unruhe, Sedierungpalliativedeliranten Syndromen, nicht beherrschbarer Atemnot oder Schmerzen. Wenn diese Symptome kontrolliert sind, darf die Sedierung nicht weiter gesteigert werden. Eine Sedierung mit dem Ziel der Unterdrückung des Atemzentrums ist verbotene aktive Sterbehilfe! Symptome und Therapieziele sollten daher ausführlich diskutiert und schließlich dokumentiert werden. Zum Einsatz kommen i. d. R. Benzodiazepine.
Sauerstoff
Atemnot ist ein häufiges PalliativmedizinSauerstoffgabeund oft beherrschbares Symptom in der Terminalphase. Die Gabe von O2 bei normaler O2-Sättigung oder chronischer Hyperkapnie ist i. d. R. kontraindiziert. Bei nachgewiesener Hypoxie SauerstoffgabePalliativsituationkann ein Versuch zur Symptomlinderung mit O2 unternommen werden. Die Maske wird oft als unangenehm und beengend empfunden. Die Nasenbrille führt häufig zu lokalen Schleimhautirritationen und oft nur geringer Verbesserung der Oxygenierung bei den oft überwiegend über den Mund atmenden Sterbenden. Trotz Befeuchtung kommt es zudem meist zur weiteren Austrocknung der Schleimhäute und zum subjektiven Gefühl von Durst. Letztlich sind die Patienten in ihrer Mobilität eingeschränkt. Häufig sind alternativ oder ergänzend bei Atemnot Einreibungen, Inhalationen, Lüften, Düfte, Zuwendung oder Entspannungsübungen wirksam. O2 ist also ebenfalls kein Muss für den sterbenden Patienten, die Applikation sollte nur nach sorgfältiger Abwägung der Vor- und Nachteile erfolgen.
Dialyse und Beatmung
Sowohl eine bereits eingeleitete Dialyse als auch eine mechanische Ventilation können beendet werden, wenn keinePalliativmedizinDialyse PalliativmedizinBeatmungAussicht mehr auf Symptomlinderung besteht. DialysePalliativsituationEthisch und juristisch gibt es keine Unterschiede zu anderen Therapiemaßnahmen. Die Urämie kann u. U. zu schweren Symptomen führen (Übelkeit, Erbrechen, Gastritis, Atemnot), auf die Ärzte, Pflegende und Angehörige vorbereitet sein sollten. Häufig kommt es aber zur vergleichsweise symptomarmen Zunahme von Müdigkeit bis zum Koma. Die Beendigung der mechanischen Ventilation kann durch Ziehen des Tubus unter Sedierung oder durch Verringerung der Beatmungsparameter bei belassenem Tubus BeatmungPalliativsituationoder durch Abbruch der Beatmung unter Vollnarkose erfolgen.
Antibiotika und Blutprodukte
Die Gabe von Antibiotika PalliativmedizinAntibiotkakann indiziert sein, wenn durch die Infektion belastende Symptome hervorgerufen werden, die durch Antibiotika AntibiotikaPalliativsituationPalliativmedizinBlutproduktewahrscheinlich gelindert werden können. Alle Patienten sollten aber zusätzlich eine symptomorientierte Therapie erhalten. Häufig sind Infektionen, insbesondere Pneumonien, die „erlösende“ Komplikation, die das Leben friedlich beenden können (old man's friend). Auch hier gilt der Leitsatz der Begründerin der Hospizbewegung: „Nicht dem Leben mehr Tage hinzufügen, sondern den Tagen mehr Leben geben“ (Cicely Saunders).
In der Terminalphase ist die Substitution von Erythrozyten nur sehr selten sinnvoll. ErythrozytenkonzentratePalliativsituationDie leichte Müdigkeit durch Anämie kann durchaus erwünscht sein. Schwerstkranke TransfusionenPalliativsituationspüren meist keinen oder sogar einenPalliativmedizinErythrozyten-/Thrombozytenkonzentrate negativen Effekt durch Erythrozytentransfusion. Auch eine Thrombozytensubstitution ist in der Terminalphase praktisch nie notwendig. Petechien, Hämatome und Schleimhautblutungen ThrombozytenkonzentratePalliativsituationverursachen häufig keine relevante Symptomatik bzw. können einfach behandelt werden (z. B. Nasentamponade). Schwere gastrointestinale, pulmonale oder intrazerebrale Blutungen können durch einzelne Thrombozytentransfusionen i. d. R. nicht dauerhaft kontrolliert werden. Dagegen können die Symptome durch die Blutungen meist gut behandelt werden.
Sterbephase: Betreuung in den letzten Stunden

Wichtig

Sterbephasepalliative UnterstützungPalliativmedizinSterbephaseSterbende benötigen besondere Aufmerksamkeit. Sie selbst können sich jedoch nicht mehr melden. Die Unterstützung der Angehörigen bei der Sterbebegleitung ist daher besonders wichtig. Auch die pflegerischen und ärztlichen Maßnahmen sollten auf keinen Fall eingestellt, sondern umgestellt und intensiviert werden.

Pflegerisch stehen nicht mehr Essen und Trinken, Dekubitusprophylaxe, Ganzkörperwaschung und Blasen-/Darmfunktion im Vordergrund. Das Anfeuchten der Schleimhäute, eine sorgfältige Mundpflege, bequeme Lagerung sowie individuelle und lokale Hautpflege sind umso wichtiger.
Ärzte sollten mehrmals am Tag visitieren und die symptomorientierte TherapieSterbephasesymptomorientierte Therapie (Tab. 7.31) kurzfristig anpassen und den Angehörigen Sicherheit geben.

Quellenangaben und weiterführende Literatur

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