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B978-3-437-23316-6.00010-0

10.1016/B978-3-437-23316-6.00010-0

978-3-437-23316-6

Verteilungsmuster des Gelenkbefalls der Hände bei rheumatoide ArthritisGelenkbefallPsoriasisarthritisGelenkbefallFingerpolyarthroseGelenkbefallFingerpolyarthrose, rheumatoider und Psoriasisarthritis

[T568, L106]

2010-ACR-/EULAR-Klassifikationskriterien für die rheumatoide rheumatoide ArthritisACR-/EULAR-KlassifikationskriterienArthritis (Aletaha et al. 2010)

[T568, L106]

Bouchard-Arthrose

[T568]

Fortgeschrittene rheumatoide Arthritis

[T568]

Eingeschränkte Wirbelsäulenbeweglichkeit bei früher axialer Spondyloarthritis (vorne)

[T568]

Vollbild einer axialen SpondyloarthritisSpondyloarthritisaxialeMorbus BechterewBechterew-Syndrom (Morbus Bechterew)

[T568]

PsoriasisarthritisPsoriasisarthritisArthritisPsoriasis der Finger (a) und Zehen (b)

[T568]

Spondylitis anterior bei SpA

[T568]

ASAS-/EULAR-Morbus BechterewASAS-/EULAR-TherapieempfehlungenEmpfehlungenBechterew-SyndromASAS-/EULAR-Therapieempfehlungen für die Behandlung der ankylosierenden Spondylitis (SHG: Selbsthilfegruppe)

(nach Zochling et al. 2006) [T568, L106, F546]

SchmetterlingserythemLupus erythematodes, systemischerSchmetterlingserythem bei SLE

[T568]

Raynaud-PhänomenRaynaud-Phänomensystemische Sklerose

[T568]

AkrozyanoseAkrozyanosesystemische Sklerose

[T568]

SklerodaktylieSklerodaktylie und Akroosteolysen

[T568]

Systemische Sklerose

[T568]

LungenfibroseLungenfibrosesystemische Sklerose bei Systemsklerose

[T568]

Dermatomyositis: charakteristische Veränderungen im Gesicht (a), Gottron-Gottron-PapelnPapeln (b), Fingerkuppenrhagaden (c), Nagelfalzveränderungen (d)

[T568]

Immunfluoreszenz: ANA auf HEp2-Zellen (a), ANCA (b)

[T568]

Klassifikation der VaskulitisKlassifikationVaskulitiden

(nach Jennette JC et al. Arthritis Rheum 2013; 65: 1–11) [T568, L106; F723–002]

Arteriitis temporalis

[T568]

Granulomatose mit PolyangiitisGranulomatosemit Polyangiitis (GPA, Wegener): Skleritis (a), Sattelnase (b)

[T568]

Übersicht über Autoantikörper (AK) bei rheumatischen Systemerkrankungen (Sensitivität/Spezifität)rheumatische SystemerkrankungenAntikörperSS-A/SS-BSLE-AutoantikörperSjögren-SyndromAutoantikörperrheumatoide ArthritisAutoantikörperRheumafaktorenMixed Connective Tissue Disease (MCTD)AutoantikörperMCTD (Mixed Connective Tissue Disease)AutoantikörperJo-1DermatomyositisAutoantikörperAutoantikörperrheumatische SystemerkrankungenAnti-ds-DNA-AntikörperANCAANAsystemische SkleroseAutoantikörperPolyangiitisgranulomatöseAutoantikörperPolyangiitismikroskopischeAutoantikörper

Tab. 10.1
Autoantikörper RA SLE SS l-SSc d-SSc DM MCTD GPA MPA
RF ++/+ +/– ++/– (+) (+) (+) (+) (+) (+)
ACPA ++/+++
ANA (HEp2) (+) ++/+ +/+ ++/+ +++/+ +/+ +++/+
ds-DNA-AK ++/+++
Sm +/+++
RNP +/– +/– +/– +/– +++/++
SS-A/SS-B (+) ++/+ +++/++ +/– +/– +/– +/–
Scl-70 (+) ++/+++
Pm-Scl (+) +/+ +/+
Zentromer-AK ++/+++
Fibrillarin +/+++
RNA-Polymerase +/+++
Jo-1 +/+++
Mi2, Ku, SRP (+)/+++
ANCA (+) ++/+ ++/+
PR-3 ++/+++
MPO ++/+++

SLE: systemischer Lupus erythematodes, SS: Sjögren-Syndrom, l-SSc: limitierte systemische Sklerose, d-SSc: diffuse systemische Sklerose, DM: Dermatomyositis, MCTD: mixed connective tissue disease, GPA: granulomatöse Polyangiits (Morbus Wegener), MPA: mikroskopische Polyangiitis

RF: Rheumafaktoren, ds-DNA: doppelsträngie DNA, Sm: Smith-Ag (ENA), RNP: Ribonukleoprotein (ENA), SS-A/SS-B: Sjögren-Syndrom-A-(Ro)/-B-(La)Ag, Scl-70: Scleroderma-70-kD-Ag (DNA-Topoisomerase I), Jo-1, Mi2, Ku: myositisspezifische extrahierbare nukleäre Antigene (ENA), SRP: signal recognition particle, ANCA: Anti-Neutrophilen-Zytoplasma-AK, PR-3: Proteinase 3: MPO: Myeloperoxidase.

ASAS-Klassifikationskriterien für die axiale Spondyloarthritis (Rudwaleit et al. 2009)ASAS-KriterienSpondyloarthritis, axialeSpondyloarthritisaxialeASAS-KriterienHLA-B27SpondyloarthritisSpondyloarthritisHLA-B27

[F867-004]

Tab. 10.2
Sakroiliitis in der Bildgebung SpA-Parameter
  • Aktive (akute) Entzündung in der MRT, gut vereinbar mit einer SpA-assoziierten Sakroiliitis

  • Definitive röntgenologische Sakroiliitis nach mod. New-York-Kriterien

  • Entzündlicher Rückenschmerz

  • Arthritis

  • Enthesitis (Ferse)

  • Uveitis (Iridocyclitis)

  • Daktylitis

  • Psoriasis

  • Morbus Crohn/Colitis ulcerosa

  • Gutes Ansprechen auf NSAR

  • Positive Familienanamnese für SpA

  • HLA-B27

  • Erhöhtes CRP

Eine axiale SpA liegt vor, wenn eine der folgenden Kombinationen erfüllt ist:
  • Sakroiliitis in der Bildgebung plus ≥ 1 SpA-Parameter

  • HLA-B27 plus ≥ 2 weitere SpA-Parameter

Ausgangsvoraussetzungen (beide müssen erfüllt sein)
  • Patient mit Rückenschmerz ≥ 3 Monate

  • Alter bei Beginn < 45 Jahre

ACR-Klassifikationskriterien für den SLE (Tan et al. 1982, Hochberg 1997)Lupus erythematodes, systemischer (SLE)ACR-KriterienSchmetterlingserythemLupus erythematodes, systemischerANALupus erythematodes, systemischerACR-KriterienLupus erythematodes, systemischerArthritisLupus erythematodes, systemischerPerikardergussLupus erythematodes, systemischerProteinurieLupus erythematodes, systemischerAnämie(n)Lupus erythematodes, systemischerLeukozytopenieLupus erythematodes, systemischerLymphozytopenieLupus erythematodes, systemischerThrombozytopenie(n)Lupus erythematodes, systemischerAnti-DNA-AKLupus erythematodes, systemischerAnti-Sm-AKLupus erythematodes, systemischer

[F723-003]

Tab. 10.3
Symptom Charakteristika
Schmetterlingserythem fixiertes Erythem, flach oder erhaben, im Bereich der Wangen, meist unter Aussparung der nasolabialen Falten
Diskoide Hautveränderungen Erythematöse, erhabene Hautflecken mit adhärenten keratotischen Anteilen und follikulärem Verschluss; atrophische Narben können älteren Läsionen entsprechen.
Fotosensibilität Hautrötungen, die infolge einer ungewöhnlichen Reaktion auf Sonnenlicht auftreten – vom Patienten anamnestisch angegeben
Orale Ulzerationen orale oder nasopharyngeale Ulkusbildungen, gewöhnlich schmerzlos, festgestellt durch einen Arzt
Arthritis nichterosive Arthritis mit dem Befall von 2 oder mehr peripheren Gelenken, charakterisiert durch Steifigkeit, Schwellung oder Gelenkerguss
Serositis
  • Pleuritis: typische Anamnese für einen Pleuraschmerz oder ein -reiben, das auskultatorisch durch einen Arzt festgestellt wird, oder Nachweis eines Pleuraergusses oder

  • Perikarditis: gesichert durch ein EKG oder durch ein Reibegeräusch oder durch den Nachweis eines Perikardergusses

Nierenerkrankungen
  • Persistierende Proteinurie von mehr als 0,5 g/d oder größer als 3+, wenn eine Quantifizierung nicht durchgeführt wird, oder

  • zelluläre Zylinder, Erythrozyten-, Hämoglobin-, granuläre, tubuläre oder gemischte Zylinder

Neurologische Erkrankungen Krampfanfälle oder Psychose ohne offensichtliche Medikamenteninduktion und Ausschluss einer metabolischen Stoffwechselstörung, z. B. Urämie, Ketoazidose oder Elektrolytstörungen
Hämatologische Erkrankungen
  • Hämolytische Anämie: mit Retikulozytose oder

  • Leukozytopenie: < 4 000 Leukozyten/µl (≥ 2-mal) oder

  • Lymphozytopenie: < 1 500/µl (≥ 2 mal) oder

  • Thrombozytopenie: < 100 000/µl ohne Einnahme eines möglicherweise ursächlichen Medikaments

Immunologische Erkrankungen
  • Anti-DNA-AK gegen native ds-DNS in einem erhöhten Titer oder

  • Anti-Sm: Nachweis von AK gegen Sm-Antigene oder

  • positiver Nachweis von Antiphospholipidantikörpern (mind. 2-mal im Abstand von mind. 12 Wo.): erhöhte IgG- oder deutlich erhöhte IgM-Kardiolipin-AK oder positives Lupusantikoagulans mittels Standardmethode

ANA Nachweis eines erhöhten antinukleären AK-Titers in der Immunfluoreszenz oder einem gleichwertigen Test zu einem bestimmten Zeitpunkt ohne Zusammenhang mit einem Medikament, das einen sog. medikamentös bedingten Lupus induzierten kann

ISN-RPS-KlassifikationISN-RPS-KlassifikationLupusnephritis der Lupusnephritis (LN; Weening et al. 2004)LupusnephritisISN-RPS-Klassifikation

[F909]

Tab. 10.4
LN-Klasse Strukturelle Veränderungen
Klasse I minimale mesangiale LN
Klasse II mesangioproliverative LN
Klasse III fokale LN (< 50 % der Glomeruli betroffen)
III (A) aktive Läsionen
III (A/C) aktive und chron. Läsionen
III (C) chron. Läsionen
mit %-Angabe aktiver und chron. (sklerotischer) Glomeruli
Klasse IV diffuse LN (≥ 50 % der Glomeruli betroffen)
IV-S diffuse segmentale LN
IV-G diffuse globale LN
jeweils mit aktiven (A) und chron. (C) Läsionen (s. o.) und %-Angabe von fibrinoiden Nekrosen und zellulären Halbmonden
Klasse V membranöse LN
Klasse VI fortgeschrittene, sklerosierende LN (> 90 % der Glomeruli sind sklerosiert ohne residuelle Aktivität)
Jeweils mit Angabe und Graduierung (mild, moderat, schwer) einer evtl. Tubulusatrophie, interstitiellen Entzündung, Fibrose und Arteriosklerose oder anderer Gefäßveränderungen
Klasse V kann in Verbindung mit Klasse III und IV auftreten (dann wird beides angegeben).

2005 überarbeitete Klassifikationskriterien für das Antiphospholipid-Syndrom (Miyakis et al. 2006)Antiphospholipid-Syndrom (APS)Klassifikationskriterien

[F896-001]

Tab. 10.5
Klinische Kriterien Serologische Kriterien
  • 1.

    Ein oder mehrere in der Bildgebung oder Histologie eindeutige venöse oder arterielle Thrombosen

  • 2.

    Schwangerschaftskomplikationen

  • Sonst unerklärter Tod eines normal entwickelten Fetus ab der 10. SSW

  • Eine oder mehr Frühgeburten vor der 34. SSW aufgrund einer Eklampsie, Präeklampsie oder Plazentainsuffizienz

  • Drei oder mehr Aborte vor der 10. SSW ohne chromosomale, anatomische oder hormonelle Ursachen

  • 1.

    Mittelhohe (> 40 IE) bzw. hohe (> 99. Perzentile des Labortests) Titer von IgG- oder IgM-aCL

  • 2.

    IgG- oder IgM-2-Glykoprotein I (> 99. Perzentile des Labortests)

  • 3.

    Positiver Lupusantikoagulans-Test nach internationalen Richtlinien (z. B. mit Bestätigungstest)

Ein APS wird angenommen, wenn mindestens ein klinisches und ein serologisches Kriterium vorliegen. Ein serologischer Test wird erst dann als positiv bewertet, wenn er mindestens 2-mal im Abstand von mind. 3 Monaten eindeutig positiv war. Mehr als 5 Jahre vor einem klinischen Ereignis durchgeführte Testergebnisse werden nicht berücksichtigt

SSW: Schwangerschaftswoche

2013 ACR/EULAR-KlassifikationskriterienACR/EULAR-Klassifikationskriteriensystemische Sklerosesystemische SkleroseACR/EULAR-Klassifikationskriterien für die Systemische SkleroseSklerose, systemische s. systemische Sklerose (SSc) (van den Hoogen et al. 2013)Sklerödem (puffy fingers)SklerodaktylieFingerkuppennekrosensystemische Sklerose

[F867-002]

Tab. 10.6
Kriterium Unterkriterium Punkte
Hautverdickung beider Hände von peripher nach proximal über die Fingergrundgelenke hinausreichend (hinreichendes Kriterium) 9
Hautverdickung der Finger
(es zählt nur der höchste Punktwert)
Sklerödem (puffy fingers) 2
Sklerodaktylie distal der Fingergrund-, aber proximal der Fingermittelgelenke 4
Fingerkuppenläsionen
(es zählt nur der höchste Punktwert)
Fingerkuppenulzera 2
Fingerkuppennekrosen 3
Teleangiektasien 2
pathologische Nagelbettkapillaren 2
Lungenbeteiligung
(max. 2 Punkte)
pulmonalarterielle Hypertonie 2
interstitielle Lungenerkrankung 2
Raynaud Phänomen
(Blässe und Zyanose im Wechsel)
3
SSc-Autoantikörper
(max. 3 Punkte)
Anti-Zentromer-Ak 3
Anti-Topoisomerase-I (Scl70)-Ak
Anti-RNA-Polymerase-III-Ak
Die Gesamtpunktzahl wird durch Addition der Punkte in jeder Kategorie ermittelt. Patienten ab einem Gesamtscore von 9 werden als definitive systemische Sklerose klassifiziert.

Kriterien sind nicht anwendbar für Patienten mit Hautverdickung unter Aussparung der Finger oder wenn Sklerodermie-ähnliche Erkrankungen ihre Manifestationen besser erklären (wie z. B. nephrogene sklerosierende Fibrose, generalisierte Morphaea, eosinophile Fasziitis (Shulman-Syndrom), Scleroedema diabeticorum, Skleromyxödem, Erythromeralgie, Porphyrie, Lichen sclerosis, Graft-versus-Host-Disease, diabetische Cheiroarthropathie).

ACR-EULAR-KlassifikationsalgorithmusACR/EULAR-KlassifikationskriterienPolymyalgia rheumaticaPolymyalgia rheumaticaACR/EULAR-Klassifikationskriterien für die Polymyalgia rheumatica (Dasgupta et al. 2012)

[F867-002]

Tab. 10.7
Kriterien Punkte
Hauptkriterien (alle drei müssen erfüllt sein)
  • Patient > 50 Jahre

  • Neu aufgetretene bilaterale Schulterschmerzen, nicht besser durch eine andere Diagnose zu erklären

  • Erhöhtes CRP oder erhöhte BSG

Klinische Nebenkriterien
  • Morgensteifigkeit > 45 min

2
  • Keine positive Serologie für RA (RF, ACPA)

2
  • Neue Schmerzen oder Bewegungseinschränkung in den Hüften

1
  • Keine sonstigen peripheren Synovitiden

1
Sonografische Nebenkriterien
  • Typische Pathologika einer Schulter oder einer Hüfte in der Ultraschalluntersuchung

  • Typische Pathologika beider Schultern in der Ultraschalluntersuchung

Bursitis subdeltoidea, Bursitis trochanterica, Bizepssehnen-Tenovaginitis, Synovitis der Schulter- oder Hüftgelenke

Autoinflammatorische Erkrankungen autoinflammatorische SyndromeGenetikmit bekannter GenetikFAM (familiäres Mittelmeerfieber)Mittelmeerfieber, familiäresHIDS (Hyper-IgD-Syndrom)Hyper-IgD-SyndromTRAPS (Tumornekrosefaktor-Rezeptor-assoziiertes periodisches Syndrom)Tumornekrosefaktor-Rezeptor-assoziiertes periodisches Syndrom (TRAPS)FCAS (familiäre Kälteurtikaria)Kälteurtikaria, familiäreMuckle-Wells-SyndromArthritispyogene, sterilePAPA (pyogene sterile Arthritis, Pyoderma gangraenosum und Akne)Pyoderma gangraenosumFAM (familiäres Mittelmeerfieber)Mittelmeerfieber, familiäresHIDS (Hyper-IgD-Syndrom)Hyper-IgD-SyndromTRAPS (Tumornekrosefaktor-Rezeptor-assoziiertes periodisches Syndrom)Tumornekrosefaktor-Rezeptor-assoziiertes periodisches Syndrom (TRAPS)FCAS (familiäre Kälteurtikaria)Kälteurtikaria, familiäreMuckle-Wells-SyndromArthritispyogene, sterilePAPA (pyogene sterile Arthritis, Pyoderma gangraenosum und Akne)Pyoderma gangraenosum

Tab. 10.8
Erkrankung Protein Gen Erbgang Alter bei EM Dauer der Attacken Freie Intervalle Klinik
FMF Pyrin MEFV ar < 20 Jahre 1–3 Tage 3–4 Wochen Fieber, (Mon)arthritis, Pleuritis, Peritonitis, Erytheme, Purpura
HIDS Mevalonatkinase MVK ar < 1 Jahr 3–7 Tage 4–8 Wochen Fieber, Polyarthritis, Lymphadenopat hie, makulopapulöses, polymorphes Exanthem
TRAPS TNFR1 TNFRSF1A ad < 20 Jahre Tage/Wochen 1–24 Monate Fieber, Arthritis, Pleuritis, Konjunktivitis, Erytheme, Myalgien
FCAS Cryopyrin CIAS-1 (NLRP-3) ad < 1 Jahr Stunden/Tage variabel Kälteinduzierte Fieberschübe, Urtikaria, Konjunktivitis
MWS Cryopyrin CIAS-1 (NLRP-3) ad variabel Tage/Wochen variabel Fieber, Urtikaria, Arthritis, Innenohrschwerhörigkeit, Niereninsuffizienz, Bauchschmerzen
PAPA CD2BP1 PSTPIP1 ad variabel variabel variabel Akne, Pyoderma gangraenosum, Arthritis

Abkürzungen: FMF: familiäres Mittelmeerfieber, HIDS: Hyper-IgD-Syndrom, TRAPS: Tumornekrosefaktor-Rezeptor-assoziiertes periodisches Syndrom, FCAS: familiäre Kälteurtikaria, MWS: Muckle-Wells-Syndrom, PAPA: pyogene sterile Arthritis, Pyoderma gangraenosum und Akne

Autoinflammatorische Erkrankungen ohne bekannte GenetikStill-SyndromPFAPA (periodisches Fieber mit aphtöser Stomatitis, Pharyngitis und Adenitis)Fieberperiodisches mit aphthöser Stomatitis, Pharyngitis und Adenitis (PFAPA)CRMO (chronisch rekurrierende multifokale Osteomyelitis)Osteomyelitischronisch rekurrierende, multifokale (CRMO)SAPHO (Synovitis, Akne, Pustulosis, Hyperostose und Osteitis)PFAPA (periodisches Fieber mit aphtöser Stomatitis, Pharyngitis und Adenitis)Fieberperiodisches mit aphthöser Stomatitis, Pharyngitis und Adenitis (PFAPA)CRMO (chronisch rekurrierende multifokale Osteomyelitis)Osteomyelitischronisch rekurrierende, multifokale (CRMO)SAPHO (Synovitis, Akne, Pustulosis, Hyperostose und Osteitis)

Tab. 10.9
Erkrankung Alter bei EM Dauer der Attacken Klinik
PFAPA Kindheit/Jugend 3–5 Tage Fieber, orale Aphthen, Pharyngitis, Lymphadenopathie
Still-Syndrom(juvenil und adult) Kindheit/Erwachsene tägliche Fieberspitzen Fieber, Arthritis, Pleuritis, Peritonitis, Hepatosplenomegalie, Lymphadenopathie, makulopapulöse und urtikarielle Erytheme
CRMO/SAPHO-Syndrom Jugend/Erwachsene chronisch multifokale, sterile „Osteomyelitis“ → Hyperostose (v. a. Claviculae und Wirbelsäule), entzündliche Hautveränderungen (palmoplantare Pustulose, Psoriasis, Pyoderma gangraenosum), entzündliche Darmerkrankung

Abkürzungen: PFAPA: periodisches Fieber mit aphthöser Stomatitis, Pharyngitis und Adenitis, CRMO: chronisch rekurrierende multifokale Osteomyelitis, SAPHO: Synovitis, Akne, Pustulosis, Hyperostose und Osteitis,

Rheumatologie

Christof Specker

  • 10.1

    Rheumatoide Arthritis (chronische Polyarthritis) 469

  • 10.2

    Spondyloarthritiden (SpA) 476

  • 10.3

    Kollagenosen 481

  • 10.4

    Vaskulitiden 490

  • 10.5

    Autoinflammatorische Syndrome 495

Rheumatoide Arthritis (chronische Polyarthritis)

Definition
Die rheumatoide Arthritis (RA), auchrheumatoide Arthritis chronische Polyarthritischronische s. rheumatoide ArthritisPolyarthritis (cP), ist eine chronische, schubartig verlaufende, entzündlich-rheumatische Erkrankung, die – unbehandelt – durch polytope Gelenkschmerzen, Gelenkschwellungen und eine Neigung zu synovitisch bedingten Gelenkdestruktionen gekennzeichnet ist, was zu schweren Behinderungen und vorzeitiger Sterblichkeit führen kann.
Ätiologie
Aufgrund der Beteiligung multipler Gelenke, potenziell auch innerer Organe, systemischer Krankheitszeichen und des Vorhandenseins von Autoantikörpern wird die RA als eine systemische Autoimmunerkrankung verstanden.
Epidemiologie
Die RA hat eine Prävalenz von 0,8–1 %, Frauen sind etwa 3-mal so häufig betroffen wie Männer. Die Inzidenz liegt bei 20–40/100 000/J. Die Erkrankung kann in jedem Lebensalter auftreten, der Altersgipfel für Neuerkrankte liegt bei Frauen zwischen 55 und 64, bei Männern zwischen 65 und 75 Jahren.
Pathophysiologie
Da rheumatoide ArthritisPathophysiologieRheumafaktoren (RF) Rheumafaktorenund anticitrullinierte Proteinantikörper, anticitrullinierte (ACPA)rheumatoide ArthritisProteinantikörper (ACPA) der klinischen Manifestation einer RA um Jahre vorausgehen können, wird eine Störung der Selbsttoleranz, z. B. durch Störung regulatorischer T-Zellen, angenommen. Die entzündliche Gelenkschwellung (Synovitis) ist durch eine lymphoplasmazelluläre Infiltration, Hypervaskularisation der Synovia (Gelenkschleimhaut) mit Granulozyten- und Makrophagenaktivierung und Freisetzung proinflammatorischer Zytokine gekennzeichnet, was nicht nur eine lokale Knorpel- und Knochendestruktion zur Folge hat, sondern auch mit systemischen Entzündungszeichen (subfebrile Temperaturen, Anämie, Gewichtsabnahme) und entsprechenden serologischen Veränderungen einhergeht.

Wichtig

Das Ausmaß der systemischen Entzündungsreaktion spiegelt dabei im Allgemeinen die klinische Krankheitsaktivität und die Neigung zur Gelenkdestruktion und Krankheitsprogression wider und damit auch die Aussicht auf die Wirkung einer antiinflammatorischen Therapie.

Symptomatik
Auch wenn die Erkrankung in einzelnen rheumatoide ArthritisSymptomatikmittleren und großen Gelenken beginnen kann, beschreibt ein typischer Patient mit einer RA Schmerzen, Schwellungen und Steifheit kleiner Gelenke (Hand-, Fingergrund-, Fingermittel- und/oder Zehengrundgelenke, Abb. 10.1, Abb. 10.2). Grippeähnliche Allgemeinsymptome treten nicht selten begleitend auf.
Die Wahrscheinlichkeit, eine RA zu entwickeln, steigt mit der Zahl der betroffenen Gelenke und deren Verteilung auf die vier Extremitäten mit einer gewissen Symmetrie an Händen und Füßen (Abb. 10.2) sowie einer Morgensteifigkeit, wenn diese 60 min oder länger andauert und über Tag – auch nach Ruhephasen – so nicht wieder eintritt (im Gegensatz zur rezidivierenden Gelenksteife und wiederkehrenden Anlaufschmerzen nach Ruhepausen bei Arthrose).

Wichtig

Die typische Arthritis bereitet auch in Ruhe Beschwerdenrheumatoide ArthritisRuhe Beschwerden, bei der Arthrose sind diese vorwiegend belastungs- und bewegungsabhängig. Aufgrund der Möglichkeit passagerer Synovitiden, z. B. im Rahmen von Infekten, wird erst eine Dauer der Gelenkschwellung von mindestens 6 Wochen als hinweisend für eine RA gewertet, eine Persistenz von mehr als 3–6 Monaten macht eine RA dann wahrscheinlich, wenn keine anderen Ursachen (wie z. B. Gicht, andere entzündlich-rheumatische Erkrankungen) vorliegen.

Konsensusempfehlung

Die Fingerend-, Daumensattel- und Großzehengrundgelenke werden bei der Beurteilung nach den Klassifikationskriterien der RA von 2010 ausdrücklich nicht berücksichtigt, da diese häufig osteoarthrotisch verändert sind (Abb. 10.2).rheumatoide ArthritisSymptome

Diagnostik
Anamnese und klinischer Befund
Beschwerdebeginn, Begleitsymptome.rheumatoide ArthritisDiagnostik Morgensteife, Verteilung und Verlauf der Gelenkbeschwerden (s. o.) weisen auf eine RA hin. Zur Beurteilung gehört auch eine Erfassung relevanter Vor- oder Dauererkrankungen sowie der aktuellen Medikation.
Die körperliche Untersuchung zeigt meist eine Schwellung (Synovitis)Synovitisrheumatoide Arthritis und Schmerzangabe bei Druck bzw. Prüfung der maximalen Beweglichkeit der Hand-, Fingergrund- und/oder Fingermittelgelenke.
Die GelenkschwellungGelenkschwellungrheumatoide Arthritis ist als „prallelastische“ Weichteilschwellung der Gelenkkapsel zu palpieren, die durch Erguss und/oder entzündliche Verdickung der Gelenkschleimhaut (Synovitis, Synovialitis) bedingt ist. Hierbei ist auch auf weitere Entzündungszeichen wie Rötung und Überwärmung zu achten. Im Bereich der Finger- und Zehengrundgelenke ist oft ein sog. Querdruckschmerz (seitliches Zusammendrücken der Gelenke durch den Untersucher) rheumatoide ArthritisQuerdruckschmerzfestzustellen.

Praxisempfehlung

Demgegenüber finden sich bei der ArthroseArthrose eine Deformierung und eine „knochenharte“ Auftreibung des Gelenks (Osteophyten), die auf Druck nicht nachgibt. An den Händen ist diese besonders leicht (Abb. 10.3) zu erkennen an den Fingerend- (sog. Heberden Arthrose) oder -mittelgelenken -Heberden-Arthrose (sog. Bouchard-Arthrose). Bei „aktivierten“ -Bouchard-Arthrose ArthrosenArthroseaktivierte entstehen durch Überbeanspruchung der Gelenke (z. B. der Knie nach langem Gehen) auch sog. Reizergüsse, die sich bei Schonung innerhalb weniger Tage wieder resorbieren. Die Ergussbildung bei der Arthritis ist hingegen weitgehend unabhängig von der Belastung.

Ein spätes Zeichen einer meist hohen Krankheitsaktivität sind Rheumaknoten (Rheumaknotenvorzugsweise an den Streckseiten der Unterarme), während vaskulitische Hautveränderungen und eine evtl. Mononeuritis multiplex Zeichen eines hoch aktiven „vaskulitischen“ Verlaufs sind.
Differenzialdiagnostischrheumatoide ArthritisDifferenzialdiagnose kommen metabolische (Gicht), infektiologische (reaktive Arthritiden), neoplastische (paraneoplastisches Rheumatoid) und andere entzündlich-rheumatische Erkrankungen (Polymyalgie, Kollagenosen, Vaskulitiden) in Betracht.
Labordiagnostik
Patienten mit einer etablierten RA weisen meist unspezifische serologische Entzündungszeichen rheumatoide ArthritisEntzündungszeichen(BSG, CRP) auf, die auch gut die Krankheitsaktivität widerspiegeln. Sie sind natürlich nicht spezifisch für eine RA. Eine gesteigerte sog. Akute-Phase-Reaktion (meist erfasst durch ein erhöhtes CRP) korreliert dabei auch mit einem progressiv destruierenden Verlauf der Erkrankung. Ihr Rückgang unter Therapie ist ein Zeichen des guten therapeutischen Ansprechens und ein Surrogatmarker für eine Unterdrückung der destruktiven Potenz der RA. Ein Fehlen solcher unspezifischer Entzündungszeichen macht eine RA zwar unwahrscheinlicher, schließt sie aber, insbesondere zu Beginn, nicht aus.
Spezifische Labortests, die die Diagnose einer RA erhärten, sind Untersuchungen auf Antikörper (AK) gegen zyklische citrullinierte Peptide (ACPA) und auf IgM-Rheumafaktoren (RF).
IgM-Rheumafaktoren (RF) –rheumatoide ArthritisIgM-Rheumafaktoren sind Rheumafaktorenbei ca. 65–80 % der RA-Patienten, aber auch bei anderen rheumatischen Erkrankungen (Kollagenosen), Malignomen, Hepatitiden und in bis zu 5 % bei Gesunden zu finden. Die Spezifität von IgM-Rheumafaktoren für eine RA liegt bei ca. 80 %, die Sensitivität nur bei ca. 70 %.
AK gegen zyklische citrullinierte Peptide (ACPA, CCP-Ak) sind für die rheumatoide ArthritisACPADiagnose der RA vergleichbar sensitiv (≈ 80 %) wie der Rheumafaktor, aber mit über 95 % deutlich spezifischer, da sie wesentlich seltener bei Normalpersonen oder anderen Erkrankungen (s. o.) falsch positiv sind.

Wichtig

Der Nachweis von ACPA (CCP-Ak) ACPArheumatoide Arthritiskann der klinisch manifesten RA um Jahre vorausgehen und hat bei einer noch undifferenzierten bzw. frühen Arthritis einen hohen prädiktiven Wert für die Entwicklung einer RA. ACPA sind bei früher RA auch ein Indikator für einen schwereren, insbesondere erosiv-destruierenden Verlauf. Sie haben damit einen prognostischen Wert.

Eine Änderung des ACPA-Status bei etablierter Erkrankung ist selten, die Titerhöhe der ACPA eignet sich nicht als Verlaufsparameter zur Aktivitätsbeurteilung der RA. Die Bestimmung weiterer Autoantikörper (z. B. ANA) dient v. a. dem Nachweis oder Ausschluss anderer, klinisch manchmal ähnlich verlaufender rheumatischer Erkrankungen, z. B. Kollagenosen (Tab. 10.1).
Bildgebende Diagnostik
Die Röntgenuntersuchung,rheumatoide Arthritisbildgebende Diagnostik insbesondere dorsovolare Aufnahmen beider Hände und Füße (ggf. mit Schrägaufnahmen), ist essenzieller Bestandteil der Primärdiagnostik. Das Vorliegen typischer erosiver Gelenkveränderungen in einem der Prädilektionsgelenke ist zwar schon allein beweisend für die Diagnose einer RA, aber kein Zeichen der frühen Erkrankung. Auch eine aggressiv erosiv verlaufende RA benötigt für die Ausbildung röntgenologisch fassbarer Erosionen 6–24 Monate. Das Fehlen entsprechender Röntgenveränderungen schließt also das Vorliegen einer RA nicht aus, zumal es auch dauerhaft nichterosive Verläufe gibt.
Andere Methoden der Bildgebung wie Gelenksonografie, Szintigrafie und MRT erlauben z. T. eine frühere Sicherung struktureller Gelenk- und Knochenveränderungen (Sonografie, MRT), die bessere Darstellung von Knochenstoffwechselveränderungen (MRT, Szintigrafie) oder Gelenkergüssen (Sonografie, MRT). Allerdings fehlen bisher Kriterien und Studien, die eine Nutzung dieser Methoden für die Diagnosesicherung erlauben.rheumatoide ArthritisDiagnostik
Therapie
Frühe „Basistherapie“ und neue biologische Therapeutika

Konsensusempfehlung

Die rheumatoide ArthritisBasistherapieGelenkdestruktion schreitet zu Beginn der Erkrankung nicht nur am stärksten fort, sondern ist zu diesem Zeitpunkt auch am besten durch eine krankheitsmodifizierende Therapie (DMARD = disease modifying anti-rheumatic drug) zu, rheumatoide ArthritisDMARDinhibierenDisease modifying anti-rheumatic drug s. DMARD (sog. Basistherapie). DMARDs können die Krankheitsprogression und den damit einhergehenden Verlust an Gelenkfunktion stoppen und so die Langzeitprognose und (eingeschränkte) Lebenserwartung der Patienten verbessern. Ein früher Therapiebeginn hat über viele Jahre hinweg einen nachhaltig günstigen Einfluss auf die Gesamtprognose der Patienten. Sobald die Diagnose einer RA gestellt wurde, sollte eine Behandlung mit konventionellen DMARDs begonnen werden.

Zusätzlich hat die Entwicklung neuer, potenter und sehr gezielt wirkender biologischer Therapien in den letzten 15 Jahren die Möglichkeit, hoch aktive bzw. auf „konventionelle“ DMARDs therapierefraktäre Verläufe in Remission zu bringen, deutlich verbessert.
Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR)
NSAR oder Analgetika rheumatoide ArthritisNSARkönnen bei entsprechenden Beschwerden, auch überbrückend und bedarfsorientiert, eingesetzt werden. Es handelt sich hierbei um eine rein symptomatische (Schmerz-)Therapie, die keinen Einfluss auf die entzündliche Krankheitsaktivität und den Verlauf hat. NSAR wirken bei muskuloskelettalen Schmerzen oft besser als reine Analgetika. Die bekannten gastrointestinalen Unverträglichkeiten der NSAR sind unter den Coxiben (CelecoxibCelecoxib, Etoricoxib)Etoricoxib geringer ausgeprägt.

Cave

Die unerwünschten Wirkungen auf Nierenfunktion und kardiovaskulärer Art sind bei beiden Substanzgruppen zu beachten.

Glukokortikoide
Glukokortikoide sindrheumatoide ArthritisGlukokortikoideGlukokortikoiderheumatoide Arthritis aufgrund ihrer ausgeprägten und v. a. rasch einsetzenden entzündungshemmenden und damit schnell symptomlindernden Wirkung bei der RA gut etabliert. Daher bietet ihre überbrückende Gabe die Möglichkeit, eine schnelle Besserung zu erzielen, bis der verzögerte Effekt der klassischen DMARDs einsetzt.
Da Glukokortikoide auch noch in niedrigen Dosierungen die radiologisch nachweisbare Gelenkzerstörung günstig beeinflussen, werden sie zunehmend nicht mehr als symptomatische, sondern auch als krankheitsmodifizierende Therapie verstanden.

Cave

Aufgrund ihrer vielfältigen unerwünschten Wirkungen stellen Glukokortikoide keinen Ersatz für eine Behandlung mit „konventionellen“ (synthetischen) DMARDs dar. In (sehr) niedrigen Dosierungen (≤ 5 mg/d Prednisolon) werden sie aber als Dauertherapie i. d. R. in Kombination mit synthetischen oder biologischen DMARDs „toleriert“. Es sollte dabei immer eine OsteoporoseprophylaxeOsteoporoseprophylaxeVitamin DVitamin DOsteoporoseprophylaxe mit Vitamin D (1 000–2 000 IE/d bzw. 20.000 IE alle 14 Tage) erfolgen.

Von einer Kortikosteroidtherapie ohne gesicherte Diagnose einer entzündlich-rheumatischen Erkrankung wird abgeraten, da hierdurch die rheumatologische Diagnostik und Differenzialdiagnostik behindert werden können.
Konventionelle (synthetische) DMARDs
Methotrexat (MTX) gilt als das bei Weitem am besten untersuchte, wirksamste und verträglichste synthetische DMARD und sollte daher DMARDrheumatoide ArthritisHauptbestandteil rheumatoide ArthritisDMARDder ersten medikamentösen Behandlungsstrategie bei RA-Patienten sein. Methotrexatrheumatoide ArthritisMethotrexat Methotrexatrheumatoide Arthritiswird nur 1-mal pro Woche subkutan oder oral verabreicht. Höhere Dosierungen (20–30 mg/Wo., dann vorzugsweise s. c.) scheinen effektiver zu sein als niedrigere (7,5–15 mg/Wo.). MTX wird häufig mit Glukokortikoiden, oft mit Biologika (s. u.) und seltener (off-label) mit anderen synthetischen DMARDs kombiniert. Wichtigste Kontraindikation ist eine eingeschränkte Nierenfunktion, die zur Akkumulation auch von niedrig dosierten MTX führen kann. Schwangerschaft, schwere Leber- und Knochenmarkerkrankungen stellen ebenfalls Kontraindikationen dar.

Wichtig

Wenn MTX kontraindiziert ist (oder nicht vertragen wird), sollte eine Therapie mit Leflunomid oder Sulfasalazin erwogen werden.

Biologika
Biologikarheumatoide ArthritisWenn eine RA trotz „konventioneller“ rheumatoide ArthritisBiologikaBiologikarheumatoide ArthritisBasistherapie, ggf. in Kombination mit niedrig dosierten Glukokortikoiden, aktiv bleibt, sollte – nach Ausschluss entsprechender Kontraindikationen inkl. Tuberkulose-Screening – eine Therapie mit biologischen DMARDs („Biologika“) erfolgen. Für die Behandlung der RA sind in Deutschland die TNFα-Blockerrheumatoide ArthritisTNF-α-Blocker TNF-α-Blockerrheumatoide ArthritisAdalimumab, Certolizumab, Etanercept, Golimumab und Infliximab, der T-Zell-Kostimulationsblocker Abatacept und der IL-6-Antagonist Tocilizumab zugelassen. Eine Anti-B-Zell-Therapie mit Rituximab ist für die Behandlung einer aktiven RA erst nach Versagen einer Therapie mit TNFα-Blockern zugelassen.

Wichtig

Aufgrund besserer Wirksamkeit werden TNFα-Blocker, Abatacept und Rituximab mit MTX kombiniert gegeben, auch wenn MTX zuvor allein nicht oder nicht ausreichend gewirkt hat. Bei Unverträglichkeit von oder Kontraindikationen gegen MTX können gemäß der Zulassung die TNFα-Blocker Adalimumab, Certolizumab und Etanercept auch ohne MTX gegeben werden. Die besten Daten für die Monotherapie (d. h. ohne parallele Gabe von MTX) liegen für Tocilizumab vor, das alsrheumatoide ArthritisTocilizumabTocilizumabrheumatoide Arthritis (bislang) einziges Biologikum eine uneingeschränkte Zulassung für eine Gabe ohne MTX bei der RA hat.

Die TNF-α-Blocker, Abatacept und der IL-6-Antagonist Tocilizumab weisen einen schnellen Wirkeintritt (wenige Tage bis wenige Wochen) auf, während Rituximab erst nach einigen (2–4) Monaten klinische Effekte zeigt, der dann aber oft lange (viele Monate) anhält.
Biologika wirken sehr gezielt und haben eine hohe antiinflammatorische Potenz. Seit ihrer Einführung in der Behandlung der RA (ca. 2000) sind therapierefraktäre Verläufe deutlich seltener zu verzeichnen. Insbesondere im Verhältnis zur ihrer Wirksamkeit sind „Nebenwirkungen“ als eher selten bzw. gering einzustufen. Die wichtigste unerwünschte Wirkung ist die Begünstigung von Infektionen, insbesondere zu Beginn der Behandlung. Wenn die erste Behandlungsphase ohne Infekte verlief, die Krankheitsaktivität durch diese Therapien reduziert und so z. B. auch der Bedarf an Glukokortikoiden verringert werden konnte, haben RA-Patienten unter Biologika keine gesteigerte Infektionsrate mehr.

Cave

Die Behandlung der RA mit Biologika sollte nur von mit solchen Therapien und dem Krankheitsbild vertrauten Spezialisten (internistische Rheumatologen) eingeleitet werden.

Komplementäre Therapieformen, Operationen und Injektionen
Patienteninformation und -schulung erhöhen rheumatoide Arthritiskomplementäre Therapie/Operationenrheumatoide ArthritisInjektionendie Therapieadhärenz und helfen, die Prognose der RA zu verbessern.
Bewegungstherapie, Krankengymnastik, Sporttherapie, Ergotherapie, physikalische Therapie, Rehabilitation und die psychosoziale Betreuung gehören zu den Prinzipien eines umfassenden Krankheitsmanagements der RA. Wenn keine frühe Vollremission der RA durch eine adäquate medikamentöse Therapie erreicht wird, gewinnt die komplementäre Therapie im Verlauf zunehmende Bedeutung für die Schmerzlinderung, Verbesserung bzw. Erhaltung der Körperfunktionen, Alltagsaktivitäten und Teilhabe am sozialen Leben.
Intraartikuläre Injektionen mit (kristallinen) Glukokortikoiden oder in Form einer Radiosynoviorthese können bei persistierenden Entzündungen einzelner Gelenke zum Einsatz kommen.
Planung und Durchführung operativer Maßnahmen sollten interdisziplinär durch Spezialisten (internistischer Rheumatologe und rheumatologischer Orthopäde) erfolgen.
Prognose
Da Ausprägung rheumatoide ArthritisPrognoseund Verlauf einer RA sehr unterschiedlich sein können, ist die prognostische Einschätzung schwierig. Die Erkrankung führt durch Schmerzen und Gelenkentzündungen zu passageren und durch eine fortschreitende Gelenkzerstörung zu dauerhaften Funktionseinbußen. In den ersten 10 Jahren der Erkrankung erleidet etwa die Hälfte aller Patienten schwere Einschränkungen ihrer Funktionsfähigkeit, der Verlust der hierdurch bedingten sozialen und finanziellen Selbstständigkeit stellt für die Patienten ein großes Problem dar.
Etwa 15–20 % der RA-Patienten weisen eine geringe Krankheitsaktivität und damit eine relativ gute Prognose auf. Die meisten Patienten bieten unbehandelt eine langsam oder rasch fortschreitende Erkrankung mit Ausbildung irreversibler Gelenkschäden und Einschränkung der körperlichen Funktion (Abb. 10.4). Patienten mit schwerer RA haben eine erhöhte Mortalität, die durch die Krankheitsaktivität oder durch Folgen der verabreichten Medikamente bedingt sein kann. Insgesamt führt die RA zu einer etwa 2-fach erhöhten Mortalität und einer um 3–10 Jahre reduzierten Lebenserwartung.
Prognostisch ungünstige Faktoren sind: positiver Rheumafaktor und/oder ACPA, Rheumaknoten, höheres Alter bei Beginn der Erkrankung (> 60 J.), fehlende soziale Bezugssysteme, schlechte ökonomische Bedingungen, niedriges Bildungsniveau, bereits eingetretene knöcherne Destruktion (Erosionen, Knochenödem) und ein verzögerter Therapiebeginn mit krankheitsmodifizierenden Medikamenten (DMARD).
RA-Patienten entwickeln häufiger – auch und gerade ohne Therapie – Infektionen, kardiovaskuläre Komplikationen und maligne Lymphome.
Rauchen erhöht nicht nur die Wahrscheinlichkeit, eine RA zu entwickeln, es ist auch signifikant assoziiert mit einem aktiveren Krankheitsverlauf und schlechterem Ansprechen auf antirheumatische Therapien.

Quellenangaben und weiterführende Literatur

Aletaha et al., 2010

D. Aletaha T. Neogi A.J. Silman 2010 Rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative Arthritis Rheum 62 9 2010 Sep 2569 2581

Krüger et al., 2012

K. Krüger J. Wollenhaupt K. Albrecht S1-Leitlinie der DGRh zur sequenziellen medikamentösen Therapie der rheumatoiden Arthritis 2012 Z Rheumatol 71 7 2012 Sep 592 603

Schneider et al., 2011

M. Schneider M. Lelgemann H.H. Abholz Interdisziplinäre Leitlinie: Management der frühen rheumatoiden Arthritis 3. Aufl. 2011 Springer Berlin Heidelberg 3

Smolen et al., 2014

J.S. Smolen R. Landewé F.C. Breedveld EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2013 update Ann Rheum Dis 73 3 2014 Mar 492 509

Spondyloarthritiden (SpA)

Definition

Wichtig

SpondyloarthritidenSpondyloarthritis sind entzündlich rheumatische Erkrankungen, die durch Entzündungen im Bereich der Sakroilakalgelenke und der Wirbelsäule gekennzeichnet sind, die häufig zu Rückenschmerzen führen. Die Beteiligung des Achsenskeletts und der Sehnenansätze (Enthesien) sowie die Assoziation mit dem MHC Klasse I Antigen HLA-B27 ist charakteristisch für diese Erkrankungsentität. An peripheren Gelenken sind eher wenige und größere (Oligoarthritis) mit asymmetrischem Befallsmuster betroffen.

Solange die axiale SpA Spondyloarthritisaxialein frühen Stadien keine eindeutigen strukturellen Läsionen der Sakroilakalgelenke im konventionellen Röntgenbild aufweist, wird nach den neuen ASAS-Kriterien (Assessment of SpondyloArthritis International Society 2009) von einer nichtröntgenologischen axialen SpA (nr-axSpA) gesprochen. In der MRT sind aber meist auch schon in diesem Stadium entzündliche Veränderungen der Sakroiliakalgelenke und der Wirbelsäule (Spondylitis) nachzuweisen. Bei der klassischen Spondylitis ankylosansSpondylitis ankylosans (Morbus Bechterew)Bechterew-Syndrom sind Morbus Bechterewstrukturelle Röntgenveränderungen in den Sakroilakalgelenke (Sklerose, Durchbauung) und der Wirbelsäule (Syndesmophyten) zu sehen, was zu dem typischen klinischen Bild der AnkyloseAnkyloseWirbelsäulensyndesmophyten führt.
Charakteristischerweise kommt es häufig auch zu Entzündungen der Sehnenansätze (Enthesen), des Sternums und der Symphyse (als Teile des Achsenskeletts).
Aufgrund der überzufälligen Koinzidenz einer Psoriasis mit den SpA wird sowohl deren axiale Verlaufsform (die sich kaum von der SpA ohne Psoriasis unterscheidet) als auch die sog. periphere Psoriasisarthritis (PsA)Psoriasisarthritis zur Gruppe der Spondyloarthritiden Spondyloarthritisohne Psoriasisgerechnet. Gleiches gilt für eine Spondyloarthritis in Assoziation mit Colitis ulcerosaSpondyloarthritisCrohn-KrankheitSpondyloarthritischronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (Colitis ulcerosa, Morbus Crohn)Morbus CrohnSpondyloarthritis und für die postinfektiösen, „reaktiven“ Arthritiden im Anschluss an (meist) gastrointestinale oder urogenitale Infekte.
Ätiologie
Die Ätiologie der Erkrankung ist unklar. Aufgrund der hohen Assoziation mit HLA-B27 (> 90 % der HLA-B27Patienten mit Morbus BechterewBechterew-SyndromHLA-B27 sind HLA-B27-positiv) und einer deutlichen familiären Häufung wird genetischen Faktoren eine große Bedeutung bei dieser Krankheitsgruppe beigemessen. Eine Erstmanifestation als reaktive Arthritis (s. o.) oder die Induktion von Schüben (mehrere Wochen) nach bakteriellen Infekten spricht aufgrund des zeitlichen Verlaufs und des fehlenden Erregernachweises (z. B. in der Synovialflüssigkeit) weniger für eine direkte infektiologische Genese als für eine (genetisch bedingte) Störung im angeborenen Immunsystem. Neu identifizierte HLA-B27-Subtypen, die ein „Misfolding“ zur Folge haben und damit eine Aktivierung des angeborenen Immunsystems induzieren können, scheinen eine noch höhere Assoziation zu der Erkrankung zu zeigen.
Epidemiologie
Die Prävalenz der Gesamtgruppe aller Spondyloarthritiden liegt bei 0,4–2 % der erwachsenen Bevölkerung, mit geringeren Raten an voll ausgebildeter ankylosierender Spondylitis (AS, in Deutschland ca. 0,3–0,5 %) und höheren bei einer nr-axSpA und bei „undifferenzierten“ SPA. Aufgrund der starken Korrelation mit dem HLA-B27 schwankt die Prävalenz der SPA mit dem Nachweis dieses Genmerkmals in der jeweiligen Population (in der mitteleuropäischen Bevölkerung weisen ca. 8 % das HLA-B27 auf
Typischerweise fällt die Erstmanifestation in das junge Erwachsenenalter (Altersgipfel 20–30 J.). Männer sind von der AS doppelt so häufig betroffen wie Frauen. Je weniger ausgeprägt die Erkrankung ist, umso geringer wird aber der Geschlechtsunterschied (1:1 bei der nr-axSpA).
Pathophysiologie
Es kommt zu einer chronischen SpondyloarthritisPathophysiologieEntzündung mit vermehrter Zellinvasion und Expression proinflammatorischer Zytokine (z. B. TNFα) im entzündeten Gewebe (z. B. Kreuz-Darmbein-Gelenke, Achillessehnen), die eine Fibrose, eine Osteoproliferation und im Vollbild eine Ankylose zur Folge hat. Meist ist ein aszendierender Verlauf von den Sakroilakalgelenken über die LWS bis zur HWS (bei schweren Formen) anzutreffen, wobei oft neben der Wirbelsäule auch Symphyse, Sternum und Sternoklavikulargelenke beteiligt sind (SpA sind eine Differenzialdiagnose des nichtkardialen Thoraxschmerzes). Die periphere Arthritis großer Gelenke, meist der unteren Extremitäten, ist asymmetrisch, exsudativ und nichtdestruierend. Bei Gelenkbeteiligung der Hände und Füße können auch Destruktionen auftreten, dies ist aber deutlich seltener als bei der RA. Charakteristisch ist die Neigung zu entzündlichen Manifestationen in anderen Organsystemen wie Haut (Psoriasis), Augen (Iridozyklitis) und Darm (entzündliche Darmerkrankungen).
Symptomatik

Wichtig

Rückenschmerzen als SpondyloarthritisSymptomeerstes Frühsymptom der Erkrankung werden bei SpA-Patienten häufig fehlgedeutet, was zu einer großen Latenz (meist von mehreren Jahren) zwischen Beschwerdebeginn und Diagnosestellung führt. Klinisches Leitsymptom ist der tief sitzende, entzündliche RückenschmerzenentzündlicheSpondyloarthritisRückenschmerz (ASAS-Kriterien, s. u.). Typisch hierfür sind auch der sog. alternierende Gesäßschmerz und ein meist gutes Ansprechen auf NSAR (besser als auf reine Analgetika).

Praxisempfehlung

Ein entzündlicher Rückenschmerz kann diagnostiziert werden, wenn vier der folgenden Parameter erfüllt sind (ASAS-ASAS-KriterienRückenschmerzenKriterien des „entzündlichen“ Rückenschmerzes):

  • Alter bei Beginn ≤ 40 J. RückenschmerzenentzündlicheASAS-KriterienASAS-KriterienRückenschmerzen

  • Schleichender Beginn

  • Besserung bei Bewegung

  • Keine Besserung in Ruhe

  • Nächtlicher Schmerz (Aufwachen in der zweiten Nachthälfte, Verbesserung beim Aufstehen)

Das führende Hauptsymptom bei Patienten mit einerSpondyloarthritisaxiale axialen SpA sind chronische, d. h. länger als 12 Wochen bestehende Rückenschmerzen. Prinzipiell kann die gesamte Wirbelsäule schmerzhaft sein, vorzugsweise sind aber sakroilakale vor lumbalen und thorakale vor zervikalen Etagen betroffen. Da ca. 75 % der Patienten mit axialer SpA unter einem entzündlichen Rückenschmerz (s. o.) leiden, kommt dieser Form des chronischen Rückenschmerzes eine besondere Bedeutung zu.
Beginnt die Krankheit an peripheren Gelenken, ist eine asymmetrische Oligoarthritis mit vorwiegendem Befall der unteren Extremitäten typisch. Bei schon länger bestehender (aber oft unerkannter) axialer SpASpondyloarthritisaxiale ist eine Einschränkung der lumbalen Wirbelsäulenbeweglichkeit in der Beugung (Flachrücken, Schober-Maß) und Seitwärtsneigung (lateraler Schober) Schober-ZeichenSpondyloarthritis, axialezu finden (Abb. 10.5). Schmerzen der Sternoklavikulargelenke und der Synchondrosis sterni (akut auch geschwollen, chronisch aufgetrieben), eine sog. DaktylitisDaktylitisSpondyloarthritis (s. u.) und eine Enthesitis (v. a. der Achillessehnen) sind weitere typische klinische Zeichen der Spondyloarthritiden. Eine in der ipsilateralen Gesäßhälfte schmerzhafte Hyperextension der Beine nach hinten oben außen in Bauchlage (Dehnungsschmerz des Sakroiliakalgelenks, sog. Mennell-Zeichen) Mennell-ZeichenSpondyloarthritisspricht für eine entzündliche Affektion des Sakroiliakalgelenks, bei verminderter Extendierbarkeit SpondyloarthritisMennell-Zeichenkann eine (beg.) Ankylose angenommen werden.

Praxisempfehlung

Für die klinische Diagnose sind die sorgfältige Anamnese und Untersuchung im Hinblick auf das Vorliegen einer IridozyklitisIridozyklitisSpondyloarthritis (ca. 33 % der AS-Patienten), einer Psoriasis (ca. 20 %) oder einer entzündlichen Darmerkrankung (ca. 10 %) hilfreich. Das Vollbild der Erkrankung mit vornübergebeugter Körperhaltung, HWS-Hyperlordose, BWS-Kyphose, LWS-Flachrücken, Ventralkippung des Beckens, Kugelbauch (durch eine vermehrte abdominale Atmung), Beugestellung der Kniegelenke und mehr oder weniger fixierter Wirbelsäule ist eine Blickdiagnose (Abb. 10.6).

Die rein periphere PsA PsoriasisarthritisSymptomemanifestiert sich typischerweise mit einem Transversalbefall der Fingerendgelenke (Abb. 10.7) bzw. mit einem sog. Strahlbefall (Daktylitis) einzelner DaktylitisPhalangen („Wurstfinger“, „Wurstzehe“) – neben denWurstfinger Wurstzehenauch bei den axialen SpA anzutreffenden Arthritiden der großen Gelenke (s. o.).
Diagnostik

Konsensusempfehlung

Die Diagnose derSpondyloarthritisDiagnostik SpA wird bei entsprechendem Verdacht nach Anamnese und klinischem Befund gestellt durch Bildgebung und Laboruntersuchung. Hierbei sind die ASAS-Klassifikationskriterien (Sensitivität 83 %, Spezifität 84 % für AS und nr-axSpA) hilfreich (Tab. 10.2).

Die Röntgenuntersuchung von Wirbelsäule und Becken wird zunehmend durch eine gezielte MRT-Untersuchung der Sakroiliakalgelenke und/oder der Wirbelsäule mit entzündungssensitiven (z. B. STIR/TIRM) Sequenzen ersetzt. Dies erfolgt nicht nur aus strahlenhygienischen Gründen, sondern weil in der MRT sehr viel eher typische entzündliche Manifestationen an den Prädilektionsstellen (Abb. 10.8) zu finden sind. Im Röntgenbild sind erst sehr späte Stadiem der Ankylose (Sakroiliakalgelenke) bzw. Syndesmophyten (Wirbelsäule) zu sehen, die nicht mehr der aktuellen Entzündungssituation entsprechen müssen.
Serologisch wird die Diagnose durch den positiven Nachweis des HLA-B27 HLA-B27Spondyloarthritisunterstützt, das bei entsprechendem Verdacht (nota bene 8 % der Normalbevölkerung sind HLA-B27-positiv) die Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen einer SpA um das 9-Fache erhöht. Da die gleiche Likelihood-RatioSpondyloarthritisLikelihood-Ratio (LR) für typische MRT-Veränderungen gilt, kann man mit diesen beiden Verfahren die Diagnose mit einer hohen Zuverlässigkeit (LR 81) stellen.
Humorale Entzündungszeichen können bei den SpA fehlen, sprechen aber (insbesondere das CRP) bei Erhöhung für eine höhere systemische Krankheitsaktivität, was auch die Aussicht des Ansprechens auf eine immunmodulatorische Therapie erhöht
Therapie

Konsensusempfehlung

Das optimale Management der SpA erfordert i. d. R. eine Kombination von nichtpharmakologischen und pharmakologischen SpondyloarthritisTherapieTherapiemaßnahmen (Abb. 10.9). Wichtige Ziele für Patienten mit SpA sind die Schmerzreduktion, der Erhalt der körperlichen Funktionsfähigkeit, Reduktion der Steifigkeit, die Verhinderung struktureller Läsionen und der Erhalt der Arbeits- und Erwerbsfähigkeit.

Regelmäßige Bewegungsübungen, Sport und Physiotherapie können individuell oder (besser) in Gruppen stattfinden, wofür Patientenorganisationen und Selbsthilfegruppen sehr hilfreich sind.

In der medikamentösen Therapie sind nichtsteroidale AntirheumatikaSpondyloarthritisNSAR (NSAR) die erste Wahl für die Behandlung von Schmerzen und scheinen auch der Einsteifung vorbeugen zu können. Patienten mit erhöhtem Risiko für gastrointestinale Nebenwirkungen sollten nichtselektive NSAR nur mit Magenschutz (PPI) oder Coxibe, die explizit für die Dauertherapie der SpA zugelassen sind, bekommen. Das renale und kardiovaskuläre Risikoprofil ist dabei zu berücksichtigen. Analgetika, selbst Opioide, sind im Allgemeinen bei den SpA nicht so gut wirksam und werden nur bei Patienten eingesetzt, bei denen NSAR kontraindiziert oder nicht verträglich sind. Lokale Kortikosteroid-Injektionen können in einzelne periphere Gelenke oder gezielt in die Sakroiliakalgelenke erfolgen.

Die systemische Anwendung von Glukokortikoiden ist für die SpA nicht durch Evidenz gestützt. Gleiches gilt für den Einsatz konventioneller DMARDs. Bei der peripheren Form der SpA kann eine Behandlung mit SulfasalazinSpondyloarthritisSulfasalazin erfolgen. Die PsA vom peripheren Typ wird vorzugsweise mit MTX oder LeflunomidPsoriasisarthritisLeflunomid/Methotrexat (s. o.) behandelt.
Eine Behandlung mit TNFα-BlockernTNF-α-BlockerSpondyloarthritisSpondyloarthritisTNF-α-Blocker (Infliximab, Etanercept, Adalimumab, Golimumab, Certolizumab) sollte bei Patienten erfolgen, die trotz konventioneller Therapie eine persistierend hohe Krankheitsaktivität aufweisen und dies unabhängig davon, ob es sich um eine axiale oder um eine PsA handelt. Die Aussicht auf ein Ansprechen ist dabei umso höher, je aktiver die Erkrankung ist, klinisch und insbesondere auch serologisch (CRP). Die Wirksamkeit und Sicherheit der TNF-Blocker ist bei Patienten mit AS und PSA gut belegt, sie wirken sich auch günstig auf die typischen Begleiterkrankungen (Enthesitiden, Uveitiden, entzündliche Darmerkrankungen) aus. Eine gute Wirkung auf eine Psoriasis wird durch nicht seltene paradoxe Reaktivierungen bzw. Neuauftreten einer Psoriasis unter TNFα-Blockern konterkariert.
Für die Behandlung der (peripheren) Psoriasisarthritis (PsA)PsoriasisarthritisApremilast/UstekinumabPsoriasisarthritisAntikörper, monoklonale sind auch der gegen IL12/23 gerichtete monoklonale Antikörper (Ustekinumab) und als small molecule der PDE4-Hemmer Apremilast zugelassen. Im November 2015 wurde der IL-17-Antikörper SecukinumabPsoriasisarthritisSecukinumabPsoriasisarthritisSecukinumab für die Behandlung der PsA und der AS zugelassen. (Diese Substanzen sind auch zur Behandlung schwerer Formen der Psoriasis zugelassen.)
Prognose
SpA und PsA stellen ein derart breites Spektrum in ihrer klinischen Ausprägung dar, dass Aussagen zur Prognose schwer zu machen sind. Bei den SpA stehen in den ersten Jahren Schmerzen an der Wirbelsäule und eine variable extraskelettale Beteiligung im Vordergrund und erst mit zunehmender Dauer der Erkrankung kann es bei den Patienten zu Verknöcherungen des Achsenskeletts kommen, die in seltenen Fällen bis zur charakteristischen Bambusstabwirbelsäule führt. Diese Patienten weisen dann eine zunehmende Einbuße ihrer Funktionsfähigkeit, vornehmlich aufgrund der eingeschränkten Wirbelsäulenbeweglichkeit auf. Der Befall der Hüftgelenke ist prognostisch ungünstig und ca. ein Drittel der AS (Morbus Bechterew)-Patienten entwickelt einen schwerwiegenden Krankheitsverlauf. Die zwei wichtigsten Komorbiditäten bei Patienten mit SpA sind kardiovaskuläre Erkrankungen und eine Osteoporose.
Insgesamt ist die Prognose der SpA aber besser als die der RA, zumal es bei dieser Krankheitsgruppe nicht nur durch entsprechende Therapie, sondern auch spontan zu Remissionen bzw. zu einem Sistieren der Progression kommen kann. Schwere Komplikationen wie Aorteninsuffizienz und AmyloidoseAmyloidoseSpondyloarthritis scheinen durch den zielgerichteten Einsatz der neuen Immunmodulatoren weniger häufig vorzukommen

Quellenangaben und weiterführende Literatur

Axiale Spondyloarthritis inkl, 2013

Axiale Spondyloarthritis inkl Morbus Bechterew und Frühformen. Evidenzbasierte Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh) und beteiligter medizinisch-wissenschaftlichen Fachgesellschaften und weiterer Organisationen 30.11.2013; AWMF Registernummer 060–003 www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/060-003.html letzter Zugriff 1.5.2016

Rudwaleit et al., 2009

M. Rudwaleit The development of Assessment of SpondyloArthritis international Society classification criteria for axial spondyloarthritis (part II): validation and final selection Ann Rheum Dis 68 6 2009 777 783

Zochling et al., 2006

J. Zochling ASAS/EULAR recommendations for the management of ankylosing spondylitis Ann Rheum Dis 65 4 2006 Apr 442 452

Kollagenosen

Definition
Unter KollagenosenKollagenosen werden systemische Autoimmunerkrankungen mit (potenzieller) Multiorganbeteiligung zusammengefasst. Neben klinischen Gemeinsamkeiten und Überlappungen sind sie serologisch durch den Nachweis von ANA ANAKollagenosengekennzeichnet. Klinisch und immunserologisch lassen sich die einzelnen Krankheitsbilder weiter bis in verschiedene Untergruppen differenzieren. Prototyp der Kollagenosen ist der systemische Lupus erythematodesLupus erythematodes, systemischer (SLE) (SLE), weitere zu den Kollagenosen gerechnete Krankheitsbilder sind das Sjögren-SyndromSjögren-Syndrom (SS), die Systemsklerose (SSc, „Sklerodermie“),Sklerodermie die Dermatomyositis (DM)Dermatomyositis und die sog. Mixed Connective Tissue Disease (MCTD, Sharp-Syndrom). Sjögren- und Sharp-SyndromSharp-SyndromMixed Connective Tissue Disease (MCTD)MCTD (Mixed Connective Tissue Disease) können klinisch und serologisch auch als spezielle Unterformen des SLE aufgefasst werden.
Ätiologie
Die Ätiologie der Kollagenosen ist unbekannt, aber eindeutig multifaktoriell, da verschiedene genetische, hormonelle, immunologische und Umwelteinflüsse als krankheitsbegünstigend oder den Verlauf beeinflussend identifiziert werden konnten. Wie es zur anhaltenden autoimmunen Reaktion kommt, ist nicht bekannt. Es gibt Hinweise auf eine Ursache sowohl im angeborenen als auch im adaptiven Immunsystem. In den letzten Jahren wurden Störungen der Clearance von apoptotischem Zellmaterial und von regulatorischen T-Zellen als bedeutsam für den Ausbruch der Autoimmunität bzw. besser für deren fehlende Kontrolle identifiziert.
Epidemiologie
Die Prävalenz des SLE beträgt in Europa etwa 30/100 000, die Inzidenz etwa 4/100 000 pro Jahr. Die Erkrankung tritt bei Frauen 8- bis 10-mal häufiger auf als bei Männern. Überwiegend sind Frauen im gebärfähigen Alter betroffen, häufig manifestiert sich ein SLE im Anschluss an eine Schwangerschaft. Epidemiologische Daten zu den anderen Kollagenosen sind dürftig. Die Systemsklerose ist mit 12–30/100 000 (ca. 20 000 Betroffene) seltener, die Dermatomyositis deutlicher seltener als der SLE: Betroffen hiervon sind aber ebenfalls deutlich mehr Frauen. Der Häufigkeitsgipfel dieser Kollagenosen liegt im mittleren Erwachsenenalter.
Pathophysiologie
Aktuelle Modelle KollagenosenPathophysiologieder Pathophysiologie gehen davon aus, dass vor klinischer Krankheitsentstehung autoreaktive T-Zellen und gegen Autoantigene sensibilisierte B-Zellen zu einer Hyperaktivität des zellulären und humoralen Immunsystems führen. Hierdurch kommt es zu Überproduktion von Autoantikörpern, Ausbildung von Immunkomplexen und einer gestörten Zytokinbalance mit Überexpression von B Lymphocyte Stimulator (BLyS), IL-6, IFNα. Über Komplementaktivierung und zelluläre Infiltrationen kommt es zu Gewebsentzündung und -zerstörung der entsprechenden Zielorgane. Bei der Systemsklerose stehen fibrosierende Veränderungen des Bindegewebes im Vordergrund, was z. B. im Bereich der arteriellen Gefäße zu reduzierter Reagibilität und Lumeneinengung führt.
Symptomatik
Allen KollagenosenKollagenosenSymptome gemeinsam sind uncharakteristische konstitutionelle Symptome (Krankheitsgefühl, Müdigkeit, subfebrile Temperaturen, Lymphadenopathie), Beschwerden vonseiten des Bewegungsapparats (Arthralgien/Arthritiden, Myalgien) und verschiedene Hautmanifestationen (Raynaud-Phänomen, Akrozyanose, Sklerodaktylie, erythematöse und vaskulitische Hautveränderungen, Purpura).
Systemischer Lupus erythematodes (SLE)
Aufgrund des systemischen Charakters der Erkrankung bieten Patienten mit SLE überaus vielfältige Symptome der immunologisch bedingten Entzündung, die sich potenziell in jedem Organ bzw. Organsystem manifestieren kann.

Wichtig

Das häufigste Muster ist eine Mischung von konstitutionellen (s. o.), muskuloskelettalen und Hautsymptomen, wobei das pathognomonische SchmetterlingserythemLupus erythematodes, systemischerSchmetterlingserythemLupus erythematodes, systemischer (SLE) (Abb. 10.10) in weniger als 50 % bei Erstmanifestation eines SLE anzutreffen ist. Typisch ist die bevorzugte Lokalisation der Hautveränderungen an lichtexponierten Stellen (UV-Sensibilität). Mundschleimhautulzera, aseptische Serositiden (Pleuritis, Perikarditis, selten Peritonitis), hämatologische Manifestationen (Leukopenie, AnämieAnämie(n)Lupus erythematodes, systemischer, einschließlich autoimmunhämolytischer Anämie, Thrombopenie) und eine Myositis charakterisieren eine mittelgradige Krankheitsaktivität. Die prognostisch ernstesten Organbeteiligungen sind die (seltenere) ZNS- und die (häufigere) Nierenbeteiligung (Tab. 10.3).

Liegt eine Lupusnephritis (LupusnephritisHämaturie, Proteinurie, nephrotisches Syndrom) vor (Einteilung Tab. 10.4), bestimmt diese wesentlich Prognose und Therapie der Erkrankung.
Eine besondere Untergruppe bildet das Antiphospholipid-Syndrom (APS) mitAntiphospholipid-Syndrom (APS) Thrombose- und Abortneigung bei anhaltendem Nachweis von hochpositiven Antiphospholipidantikörpern bzw. einem sog. Lupusantikoagulans (Tab. 10.5). Weitere seltene Manifestationen des SLE sind Myokarditis, Pneumonitis, Hämophagozytose-Syndrom und Hemmkörperhämophilie.
Systemische Sklerose (SSc)
Häufigstes Erstsymptom der systemischen Sklerosesystemische Sklerose ist ein (noch unspezifisches) Raynaud-Phänomen Raynaud-Phänomensystemische Skleroseder Hände (anfallsartiges Abblassen der Finger, provoziert durch Kälte im Wechsel mit einer AkrozyanoseAkrozyanosesystemische Sklerose [Abb. 10.11, Abb. 10.12]). Über Monate bis Jahre entwickelt sich als klinisches Leitsymptom die „Sklerodermie“ mit SklerodermieVerdickung, zunehmender Verhärtung und schlechter Verschieblichkeit der Haut (Tab. 10.6). Diese Veränderungen sind deutlich häufiger und ausgeprägter (oft ausschließlich) an den Händen als an den Füßen, was ein einfaches klinisches Unterscheidungsmerkmal zu arteriosklerotischen Haut- und Gefäßveränderungen darstellt. Schreitet die Hautsklerose fort, erfolgt dies von peripher nach proximal und betrifft nach den Händen und Armen am häufigsten das Gesicht.

Wichtig

Kritische Ischämien können zu schmerzhaften FingerkuppennekrosenFingerkuppennekrosensystemische Sklerose mit Substanzdefekten (bis zu Akroosteolysen)Akroosteolysensystemische Sklerose führen (Abb. 10.13). Weitere typische Hautmanifestationen sind flächenhafte Teleangiektasien (insbesondere des Gesichts [Abb. 10.14]), eine MikrostomieSklerodermieMikrostomie („Tabaksbeutelmund“), Tabaksbeutelmundsystemische SkleroseVerkürzung, Verdickung und Sklerose des Zungenbändchens („Frenulumsklerose“) sowie subkutane Verkalkungen. FrenulumskleroseSklerodermieDie häufigste (> 90 %) Beteiligung innerer Organe stellt eine typische Ösophagus-Motilitätsstörung mit Neigung zu Dysphagie und Sodbrennen dar.

Eine limitierte Form der Systemsklerose, das CREST-Syndromsog. CREST-Syndrom (Calcinosis cutis, Raynaud-Phänomen, Ösophagus-Motilitätsstörung und Teleangiektasien), ist in ihrer Prognose meist günstiger als die diffuse Form mit ausgedehnter Sklerodermie auch des Körperstamms, Neigung zu einem schneller progredienten Verlauf und Entwicklung weiterer Organbeteiligungen. Prognostisch bedeutsamste Manifestation ist die Lungenbeteiligung in Form einer interstitiellen Lungenerkrankung (ILD) bei der diffusen Form der Systemsklerosesystemische Sklerose,Sklerose, systemische s. systemische Sklerose die über eine Alveolitis zu einer von basal nach apikal fortschreitenden Lungenfibrose führt. Eine solche Lungenfibrose tritt je nach Ausprägung und Untersuchungsform (Auskultation – Röntgen – HR-CT – Obduktionsbefunde) in bis zu 75 % der Fälle einer diffusen Systemsklerose auf (Abb. 10.15). Sowohl parenchymatös bedingt (bei fortgeschrittener ILD im Rahmen einer diffusen SSc) als auch rein vaskulär (beim CREST-Syndrom in ca. 10 % der Fälle) kann es zu einer pulmonalarteriellen Hypertonie kommen, die in beiden Fällen eine ungünstige Prognose aufweist.
Eine begleitende Arthritis beschränkt sich meist auf Hand- und Fingergelenke. Zum Teil behindernde Kontrakturen der Finger sind durch die Hautsklerose und Verkürzung der Sehnen bedingt.
Sjögren-Syndrom
Das Sjögren-SyndromSjögren-Syndrom Sjögren-SyndromSymptomeist neben den o. a. Allgemeinsymptomen durch eine charakteristische Mund- und Augentrockenheit mit Neigung zu indurierten und teilweise verdickten Speicheldrüsen (Glandulae parotis, submandibularis) gekennzeichnet. Die klinischen Symptome manifestieren sich oft in der 4. Lebensdekade, die serologischen Charakteristika (ANA, SS-A-AK, s. u.) sind schon viele Jahre zuvor nachweisbar.

Praxisempfehlung

Dies hat im gebärfähigen Alter der zu diesem Zeitpunkt praktisch noch nie klinisch Betroffenen insofern Bedeutung, als es bei SS-A-AK-positiven Frauen bereits intrauterin zu einem kongenitalen AV-Block beim Kind kommen kann.

Eine typische Hautveränderung des Sjögren-Syndroms ist eine (hypergammaglobulinämische) PurpurahypergammaglobulinämischePurpura, vorzugsweise der Beine bei statischer (langes Stehen) oder lokaler (Druck, Kratzen) Belastung.
Dermatomyositis
Hauptsymptome der DermatomyositisDermatomyositis DermatomyositisSymptomesind Myalgien, Muskelödem, Muskelschwäche und in fortgeschrittenen Stadien die Muskelatrophie. Charakteristische Hautveränderungen sind das heliotrope Erythem (Erythemheliotropes, Dermatomyositislilac disease, lilac disease Abb. 10.16a) des Gesichts, die auch bei anderen Kollagenosen anzutreffenden Nagelfalzveränderungen (Erythem, Nagelhautkeratose, Einblutungen, Megakapillaren in der Kapillarmikroskopie, Abb. 10.16d), die Gottron-Papeln (Gottron-Papelnlivide Erytheme über den Streckseiten der Fingergrundgelenke, Abb. 10.16b) und Fingerkuppenrhagaden (mechanic's hands, Abb. 10.16c).Fingerkuppenrhagaden (mechanic's hands)Dermatomyositis Subkutane Kalzifikationen und eine Lungenfibrose treten ähnlich wie bei der SSc (s. d.) auf.
Diagnostik
Nach Anamnese KollagenosenDiagnostikund klinischer Untersuchung spielt die gezielte immunologische Serodiagnostik eine zentrale Rolle in der Diagnosestellung der Kollagenosen. Weitere Laboruntersuchungen (Routinelaborparameter), Bildgebung (Ultraschall, Kapillarmikroskopie, Röntgen, CT, MRT) oder histologische Untersuchungen (v. a. von Haut, Niere, Muskel, selten Lunge, Speicheldrüsen) dienen der Erfassung und insbesondere Aktivitätsbeurteilung verschiedener Organmanifestationen und damit der Therapieplanung. Betont werden soll hier die Bedeutung der Urinuntersuchung (im einfachsten Fall als Streifentest), die eine nicht belastende, leicht verfügbare und sofort auswertbare Diagnostik im Hinblick auf eine Nierenbeteiligung bei Kollagenosen und Vaskulitiden erlaubt (sog. nephritisches Sediment mit Proteinurie und Hämaturie).
Autoantikörper
Gemeinsam ist den KollagenosenKollagenosenANA der positive Nachweis von ANA in derANAKollagenosen indirekten Immunfluoreszenz (Abb. 10.17). Bei Verwendung des richtigen Substrats (HEp2-Zellen) und ausreichender Erfahrung des Untersuchenden im Labor sind bei SLE, Systemsklerose und MCTD praktisch immer ANA zu finden, beim Sjögren-SyndromSjögren-SyndromANA sind ANA manchmal nur niedrigtitrig vorhanden. Bei der DermatomyositisDermatomyositisANA gibt es auch ANA-negative Formen, aber dennoch meist myositisassoziierte Autoantikörper.

Cave

Auch wenn das mikroskopische Muster der ANA oft schon Rückschlüsse auf die zugrunde liegende Kollagenose erlaubt, sollten diese bei (eindeutig!) positivem Befund immer durch Nachweis „diagnosespezifischer“ Autoantikörper verifiziert werden. Nicht nur, um die unterschiedlichen ANA-assoziierten Kollagenosen serologisch aufzuschlüsseln, sondern insbesondere, um unspezifische ANA (u. a. bei Hashimoto-Thyreoiditis, Sarkoidose, monoklonalen Gammopathien, chron. Hepatitiden) abgrenzen zu können.

Der Nachweis vonKollagenosenAutoantikörperAutoantikörperKollagenosen Antikörpern gegen doppelsträngige DNA (Anti-ds-DNA-AK) Anti-ds-DNA-AntikörperKollagenosenist KollagenosenAnti-ds-DNA-Antikörperhoch spezifisch für den SLE (Lupus erythematodes, systemischer (SLE)Anti-ds-DNA-Antikörpe90 % der Fälle). Der Anstieg von Anti-ds-DNA-AK und der gleichzeitige Abfall der Komplementfaktoren (insbesondere C3) im Serum korrelieren gut mit der klinischen Krankheitsaktivität des SLE, was damit den seltenen Fall einer hierfür bedeutsamen Laborkonstellation bei den rheumatologischen Systemerkrankungen darstellt. Im Allgemeinen helfen die Autoantikörper nur bei der Diagnosestellung und der Identifikation bestimmter Untergruppen. Sie sind damit teilweise auch für die prognostische Abschätzung bedeutsam. Die Beurteilung der Krankheitsaktivität sollte sich aber immer mehr an der Klinik, den allgemeinen Laborparametern (z. B. Ausmaß einer Anämie, Leukopenie, Hypergammaglobulinämie) und an der Aktivität und Verlauf der Organbefunde orientieren.
Von den Antikörpern gegen extrahierbare nukleäre Antigene (ENA) sind die gegen das Smith-Antigen (Sm) spezifisch für den SLE, aber nur in ca. 10 % (bei Weißen) zu finden. Häufiger (beim SLE bis 60 %) sind Antikörper gegen SS-A und SS-B, SS-A/SS-Bsystemische Sklerosedie auch regelhaft beim (primären) Sjögren-Syndrom vorkommen und die Gruppe der SLE-Patienten beschreibt, die mit diesem Syndrom ähnliche Symptome gemeinsam hat (Lupus-Sjögren-Überlappungssyndrom).Lupus-Sjögren-Überlappungssyndrom Dies sind UV-sensible Erytheme, Purpura, Lymphadenopathie, Xerophthalmie, Xerostomie, Hypergammaglobulinämie, Leukopenie, falsch positive Rheumafaktoren (keine ACPA).
Wiederholt (mindestens 2-mal im Abstand von wenigstens 12 Wochen) und eindeutig (> 40 U/ml) nachgewiesene Anti-Cardiolipin-AK oder ein sog. Lupusantikoagulans (abnorme PTT-Verlängerung) Lupusantikoagulanssind signifikant assoziiert mit thromboembolischen Komplikationen und Fehlgeburten (APS).
Bezüglich einer Übersicht über die Autoantikörperbefunde bei verschiedenen KollagenosenAutoantikörperAutoantikörperKollagenosenrheumatischen Systemerkrankungen Tab. 10.1
Therapie

Konsensusempfehlung

Bei der Entscheidung zur krankheitsspezifischen TherapieKollagenosenTherapie ist es besonders wichtig, zwischen Krankheitsaktivität und chronisch krankheits- oder therapiebedingtem Schaden zu unterscheiden, da nur erstere einer antiinflammatorischen Therapie zugänglich ist.

Neben Antimalariamitteln kommen die gängigen Immunsuppressiva (Kortikosteroide, Azathioprin, Cyclophosphamid) und (oft außerhalb ihrer Zulassung) MTX, Mycophenolat-Mofetil, Calcineurininhibitoren sowie auch Biologika zum Einsatz.

Bei niedrig aktiven Formen des Lupus erythematodes, systemischer (SLE)TherapieSLE sind meist NSAR (Gelenkbeschwerden), Antimalariamittel (Hydroxychloroquin/Chloroquin) und ggf. Glukokortikoide in niedriger Dosierung (< 10 mg/d) ausreichend. Für Antimalariamittel sind vielfältige günstige Effekte bei sämtlichen Formen des SLE im Hinblick auf Krankheitsaktivität, Organbeteiligungen, Sekundärschäden (Arteriosklerose), Prognose und Überleben bewiesen, sodass diese inzwischen als Basistherapie für alle Lupus-Patienten gelten, die keine Kontraindikationen hiergegen aufweisen. Antimalariamittel sind sogar protektiv für den Ausgang einer Schwangerschaft bei Lupus-Patientinnen.

Bei mittlerer Krankheitsaktivität kommen zusätzlich Kortikosteroide (in der Dauertherapie nur niedrig dosiert) und Azathioprin oder MTX (off-label) zum Einsatz. Schwere Verläufe, insbesondere mit Nieren- und ZNS-Beteiligung, werden mit i. v. Puls-Cyclophosphamid oder Mycophenolat-Mofetil behandelt, das für die Lupusnephritis als gleich wirksam wie Cyclophosphamid angesehen wird.
Therapierefraktäre Verläufe der Lupusnephritis LupusnephritisTherapiesind in Fallberichten und kleinen bis mittelgroßen Beobachtungskohorten erfolgreich mit Rituximab behandelt worden. Seit 2011 ist der Anti-BLyS-AK Belimumab für die Behandlung eines, trotz „Standardtherapie“, aktiven SLE zugelassen, allerdings nicht, wenn eine ZNS- oder Nierenbeteiligung im Vordergrund steht (da diese schweren Organbeteiligungen in den Zulassungsstudien ausgeschlossen waren).
Beim ZNS-LupusZNS-LupusTherapie muss sehr sorgfältig zwischen einer entzündlichen („vaskulitischen“) Beteiligung und einer Durchblutungsstörung im Rahmen eines APS unterschieden werden, da nur die erste, seltenere Form eine Indikation für eine Immunsuppression darstellt. Beim APS ist eine Immunsuppression nicht wirksam, hier erfolgt eine Prophylaxe mittels Antikoagulation bzw. bei Kontraindikationen oder ausgesuchten Fällen mittels Thrombozytenaggregationshemmung, die auch zur Verringerung der Abortneigung in Kombination mit Heparin während Schwangerschaften von APS-Patientinnen eingesetzt wird.
Die Datenlage zur Therapie der anderen Kollagenosen mit Immunsuppressiva und -modulatoren ist noch dürftiger als beim SLE und kann sich kaum auf prospektive Studien stützen. Neben Glukokortikoiden werden Azathioprin, MTX und in schweren Fällen Cyclophosphamid (z. B. bei Alveolitis mit beginnender Lungenfibrose bei Systemsklerose) oder Rituximab (z. B. bei therapierefraktärer Myositis) eingesetzt. Auch Cyclosporin und MMF werden bei diesen Erkrankungen verabreicht. Beim Sjögren-Syndrom reichen oft eine symptomatische Therapie mit benetzenden Augentropfen und die Gabe von Antimalariamitteln aus.KollagenosenTherapie
Prognose
Die Prognose der einzelnen Krankheitsbilder ist entsprechend ihrer Unterschiede und vielschichtigen Verlaufsformen nicht pauschal einzuschätzen. Insgesamt muss die progressive Form der diffusen systemischen Sklerose (Scl-70-AK- oder RNA-Polymerase III-positiv) als prognostisch bedenklichste, u. a. auch weil am wenigsten therapeutisch beeinflussbare Erkrankung aus der Gruppe der Kollagenosen betrachtet werden, und das Sjögren-Syndrom als prognostisch günstigste. In Einzelfällen kann dies jedoch anders sein.
Während zu Krankheitsbeginn eine hohe Aktivität und eine aktive Beteiligung lebenswichtiger Organe (v. a. der Niere) die Prognose bestimmen, treten im Lauf der Zeit Herz-Kreislauf- und infektiöse Komplikationen in den Vordergrund, insbesondere aufgrund der häufig nicht zu vermeidenden Langzeittherapie mit Glukokortikoiden. Schwere Verläufe eines SLE bergen ein erhebliches Risiko der vorzeitigen Sterblichkeit, aber auch leichtere Formen weisen im Vergleich zur normalen Bevölkerung eine erhöhte Mortalität auf. Insgesamt ist die standardisierte Mortalitätsrate (SMR) von SLE-Patienten von ca. 5 in den 1970er-Jahren auf etwa 2,4 (95 %-CI 2,3–2,5) in den 1990er-Jahren zurückgegangen. Erreicht wurde dies durch Reduzierung der Sterblichkeit an hoher Krankheitsaktivität durch verbesserten Einsatz der Immunsuppression und an Infektionen durch besseres Infektionsmanagement. Dennoch muss betont werden, dass der SLE eine prognostisch ernste Erkrankung ist, die unkontrolliert mit bestimmten malignen (Non-Hodgkin-Lymphomen) oder ernsten Herz-Kreislauf-Erkrankungen gleichzusetzen ist.

Quellenangaben und weiterführende Literatur

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Vaskulitiden

Definition
Die VaskulitidenVaskulitis sind durch zelluläre Gefäßwandentzündungen charakterisiert, die zur Ischämie und Nekrose der nachgeschalteten Gewebe bzw. Organe und/oder zu Blutungen führen können. Die betroffenen Gefäße sind je nach Krankheitsbild in Größe, Art und Verteilung unterschiedlich (Abb. 10.18).

Konsensusempfehlung

Zu den primär systemischen Vaskulitiden werden die ANCA-assoziierten VaskulitidenANCAassoziierte Vaskulitis (AAV)VaskulitisANCA-assoziierte Granulomatosemit Polyangiitis (GPA, Wegener)(Granulomatose mit Polyangiitis, GPA [vormals Morbus Wegener], eosinophile GranulomatoseGranulomatoseeosinophile mit Polyangiitis (EGPA, Churg-Strauss) mit Polyangiitis, eGPA [vormals Churg-Strauss-Syndrom], mikroskopische Polyangiitis, MPA) sowie die Takayasu- und RiesenzellarteriitisRiesenzellarteriitis (RZA) einschließlich Arteriitis temporalis und Polymyalgia rheumatica gerechnet. Sekundäre Vaskulitiden sind solche,Vaskulitissekundäre die im Rahmen anderer entzündlich-rheumatischer, in fektiöser oder auch paraneoplastischer Erkrankungen auftreten. Einige (seltene) Formen sind (noch) nicht sicher in primär oder sekundär einzuordnenGoodpasture-SyndromHypersensitivitätsangiitis (Schönlein-Henoch-Purpura/Hypersensitivitätsangiitis, Goodpasture-, Kawasaki-Syndrom).Kawasaki-SyndromSchönlein-Henoch-PurpuraPurpuraSchönlein-Henoch

Hier werden nur die primär systemischen Vaskulitiden abgehandelt.
Ätiologie
Die Ätiologie der primär systemischenVaskulitisprimär systemische Vaskulitiden (pSV) ist unbekannt. Es werden sowohl eine Überreaktion des angeborenen Immunsystems, evtl. ausgelöst durch exogene Faktoren, als auch (konsekutiv oder primär) Störungen des adaptiven Immunsystems (T-, antigenpräsentierende, B-Zellen) als Auslöser bzw. pathogenetisch bedeutsam diskutiert. Die gute Wirkung einer Anti-B-Zell-Therapie bei den ANCA-assoziierten Vaskulitiden (AAV) gegenüber der Riesenzellarteriitis (RZA) und der Polymyalgia rheumatica (PMR) weist auf unterschiedliche Ätiologien in dieser Krankheitsgruppe hin.
Epidemiologie
Für die Granulomatose mit PolyangiitisGranulomatosemit Polyangiitis (GPA, Wegener)Morbus WegenerWegener-Granulomatose (Morbus Wegener) wird eine Prävalenz von ca. 3–16/100 000 angenommen, die Inzidenz liegt mit deutlichen geografischen Unterschieden zwischen ca. 3 und 11/106/Jahr. Die mikroskopische PolyangiitisPolyangiitismikroskopische ist in Mitteleuropa seltener als die granulomatöse (Inzidenz ca. 3/106), in südlichen Ländern (Spanien) kehrt sich die Inzidenzrate der mikroskopischen mit ca. 8/106 gegenüber 3/106 für die granulomatöse Polyangiitis aber um. Die eosinophile GranulomatoseGranulomatoseeosinophile mit Polyangiitis (EGPA, Churg-Strauss) mit Polyangiitis (Churg-Strauss-Syndrom) ist nochmals deutlich seltener als die beiden anderen AAV. Auch die AAV treten häufiger bei Frauen als bei Männern auf, mit einem Verhältnis von ca. 2:1.
Die Inzidenz der Polymyalgia rheumaticaPolymyalgia rheumatica ist am höchsten (ca. 50 pro Jahr und 100 000 Einwohnern über 50 Jahre), die Prävalenz beträgt ca. 100–140/100 000 bei über 50-Jährigen. Das Verhältnis Frauen : Männer liegt bei 3–5 : 1. Die Inzidenz und Prävalenz der RZA wird etwa halb so hoch eingeschätzt, was sicher für die Arteriitis temporalisArteriitis temporalis gilt, da diese bevorzugt in derselben Altersgruppe (> 50, im Durchschnitt 70–75 Jahre) auftritt. Die Takayasu-ArteriitisTakayasu-Arteriitis tritt definitionsgemäß (Alter < 50 Jahre) auch bei jüngeren (Altersgipfel um das 40. LJ) auf. Andere Manifestationsorte der RZA (Aorta, A. subclavia, A. axillaris) werden zunehmend bei der Abklärung unklarer entzündlicher Krankheitsbilder identifiziert, seitdem Schnittbildverfahren und Sonografie vermehrt zu deren Abklärung eingesetzt werden.
Pathophysiologie
Die charakteristische VaskulitisPathophysiologieGefäßentzündung durchsetzt die Gefäßwand kleiner (AAV) bis mittelgroßer und großer (RZA) Arterien, wobei granulo- und monozytäre Infiltrate mit der Ausbildung von Riesenzellen (RZA) oder GPA typisch sind. Es kann dadurch zu Nekrosen (z. B. glomeruläre Schlingennekrosen in der Nieren-PE) oder Einblutungen (z. B. pulmonale Hämorrhagie) kommen. Typisch für primär systemische Vaskulitiden ist die ausgeprägte Neigung zu starken lokalen und systemisch-humoralen Entzündungsreaktionen mit entsprechenden Allgemeinsymptomen.
Während sich die AAV in einem manchmal über Jahre dauernden Prodromalstadium chronisch-rezidivierend und lokalisiert präsentieren können, führen sie im sog. Generalisationsstadium zu einem hochakuten Krankheitsbild mit (unbehandelt) vielfältigen Organmanifestationen.
Symptomatik

Wichtig

Leitsymptom derVaskulitisSymptome Polymyalgia rheumatica Polymyalgia rheumaticaSymptomeist der bilaterale Schulter- und Beckengürtelschmerz. Insbesondere morgens sind das Anheben und die Abduktion der Arme schmerzhaft eingeschränkt. Begleitende Arthritiden und Tenosynovitiden treten häufig im Bereich der Handgelenke auf, was in ca. 10 % der Fälle ein KarpaltunnelsyndromKarpaltunnelsyndromPolymyalgia rheumatica zur Folge hat. Typische Begleiterscheinungen sind allgemeines Krankheitsgefühl, Appetitlosigkeit, Gewichtsabnahme, Anämie, subfebrile Temperaturen und Nachtschweiß. Etwa 20 % der Patienten mit einer Polymyalgia rheumatica entwickeln eine Arteriitis temporalisArteriitis temporalis.

Die klassische RZA RiesenzellarteriitisSymptomezeigt einen relativ plötzlich aufgetretenen, bilateralen, temporal lokalisierten Kopfschmerz, indurierte, geschwollene und äußerst berührungsempfindliche Temporalarterien (Abb. 10.19) mit manchmal verminderter Pulsation. Nicht wenige Patienten berichten auch über Schmerzen beim Kauen oder Visusstörungen. Bei Befall der anderen arteriellen Gefäßregionen (Aorta, A. subclavia, A. axillaris, A. occipitalis) kann die Symptomatik weniger charakteristisch sein, wobei die Allgemeinsymptome und die systemisch humorale Entzündungsreaktion bei der RZA noch deutlich ausgeprägter ist als bei der PMR. Erhöhte Temperaturen finden sich bei der RZA häufig, sodass diese Diagnose immer auch bei der Abklärung eines Fiebers unklarer Genese erwogen werden sollte.
Auch bei den AAV VaskulitisANCA-assoziierteANCAassoziierte Vaskulitiszeigen sich in einem Prodromalstadium oft unspezifische Allgemeinsymptome und typischerweise eine sog. Kopfklinik mit manchmal über Monate bis Jahre dauernden Augen- (Epi- und Skleritiden), HNO- (Otitiden, Sinusitiden, Tracheitiden, Mastoiditiden) Vaskulitisleukozytoklastischeund Hautsymptomen (leukozytoklastische Vaskulitis, Purpura). Als chronische Folge dieser lokalisierten Entzündung kann es zur Ausbildung einer typischen „Sattelnase“ oder SattelnaseGranulomatose mit PolyangiitisTrachealstenose kommen (Abb. 10.20).
In der Generalisationsphase der AAV kann es zum fulminanten, rasch lebensbedrohlichen pulmorenalen Syndrom (rapid-progressive Glomerulonephritis [RPGN], Alveolitis, Hämoptysen) kommen. Weitere Zeichen des hoch akuten Stadiums sind eine Mononeuritis multiplex (am häufigsten sind zuerst der N. peroneus und N. ulnaris betroffen), eine ZNS-, Myokard- oder gastrointestinale Beteiligung (ischämische und hämorrhagische, ulzeröse Kolitis).
Die klinischen Symptome der mikroskopischen PolyangiitisPolyangiitismikroskopische unterscheiden sich nicht wesentlich von denen der granulomatösen (GPA) Granulomatosemit Polyangiitis (GPA, Wegener), eine langjährige lokalisierte Form und prodromale Kopfklinik (s. o.) sind aber seltener. Typisch für die eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis sindGranulomatoseeosinophile mit Polyangiitis (EGPA, Churg-Strauss) ein Asthma bronchiale in der Vorgeschichte und eine ausgeprägte Eosinophilie.
Diagnostik
Die Diagnose der Polymyalgia rheumatica kannPolymyalgia rheumaticaDiagnostik durch einen neuen Klassifikationsalgorithmus erleichtert werden (Abb. 10.7). Zur Diagnose müssen alle Hauptkriterien erfüllt sein, aus den Nebenkriterien müssen sich 4 Punkte (nur klinische Nebenkriterien) oder 5 Punkte (klinische und sonografische Nebenkriterien) ergeben.
Eine Arteriitis RiesenzellarteriitisDiagnostiktemporalis wirdArteriitis temporalisDiagnostik anhand der typischen Befunde der Temporalarterien (Abb. 10.19), der Histologie und/oder dem typischen Halo-Zeichen im Duplex-Ultraschall gestellt. Die Ultraschalluntersuchung liefert auch entsprechende Befunde an anderen von der RZA betroffenen arteriellen Gefäßen (A. subclavia, A. axillaris). Zur Diagnose entzündlicher Gefäßveränderungen des Aortenbogens und davon abgehender Gefäße sind Schnittbildverfahren angezeigt. Eine sehr sensitive Methode zur Identifizierung entzündlicher Großgefäßerkrankungen ist die 18F-FDG-PET-Untersuchung.
Die Diagnose der AAVVaskulitisANCA-assoziierteDiagnostik wird anhand der klinischen SymptomatANCAassoziierte VaskulitisDiagnoseik (s. o.) und der Laborbefunde (s. u.) gestellt und – wenn möglich – histologisch gesichert mit Nachweis einer hauptsächlich die kleinen Gefäße betreffenden pauci-immunen, nekrotisierenden Vaskulitis, wobei die Ausbildung von Granulomen typisch für die GPA ist. Das Ausmaß der weiteren Diagnostik wird von der Organbeteiligung bestimmt.
Labordiagnostik
Eindeutig und VaskulitisLabordiagnostik(unbehandelt) anhaltend erhöhte humorale Entzündungszeichen (BSG, CRP) sind eine Voraussetzung für die Diagnosestellung einer Polymyalgia rheumatica (Tab. 10.7), Arteriitis temporalis und RZA. Einen spezifischen Seromarker gibt es für diese Vaskulitiden nicht.
Spätestens in der Generalisationsphase findet sich auch bei den AAV serologisch eine meist sehr ausgeprägte sog. Akute-Phase-Reaktion mit BSG- und CRP-Erhöhung, Leuko- und Thrombozytose und entzündlich bedingter Anämie. Ein nephritisches Urinsediment ist das früheste Zeichen einer Nierenbeteiligung und sollte deshalb fester Bestandteil eines „Stagings“ der AAV sein.
Pathognomonisch für die AAV ist der Nachweis von ANCA ANCAassoziierte Vaskulitismittels indirekter Immunfluoreszenz (IFT) auf neutrophilen Granulozyten als Suchtest (Abb. 10.17). Hier wird – je nach Muster – zwischen c- und pANCA unterschieden. Die Bestätigung ihrer krankheitsspezifischen Bedeutung erfolgt dann mittels ELISA-Bestimmung der PR3-AK (cANCA im IFT) für die GPA und der MPO-AK (pANCA im IFT) für die MPA. In der aktiven Generalisationsphase sind diese spezifischen Autoantikörper praktisch immer nachzuweisen, bei lokalisierter GPA oder frühen Formen einer MPA können sie noch in bis zu 40 % der Fälle fehlen.
Therapie
Polymyalgia rheumatica/Arteriitis temporalis/Riesenzellarteriitis

Konsensusempfehlung

Für die unkomplizierte Arteriitis temporalisTherapieRiesenzellarteriitisTherapiePolymyalgia rheumaticaPolymyalgia rheumaticaTherapie ist eine initiale tägliche Dosis von 15–20 mg Prednisolonäquivalent (unter Osteoporoseprophylaxe mit Vitamin D) ausreichend, um innerhalb einiger Tage eine Remission zu erzielen. Wenn es nicht innerhalb einer Woche zu einem deutlichen Ansprechen auf Kortikosteroide kommt, sollte man die Diagnose kritisch überprüfen.

Praxisempfehlung

Die Steroiddosis wird nach Normalisierung der Beschwerden und der serologischen Entzündungsparameter wöchentlich um 2,5 mg reduziert bis auf eine erste Erhaltungsdosis von 10 mg/d Prednisolon. Diese Dosis wird für mindestens 4–6 Wochen beibehalten, um sie dann in größeren Abständen (z. B. vierteljährlich um 2,5 mg) oder in sehr kleinen Schritten (z. B. 1 mg) in ein- bis zweimonatigen Intervallen zu reduzieren. Die Gesamtbehandlungsdauer beträgt mindestens ein, im Durchschnitt 2 Jahre.

Bei dringendem Verdacht auf eine Arteriitis temporalis muss sofort mit einer Glukokortikoidtherapie begonnen werden. Die Diagnosesicherung mittels Histologie und/oder Sonografie kann auch nach Therapieeinleitung innerhalb der ersten Tage erfolgen.

Wichtig

Bei unkomplizierter RZA (keine Kieferclaudicatio oder Sehstörungen) werden 40–60 mg/d Prednisolon empfohlen, bei eintretender Visusstörung oder Amaurosis fugax 0,5–1 g/d i. v. Methylprednisolon für 3 Tage, bei eingetretenem Sehverlust 60 mg/d Prednisolon, um das kontralaterale Auge zu schützen. Eine tägliche Dosis von 100 mg Acetylsalicylsäure vermindert die Wahrscheinlichkeit von Erblindungen und apoplektischen Insulten, sodass niedrig dosiertes ASS bei Patienten mit Arteriitis temporalis/RZA zusätzlich gegeben werden soll, wenn keine Kontraindikationen bestehen. Eine Dosis von 40–60 mg/d Prednisolon wird über ca. 3–4 Wochen verabreicht und dann in 10-mg-Schritten ca. alle 2 Wochen bis 20 mg/d reduziert. Die weitere Reduktion entspricht dann, bei unkompliziertem Verlauf, der bei Polymyalgia rheumatica.

Sowohl bei der Polymyalgia rheumatica als auch bei der Arteriitis temporalis/RZA wird eine zusätzliche Immunsuppression mit MTX oder anderen Immunsuppressiva empfohlen, wenn es zu (frühen) Rezidiven oder Schwierigkeiten bei der Glukokortikoidreduktion kommt
ANCA-assoziierte Vaskulitiden
Zur Remissionsinduktion generalisierter ANCAassoziierte VaskulitisTherapieVaskulitisANCA-assoziierteTherapieFormen mit organ- und/oder lebensbedrohlichen Manifestationen der AAV werden zusätzlich zu Glukokortikoiden (initial Prednisolon 1 mg/kg KG/d oral mit anschließender Dosisreduktion entsprechend der Krankheitsaktivität) Cyclophosphamid (CYC) und Rituximab (RTX) eingesetzt, das seit 2013 zur Behandlung „schwerer, aktiver“ Formen der AAV zugelassen ist.
Die Standarddosierung für i. v. CYC ist 15 mg/kg KG, jedoch maximal 1 200 mg pro Infusion und bei oraler CYC-Therapie 2 mg/kg KG, jedoch maximal 200 mg/d. Eine Reduktion der Dosis ist bei eingeschränkter Nierenfunktion und höherem Lebensalter notwendig. Üblicherweise werden zunächst 6 i. v. CYC-Infusionen im Abstand von 2–4 Wochen verabreicht. Die i. v. Cyclophosphamid-Bolustherapie ist genauso effektiv in der Remissionsinduktion wie die orale Cyclophosphamidgabe, bei allerdings tendenziell höherer Rezidivrate. Die substanzielle Langzeittoxizität von Cyclophosphamid ist bei der i. v. Gabe aufgrund der deutlich geringeren kumulativen Dosis und der einfacheren Anwendung uroprotektiver Maßnahmen (Mesna, Volumenzufuhr) im Vergleich zur oralen Therapie aber deutlich seltener und führt zu weniger Therapiekomplikationen.
Eine remissionsinduzierende Therapie mit RTX soll entsprechend der Zulassung in einer Dosierung von 375 mg/m² KOF i. v. pro Woche 4-mal in wöchentlichen Abständen durchgeführt werden. Es gibt Hinweise darauf, dass auch die für die Behandlung der rheumatoiden Arthritis übliche Dosierung von 2 × 1 000 mg im Abstand von 14 Tagen ähnlich effektiv ist. RTX sollte bei folgenden Patientengruppen bevorzugt erwogen werden:
  • Junge Patienten, bei denen der Erhalt der Fertilität angestrebt wird

  • Patienten mit Kontraindikationen oder Unverträglichkeit für CYC

  • Patienten im Frührezidiv unter oder nach CYC-Therapie

Bei schwerer Nierenfunktionseinschränkung (Kreatinin >500 µmol/l bzw. >5,8 mg/dl) aufgrund einer aktiven RPGN oder bei schwerer alveolärer Hämorrhagie kann zusätzlich eine Plasmaseparationsbehandlung erwogen werden.
Die Remissionserhaltung erfolgt dann über mindestens 24 Monate (oft über viele Jahre) mit Methotrexat, Azathioprin oder Leflunomid.
Bei Patienten mit nicht lebensbedrohlicher, früher systemischer AAV (ohne RPGN und ohne Alveolitis) und fehlenden Kontraindikationen ist MTX zur Remissionsinduktion genauso geeignet wie Cyclophosphamid.
Prognose
Bei den AAV handelt es sich um potenziell lebensbedrohliche Erkrankungen, die in der sog. Generalisationsphase („renopulmonales Syndrom“)renopulmonales Syndrom unbehandelt eine sehr hohe Mortalität (> 90 % innerhalb eines Jahres) hatten. Die Prognose hat sich in den letzten Jahrzehnten aber kontinuierlich und deutlich verbessert, dies nicht nur, weil man durch die verbesserte Serodiagnostik und Kenntnis der Krankheitsbilder die Diagnose früher stellt, sondern auch weil man gelernt hat, stadiengerecht, konsequent und komplikationsärmer zu behandeln. Während die standardisierte Mortalitätsrate (SMR) trotz kombinierter Immunsuppression mit Cyclophosphamid und Glukokortikoiden früher noch bis zu 5-fach erhöht war, zeigen neuere Studien nur noch ein ca. 2-fach erhöhtes Risiko. Jüngere Patienten (< 45 J.) haben aufgrund häufigerer systemisch-aktiver Verlaufsform eine SMR von ca. 6–9. Nach wie vor stellt eine hoch aktive, systemische AAV ein akut lebensbedrohliches Krankheitsbild dar (1-Jahresmortalität 24–28 %), das rasches Handeln erfordert.
Die reine Polymyalgia rheumatica hat insgesamt eine recht gute Prognose, die RZA ist aufgrund eines möglichen Visusverlusts (Arteriitis temporalis) oder der Ausbildung arterieller Aneurysmen prognostisch ungünstiger (17-fach erhöhtes Risiko für ein thorakales Aortenaneurysma), zumal diese auch höhere Glukokortikoiddosen und öfter ergänzende Immunsuppressiva benötigen, was infektionsbedingte Komplikationen (z. B. Pneumozystis-Pneumonien) begünstigt.

Quellenangaben und weiterführende Literatur

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B. Dasgupta F.A. Borg N. Hassan BSR and BHPR guidelines for the management of polymyalgia rheumatica Rheumatology (Oxford) 49 1 2010 Jan 186 190

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F. Moosig J.U. Holle W.L. Groß European League Against Rheumatism (EULAR). Autoimmunvaskulitiden – Standards und Leitlinien nach EULAR und EUVAS Internist 50 3 2009 Mar 298 309

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J.H. Schirmer Diagnostik und Therapie der ANCA-assoziierten Vaskulitiden S1 Leitlinie der DGRh. In press 2016

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W.A. Schmidt Doppler ultrasonography in the diagnosis of giant cell arteritis Clin Exp Rheumatol 18 4 Suppl 20 2000 Jul–Aug 40 42

Autoinflammatorische Syndrome

Definition
Autoinflammatorische Syndromeautoinflammatorische Syndrome sind chronische bzw. rezidivierend verlaufende Systemerkrankungen, die durch ausgeprägte Entzündungsreaktionen gekennzeichnet sind, die meist mit periodisch rezidivierenden, nicht infektbedingten Fieberschüben unterschiedlicher Frequenz und Dauer einhergehen.
Ätiologie
Während die „klassischen“ Autoimmunerkrankungen durch ein Vorherrschen einer Autoreaktion des erworbenen Immunsystems Immunsystemangeborenes/erworbenesgekennzeichnet sind, spricht man bei einer autoreaktiven Fehlsteuerung des angeborenen (engl. innaten) Immunsystems von systemischen autoinflammatorischen Erkrankungen oder autoinflammatorischen Syndromen. Viele dieser Erkrankungen sind genetisch bedingt, inzwischen kennt man aber auch autoinflammatorisch geprägte Krankheitsbilder, die entweder erworben oder polygenetischen Ursprungs sind. Im Gegensatz zu den Autoimmunerkrankungen findet man bei autoinflammatorischen Syndromen keine Autoantikörper oder autoreaktive T-Zellen.
Epidemiologie
Bislang sind die bekannten autoinflammatorischen Syndrome seltene Erkrankungen, wenn man nicht Erkrankungen bei denen zwar die Autoinflammation eine bedeutende Rolle spielt, welche aber nicht primär genetischen bzw. primär autoinflammatorischen Ursprungs sind (wie die Gicht) hierzu zählt. Die schweren, klassischen Formen beginnen schon in der Kindheit, nicht selten wird aber die Diagnose erst im (frühen) Erwachsenenalter gestellt. Im Gegensatz zu den Autoimmunerkrankungen weisen die autoinflammatorischen kein Vorherrschen des weiblichen Geschlechts auf.
Pathophysiologie
Gemeinsam ist den autoinflammatorischen Erkrankungen autoinflammatorische SyndromePathophysiologieeine pathophysiologische Endstrecke der Entzündung, welche charakterisiert ist durch Aktivierung von Neutrophilen, Makrophagen, Mast- und natürlichen Killerzellen auf zellulärer Ebene und z. B. einer Komplementaktivierung auf Proteinebene. Intrazellulär kommt es zu einer Formierung desInflammasoms sog. Inflammasoms, hochmolekulare Multiproteinkomplexe, die sich in Antwort auf verschiedene Fremd- und Gefahrensignale im Zytosol von Granulozyten, Monozyten und Makrophagen formieren und über entzündliche Caspasen IL-1β aktivieren. Dieses führt (unter anderem) über eine vermehrte Bildung von IL-6 zur gesteigerten Synthese von Akutphaseproteinen (wie CRP, SAA). Physiologisch sind die Mechanismen des Inflammasoms für die rasche Kontrolle von Infektionen durch das angeborene Immunsystem von Bedeutung. Krankhaft im Sinne der autoinflammatorischen Syndrome wird dies dadurch, dass diese Abwehrmechanismen überschießend oder ungebremst ablaufen. Ausgelöst werden können solche „Zytokin-Gewitter“ durch bakterielle Zellwandbestandteile, Überschuss pro-inflammatorischer Proteine bei Zellschädigung oder physikalische Noxen, wie z. B. Harnsäurekristalle. Da man nicht immer einen auslösenden Faktor identifizieren kann, muss man auch die Möglichkeit spontaner, „intrinsischer“ Aktivierungen, v. a. bei den genetisch bedingten autoinflammatorischen Syndromen annehmen.
Symptomatik
Patienten mit autoinflammatorischen Erkrankungen autoinflammatorische SyndromeSymptomeweisen meist schon seit der Kindheit wiederkehrende Episoden von unklaren, das heißt nicht (direkt) durch Infektionen, Neoplasien oder andere bekannte Systemerkrankungen bedingten Entzündungsschüben mit Fieber, Hautausschlägen, Serositiden und Arthritiden, manchmal auch aseptischen Meningitiden auf, begleitet von meist (auf jeden Fall im Schub) exzessiven unspezifischen serologischen Entzündungszeichen (Akut-Phase-Reaktion), was bei langjährigem bzw. wiederholt hoch-aktivem Verlauf eine z. T. hohe Inzidenz sekundärer (Serumamyloid A) Amyloidosen erklärt. Bei einer zugrunde liegenden genetischen Ursache ist die Familienanamnese häufig auffällig. Eine Übersicht der wichtigsten autoinflammatorischen Erkrankungen mit bekannter Genetik findet sich in Tab. 10.8, einige der ohne bekannte Genetik in Tab. 10.9.
Diagnostik
Die Diagnose sollte in Erwägung gezogen werden bei einer Vorgeschichte von monate- bis jahrelang bestehenden rezidivierenden Fieberschüben ohne Hinweise für zugrundeliegende Infektionen oder maligne Erkrankungen (die immer zuerst ausgeschlossen sein sollten). Ohne Dokumentation anhaltend oder immer wieder deutlich erhöhter unspezifischer Entzündungszeichen – zumindest in den Schubphasen – ist kein autoinflammatorisches Syndrom anzunehmen. Autoantikörper sind nicht zu finden, serologisch fällt in Schubphasen oft ein exzessives Serum-Ferritin auf (beim juvenilen und adulten Still-Syndrom über 10 000 ng/ml). Wenn der Verdacht fortbesteht, sucht man nach einem „klinischen Mosaik“, welches zu einer der bekannten autoinflammatorischen Erkrankungen (s. o.) passt. Krankheitsbeginn schon in der Kindheit/Jugend oder eine positive Familienanamnese sind weitere Bausteine. Genetische Tests werden erst für die Bestätigung einer klinischen Verdachtsdiagnose verwendet.
Therapie
Glukkortikoide sind wirksam, meist aber nur in (sehr) hohen Dosierungen. In der Erhaltungstherapie bzw. Schubprophylaxe hat sich Colchicin bewährt. Gemeinsam ist den autoinflammatorischen Syndromen ein gutes Ansprechen auf IL-1-Antagonisten (Canakinumab, Anakinra), was aufgrund der Pathophysiologie der autoinflammatorischen Syndrome (s. o.) nicht verwundert. Diese werden sogar als diagnostischer Test eingesetzt, da es darunter meist zu einer prompten, oft „dramatischen“ Normalisierung klinischer (Fieber, Hautveränderungen, Gelenkbeschwerden) und serologischer (CRP, SAA) Entzündungszeichen kommt. Auch IL-6-Antagonisten (Tocilizumab) werden – v. a. beim Still-Syndrom – und Etanercept beim TRAP-Syndrom mit Erfolg eingesetzt.
Prognose
Die Prognose hängt von der Häufigkeit und dem Ausmaß der Entzündungsschübe ab und wird – abgesehen von Akut-Komplikationen der ungebremsten Entzündung (z. B. bei Entwicklung eines Makrophagen-Aktivierungssyndroms) – von der Entwicklung einer AA-Amyloidose bestimmt. Diese ist unbehandelt besonders häufig beim MWS, FMF und TRAPS.

Quellenangaben und weiterführende Literatur

Horneff, 2015

G. Horneff Autoinflammatorische Syndrome im Kindesalter Z Rheumatol 74 6 2015 511 526

Kötter et al., 2009

I. Kötter J. Schedel J.B. Kümmerle-Deschner Periodische Fiebersyndrome/autoinflammatorische Syndrome Z Rheumatol 68 2 2009 137 149

Schwarz-Eywill et al., 1992

M. Schwarz-Eywill B. Heilig H. Bauer A.P.A. Breitbart Evaluation of serum ferritin as a marker for adult Still's disease activity Ann Rheum Dis 51 5 1992 683 685

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