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Kapitel 4

Hämatologie und Onkologie

Fuat S. Oduncu

4.7

Leitsymptom Fieber

FALLBERICHT

FieberEin 52-jähriger Patient kommt in Ihre Klinik mit einem schweren, akut lebensbedrohlichen Krankheitsbild: Fieber bis 39 C, Bluthusten, Petechien, Schleimhautblutungen.

Bei der klinischen Untersuchung fallen Lymphknotenschwellungen und Milzvergrößerung auf. Im Labor zeigen sich: Leukozyten 138 000/l, Hämoglobin 7,5 g/dl, Thrombozyten 34 000/l.

Welche Zelle sehen Sie im abgebildeten Blutausstrich des Patienten (Abb. 4.7-1)?

Abb. 4.7-1

Blutausstrich

Einen leukämischen Blast mit Auer-StäbchenAuer-Stäbchen.
Wie lautet Ihre Diagnose?
Es ist eine akute myeloische LeukämieLeukämie:akute myeloische.
Schließt eine im Blutbild normale oder erniedrigte Leukozytenzahl eine akute Leukämie aus?
Nein, 40 % aller Fälle verlaufen subleukämisch, das heißt mit normaler oder erniedrigter Leukozytenzahl. Wenn jedoch Leukozyten, Erythrozyten und Thrombozyten zahlenmäßig im Normbereich liegen, ist eine Leukämie weitgehend ausgeschlossen.
Welche Symptome können bei einer akuten Leukämie auftreten?
  • plötzlicher Beginn mit Fieber und schwerem Krankheitsgefühl (wie bei dem vorgestellten Patienten)

  • Symptome durch Verdrängung der normalen Hämatopoese: bakterielle Infektionen infolge Granulozytopenie, Symptome durch die Anämie (Blässe, Dyspnoe, Müdigkeit), Blutungen infolge der Thrombozytopenie

  • Lymphknotenschwellungen, Splenomegalie

  • hypertrophische Gingivitis bei myelomonozytärer oder monozytärer Leukämie

  • Meningeosis leucaemica

  • leukämische Haut- und Organinfiltrationen

Welche weiteren Untersuchungen führen Sie bei dem Patienten durch?
Eine Knochenmarkuntersuchung mit zytologischer Differenzierung in der panoptischen Färbung. Obligate Zusatzuntersuchungen sind: Zytochemie, Durchflusszytometrie und Zytogenetik (Chromosomenanalyse, FISH-Analyse, PCR-Analyse).

Bei dem Patienten ist im Knochenmark die normale Hämatopoese durch myelomonozytäre Blasten verdrängt. Diese sind POX- und Esterase-positiv.

Zusatzinformation

IIPOX Myeloperoxidasereaktion, Esterase -Naphthylacetatesterasereaktion.II

Welcher Typ der akuten myeloischen Leukämie liegt bei diesem Patienten vor?
Eine akute myelomonozytäre Leukämie FAB Typ M4.
Kennen Sie die WHO-Klassifikation der akuten myeloischen Leukämie (AML)?
Die WHO-Klassifikation stellt eine Erweiterung der FAB-(French-American-British-)Klassifikation dar:
  • AML mit wiederkehrenden zytogenetischen Abnormalitäten

    • t(8;21)(q22;q22), (AML1/ETO)

    • inv(16)(p13;q22) oder t(16;16)(p13;q22), (CBFb/MYH11)

    • Akute Promyelozyten-Leukämie (FAB M3): mit t(15;17)(q22;q12), (PML/RAR) und Varianten

    • 11q23 (MLL) Abnormalitäten

  • AML mit multilineärer Dysplasie

    • mit MDS-Vorphase (sAML)

    • ohne MDS-Vorphase

  • AML therapiebedingt (tAML)

    • nach alkylierenden Substanzen

    • nach Topoisomerase-Typ-II-Inhibitoren

  • AML ohne weitere Kategorie

    • mit minimaler Differenzierung (FAB M0)

    • ohne Ausreifung (FAB M1)

    • mit Ausreifung (FAB M2)

    • akute myelomonozytäre Leukämie (FAB M4, FAB M4Eo)

    • akute monoblastische (FAB M5a) und monozytäre Leukämie (FAB M5b)

    • akute Erythroleukämie (FAB M6)

    • akute Megakaryoblastenleukämie (FAB M7)

    • akute Basophilenleukämie

    • akute Panmyelosis und Myelofibrose

    • myeloisches Sarkom

  • akute Leukämie unklarer Zellreihe

Welche Prognosefaktoren der AML sind Ihnen bekannt (Tab. 4.7-1)?

Tab. 4.7-1

Prognosefaktoren der AML

Prognosefaktoren günstig ungünstig
Alter (Jahre) < 45 > 60
AZ (ECOG) 0, 1 2
Leukämie de novo sAML, tAML
Leukozytose < 25 000/l > 100 000/l
LDH normal erhöht
Ansprechen auf Induktionstherapie ja nein
Auerstäbchen ja nein
FAB-Subtyp M3, M4Eo M6, M7
Zytogenetik t(15;17), t(8;21), inv(16) komplexer Karyotyp ( 3 Chromosomenaberrationen), del(5q-), del(7q-), 11q23-, 3q21-, 3q26
Wie sieht Ihr Therapieplan für diesen Patienten aus?
  • Zellsubstitution: Erythrozyten und Thrombozyten

  • Antibiose und orale Dekontamination

  • zytostatische Induktionstherapie in einem hämatologischen Zentrum

  • Therapie möglichst im Rahmen einer Studie

Welches Chemotherapieregime würden Sie initial bei der AML einsetzen?
Nach den Studienergebnissen der AMLCG (deutsche AML Cooperative Group) ist TAD (6-Thioguanin, Cytosin-Arabinosid, Daunorubicin) gefolgt von Hochdosis Ara-C (Cytosin-Arabinosid) plus Mitoxantrone (HAM) oder HAM+HAM eine wirksame Induktionstherapie. Mit Ausnahme der Promyelozyten-Variante (M3) werden alle AML-Subtypen gleich behandelt. Bei der AML-M3 wird während der Induktionschemotherapie noch zusätzlich das Vitamin-A-Derivat ATRA gegeben.
Wie ist eine komplette Remission (CR) definiert?
Eine komplette RemissionRemission, bei akuter Leukämie heißt Normalisierung von Blutbild und Knochenmark (im Knochenmark weniger als 5 % blastäre Zellen) und Verschwinden einer eventuellen extramedullären Manifestation.
Wie geht die Therapie nach der Induktionstherapie weiter?
Nach Erreichen der kompletten Remission ist eine weitere Chemotherapie zur Remissionserhaltung erforderlich. Die Optimierung der Postremissionschemotherapie ist Gegenstand aktueller Studien.

Bei dem Patienten wird nach der Konsolidierungstherapie eine Erhaltungstherapie mit insgesamt 16 Zyklen über drei Jahre durchgeführt. Seit über sechs Jahren ist der Patient in anhaltender Remission (CCR, Abkürzung für Continued Complete Remission).

Wie hoch schätzen Sie bei der AML die Rate der kompletten Remissionen (CR) und die Zahl der anhaltenden kompletten Remissionen (CCR) nach vier bis fünf Jahren?
In den verschiedenen Studien schwanken die Raten der CR und der CCR. Die Rate der CR liegt zwischen 60 und 70 %, die der CCR nach vier bis fünf Jahren zwischen 20 und 30 %. Ältere AML-Patienten haben allerdings eine schlechte Prognose. Nur 5 % der Patienten über 65 Jahren erreichen eine Langzeitremission.

FALLBERICHT

Bei einer 60-jährigen Patientin mit metastasiertem Mammakarzinom links (invasiv duktal) muss die aktuelle Therapie mit Epirubicin wegen anhaltender Leukopenie nach zwei Zyklen abgebrochen werden. Die Laborwerte bei Therapieabbruch sind: Leukozyten 1800/l, Erythrozyten 2,6 106/l, Hämoglobin 9,1 g/dl, Thrombozyten 150 000/l.

Welche Zellen sehen Sie im folgenden Blutausstrich (Abb. 4.7-2)?

Abb. 4.7-2

Blutausstrich

Es finden sich morphologisch auffällige Lymphozyten, wahrscheinlich lymphatische Blasten.
Welche Untersuchung ordnen Sie zur weiteren Abklärung an?
Eine Knochenmarkuntersuchung und immunologische Untersuchung der mononukleären Zellen im peripheren Blut.

Die Knochenmarkhistologie zeigt eine akute, unreifzellige Leukämie. Immunzytologie: Immunphänotyp einer frühen T-ALL (akute lymphatische Leukämie:akute lymphatischeLeukämie) mit myeloischer Koexpression und sehr schwacher TdT-Expression. Zytogenetik: Karyotyp 47, XX +4.

Was bedeutet der Karyotyp 47,XX +4?
Das bedeutet, dass insgesamt 47 statt 46 Chromosomen vorliegen durch ein überzähliges (drei statt zwei) Chromosom 4.

Im CT Abdomen finden sich die Leber diffus vergrößert und multiple pathologische Lymphknoten paraaortal.

Wie gehen Sie therapeutisch weiter vor?
Die spezifische Therapie der ALL besteht aus einer Kombinationschemotherapie und einer Strahlentherapie. Die Behandlung besteht in der Regel aus vier Behandlungsteilen:
  • Remissionsinduktion, z. B. mit Vincristin, Asparaginase, Prednisolon oder Dexamethason und Daunorubicin

  • Konsolidation, z. B. mit Daunorubicin, Cytosinarabinosid, Vincristin, Etoposid, Thioguanin oder Mercaptopurin, Cyclophosphamid in einem bis vier Zyklen

  • ZNS-Prophylaxe, z. B. durch Schädelbestrahlung (1800–2000 rad) plus intrathekales Methotrexat

  • Erhaltungstherapie, z. B. Mercaptopurin, Methotrexat, Vincristin, Prednison

Zusatzinformation

IIVoraussetzung für eine adäquate Therapie ist eine Identifikation der Subgruppen der ALL, die erhebliche Unterschiede im klinischen Verlauf und in ihrer Prognose zeigen. Entsprechend werden auch subgruppenspezifische Therapiekonzepte eingesetzt.

Die Therapie der ALL sollte nur an spezialisierten Zentren und im Rahmen von Studien erfolgen.II

Was versteht man unter minimaler residualer Erkrankung und worin liegt ihre Bedeutung?
Bei einer minimalen residualen ErkrankungMinimale residuale Erkrankung (MRD) lassen sich mit konventionellen Methoden (Zytologie) keine leukämischen Zellen im Blut oder Knochenmark nachweisen (komplette Remission). Es lassen sich aber noch leukämische Zellen mit sensitiveren Methoden (z. B. PCR und/oder Durchflusszytometrie) nachweisen.
In manchen Fällen kommt bei der ALL eine allogene Knochenmark- oder Stammzellentransplantation zum Einsatz. Welche Komplikationen können nach allogener Knochenmark- oder Stammzellentransplantation auftreten?
  • toxische Nebenwirkungen der Konditionierungstherapie:

    • Frühtoxizität: Erbrechen, Haarausfall, Diarrhö, hämorrhagische Zystitis, Kardiomyopathie, hepatische Verschlusskrankheit

    • Spättoxizität: Gonadenstörung, sekundäre Malignome

  • Infektionen

  • Graft-versus-Host-Disease (GvHD):

    • akut innerhalb der ersten drei Monate Schädigung der Haut, Darm und Leber

    • chronisch: später als 100 Tage nach Transplantation, Verlauf wie bei einer Kollagenose

  • Leukämierezidiv

Wie hoch schätzen Sie die Heilungsrate der ALL ein?
In 30–40 % der Fälle kann die ALL heute geheilt werden.

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