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B978-3-437-23751-5.10008-1

10.1016/B978-3-437-23751-5.10008-1

978-3-437-23751-5

TrophoblasttumorenB978-3-437-23751-5.10008-1#idx6:subtopicTrophoblasttumoren

[A300–157]

Blasenmole: Fehlende embryonale Strukturen und homogene, kleinzystische Echostruktur (Schneegestöber)

[M404]

Histologisches Präparat eines Chorionkarzinoms mit beginnender Auflösung der Gewebetextur

[M404]

FIGO-Stadieneinteilung der GTE (FIGO Staging System for GTD

Tab. 8.1
Prognosefaktoren Punkte
0 1 2 4
Alter 39 > 39
Vorausgegangene Schwangerschaft Blasenmole Abort Norm. Gravidität
Intervall < 4 Mon. 4–6 Mon. 7–12 Mon. > 12 Mon.
hCG [IU/l] < 1.000 1.000–10.000 10.000–100.000 > 100.000
Größter Tumordurchmesser < 3 cm 3–5 cm > 5 cm
Metastasenlokalisation Lunge Milz, Niere GIT, Leber Leber, ZNS
Anzahl der Metastasen 1–4 4–8 > 8
Vorausgegangene Chemotherapie Monotherapie Polychemotherapie
Low risk: 0–6 Punkte
High risk: 7 Punkte

FIGO staging for gestational trophoblastic neoplasia 2000, FIGO 2002; ACOG Practice Bulletin 53, 2004; Soper 2003

Monochemotherapien zur Behandlung von Low-risk-GTE

Tab. 8.2
Substanz* Schema Dosierung Intervall
MTX 5 Tage 0,4–0,5 mg/kg KG i. m. oder i. v. (max. 30 mg) Tgl. über 5 TageWiederholung am Tag 15
Wöchentlich 50 mg/m2 KOF i. m. oder i. v. Wiederholung am Tag 8
MTX mit Folat-Rescue 8 Tage MTX: 1 mg/kg KG i. m. Tag 1, 3, 5, 7
Folat: 0,1 mg/kg KG p. o. Tag 2, 4, 6, 8
12 Stunden MTX: 100 mg/m2 KOF in 200 ml NaCl über 30 Min., anschl. 200 mg/m2 KOF über 12 h Dauerinfusion
Folat: 15 mg p. o., alle 12 h, insges. 4 Dosen Beginn 24 h nach 1. MTX-Applikation
DAC 5 Tage 10–12 g/kg KG (max. 0,5 mg) Tgl. über 5 TageWiederholung am Tag 15
Wöchentlich oder zweiwöchentlich 1,25 mg/m2 KOF i. v. Wiederholung am Tag 8 oder 15
MTX/DAC Alternierend MTX: 0,4 mg/kg KG i. v. (max. 30 mg)DAC: 10 g/kg KG (max. 0,5 mg) Jeweilige Substanz tgl. über jeweils 5 Tage, alternierend im 14-tägigen Rhythmus

MTX: Methotrexat; DAC: Actinomycin Dl

Polychemotherapie nach dem MAC-Schema

[Soper 1995]

Tab. 8.3
Substanz Dosierung Intervall
Methotrexat 0,3 mg/kg KG i. v. oder i. m. Über 5 TageWiederholung am Tag 15 oder Tag 22
Actinomycin D 8–10 g/kg KG i. v.
Cyclophosphamid (Cp) oder Chlorambucil (Ca) Cp: 3 mg/kg KG i. v.Ca: 0,2 mg/kg KG p. o.

Polychemotherapie nach dem EMA/CO-Schema

[Lurain 1998; Soper 1995]

Tab. 8.4
Substanz Dosierung
Woche 1: EMA – Tag 1
Etoposid 100 mg/m2 KOF i. v.
Actinomycin D 0,5 mg/m2 KOF i. v.
Methotrexat 100 mg/m2 KOF i. v. Bolus plus 200 mg/m2 KOF i. v. über 12 h
Woche 1: EMA – Tag 2
Etoposid 100 mg/m2 KOF i. v.
Actinomycin D 0,5 mg/m2 KOF i. v.
Leucovirin 15 mg 12-stdl. 4, ab 24 h nach MTX-Beginn
Woche 2: CO – Tag 8
Vincristin 1 mg/m2 KOF i. v.
Cyclophosphamid 600 mg/m2 KOF i. v.
Nächster Zyklus am Tag 15, 16 und 22

Gestationsbedingte Trophoblasterkrankungen

Wolfgang Janni

Brigitte Rack

  • 8.1

    Definition174

  • 8.2

    Epidemiologie und Risikofaktoren174

    • 8.2.1

      Inzidenz174

    • 8.2.2

      Risikofaktoren175

  • 8.3

    Klassifikation176

    • 8.3.1

      Blasenmole176

    • 8.3.2

      Invasive Mole176

    • 8.3.3

      Chorionkarzinom177

    • 8.3.4

      Placental Site Trophoblastic Tumor177

  • 8.4

    Klinik177

    • 8.4.1

      Blasenmole177

    • 8.4.2

      Chorionkarzinom178

    • 8.4.3

      Placental Site Trophoblastic Tumor178

  • 8.5

    Diagnostik179

    • 8.5.1

      Blasenmole179

    • 8.5.2

      Metastasierende gestationsbedingte Trophoblasterkrankungen180

    • 8.5.3

      Placental Site Trophoblastic Tumor181

    • 8.5.4

      Genetische Untersuchung182

  • 8.6

    Prognostische Faktoren und Staging183

    • 8.6.1

      Klinische Prognosefaktoren (WHO)183

    • 8.6.2

      FIGO-Klassifikationsschema183

  • 8.7

    Therapie184

    • 8.7.1

      Blasenmole184

    • 8.7.2

      Persistierende gestationsbedingte Trophoblasterkrankungen186

    • 8.7.3

      Low-risk-Fälle186

    • 8.7.4

      High-risk-Fälle188

    • 8.7.5

      Persistierende High-risk-GTE191

    • 8.7.6

      Placental Site Trophoblastic Tumor192

  • 8.8

    Nachsorge193

  • 8.9

    Schwangerschaft und Kontrazeption193

Definition

Trophoblasterkrankungen, gestationsbedingteB978-3-437-23751-5.10008-1#idx1:subtopicTrophoblasttumoren sind eine heterogene Gruppe von Trophoblastproliferationen unterschiedlicher Genese und Ausprägung (Abb. 8.1).
Gestationsbedingte Trophoblasterkrankungen (GTE): Die Gestationsbedingte TrophoblasterkrankungenB978-3-437-23751-5.10008-1#idx2:subtopicMehrzahl GTE:Gestationsbedingte TrophoblasterkrankungenB978-3-437-23751-5.10008-1#idx3aller Trophoblasttumoren ist im weitesten Sinne als Schwangerschaftskomplikation anzusehen und wird unter dem Begriff GTE zusammengefasst.
Im englischen Sprachraum ist der Begriff der gestational trophoblastic disease (GTD)Gestational trophoblastic disease (GTD)B978-3-437-23751-5.10008-1#idx4:subtopic oder des gestational trophoblastic tumor (GTT)Gestational trophoblastic tumor (GTT)B978-3-437-23751-5.10008-1#idx5:subtopic gebräuchlich.
Aufgrund der therapeutischen Konsequenz erfolgt die Einteilung der metastasierenden Trophoblasttumoren anhand eines Risikoprofils in low risk und high risk.

Epidemiologie und Risikofaktoren

Inzidenz

Trophoblasttumoren sind weltweit ungleich verteilt.
Inzidenz GTE:
  • Weltweit durchschnittlich ca. 1 : 100.000 Schwangerschaften.

  • Angaben variieren von 0,26 : 100.000 in Paraguay bis 9,93 : 100.000 in Indonesien.

  • Inzidenz scheint in weiten Teilen Asiens höher zu liegen (2 : 100.000 in Japan).

  • Europa vergleichbar mit den USA: 0,75–1,0 : 100.000.

Inzidenz ChorionkarzinomB978-3-437-23751-5.10008-1#idx7:subtopicChorionkarzinome:

Risikofaktoren

  • Trophoblasterkrankungen, gestationsbedingte:RisikofaktorenB978-3-437-23751-5.10008-1#idx9 Gestationsbedingte Trophoblasterkrankungen:RisikofaktorenB978-3-437-23751-5.10008-1#idx8 Maternales Alter:

    • Wichtigster Risikofaktor.

    • Patientinnen < 20. und > 35. Lebensjahr besitzen ein deutlich erhöhtes Risiko.

    • BlasenmoleB978-3-437-23751-5.10008-1#idx10:subtopicBlasenmole: Inzidenz bei Frauen > 50 J. über 400 größer als bei Frauen zwischen 25 und 29.

    • Chorionkarzinom: Risiko bei Frauen zwischen 40 und 44 8-fach höher als zwischen 20 und 24, zwischen dem 15. und 19. Lebensjahr ist es etwa 2,5-fach erhöht.

    • Diese Ergebnisse gelten für alle ethnischen und regionalen Gruppen.

    • Das Alter des Kindsvaters hat keinen Einfluss auf die Risikokonstellation.

  • Anamnese einer Blasenmole:

    • Erhöht das Risiko für eine erneute Molarschwangerschaft um das 10-fache.

    • Das Chorionkarzinom geht bei ca. 50 % von einer Blasenmole aus. Das Risiko für ein Chorionkarzinom nach einer Blasenmole ist gegenüber der Normalbevölkerung um das 1.000fache erhöht.

  • Spontanaborte:

    • Heben in geringerem Ausmaß das Risiko für eine Blasenmole an.

    • Nach einem Abort ist das Risiko 2- bis 3fach erhöht, nach 2 Aborten steigt es auf das 32fache an.

  • Paritätsstatus: Angaben in der Literatur widersprüchlich.

  • Ernährung und sozioökonomischer Status:

    • Scheinen mit dem Auftreten einer Blasenmole verknüpft zu sein.

    • Ein niedriger sozialer Status, proteinarme Nahrung und Unterernährung werden, wenn auch nicht einheitlich, als Risikofaktoren beschrieben.

    • Die Entstehung von partiellen Blasenmolen scheint mehr von diätetischen Faktoren abhängig zu sein [Berkowitz et al. 1996].

    • Eindeutige Zusammenhänge bestehen zum Gehalt bestimmter Vitamine in der Nahrung: Vitamin-A- und -Karotin-Mangel sind mit einem gesteigerten Risiko für die Erkrankung verbunden [Parazzini et al. 1988].

  • Blutgruppenantigenkonstellationen: Zumindest für das Auftreten des Chorionkarzinoms von Bedeutung: Wenn Patientinnen die Blutgruppe A oder 0 besitzen und deren Partner die Blutgruppe 0 respektive A, verdoppelt sich ihr Risiko für eine GTE.

  • Die Entstehung von kompletten Blasenmolen scheint teilweise mit Genmutationen der Eltern auf Chromosom 19 (NLRP7 region) assoziiert zu sein [Wang et al. 2009].

  • Einnahme oraler Kontrazeptiva: Ob sie einen Risikofaktor darstellen, wird kontrovers diskutiert. Eindeutig nachgewiesen ist ein erhöhtes Risiko lediglich für durch Clomiphen ausgelöste Schwangerschaften und eine gesteigerte Rezidivgefahr nach Primärtherapie einer GTE, wenn direkt vor der Erstdiagnose orale Kontrazeptiva über viele Jahre eingenommen wurden [Costa und Doyle 2006].

  • Andere, von manchen Autoren genannte Faktoren, wie Nikotinabusus, Belastung durch ionisierende Strahlen, exogene Toxine und Hypoöstrogenämie bedürfen noch eines ausreichenden wissenschaftlichen Nachweises [Altieri et al. 2003].

Klassifikation

Blasenmole

Trophoblasterkrankungen, gestationsbedingte:KlassifikationB978-3-437-23751-5.10008-1#idx12 Gestationsbedingte Trophoblasterkrankungen:KlassifikationB978-3-437-23751-5.10008-1#idx11 BlasenmoleB978-3-437-23751-5.10008-1#idx13:subtopic

Bei der Blasenmole kommt es morphologisch zur hydropischen Schwellung der Plazentazotten mit makroskopisch erkennbaren flüssigkeitsgefüllten Hohlräumen, den traubenförmigen Bläschen, die der Erkrankung den Namen verliehen haben.

Komplette Blasenmole
Entsteht durch die Befruchtung einer defekten maternalen Keimanlage mit Verlust des Zellkernes und damit des maternalen Erbgutes.
  • Der Konzeptus stellt somit ein komplettes paternales Transplantat dar.

  • Kein Nachweis einer embryonalen oder fetalen Anlage.

  • Übergang in eine persistierende gestationsbedingte Trophoblasterkrankung (PGTE, persistierende gestationsbedingte TrophoblasterkrankungB978-3-437-23751-5.10008-1#idx14:subtopicPGTE) oder ein Chorionkarzinom in 20 %.

Partielle Blasenmole
Entsteht durch die Konzeption einer defekten maternalen Eizelle, ohne dass es zum vollständigen Untergang der maternalen DNS kommt.
  • Der Konzeptus repräsentiert somit maternales und paternales Erbgut.

  • Gewöhnlich ist eine embryonale oder fetale Embryonalstruktur nachweisbar.

  • Der Fetus kann sich in seltenen Fällen normal entwickeln, weist jedoch gehäuft kranielle, kardiologische, urogenitale und Extremitätenfehlbildungen auf.

  • Übergang in eine persistierende gestationsbedingte Trophoblasterkrankung oder ein Chorionkarzinom in 0–10 %.

Invasive Mole

Mole, invasiveB978-3-437-23751-5.10008-1#idx15:subtopicInvasive MoleB978-3-437-23751-5.10008-1#idx16:subtopicDie invasive Mole weist eine zunehmende Proliferationstendenz der Trophoblastzellen auf. Vermutlich geht ein gewisses Maß an Invasion mit jeder kompletten und partiellen Blasenmole einher, der Übergang zur invasiven Mole ist fließend.
Durch den lymphogenen und hämatogenen Einbruch der invasiven Blasenmole in das Gefäßsystem des Uterus sind eine Embolisation diskontinuierlich in die Uteruswand sowie retrograd in mehr kaudal gelegene Genitalabschnitte wie die Vagina sowie eine Metastasierung in ferne Organe (ca. 10 %), v. a. in die Lunge, möglich.

Chorionkarzinom

ChorionkarzinomB978-3-437-23751-5.10008-1#idx17:subtopicDas Chorionkarzinom zeichnet sich gegenüber den Formen der Blasenmole durch ein zunehmend aggressives Invasionsverhalten der Trophoblastimplantate mit frühzeitiger hämatogener Metastasierung aus.

Placental Site Trophoblastic Tumor

Placental Site Trophoblastic TumorB978-3-437-23751-5.10008-1#idx18:subtopicDie seltenste Form der GTE ist der placental site trophoplastic tumor (PSTT), er ist ein polyzyklischer, eher unscharf begrenzter Tumor mit invasivem, dissoziierendem Wachstumsverhalten sowie Dissektion und Infiltration des Myometriums.
Einen wichtigen Stellenwert bei der Diagnose des PSTT besitzt die Abgrenzung zum Chorionkarzinom, da sich diese beiden Entitäten der GTE grundlegend in ihrer Therapie unterscheiden. Während beide Tumoren eine ausgeprägte Vaskularisation aufweisen, findet sich beim PSTT klassischerweise eine hochgradige Infiltration der Gefäße mit Ersatz der Gefäßwand durch Trophoblastzellen. Aufgrund des Fehlens größerer Synzytiotrophoblastpopulationen sind im Vergleich zum Chorionkarzinom meist nur mäßig erhöhte Serum-hCG-Titer (< 150 IU/l) festzustellen.
Der überwiegende Teil der PSTT ist durch einen benignen klinischen Verlauf gekennzeichnet, jedoch bei 15–25 % kommt es zu einer regionalen (v. a. vaginalen) oder systemischen Metastasierung. Anders als beim Chorionkarzinom ergibt sich dann eine denkbar schlechte Prognose [Hopkins et al. 1985].

Klinik

Blasenmole

  • Blasenmole:KlinikB978-3-437-23751-5.10008-1#idx19Vaginale Blutung in der Frühschwangerschaft:

    • Häufigstes Symptom (84 %) bei Erstvorstellung [Seckl et al. 2010].

    • DD: Alle Formen des Aborts (10).

  • Über die Norm (in Relation zur SSW) vergrößerter Uterus:

    • Klassisches Leitsymptom.

    • Zeitdiskrepanz von mehr als 4 Wochen entsprechend.

    • DD: Vor allem falsche Zeitangabe zum rechnerischen Gestationsalter bei unsicherem Termin, Mehrlingsgravidität, Polyhydramnion.

  • !

    In den seltenen Fällen einer koexistenten, intakten Gravidität können fetale Herzaktionen nachweisbar sein. Der Abgang von Bläschen ist sehr spezifisch, wird aber nur noch vereinzelt beobachtet.

  • Hyperemesis gravidarum:

    • Sekundäres Symptom.

    • Früher bei 25 %, heute bei 8 % zu beobachten, da die Diagnose heute früher gestellt wird.

  • Präeklampsie:

    • Sekundäres Symptom.

    • Tritt bei 1 von 100 Fällen auf.

  • !

    Da die Präeklampsie vor der 24. SSW sehr ungewöhnlich ist, in frühen SSW immer an eine Blasenmole denken.

  • Zeichen einer Hyperthyreose:

    • Tachykardie, warme, trockene Haut, Unruhe, Tremor, Gewichtsverlust.

    • Begleiten sporadisch die fortgeschrittene Erkrankung und korrelieren mit hohen hCG-Titern.

  • Bilaterale, vergrößerte, multilokuläre Thekaluteinzysten bei 15–20 %, gelegentlich mit Aszites.

  • Akute pulmonale Insuffizienz: Seltene, aber potenziell lebensbedrohliche Komplikation der Blasenmole, die durch Lungenödem und/oder trophoblastische Embolisation verursacht wird. Fälle mit assoziierter Kardiomyopathie und nephrotischem Syndrom sind in der Literatur beschrieben [Rose 1995].

Partielle Blasenmole

Blasenmole:partielleB978-3-437-23751-5.10008-1#idx20Symptome deutlich milder ausgeprägt als bei der kompletten Blasenmole.

Chorionkarzinom

Chorionkarzinom:KlinikB978-3-437-23751-5.10008-1#idx21Metastasierende gestationsbedingte Trophoblasterkrankung.
Die invasive Mole wird gewöhnlich in den ersten Monaten nach Evakuation einer kompletten, seltener einer partiellen Blasenmole beobachtet. Hinweise auf einen Trophoblasttumor > 6 Monate nach einer Blasenmole oder > 2 Monate nach einer normalen Schwangerschaft sprechen deutlich für ein Chorionkarzinom.
  • Wie bei der invasiven Mole sind die häufigsten Symptome des Chorionkarzinoms:

    • Unregelmäßige vaginale Blutungen.

    • Diffuse Unterbauchbeschwerden.

  • Uterusbefund:

    • Normal groß oder an eine Subinvolutio uteri erinnernd.

    • Außenbegrenzung wirkt oft unregelmäßig.

  • Vaginalmetastasen:

    • Vaginale Blutungen sind gelegentlich durch Vaginalmetastasen bedingt, die, wie alle Filiae der GTE, ein großes Hämorrhagierisiko zeigen.

    • Treten sowohl bei der invasiven Mole (in 15,9 %) als auch beim Chorionkarzinom (in 26,1 %) auf.

  • Atemwege: Chorionkarzinome imponieren bei > 1⁄3 der Pat. durch nichtgynäkologische Manifestationen: Dyspnoe, Husten, Hämoptoe oder Zeichen der pulmonalen Hypertension können Symptome einer pulmonalen Metastasierung (65 % bei der invasiven Mole, 85 % beim Chorionkarzinom) der Erkrankung sein, atemexkursionsabhängige Thoraxschmerzen bei pleuranahen Metastasen.

  • Kopfschmerzen, unklare Synkopen: Folge eines erhöhten Hirndrucks oder zerebraler Hämorrhagie bei intrakranieller Manifestation (8–10 %).

  • Lebermetastasen:

    • Bei 11,2 % der Patientinnen mit Chorionkarzinom.

    • Kommen, wie zerebrale Filiae, praktisch nie ohne gleichzeitige pulmonale oder vaginale Beteiligung vor.

    • Treten fast ausschließlich beim Chorionkarzinom auf [Berkowitz et al. 1996].

    • Vergrößerte Lymphknoten, Haut- und Retinametastasen sind Raritäten.

Placental Site Trophoblastic Tumor

Placental Site Trophoblastic Tumor:KlinikB978-3-437-23751-5.10008-1#idx22Bis dato sind in der Weltliteratur nur wenig mehr als 100 Fälle mit PSTT, Placental Site Trophoblastic TumorB978-3-437-23751-5.10008-1#idx23:subtopicPSTT bekannt, der Anteil der malignen Verläufe wird mit 15–25 % angegeben (Malignant Placental Site Trophoblastic Tumor, MPSTT, Malignant Placental Site Trophoblastic TumorB978-3-437-23751-5.10008-1#idx24:subtopicMPSTT) [Hoekstra et al. 2004].
Das Auftreten von Fernmetastasen ist mit infauster Prognose assoziiert. Einzelfälle von Totalremissionen bei Frauen mit isolierten Lungenmetastasen sind jedoch beschrieben.
Ein PSTT tritt am häufigsten nach einer normalen Schwangerschaft (> 50 %), seltener nach Aborten (28 %) oder nach einer Blasenmole (17 %) auf [Lathrop et al. 1988; Vardar et al. 1995].
Das Intervall zwischen der Schwangerschaft und der Erstdiagnose des PSTT ist sehr unterschiedlich und liegt bei durchschnittlich 3 Jahren [Hoekstra et al. 2004]. Ein PSTT kann während der gesamten reproduktiven Phase der Patientin auftreten, über einen Fall eines postmenopausalen PSTT wurde berichtet.
Die häufigsten Symptome zum Zeitpunkt der Erstdiagnose sind unregelmäßige vaginale Blutungen (in 56 %) und Amenorrhoe (in 31 %). Seltenere, in Einzelfällen beschriebene Symptome sind spontane Uterusperforation, Virilisierung, Anorexia und Gewichtsverlust sowie Synkopen.
Assoziierte internistische Befunde unklarer Pathogenese:
  • Nephrotisches Syndrom: Albuminurie, Hypalbuminämie, Hyperlipidämie und Ödeme.

  • Arterielle Hypertension (bei etwa 5 %).

  • Als Raritäten: Polyzythämie und Splenomegalie.

  • Die Begleiterkrankungen sind nach erfolgreicher Therapie des PSTT rückläufig.

Metastasen:
  • Häufigste Lokalisation: Vagina und Lunge.

  • Bei den Patientinnen, die an der Erkrankung verstarben, wurden post mortem bei > 50 % zerebrale Filiae gefunden, häufig mit hämorrhagischen Komplikationen.

  • Vereinzelt: Regionale Lymphknoten, Leber, Nieren, Magen, Milz [Denny et al. 1995].

Diagnostik

Blasenmole

Blasenmole:DiagnostikB978-3-437-23751-5.10008-1#idx25Entscheidend für die Diagnosestellung sind:
  • hCG-Titer [Cole 2009]:

    • > 200.000 IU/l ist hinweisend auf eine Blasenmole.

  • !

    Bei partiellen Blasenmolen werden nur vereinzelt Werte > 100.000 IU/l festgestellt.

  • Transvaginale Sonografie:

    • Bildgebendes Verfahren der Wahl.

    • B-Bild: Multiple kleine echoleere intrauterine Strukturen von 3–5 mm Größe, selten bis 2 cm, die den hydropischen Villi entsprechen und früher das klassische Bild eines Schneegestöbers ergaben (Abb. 8.2) [Benson et al. 2000].

    • Begutachtung der Ovarien, um ggf. Luteinzysten zu diagnostizieren.

    • Farbkodierte Duplex-Dopplersonografie: Darstellung der uterinen Gefäßversorgung. Bei der Blasenmole ist sie typischerweise systolisch und diastolisch verstärkt, während bei einer moligen Degeneration oder missed abortion ein verminderter diastolischer Fluss vorliegt.

Metastasierende gestationsbedingte Trophoblasterkrankungen

hCG

Erste Maßnahme bei V. a. einen malignen Trophoblasttumor: Bestimmung des quantitativen Serum-hCG-Spiegels:

  • hCG:TrophoblasttumorB978-3-437-23751-5.10008-1#idx26Sensitiver Tumormarker, der bei den meisten GTE sehr gut mit der Tumormasse korreliert.

  • Untere Nachweisgrenze in Abhängigkeit des Labors bei 3 oder 5 IU/l.

  • hCG wird von der Synzytiotrophoblastpopulation des Tumors gebildet.

    • Chorionkarzinom und invasive Mole besitzen einen hohen Anteil an Synzytiotrophoblastzellen, deshalb sind Zellformationen von < 1 mm3 noch durch ein erhöhtes Serum-hCG erfassbar.

    • Dies gilt nicht für PSTT, da wegen des geringeren Synzytiotrophoblastanteiles deutlich weniger hCG sezerniert wird.

  • Differenzialdiagnosen:

    • Intakte oder nichtintakte Frühgravidität oder eine Extrauteringravidität (9). Dies gilt auch bei nachweisbaren Fernmetastasen.

    • Seltene Fälle der Erstmanifestation eines pulmonal metastasierten Mammakarzinoms bei gleichzeitiger Frühschwangerschaft sind beschrieben.

    • hCG wird auch von nichttrophoblastischen, gynäkologischen oder nichgynäkologischen Tumoren sezerniert (hCG-Titer möglich bei Neoplasmen von Lunge, Harnblase, Pankreas, Leber, Kolon, Brust, Nieren, Prostata).

  • Bei zerebraler Metastasierung ist hCG im Liquor erhöht: Serum-hCG : Liquor-hCG < 60 : 1 ist hinweisend auf eine ZNS-Beteiligung.

  • Blasenmole:SonografieB978-3-437-23751-5.10008-1#idx27Sonografie:

    • Invasive Blasenmole und Chorionkarzinom imponieren sehr ähnlich als relativ gut abgegrenzte, echoreiche rundliche Raumforderung, die in das Myometrium uteri reicht.

    • Beim seltenen zervikalen Chorionkarzinom fehlt die Beteiligung des Corpus uteri.

    • DD: Bei multilokulärem, zystischem Tumor: Dysgerminom [DeBaz et al. 1995].

    • Hepatische Filiae zeigen sich abdominalsonografisch als Rundherde unterschiedlicher Echogenität Abklärung mit CT. Begleitende Thekaluteinzysten sind ggf. vaginalsonografisch leicht zu diagnostizieren.

  • Dopplersonografie:

    • Deutlich verminderter Pulsatilitätsindex (PI) in den uterinen Arterien und den tumornahen Gefäßen, was zur Abgrenzung gegenüber der DD einer normalen Gravidität verwendet werden kann.

    • PI < 1,1 scheint mit einem höheren Grad an Chemotherapieresistenz assoziiert zu sein [Long et al. 1992].

    • PI korreliert signifikant mit der Höhe des hCG-Titers und der Uterusgröße.

  • CT:

    • Im Computertomogramm (CT) mit Kontrastmittelgabe, das aufgrund der geringeren Strahlenbelastung heute nach Möglichkeit als Spiral-CT durchgeführt werden sollte, erkennt man die Uterusvergrößerung mit fokalen Raumforderungen. Die intrauterinen Tumorknoten sind hypo- bis isodens im Vergleich zur normalen Myometriumsdichte. Sie sind häufig exzentrisch angeordnet und besitzen eine unregelmäßige Außenbegrenzung.

    • Zystische Adnexveränderungen können im CT gut visualisiert werden, sind aber sonografisch mit einer besseren Spezifität zu beurteilen.

    • Die mögliche Beurteilung der parametranen Tumorausdehnung ist ein Vorteil des CT gegenüber dem Ultraschall.

    • Wird ein CT durchgeführt, so ist neben dem kleinen Becken das gesamte Abdomen darzustellen, um intraabdominelle Raumforderungen und vor allem hepatische Filiae feststellen zu können. Lebermetastasen treten als multiple

    • hypodense Läsionen, machmal mit randständiger Kontrastmittelaufnahme auf. Das CT weist bei pulmonalen Metastasen eine wesentlich höhere Sensitivität auf als der Röntgen-Thorax.

  • MRT: Anwendung v. a. bei bekannter Allergie gegen die jodhaltigen CT-Kontrastmittel und zur Verlaufskontrolle unter Chemotherapie.

  • PET (F18-markierte Desoxyglukose): Hat in den letzten Jahren einen festen Stellenwert bei systemischen malignen Erkrankungen eingenommen. Vorteilhaft bei der ergänzenden Diagnostik des primären und metastasierten Ovarialkarzinoms, Rolle bei den GTE ist jedoch noch unklar. Es ist aber anzunehmen, dass sich das Verfahren auch in diesem Anwendungsbereich zunehmend durchsetzen wird.

Placental Site Trophoblastic Tumor

  • PSTT, Placental Site Trophoblastic Tumor:DiagnostikB978-3-437-23751-5.10008-1#idx28Serum-hCG-Titer:

    • Gelegentlich fällt ein erhöhter Titer im Rahmen der Nachsorge nach Primärtherapie einer Blasenmole auf.

    • Wert im Durchschnitt aufgrund des geringen Anteils von Synzytiotrophoblasten wesentlich niedriger als bei den übrigen GTE: < 5 bis manchmal mehreren Tausend (Mittelwert ca. 60 IU/l).

  • Histologie:

    • Ausschlaggebend für die Diagnose und Differenzierung der beschriebenen GTE-Varianten (Abb. 8.3).

    • Oft sehr schwierig.

  • Sonografie [Fowler et al. 2006]:

    • Nicht spezifisch, können an eine Missed abortion, an eine fehlangelegte Frühgravidität oder an eine Blasenmole erinnern.

    • Embryonalanlage oder Fetus können vorhanden sein.

    • Zystische Veränderungen sind möglich und treten, ähnlich einer Blasenmole, mit unregelmäßiger Beteiligung der Plazenta auf.

    • Vaskuläre Sinusoide sind beschrieben [DeBaz et al. 1995].

  • Bestimmung des Urinstatus und der renalen Retentionswerte im Rahmen der primären Abklärung.

Genetische Untersuchung

Genetische Untersuchungsmethoden sind aufgrund der zytogenetischen Aspekte der gestationsbedingten Trophoblasterkrankungen eine sinnvolle Ergänzung zur klassischen histopathologischen Diagnostik.
Unfixiertes Gewebe bei:
  • Genetischer Chromosomenanalyse durch Kultur: Untersuchung von Ploidie der Karyotypen, der Präsenz von maternalen und paternalen Genanteilen und des homozygoten vs. heterozygoten Status.

  • RFLP (restriction fragment length polymorphisms): Detaillierte Aussagen über die prozentualen Anteile von maternalem und paternalem Genmaterial.

Formalinbehandeltes Gewebe bei:
  • PCR (polymerase chain reaction): Standarduntersuchung zur DNS-Analyse.

  • Durchflusszytometrie (flow cytometry): Untersuchung großer Zellpopulationen auf Ploidiestatus.

  • In-situ-Hybridisierung: Zeitsparende Alternative zur Chromosomenanalyse nach Kultur der Zellen, die den Selektions- und Mutationseffekt der kulturellen Züchtung umgeht [Wolf et al. 1995].

Prognostische Faktoren und Staging

Gestationsbedingte Trophoblasterkrankungen:StagingB978-3-437-23751-5.10008-1#idx29

Derzeit sind v. a. 3 Klassifikationen zum Staging und zu Prognosefaktoren bei GTE in Gebrauch:

Klinische Prognosefaktoren (WHO)

Kriterien für eine gute Prognose:
  • Letzte Schwangerschaft liegt < 4 Monate zurück.

  • hCG-Titer < 100.000 IU/24-h-Urin oder < 40.000 IU/l im Serum.

  • Keine Leber- oder Gehirnmetastasen.

  • Keine vorausgegangene Chemotherapie.

Kriterien für Verschlechterung der Prognose:
  • Eine > 12 Monate zurückliegende Schwangerschaft.

  • hCG-Titer > 100.000 IU/l im Serum.

  • Leber- oder Gehirnmetastasen.

  • Eine vorausgegangene Polychemotherapie.

  • Eine vorausgegangene Schwangerschaft, die bis zum Termin ausgetragen wurde.

FIGO-Klassifikationsschema

Gestationsbedingte Trophoblasttumoren:FIGO-KlassifikationsschemaB978-3-437-23751-5.10008-1#idx301982 führte das Cancer Committee der International Federation of Gynecologists and Obstetricians (FIGO) eine auf Obduktionsstudien basierende, rein anatomisch orientierte Klassifikation ein, die den klinischen Risikofaktoren keine Rechnung trug. Das System wurde deshalb 1992, 2000 und 2009 überarbeitet und die beiden Klassifikationssysteme (WHO und FIGO) miteinander verbunden (Tab. 8.1) [FIGO 2002; Soper 2003; Kohorn 2002; Current FIGO staging 2009].
Die gemeinsame Klassifikation hat die GTE nur noch in low risk (Score 6) und high risk (Score 7) unterteilt. Dieses gemeinsame Klassifikationssystem wird nun international als Standard anerkannt.

Therapie

Blasenmole

Primärtherapie
Blasenmole:TherapieB978-3-437-23751-5.10008-1#idx31

Ziel

Die schonende, aber vollständige Uterusentleerung durch Aspiration, stumpfe Kürettage oder Ausstoßung.

Vorbereitung
  • Diagnose, ggf. Therapie assoziierter systemischer Beeinträchtigungen wie Präeklampsie, Hyperthyreose, Hypertonie, Elektrolytverschiebungen oder Anämie.

  • Metastasenscreening.

  • Bereitstellung von ausreichend Blutprodukten wegen der ernst zu nehmenden Gefahr der maßiven Nachblutung.

  • Durchführung des Eingriffs in einem OP-Saal, in dem erforderlichenfalls eine Notfalllaparotomie mit Hysterektomie erfolgen kann.

  • Zentralvenöser Zugang wegen der Komplikationsgefahr ab einer Uterusgröße entsprechend 16 SSW legen.

Saugkürettage
Mittel der Wahl zur schonenden Uterusentleerung.
  • Dilatation des Zervikalkanals bis Hegar 12–14. Ein vorausgegangenes Priming durch Prostaglandine erleichtert die Dilatation, v. a. bei Nulliparae.

  • Vorsichtige Aspiration.

  • Um eine Perforation der sehr vulnerablen Uteruswände zu vermeiden, auf unangemessene mechanische Forcierung verzichten.

  • Die perioperative Gabe von Uteruskontraktionsmitteln ist hilfreich, jedoch umstritten, da eine erhöhte Embolisationsgefahr diskutiert wird [Bagshawe 1992].

  • Intraoperative sonografische Kontrolle mit der Frage nach intrauterinem Retentionsgewebe.

Ausstoßung
Die Induktion der Ausstoßung sollte Fällen mit vorhandener Fetalanlage oder mit sehr großen Uteri vorbehalten bleiben [Rose 1995].
Hysterektomie
Bei älteren Patientinnen mit abgeschlossener Familienplanung sollte die primäre Hysterektomie mit Blasenmole in situ erwogen werden.
  • Risiko für eine PGTE bei älteren Frauen deutlich erhöht (37 % bei 40. Lj.) Gefahr kann durch die Uterusentfernung signifikant reduziert werden.

  • Bei Sterilisationswunsch diese Option mit der Patientin diskutieren [Suzuka et al. 2001; Pisal et al. 2002].

Thekaluteinzysten: Auch große Thekaluteinzysten der Ovarien bedürfen gewöhnlich keiner Therapie.
Prophylaktische Chemotherapie
Indikationen
Die Indikation zur prophylaktischen Chemotherapie nach Uterusentleerung wird bei der Blasenmole in der Literatur kontrovers diskutiert. In Fällen mit kompletter Blasenmole besteht ein Risiko von 15–25 % für eine PGTE, bei partieller Blasenmole in 0–11 % [Rose 1995].
Trotz des Nachweises der grundsätzlichen Effektivität einer prophylaktischen Chemotherapie in 2 prospektiv randomisierten Studien [Limpongsanurak 2001] besteht heute weitgehender Konsens darüber, dass diese nur Patientinnen erhalten sollten, die ein deutlich erhöhtes Risiko für eine PGTE besitzen:
  • Komplette Blasenmole.

  • Mind. 1 der folgenden Zusatzkriterien:

    • Uterus deutlich größer als dem Gestationsalter entsprechend.

    • hCG-Titer deutlich > 100.000 IU/l.

    • Thekaluteinzysten > 6 cm.

    • Präeklampsie, trophoblastische Embolisation oder Hyperthyreose [Goldstein et al. 1995].

Dieses Patientinnenkollektiv weist ein Risiko von 40–50 % für eine PGTE auf, was durch die prophylaktische Chemotherapie auf 10–15 % reduziert werden kann.
Durchführung
Zytostatische Therapie der Wahl mit geringer Toxizität ist:
  • Methotrexat i. v. 50 mg/m2 KOF/Wo.

  • Alternativ: Actinomycin D 1,25 mg/m2 KOF wöchentlich.

Beeinträchtigungen der reproduktiven Funktion, erhöhte Fehlbildungsraten bei zukünftigen Schwangerschaften oder eine verfrühte Menopause sind aufgrund dieser Therapie nicht zu erwarten.

Persistierende gestationsbedingte Trophoblasterkrankungen

Persistent gestational trophoblastic tumor.
Bei etwa 20 % tritt nach Evakuation einer Blasenmole eine Tumorpersistenz auf engmaschige hCG-Kontrollen notwendig. Etwa 25 % der Patientinnen müssen mit einer Metastasierung rechnen [Kennedy 1995; Feltmate et al. 2006].
Kriterien für eine Trophoblastpersistenz und damit die Indikation für eine Chemotherapie [Rose 1995; Kennedy 1995; Seckl et al. 1997]:
  • Steigende hCG-Titer nach Evakuation.

  • Serum-hCG > 20.000 IU/l 4 Wochen postoperativ.

  • hCG-Plateau ( 10 %) über 3 Wochen mit 14-tägiger Unterbrechung.

  • Erhöhter hCG-Titer 6 Monate nach Evakuation.

  • Auftreten von zerebralen, hepatischen oder gastrointestinalen Metastasen oder pulmonale Filiae > 2 cm.

  • Starke vaginale Blutung oder Nachweis einer gastrointestinalen oder intraperitonealen Blutung.

  • Pulmonale, vaginale oder vulväre Metastasen, wenn hCG nicht deutlich abfällt.

  • Histologischer Nachweis eines Chorionkarzinoms.

Die FIGO hat die Kriterien für die Interpretation eines persistierenden hCG-Wertes standardisiert [Kohorn 2001]:
  • hCG-Plateau über 4 Messungen 10 %, gemessen an den Tagen 1, 7, 14 und 21.

  • hCG-Anstieg von > 10 % über 3 Messungen an den Tagen 1, 7, 14.

  • Persistenz eines hCG-Wertes über der Nachweisgrenze mehr als 6 Monate nach der Evakuation einer Blasenmole.

Die Wahl der Chemotherapie ist vom Staging und von den Prognosefaktoren abhängig. Entscheidend ist die Frage, ob es sich um eine metastasierte persistierende GTE handelt.
Zum notwendigen Staging sollte eine ausführliche bildgebende Diagnostik mit Computertomogramm des Abdomens und des Schädels sowie ein Röntgen-Thorax veranlasst werden, da bei der falschen Auswahl des zytostatischen Schemas mit einem hohen Risiko für Resistenzbildung zu rechnen ist [Kennedy 1995]. Tab. 8.2, Tab. 8.3 und Tab. 8.4.

Low-risk-Fälle

Gestationsbedingte Trophoblasterkrankungen:Low-risk-FälleB978-3-437-23751-5.10008-1#idx33Zuordnung Tab. 8.1.
Prognose
Die Gesamtheilungsraten von nichtmetastasierten GTE liegen bei nahezu 100 %, für alle Low-risk-Fälle immerhin noch bei 86–96 % [McGrath et al. 2010].
Chemotherapie
Therapeutische Strategie
Es besteht Konsens darüber, dass die sog. sequenzielle zytostatische Monotherapie der Therapiemodus der Wahl zur Behandlung von GTE der Low-risk-Klasse darstellt.
Grundprinzip:
  • Gabe eines Monotherapeutikums (i. d. R. Methotrexat).

    • Bei Therapieresistenz: Alternatives Präparat (meist Actinomycin D).

    • Liegt der hCG-Wert beim Versagen des 1. Monotherapeutikums > 100 IU/l, sofortige High-risk-Therapie ohne vorherigen Monotherapiewechsel sinnvoll [Seckl et al. 1997].

  • Weiterhin kein befriedigendes Ansprechen: Wechsel zur High-risk-Therapie.

Chemotherapeutika
Methotrexat
Methotrexat:bei gestationsbedingten TrophoblasttumorenB978-3-437-23751-5.10008-1#idx34Die Mehrzahl der Zentren verwendet nach wie vor Methotrexat als primäre Therapieoption. Es stehen verschiedene Applikationsprotokolle zu Verfügung (Tab. 8.2), die sich nicht signifikant in ihrer Wirksamkeit unterscheiden. Das am häufigsten verwendete Schema ist die tägliche i. v. Gabe von 0,4 mg/kg KG Methotrexat über 5 Tage mit 14-tägiger Wiederholung, soweit es die Toxizität der Therapie zulässt. Vor Beginn jedes Zyklus Serum-hCG bestimmen, um einen adäquaten hCG-Abfall zu verifizieren. Eine Adaptation der Dosierung anhand der Verlaufskurve des hCG kann erfolgen, hat sich aber nicht generell durchgesetzt. Wenn das Ansprechen auf 2 Zyklen Methotrexat inadäquat ist, das Monotherapeutikum wechseln.
Actinomycin D
  • Actinomycin D:bei gestationsbedingten TrophoblasttumorenB978-3-437-23751-5.10008-1#idx35 Monotherapeutikum.

  • In seiner Wirksamkeit vergleichbar mit Methotrexat.

  • Eignet sich v. a. nach erfolgloser Therapie mit Methotrexat i. S. eines unbefriedigenden Abfalls des Serum-hCG. Es wird empfohlen, dann entweder ganz auf ein Actinomycin-Schema umzustellen oder das Schema des M.D. Anderson Cancer Center mit alternierender Gabe beider Präparate anzuwenden.

  • Unterschiede in Toxizität und Wirksamkeit zwischen dem 5-Tage- und dem Bolusschema sind nicht zu erkennen.

Es ist kein erhöhtes Risiko für sekundäre Neoplasmen durch die Anwendung der genannten Monochemotherapien zu befürchten [Rustin et al. 1996].

Folat

Folat:bei MethotrexattherapieB978-3-437-23751-5.10008-1#idx36Seit Ende der 1970er Jahre steht Folat (sog. Folat-Rescue) als Antidot im Rahmen der Methotrexattherapie zur Verfügung, um die Nebenwirkungen zu vermindern. Der Einsatz ist umstritten. Es sind tatsächlich geringere Nebenwirkungen zu beobachten, aber es erhöht sich die Rate der monotherapierefraktären Fälle auf bis zu 57 %.

Nebenwirkungen
Methotrexat:
  • Häufigste NW: Mukositis, v. a. als orale Stomatitis (22 %).

  • Milde Neutropenie, Hepatotoxizität, Hautausschlag (2–11 %).

  • Eine vollständige Alopezie ist selten.

  • !

    Leber- und Nierenfunktion eng überwachen.

  • Sonnenexposition wegen Photosensibilisierung vermeiden.

  • !

    In 5 % der Fälle ist ein Wechsel der Monotherapeutika wegen der Toxizität von Methotrexat notwendig.

Hysterektomie
Die primäre Hysterektomie mit adjuvanter Monochemotherapie bei Patientinnen mit abgeschlossener Familienplanung zumindest erwägen. Es gibt Hinweise, dass dadurch die Dauer der zytostatischen Therapie und die Rezidivhäufigkeit gesenkt werden können [Suzuka et al. 2001; Pisal et al. 2002].
Die Hysterektomie ist zudem die Ultima Ratio bei Unverträglichkeit oder Kontraindikationen gegen die Chemotherapie. In Hinblick auf die nahezu 100-prozentige Heilungschance bei Low-risk-GTE auch ohne Hysterektomie ist die Indikation zur Hysterektomie jedoch wohlüberlegt im informed consent mit der Patientin zu stellen.

High-risk-Fälle

Therapeutische Strategie
Gestationsbedingte Trophoblasterkrankungen:High-risk-FälleB978-3-437-23751-5.10008-1#idx37Therapie der Wahl ist die Polychemotherapie.
Chemotherapeutika
MAC-Schema
MAC-Schema:bei High-risk-TrophoblasttumorenB978-3-437-23751-5.10008-1#idx381989 belegte eine randomisierte Studie, dass das MAC-Schema (Methotrexat, Actinomycin D und Cyclophosphamid oder alternativ Chlorambucil, Tab. 8.3) eine größere Effektivität bei geringeren Nebenwirkungen als das historische CHAMOCA-Schema auszeichnet. Bei 95 % der mit dem MAC-Schema behandelten Patientinnen wurde eine Vollremission beobachtet, beim CHAMOCA-Schema nur bei 70 % [Lurain 1998].
Chlorambucil kann innerhalb des MAC-Schemas mit dem Vorteil der oralen Gabe bei gleicher Wirksamkeit alternativ anstatt Cyclophosphamid eingesetzt werden. Problematisch bei der Applikation des MAC-Schemas ist, dass für eine effektive Therapie der oft schnell proliferierenden GTE die Gabe in 2-wöchigen Abständen wünschenswert erscheint, jedoch mit einer deutlich gesteigerten Toxizität einhergeht, sodass eine Reihe von Patientinnen nur die 3-wöchentliche Gabe toleriert.
EMA/CO-Schema
EMA/CO-Schema:bei High-risk-TrophoblasttumorenB978-3-437-23751-5.10008-1#idx39Die Notwendigkeit für eine in kürzeren Intervallen verabreichte Chemotherapie und die Entdeckung von Etoposid als wirksames Agens zur Behandlung von GTE führte in den 1980er Jahren zur Entwicklung des wöchentlichen EMA/CO-Schemas (Etoposid, Actinomycin D, Methotrexat, Cyclophosphamid, Vincristin, Tab. 8.4), das heute noch das international am meisten verwendete Schema für High-risk-Fälle ist [Lurain 1998; Soper et al. 1994; Soper 1995; Turan et al. 2006].
Remissionsraten: Unter der Therapie deutliche Steigerung [Lurain 1998]:
  • Nach primärer EMA/CO-Therapie Überlebensrate von 82–100 %.

  • Bei sekundärem Einsatz Überlebensrate 64–90 %.

Angesichts der guten Langzeitergebnisse und der relativ guten Verträglichkeit gilt das EMA/CO-Schema derzeit als die primäre Therapieform der Wahl für High-risk-Fälle [Escobar et al. 2003].

Toxizität: Das EMA/CO-Schema besitzt eine hohe, aber tolerable Toxizität.
  • Anämie (Grad 2) bei 28,1 % der Therapiezyklen.

  • Neutropenie (Grad 2) bei 21,9 %.

  • !

    Bei 13,5 % ist mit einer Verzögerung des Therapieintervalls um 1 Woche aufgrund der Leukopenie zu rechnen [Escobar et al. 2003].

  • Thrombopenie (Grad 2) bei 1,6 %.

  • Nausea und Emesis (Grad 2) mit 71,9 % häufigste Nebenwirkung.

    • 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten, evtl. in Verbindung mit Glukokortikoid Dexamethason, von Beginn der Therapie an verwenden.

    • Die hochdosierte Anwendung von Steroiden im wöchentlichen Rhythmus ist wegen der Gefahr cushingoider Nebenwirkungen und atypischer Infektionen sowie der aseptischen Femurkopfnekrose umstritten [Seckl et al. 1997].

  • Mukositis, v. a. Oropharyngostomatitis, tritt häufig (19 %), aber selten ausgeprägt (> Grad 1) auf.

  • Vollständige Alopezie bei 100 %.

Vorteil: Ein entscheidender, therapeutisch relevanter Vorteil des EMA/CO-Schemas ist der wöchentliche Therapierhythmus, der nach Möglichkeit eingehalten werden sollte. Kommt es aufgrund der Hämatotoxizität zu einer Therapieverzögerung, kann entweder eine Dosisreduktion von Etoposid und Cyclophosphamid um 25 % für den nächsten Zyklus und/oder eine Leukopoesestimulation mit granulocyte-colony stimulating factors (G-CSF, z. B. Filgrastim) am Tag 9 bis 14 vorgenommen werden. Therapie nicht unterbrechen, solange die Leukozytenzahl > 1,5 109/l und die Thrombozytenzahl > 60 109/l ist [Lurain 1998].
Dauer: Chemotherapie nach 3 konsekutiv normalen hCG-Werten (im einwöchigen Abstand) noch über 2–4 Zyklen zur Konsolidierung fortführen.
ZNS-Prophylaxe
Bei Lungenmetastasen und allen High-risk-Patientinnen wird von der Arbeitsgruppe vom Charing Cross Hospital eine ZNS-Prophylaxe empfohlen:
  • 12,5 mg Methotrexat (absolute Dosis) intrathekal simultan zur Monotherapie oder mit dem CO-Anteil der High-risk-Therapie.

  • Anschließend Folatrescue mit 15 mg Folinsäure nach 24 h.

  • Prophylaxe mind. 3 durchführen, bzw. bis der hCG-Titer im Normbereich ist.

Das Auftreten von Gehirnmetastasen kann mit dieser prophylaktischen Maßnahme deutlich verringert werden [Seckl et al. 1997].
Operative Therapie
Chirurgische Reduktion von Tumormassen bei High-risk-Fällen nur in wenigen Fällen indiziert.
Insgesamt bedürfen jedoch bis zu 1⁄3 der Patienten einer chirurgischen Intervention, häufig infolge Komplikationen von Grunderkrankung oder Therapie (Hämorrhagie, Infektion, Hydronephrose, gastrointestinale Komplikationen usw.).
Wenn eine progrediente Fernmetastasierung bildgebend ausgeschlossen ist, eine sekundäre Hysterektomie unter perioperativer Monochemotherapie durchführen. Ein primär operatives Vorgehen vor der Chemotherapie ist zu vermeiden.
Die Überweisung bei High-risk-GTE an ein spezialisiertes Zentrum wird von vielen Autoren als signifikanter Einflussfaktor auf die Prognose der Erkrankung postuliert und deswegen als frühzeitige Maßnahme gefordert [Soper 1995].

Persistierende High-risk-GTE

Häufigkeit
Persistierende High-risk-TrophoblasttumorenB978-3-437-23751-5.10008-1#idx40:subtopicBei 12–30 % der Patientinnen mit High-risk-GTE tritt auch nach adäquater Therapie ein Rezidiv oder eine Persistenz (< 25 % hCG-Abfall nach dem 1. Zyklus) auf [Soper 1995].
Salvagetherapie
Der Erfolg der weiteren Therapie hängt entscheidend vom Ansprechen auf die folgende zytostatische Salvagetherapie, häufig in Kombination mit chirurgischer Intervention, ab. Chemotherapiekombinationen mit Etoposid und Cisplatin mit oder ohne Bleomycin, Vinblastin oder Ifosfamid führen in einigen multitherapierefraktären Fällen zum Erfolg. Keinesfalls leichtfertig bei Versagen einer primären, auch aggressiven Polychemotherapie in High-risk-Fällen auf die Salvagetherapie und damit auf kuratives Potenzial verzichten [Feltmate et al. 2006].
EMA/EP-Schema nach Vortherapie mit EMA/CO-Schema: Bei fehlendem Ansprechen auf das EMA/CO-Schema wurden die meisten positiven Erfahrungen gemacht mit der Substitution von Cyclophosphamid und Vincristin (CO-Teil des Schemas) durch:
Bei Durchführung dieser EMA/EP-Therapie auf eine sorgfältige Kontrolle der Nierenfunktion achten, da Cisplatin stark nephrotoxisch ist und Methotrexat über die Nieren ausgeschieden wird. Das Schema ist v. a. dann erfolgversprechend, wenn ein hCG-Plateau auf niedrigem Niveau (< 20 IU/l) oder ein Wiederanstieg nach Remission verzeichnet wird [Lurain 1998; Newlands et al. 2000].
Aufgrund der nachgewiesenen Wirksamkeit des EMA/EP-Schemas ist es als Standardtherapie nach Versagen auf eine EMA/CO-Therapie anzusehen.
BEP-Schema: Das früher häufig angewandte PVB-Schema (Cisplatin, Vinblastin und Bleomycin) wurde mit dem Einsatz von Etoposid durch das BEP-Schema (Cisplatin 20 mg/m2 KOF i. v. und Etoposid 100 mg/m2 KOF i. v. an den Tagen 1–4 mit Wiederholung nach 3 Wochen sowie Bleomycin 30 Einheiten i. v. wöchentlich, beginnend an Tag 1) ersetzt. Dieses Protokoll wird von einigen Zentren als Therapieversuch der Wahl nach Versagen von EMA/CO-EMA/EP verwendet. Mit einer ernsten Hämatotoxizität ist zu rechnen [Lurain 1998].
Weitere Chemotherapieprotokolle wurden bisher nur vereinzelt eingesetzt und mit kasuistischem Erfolg publiziert. 1994 wurde erstmals erfolgreich eine Hochdosis(HD)-Chemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation (PBSCTx) durchgeführt. Seither existieren mehrere Fallberichte mit unterschiedlichen Therapieerfolgen. Eine abschließende Beurteilung der Effektivität dieser Behandlungsform kann aufgrund der geringen Fallzahlen noch nicht erfolgen. Es gibt jedoch Hinweise, dass der Einsatz der HD-Chemotherapie mehr zur Vervollständigung der initialen Hochrisikotherapie als zur Salvagetherapie geeignet ist [Seckl et al. 1997].
Es liegen keine gesicherten Daten zur Effektivität von Zytostatika der neuesten Generation zur Behandlung der GTE vor.
Operative Therapie
Besitzt bei den multichemotherapierefraktären GTE einen deutlich höheren Stellenwert als bei der Initialtherapie der High-risk-Fälle. Erfolgversprechend ist v. a. die Resektion von solitären Foci zur Beseitigung kleiner, aber zytostatikarefraktärer Tumormassen. Vor Einleitung der chirurgischen Maßnahmen ein komplettes Screening (Sonografie mit Doppler, Röntgen-Thorax, CT oder MRT des Abdomens, Thorax und Schädels und Lumbalpunktion zur Messung der zerebrospinalen hCG-Konzentration) zum Ausschluss von progredienten Fernmetastasen durchführen.
Neue Untersuchungsverfahren zur Aktivitätskontrolle von Residualherden umfassen die Anti-hCG-AK-Ganzkörperszintigrafie und die F-Fluorodeoxyglukose-Positronenemissionstomografie.
Eine peri- und postoperative Chemotherapie sollte i. d. R. erfolgen [Seckl et al. 1997; Lurain 1998].

Placental Site Trophoblastic Tumor

Prognosefaktoren
PSTT, Placental Site Trophoblastic Tumor:TherapieB978-3-437-23751-5.10008-1#idx41Der maßgebliche Prognosefaktor beim PSTT ist der Nachweis von extrauterinem Tumorgewebe [Hopkins et al. 1985; Swisher et al. 1998].
Umstritten ist die Bedeutung der Mitosenzahl pro 10 Gesichtsfelder (HPF high power fields). Es wird heute allgemein eine Mitosenzahl/HPF von > 5 als relativer Risikofaktor akzeptiert.
Als ungünstiger Prognosefaktor gilt auch das Auftreten eines nephrotischen Syndroms.
Therapeutische Strategie
PSTT ist weitgehend zytostatikaresistent, deshalb ist die operative Therapie der erste und wichtigste Schritt zur Tumorreduktion und meist auch ausreichend.
Operative Therapie
In den meisten Fällen wurde bei makroskopisch unauffälligen Ovarien eine abdominale Hysterektomie und Adnektomie durchgeführt und damit eine Langzeitremission erzielt. Sind extrauterine Tumorlokalisationen bekannt, sind diese nach Möglichkeit ebenfalls chirurgisch anzugehen. Die Frage, ob eine Lymphonodektomie indiziert ist, kann derzeit nicht ausreichend beantwortet werden. Skip lesions (paraaortale Lymphknotenmetastasen ohne pelvine Manifestation) sind bekannt.
Chemotherapie
Bei einer primären Metastasierung, Tumorpersistenz oder Rezidiv eine aggressive Polychemotherapie durchführen. Die besten Erfahrungen liegen mit dem für High-risk-GTE vorgesehenen EMA/CO-Schema und dem EMA/EP-Schema vor, mit denen eine Reihe von Vollremissionen erzielt wurde [Newlands et al. 2000].
Der kombiniert chirurgisch-zytostatische Therapieansatz ist aufgrund der besonderen Stellung des PSTT unter den GTE auch in Hinblick auf die derzeitigen Unsicherheiten in der Einschätzung des zu erwartenden klinischen Verlaufs das erfolgversprechendste Therapiekonzept [Janni et al. 1999].

Nachsorge

Mit Ausnahme des PSTT steht für die Nachsorge aller GTE der hCG-Titer als weitgehend sensitiver und spezifischer Tumormarker zur Verfügung.
Nach Erreichen einer Remission bei Patientinnen mit einer malignen GTE für die Dauer von 3 Monaten eine 2-wöchentliche hCG-Kontrolle durchführen [Soper et al. 2004]. Anschließend kann das Intervall zwischen den hCG-Kontrollen auf 1 Monat verlängert werden. Die Kontrollen mind. für die Dauer eines Jahres fortführen. Manche Autoren empfehlen, dass High-risk-GTE-Patientinnen aufgrund der höheren Rezidivgefahr über 2 Jahre monatlich kontrolliert werden sollten [Berkowitz et al. 1996]. Obwohl Spätrezidive bei GTE sehr selten sind, ist eine halbjährliche Kontrolle des hCG lebenslang zu erwägen [Soper 1995]. Allerdings ist nach Ablauf eines Jahres nach Vollremission bei malignen GTE nur noch mit einem Rezidivrisiko von unter 1 % zu rechnen [Schmid et al. 2009; Ngan und Seckl et al. 1997].

Schwangerschaft und Kontrazeption

Hormonelle Kontrazeption bis zur Normalisierung der hCG-Werte und/oder Ende der Chemotherapie vermeiden höheres Risiko für die Notwendigkeit einer protrahierten chemotherapeutischen Behandlung [Seckl et al. 1997; Garrett et al. 2008].
Anschließend eine Schwangerschaft für die Dauer von einem Jahr durch Kontrazeption vermeiden. Nach dieser Zeit ist mit keinem erhöhten Abort- oder Fehlbildungsrisiko mehr zu rechnen [Matsui et al. 2004]. Orale Kontrazeptiva erhöhen das Rezidivrisiko nicht [Berkowitz et al. 1996].
Folgende Schwangerschaften sind mit einem Risiko von 1–2 % für eine erneute GTE assoziiert, deshalb bereits in der Frühschwangerschaft engmaschig sonografisch kontrollieren [Berkowitz et al. 1998].
Patientinnen nach erfolgreicher Therapie einer Blasenmole und nach einer zytostatischen Low-risk-Behandlung können mit einer unveränderten Fertilität rechnen, auch wenn sie eine prophylaktische Chemotherapie erhalten haben. Die Inzidenz von Fehlbildungen und Aborten ist der der übrigen Bevölkerung vergleichbar. Das Risiko für das Entstehen einer Blasenmole bei einer erneuten Schwangerschaft wird mit 1,3 % angegeben. Nach zwei Blasenmolen steigt das Risiko auf 19,5 % [Berkowitz et al. 1994; Loret et al. 1995].
Von manchen Autoren wird eine Beeinträchtigung der Fertilität durch Polychemotherapien (v. a. mit Cyclophosphamid, Cisplatin und Etoposid) beschrieben, jedoch keine Erhöhung des Risikos für kongenitale Fehlbildungen. Frauen nach erfolgreicher Therapie von GTE deshalb ermutigen, die Realisierung ihres Kinderwunsches zu versuchen. Der Entbindungsmodus folgt den allgemein gültigen maternalen und fetalen Indikationen [Berkowitz et al. 1994; Loret et al. 1995].

Literatur

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Bagshawe, 1992

K.D. Bagshawe Trophoblastic tumors: diagnostic methods, epidemiology, clinical features and managment M. Coppleson Gynecologic Oncology – Fundamental Principles and Clinical Practice 2nd ed 1992 Churchill Livingstone Edinburgh 1027 1042

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