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B978-3-437-23751-5.10007-X

10.1016/B978-3-437-23751-5.10007-X

978-3-437-23751-5

OHSS Grad II bei einer Patientin in der 4+6 SSW bei Z. n. ICSI [M406]

Doppler-Fluss-Muster von Ovarialgefäßen bei derselben Patientin [M406]

Häufigkeit des OHSS bei einer IVF/ICSI-Therapie in Deutschland 2009IVF:OHSSB978-3-437-23751-5.10007-X#idx7ICSI:OHSSB978-3-437-23751-5.10007-X#idx8

Tab. 7.1
Stimulation (%) Zahl gew. Eizellen OHSS III/ST [%]
GnRH kurz 3.573 8,52 8,01 4 0,11
  • Nur FSH

1.591 9,11 3 0,19
  • Nur hMG

1.415 7,58 1 0,07
  • FSH und hMG

439 6,06 0 0,00
  • Sonstige

122 5,57 0 0,00
  • Keine Angaben

6 8,67 0 0,00
GnRH lang 21.105 50,34 10,37 71 0,34
  • Nur FSH

11.699 11,13 50 0,43
  • Nur hMG

3.847 9,11 10 0,26
  • FSH und hMG

3.646 9,79 11 0,30
  • Sonstige

1.884 9,37 0 0,00
  • Keine Angaben

29 11,10 0 0,00
Ohne Analoga 4.158 9,92 8,71 6 0,14
  • Nur FSH

1.732 10,60 5 0,29
  • Nur hMG

887 8,60 0 0,00
  • FSH und hMG

492 8,55 0 0,00
  • Sonstige

525 6,04 0 0,00
  • Keine Angaben

522 5,50 1 0,19
Antagonisten 13.088 31,22 8,34 34 0,26
  • Nur FSH

7.254 9,43 27 0,37
  • Nur hMG

2.435 7,24 2 0,08
  • FSH und hMG

1.479 7,22 4 0,27
  • Sonstige

1.890 6,54 1 0,05
  • Keine Angaben

30 5,33 0 0,00
Summe 41.924 100,00 9,37 115 0,27

Einteilung des ovariellen Überstimulationssyndroms nach GolanÜberstimulationssyndrom:Klassifikation n. GolanB978-3-437-23751-5.10007-X#idx15

Tab. 7.2
Grad Symptome Ovargröße [cm]
1
  • Leichtes Spannungsgefühl im Unterbauch

  • Unwohlsein

5–10
2 Grad 1 + Übelkeit, Erbrechen, Durchfall 5–10
3 Grad 2 + Aszites > 10Aszites entscheidend
4 Grad 3 + Pleuraerguss, Luftnot, Atembeschwerden > 2
5 Grad 4 +
  • Zeichen der Hämokonzentration

  • Nierenfunktionseinschränkung

> 12

Therapeutisches Vorgehen bei OHSS im Rahmen einer reproduktionsmedizinischen Behandlung

Tab. 7.3
Prävention
  • Aufklärung vor Behandlungsbeginn

  • Sicherstellung einer telefonischen Erreichbarkeit während der Behandlung

  • Biochemischer Ausschluss einer Hyperandrogenämie, sonografischer Ausschluss einer PCO-S vor Therapiebeginn

  • Bei bekanntem hohem Risikoprofil (z. B. Z. n. OHSS): niedrige Gonadotropindosis

Sonografie Größe der Ovarien, Follikeldurchmesser, Follikelanzahl, Aszites, Pleuraerguss?
Biochemisches Monitoring E-2, Hämatokrit (Hkt), ggf. Gerinnungsparameter
Gonadotropinstimulation Niedrige Gonadotropindosis
  • Alter < 30 J. bei endokrinologischem Normalbefund

  • Bei bekannter immunologischer Hypersensibilität (Allergien)

  • Bei Verwendung des langen Protokolls mit GnRH-Agonisten-Suppression:

    • Mit der niedrigsten Standarddosis von Gonadotropinen starten

    • Während der Stimulation eher Step-down-Dosisreduktion

    • Bei absehbarer Ausbildung eines klinisch relevanten OHSS während der Stimulation mit subjektiver Beschwerdesymptomatik und maßiver Follikelrekrutierung bei rasch steigenden E-2-Werten > 5.000 pg/ml und Follikeldurchmessern von max. 14 mm an 2 Lösungsmöglichkeiten denken:

  • Abbruch der Behandlung: Keine weitere Gonadotropingabe, kein hCG, keine Punktion oder Insemination, Flüssigkeitsbilanzierung, ggf. Heparinisierung

  • Coasting mit Aussetzen der Gonadotropingabe bis zu E-2-Werten von max. 4.000 pg/ml und einem Follikeldurchmesser von mind. 16 mm. Wenn die Follikeldurchmesser mind. 16 mm betragen, ist eine reduzierte hCG-Gabe (5.000 IE) mit anschließender Punktion ggf. möglich

Ovulationsinduktion
  • Ggf. hCG-Gabe in der Dosis reduzieren oder auf sie ganz verzichten

  • Signifikant mildere Verläufe bei Einsatz von rekombinantem LH zur Ovulationsinduktion haben sich bisher nicht gezeigt

  • Bei Stimulationsprotokollen ohne den parallelen Einsatz von GnRH-Analoga ist die Ovulationsinduktion mit Ausnutzung des Flare-up-Effekts durch gezielte Gabe eines Superagonisten für die Ovulation möglich [Lewit 1996]

Lutealphasenunterstützung Keine hCG-Gabe in der Lutealphase!Wenn ein Transfer durchgeführt wurde: Progesteron lokal 400 mg/d (z. B. Utrogest Kps. vaginal 2–0–2) (Off-Label-Use) bis zum hCG-TestWenn hCG positiv (erhöhtes Abortrisiko), bis zum Ende der 12. SSW:
  • Hydroxyprogesteroncaproat 500 mg/Wo. (z. B. Proluton-Depot i. m. 250 mg 2/Wo.)

  • Estradiolvalerat 20 mg/Wo. (z. B. Estradiol-Depot i. m. 10 mg 2/Wo.)

Modifikation der Therapiefortführung
  • Ggf. können die Oozyten oder die fertilisierten Oozyten im Pronukleusstadium kryokonserviert werden, ohne dass ein Embryotransfer im aktuellen Behandlungszyklus durchgeführt wird

  • Wenn kleine Follikel mit unreifen Oozyten ohne hCG-Gabe aspiriert werden, ist ggf. eine In-vitro-Maturation (IVM) erforderlich

  • Kryokonservierung von Embryonen ist in Ausnahmefällen nach Information der zuständigen Ärztekammer möglich

Schmerztherapie Symptomatisch, z. B. durch nichtsteroidale Antiphlogistika

Therapeutisches Vorgehen bei OHSS nach einer reproduktionsmedizinischen Behandlung

Tab. 7.4
Stationäre Aufnahme
  • Großzügig bei Beschwerden jeder Art

  • Stadienadaptiert (ambulante Betreuung vertretbar bei Grad 1 und 2 nach WHO)

  • Bei Überstimulationsgrad 3 ist eine klinische Überwachung obligat (die Entscheidung zur Aufnahme sollte ca. 3–4 Tage nach reproduktionsmedizinischem Behandlungsende erfolgen)

Bettruhe
  • Wenn möglich, nur eingeschränkte Bettruhe

  • Mobilisierung nach Bedürfnis der Patientin, vorzugsweise langsame Bewegungen (cave: Stieldrehung)

Begleitende Maßnahmen
  • Ggf. Kühlen des Unterbauchs (Drosselung der Durchblutung der Ovarien)

  • Eiweißreiche Kost

Ultraschall
  • Verlaufskontrolle Aszites, Pleuraerguss

  • Größe der Ovarien

Senkung des Thromboserisikos
  • Kompressionsstrümpfe

  • Low-dose-Liqueminisierung

Flüssigkeitsbilanz
  • So viel wie möglich selbst trinken lassen (Zielgröße ca. 3 l/d Flüssigkeitszufuhr)

  • Infusionstherapie mit Ringer-Lösung 2 l/d, wenn keine 3–4 l oral erreichbar sind. Dies ist selten der Fall

  • Ggf. Plasmaexpander

  • Weitere Infusionstherapie entsprechend Klinik und Hkt (Ziel 35–40 %)

  • Gabe von Humanalbumin 20 % sehr zurückhaltend

  • Wenn möglich, kein Lasix. Dies löst eher eine noch markantere Verschiebung in den Extravasalraum aus

  • Die prophylaktische Gabe von Humanalbumin wird kontrovers diskutiert

Tägliche Überwachung klinischer Parameter Grad 1:Ambulante Kontrollen, evtl. mit Bestimmung relevanter Blutwerte (Hkt, Elektrolyte, Gesamteiweiß, Kreatinin, Thrombos, Leukos) zumindest alle 2–3 TageGrad 2:Ambulante Kontrolle engmaschiger (alle 1–2 Tage), Körpergewicht täglich. Die Gabe von Heparin zur Hemmung der Blutgerinnung in Erwägung ziehen, ggf. in Abhängigkeit von den Veränderungen der Blutwerte (Thrombos, Hkt)Grad 3:
  • Täglich: Einfuhr-/Ausfuhrkontrolle, Gewichtskontrolle, Bauchumfang, auf Ödeme achten, Lunge auskultieren, täglich BB, Hkt, Elektrolyte und Gesamteiweiß

  • Bei Besserung Intervall auf 2–3 Tage verlängern

  • Ab 14. Tag nach Follikelpunktion hCG-Test. Wenn positiv: Mit verzögerter Rückbildung des OHSS rechnen

Schmerztherapie Symptomatisch, z. B. durch nichtsteroidale Antiphlogistika
3. Kompartiment
  • Zurückhaltung bei Pleura- und Aszitespunktion (max. 1–1,5 l pro Sitzung)

  • Aszitespunktion sollte nur durchgeführt werden, wenn die Atemnot im Vordergrund steht und klinisch bedrohliche Ausmaße annimmt. Die Entlastung wird meist sehr schnell wieder aufgehoben, und die Flüssigkeitsbilanzierung leidet darunter.

Ultima Ratio
  • Bei Oligo-/Anurie Dopamingabe in Nierendosis. Hier ggf. Furosemid wegen seiner kaliumausscheidenden Wirkung erforderlich

  • Bei lebensbedrohlichen, medikamentös nicht beherrschbaren Zuständen bleiben als einzige Maßnahmen der Schwangerschaftsabbruch oder die Entfernung der Ovarien

  • Generell muss der Erfolg einer operativen Intervention äußerst zurückhaltend gewertet werden

Übersicht zu Behandlungsempfehlungen und den korrespondierenden Evidenzleveln

[nach Humaidan 2010]

Tab. 7.5
Senken der Gonadotropindosis
  • Milde Stimulation (IVF)

  • Kein FSH am Tag der hCG-Gabe

  • Mindestens eine RCT (randomized controlled trial)

  • Mindestens eine gut strukturierte, kontrollierte Studie ohne Randomisierung

  • Mindestens eine andere gut strukturierte, quasi experimentelle Studie

  • Expertenkommentar

  • Bericht oder Meinung und/oder klinische Erfahrung anerkannter Fachkreise

Einsatz von GnRH-Antagonist
  • Senkung des OHSS-Risikos

  • Reduktion der Hospitalisierungsrate

  • Reduktion der Rate an Sekundärinterventionen wie Coasting oder Abbruch

Systematisches Review und Metaanalyse eines RCT
Reduzierte Dosis von hCG zur Ovulationsinduktion Scheint die Rate an schweren OHSS zu reduzieren. Es werden aber RCTs benötigt Systematisches Review und Metaanalyse eines RCT
In-vitro-Maturation (IVM) Vielversprechend, aber noch keine Daten vorhanden
  • Systematisches Review und Meta-Analyse eines RCT

  • Mindestens eine gut strukturierte, kontrollierte Studie ohne Randomisierung

Abbruch der Behandlung
  • Expertenkommentar

  • Bericht oder Meinung und/oder klinische Erfahrung anerkannter Fachkreise

Coasting Scheint das Risiko eines OHSS zu minimieren, aber nicht vollends zu beseitigen Systematisches Review und Metaanalyse eines RCT
Alternative Wirkstoffe zur Ovulationsinduktion, z. B. GnRH-a Signifikante Reduktion Mindestens eine RCT
Alternative Wirkstoffe zur Ovulationsinduktion, z. B. rekombinantes humanes LH Scheint wirkungsvoll, aber die Schwangerschaftsraten scheinen niedriger zu sein und die Kosten hoch Mindestens eine RCT
Kryokonservierung aller Embryonen In Deutschland ist das Einfrieren von Embryonen nur in Notfällen erlaubt Mindestens eine RCT
Albumingabe Scheint nicht effektiv Systematisches Review und Metaanalyse eines RCT
Hydroxyethylstärke
  • Scheint das Risiko eines leichten und mittleren OHSS zu minimieren

  • Eindeutige Daten fehlen, daher keine Empfehlung

Systematisches Review und Metaanalyse eines RCT
Aromatasehemmer Keine Literatur verfügbar
Dopaminagonisten Besser als Plazebo aber keine vollständige Risikoreduktion Mindestens eine RCT
Glukokortikoide Widersprüchliche Ergebnisse, vermutlich wirksam am Beginn einer Stimulation Mindestens eine gut strukturierte, kontrollierte Studie ohne Randomisierung

Ovarielles Überstimulationssyndrom

Markus S. Kupka

  • 7.1

    Definition158

  • 7.2

    Epidemiologie158

  • 7.3

    Ätiologie159

    • 7.3.1

      Auslösende Medikamente159

    • 7.3.2

      Risikofaktoren160

  • 7.4

    Pathophysiologie160

  • 7.5

    Klassifikation161

    • 7.5.1

      Einteilung nach Schweregrad161

    • 7.5.2

      Einteilung nach Zeitpunkt der Manifestation162

  • 7.6

    Klinik162

  • 7.7

    Diagnostik163

    • 7.7.1

      Diagnostische Strategie163

    • 7.7.2

      Durchführung163

  • 7.8

    Therapie165

  • 7.9

    Komplikationen167

  • 7.10

    Prognose168

  • 7.11

    Evidenzbasierte Medizin168

Definition

Das ovarielle Überstimulationssyndrom (ovarian hyperstimulation syndrome; OHSS, ovarielles ÜberstimulationssyndromB978-3-437-23751-5.10007-X#idx3:subtopicOHSS) ist eine meist iatrogen induzierte überschießende Antwort auf eine Stimulationstherapie im Rahmen der assistierten Reproduktion (ART). Es ist ein generalisiertes, schwerwiegendes Krankheitsbild, das potenziell lebensbedrohlich werden kann.
Es gibt Einzelfalldarstellungen zu spontan auftretenden OHSS.
Historisch betrachtet muss das als Meigs-Syndrom Meigs-SyndromB978-3-437-23751-5.10007-X#idx4:subtopicbeschriebene Phänomen der benignen Ovarialfibrome, verbunden mit Aszites und Hydrothorax, genannt werden. Es wurde bereits 1937 von dem Gynäkologen Dr. Joe V. Meigs und dem Internisten Dr. John W. Cass beschrieben – lange bevor Gonadotropine zur Stimulationsbehandlung zur Verfügung standen.

Epidemiologie

Die Angaben zur Häufigkeit des Überstimulationssyndroms mit moderatem oder schwerem Ausbildungsgrad schwanken sehr und werden in der Literatur i. d. R. mit 0,3–5 % angegeben [Westergaard 2000; Neulen 2001]. Ältere Publikationen berichten meist über eine höhere Inzidenz (1–10 %), was einerseits eine gewisse Sensibilitätsänderung unter Reproduktionsmedizinern reflektiert, andererseits sind auch neue pharmakologische Substanzen in der Lage, das Auftreten eines OHSS zu senken [Brinsden 1995].
Nach den Jahresberichten des Deutschen IVF-Registers beträgt die Rate an schweren Überstimulationssyndromen < 1 % (WHO-Einteilung in 3 Stufen). Im Jahr 2009 trat bei 0,27 % von knapp 42.000 Stimulationsverläufen im Rahmen einer In-vitro-Fertilisation (IVF)In-vitro-Fertilisation (IVF):OHSSB978-3-437-23751-5.10007-X#idx5 bzw. einer intrazytoplasmatischen Spermieninjektion (ICSI)Intrazytoplasmatische Spermieninjektion (ICSI):OHSSB978-3-437-23751-5.10007-X#idx6 ein OHSS auf [Deutsches IVF-Register, Jahrbuch 2009], Tab. 7.1.
Die meisten Einrichtungen setzen zur kontrollierten Überstimulation der Ovarien Gonadotropine ein, sodass eine leichte Überstimulation häufig anzutreffen ist. Moderate und schwere Ausbildungsgrade stellen dagegen eine ernste und bedrohliche Komplikation der Stimulationstherapie dar. Hierbei haben sich auch in den Stimulationsprotokollen entscheidende Unterschiede gezeigt:
  • Die höchste Rate (0,4 %) wird in Deutschland im sog. langen Protokoll beobachtet. Rationale dabei ist die Unterdrückung der physiologischen GnRH-Ausschüttung, sodass ein vorzeitiger endogener LH-Anstieg verhindert wird. Bei einem solchen endogenen LH-Anstieg muss die Behandlung vorzeitig abgebrochen werden, da entweder eine Follikelpunktion frustran enden würde oder die Oozytenqualität unzureichend ist. Bevor protektive Stoffgruppen verfügbar waren (Agonisten und Antagonisten des GnRH), wurden bis zu 15 % aller Stimulationsbehandlungen vorzeitig abgebrochen [Diedrich 1988].

  • Die niedrigste Rate (12 von 4.158) wird bei Behandlungszyklen beobachtet, bei denen weder ein Agonist noch ein Antagonist des GnRH eingesetzt wurde. Da in einem solchen Protokoll kein Schutz vor einem endogenen LH-Anstieg vorliegt, ist zu vermuten, dass das intensivere Zyklusmonitoring frühzeitiger Anzeichen eines OHSS entdecken lässt.

Ätiologie

Auslösende Medikamente

Bei der kontrollierten ovariellen Ovarielle Stimulation, kontrollierteB978-3-437-23751-5.10007-X#idx9:subtopicStimulation (controlled ovarian hyperstimulation, COH, kontrollierte ovarielle StimulationB978-3-437-23751-5.10007-X#idx10:subtopicCOH) ist es durch das große, in der Embryonalperiode angelegte Reservoir an Oozyten möglich, die Steuermechanismen der physiologischen Monoovulation auszuschalten und eine Polyovulation zu induzieren. Eine gewisse Form der Überstimulation ist somit gewollt.
Verwendete Medikamente:
  • Antiöstrogene (z. B. Clomifencitrat, CC).

  • Humanes Menopausen-Gonadotropin (HMG).

  • Gonadotropine (FSH, LH).

  • Agonisten des Gonadotropin-Releasing-Hormons (GnRH).

  • Humanes Choriongonadotropin (hCG).

Humanes Choriongonadotropin stellt den entscheidenden Triggermechanismus zur Ovulationsinduktion und damit auch zur Auslösung eines OHSS dar.
Das Krankheitsbild tritt i. d. R. 5–10 Tage nach hCG-Gabe auf. Eine hCG:OHSSB978-3-437-23751-5.10007-X#idx11sich entwickelnde Schwangerschaft oder weitere hCG-Gaben zur Unterstützung der Lutealphase können die Symptome später auftreten lassen und sie verstärken.

Risikofaktoren

  • Eine hohe Ansprechrate auf eine kontrollierte ovarielle Stimulation.

  • Das Vorliegen eines polyzystischen Ovarsyndroms (PCO-S), dieses ist zudem häufig mit einer ovariellen Hyperandrogenämie verbunden.

  • Der Gebrauch von hCG.

Das Überstimulationssyndrom wird in Fallberichten auch als spontan auftretend beschrieben [Ayhan 1996; Chae 2001]. In der überwiegenden Anzahl der Fälle ist es jedoch als iatrogene Erkrankung zu klassifizieren [Kissler 2002].

Pathophysiologie

Zentraler Mechanismus bei der Ausbildung der typischen klinischen Symptome ist die Erhöhung der Kapillarpermeabilität. Diese führt zur Flüssigkeitsverschiebung aus dem Intravasalraum in das sog. 3. Kompartiment, v. a. in die großen Körperhöhlen. Eine Hämokonzentration im Intravasalraum ist die Folge.
Die Permeabilitätsänderung ist in ihrem Grundmechanismus noch nicht vollständig verstanden [Schubert 2002]. Bekannt sind:
  • Zahlreiche beeinflussende Substanzen: Renin-Angiotensin-System (siehe Kasten), Histamine, Serotonin, Prolaktin, Prostaglandine.

  • Weitere Faktoren, die v. a. die Permeabilität der Gefäße erhöhen, wurden aktuell ermittelt: Vaskulärer Permeabilitätsfaktor (VPF), immunreaktives Endothelin, Interleukine.

Als Folge der erhöhten Kapillarpermeabilität kommt es unmittelbar zu Verschiebungen im Wasser- und Elektrolythaushalt als entscheidendem Mechanismus für die meisten Komplikationen. Aus dem Intravasalraum tritt nicht nur Flüssigkeit, sondern auch Protein (Albumin) aus. Dadurch sinkt der onkotische Druck im Intravasalraum, was den Flüssigkeitsabstrom noch verstärkt. Eine Hypovolämie und Flüssigkeitseinlagerung in die großen Körperhöhlen (Abdomen, Pleura, Perikard, Labien usw.) sowie in den Interzellularraum sind die Folge. Letztlich können eine Hyponatriämie und damit verbunden eine hypotone Dehydratation auftreten.

Renin-Angiotensin-System

Renin-Angiotensin-System:beim ÜberstimulationssyndromB978-3-437-23751-5.10007-X#idx12Seine Bedeutung für die Pathogenese des OHSS wurde schon früh beschrieben [Navot 1987].

In Abhängigkeit vom Schweregrad des OHSS steigt der Plasmareninspiegel. Durch die Hypovolämie wird dabei u. a. die Renin-Angiotensin-Kaskade aktiviert. Renin wird dann nicht nur aus dem juxtaglomerulären Apparat der Niere, sondern auch aus dem Ovar selbst sezerniert, da sowohl Prorenin als auch aktives Renin in humanen Thekazellen synthetisiert werden kann.

Bereits 1987 konnte Lightman zeigen, dass HMG und hCG die ovarielle Proreninproduktion sowie die Reninaktivität in der Follikel und Peritonealflüssigkeit erhöhen [Lightman 1987].

Bei ovarieller Stimulation sind in der Follikel- und Peritonealflüssigkeit nicht nur Prorenin und Renin, sondern auch Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE), Angiotensinogen sowie Angiotensin I und II nachweisbar [Delbaere 1997]. Letzteres führt u. a. zur Angioneogenese und erhöht die Kapillarpermeabilität.

Therapieversuche im Tiermodell mit ACE-Hemmern erwiesen sich als wenig erfolgversprechend [Morris 1995].

Der Vascular-Endothelial-Growth-Factor (VEGF) stellt Vascular-Endothelial-Growth-FactorB978-3-437-23751-5.10007-X#idx13:subtopicnach aktuellem VEGFB978-3-437-23751-5.10007-X#idx14:subtopicWissensstand ebenfalls einen wesentlichen Faktor für die erhöhte Gefäßpermeabilität dar [Molskness 2004].
VEGF soll unter physiologischen Bedingungen Einfluss auf die Ausbildung von Gefäßen haben, die um das Corpus luteum (graviditatis) entstehen. Hier wird die zentrale Rolle des hCG (exogen zugeführt oder auch endogen produziert) bei der Triggerung der pathologischen Abläufe deutlich [Geva 2000]. Zwischen der Endothelzellpermeabilität und dem VEGF-Gehalt der Peritonealflüssigkeit konnte ein linearer Zusammenhang nachgewiesen werden [Levin 1998].
Weiterhin konnte gezeigt werden, dass VEGF auch zu einer verstärkten Freisetzung des von-Willebrand-Faktors führt, was zur Erklärung thromboembolischer Ereignisse im Zusammenhang mit einem OHSS beitragen kann [Clauss 1990].
Zahlreiche weitere Faktoren wurden im Zusammenhang mit der Entstehung und Progredienz eines Überstimulationssyndroms diskutiert. So wurden neben Prostaglandinen und Histamin auch bestimmte Zytokine, wie z. B. Interleukin-1, -2, -6 und -8, sowie der Tumornekrosefaktor (TNF) untersucht.
Die Identifizierung einer Mutation des FSH-Rezeptor-Gens, die mit einer erhöhten Sensitivität auf hCG verbunden zu sein scheint, führte zu der Vermutung, dass spontan auftretende Überstimulationssyndrome hier ihren pathophysiologischen Hintergrund haben [Delbaere 2004].

Klassifikation

Einteilung nach Schweregrad

Eine Vielzahl von Skalierungsmodellen des ovariellen Überstimulationssyndroms wurde bereits publiziert. Die Stufenanzahl reicht dabei von 3 bis 6. Bekannt sind die Einteilung der WHO von 1973 in 3 Grade und das System von Golan (Tab. 7.2), das in der klinischen Praxis weit verbreitet ist [Golan 1989]. Wenn Klassifizierungen erfolgen, sollte die Quelle angegeben werden. dieses ist leider oft nicht der Fall.

Einteilung nach Zeitpunkt der Manifestation

Early-onset-OHSS:
  • Early-onset-OHSSB978-3-437-23751-5.10007-X#idx16:subtopicKlinische Manifestation 3–7 Tage nach Ovulationsinduktion.

  • Durch das zur Oozytenmaturation bzw. Ovulationsinduktion verabreichte hCG induziert [Lyons 1994; Mathur 2000].

Late-onset-OHSS:
  • Late-onset-OHSSB978-3-437-23751-5.10007-X#idx17:subtopicKlinische Manifestation 12–17 Tage nach Ovulationsinduktion.

  • Das endogene hCG in der Frühschwangerschaft spielt die zentrale Rolle bei der Entstehung [Mathur 2000].

Klinik

Die klinischen Leitsymptome reichen vom abdominellen Spannungsgefühl mit zystisch vergrößerten Ovarien über Aszitesbildung, Hämokonzentration, Hydrothorax und Dyspnoe bis zu Gerinnungsstörungen und Einschränkungen der Nierenfunktion.
  • Niere:

    • Hypovolämie und arterielle Hypotonie können zu Oligo- bis Anurie und prärenalem Nierenversagen führen (Bestimmung von Kreatinin, Kalium und Harnstoff).

    • Mikrozirkulationsbedingte Schädigung des Nierenparenchyms.

    • Der erhöhte intraabdominelle Druck kann die Nierenausscheidung negativ beeinflussen.

  • Atmungssystem:

    • Behinderte Atemexkursion (Zwerchfellhochstand, Pleuraergüsse).

    • Ein Übertritt von Aszites entlang dem Ductus thoracicus durch das Zwerchfell kann das Auftreten eines unilateralen rechtsseitigen Hydrothorax bewirken. Die Ausbildung eines Hydrothorax ohne nennenswerten Aszites ist auch beschrieben [Rabinerson 2000].

    • Bedingt durch die erhöhte Permeabilität des pulmonalen Kapillarendothels mit interstitiellem Lungenödem ist die Ausbildung eines lebensbedrohlichen Atemnotsyndrom (ARDS) möglich. Folge kann die Fibrinauskleidung der Alveolen und Bronchiolen sowie Proliferation des Alveolarepithels sein.

  • Leber und Blut:

    • Ein interstitielles Ödem führt durch die erhöhte Kapillarpermeabilität zur Zellschädigung, die sich durch erhöhte Transaminasen nachweisen lässt.

    • Die veränderte Produktion von Gerinnungsfaktoren kann zur Thromboseentstehung beitragen.

    • Thromboembolische Prozesse treten beim Überstimulationssyndrom gehäuft auf und sind für einen Teil der schweren Krankheitsverläufe verantwortlich.

    • Die Hämokonzentration bewirkt eine Leuko- und Thrombozytose mit Aktivierung des Gerinnungssystems.

    • Erhöhungen verschiedener Gerinnungsfaktoren wurden im Zusammenhang mit einem OHSS beschrieben [Kodama 1996]. So wird der Von-Willebrand-Faktor in den Endothelzellen vermehrt ausgeschüttet. Ursächlich ist hierbei der VEGF zu nennen, der ebenfalls die Ausschüttung von thromboplastischem Material aus den Monozyten bewirken soll.

    • Als eher unspezifisch ist die Wirkung von Östradiol auf den Leberstoffwechsel mit der Zunahme von Fibrinogen und der Faktoren VII, VIII, X und XII zu werten.

  • Magen-Darm-Trakt: Erbrechen und Diarrhoe können kombiniert mit Nahrungs- und Flüssigkeitsintoleranz auftreten.

Diagnostik

Diagnostische Strategie

Viele Versuche wurden unternommen, um eine Art Frühwarnmarker zu etablieren. DAngelo beschreibt in einer Serie von 40 Patientinnen mit Überstimulationssyndrom einen Östradiolwert von > 3.354 pg/ml am 11. Tag der ovariellen Stimulation als Schwellenwert, mit dem eine Sensitivität und Spezifität von 85 % erreicht werden kann [D'Angelo 2004].
Letztlich hat sich aber das sorgfältige biochemische und sonografische Zyklusmonitoring in Kombination mit der subjektiven Beschwerdesymptomatik der Patientinnen als zuverlässigste Methode erwiesen.
Nur zu einem geringen Grad werden Patientinnen mit einem OHSS in der Klinik betreut, in der auch die reproduktionsmedizinische Behandlung erfolgte. Zwei Drittel der momentan 121 deutschen IVF-Zentren sind im niedergelassenen Bereich angesiedelt und verfügen nicht über stationäre Betreuungsmöglichkeiten. Daher ggf. anamnestische Daten dort in Erfahrung bringen.
In einigen Fällen werden Patientinnen nicht in gynäkologische, sondern in internistische Abteilungen überwiesen. Hier ist nicht selten eine eher zu umfangreiche Diagnostik üblich, die v. a. auch maligne Prozesse mit einschließt. Die zurückhaltende Vorgehensweise bzgl. Aszites- und Pleurapunktion ist Domäne erfahrener Einrichtungen.

Durchführung

Anamnese
  • Art der Stimulation.

  • Punktion ja/nein.

  • Transfer ja/nein.

  • Medikamentöse Lutealphasenunterstützung?

Sonografie Ovargröße, Corpus-luteum-Zyste, Aszites, Pleuraerguss, ggf. Gravidität? (Abb. 7.1 und Abb. 7.2).
Untersuchung
  • Tastbefund: Abwehrspannung, Aszitesmenge, Beinödeme, Lungenperkussion.

  • RR, Messung von Bauchumfang und Gewicht.

  • Einfuhr- und Ausfuhrkontrolle.

  • Auskultation: Lunge.

Labor Hämatokrit, Blutbild, Gerinnung, Serumchemie, Elektrolyte, Eiweiß, Kreatinin, CRP, E-2, ggf. hCG (frühestens 14 Tage nach Punktion, wenn ein Embryotransfer durchgeführt wurde).

Tipp für die Praxis

Die Amerikanische Gesellschaft für Reproduktionsmedizin (ASRM) hat in ihrer umfangreichen Leitlinien-Sammlung einen Beitrag zum Überstimulationssyndrom publiziert, der alle wesentlichen Kriterien beinhaltet [Ovarian hyperstimulation syndrome 2003].

Therapie

Überstimulationssyndrom, ovarielles:TherapieB978-3-437-23751-5.10007-X#idx18Die Therapie des Überstimulationssyndroms erfordert z. T. die Kooperation mit anderen Fachgebieten wie Intensivmedizin oder Gerinnungsphysiologie. Da eine Latenzzeit zwischen dem Ende einer reproduktionsmedizinischen Behandlung und dem manifesten Bild einer Überstimulation vorliegen kann, sind nicht immer die spezialisierten Zentren erste Anlaufstation. Das kann zu Fehleinschätzungen und falscher Therapie führen. Themenbezogene Fortbildungen und wissenschaftliche Publikationen sind deshalb erfreulicherweise immer häufiger auch in anderen Fachdisziplinen zu finden.
Die therapeutischen Schritte des Überstimulationssyndroms richten sich nach dem klinischen Ausprägungsgrad und sollten bereits im Vorfeld durch Strategien zur Vermeidung beginnen.
Prinzipiell kann man Therapieoptionen im Rahmen einer reproduktionsmedizinischen Behandlung (Tab. 7.3) und im Zeitraum nach Abschluss einer solchen Behandlung einteilen (Tab. 7.4).
Neue Untersuchungen haben gezeigt, dass die Gabe von Dopaminagonisten in der Phase vor der Ovulationsinduktion die ovarielle Ansprechbarkeit auf FSH reduziert [Humaidan 2010]. Dabei können Dopaminagonisten auch auf den VEGF-Rezeptor Einfluss nehmen, der wiederum eine Rolle bei der vaskulären Hyperpermeabilität spielt.
Dopaminagonisten können den Ausprägungsgrad eines ovariellen Überstimulationssyndroms reduzieren, aber das Auftreten nicht komplett verhindern. Umfangreiche Studien dazu fehlen bislang [Gmez 2010]. Eine klinische Anwendung bestand beispielsweise in der Gabe von 0,5 mg Cabergoline oral über 7 Tage bzw. 250 mg Ganirelix SC täglich an zwei aufeinanderfolgenden Tagen während der Stimulationsphase [Rollene 2009].
Behandlungsempfehlungen Tab. 7.5.

Komplikationen

Eine deutliche Zunahme der Ateminsuffizienz, maßive Aszitesbildung und Zeichen des Nierenversagens erfordern ggf. die interdisziplinäre Kooperation zur Intensivmedizin.

Prognose

Prinzipiell ist der Ausbildungsgrad bei Vorliegen einer Schwangerschaft meist deutlicher; die Rückbildung erfolgt verzögert.
Durchschnittlich ist nach 6–8 Tagen stationärer Betreuung ein Rückgang der Beschwerdesymptomatik zu verzeichnen. Dabei ist die anschließende ambulante Kontrolle bis zur Rückbildung der Ovargröße auf < 5 cm und der Aszitesmenge auf Normalniveau zu empfehlen. Die Gefahr einer Stieldrehung sollte dann gebannt sein.
In Einzelfällen kann die stationäre Therapie auch mehrere Wochen erforderlich sein. Dies ist besonders häufig bei gleichzeitig eingetretener Gravidität (v. a. bei Mehrlingsschwangerschaft) der Fall.

Evidenzbasierte Medizin

Die Cochrane-Bibliothek enthält 12 relevante Angaben zum Überstimulationssyndrom. So konnte z. B. kein signifikanter Unterschied bezüglich des Auftretens eines OHSS unter der Verwendung von rekombinantem FSH bzw. urinären Gonadotropinen gefunden werden [Bayram 2004].
Beim Vergleich der Akuttherapie von Kryokonservierung der Gameten und i. v. Humanalbumingabe konnte kein Unterschied gezeigt werden.
Die elektive Kryokonservierung konnte im Vergleich zum Transfer der gewonnenen Embryonen ebenfalls keinen Vorteil demonstrieren [D'Angelo 2004a].
Ein signifikanter Vorteil von coasting konnte bisher nicht gezeigt werden [D'Angelo 2004b].

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