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B978-3-437-22205-4.00004-1

10.1016/B978-3-437-22205-4.00004-1

978-3-437-22205-4

Abb. 4.1

[L190]

OrganogeneseOrganogenese und vulnerable Phasen (dunkelblau: besonders empfindlich; hellblau: mäßig empfindlich)

Abb. 4.2

[L157]

Klinik bei Down-Down-Syndrom und Turner-Turner-SyndromSyndrom

Pränatale Pränatale SchädigungSchädigung in Abhängigkeit vom Zeitpunkt des Einwirkens der SchwangerschaftNoxenGenopathienGametopathienFetopathienEmbryopathienBlastopathienNoxe

Tab. 4.1
Bezeichnung Zeitpunkt Art und Ort des Schadens
Genopathie präkonzeptionell Genloci
Gametopathie präkonzeptionell Chromosomenaberrationen
Blastopathie Tag 1–14 (18) p. c. Schädigungen der befruchteten Blastozyste, in deren Folge sie sich nach dem Alles-o.-nichts-Prinzip folgenlos im Uterus einnistet o. abstirbtKomplexe Fehlbildungen: Doppelbildungen, Fehlen ganzer Körperteile
Embryopathie bis Wo. 8. p. c. (Genitalentwicklung bis Wo. 10 p. c.) Während der Organogenese: komplexe Organfehlbildungen, schwere morphol. Defekte durch:
  • Virusinf. (Röteln, CMV)

  • Medikamente (Thalidomid, Retinol)

  • Strahlen (natürliche, Rö-Strahlen)

Fetopathie ab Wo. 9 p. c. Nach Abschluss der Organogenese Ausreifungsstörungen, physiol. Defekte durch:
  • Infekte

  • Blutgruppen- o. Rh-Inkompatibilitäten

  • Maternale Stoffwechselerkr.

  • Strahlen (natürliche, Rö-Strahlen)

Vergleich von Amniozentesevs. ChorionzottenbiopsieAmniozentese und ChorionzottenbiopsieChorionzottenbiopsie

Tab. 4.2
Methode Amniozentese Chorionzottenbiopsie
Zeitpunkt ab 15+0. SSW ab 11+0. SSW
Durchführung transabdominal transabdominal, transzervikal
KO-Rate: Blutung, Abort, Leakage, Rh-Sensibilisierung < 0,5 % Zervikal: Gesamt < 5 %, Aborte < 2 %
Abdominal: Aborte < 1 %
Dauer der Auswertung 24 h: Schnelltest-FISH
3 Wo.: struktureller Befund
24 h: Schnelltest
3 Wo.: struktureller Befund
Kulturprobleme maternale Verunreinigungen maternale Verunreinigungen
Interpretationsprobleme Mosaike, Polymorphismen Mosaike, z. T. nur Plazenta betreffend
Kontrollmöglichkeiten Reamniozentese, Chordozentese Amniozentese (in ca. 3 % erforderlich)

Autosomale Chromosomenanomalien Pätau-SyndromPätau-SyndromEdwards-SyndromEdwards-SyndromDown-SyndromDown-SyndromCri-du-chat-SyndromCri-du-chat-SyndromChromosomenanomalienautosomale

Tab. 4.3
Down-Sy. Edwards-Sy. Pätau-Sy. Cri-du-chat-Sy.
Synonyme Trisomie 21, M. Langdon-Down Trisomie 18 Trisomie 13 Partielle Monosomie 5p-
Betroffenes Chromosom 21 Gruppe F 17 o. 18 Gruppe D 13, 14 o. 15 Deletion des kurzen Arms von 5
Gesamthäufigkeit Lebendgeborene 1 : 700 1 : 8.000
M : F = 4 : 1
1 : 4.000 bis 1 : 10.000 1 : 50.000
Klinik Geistige Retardierung, charakteristische Dysmorphien (Abb. 4.2), Muskelhypotonie, Cutis laxa, Herzvitien, Immunschwäche (Infektanfälligkeit, Leukämierate ↑) Große Variabilität u. Komplexität: schwere psychomotorische Retardierung, primordialer Kleinwuchs, typische Gesichtsdysmorphien Kraniofaziale Dysmorphien, Polydaktylie, Herzfehler, kapilläre Hämangiome Katzenschreiartiges Schreien bei NG, kraniofaziale Dysmorphien
Prognose Durch gezielte sonderpädagogische Förderung lern- u. integrationsfähig infaust infaust IQ beim Kind < 50 IQ beim Erw. < 20
Lebenserwartung ca. 60 J 90 % Letalität im 1. Lj. 70 % Letalität in den ersten 6 Mon.

Gonosomale Chromosomenanomalien Turner-SyndromKlinefelter-SyndromChromosomenanomaliengonosomale

Tab. 4.4
Turner-Sy. Klinefelter-Sy.
Charakteristika (Synonyme) Weiblicher prim. hypergonadotroper Hypogonadismus Männlicher prim. hypergonadotroper Hypogonadismus
Chromosomensatz 45XO o. Mosaike 47XXY o. Mosaike
Häufigkeit 1 : 3.000 Geburten (95 % der XO-Grav. enden jedoch durch Frühabort) 1 : 400 lebend geborene Knaben
Klinik Kleinwuchs, Infantilismus, Lymphödem, Pterygium colli, Schildthorax, fakultativ Herzfehler (Aortenisthmusstenose), Infertilität Eunuchoider Hochwuchs, Pubertas tarda, weiblicher Behaarungstyp, retardiertes Knochenalter, frühzeitige Osteoporose, verschiedene Dysmorphie-/Dysplasiezeichen
Intellekt meist normal häufig Oligophrenie, endokrin bedingtes hirnorganisches Psychosy.

Risiko für Chromosomenanomalien (gilt insb. für Trisomie 21) ChromosomenanomalienRisikoTrisomieRisiko

Tab. 4.5
Alter der Mutter (J.) Anomalien (%) Alter der Mutter (J.) Anomalien (%) Alter des Vaters
31–32 0,15 40–41 2,5 Abhängigkeit vom väterlichen Alter wird als weniger entscheidend erachtet. Ein signifikant erhöhtes Risiko besteht erst ab dem 45. Lj.
33–34 0,25 42–44 4
35–36 0,7 45–46 9
37–39 1,5 47–48 18

Phenylketonurie, NeugeborenesNeugeborenenscreeningHypothyreose, NeugeborenesGalaktosämie, NeugeborenesBiotinidasemangel, NeugeborenesNeugeborenenscreeningNeugeborenenscreeningerweitertes

Tab. 4.6
TSH Phenylalanin Galaktose Biotinidase
Erkrankung Hypothyreose Phenylketonurie (PKU) Galaktosämie Biotinidasemangel
Häufigkeit 1 : 3.000 1 : 10.000 1 : 40.000 1 : 60.000
Klassische Symptome Struma, Nabelbruch, Icterus prolongatus blond, blauäugig, geistig retardiert Ikterus, Erbrechen, Lethargie, Katarakt an Haut (Exantheme), Haaren (Ausfall), Hirn (Krampfanfälle)
Zeitpunkt des Auftretens erster Symptome evtl. 1. Lm mit 6 Mon. evtl. Ende 1. Lw evtl. mit 2 Wo.
Therapie L-Thyroxin phenylalaninarme Diät laktosefreie Diät Biotinmedikation
Prognose in Abhängigkeit vom Therapiebeginn
  • Früh: IQ um 100

  • Ohne: IQ 70–80

  • Früh: IQ um 100

  • Ab Symptom: IQ 70–80

  • Ohne: IQ < 30

  • Früh: IQ o. B.

  • Ohne: Langzeitprogn. unsicher, häufig Tod im Säuglingsalter

  • Früh: IQ o. B.

  • Ohne: unterschiedlich

Gezielte Nachweisverfahren TSH u. fT4 i. S.; RIA o. Immunassay Phenylalanin i. S. fluorometrisch, chromatografisch Galaktose i. S. enzymatisch kolorimetrische Bestimmung

Geschätzte mittlere Strahlendosis für das Ungeborene bei RöntgendiagnostikStrahlendosis, Schwang.Röntgendiagnostik in der StrahlenbelastungRöntgendiagnostikGraviditätStrahlenbelastungUngeborenes

Tab. 4.7
Aufnahmetechnik/untersuchte Körperregion der Mutter Strahlendosis (mSV)
Konventionelles Rö
Obere Extremität 0,01
Untere Extremität 0,01
HWS 0,02
Schädel 0,04
Thorax 0,08
BWS 0,09
Gallenblase 2,0
LWS 2,8
Abdomen-Übersicht 2,9
Hüfte 3,0
Oberer Gastrointestinaltrakt 3,6
Becken-Übersicht 4,4
Kontrastmitteluntersuchungen
i. v. Pyelogramm 4,0
Intestinaltrakt (Barium-Kontrast) 4,4
Computertomografie
Schädel 2,0
Thorax 6–10
Abdomen 10–25

= mGy bei Rö-Strahlen

Genetik, Pränataldiagnostik, Entwicklungsstörungen

Kay Goerke

  • 4.1

    Genetische Beratung92

    • 4.1.1

      Gesetzliche Rahmenbedingungen92

    • 4.1.2

      Ziele der genetischen Beratung92

    • 4.1.3

      Indikationen zur genetischen Beratung92

    • 4.1.4

      Durchführung der genetischen Beratung92

  • 4.2

    Untersuchungsmethoden93

    • 4.2.1

      Pränatale Diagnostik93

    • 4.2.2

      Karyotypisierung der Eltern94

    • 4.2.3

      Embryonale Karyotypisierung aus mütterlichem Blut (nichtinvasiver Pränataltest, NIPT)94

    • 4.2.4

      Tripeldiagnostik94

    • 4.2.5

      Ersttrimester-Screening95

    • 4.2.6

      Amniozentese95

    • 4.2.7

      Chorionzottenbiopsie96

    • 4.2.8

      Vergleich von Amniozentese und Chorionzottenbiopsie97

  • 4.3

    Pränatale Schädigungen97

  • 4.4

    Chromosomenanomalien98

    • 4.4.1

      Klassifikation98

    • 4.4.2

      Autosomale Chromosomenanomalien99

    • 4.4.3

      Gonosomale Chromosomenanomalien100

    • 4.4.4

      Risiko für Chromosomenanomalien100

    • 4.4.5

      Leitsymptome bei Fehlbildungssyndromen (postpartal)100

  • 4.5

    Stoffwechselerkrankungen102

    • 4.5.1

      Pränatale Diagnostik102

    • 4.5.2

      Erweitertes Neugeborenenscreening102

  • 4.6

    Neuralrohrdefekte103

    • 4.6.1

      Übersicht103

    • 4.6.2

      Hydrozephalus104

  • 4.7

    Strahlenexposition in der Gravidität104

    • 4.7.1

      Dosisgrößen und -einheiten104

    • 4.7.2

      Allgemeine Strahlenbelastung104

    • 4.7.3

      Strahlenbelastung des Ungeborenen bei Röntgendiagnostik der Mutter105

    • 4.7.4

      Strahlenbedingtes Risiko106

Genetische Beratung

Gesetzliche Rahmenbedingungen

Seit 2010 Genetische BeratungRahmenbedingungen, gesetzlicheist in Deutschland vor allen Untersuchungen, die auf einen genetischen Defekt hinweisen könnten, eine ausführliche Beratung u. Aufklärung durch einen qualifizierten Arzt sowie die Einholung eines Einverständnisses vorgeschrieben (GendiagnostikgesetzGendiagnostikgesetz, GenDG). Dies betrifft nicht nur die invasive Diagnostik, sondern u. a. auch US-Untersuchungen o. Blutentnahmen (z. B. Gerinnungsdiagnostik bei Faktor-V-Leiden-Mutation).
Explizit gibt es auch ein Recht auf „Nichtwissen“, also den bewussten Verzicht auf weiterführende Diagnostik.
Die Dokumentation der Aufklärung u. das Einverständnis o. die Ablehnung der weiteren Diagnostik muss schriftlich erfolgen.
Davon abzugrenzen ist die fachhumangenetische BeratungHumangenetische Beratung durch einen Humangenetiker bei speziellen Fragestellungen, auf die sich die folgenden Unterkapitel beziehen.

Ziele der genetischen Beratung

  • Auskunft über Risiken für ein Kind mit geschädigten (Erb-)Anlagen

  • Informationen über die Möglichkeiten der Diagnostik, Therapie u. Prognose entsprechender Erkrankungen

  • Entscheidungshilfe für bzw. gegen das Austragen einer bestehenden Schwangerschaft o. den vollständigen Verzicht auf eigene Nachkommen

Indikationen zur genetischen Beratung

  • Alter: Mutter ≥ 35 J. u./o. Vater ≥ 45 J.Genetische BeratungIndikationen

  • Familienanamnese: Erbkrankheiten, Verwandtenehen, vorgeschädigtes Geschwisterkind, zwei o. mehr aufeinanderfolgende Aborte

  • Psychische Belastung: behindertes Kind im Bekanntenkreis, ängstliche Persönlichkeitsstruktur der Pat.

  • Exposition ggü. potenziellen Noxen (Tab. 4.1):

    • Inf. der Mutter während der Grav. (z. B. Röteln)

    • Medikamente: Zytostatika, Antikonvulsiva, Antikoagulanzien

    • Alkohol- u. Drogenabusus

    • Strahlung: diagn. Rö-Untersuchungen, berufliche o. akzidentelle Strahlenexposition

    • Beruf: Facharbeiterin der pharmazeutischen, chem. o. Nuklearindustrie

  • Sonografische Auffälligkeiten: beim Ersttrimester-Screening (Nackenödem) (4.2.5) o. den Untersuchungen in der 9.–12. SSW o. 19.–22. SSW (22.2.3)

Durchführung der genetischen Beratung

  • Genetische BeratungDurchführungBeratungsgespräch:

    • Anamnese: Eigen- u. Familienanamnese, Verwandtenehen, ggf. Stammbaumerstellung bis Verwandtschaft 3. Grades

    • Berechnung des statistischen Risikos für eine (genetische) Schädigung

    • Hilfe zur Bewertung der möglichen (genetischen) Schädigung

  • Karyotypisierung der Ehepartner (4.2.2)

  • Angebot u. Beratung zur pränatalen Diagnostik (4.2.1)

Untersuchungsmethoden

Pränatale Diagnostik

  • Nichtinvasiver Pränataltest (NIPT) 4.2.3Pränatale Diagnostik

  • Screeninguntersuchungen: Ersttrimester-Screening (4.2.5), AFP-Wert (Neuralrohrdefekte 4.6)

  • Sonografische Fehlbildungsdiagn.: in 9.–14. SSW 4.2.4, 22.2.3

  • Ersttrimester-Screening (Nackenfalte, NT, 4.2.5)

  • Pränatale Chromosomenanalyse des Kindes: Chorionzottenbiopsie ab 12. SSW (4.2.7) o. Amniozentese ab 15. SSW (4.2.6)

  • FW-Untersuchungen: AFP quantitativ (Neuralrohrdefekte) u. Cholinesterase (nur qualitativ, Neuralrohrdefekte)

  • Chordozentese (Nabelschnurpunktion): ab 17. SSW

Präimplantationsdiagnostik (PID)

Im Rahmen der In-vitro-PräimplantationsdiagnostikIn-vitro-FertilisationPräimplantationsdiagnostikFertilisation mögliche molekulargenetische Diagn. an einzelnen, dem Embryo entnommenen Zellen. In Deutschland zugelassen zur Vermeidung schwerer Erbkrankheiten, Tot- o. Fehlgeburt nach Beratung in einer speziellen Ethikkommission, in Österreich nur zur Behebung erblich bedingter Unfruchtbarkeit u. in der Schweiz in beiden o. g. Fällen. In Deutschland sind derzeit (2017) 5 Ethikkommissionen u. 9 Zentren zur Durchführung zugelassen.

Karyotypisierung der Eltern

IndikationKaryotypisierungElternFamilienanamnestische Hinweise auf erbliche Erkr., insb. chromosomale Schädigungen.
Material5 ml EDTA-Blut zur Aufarbeitung in humangenetischem Institut.
AuswertungAnhand der Kultur können Neumutationen gegen Erbgutschädigungen der Eltern abgegrenzt werden, die sich aufgrund von balancierten Translokationen o. eines Konduktorenstatus bei diesen selbst nicht in einem path. Phänotyp manifestieren.

Embryonale Karyotypisierung aus mütterlichem Blut (nichtinvasiver Pränataltest, NIPT)

KaryotypisierungembryonaleNIPT (nichtinvasiver Pränataltest) Ab 9+0 SSW besteht die Möglichkeit, durch Blutentnahme bei der Mutter (20 ml) u. entsprechende Anreicherung im Labor freie fetale DNA zu extrahieren u. zu analysieren. Ab diesem Zeitpunkt ist sowohl zellfreie fetale DNA (cffDNAcffDNA) als auch der Mutter im maternalen Blut vorhanden. Mit dem NIPT kann eine zielgerichtete Analyse zur präzisen Erkennung von Trisomien durchgeführt werden. Das persönliche Risikoergebnis des Tests berücksichtigt die fetale DNA-Fraktion, das Gestationsalter u. das maternale Alter.
Die Durchführung ist an die qualifizierte Beratung u. Aufklärung gebunden.

  • Schwangere mit erhöhtem BMI weisen einen deutlich niedrigeren Anteil an fetaler cffDNA auf.

  • Die Mitteilung des fetalen Geschlechts darf in D erst ab der 14+0. SSW (p. m.) erfolgen, außer bei schweren geschlechtschromosomal gebundenen Erkr.

  • Bei path. Befund ist immer eine CVS (4.2.7) o. Amniozentese (4.2.6) zur Bestätigung des Befundes indiziert.

Die komb. Sensitivität für verschiedene TrisomienTrisomiePränataldiagnostik (T21, T18, T13) beträgt 99 %, die Falsch-Positiv-Rate 0,15 %. Mit der X/Y-AnalyseX/Y-Analyse kann mit einer Genauigkeit von > 99 % das Geschlecht des Feten vorhergesagt werden. Auch das Risiko für zahlenmäßige Störungen der Geschlechtschromosomen kann bewertet werden, die Genauigkeit des NIPT variiert nach Art der festgestellten Erkr.
In D sind derzeit folgende Testsysteme verfügbar:
  • Harmony-Test Harmony-Test® ®

  • Praena-Test Praena-Test® ®

  • Panorama-Test Panorama-Test® ®

Tripeldiagnostik

TripeldiagnostikÄlteres Screeningverfahren: Bestimmung von HCG, AFP u. E3 aus mütterlichem Blut, zur Risikokalkulation für Chromosomenaberration (insb. Trisomie 21). Bestätigungsdiagn. eines auffälligen Testergebnisses muss durch Amniozentese erfolgen. Keine Leistung der GKV.
Die Tripeldiagn. ist vom Ersttrimester-Screening (4.2.5) abgelöst worden.

Ersttrimester-Screening

ZielErsttrimester-ScreeningSonografieErsttrimester-ScreeningZur Risikoabschätzung chromosomaler Störungen (TrisomieTrisomieErsttrimester-Screening 13, 18 u. 21), kardialer Fehlbildungen u. grober struktureller Anomalien setzt sich zunehmend das frühe Screening im 1. Trim. der Schwangerschaft durch. Die Durchführung kann zwischen der 11. + 4. u. 13. + 6. SSW (= Scheitel-Steiß-Länge 45–84 mm) erfolgen.
DurchführungBei dem von der Fetal Medicine Foundation (FMF) zertifizierten Verfahren müssen der Untersucher u. das durchführende Labor im Besitz der entsprechenden Zertifizierung sein.
  • Aufklärung u. Einwilligung durch die Pat. gem. GenDG

  • US-Untersuchung:

    • Messung der Nackenfalte o. NackenfalteNackentransparenz (Nackentransparenzsog. NT-Screening) NT-Screening

    • Messung des fetalen Nasenbeins (fakultativ)

    • Fehlbildungsultraschall, fakultativ: Fehlbildungen der Extremitäten, des Kopfes, Spaltbildungen der Bauchwand o. Wirbelsäule, Zwerchfellanomalien, Anomalien der Nieren u. Harnblase sowie Ödeme (Hydrops)

  • Laboruntersuchung:

    • Freies β-HCG

    • PAPP-A (Pregnancy-associated Protein A)

AuswertungAus NT u. Laborparametern, mütterlichem Alter u. der genauen SSW wird ein individuelles Risiko für eine chromosomale Störung (s. o.) berechnet:
  • Risiko < 1 : 300: CVS (4.2.7) o. Amniozentese (4.2.6) zur Chromosomenanalyse

Aktuelle Empfehlung der FMF, London:
  • Risiko > 1 : 100: CVS (4.2.7) o. Amniozentese (4.2.6)

  • Risiko < 1 : 1.000: keine invasive Diagn.

  • Dazwischen genauere Abklärung: Sono Nasenbein, Trikuspidalklappe (Regurgitation), Ductus-venosus-Doppler, NIPT (4.2.3)

SensitivitätNT: 90 %, mütterliches Alter (> 35 J.) allein: 50 %

  • Die alleinige Messung der NT ohne Bestimmung der Laborparameter wird heute eigentlich nur noch bei Mehrlingen durchgeführt.

  • Es wird keine definitive Diagn. gestellt, vielmehr werden lediglich Wahrscheinlichkeiten berechnet.

  • Kosten: keine Leistung der GKV → als individuelle Gesundheitsleistung (IGeL) anbieten.

Amniozentese

DefinitionAmniozenteseTransabdom. Punktion der Amnionhöhle möglichst an einer plazentafreien Stelle (cave: Blutung, möglicherweise falsche Aussage bei blutigem FW) zur FW-Entnahme.
IndikationenZytogenetische Untersuchung bei Schwangeren > 35 J. bzw. Kindsvater > 40–50 J., kindlichen Fehlbildungen in der Eigen- o. Familienanamnese (4.1), rechnerisch auffälliges Risiko beim Ersttrimester-Screening (4.2.5).
DurchführungJe nach Ind. ab 15. SSW, unter permanenter Sono-Kontrolle transabdom. Punktion der Amnionhöhle mit einer 20-G-(Ø 0,9 mm, 9 cm lang) o. 22-G-Aspirationskanüle (Ø 0,7 mm) an plazentafreier Stelle nach Hautdesinfektion (2.1, Kategorie III, sterile Handschuhe). Entnahme z. B. von ≤ 20 ml FW für die genetische Untersuchung. Bei Rh-neg. Pat. Rh-Prophylaxe z. B. mit 1 Amp. Rhophylac® i. m.
Die Untersuchung sollte dem geübten Pränataldiagnostiker vorbehalten bleiben. Am Folgetag unbedingt Sono zur Kontrolle der Vitalitätszeichen u. der FW-Menge.
KomplikationenAbort, vorzeitiger Blasensprung, Inf. Abortrate < 0,5 %.
Auswertung
  • Chromosomenanalyse aus Kultur 2 Wo.: Trisomien (21, 13, 18, XXY, XXX) pränatal nachweisbar. Ebenso können bei Indexfällen in der Familie X-chromosomale Leiden (Muskeldystrophie Duchenne, Lesch-Nyhan-Sy., Hämophilie, X-chromosomal vererbter Hydrozephalus) sowie weitere ca. 50 erbliche Stoffwechselstörungen einschl. der Mukoviszidose als häufigste angeborene Stoffwechselerkr. nachgewiesen werden.

  • FISH (Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung)FISH (Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung) bzw. heute weitgehend durch PCR abgelöst: 24-h-Schnelltest für numerische ChromosomenaberrationenChromosomenanomaliennumerische (Chromosomen 13, 18, 21, X, Y) an unkultivierten FW-Zellen. Als parallel durchführbares Verfahren nach genetischer Beratung bei gegebener Ind. zeitliche Vorteile, ersetzt nicht die konventionellen Chromosomenanalysen (cave: GKV-Leistung nur bei auffälligen Feten).

  • AFP- u. Insulinbestimmung im FW (GKV-Leistung).

  • Acetylcholinesterase-(AChE-)AChE-Bestimmung pos. bei Neuralrohr-, Brust- u. Bauchwanddefekten, Turner-Sy. GKV-Leistung.

  • Bili-Bestimmung: beim Hydrops fetalisHydrops fetalisAmniozentese 5.2.5, ist heute weitgehend durch die dopplersonografische Messung der Vmax der A. cerebri media (22.2.5) u. bei path. Befunden durch die Chordozentese (ab 17+0 SSW möglich) mit Hb- u. Bili-Bestimmung sowie die Möglichkeit zur intrauterine Transfusion abgelöst.

Chorionzottenbiopsie

ChorionzottenbiopsieVorteilhaft sind die frühere Diagnosestellung u. ggf. frühzeitigere Schwangerschaftsbeendigung bei Vorliegen einer genetischen Störung. Dadurch wird eine mögliche Interruptio wesentlich komplikationsärmer; außerdem ist sie für die Schwangere psychisch leichter zu verarbeiten als in einem späteren Schwangerschaftsalter.
IndikationenZur genetischen Untersuchung in der Frühschwangerschaft (10. SSW). Schwangere > 35 J., kindliche Fehlbildungen in der Eigen- o. Familienanamnese.
Transzervikale Chorionzottenbiopsie
KontraindikationenAbortbestreben, vag. Inf.
DurchführungNach Desinfektion von Vulva u. Scheide Aspirationskatheter unter US-Sicht transzervikal einführen. Entnahme der Chorionzottenprobe in ein vorab mit Heparin (z. B. Liquemin®) u. Humanalbumin gespültes, mit Medium gefülltes Reagenzgefäß. Sofortige mikroskopische Kontrolle auf richtige Entnahme. Aufarbeitung in der Humangenetik. Nach Punktion strenge Bettruhe für 2 h, bei Rh-neg. Pat. Rh-Prophylaxe z. B. mit 1 Amp. Partobulin SDF® i. m.
NebenwirkungenAbortrate liegt mit ca. 1 % etwas höher als bei der Amniozentese.
Transabdominale Chorionzottenbiopsie
Analoge Punktion des Trophoblasten von abdom. mit 1,2 mm → Aspirationsnadel (Rosa). Diese Untersuchung sollte dem erfahrenen Pränataldiagnostiker vorbehalten bleiben.
Am Folgetag unbedingt Sono zur Kontrolle der Vitalitätszeichen beim Embryo u. der FW-Menge.

Vergleich von Amniozentese und Chorionzottenbiopsie

Pränatale Schädigungen

  • Pränatale SchädigungArt u. Schwere sind weniger von der auslösenden Ursache als vielmehr von Zeitpunkt u. Intensität der einwirkenden Noxe abhängig.

  • Eine Abgrenzung rein genetisch fixierter von exogenen Fehlbildungen ist nicht immer möglich.

Organogenese und ihre vulnerablen PhasenOrganogeneseAbb. 4.1.

Chromosomenanomalien

Klassifikation

Die diploide Körperzelle des Menschen enthält 46 Chromosomen: 22 Autosomenpaare u. 2 Gonosomen (= Geschlechtschromosomen), XX bei weiblichem, XY bei männlichem Geschlecht. Durch Konjugation zweier Gameten bilden sich im Normalfall neu kombinierte diploide Chromosomensätze. Störungen im Ablauf der Meiose können zu verschiedenen Chromosomenanomalien führen.

Numerische ChromosomenaberrationenChromosomenanomaliennumerischeFolge einer Nondisjunction (NondisjunctionNichtauseinanderweichen) eines Chromosomenpaars während der Meiose. Durch Vervielfachung eines kompletten haploiden Chromosomensatzes entstehen Polyploidien. Zahlenmäßige Veränderungen einzelner Chromosomen innerhalb des haploiden Satzes führen zu Aneuploidien, den Mono- o. Trisomien.
  • Gonosomale MonosomieMono- o. Trisomien Trisomiegonosomalesind normalerweise mit dem Leben vereinbar. Ausnahme: Y0 ist Letalfaktor.

  • Autosomale Monosomien wirken i. d. R. als Letalfaktoren (Ausnahmen: z. B. partielle Monosomie Cri-du-chat).

  • Autosomale Trisomien Trisomieautosomalesind z. T. lebensfähig u. zeigen schwere phänotypische Auswirkungen. Bei gemeinsamer Grundsymptomatik finden sich variable Begleiterkr. wie Hirnanomalien mit Störungen der geistigen Entwicklung, multiple Organfehlbildungen, v. a. Herzfehler, kraniofaziale Dysmorphien.

Strukturelle ChromosomenaberrationenChromosomenanomalienstrukturelleAuslösung durch Translokation, Deletion, Duplikation o. Inversion sowie Ring- o. Isochromosomen.

Autosomale Chromosomenanomalien

Tab. 4.3.Chromosomenanomalienautosomale

Gonosomale Chromosomenanomalien

Tab. 4.4.Chromosomenanomaliengonosomale

Risiko für Chromosomenanomalien

Tab. 4.5.ChromosomenanomalienRisiko

Leitsymptome bei Fehlbildungssyndromen (postpartal)

FehlbildungssyndromeLeitsymptomeBei Dysmorphie-Dysmorphie-FehlbildungssyndromFehlbildungssy. oft schwierige Zuordnung zu definierten Krankheitsbildern. Möglichst exakte Zuordnung wichtig, z. B. ob Therapieabhängigkeit, Wiederholungsrisiko für weitere Nachkommen besteht. Selbstverständlich sind nicht alle Dysmorphien genetisch bedingt.

Gesichtsanomalien
  • Mongoloide Lidachsenstellung: Down-Sy. (4.4.2)Gesichtsanomalien, DDFehlbildungssyndromefaziale

  • Antimongoloide Lidachsenstellung: Cri-du-chat-Sy. (4.4.2)

  • Weiter Augenabstand: Potter-Sequenz

  • Enger Augenabstand: maternale PKU, Pätau-Sy.

  • Kurze Lidspalten: Alkoholembryofetopathie, Edwards-Sy.

  • Makroglossie: Down-Sy. (4.4.2), angeborene Hypothyreose, Mukopolysaccharidosen

  • Verstrichenes Philtrum: Alkoholembryofetopathie

  • Langes Philtrum: (s. o.), Valproat, maternale PKU

  • Tief sitzende Ohren: Edwards-Sy. (4.4.2), Down-Sy. (4.4.2)

  • Mikrognathie: Edwards-Sy. (4.4.2), Turner-Sy. (4.4.3)

  • Tiefer Haaransatz: Turner-Sy. (4.4.3)

  • Dünnes Haar: ektodermale Dysplasie

  • Lippen-Kiefer-Gaumen-Spalte: Pätau-Sy., Antiepileptika-EmbryofetopathieAntiepileptika-Embryofetopathie

  • Grobe Gesichtszüge: Mukopolysaccharidosen

Extremitätenfehlbildungen
  • Polydaktylie: Pätau-Sy. (4.4.2)Extremitätenfehlbildungen, DDFehlbildungssyndromeExtremitäten

  • Syndaktylie: Cri-du-chat-Sy. (4.4.2)

  • Sandalenlücke: Down-Sy.

  • Vierfingerfurche: Down-Sy.

  • Extremitätenhypoplasie: Varizellen-Embryofetopathie, Amnionbänder

  • Gelenkkontrakturen: Potter-Sequenz

  • Radiusaplasie: Edwards-Sy. (4.4.2)

Kleinwuchs
  • Dysproportioniert: Kleinwuchs DD Fehlbildungssyndrome Kleinwuchs

    • Achondroplasie: autosomal-dominant, Makrozephalus, Lendenlordose, im Säuglingsalter Muskelhypotonie

    • Knorpel-Haar-Hypoplasie: autosomal-rezessiv, überstreckbare Gelenke; feines, spärliches Haar, Immundefekt

  • Proportioniert: Down-Sy. (4.4.2), Turner-Sy.

  • Hochwuchs: Marfan-Sy., Klinefelter-Sy.

  • Adipositas: Down-Sy., Turner-Sy., Klinefelter-Sy. (4.4.3)

Innere Fehlbildungen
  • Nierenfehlbildungen: Embryopathia diabetica, Edward-Sy., Turner-Sy.Fehlbildungssyndromeinnere, DD, Potter-Sequenz 5.10

  • Ösophagusatresie: Edwards-Sy.

Neurologische Auffälligkeiten
  • Erlernte Fähigkeiten: SpeicherkrankheitenFehlbildungssyndromeneurologische Auffälligkeiten

  • Geistige Behinderung: s. o.; Mikrozephalus

  • Krampfanfälle: Stoffwechselerkr. (Naevus flammeus im Trigeminusbereich), tuberöse Hirnsklerose (White Spots u. Angiofibrome), Neurofibromatose von Recklinghausen (Café-au-Lait-Flecken u. Neurofibrome)

  • Mikrozephalus: angeborene Inf., Alkoholembryofetopathie, maternale PKU, Pätau-Sy., Edwards-Sy.

  • Muskelhypotonie: Muskeldystrophie, Down-Sy.

  • Myelomeningozele: Valproat-Embryopathie, Edwards-Sy.

Stoffwechselerkrankungen

Pränatale Diagnostik

Bei den meisten Stoffwechselerkr. pränatale Diagnose möglich. Allerdings ist eine pränatale Diagn. nur in Fällen sinnvoll, in denen eine familiäre Belastung vorliegt u./o. die zu befürchtende Stoffwechselerkr. mit erheblichen Schäden einhergeht.Stoffwechselkrankheiten, pränatale DiagnostikPränatale DiagnostikStoffwechselkrankheiten
Die Diagn. erfolgt durch spezialisierte Labors mithilfe von Plazentagewebe (CVS 4.2.7) o. FW (Amniozentese 4.2.6). Der Untersuchung von Plazentagewebe wird dabei meist wegen des Zeitgewinns im Hinblick auf eine mögliche Interruptio der Vorzug gegeben.

Erweitertes Neugeborenenscreening

Hörscreening 11.3.4.Neugeborenenscreeningerweitertes
IndikationenDas NG-Screening soll frühzeitig Stoffwechselerkr. aufdecken, die unerkannt u. unbehandelt zu ZNS-Schäden führen.
DurchführungBlutentnahme aus der Ferse meist am 3. Lt, frühestens ab der 36. Lebensstunde. Umfasst neben Hypothyreose, Phenylketonurie, Galaktosämie u. Biotinidasemangel (Tab. 4.6) auch weitere Störungen wie adrenogenitales Syndrom (AGS; Häufigkeit: ca. 1 : 10.000 NG), Ahornsirupkrankheit (MSUD; Häufigkeit: ca. 1 : 20.0000 NG), Medium-Chain-Acyl-CoA-Dehydrogenase-Mangel (MCAD; Häufigkeit: ca. 1 : 10.000 NG), Long-Chain-3-OH-Acyl-CoA-Dehydrogenase-Mangel LCHAD u. Very-Long-Chain-Acyl-CoA-Dehydrogenase-Mangel (VLCAD; Häufigkeit: ca. 1: 80.000 NG), Carnitin-Palmitoyl-Transferase-I-Mangel CPT-I, Carnitin-Palmitoyl-Transferase-II-Mangel CPT-II u. Carnitin-Acylcarnitin-Translokase-Mangel (Häufigkeit: ca. 1 : 100.000 NG), Glutarazidurie Typ I GA-I (Häufigkeit: ca. 1 : 80.000 NG) u. Isovalerianazidämie (IVA; Häufigkeit: ca. 1 : 50.000 NG).

Screeninguntersuchungen liefern grundsätzlich „nur“ Verdachtsdiagn., die durch gezielte Nachweisverfahren zu sichern sind.

Neuralrohrdefekte

Übersicht

EpidemiologieHäufigkeit 1 : 1.000, Wiederholungsrisiko ca. 6,5 %.Neuralrohrdefekte
ÄtiologieUrsächlich kommen neben genetischen auch Umweltfaktoren in Betracht. Folsäuremangel o. ein genetisch bedingter Block im Folsäurestoffwechsel stören durch bislang nicht geklärte Mechanismen die fetale Neuralrohrentwicklung.
PathogeneseDurch Entwicklungshemmung der Neuralanlage in der frühen Embryonalperiode kommt es zu Schlussstörungen des Nervensystems. Erste Anlage des ZNS ist eine Verdickung des Ektoderms in der dorsalen Mittellinie, die sog. Neuralplatte. Diese wird durch Absenkung zur Neuralrinne u. durch Schluss u. Verlagerung ins Körperinnere bis zur 6. SSW zum Neuralrohr. Abhängig vom Ausmaß der Schlussstörung unterscheidet man:
  • Totale Rachischisis: RachischisisSchluss bleibt in ganzer Länge aus

  • Spina bifida aperta:Spina bifidaaperta Schluss bleibt nur kaudal unvollständig

  • Cranium bifidum, in Cranium bifidumder Extremform ein Anenzephalus: AnenzephalusSchluss bleibt nur kranial unvollständig

TherapieDie Ther. der Dysrhaphien erfolgt Dysrhaphieoperativ. Bei überhäuteten Meningozelen ist sie Meningozeleelektiv möglich, offene Meningozelen erfordern eine sofortige OP innerhalb der ersten 6–12 Lebensstunden wegen der Gefahr der Rückenmarkinf. mit Untergang weiteren Nervengewebes (11.7.5). Formen der Dysrhaphien 11.7.5.
ProphylaxeIn prospektiven randomisierten Studien wurde die Wirksamkeit einer prophylaktischen präkonzeptionellen Folsäuregabe Folsäurenachgewiesen.
Dosierung von Folsäure (z. B. Lafol®):
  • Bei Pat. ohne Risikoanamnese: Folsäure 0,4 mg/d p. o.

  • Bei Pat. mit Neuralrohrdefekt-Anamnese in vorausgegangener Schwangerschaft: 4 mg/d

  • Bei antikonvulsiver Ther. (Phenobarbital, Phenytoin, Primidon): ≤ 0,5 mg/d p. o. wegen Gefahr der verminderten antikonvulsiven Wirkung

Hydrozephalus

FormenMan unterscheidet: Hydrozephalus
  • Hydrocephalus internus: Erweiterung der Hirnkammern

  • Hydrocephalus externus: Erweiterung von Hirnkammern u./o. Subarachnoidalraum

Der Hydrozephalus kann hypertensiv o. normoton sein, mit o. ohne Makrozephalus auftreten, isoliert o. mit anderen Strukturanomalien des ZNS einhergehen. Zeitpunkt des Auftretens: prä-, peri- o. postnatal.
EpidemiologieHäufigkeit ca. 1 : 900, davon 40 % mit Spina bifidaSpina bifida interna, 20 % als unkomplizierter kongenitaler Hydrozephalus (Wiederholungsrisiko 1–2 %) u. 15 % X-chromosomal mit Aquäduktstenose.
ÄtiologieGenetisch, infektiös, tumorös o. durch Leukomalazie z. B. infolge von Hypoxie o. Azidose.
KlinikGespannte, vorgewölbte Fontanelle, klaffende Schädelnähte. Ggf. Makrozephalus. „Sonnenuntergangsphänomen“ der Pupillen.
TherapieShunt-OP (cave: Staph.-albus-Sepsis).

Strahlenexposition in der Gravidität

Dosisgrößen und -einheiten

  • Ionendosis: durch Ionisation in Luft erzeugte elektrische Ladung bezogen auf die Masse der Luft. Einheit: 1 Coulomb/kg (C/kg); alte Einheit: 1 Rö = 2,58 × 10–4 C/kgStrahlenbelastungSchwangerschaftSchwangerschaftStrahlenexposition

  • Energiedosis: im Gewebe absorbierte Strahlungsenergie bezogen auf die Masse des Gewebes. Einheit: 1 J/kg = 1 Gray (Gy); alte Einheit: 1 rad = 0,01 Gy

  • Äquivalentdosis: mit strahlenspez. Wichtungsfaktor multiplizierte Energiedosis. Einheit: 1 Sievert (Sv); alte Einheit: 1 rem = 0,01 Sv

  • Strahlenwichtungsfaktoren für verschiedene Strahlenarten: γ-, Rö-, Elektronenstrahlung = 1; α-Strahlung = 20

  • Effektive Äquivalentdosis (Dosisgröße, in der Grenzwerte angegeben sind): Summe der mittleren Äquivalentdosen der exponierten Organe o. Gewebe multipliziert mit organspez. Wichtungsfaktoren. Einheit: 1 Sv

  • Gewebewichtungsfaktoren: Keimdrüsen = 0,20 (höchster Wichtungsfaktor); rotes Knochenmark = 0,12

  • LD50: Dosis, bei der unbehandelt 50 % der Probanden sterben (= Ganzkörperbestrahlung beim Erw. von ca. 4 Gy)

  • LD100: Dosis, bei der unbehandelt 100 % der Probanden sterben (= Ganzkörperbestrahlung beim Erw. mit ca. 9 Gy)

  • Sterilisationsdosis: bei der Frau Radiomenolyse, beim Mann irreversible Hemmung der Spermiogenese jeweils ab 5 Gy

Allgemeine Strahlenbelastung

Die mittlere jährliche Strahlenbelastung der deutschen Bevölkerung beträgt ca. 3,5 mSv. Davon entfallen: Strahlenbelastung
  • 60 % (ca. 2,0 mSv) auf natürliche Strahlenquellen wie terrestrische, kosmische u. Strahlung radioaktiver Zerfallsprodukte aus dem tägl. Umgang, etwa Baumaterialien, Inkorporation natürlicher radioaktiver Stoffe (z. B. 14C)

  • 40 % (ca. 1,5 mSv) auf künstliche Bestrahlung, i. Wesentl. bei med. Diagn. u. Ther., aber auch Strahlung infolge von Forschung, kerntechnischen Anlagen, radioaktiven Fallouts u. Flugreisen

Strahlenbelastung des Ungeborenen bei Röntgendiagnostik der Mutter

  • Rö-Aufnahmen auch kritischer Regionen führen kaum zu bedenklichen Belastungen der Frucht (Tab. 4.7). StrahlenbelastungUngeborenes

  • Deutlich höhere Belastungen werden bei Durchleuchtungen erreicht, z. B. bei Polytraumen oder i. R. von Angiografien.

  • Bei nachträglich festgestellter Grav. Messsimulation zur genauen Ermittlung der Dosisbelastung durchführen. Ein Schwangerschaftsabbruch ist nur im Ausnahmefall med. indiziert.

Magnetresonanztomografie
Untersuchungen mit geringstmöglicher Feldstärke u. Expositionsdauer durchführen. StrahlenbelastungMRTMRT (Magnetresonanztomografie)Strahlenbelastung

Strahlenbedingtes Risiko

Spontane Fehlbildungsrate ca. 3 %

Strahlenempfindlichkeit der Frucht
Ohne eigentliche Schwellendosis:
  • Beginnender Strahlenschaden ab etwa 0,03 Gy (30 mSv)

  • Kritische Dosis für irreversible Schäden bei etwa 0,05 Gy (50 mSv)

  • Ab 0,1 Gy (100 mSv) in der Frühgrav. Interruptio erwägen

Generell in der Schwangerschaft so wenig wie möglich röntgen o. bestrahlen.

Strahlenexposition und Folgen
StrahlenbelastungSchwangerschaftSchwangerschaftStrahlenexposition Der Strahlenschaden hängt vom Zeitpunkt des Einwirkens (vulnerable Phasen Abb. 4.1) u. von der Strahlenintensität pro Zeiteinheit ab (konzentrierte Strahlung beinhaltet höheres Risiko als fraktionierte, prolongierte Strahlung).
  • Präimplantationsphase: „Alles-o.-nichts“-Prinzip

  • Organogenese: Dysplasien, Hypoplasien

  • Fetalperiode: abnehmende Fehlbildungswahrscheinlichkeit, Überwiegen allg. o. lokaler Wachstumsstörungen (ZNS, Gonaden), Induktion maligner Erkr. mit Manifestation überwiegend innerhalb der ersten 10 Lj.

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