© 2020 by Elsevier GmbH

User Guide

Bitte nutzen Sie das untenstehende Formular um uns Kritik, Fragen oder Anregungen zukommen zu lassen.

Willkommen

Mehr Informationen
MedizinweltKlinikleitfadenKlinikleitfaden KardiologieBuchkapitelPharmakotherapie

B978-3-437-22284-9.00012-8

10.1016/B978-3-437-22284-9.00012-8

978-3-437-22284-9

Elsevier GmbH

Blutungsrisiko unter Antikoagulation in Abhängigkeit vom INR-Wert

[L157]

Herzglykoside – Pharmakokinetik, DigoxinPharmakokinetikDigoxinDosierungDigitoxinPharmakokinetikDigitoxinDosierungDosierung

Tab. 12.1
Digoxin Digitoxin
Abklingquote/d Ca. 20 % Ca. 7 %
Eliminationsweg Unverstoffwechselt renal Hepatische Metabolisation
Eliminationshalbwertszeit 1,6 d 7 d
Wirkbeginn Oral 1,5–6 h i. v. < 30 Min. Oral 3–6 h i. v. < 1 h
Erhaltungsdosis/d 0,1–0,4 mg (0,05–)0,07–0,1 mg(–0,2 mg)
Langsame Aufsättigung Beginn mit 0,2 mg/d Beginn mit 0,1 mg/d
Schnelle Aufsättigung 0,8–1,2(–1,5 mg)/d p. o. oder i. v. (i. v. nicht als 1 Gabe!) 0,8–1,2 mg/d p. o. oder i. v. (i. v. nicht als 1 Gabe!)
Ther. Bereich 0,8–2 ng/ml 9–30 ng/ml

Wechselwirkungen von DigoxinWechselwirkungenDigitoxinWechselwirkungenHerzglykosiden

Tab. 12.2
Medikament Wechselwirkungen
Digoxin

  • •

    Phenytoin, Verapamil, Nifedipin, Flecainid, Propafenon, Chinidin, Amiodaron: Digoxinspiegel ↑

  • •

    Hypokaliämie bei Gabe von Diuretika bzw. Glukokortikoiden: Digoxinwirkung ↑ (v. a. kardiale NW!)

  • •

    Penicillin, Salicylate: Digoxinresorption ↑

  • •

    Antazida, Colestyramin, Neomycin, p-Aminosalicylsäure, Sulfasalazin, Metoclopramid: Digoxinresorption ↓

  • •

    Schilddrüsenhormone: Digoxinwirkung ↓

  • •

    Bei gleichzeitiger Gabe von Antiarrhythmika mit neg. dromotroper Wirkung verstärkte Leitungsblockierung
Digitoxin

  • •

    Phenobarbital, Phenytoin, Spironolacton und Rifampicin: Digitoxinwirkung ↓

  • •

    Kumarinderivate, Sulfonylharnstoffe und Heparin, Hypokaliämie infolge einer Diuretika- bzw. Glukokortikoidther.: Digitoxinwirkung ↑ (v. a. kardiale NW!)

  • •

    Bei gleichzeitiger Gabe von Antiarrhythmika mit neg. dromotroper Wirkung verstärkte Leitungsblockierung

Sympathoadrenerge Stimulation verschiedener Organe (aus: Braun J./Preuss R. Klinikleitfaden Intensivmedizin. 9. A. München: Elsevier 2012)NoradrenalinDopaminDobutaminAdrenalin

Tab. 12.3
Erfolgsorgan Parameter Rezeptortyp Transmitter/Wirkung
Adrenalin Noradrenalin Dopamin Dobutamin
Herz Frequenz β1 ↑ ↓ ↑ ↑
SV β1 ↑↑ ↑↑ ↑↓ ↑
HZV β1 ↑↑↑ ↑ ↔ ↓ ↑ ↑↑
Arrhythmien β1 ↑↑↑↑ ↑↑↑↑ ↑↑ ↑
Koronardilatation β2 ↑↑ ↔ ↔ ↑ ↔ ↑
Koronardurchblutung K = α
D = β		 ↑↑ ↑↑ ↑ ↑
Gefäße Systolisch ↑↑ ↑↑↑ ↑ ↑ ↔ ↓
Mittel ↑ ↑↑ ↑ ↑ ↔ ↓
Diastolisch ↑ ↔ ↓ ↑↑↑ ↔ ↑ ↑ ↔ ↓
Pulmonalart. ↑↑ ↑↑ ↔ ↑ ↓
Gefäßwiderstand ↓ ↑↑ ↔ ↑ ↓
Haut Konstriktion, Durchblutung K = α ↓↓ ↓↓ ↔ ↓ ↔ ↑
Muskulatur Durchblutung K = α
D = β2		 ↑↑↑ ↔ ↓ ↑↑ ↔ ↑
Gehirn Konstriktion, Durchblutung α ↑↑ ↔ ↓ ↔ ↑ ↑
Lunge Bronchiallumen K = α
D = β2		 ↑ ↔ ↑ ↔ ↑ ↔
Nieren Durchblutung K = α
D = β2		 ↓↓ ↓↓ ↑ ↔
Magen-Darm-Trakt Durchblutung K = α
D = β2		 ↑↑ ↓↓ ↑ ↔

K = Konstriktion, D = Dilatation. Die Pfeile markieren die resultierende Wirkung.

Dobutamin – DobutaminDosisDosierung

Tab. 12.4
Körpergewicht Niedrig 3 µg/kg KG/Min. Mittel 6 µg/kg KG/Min. Hoch 12 µg/kg KG/Min.
50 kg 1,8 ml/h 3,6 ml/h 7,2 ml/h
70 kg 2,5 ml/h 5,0 ml/h 10 ml/h
90 kg 3,2 ml/h 6,4 ml/h 12,8 ml/h

Perfusor: 250 mg/50 ml

Dopamin – DopaminDosisDosierung

Tab. 12.5
Körpergewicht Niedrig 2 µg/kg KG/Min. Mittel (HZV und RR) 8 µg/kg KG/Min. Hoch (RR) 16 µg/kg KG/Min.
50 kg 1,2 ml/h 4,8 ml/h 9,6 ml/h
70 kg 1,7 ml/h 6,7 ml/h 13,4 ml/h
90 kg 2,2 ml/h 8,7 ml/h 17,3 ml/h

Perfusor: 250 mg/50 ml

Dopexamin – DopexaminDosisDosierung

Tab. 12.6
Körpergewicht 0,5 µg/kg KG/Min. 2 µg/kg KG/Min. 4 µg/kg KG/Min.
50 kg 1,5 ml/h 6 ml/h 12 ml/h
70 kg 2,1 ml/h 8,4 ml/h 16,8 ml/h
90 kg 2,7 ml/h 10,8 ml/h 21,6 ml/h

Perfusor: 50 mg/50 ml

Adrenalinperfusor: 3 mg auf 50 ml NaCl 0,9 % (nach: Braun J./Preuss R. Klinikleitfaden Intensivmedizin. 9. A. München: Elsevier 2012)AdrenalinPerfusor

Tab. 12.7
KG Dosierung
Niedrig: 0,01 µg/kg/Min. Hoch: 0,4 µg/kg/Min.
50 kg 0,5 ml/h 2 ml/h
70 kg 0,7 ml/h 2,8 ml/h
90 kg 0,9 ml/h 3,6 ml/h

Noradrenalinperfusor: 3 mg auf 50 ml NaCl 0,9 % (aus: Braun J./Preuss R. Klinikleitfaden Intensivmedizin. 8. A. München: Elsevier 2012)NoradrenalinPerfusor

Tab. 12.8
KG Dosierung
Niedrig: 0,05 µg/kg/Min. Hoch: 0,3 µg/kg/Min.
50 kg 2,5 ml/h 15 ml/h
70 kg 3,5 ml/h 21 ml/h
90 kg 4,5 ml/h 27 ml/h

Dosierungsbeispiel EnoximonEnoximonDosis

Tab. 12.9
Körpergewicht Niedrige Dosis
2,5 µg/kg KG/Min.		 Mittlere Dosis
7,7 µg/kg KG/Min.		 Hohe Dosis
10 µg/kg KG/Min.
50 kg 7,5 ml/h 15 ml/h 30 ml/h
70 kg 10,5 ml/h 21 ml/h 42 ml/h
90 kg 13,5 ml/h 27 ml/h 54 ml/h

Infusomat: 50 mg/50 ml

Wirkungsprofile der BetablockerWirkungsprofileBetablockerPropranololWirkungsprofilMetoprololWirkungsprofilNebivololWirkungsprofilSotalolWirkungsprofilPindololWirkungsprofilAtenololWirkungsprofil

Tab. 12.10
Substanz Kardioselektivität ISA Membranstabilisierende Wirkung Lipophilie (L), Hydrophilie (H) HWZ (h)
Propranolol – – + L 4
Metoprolol + – – L 3–6
Pindolol – + – L 3–4
Sotalol – – – H 13
Atenolol + – – H 6–8
Nebivolol + – – L 10–30

Pharmakologische Daten der Betablocker (aus: Braun J./Preuss R. Klinikleitfaden Intensivmedizin. 9. A. München: Elsevier 2016) BetablockerWirkungBetablockerPharmakokinetikPropranololWirkungPropranololPharmakokinetikMetoprololWirkungMetoprololPharmakokinetikNebivololWirkungNebivololPharmakokinetikSotalolWirkungSotalolPharmakokinetikEsmololWirkungAtenololPharmakokinetikAtenololWirkungEsmololPharmakokinetikCarvedilolWirkungCarvedilolPharmakokinetik

Tab. 12.11
Medikament Wirkung Pharmakokinetik
Propranolol Kompetitive Hemmung der β1- und β2-Rezeptoren, keine ISA; Membranstabilisierung
Antiarrhythmischer Wirkort: Sinusknoten +, Vorhof +, AV-Knoten ++, HIS 0, Ventrikel 0		 Orale Bioverfügbarkeit 10–50 % (variabel bei hepatischem First-Pass-Metabolismus), HWZ 4 h, Verteilungsvolumen ca. 4 l/kg KG, Plasmaproteinbindung 85 %. Elimination: hepatisch, teilweise zum aktiven Metaboliten 4-OH-Propranolol (kürzere HWZ als Propranolol), Wirkungseintritt wenige Min. nach i. v. Applikation
Metoprolol Selektive Blockierung der β1-Rezeptoren, keine unspezifische Membranwirkung, keine ISA
Antiarrhythmischer Wirkort: Sinusknoten +, Vorhof +, AV-Knoten ++, HIS 0, Ventrikel 0		 Orale Bioverfügbarkeit ca. 40 % (hepatischer First-Pass-Effekt), HWZ 3–6 h (interindividuell variabel bei genetischem Polymorphismus), Verteilungsvolumen 4 l/kg KG, Plasmaproteinbindung 12 %, Elimination: überwiegend hepatisch teilweise zu schwächer wirksamen aktiven Metaboliten
Nebivolol Hohe β1-Selektivität, Freisetzung von endogenem Stickoxid (NO) mit konsekutiver Vasodilatation, keine ISA
Antiarrhythmischer Wirkort: Sinusknoten +, Vorhof 0, AV-Knoten +, HIS 0, Ventrikel 0		 Orale Bioverfügbarkeit bis 90 %, Lipophilie, deutlicher First-Pass-Effekt, Plasma-HWZ 22 h, aktive Metaboliten vorhanden, Eliminations-HWZ 10–25 h, Elimination: hepatisch, < 1 % renal, Bioverfügbarkeit ist stark abhängig von genetischer Metabolisierungskapazität (individuell variierend von 12–96 %!). Metabolisierung über CYP450 (hohe Plasmakonz. bei Langsam-Metabolisierern in 10 %)
Atenolol Selektive Blockierung der β1-Rezeptoren, keine unspezifische Membranwirkung, keine ISA
Antiarrhythmischer Wirkort: Sinusknoten +, Vorhof +, AV-Knoten ++, HIS 0, Ventrikel 0		 Orale Bioverfügbarkeit ca. 50 % (hydrophiler Wirkstoff → unvollständige Resorption), HWZ 6–8 h, Verteilungsvolumen 1 l/kg KG, Plasmaproteinbindung 5 %. Elimination: 90 % unverändert renal, Rest hepatisch
Sotalol Antiarrhythmikum der Klasse III (Verlängerung der Aktionspotenzialdauer) mit gleichzeitiger β1- und β2-Blockierung wie bei Klasse II
Antiarrhythmischer Wirksort: Sinusknoten +, Vorhof +, AV-Knoten ++, HIS 0, Ventrikel +		 Orale Bioverfügbarkeit annähernd 100 %, HWZ 13 h, Verteilungsvolumen 1,5 l/kg KG, Plasmaproteinbindung 10 %. Elimination: fast vollständig unverändert renal. Therap. Plasmakonz. 0,8–2,7 mg/l (3–10 µmol/l)
Esmolol Selektive Blockierung der β1-Rezeptoren, keine ISA, keine membranstabilisierende Wirkung
Antiarrhythmischer Wirkort: Sinusknoten +, Vorhof +, AV-Knoten ++, HIS 0, Ventrikel 0		 Nur parenterale Gabe, HWZ 8 Min., Verteilungsvolumen 2 l/kg KG, Plasmaproteinbindung 55 %. Elimination: renale Ausscheidung inaktiver Metaboliten nach Hydroxylierung in den Erythrozyten
Carvedilol Kompetitiver Rezeptorantagonist, β- und α1-Blockade, keine ISA Schnelle Resorption, HWZ 6–10 h, hepatische Elimination

Betablockierende Wirkung vorhanden (+), stark ausgeprägt (++), fehlend (0)

Differenzialindikation der Betablocker (aus: Braun J/Preuss R. Klinikleitfaden Intensivmedizin. 9. A. München: Elsevier 2016)

Tab. 12.12
Erkrankungen Betablocker
Chron. obstruktive Lungenerkr. Betablocker kontraindiziert; wenn trotzdem nötig: kardioselektiv, Nebivolol
Chron. Herzinsuff. Kardioselektiv, Carvedilol (α1- und Betablocker)
Diab. mell. Kardioselektiv
Essenzielle Hypertonie Je nach Begleiterkr. (α1- und Betablocker)
ACS Keine ISA
Hyperthyreose Kardioselektiv, keine ISA oder Propranolol
PAVK Kardioselektiv + ISA, Nebivolol
Phäochromozytom (nach Vorbehandlung mit Alphablockern) Keine ISA
Sinusbradykardie, AV-Block I.° ISA
Zentralnervöse NW Hydrophilie

Betablocker – Dosierung1 und Pharmakokinetik (Auswahl) SotalolPharmakokinetikPropranololPharmakokinetikNebivololPharmakokinetikNadololPharmakokinetikMetoprololPharmakokinetikEsmololCeliprololPharmakokinetikCarvedilolPharmakokinetikBisoprololPharmakokinetikBetablockerAtenololPharmakokinetikAcebutololPharmakokinetik

Tab. 12.13
Wirkstoff Dosierung HWZ β1-selektiv ISA
Acebutolol 1 × 400–800 mg/d 7–9 h + +
Atenolol 1 × 25–100 mg/d 6–9 h + –
Bisoprolol 1 × 1,25–10 mg/d 6–10 h + –
Carvedilol 2 1 × 12,5–50 mg/d 7 h – –
Celiprolol 1 × 100–400 mg/d 4–5 h + +
Esmolol I. v. Gabe, Dos. 12.6.8 9 Min. + –
Metoprolol 2 × 25–100 mg/d 3–4 h + –
Nadolol 1 × 60–120 mg/d 12–24 h – –
Nebivolol 1 × 2,5–5 mg/d 10–30 h + –
Propranolol 3 × 10–40 mg/d bzw. 1 × 160 mg retard 2–3 h – –
Sotalol 3 2 × 40 mg/d bis 3 × 80 mg/d 8–13 h – –

1

Zur Hypertonusther., bei KHK (wesentl. geringere Mengen bei Herzinsuff.)

2

α1- und Betablocker (in etwa ausgewogen). Dos. bei Herzinsuff. (11.3.3)

3

Auch Klasse-III-antiarrhythmische Aktivität

ACE-Hemmer – Dosierung und RamiprilPharmakokinetikQuinaprilPharmakokinetikPerindoprilPharmakokinetikLisinoprilPharmakokinetikFosinoprilPharmakokinetikEnalaprilPharmakokinetikCilazaprilPharmakokinetikBenazeprilPharmakokinetikACE-HemmerPharmakokinetik

Tab. 12.14
Wirkstoff Dosis HWZ Elimination
Benazepril Tbl. à 5, 10, 20 mg; anfangs 1 × 2,5 mg/d, max. 40 mg/d 10–11 h Renal > hepatisch
Cilazapril Tbl. à 0,5; 1; 2,5; 5 mg; anfangs 1 × 0,25 mg/d, max. 1 × 5 mg/d 9 h Renal
Enalapril Tbl. à 2,5, 5, 10, 20 mg; anfangs 1 × 2,5–5 mg, max. 20 mg/d p. o.: ca. 11 h i. v.: 1 h Renal
Fosinopril Tbl. à 5, 10, 20 mg; anfangs 1 × 10 mg/d, max. 1 × 40 mg/d 10,5 h Renal und hepatisch
Lisinopril Tbl. à 2,5, 5, 10, 20 mg; anfangs 1 × 2,5–10 mg, max. 20 mg/d Ca. 11 h Renal
Perindopril Tbl. à 2, 4 mg; anfangs 1 × 2–4 mg/d, max. 8 mg/d Ca. 25 h Renal
Quinapril Tbl. à 5, 10, 20 mg; anfangs 2 × 2,5–10 mg/d, max. 40 mg/d Ca. 3 h Renal
Ramipril Tbl. à 1,25, 2,5, 5 mg; anfangs 1 × 1,25–2,5 mg/d, max. 10 mg/d Ca. 15 h Renal

Dosierung und Pharmakokinetik der AT1-Rezeptorantagonisten (Auswahl)ValsartanPharmakokinetikTelmisartanPharmakokinetikLosartanPharmakokinetikIrbesartanPharmakokinetikEprosartanPharmakokinetikCandesartanPharmakokinetik

Tab. 12.15
Wirkstoff Bioverfügbarkeit Tagesdosis HWZ (h) Elimination (%)
Candesartan 14 % 1 × 4–32 mg 3–11 hep 40 + ren 60
Eprosartan 13 % 1 × 600–800 mg 5–7 hep 90 + ren 10
Irbesartan 80 % 1 × 150–300 mg 11–15 hep 80 + ren 20
Losartan Ca. 33 % 1 × 50–100 mg 2–9 hep 70 + ren 30
Telmisartan 50 % 20–80 mg/d 24 hep 98
Valsartan 25 % 2 × 80–160 mg 9 hep 70 + ren 30

hep = hepatisch, ren = renal

Wirkcharakteristik der Kalziumantagonisten

Tab. 12.16
Wirkstoffgruppe Vasodilatation Kontraktilität SA- und AV-Überleitung HF
Dihydropyridine (z. B. Amlodipin) ↑↑ −/(↓) − −
Benzothiazepine (Diltiazem) ↑ ↓ ↓↓
Phenylalkylamine (Verapamil) ↑ ↓/↓↓ ↓↓ ↓

Charakteristika der Wirkstoffe werden nur annähernd wiedergegeben, da z. B. Dihydropyridine wirkähnlich, aber nicht identisch sind.

Kalziumantagonisten – DosierungNifedipinDosisAmlodipinDosisFelodipinDosisIsradipinDosisLercanidipinDosisNisoldipinDosisNitrendipinDosisVerapamilDosisDiltiazemDosis

Tab. 12.17
Substanz (Handelsname) Indikation Dosierung
Kurz wirksames Dihydropyridin
Nifedipin Stabile Ang. pect., vasospastische Ang. pect., art. Hypertonie, Raynaud-Sy. 3 × 5–10 bis 3 × 20 mg/d (unretardiert), 2 × 20 bis 2 × 40 mg/d (retardiert)
Hypertensiver Notfall 10-mg-Kps. zerbeißen, Wdh. nach frühestens 30 Min.
Mittellang bis lang wirksame Dihydropyridine
Amlodipin Art. Hypertonie, stabile Ang. pect. oder vasospastische Ang. pect. 1 × 5 bis 1 × 10 mg/d, max. 10 mg
Felodipin Art. Hypertonie 1 × 5 bis 1 × 10 mg/d
Isradipin Art. Hypertonie 1 × 5 bis 1 × 10 mg/d
Lercanidipin Art. Hypertonie 1 × 10 bis 1 × 20 mg/d
Nisoldipin Art. Hypertonie, stabile Ang. pect. 2 × 5 bis 2 × 10 mg/d
Nitrendipin Art. Hypertonie 2 × 10 bis 2 × 20 mg/d
Hypertensiver Notfall 1 Phiole à 5 mg p. o., Wdh. nach 30–60 Min.
Phenylalkylamine
Verapamil Art. Hypertonie 240 mg/d p. o., max. 480 mg/d
KHK 240–480 mg/d unretardiert in 3–4 ED p. o., retardiert in 2 ED
SVT 240–480 mg/d unretardiert in 3–4 ED p. o., retardiert in 2 ED; bei i. v. Gabe (Erw.) 5 mg langsam i. v., bei Bedarf Wdh. in 10 Min.; Dauerinfusion 5–10 mg/h
Benzothiazepine
Diltiazem Art. Hypertonie, KHK Art. Hypertonie, KHK: 3 × 60 mg p. o./d unretardiert, 2 × 90 bis 2 × 120 mg p. o./d retardiert, max 360 mg

Antiarrhythmikadosierung AntiarrhythmikaNiereninsuffizienzbei terminaler Niereninsuff.

Tab. 12.18
Substanz Dosisreduktion Substanz Dosisreduktion
Ajmalin Keine Metoprolol Keine
Chinidin Keine Propranolol Keine
Lidocain Keine Atenolol Ca. 50 %
Phenytoin Keine Sotalol Ca. 30 %
Flecainid Ca. 50 % Amiodaron Keine
Propafenon Keine Diltiazem Keine
Verapamil 50–75 %

Bei Arrhythmie einsetzbare Betablocker, PropranololDosisPindololDosisMetoprololDosisEsmololDosisDosierung

Tab. 12.19
Präparat Dosierung p. o. Dosierung i. v.
Propranolol 3 × 10–40 mg/d bzw. 1 × 160 mg retard 1 mg langsam i. v. (1–2 Min.) wiederholbar in 2–5-Min.-Abständen bis max. 4 mg. Max. 10 mg/d; bei Narkose 5 mg/d
Metoprolol 2 × 25–100 mg/d 5 mg langsam i. v. (max 1 mg/Min.!), wiederholbar nach 10 Min. Max. 20 mg/d
Esmolol – 3–4 ml langsam i. v. Erhaltung: Perfusor mit 5 Amp. (= 500 mg/50 ml; 1 ml = 10 mg). 50–200 µg/kg KG/Min.; bei 70 kg 21–84 ml/h

Dosierung von LepirudinLepirudinDosis

Tab. 12.20
Körpergewicht Initialdosis Erhaltungsdosis
Krea
normal		 Krea
> 1,5 mg/dl		 Krea
< 1,5 mg/dl		 Krea
1,6–2 mg/dl		 Krea
2–3 mg/dl		 Krea
3–6 mg/dl
50 kg 20 mg = 10 ml1 10 mg = 5 ml 3,8 ml/h 1,9 ml/h 1,1 ml/h 0,6 ml/h
70 kg 28 mg = 14 ml 14 mg = 7 ml 5,3 ml/h 2,6 ml/h 1,6 ml/h 0,8 ml/h
90 kg 36 mg = 18 ml 18 mg = 9 ml 6,8 ml/h 3,4 ml/h 2,0 ml/h 1,0 ml/h

1

ml = Menge aus Perfusor bei 100 mg/50 ml. Erhaltungsdosis nach PTT anpassen!

Bridging nach Thromboembolierisiko

Tab. 12.21
Periop. Risiko Thromboembolierate unbehandelt Risikofaktoren Vorgehen
Hoch > 10 %/J. Mechanischer MK-Ersatz, Kippscheiben- oder ältere Herzklappenprothesen, Doppelflügel-AoK-Prothesen und mehr als ein RF, Doppelklappenersatz, biologische MK-Prothese mit VHF, venöse Thrombembolie < 3 Mon., venöse Thromboembolie mit Lungenembolie 6–12 Mon. oder bei Thrombophilie (Antithrombinmangel, Antiphospholipid-AK u. a.)
CHADS2-Score 5–6 oder zerebrale Ischämie < 3 Mon.		 NMH in ther. Dosis bzw. UFH in Standarddosis
Mittel 5–10 %/J. Doppelflügel-AoK-Prothese und 1 zusätzlicher RF (VHF, art. Hypertonie, Diab. mell., Herzinsuff., Alter > 75 J., Z. n. zerebraler Ischämie), biologische Herzklappenprothese oder Herzklappenrekonstruktion (erste 3 Mon., Sinusrhythmus), venöse Thromboembolien 3–12 Mon., rezid. Thrombembolien, Z. n. Thrombembolie bei aktivem Krebsleiden (Palliativsituation oder Behandlung < 6 Mon. zurückliegend), nichtvalvuläres VHF (CHADS2-Score 3–4) NMH in ther. (oder halbther.) Dosis. Bei hohem Blutungsrisiko in Thrombembolieprophylaxedosis bzw. UFH in entsprechender Dosis
Niedrig < 5 %/Jahr Doppelflügel-AoK-Prothese (> 3 Mon.) bei Sinusrhythmus ohne weitere RF; venöse Thrombembolie > 12 Mon., nichtvalvuläres VHF (CHADS2-Score 0–2 und keine frühere zerebrale Ischämie) NMH in Thrombembolieprophylaxedosis bzw. UFH in Thrombembolieprophylaxedosis

Bridging nach Blutungsrisiko

Tab. 12.22
Blutungsrisiko Riskofaktoren Vorgehen
Hoch Große OP (Bauch, Gefäße, orthopädisch, intrathorakal inkl. Kardiochir., neurochir., urologisch, komplexe Tu-Chirurgie), Punktion nicht komprimierbarer Gefäße Geringes Thrombembolierisiko: Vit.-K-Antagonist 7 Tage vor Eingriff absetzen, NMH in Thrombembolieprophylaxedosis periprozedural, Vit.-K-Antagonist innerhalb von 24 h nach Prozedur beginnen, Absetzen des NMH, wenn INR im ther. Bereich. Individuell evtl. Halbdosisther. mit NMH ab 48 h nach Prozedur bei mittlerem Embolierisiko bis INR im ther. Bereich
Hohes Thrombembolierisiko: Vit.-K-Antagonist 7 Tage vor Eingriff absetzen, NMH in ther. Dosis (24 h vor Prozedur letzte NMH-Gabe); periprozedural NMH in Thrombembolieprophylaxedosis; Vit.-K-Antagonist innerhalb von 24 h nach Prozedur beginnen, zusätzlich NMH in ther. Dosis (nach chirurgischer Maßgabe); Absetzen des NMH, wenn INR im ther. Bereich
Gering Diagn. Endoskopie, Katarakt-OP, Dentalchirurgie/Zahnextraktion, Punktion komprimierbarer Gefäße, dermatologische Chirurgie, Hernien-OP, Skrotal-OP, TEE Vit.-K-Antagonisten-Ther. mit INR im niedrigen ther. Bereich fortsetzen

Dosierung von AbciximabAbciximabDosis

Tab. 12.23
Körpergewicht Anfangsbolus1 Folgedosis1
50 kg 6,25 ml 1,8 ml/h
70 kg 8,75 ml 2,6 ml/h
90 kg 11,25 ml 3 ml/h

1

Bolus: Unverdünntes Präparat. Folgedosis: Perfusor mit 10 mg/50 ml

Dosierung von TirofibanTirofibanDosis

Tab. 12.24
Körpergewicht Erste 30 Min. Folgedosis nach 30 Min.
50 kg 24 ml/h 6 ml/h
70 kg 33,6 ml/h 8,4 ml/h
90 kg 43 ml/h 10,8 ml/h

Perfusor: 10 mg/50 ml

Dosierung EptifibatidEptifibatidDosis

Tab. 12.25
Körpergewicht Anfangsbolus Folgedosis
50 kg 4,5 ml 8 ml/h
70 kg 6,3 ml 11,2 ml/h
90 kg 8,1 ml 14,4 ml/h

Dosierung von TenecteplaseTenecteplaseDosis

Tab. 12.26
Körpergewicht mg Metalyse (ml)
< 60 kg 30 mg (6 ml)
60–70 kg 35 mg (7 ml)
70–80 kg 40 mg (8 ml)
80–90 kg 45 mg (9 ml)
> 90 kg 50 mg (10 ml)

Risikoadaptiertes Schema zur Cholesterinsenkung zusätzlich zu Basismaßnahmen1

Tab. 12.27
Risikokategorie Ziel-LDL
Bestehende KHK oder sonstige Arteriosklerose < 70 mg/dl (< 1,8 mmol/l)
≥ 2 RF2 < 100 mg/dl (< 2,6 mmol/l)
Keine RF < 150 mg/dl (< 3,2 mmol/l)

1

Basismaßnahmen: Nikotinkarenz, Gewichtsnormalisierung, ggf. RR-Einstellung (1)

2

RF: Rauchen, Bluthochdruck (≥ 140/90 mmHg), HDL < 40 mg/dl, Familienanamnese für KHK in jungen Jahren, Alter (Männer ≥ 45 J., Frauen ≥ 55 J.), Diab. mell.

CSE-Hemmer – DosierungSimvastatinDosisPravastatinDosisLovastatinDosisFluvastatinDosisAtorvastatinDosis

Tab. 12.28
Wirkstoff Dosierung
Atorvastatin 10–80 mg/d
Fluvastatin 20–80 mg abends
Lovastatin 20–80 mg abends
Pravastatin 10–40 mg/d
Simvastatin 10–80 mg abends
Rosuvastatin 5–40 mg/d

Pharmakotherapie

Ulrich Stierle

  • 12.1

    Positiv inotrope Pharmaka534

    • 12.1.1

      Herzglykoside534

    • 12.1.2

      Sympathomimetika535

    • 12.1.3

      Phosphodiesterasehemmer540

    • 12.1.4

      Levosimendan541

  • 12.2

    Diuretika542

    • 12.2.1

      Übersicht542

    • 12.2.2

      Schwach wirksame Diuretika (Thiazide und Analoga)543

    • 12.2.3

      Spironolacton543

    • 12.2.4

      Hoch wirksame Diuretika (Schleifendiuretika)544

  • 12.3

    Antianginosa546

    • 12.3.1

      Nitrate546

    • 12.3.2

      Molsidomin547

    • 12.3.3

      Betablocker547

    • 12.3.4

      Ivabradin551

    • 12.3.5

      Ranolazin552

  • 12.4

    Vasodilatanzien552

    • 12.4.1

      ACE-Hemmer552

    • 12.4.2

      AT1-Rezeptorantagonisten554

    • 12.4.3

      Aliskiren555

    • 12.4.4

      Natriumnitroprussid555

    • 12.4.5

      Minoxidil556

    • 12.4.6

      Urapidil557

  • 12.5

    Kalziumantagonisten557

  • 12.6

    Antiarrhythmika560

    • 12.6.1

      Übersicht560

    • 12.6.2

      Ajmalin562

    • 12.6.3

      Lidocain563

    • 12.6.4

      Flecainid564

    • 12.6.5

      Propafenon565

    • 12.6.6

      Betablocker566

    • 12.6.7

      Sotalol567

    • 12.6.8

      Amiodaron568

    • 12.6.9

      Dronedaron570

    • 12.6.10

      Verapamil570

    • 12.6.11

      Diltiazem571

    • 12.6.12

      Adenosin572

    • 12.6.13

      Magnesium573

    • 12.6.14

      Atropin, Ipratropiumbromid574

  • 12.7

    Antikoagulanzien575

    • 12.7.1

      Heparin (unfraktioniert)575

    • 12.7.2

      Niedermolekulare Heparine577

    • 12.7.3

      Lepirudin577

    • 12.7.4

      Danaparoid-Natrium578

    • 12.7.5

      Bivalirudin579

    • 12.7.6

      Argatroban580

    • 12.7.7

      Fondaparinux580

    • 12.7.8

      Dabigatran581

    • 12.7.9

      Rivaroxaban582

    • 12.7.10

      Apixaban583

    • 12.7.11

      Edoxaban584

    • 12.7.12

      Vitamin-K-Antagonisten584

  • 12.8

    Thrombozytenaggregationshemmer588

    • 12.8.1

      Acetylsalicylsäure (ASS)588

    • 12.8.2

      ADP-Rezeptorantagonisten589

    • 12.8.3

      GP-IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten593

  • 12.9

    Fibrinolytika596

    • 12.9.1

      Übersicht596

    • 12.9.2

      Streptokinase597

    • 12.9.3

      Urokinase597

    • 12.9.4

      Alteplase (t-PA)598

    • 12.9.5

      Reteplase (r-PA)598

    • 12.9.6

      Tenecteplase598

  • 12.10

    Fettstoffwechseltherapeutika599

    • 12.10.1

      Cholesterinsynthesehemmer (CSE-Hemmer)599

    • 12.10.2

      PCSK9-Blocker600

    • 12.10.3

      Ezetimib601

    • 12.10.4

      Cholesterinbinder601

    • 12.10.5

      Fibrate602

12.1

Positiv inotrope Pharmaka

12.1.1

Herzglykoside

DigoxinDigitoxinDigoxin und Digitoxin sind die einzigen Medikamente mit pos. inotroper Wirkung zur oralen Anwendung.
Wirkmechanismus

  • •

    Hemmung der myokardialen Na+/K+-ATPase.

  • •

    Steigerung parasympathischer Aktivität: neg. chronotrop, neg. dromotrop.

  • •

    Direkte Hemmung von Sinus- und AV-Knoten.

  • •

    Erhöhte Automatiebereitschaft: pos. bathmotrop.

  • •

    Vasokonstriktion.

Indikationen

  • •

    Chron. Herzinsuff. bei Sinusrhythmus NYHA III und IV sowie bei NYHA II mit persistierenden Symptomen trotz ACE-Hemmer, Diuretika, Betablocker und Aldosteronantagonist. Niedrigen Plasmaspiegel anstreben (0,5–0,8 ng/ml Digoxin).

  • •

    Bei akuter Herzinsuff. Gabe nur bei gleichzeitiger Vorhofflimmerarrhythmie.

  • •

    Vorhofflimmern/-flattern mit schneller Überleitung: Digitalis senkt Kammerfrequenz in Ruhe, versagt aber bei körperl. Belastung. Komb. mit niedrig dosierten Betablockern sinnvoll. Die Konversion von VHF in den Sinusrhythmus wird nur geringfügig gefördert.

KontraindikationenHOCM, WPW-Sy., SSS. AV-Blockierung (insbes. bei Hyperkaliämie), K+- oder Mg2+-Mangel, Hyperkalzämie, komplexe ventrikuläre Arrhythmien.
Nebenwirkungen

  • •

    Häufig: AV-Leitungsstörungen; Übelkeit, Erbrechen.

  • •

    Selten: neurol., psychiatrische Beschwerden (Störung des Farbsehens, Verwirrtheit, Krämpfe, Halluzinationen), Gynäkomastie. Als kardiale NW jede Art supraventrikulärer und ventrikulärer Arrhythmien. Bes. typisch AV-Knoten-Tachykardie (Vorhoftachykardie mit Block).

  • •

    Sehr selten: Art. Vasospasmen (Angina abdominalis bis zum Mesenterialinfarkt).

  • •

    Erhaltungsdosis nach Serumspiegel anpassen (Tab. 12.1, Tab. 12.2). Digitalisbedarf bei einigen Pat. sehr gering (bis ca. Digitoxin 0,15 mg/Wo.).

  • •

    Bei Rhythmusstörungen i. d. R. schnelle (i. v.) „Digitalisierung“, bei Herzinsuff. ist dies selten erforderlich.

  • •

    Beim Absetzen von Herzglykosiden trotz sympt. Herzinsuff. verschlechtert sich der AZ des Pat.

  • •

    Glykoside bei Herzinsuff. so dosieren, dass niedrig normale Plasmaspiegel erreicht werden (0,5–0,8 ng/ml), sonst droht Übersterblichkeit (v. a. bei Frauen).

  • •

    EKG-Kontrolle nach Digitalisierung: AV-Leitungsstörung?

12.1.2

Sympathomimetika

Kurz Sympathomimetikawirksame, wirkstarke Medikamente zur i. v. Gabe mit Beeinflussung von Herz und Gefäßsystem. Substanzen unterscheiden sich in ihren Wirkungen auf myokardiale Kontraktilität und art. Gefäßtonus. Wirkdauer aller Sympathomimetika: wenige Minuten.
WirkmechanismusDirekte oder indirekte (durch Freisetzung von Noradrenalin) Aktivierung sympathischer Rezeptoren. Die unterschiedliche Aktivierung bedingt die Wirkunterschiede (Tab. 12.3):

  • •

    α1-Rezeptoren: Tonussteigerung glatter Muskeln → Steigern art. Gefäßtonus.

  • •

    α2-Rezeptoren: Feedback-Hemmung auf α1-Rezeptoren.

  • •

    β1-Rezeptoren: kardiale Kontraktilität ↑, Beschleunigung der AV-Überleitung, Sinusknotenfrequenz ↑.

  • •

    β2-Rezeptoren: Bronchodilatation, Vasodilatation der Arteriolen.

  • •

    Dopaminerge Rezeptoren: renale, koronare und Splanchnikusvasodilatation.

NebenwirkungenEntsprechen meist überschießenden Wirkungen der Wirkstoffe:

  • •

    Art. Hypertonus, bes. bei versehentlicher Bolusgabe (bes. Adrenalin, Noradrenalin, Dopamin).

  • •

    Tachykardie (bes. Dopamin, Dopexamin, Adrenalin).

  • •

    Induktion ventrikulärer Rhythmusstörungen (bes. Adrenalin, Dopamin).

  • •

    Art. Vasospasmen mit Organminderversorgung: Ang. pect., Nierenversagen, Extremitätenischämie (bes. Noradrenalin, Adrenalin, Dopamin in hoher Dosis).

  • •

    Hypokaliämie, Hyperglykämie.

Dobutamin
Kein Dobutaminreines Medikament für Intensivstation. Kann bei vorsichtiger Dos. und unter Monitorkontrolle zur Behandlung der Lungenstauung in der Aufnahme und auf der Station eingesetzt werden.
WirkmechanismusStärkere Aktivierung der β1- als β2-Rezeptoren, nur gering der α1-Rezeptoren. Dominierende Wirkung: Steigerung des HZV durch Steigerung der myokardialen Kontraktilität (pos. inotrop). RR steigt nur bei sehr hoher Dosis. Bei Dosen ≤ 5 µg/kg KG/Min. Nachlastsenkung. In höherer Dos. wird Noradrenalin freigesetzt → Vasokonstriktion (Nachlast ↑). HF steigt gering, Nierendurchblutung wird gering gemindert, PAP ↓. Steigerung der Koronardurchblutung, daher trotz pos. inotroper Wirkung bei MI keine Vergrößerung der Nekrosegröße.
Indikationen

  • •

    Akutbehandlung der Linksherzinsuff. ggf. in Komb. mit Diuretika und Nachlastsenkern (Nitrate).

  • •

    Kardiogener Schock: in Komb. mit vasokonstriktorisch wirksamen Katecholaminen (Dopamin, Adrenalin) zur Steigerung des HZV.

  • •

    Stressecho: zur pharmakologischen Stimulation (oft in Komb. mit Atropin bei mangelndem Frequenzanstieg).

KontraindikationenTerminale Herzinsuff. ohne Perspektive, obstruktive CMP. Rel. KI: Volumenmangel, Myokardischämie.
InteraktionenWirkungsabschwächung durch Betablocker. Dopamin: bei gemeinsamer Gabe verstärkter RR-Anstieg.
Dosierung2–25(–40) µg/kg KG/Min. per Perfusor (bei 250 mg/50 ml → 2–20[–40] ml/h) (Tab. 12.4). Gabe meist ausschleichend. Wirkverlust durch Tachyphylaxie nach ca. 3 d. NW s. o.
Dopamin
Wirkmechanismus

  • •

    Dosisabhängig Dopaminunterschiedlich:

    • –

      ≤ 2 µg/kg KG/Min.: Aktivierung dopaminerger Rezeptoren → Nieren-, Splanchnikus- und Koronardurchblutung ↑ (geringe RR-Wirkung).

    • –

      Ca. 4–10 µg/kg KG/Min.: Aktivierung der β1-Rezeptoren → Herzkraft ↑, HF ↑, HZV ↑. RR ↑ durch Noradrenalinfreisetzung.

    • –

      > 10 µg/kg KG/Min.: α1-Aktivierung steigert Vasokonstriktion weiter (auch der Niere), HZV ↓ (erhöhte Nachlast).

  • •

    Individuell sehr unterschiedliche Wirkung, im Einzelfall auch bei einer Dosis von 3 µg/kg KG/Min. deutliche RR-steigernde Wirkung möglich. Im Gegensatz zu Dobutamin stets Steigerung der HF.

IndikationenSchock jeder Genese. Bei kardiogenem Schock meist in Komb. mit Dobutamin. Nach Herz-OP wird Trennung von der Herz-Lungen-Maschine erleichtert.
KontraindikationenHOCM. Rel. KI: Volumenmangel, tachykarde Herzrhythmusstörungen, Myokardischämie.
Nebenwirkungens. o.

  • •

    Tachyphylaxie, deshalb Intervallther.

  • •

    Bei hoher Dosis Diurese ↓, akrale Durchblutung ↓, Nekrosenbildung, Laktat ↑.

  • •

    Reboundhypotonie nach Absetzen.

  • •

    Verstärkung einer Ulkusblutung.

InteraktionenNicht in alkalischer Lsg. lösen. Kein Haloperidol über den selben Zugang injizieren. Synergismus mit Dobutamin.
DosierungTab. 12.5. Ausschleichend dosieren.

Bei septischem Schock Verschlechterung der Prognose durch verminderte Splanchnikusdurchblutung.

  • •

    Kein Nachweis einer nephroprotektiven Wirkung.

Dopexamin
WirkmechanismusStimulierung dopaminerger DopexaminRezeptoren, stärkere Aktivierung der β2- als β1-Rezeptoren, α-Rezeptoren werden nicht stimuliert. Schwach pos. inotrop, aber deutlich vasodilatatorisch. Nachlastsenkung mit Zunahme der Nieren- und Splanchnikusdurchblutung, deutliche Steigerung des HZV bei geringerer Steigerung des myokardialen O2-Verbrauchs als durch Dobutamin. Leichter RR-Abfall v. a. bei niedriger Dos., bei höherer Dos. geringer RR-Anstieg durch Hemmung der Noradrenalin-Wiederaufnahme. Wirkung ähnelt einer Komb.-Behandlung mit Natriumnitroprussid plus Dobutamin.
IndikationenAkutbehandlung der Linksherzinsuff. mit Rückwärtsversagen. Keine Anwendung bei Hypotonie/Schock. Dopexamin ist Dobutamin in der klinischen Wertigkeit nicht überlegen.
KontraindikationenHypovolämie, HOCM/AS, septischer Schock.
InteraktionenNicht über einen Zugang mit NaHCO3, Heparin, Hydrokortison, Penicilline.
DosierungMit 0,5 µg/kg KG/Min. beginnen, ca. alle 10 Min. bis auf 4 µg/kg KG/Min. steigern (Tab. 12.6).

Dopexamin ist kein Katecholamin zur Schockther., es steigert das HZV v. a. durch Nachlastsenkung.

Adrenalin
WirkmechanismusEtwas stärkere AdrenalinAktivierung der kardialen β1-Rezeptoren (pos. Inotropie) als der peripheren α1-Rezeptoren (steigender Gefäßtonus → steigende Nachlast), deutlicher RR- und HF-Anstieg. Rel. hohe proarrhythmogene Wirkung. Auch bronchiale β2-Rezeptoren werden stimuliert (→ Bronchusdilatation).
Indikationen

  • •

    Reanimation: bei fortdauerndem Kammerflimmern trotz 2 Defibrillationen (3.1.2), bei A- oder Hyposystolie (nach Ausschluss nichtkardialer Ursachen, z. B. Hypoxie).

  • •

    Anaphylaxie: Minderung von Bronchialkonstriktion und Vasodilatation.

  • •

    Schock: nur bei Schockformen mit erniedrigtem peripherem Widerstand und erniedrigtem HZV (z. B. Sepsis bei Herzinsuff., low output nach ACVB). Bei rein kardiogenem Schock ist Adrenalin allein ungünstig, da die ausgelöste Nachlaststeigerung den pos. inotropen Effekt am Herzen überlagert. Bei unter adäquat dosiertem Dopamin und Dobutamin unzureichendem RR Adrenalin trotz Nachlaststeigerung geben.

  • •

    Schwerster Asthmaanfall: bei intubationspflichtigem Asthma intrabronchiale Gabe (1 : 100–250 verdünnt!).

KontraindikationenHOCM, AS (evtl. akuter Tod).
DosierungTab. 12.7.

  • •

    Reanimation: bei Asystolie, Kammerflimmern 1 mg (= 10 ml) 1 : 10 000 verdünnte Lsg. i. v. oder als Erstmaßnahme 3 mg in den Tubus (in Exspiration, mit viel Luft in der Spritze), ggf. alle 3–5 Min. wiederholt. Bei Hyposystolie wiederholt 3–5 ml (= 0,3–0,5 mg) i. v. Stets vor NaHCO3 geben.

  • •

    Anaphylaxie: 0,1–0,4 mg i. v., ggf. 0,3–0,5 mg i. m.

  • •

    Schock: per Perfusor (z. B. 3 mg in 50 ml NaCl 0,9 %), je nach RR 0,01–0,4 µg/kg KG/Min. Ggf. höhere Dos. (geringere Verdünnung im Perfusor). Obere Dosisgrenze existiert bei korrekter Ind. nicht, da Unterdosierung den Tod des Pat. bedeutet.

Bei wiederholtem Kammerflimmern bei Reanimation: an Adrenalinüberdosierung denken. Evtl. geringe Menge Betablocker i. v., z. B. Metoprolol 1,0–5,0 mg.

Noradrenalin
WirkmechanismusStärkere Stimulierung Noradrenalinder α1- als der β1-Rezeptoren → ausgeprägte art. Vasokonstriktion bei geringer Steigerung der Herzkraft. HF bleibt konstant oder sinkt gering. Weniger arrhythmogen.
Indikationen

  • •

    Schock durch Vasodilatation, z. B. septischer Schock, neurogener Schock, evtl. anhaltende Anaphylaxie, Schock bei Hyperthermie.

  • •

    Bedingte Ind.: fraglicher Nutzen bei reiner Rechtsherzinsuff. (z. B. Rechtsherzinfarkt 4.6.4) mit RR-Abfall durch fehlende Vorlast des LV. Begleitend zur Volumengabe evtl. Noradrenalin geben.

DosierungTab. 12.8.

  • •

    Initial: 0,3 mg i. v., evtl. 0,3–0,8 mg i. m. oder s. c.

  • •

    Perfusor: 0,05–0,3 µg/kg/Min., Verdünnung: 3 mg oder 5 mg mit NaCl 0,9 % auf 50 ml → 60 µg/ml oder 100 µg/ml.

  • •

    Keine Dosisobergrenze bei korrekter Ind., da bei Unterdosierung Tod des Pat.

  • •

    Noradrenalin ist kein Medikament zur Behandlung der Herzinsuff. Bei Sepsis plus Herzinsuff. Komb. mit Dobutamin sinnvoll.

  • •

    Bei Zentralisation, Akrozyanose und Anurie Ther. überdenken.

  • •

    Diureserückgang durch Abnahme der Nierendurchblutung.

  • •

    Verbesserung der Koronarperfusion bei kardiogenem Schock.

  • •

    Bei Paravasat Hautnekrose möglich → mit NaCl 0,9 % umspritzen.

12.1.3

Phosphodiesterasehemmer

PDE-Hemmer PhosphodiesterasehemmerEnoximonMilrinonwirken pos. inotrop und vasodilatierend. Derzeit sind nur Medikamente zur i. v. Gabe erhältlich.
WirkmechanismusPDE III baut cAMP ab, einen Second Messenger nach Aktivierung von β-Rezeptoren. PDE-Hemmer steigern die intrazelluläre cAMP-Konz., wodurch die intrazelluläre Phosphorylierung diverser Effektormoleküle ausgelöst wird → zunehmende Inotropie. Außerdem ausgeprägte Vasodilatation, vorwiegend Lungenstrombahn und venöse Gefäße: Vorlastsenkung des LV. HZV steigt deutlich, myokardialer O2-Verbrauch bleibt konstant.

Bei normalem PAP RR-Abfall unter PDE-Hemmern. Ein Pulmonaliskatheter zur Ther.-Steuerung ist hilfreich.

IndikationenTher. der diuretika- und katecholaminrefraktären Herzinsuff., postop. nach Herz-OP.
KontraindikationenHypovolämie, obstruktive CMP, AS, unbehandeltes Vorhofflimmern/-flattern mit schneller Überleitung. Schwere Niereninsuff.
NebenwirkungenArrhythmie, gastrointestinale Störungen, Thrombopenie (v. a. Amrinon), Hepatotoxizität, Myositis, Vaskulitis. PDE sind NW-reicher als Sympathomimetika.

Wegen inakzeptabel hoher NW (Rhythmusstörungen, plötzlicher Herztod) stehen oral resorbierbare Medikamente für die Dauerther. nicht mehr zur Verfügung.

InteraktionenNicht über einen Zugang mit Furosemid oder Dobutamin geben. Enoximon nicht mit Glukose-Lsg. infundieren.
PharmakokinetikHWZ 2,4 h (Milrinon) bis 4,4–6,2 h (Enoximon). Enoximon und Milrinon kumulieren bei Niereninsuff.
DosierungArt der Verdünnung: siehe Gebrauchsinformationen. Dosis bei Niereninsuff. anpassen.

  • •

    Milrinon: initial 50 µg/kg KG über 10 Min. i. v., Erhaltungsdosis 0,375–0,75 µg/kg KG/Min. i. v. (Dosisreduktion bei Niereninsuff.).

  • •

    Enoximon (Tab. 12.9): initial 0,5 mg/kg KG langsam i. v., Erhaltungsdosis 2,5–10 µg/kg KG/Min. i. v.

    • –

      Initialdosis: 0,5 mg/kg KG i. v., → bei 70 kg 7 ml über einige Minuten i. v.

    • –

      Erhaltungsdosis: 2,5–10 µg/kg KG/Min. (eher niedrige Dosis wählen), Gabe per Infusomat.

Da die Wirkung der PDE-Hemmer nicht über Betarezeptoren vermittelt wird, sind sie gut geeignet zur Ther. der betablockerinduzierten Linksherzdekompensation.

12.1.4

Levosimendan

WirkungsmechanismusLevosimendanLevosimendan bindet als „Kalziumsensitizer“ an Troponin C der Myozyten und erhöht die Empfindlichkeit gegenüber Ca2+ → pos. inotrope Wirkung. Zusätzliche Öffnung von ATP-sensitiven K+-Kanälen der glatten Muskulatur → Vasodilatation mit Vor- und Nachlastsenkung.
IndikationenLow cardiac output ohne schwere Hypotonie (nicht bei RR < 85 mmHg) bei Versagen der Standardther.
KontraindikationenHypotonie, Tachykardie, AS, Torsade-Arrhythmien, schwere Leber-, Nierenfunktionsstörungen.
NebenwirkungenHypotonie.
PharmakokinetikHWZ 1 h, aktive Metaboliten (HWZ bis 80 h). Hämodynamische Wirkung kann bis 1 Wo. anhalten. Fast vollständige hepatische Metabolisierung.
DosierungInitial 6–12 µg/kg über 10 Min. Erhaltungsdosis 0,1 µg/kg/Min. Bei Komb. mit Vasodilatatoren und/oder anderen inotropen Substanzen niedrige Initialdosis wählen.

12.2

Diuretika

12.2.1

Übersicht

Diuretika lindern die Folgen der Herzinsuff. mit Luftnot und Beinödemen durch Verminderung der Wasserretention. Die DiuretikaHerzinsuff. selber wird nicht beeinflusst, d. h., das HZV steigt nicht. Ein art. Hypertonus wird gebessert.
SubstanzenHoch wirksame Schleifendiuretika (Furosemid, Piretanid, Torasemid), mäßig wirksame SchleifendiuretikaDiuretikakaliumsparendeThiaziddiuretika, Aldosteronantagonisten (Spironolacton) und K+Thiaziddiuretika-sparende AldosteronantagonistenDiuretika. Auf der Intensivstation v. a. rasch wirksame Schleifendiuretika und bei bes. Ind. Spironolacton.
Indikationen

  • •

    Schleifendiuretika: zur raschen Entwässerung, z. B. bei Herzinsuff., Überwässerung bei Nieren- oder Lebererkr., Hyperkaliämie und -kalzämie, hypertensive Krise, forcierte Diurese Diurese, forciertemit Volumenersatz bei Intoxikation.

  • •

    Aldosteronantagonisten: primärer (Conn-Sy.) und sek. Hyperaldosteronismus bei Leberzirrhose mit Aszites und Ödemen, Rechtsherzinsuff. mit Stauungsleber, art. Hypertonie (in Komb. mit Saluretika), Hypokaliämie.

  • •

    Thiazide: Ödeme jeder Genese, milde art. Hypertonie, therapierefraktäre Ödeme in Komb. mit Schleifendiuretika. KI: Schwangerschaft, Stillzeit, Hypokaliämie. Rel. KI: Gicht, Diab. mell.

Vorgehen beim Ausschwemmen massiver Ödeme

  • •

    Ind.-Stellung und Auswahl ÖdemAusschwemmungdes Diuretikums (s. o.). Unterstützung der med. Ther. durch Reduktion von NaCl-Zufuhr (max. 2,5 g/d) und Trinkmenge (1,0–1,5 l/d) mit Einberechnung der Infusionen.

  • •

    Täglich E'lyt-, Krea- und Gewichtskontrolle, evtl. ZVD.

  • •

    Gewichtsabnahme bei Ödemen max. 1,5 kg/d, bei alleinigem Aszites 0,5 kg/d!

  • •

    Bei bettlägerigen Pat. oder erhöhter Thromboseneigung Low-Dose-Heparinisierung (12.7.1). Bei Pat. mit Leberinsuff. auf Zeichen einer hepatischen Enzephalopathie achten (Müdigkeit, Flapping-Tremor, Schriftbildveränderungen, NH3+ ↑↑).

  • •

    Bei Diuretikaresistenz mit refraktären Ödemen (außer bei ANV) auch Komb. aus Thiaziddiuretikum wie Hydrochlorothiazid und Schleifendiuretikum wie Furosemid sinnvoll (sequenzielle Nephronblockade).

  • •

    Bei Leberzirrhose auch Komb. von Spironolacton und Furosemid möglich (Cave: hepatorenales Sy.).

12.2.2

Schwach wirksame Diuretika (Thiazide und Analoga)

WirkmechanismusHemmung der Na+- und Cl–-Rückresorption Thiaziddiuretikaim distalen Tubulus. Da bereits ca. 90 % des filtrierten Na+ in glomerulusnäheren Abschnitten rückresorbiert werden, ist die diuretische Wirkung rel. schwach. Zunahme der Mg2+- und K+-Ausscheidung, Ca2+-Retention. Ödeme bei Herz- oder Niereninsuff. werden ausgeschwemmt. Geringer RR-Rückgang. Bei deutlich erhöhtem Krea als Monother. wirkungslos. Wirkdauer: 12–24 h.
Indikationen

  • •

    Ödeme jeder Genese und (annähernd) normale Nierenfunktion.

  • •

    Art. Hypertonus (Mono- oder Komb.-Ther.).

  • •

    Therapierefraktäre Ödeme in Komb. mit Schleifendiuretika (sequenzielle Nephronblockade).

KontraindikationenSchwangerschaft, Stillzeit, Hypokaliämie. Rel. KI: Gicht.
NebenwirkungenK+- und Mg2+-Verlust, metabolische Alkalose, verminderte Glukosetoleranz, Anstieg von Harnsäure und LDL-Chol., Nierenfunktionsverschlechterung, bes. bei intravasalem Volumenmangel, Hautjucken, Urtikaria. Selten: Pankreatitis. Sehr selten: diuretikainduzierte Ödeme.
Dosierung

  • •

    Hydrochlorothiazid: initial Hydrochlorothiazid25–50 mg/d, Erhaltungsdosis 12,5–25 mg/d.

  • •

    Chlortalidon: initial Chlortalidon50–100 mg p. p., Erhaltungsdosis 25–50 mg/d.

  • •

    Amilorid: z. B. Amiloridin Komb. mit Hydrochlorothiazid, (z. B. Moduretic®) 25/5 initial 1 Tabl., Erhaltungsdosis ½-1 Tabl.

  • •

    Bei Hypokaliämie ggf. Komb.-Präparat mit K+-sparendem Diuretikum (z. B. TriamterenTriamteren, Amilorid): z. B. 25 mg Hydrochlorothiazid plus 50 mg Triamteren 1 × ½ Tabl./d bis 2 × 1 Tbl./d.

Diuretika sind schwächere Antihypertensiva als viele neuere Pharmaka, dennoch liegen für diese alten Wirkstoffe sehr gute Daten zum protektiven Wert vor: Komb. mit K+-sparendem Diuretikum vermindert bei älteren Pat. die KHK-bedingte Mortalität um 40–50 %.

12.2.3

Spironolacton

WirkmechanismusMineralokortikoidrezeptorantagonistSpironolacton. Spironolacton und sein aktiver Metabolit Canrenoat blockieren den Mineralokortikoidrezeptor → Hemmung der Aldosteronwirkung. Am distalen Tubulus langsam einsetzender diuretischer Effekt mit gleichzeitiger K+-Retention. Da Aldosteron auch die Myokardfibrose fördert und den Sympathikus stimuliert, hat Spironolacton vermutlich auch in nichtdiuretischer Dosis kardioprotektiven Effekt. Bessere Wirksamkeit bei Hyperaldosteronismus: Leber-, Herzinsuff.
Indikationen

  • •

    Herzinsuff.: additiver Effekt zu Standardther. mit ACE-Hemmer, Diuretika, Digitalis und Betablocker. Diuretischer Effekt weniger bedeutsam, entscheidend ist die neurohumorale Suppression, deshalb frühzeitiger Einsatz bereits bei NYHA II und EF < 35 %.

  • •

    Ödeme, Aszites bei Leberinsuff. frühzeitiger Einsatz in niedriger Dosis bis 25 mg, Herzinsuff. NYHA III, IV und bei relevant eingeschränkter systol. LV-Funktion.

  • •

    Primärer Hyperaldosteronismus (Conn-Sy. 10.1.5).

  • •

    Spironolacton als Antihypertensivum in Komb.-Ther. teils sehr effektiv bei „therapierefraktärer Hypertonie“.

  • •

    Trend: Ind.-Erweiterung bei Herzinsuff. als Partner einer Komb.-Ther. → ACE-Komedikation + Nierenfunktionsstörungen werden Hyperkaliämien im klinischen Alltag häufiger vorfinden lassen (> 50 % der herzinsuff. Pat. werden mittelfristig niereninsuff.!).

KontraindikationenHyperkaliämie, eingeschränkte Nierenfunktion (Krea > 175 µmol/l [> 2 mg/dl]), GFR < 30 ml/Min., bei Eplerenon GFR < 50 ml/Min., Anurie. Schwangerschaft, Stillzeit.
Nebenwirkungen

  • •

    Spironolacton und Eplerenon können zu bedrohlichen Hyperkaliämien führen. Risiko hoch bei Niereninsuff., gleichzeitiger Ther. mit ACE-Hemmer/AT1-Antagonist oder NSAR, Diab. mell. und hyperreninämen Hypoaldosteronismus → sorgfältige K+- und Krea-Überwachung bei Ther.-Beginn und im Verlauf.

  • •

    Nierenfunktionsverschlechterung (reversibel), Gynäkomastie, Impotenz, Hirsutismus, Menstruationsstörungen, selten zerebrale Störungen, ulzerogene Wirkung.

EpleneronEpleneron als selektiver Mineralokortikoidrezeptorantagonist hat v. a. weniger hormonelle NW als Spironolacton (v. a. weniger Gynäkomastien) bei gleicher Wirksamkeit. Ein spezifischer Vorteil von Eplerenon (außer NW) besteht nicht.

PharmakokinetikOrale Bioverfügbarkeit 70 %, rasche Metabolisierung in aktiven Wirkstoff Canrenon (HWZ 10–30 h), Elimination hepatisch zu aktiven und inaktiven Metaboliten, Wirkeintritt nach 1–3 Tagen, Wirkdauer nach Absetzen 4–10 Tage.
Dosierung

  • •

    Herzinsuff.: initial 25 mg/d, nach K+- und Krea-Kontrolle ggf. auf 50 mg/d steigern.

  • •

    Leberinsuff. (Aszitesther.): initial bei normaler Nierenfunktion 100–400 mg/d. Zur Ther.-Einleitung bei massivem Aszites kurzzeitige i. v. Gabe oft besser wirksam: z. B. 200 mg/d i. v. Die unverdünnte Injektion ist evtl. schmerzhaft, ggf. in 100 ml NaCl 0,9 % verdünnt als Kurzinfusion.

12.2.4

Hoch wirksame Diuretika (Schleifendiuretika)

WirkmechanismusHemmung SchleifendiuretikaFurosemidTorasemidPiretanidder Na+-, K+- und Cl–-Kotransporter in der Henle-Schleife. Zunahme der Ca2+- und Mg2+-Ausscheidung.
Indikationen

  • •

    Akutther. des Lungenödems LungenödemDiuretika(i. v.).

  • •

    Ödeme jeder Genese, bes. bei eingeschränkter Nierenfunktion.

  • •

    Herzinsuff. mit Ödemen.

  • •

    Art. Hypertonus bei eingeschränkter Nierenfunktion (Komb.-Ther.).

  • •

    Therapierefraktäre Ödeme in Komb. mit Hydrochlorothiazid oder Spironolacton.

Bei Komb. unterschiedlicher Diuretika Gefahr des prärenalen Nierenversagens sowie der E'lytentgleisung (Na+ ↓, Cl– ↓, K+ ↑ oder ↓, Alkalose): Laborkontrolle!

NebenwirkungenHypotonie durch Volumenmangel, Exsikkose, Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, Anstieg von Harnsäure und LDL-Chol., verminderte Glukosetoleranz, metabolische Alkalose. Fotosensitivität, Pankreatitis, Hörstörungen, Thrombopenie, langfristig Gefahr der Osteoporose durch Kalziurese.
Relative KontraindikationenHypokaliämie (ausgleichen); Gicht (mit Allopurinol kombinieren); intravasale Hypovolämie; respiratorische Globalinsuff. (Verminderung des Atemantriebs durch metabolische Alkalose).
PharmakokinetikRascher Wirkeintritt. Wirkdauer bei FurosemidFurosemid kurz (HWZ 1 h), bei TorasemidTorasemid deutlich länger (HWZ 3–4 h). Torasemid scheint in Langzeitther. besser wirksam zu sein als Furosemid. Hoher diuretischer Effekt, jedoch abgeschwächt bei Niereninsuff., Dauerther. und Na+-reicher Kost (Ziel: < 3 g/d). Verminderte Wirksamkeit bei Gabe von NSAR. Stark intra- und interindividuell verminderte bzw. wechselnde Resorption von Furosemid bei schwerer Herzinsuff. (Torasemid wird zuverlässiger resorbiert).
Dosierung

  • •

    Furosemid:

    • –

      Oral: bei normaler Nierenfunktion 20–80 mg/d p. o., bei Krea-Erhöhung je nach Wirkung bis 1,5 g/d.

    • –

      i. v.: 20–40 mg in 2/4 ml NaCl 0,9 %; bei dringend erwünschter Wirkung, z. B. Prälungenödem, 40–80 mg i. v., bei bekannter Niereninsuff. auch mehr.

    • –

      Infusionslsg: 250 mg in 25 ml NaCl 0,9 %, Perfusor mit 500 mg/50 ml, 1–8 ml/h (Tageshöchstdosis 1,5 g/d), bei Beginn (z. B. Lungenödem) Bolus i. v. (z. B. 40–80 mg).

  • •

    Torasemid: je nach Wirkung und Nierenfunktion 2,5–200 mg/d p. o.

  • •

    Bei Herzinsuff. nie Monother. mit Diuretikum, zumindest mit ACE-Hemmern kombinieren.

  • •

    Ursachen Diuretikaresistenz: intravasaler DiuretikaResistenzVolumenmangel, Rebound der Natriurese bei kurz wirksamen Diuretika, sehr niedriges HZV, gestörte enterale Resorption bei Darmwandödem (bei Rechtsherzinsuff.), intra- und interindividuelle Variabilität der Resorption (v. a. Furosemid), Complianceprobleme des Pat., Begleitmedikation (NSAR).

  • •

    Sequenzielle Tubulusblockade: Diuretika Tubulusblockade, sequenziellewerden kombiniert, die an verschiedenen Bereichen angreifen, z. B. Schleifendiuretikum (Henle-Schleife) mit Thiazid (distaler Tubulus) → starke natriuretische Wirkung. In Komb. können Thiazide auch bei Krea > 2 mg% eingesetzt werden. Eine Monother. mit Schleifendiuretikum induziert bei Langzeitgabe eine Hypertrophie der tubulären Epithelzellen im distalen Tubulus → Na+-Resorptionskapazität wird erhöht! → Wirkung des Schleifendiuretikums nimmt ab → sequenzielle Tubulusblockade durchbricht den Teufelskreis.

12.3

Antianginosa

12.3.1

Nitrate

Nitrate lindern Ang. pect., verbessern die Belastbarkeit und mindern die Luftnot bei pulmonaler Stauung. Sie haben keinen Einfluss auf die Prognose bei KHK.
WirkmechanismusNitrateAntianginosaNitrate liefern den körpereigenen Vasodilatator NO: Durch Relaxation der glatten Muskulatur senken sie die Vor- und geringer auch Nachlast des LV → Blutpooling im venösen System. Umverteilung des koronaren Blutflusses zugunsten von Bereichen mit Koronarstenosen mit verbesserter Durchblutung poststenotischer Gebiete, erniedrigter LVEDP und PAP. In der Summe sinkt der myokardiale O2-Verbrauch.
Indikationen

  • •

    Stabile Ang. pect.: Beseitigung oder Vorbeugung eines Ang.-pect.-Anfalls, verbesserte anginafreie Belastbarkeit (p. o. Gabe).

  • •

    ACS: lindert Ang. pect., verkleinerte Infarktgröße, fraglich geringere Inzidenz von Rhythmusstörungen (i. v. Gabe für wenige Tage).

  • •

    Akutther. der Linksherzinsuff. (in Komb mit Diuretikum, ggf. Antihypertensivum oder Dobutamin).

  • •

    Bedingte Ind.: Oligo-/asympt. KHK. Nitrate können Phasen stummer Ischämie (z. B. im Schlaf) vermindern. Nutzen für Pat. nicht nachgewiesen.

NebenwirkungenKopfschmerz (evtl. geringer bei wiederholter Anwendung), RR-Abfall, Tachykardie, Flush.
InteraktionenDihydroergotaminspiegel erhöht (RR-Anstieg), RR-senkende Pharmaka (RR-Abfall), PDE-5-Hemmer (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil) → Potenzierung der RR-Senkung (KI!), Abschwächung der Heparinwirkung.
Glyceroltrinitrat
IndikationenAng.-pect.-Anfall; Vorbeugung Glyzeroltrinitratvon Angina bei körperl. Belastung; ACS; Rechtsherzentlastung bei Lungenembolie; Linksherzdekompensation (Vorlastsenkung durch Erniedrigung des PAP).
PharmakokinetikHWZ 2 Min. Wirkbeginn als Kps./Spray binnen ca. 2–3 Min. Bei kontinuierlicher i. v. oder wiederholter p. o. Gabe Wirkabschwächung nach einigen Stunden (Tachyphylaxie). Diese kann kurzzeitig durch Dosiserhöhung überwunden werden, dann ist eine mehrstündige Nitratpause erforderlich, um Nitrate wieder wirksam einsetzen zu können.
Dosierung

  • •

    MI, instabile Ang. pect., Lungenembolie: i. v. Ther., z. B. 50 mg/50 ml, Perfusor 0,5–5 ml/h, je nach RR (systol. nicht < 110 mmHg senken). Dauer: 2–3 Tage, danach Folgether. p. o. nur bei fortbestehender Angina.

  • •

    Ang.-pect.-Anfall: 1–2 Sprayhübe (à 0,4 mg) s. l., oder 1 Nitro-Kps. zerbeißen (à 0,8 mg): Wirkeintritt nach ca. 4 Min., Wirkdauer 15–20 Min.

  • •

    Ang.-pect.-Anfall, Anfallsprophylaxe: 1–2 Hub Nitro-Spray bei Ang. pect. oder vor größeren Anstrengungen. Nitro-Pflaster vermeiden (teuer, Tachyphylaxie, Angina-Reboundgefahr wenn Pflaster entfernt wird).

Alternative bei Linksherzdekompensation: Natriumnitroprussid (12.4.4) senkt PAP kaum, steigert aber HZV deutlich durch Nachlastsenkung. Oder: PDE-Hemmer (12.1.3).

Isosorbiddinitrat (ISDN), Isosorbidmononitrat (ISMN)
PharmakokinetikISDN unterliegt einem IsosorbiddinitratIsosorbidmononitratnicht kalkulierbaren hepatischen First Pass und wird zum eigentlichen Wirkstoff Isosorbidmononitrat (ISMN) metabolisiert. Bei ISDN-Gabe sehr unterschiedliche Mononitratspiegel. Wirkdauer: ISDN ca. 3–6 h, als Retardzubereitung 6–10 h. ISMN ca. 7 h.
Spezielle IndikationAnfallsprophylaxe bei häufiger Ang. pect.
DosierungZum Vermeiden einer Toleranzentwicklung täglich nitratfreies Intervall von ca. 10 h einhalten.

  • •

    ISMN: morgens und mittags 20 mg p. o. oder nur morgens 40 mg p. o.; deckt aktive Tageszeit ab, ggf. in der nächtlichen Nitratpause zusätzlich Molsidomin.

  • •

    ISDN: je nach Beschwerden 2–4 × 5–10 mg p. o. bzw. 1–2 × 40–60 mg retard/d p. o. oder 1 × 80–120 mg/d p. o.

Wegen übersichtlicherer Pharmakokinetik besser ISMN verwenden.

12.3.2

Molsidomin

Vasodilatator mit gleicher Wirkung wie Nitrate (NO-Freisetzung 12.3.1), führt aber nicht zu Toleranz.
PharmakokinetikHWZ Molsidomin1,5–4,5 h. Weniger verwendet als Nitrate. Grund: vermutlich die fehlende Zulassung in den USA. Eine Toleranz ähnlich der Nitrattoleranz ist wahrscheinlich.
IndikationenDauerther. bei Ang. pect., instabile Ang. pect. und MI. Komb.-Partner von Nitrat zur Beherrschung komplex sympt. Koronarerkr.
KontraindikationenProfunde Hypotonie, Schock, Schwangerschaft (Teratogenität nicht ausgeschlossen), gleichzeitige Ther. mit PDE-5-Hemmer (z. B. Sildenafil u. a.).
Nebenwirkungen
Leichter RR-Abfall, Kopfschmerz. Im Tierexperiment in hohen Dosen karzinogen.
Dosierung

  • •

    Oral: 2–3 × 2–4 mg/d p. o. bzw. 8–24 mg retard/d p. o. bzw. 8 mg retard/d p. o. im nitratfreien Intervall.

  • •

    i. v.: initial 2–4 mg i. v., dann ggf. alle 2–4 h wiederholen. Alternativ Perfusor 50 mg/50 ml (= 25 Amp.!), 4 ml/h.

12.3.3

Betablocker

Senken RR und HF, reduzieren BetablockerSotalolPropranololNebivololNadololMetoprololEsmololCeliprololCarvedilolBisoprololBetablockerAtenololAcebutolol PindololLetalität nach MI und wirken sympt. antianginös. Senken Letalität bei Herzinsuff. in allen Stadien und wirken bei tachykarden Rhythmusstörungen (rhythmogene Wirkung 12.6.8).
ÜbersichtUnterscheidung hinsichtlich Kardioselektivität, β-stimulierender Eigenwirkung (ISA), Hydro- oder Lipophilie und membranstabilisierender Wirkung (Tab. 12.10).

  • •

    ISA: partieller Betarezeptorenagonismus bei Bradykardie und pAVK erwünscht, bei ACS unerwünscht.

  • •

    Kardioselektivität: geringere bronchiale und andere systemische NW.

  • •

    Lipophilie: mehr zentralnervöse NW.

  • •

    Membranstabilisierende Wirkung: bei Rhythmusstörungen erwünscht.

  • •

    Sonderfall Sotalol: Betablocker mit Klasse-III-Eigenschaften (Verlängerung des Aktionspotenzials).

  • •

    Sonderfall NebivololNebivolol: β1-selektiver Blocker mit zusätzlicher NO-Freisetzung (Gefäßerweiterung).

  • •

    Sonderfall Carvedilol: Betablocker mit zusätzlicher α1-Blockade: Ind. bei essenzieller Hypertonie und chron. Herzinsuff.

WirkmechanismusHemmung der durch Betarezeptoren vermittelten Katecholaminwirkung: Senkung von Sinusfrequenz und AV-Überleitung sowie membranstabilisierende Wirkung mit Unterdrückung ektoper Zentren (Tab. 12.10).
Pharmakokinetik(Tab. 12.11) Gute Resorption bei p. o. Applikation (70–90 %). Bioverfügbarkeit und Elimination von Lipophilie abhängig: je lipophiler, desto geringere Bioverfügbarkeit („First-Pass-Effekt“) und geringere renale Elimination.
IndikationenACS (sofort, Erstgabe i. v., Betablocker ohne ISA), Ang. pect (stabil und instabil), Herzinsuff. (alle Stadien), art. Hypertonus, weitere Tab. 12.12. Rhythmusstörungen 12.6.8.

Betablocker senken die Akutletalität bei MI und in der Folgezeit (Sekundärprävention), alle Pat. ohne KI sollten sie erhalten. Pat. mit Herzinsuff. zeigen deutlichere Letalitätsreduktion als Pat. ohne Herzinsuff. (ca. 47 % vs. 13 %). Die TIMI-II-Studie zeigte allerdings keinen Vorteil für Pat. nach erfolgreicher Fibrinolyse.

Kontraindikationen

  • •

    Absolut: Bradykardie (< 50/Min.), RR < 100 mmHg systol., Schock (periphere Hypoperfusion), Ersatzrhythmus, Sinusknotensy., SA-, AV-Block > I°, obstruktive Bronchialerkr., metabolische Azidose, unbehandeltes Phäochromozytom (Gefahr der hypertensiven Krise).

  • •

    Rel.: AV-Block I° (PQ > 0,23 s), Hypothyreose, Raynaud-Sy., Gravidität, Depression, Psoriasis.

NebenwirkungenHerzinsuff. (v. a. bei hoher Anfangsdosierung), AV-Blockierung, Bradykardie, Hypotonie, Bronchospasmen (v. a. nicht kardioselektive Betablocker), verminderte Glukosetoleranz, Verschleierung der Symptome einer Hypoglykämie, Verschlechterung einer art. Verschlusskrankheit, gastrointestinale Beschwerden, Müdigkeit, Depression (nicht Atenolol), Potenzstörungen, Muskelschwäche, psoriasiforme Exantheme, Auslösung oder Verschlechterung einer Psoriasis.

  • •

    Metoprolol, Nebivolol, Propranolol und Carvedilol werden über Cytochrom P450 metabolisiert. Möglichkeit der Interaktion mit anderen Med. und Variabilität der Wirksamkeit durch Veränderung der Eliminationsgeschwindigkeit (bis Faktor 100). Bei langsamem Metabolisierer (bis 10 %, genetisch bedingt) vermehrt Betabocker-NW, bei schmellem Metabolisierer geringe Wirksamkeit. Vorteile von Bisoprolol und Atenolol, da keine Cytochrom-P450-assoziierte Interaktionen.

  • •

    Hemmung der intrinsischen und extrinsischen sympathischen Aktivität durch kompetitive Blockierung von Betarezeptoren → dosisabhängig neg. inotrope Wirkung, HF in Ruhe und bei Belastung ↓, Schutz des insuffizienten Herzens vor erhöhten endogenen Katecholaminspiegeln. Hemmung der AV-Überleitung, kardialer O2-Verbrauch ↓. RR-Senkung durch unterschiedliche Mechanismen (neg. inotrop, verminderte endogene Katecholaminproduktion, erniedrigte Reninspiegel). Außerdem verminderte β2-vermittelte Bronchodilatation und Glykogenolyse → gefährliche Bronchokonstriktion bei Asthmatikern und evtl. Hypoglykämie. Kardioselektive Betablocker blockieren überwiegend β1-Rezeptoren, die sympathisch vermittelte Bronchodilatation bleibt teilweise erhalten. Manche Betablocker üben zusätzlich einen betarezeptorstimulierenden Effekt aus (ISA) → geringere Ruhebradykardie.

InteraktionenAntidiabetika (Hypoglykämie), Cimetidin (Cimetidinspiegel ↑), Antiarrhythmika (Bradykardie, AV-Block, Kardiodepression), Antihypertensiva (RR-Abfall), Wirkverlust von β2-Mimetika. Komb. mit Kalziumantagonisten steigert die antianginöse Wirkung (Vorsicht bei Komb. von Betablockern mit neg. dromotropen Kalziumantagonisten, z. B. Verapamil, Diltiazem).
DosierungTab. 12.13.
Wahl des BetablockersAlle Präparate (außer Sotalol und Esmolol) sind zur Hochdruckther. zugelassen und geeignet.

  • •

    KHK: β1-selektive Wirkstoffe wählen.

  • •

    Herzinsuff.: Derzeit sind Bisoprolol, Carvedilol und Metoprolol zugelassen.

  • •

    Einige Wirkstoffe sind bes. β1-selektiv (Celiprolol, Nebivolol) → geringe bronchiale NW. Nebivolol: schwacher Vasodilatator.

Atenolol ist hydrophiler als andere Betablocker und besitzt daher als einziger Wirkstoff keine nennenswerte Wirkung auf das ZNS (keine Sedierung).

12.3.4

Ivabradin

WirkmechanismusIf-Kanalhemmer. If ist ein Ivabradinunspezifischer Ionenkanal in den SM-Zellen des Sinusknotens und reguliert die Sinusknotenfrequenz. Kein Einfluss auf Reizleitung und Inotropie. Ivabradin senkt die HF in Ruhe und bei Belastung. Keine Veränderung des QT-Intervalls, keine Zunahme der AV-Überleitungszeit, keine proarrhythmischen tachy- oder bradykarden Effekte.
PharmakokinetikOrale Bioverfügbarkeit 40 %, max. Plasmaspiegel nach 1 h (bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme verzögert), Plasmaeiweißbindung 70 %, Eliminations-HWZ 11 h. Aktive Metaboliten nach Verstoffwechselung über CYP450A4.
IndikationenTher. der chron., stabilen Ang. pect. bei Pat. mit Sinusrhythmus und KI oder Unverträglichkeit von Betablockern bzw. als adjuvante antiischämische Ther. bei HF > 70/Min. Reservepräparat bei stabiler KHK. Weitere Ind. werden derzeit klinisch geprüft.
DosierungAnfangsdosis 2 × 5 mg p. o., bei Bedarf bis 2 × 7,5 mg p. o.
NebenwirkungenAusgeprägte Bradykardien, lichtbedinge, visuelle Symptome (Phosphene, Aufhellungen im Gesichtsfeld bei 15 %). Symptome verschwinden im Lauf der Therapie. Keine Langzeiterfahrungen, deshalb kein Einsatz bei Retinitis pigmentosa.
InteraktionenGleichzeitige Einnahme starker CYP450A4-Inhibitoren verstärkt die Wirkung (Antimykotika, Makrolidantibiotika, HIV-Proteasehemmer). Grapefruitsaft verdoppelt Plasmaspiegel! Wirksamkeit durch CYP450A4-Induktoren vermindert (Barbiturate, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskraut).
KontraindikationenSSS. Vorsicht bei höhergradigen AV-Leitungsstörungen. Ruhebradykardie < 60/Min. ACS inkl. instabiler Ang. pect., Hypotonie, Herzinsuff. NYHA III, IV, QT-Verlängerung.

12.3.5

Ranolazin

WirkmechanismusRanolazin hemmt den Ranolazinspäten Na+-Einstrom und reduziert die bei Myokardischämie bestehende intrazelluläre Na+-Akkumulation mit nachfolgender Ca2+-Überladung → Ca2+-Überladung sinkt → Relaxation wird verbessert → Wandspannung und Energieverbrauch nehmen ab.
IndikationenReservepräparat bei therapierefraktärer stabiler Ang. pect.
KontraindikationenGFR < 30 ml/Min., deutliche Leberfunktionsstörung.
InteraktionenZahlreiche Medikamenteninteraktionen, da über CYP verstoffwechselt.
DosierungInitial 2 × 375 mg p. o., nach 2–4 Wo. 2 × 500 mg p. o., Maximaldosis 2 × 750 mg.

Klinischer Stellenwert des neuen antianginösen Ther.-Prinzips ist noch nicht exakt definiert, keine Langzeitdaten verfügbar.

12.4

Vasodilatanzien

12.4.1

ACE-Hemmer

Wirkmechanismus

  • •

    Abnahme des vasokonstriktorischen ACE-HemmerRamiprilQuinaprilPerindoprilLisinoprilFosinoprilEnalaprilCilazaprilBenazeprilAT II.

  • •

    Abnahme der Aldosteronsekretion: geringere Na+- und Wasserresorption der Nieren.

  • •

    Bradykininwirkung verstärkt: Vasodilatation ↑.

  • •

    Remodeling nach MI ↓.

  • •

    Hemmung/Rückbildung der Myokard-/Gefäßhypertrophie.

  • •

    Nephroprotektion: Proteinurie ↓, Progression der Nierenerkr. ↓.

IndikationenArt. Hypertonus (u. a. Mittel 1. Wahl), Linksherzinsuff. (vorrangig vor Herzglykosiden), Z. n. MI, art. Hypertonus bei progressiver systemischer Sklerose, Nephroprotektion bei Diab. mell.
KontraindikationenBilaterale NAST; C1-Esteraseinhibitormangel, Angioödem (nach ACE-Hemmer oder idiopathisch), Schwangerschaft, Stillzeit. Vorsicht bei kompensierter Niereninsuff. und bei Komb. mit K+-sparenden Diuretika und/oder C1-EsteraseinhibitormangelSpironolacton (einschleichen, Krea- und K+-Kontrollen); äußerste Vorsicht bei AS, MS und HOCM, Flüssigkeits- und Salzmangel, Autoimmunerkr., Immunsuppressiva.
NebenwirkungenHusten (bis zu 10 %), bei Komb. mit K+-sparenden Diuretika schwere Hyperkaliämie, Krea ↑ bis zum akuten Nierenversagen bes. bei vorgeschädigter Niere, starker RR-Abfall bei Erstgabe (bes. bei schwerer Herzinsuff., AS oder Volumenmangel), Hautausschläge (bis 5 %), angioneurotisches Ödem bei C1-Esteraseinhibitormangel (Absetzen! Cave: Ersticken durch Zungenödem), gastrointestinale Beschwerden, Geruchs- und Geschmacksverlust (meist reversibel).
InteraktionenRR-senkende Pharmaka (RR-Senkung ↑), NSAR (RR-Senkung ↓, Hyperkaliämie), Lithium (verstärkter Lithiumeffekt), K+-sparende Diuretika (Hyperkaliämie), orale Antidiabetika, Insulin (BZ ↓, BZ-Schwankungen), Allopurinol, Glukokortikoide, Immunsuppressiva, Zytostatika (BB-Veränderungen).
DosierungBei Herzinsuff. niedrig beginnen und nach RR möglichst hoch steigern; bei Hypertonus mit mittlerer Dosis beginnen, Dosis nur langsam steigern. Alle ACE-Hemmer besitzen durch Bindung an ACE eine längere Wirkdauer als nach HWZ zu erwarten. Nicht für alle Präparate liegt eine Zulassung zur Ther. der Herzinsuff. vor. Wirkstoffe unterscheiden sich nur in der Pharmakokinetik (Tab. 12.14).

  • •

    Die Serum-HWZ von Enalaprilat liegt bei 1 h, die Wirkdauer beträgt 6 bis max. ca. 20 h (durch Bindung an ACE?)! Daher zur Ther. der Herzinsuff. bei kreislaufinstabilen Pat. ungeeignet.

  • •

    Von vielen Wirkstoffen liegen Komb.-Tbl. aus ACE-Hemmer + Diuretikum vor (z. B. Delix plus®), eine sinnvolle Möglichkeit der einfachen Hochdruckther.

  • •

    Komb. ACE-Hemmer und AT1-Antagonist ohne Vorteile.

12.4.2

AT1-Rezeptorantagonisten

WirkmechanismusAT II stimuliert mehrere AT-Rezeptoren: RR-steigernde Wirkung über AT1-Rezeptor, AT1-RezeptorantagonistenValsartanTelmisartanLosartanIrbesartanEprosartanCandesartanProliferationshemmung über AT2-Rezeptor. Kardiale Wirkung der AT1-Rezeptorantagonisten (AT-II-Rezeptorantagonisten, „Sartane“) entspricht den ACE-Hemmern (12.4.1), die bradykininbedingten Effekte entfallen (u. a. Husten). Bei Diab. mell. Typ 2 scheinen AT1-Antagonisten ACE-Hemmern in der Nephroprotektion überlegen, bei kardiologischen Ind. besteht vermutlich kein Unterschied.
PharmakokinetikWirkdauer aller AT1-Rezeptorantagonisten: ca. 24 h (Losartan inklusive Metaboliten). HWZ: ca. 5–20 h. Rel. langsamer Wirkeintritt (1–3 h). Keine Dosisanpassung bei Niereninsuff. erforderlich (hepatische und renale Elimination), teilweise Dosisreduktion bei Leberinsuffiz. Tagesdosis kann zu einem Zeitpunkt eingenommen werden.
IndikationenArt. Hypertonus (u. a. Mittel 1. Wahl), Diab. mell. Typ 2, Herzinsuff. (wie ACE-Hemmer).
KontraindikationenBilaterale NAST, schwere Leberinsuff., Schwangerschaft, Stillzeit. Bei kompensierter Niereninsuff. einschleichend dosieren, Krea-Kontrollen. Äußerste Vorsicht bei AS (5.7) bzw. HOCM (6.2.1), Flüssigkeits- und Salzmangel, schwerer Niereninsuff., Komb. mit K+-sparenden Diuretika!
NebenwirkungenAT1-RezeptorantagonistenAT1-Rezeptorantagonisten sind NW-arm. Bei vorbestehender deutlicher Niereninsuff., v. a. bei Exsikkose, evtl. Krea ↑ bis zum Nierenversagen. Vorsicht bei Komb. mit K+-sparenden Diuretika, Spironolacton oder NSAR. Äußerste Vorsicht bei schwerer AS! Husten und Angioödem kommen vereinzelt vor!
InteraktionenWirkungsverstärkung durch Diuretika und Cimetidin (gering), geringe Wirkungsabschwächung durch Phenobarbital.
DosierungTab. 12.15.

  • •

    Langsamer Wirkbeginn über 4 Wo., aber keine akuten KO.

  • •

    Kontrolle von K+ und Krea vor Ther.-Beginn sowie nach 1 und 2 Wo.

  • •

    Mittlere RR-Senkung systol. 7,2–17,2 mmHg, diastol. 5,2–14,6 mmHg (Wirksamkeit wie bei ACE-Hemmer, Diuretikum oder Betablocker).

  • •

    Bei unzureichender RR-Senkung zunächst keine Dosiserhöhung, sondern Komb. mit Diuretikum (z. B. 25 mg Hydrochlorothiazid).

  • •

    Responderrate 50–60 %, durch Komb. mit Diuretikum Erhöhung auf 75 %.

  • •

    Aliskiren (12.4.3): direkter Renininhibitor. Zusatznutzen gegenüber ACE-Hemmer oder AT1-Antagonist nicht belegt. Alternative bei Unverträglichkeit. Keine Komb. mit ACE-Hemmer.

  • •

    AT1-Antagonisten und ACE-Hemmer werden als gleichwertig betrachtet, langfristig werden die AT1-Antagonisten die ACE-Hemmer aufgrund der besseren Verträglichkeit ablösen.

12.4.3

Aliskiren

WirkmechanismusHemmung Aliskirender AT-I- und AT-II-Synthese → Vasodilatation, Hemmung der Aldosteronsekretion (geringere Na+- und Wasserretention).
PharmakokinetikBioverfügbarkeit 2–3 %, keine aktiven Metaboliten, HWZ 40 h, Elimination 80 % unverändert in Fäzes.
IndikationenArt. Hypertonie, keine Zulassung bei der Ind. „Herzinsuff.“.
KontraindikationenKeine Komb. mit starken P-Glykoproteininhibitoren (Ciclosporin, Chinidin, Verapamil). Schwangerschaft und Stillzeit.
NebenwirkungenDiarrhö, Hyperkaliämie bei Komb. mit K+-sparenden Diuretika, ACE-Hemmer oder AT1-Blocker.
DosierungInitial 150 mg/d, max. 300 mg/d.

Angenommen werden protektive Mechanismen wie bei ACE-Hemmern und AT1-Antgonisten (pos. Effekte auf Niere, Herz, Gefäße), jedoch keine Langzeitdaten verfügbar! Reservemedikament bei Unverträglichkeit von ACE-Hemmer oder AT1-Antagonist.

12.4.4

Natriumnitroprussid

WirkmechanismusHochpotenter, Natriumnitroprussiddirekt wirkender art. und venöser Vasodilatator zur i. v. Gabe → RR ↓, HZV ↑ (Nachlastsenkung). Abnahme des myokardialen O2-Verbrauchs und gering des PAP. HF bleibt unverändert. Lineare Dosis-Wirkungs-Beziehung. Wird über Zyanid zu Thiozyanat umgewandelt.
PharmakokinetikWirkeintritt beginnt in Sekunden, Wirkdauer wenige Minuten.
Indikationen

  • •

    Linksherzdekompensation bei RR > 110 mmHg systol. (off label, in Abwägung gegen Nitrate 12.3.1).

  • •

    Intraop. zur kontrollierten RR-Senkung.

  • •

    Aortendissektion: mit Betablockern kombinieren (12.3.3).

  • •

    Therapierefraktäre hypertensive Krise (sehr selten erforderlich).

  • •

    Nichtkardiologische Ind.: OP des Phäochromozytoms, malignes neuroleptisches Sy.

KontraindikationenVorsicht bei Leber- und Niereninsuff. (Cave: Zyanidintoxikation), Lungenerkr. sowie bei zerebrovask. Insuff.
NebenwirkungenRR-Abfall, dosisabhängig Übelkeit, Verwirrtheit und Kopfschmerz. Anstieg des intrazerebralen Drucks, vorübergehende Thrombopenie, nach Absetzen Rebound-Hypertonie.

Zyanidintoxikation

Bei Zyanidintoxikationmehrtägiger Hochdosisther. Zyanidintoxikation, insbes. bei Niereninsuff., möglich.

  • •

    Symptome: Verwirrtheit, Halluzinationen, Tinnitus, Sehstörungen, Bauchschmerz. Warnzeichen ist eine metabolische Azidose.

  • •

    Prophylaxe: Hydroxycobalamin (Vit. B12). Bei mehrtägiger Natriumnitroprussid-Ther. Thiozyanatspiegel messen (max. 0,06–0,1 mg/ml). Antidot bei RR-Einbruch: Noradrenalin.

  • •

    Ther. der Zyanidintoxikation: 1–3,25 mg/kg KG 4-DMAP i. v., anschließend Natriumthiosulfat 6–12 g i. v. Notfalls Hämodialyse.

DosierungPerfusor 60 mg/50 ml Glukose 5 % (1 ml = 1,2 mg). Initial 0,2 µg/kg KG/Min. (entspricht ca. 1 ml/h). Langsam steigern, bis gewünschter RR erreicht ist. Höchstdosis ca. 8 µg/kg KG/Min. (entspricht ca. 30 ml/h). Bei Infusion > 2 µg/kg KG/Min. (Perfusor ca. 10 ml/h) Natriumthiosulfat im Verhältnis 1 : 10 infundieren.

  • •

    Komb. mit pos. inotropen Pharmaka zur Ther. der Herzinsuff. sinnvoll (z. B. Dobutamin).

  • •

    Natriumnitroprussid lichtgeschützt über einen eigenen Zugang geben.

  • •

    Immer art. RR-Messung, Anwendung ausschließlich auf Intensivstation.

12.4.5

Minoxidil

WirkmechanismusÖffnung von K+-Kanälen an der glatten Gefäßmuskulatur, Relaxation der Gefäßmuskulatur, Abnahme des peripheren MinoxidilWiderstands. Als Gegenregulation Aktivierung des peripheren sympathischen Nervensystems → Noradrenalin ↑, Renin ↑, HZV ↑, HF ↑. Vermehrt Na+-Reabsorption → Na+- und Wasserretention.
PharmakokinetikHepatische Transformation zum wirksamen Metaboliten. Plasma-Peak nach 1 h, HWZ 4 h, Wirkdauer bis 24 h (starke Affinität zur Gefäßmuskulatur, dort Einlagerung der Substanz), renale Elimination.
IndikationenArt. Hypertonus (Reservemedikament bei therapierefraktären Fällen).
NebenwirkungenReflextachykardie, Ödeme (u. a. Perikarderguss und Aszites), Hypertrichose (nach 3–6 Wo., nach Absetzen voll reversibel), Kopfschmerzen, EKG-Veränderungen (ST, T ↓, in 60 %!).
InteraktionenOrthostase bei Komb. mit Alphablockern. Verstärkte RR-Senkung bei Komb. mit Neuroleptika.
DosierungBeginnend mit 2,5 mg/d p. o.; Dosisanpassung nach Wirkung (meist 15–40 mg/d ausreichend).

  • •

    Bei KHK Gefahr der Destabilisierung (Ang. pect.).

  • •

    Immer in Komb. mit Betablocker und Schleifendiuretikum einsetzen.

  • •

    Kumulation bei Niereninsuff.: Dosisreduktion ab Krea-Clearance < 30 ml/Min. Minoxidil und Metaboliten sind dialysierbar.

  • •

    Selten Dosen > 40 mg/d erforderlich. Deutliche Zunahme der NW und ihrer Stärke.

  • •

    Echo zur Verlaufskontrolle (Perikarderguss).

  • •

    Reservemedikament, nur als Komb.-Parter in der Hand des Erfahrenen einsetzen.

12.4.6

Urapidil

Wirkmechanismus
WirkmechanismusZentrale Stimulierung Urapidilpräsynaptischer α2-Rezeptoren, periphere Hemmung postsynaptischer α1-Rezeptoren.
PharmakokinetikWirkungseintritt 2–5 Min. nach i. v. Applikation, HWZ 3 h, Verteilungsvolumen 0,8 l/kg, Plasmaproteinbindung 80 %. Elimination: 15 % unverändert renal, Rest hepatisch verstoffwechselt.
IndikationenHypertonie, insbes. bei zentraler Regulationsstörung.
NebenwirkungenRR-Abfall, ZNS-Störungen.
InteraktionenIn Komb. mit Antihypertensiva und Alkohol Wirkungsverstärkun, in Komb. mit Furosemid Verstärkung des antihypertensiven Effekts.
DosierungTabl. à 30/60/90 mg.

  • •

    I. v.: initial langsam 25–50 mg (2 mg/Min.).

  • •

    Perfusor: 150 mg auf 50 ml NaCl mit 3–10 ml/h = 9–30 mg/h.

  • •

    Nicht einsetzen bei CoA.

  • •

    Tachyphylaxie nicht bekannt.

  • •

    Individuell unterschiedliche Ansprechbarkeit.

  • •

    Keine Beeinflussung der Nierendurchblutung.

  • •

    Keine Beeinflussung der zerebralen Durchblutung, kein Hirndruckanstieg.

  • •

    Antidot: Volumengabe.

12.5

Kalziumantagonisten

WirkmechanismusKalziumantagonisten hemmen passiven Ca2+-Einstrom durch ionenselektive Kanäle entlang eines KalziumantagonistenNifedipinAmlodipinFelodipinIsradipinLercanidipinNisoldipinNitrendipinVerapamilDiltiazemDosisKonzentrationsgefälles in das Zytoplasma. Niedrigeres intrazelluläres Ca2+ mindert den art. Vasotonus, hemmt die myokardiale Kontraktilität und das Reizleitungssystem. Es existieren verschiedene Ca2+-Kanäle (lange offene „L-“ und transient offene „T-Kanäle“) mit unterschiedlichen Eigenschaften und Verteilung in art. Gefäßen, Arbeitsmyokard und Reizleitungssystem. Die jeweilige Wirkung der Kalziumantagonisten beruht auf verschiedener Blockierung der einzelnen Kanaltypen.
WirkungenRR-Senkung, teilweise neg. inotrop, art. Vasodilatation (teils betont Koronargefäße), antianginös, antiarrhythmisch (12.6).
WirkstoffklassenTab. 12.16.

  • •

    Dihydropyridine (z. B. Amlodipin, Nifedipin): geringe kardiale Wirkung (Dihydropyridinenicht/kaum neg. inotrop; kaum/nicht neg. chronotrop), art. Vasodilatation. Kurze Wirkdauer, lösen unerwünschte Katecholaminausschüttung aus. Haupt-NW: Ödeme.

  • •

    Benzothiazepine (BenzothiazepineDiltiazem): neg. chronotrop, Vasodilatation. Wirkt antihypertensiv und antianginös.

  • •

    Phenylalkylamine (PhenylalkylamineVerapamil): rel. geringe vasodilatierende Wirkung, deutlichste neg. chronotrope Wirkung.

Indikationen

  • •

    Art. Hypertonus: V. a. bei älteren Pat. Mittel 1. Wahl. RR-Senkung abhängig vom Ausgangsdruck. Je höher er ist, desto stärker die Wirkung (sehr selten Hypotension). Wahl des Kalziumantagonisten nach Begleiterkr. (Herzinsuff.: lang wirksame Dihydropyridine; VHF mit Tachykardie: Phenylalkylamine oder Benzothiazepine).

  • •

    KHK: meist 3. Wahl nach Nitraten und Betablockern, bei vasospastischer Angina 1. Wahl. Bei Unwirksamkeit Umstellung auf Stoff einer anderen Gruppe. Cave: selten Verstärkung der Angina durch Dihydropyridine (koronares Steal-Phänomen). Dihydropyridine bei instabiler Angina kontraindiziert.

  • •

    SVT; Reentry-Tachykardie; VHF: wie Klasse-IV-Antiarrhythmika (12.6.6).

  • •

    HCM: Verapamil alternativ zu Betablockern.

  • •

    Nichtkardiologische Ind.:

    • –

      Raynaud-Sy.: sympt. Besserung durch Dihydropyridine.

    • –

      Migräne: Beschwerdebesserung einige Wo. nach Ther.-Beginn (Dihydropyridine).

    • –

      Intestinale Koliken: Dihydropyridine.

Kontraindikationen

  • •

    Alle Kalziumantagonisten: Dosisreduktion bei hepatischer Insuff.

  • •

    Phenylalkylamine und Benzothiazepine: Herzinsuff. NYHA III und IV, Sinusknotensy., AV-Block II° und III°, WPW-Sy. mit VHF.

  • •

    Dihydropyridine: höhergradige AS, instabile Ang. pect.

Interaktionen

  • •

    Phenylalkylamine und Benzothiazepine: verstärkte Bradykardie bei Komb. mit Betablockern. Erhöhte Spiegel von Ciclosporin A (v. a. Diltiazem), Digoxin (v. a. Verapamil) und Theophyllin.

    • –

      Verapamil: erniedrigte Spiegel von Lithium.

    • –

      Phenylalkylanzien und Benzodiazepine: erniedrigte Spiegel bei gleichzeitiger Gabe von Rifampicin, Phenytoin oder Barbituraten.

  • •

    Dihydropyridine: Digoxinspiegel gering erhöht, wechselnde Wirkung auf Theophyllinspiegel. Ciclosporinspiegel leicht erhöht.

  • •

    Nifedipin, Diltiazem, Verapamil: erhöhte Spiegel bei gleichzeitiger Gabe von Cimetidin, Ranitidin.

Nebenwirkungen

  • •

    Phenylalkylamine und Benzothiazepine: AV-Block I–III°, dosisabhängig, öfter bei i. v. Gabe. Sinusbradykardie, bei Überdosierung Asystolie. Verschlechterung einer vorbestehenden höhergradigen Herzinsuff., Obstipation. Selten: Kopfschmerzen, Flush, Hepatotoxizität, Hyperprolaktinämie mit Gynäkomastie.

  • •

    Dihydropyridine: häufig Flush, Beinödeme, Kopfschmerzen (bei lang wirksamen Wirkstoffen seltener). Tachykardie, selten Zunahme einer Ang. pect. Cave: bei höhergradiger Herzinsuff. Gefahr der Linksherzdekompensation.

  • •

    Nifedipin: Verschlechterung einer fortgeschrittenen Herzinsuff. bei Dauerther. Nifedipin in retardierter oder nichtretardierter Form sollte heute nur noch in Ausnahmefällen zum Einsatz kommen (z. B. Akutbehandlung einer Hochdruckkrise).

DosierungTab. 12.17.

12.6

Antiarrhythmika

12.6.1

Übersicht

Arrhythmien in der Schwangerschaft (8.12.1), Ther.-Kontrolle bei med. Ther. (8.5), Arrhythmieverstärkung Antiarrhythmikadurch Antiarrhythmika („Proarrhythmie“ 8.5), Einschränkungen der Ind. für Klasse-I-Antiarrhythmika (Stufenplan des ehemaligen Bundesgesundheitsamts 8.5), Komb. antiarrhythmischer Pharmaka (8.5).

Veränderte Konzepte bei der antiarrhythmischen Therapie

  • •

    Meistens strukturelle Herzerkr. als Ursache von Arrhythmien: Ischämie, Hypertrophie, Dilatation, Fibrose, Entzündung. In erster Linie kardiale Grunderkr. optimal behandeln. Nach die Arrhythmie begünstigenden und auslösenden Faktoren fahnden (Ischämie, Hypoxie, Bradykardie, E'lytentgleisungen, hyperadrenerge Mechanismen, Vagotonie, Pharmaka mit Wirkungen auf die QT-Zeit und Pharmaka, die Substrate oder Inhibitoren des CYP sind, angeborene Ionenkanalerkr.).

  • •

    Behandelt werden ausschließlich sympt. und/oder prognostisch relevante Arrhythmien.

  • •

    Erste Wahl der Dauerther. relevanten Arrhythmien sind heute nichtmed. Interventionen mit Ablation, SM, ICD.

  • •

    Med. Ther. hat festen Stellenwert v. a. in der Akutther. von Arrhythmien und in der Dauerther. von VHF (Rhythmus erhaltend oder Frequenz kontrollierend).

  • •

    Zulassungsbeschränkungen:

    • –

      Klasse-I-Antiarrhythmika dürfen nur bei schwerwiegenden, sympt. ventrikulären Tachyarrhythmien eingesetzt werden, wenn diese lebensbedrohlich sind.

    • –

      Klasse-III-Antiarrhythmika können bei sympt. supraventrikulären und ventrikulären Arrhythmien eingesetzt werden.

    • –

      Die Neueinstellung auf Klasse-I- und -III-Antiarrhythmika bei ventrikulären Arrhythmien muss unter kardiologischer Kontrolle erfolgen (Monitorüberwachung).

    • –

      Kein Einsatz von Klasse-I-Antiarrhythmika in den ersten 3 Mon. nach MI oder bei EF < 35 % (Ausnahme bei lebensbedrohlichen ventrikulären Arrhythmien).

    • –

      Einsatz von Klasse-IA- und -IC-Antiarrhythmika bei sympt. tachykarden supraventrikulären Arrhythmien.

Einteilung der Antiarrhythmika: nach dem elektrophysiologischen Wirkmechanismus auf das Aktionspotenzial. Wirkung durch Interaktionen mit den Na+-, K+- oder Ca2+-Kanälen bzw. den Betarezeptoren (8.5).

  • •

    Klasse-IA-Antiarrhythmika (Antiarrhythmika vom Chinidin-Typ): Chinidin, Ajmalin. Reduktion AntiarrhythmikaKlassen nach Vaughan-Williamsder max. Anstiegsgeschwindigkeit des Aktionspotenzials durch Blockade des schnellen Na+-Einstroms in die Zelle (Na+-Antagonisten) und Abflachen der diastol. Depolarisation (Phase 4). Verlangsamung der Erregungsausbreitung, deutliche Abnahme der NatriumantagonistenSpontanautomatie. QRS-Verbreiterung, Verlängerung von Repolarisation und QT-Intervall (Zunahme der JT-Zeit), Verlängerung der His-Ventrikel-(HV-) und Refraktärzeit der Ventrikel. Zusätzlich bestehen folgende Wirkungen:

    • –

      Klasse IA: Verlängerung des Aktionspotenzials.

    • –

      Klasse IB: Verkürzung des Aktionspotenzials.

    • –

      Klasse IC: keine signifikante Wirkung auf die Dauer des Aktionspotenzials.

  • •

    Klasse-IB-Antiarrhythmika (Antiarrhythmika vom Lidocain-Typ): Lidocain, Phenytoin. Geringerer Effekt auf Spontanautomatie und QRS-Breite als Klasse-IA-Antiarrhythmika. Verkürzung von Repolarisation, QT-Intervall und Refraktärzeit der Ventrikel. HV-Zeit bleibt unverändert.

  • •

    Klasse-IC-Antiarrhythmika: Flecainid, Propafenon. Sehr starke Unterdrückung der Spontanautomatie, deutliche Verbreiterung des QRS-Komplexes, Zunahme des QT-Intervalls durch Zunahme der QRS-Dauer, Deutliche Verlängerung der HV-Zeit. Gering ausgeprägt sind Verlängerung der Repolarisation (JT-Zeit) und Refraktärzeit der Ventrikel.

  • •

    Klasse-II-Antiarrhythmika: Betablocker (12.6.6).

  • •

    Klasse-III-Antiarrhythmika: Sotalol, Amiodaron, Dronedaron. Hemmung insbes. der schnellen Komponente des K+-Ausstroms (Kaliumantagonisten). Selektive KaliumantagonistenVerlängerung von Aktionspotenzialdauer und damit Refraktärität. Leitungsgeschwindigkeit wird nicht verlangsamt. Beeinflusst werden alle kardialen Zelltypen vom Sinusknoten bis zum Ventrikelmyokard.

  • •

    Klasse-IV-Antiarrhythmika: Kalziumantagonisten. Antiarrhythmisch wirken nur Kalziumantagonisten vom Verapamil-Typ; der Nifedipin-Typ hat keine Kalziumantagonistenrelevante antiarrhythmische Wirkung. Wirkung über Hemmung des langsamen Ca2+-Einstroms an Sinus- und AV-Knoten. Keine Beeinflussung des spezifischen ventrikulären Erregungsleitungssystems und des Arbeitsmyokards.

Antiarrhythmika bei eingeschränkter Nierenfunktion
Dialysierbarkeit:

  • •

    Dialysierbar: ChinidinAntiarrhythmikaDialysierbarkeit, Sotalol, Atenolol, Metoprolol.

  • •

    Nicht dialysierbar: Lidocain, Phenytoin, Flecainid, Propafenon, Amiodaron, Diltiazem, Verapamil.

Faustregel für die Dosisanpassung: Dos. von Antiarrhythmika bei eingeschränkter Nierenfunktion nach der GFR (in ml/Min., u. a. abhängig von Alter, Geschlecht, KG). Zur individuellen Dos. Bestimmungen der Plasmaspiegel der Antiarrhythmika erforderlich.

  • •

    Krea < 2 mg%: unveränderte Dosis (Tab. 12.18).

  • •

    Krea > 2 mg%: Dosisreduktion um 25–50 % bei Flecainid, Atenolol. Übrige Antiarrhythmika können mit unveränderter Dosis gegeben werden.

12.6.2

Ajmalin

WirkmechanismusKlasse-IA-Antiarrhythmikum. AjmalinChinidinartige, membranstabilisierende Wirkung. Die heterotope Reizbildung wird stärker gehemmt als die Erregungsleitung. Sinusfrequenz n bis ↓, PQ-Zeit ↑, AH-Zeit n bis ↑, HV-Zeit ↑, QRS-Dauer ↑, QTc-Intervall n bis ↑.
Ther. Wertigkeit: atrial +, AV-Knoten +, akzessorische Bahn + bis ++, ventrikulär ++.
PharmakokinetikGute Resorption von PrajmalinPrajmalin, Bioverfügbarkeit 50 % (hoher First-Pass-Effekt), Wirkungseintritt nach 30 Min., Eliminations-HWZ 5 h, Metabolisierung 85 %, 15 % werden unverändert ausgeschieden, enterohepatischer Kreislauf, aktiver Metabolit nicht bekannt. Bei i. v. Gabe Wirkungseintritt nach 1 Min., Wirkdauer 15 Min.
IndikationenSupraventrikuläre und ventrikuläre Tachyarrhythmien, bevorzugt bei Präexzitationssy. (rel. spezifische Ind.); med. Notfallther. von anhaltenden VT (effektiver als Lidocain). Ajmalin-Test bei WPW-Sy. (8.8) und zum Demaskieren des Brugada-Sy. (8.9.2).
KontraindikationenSinusknotensy., AV-Leitungsstörungen, QT-Sy., Schenkelblock (rel. KI), fortgeschrittene Herzinsuff., Schwangerschaft.
Nebenwirkungen

  • •

    Kardial: Bradykardien (SA-, AV-Leitungsstörungen), Kammerflimmern, Exazerbation oder Verschlechterung einer Herzinsuff.

  • •

    Extrakardial: Übelkeit, Cholestase (Leberenzymanstieg), Flush, Agranulozytose, Kopfschmerz, Obstipation.

Interaktionen

  • •

    Verstärkung der antiarrhythmischen Wirkung durch Neuroleptika und trizyklische Antidepressiva. Verstärkung von curareartigen Medikamenten.

  • •

    Keine Komb. mit Antiarrhythmika, die stark leitungsverzögernd wirken (Gruppe II, III, IV).

  • •

    Nicht in Mischspritze aufziehen. Flockt bei Komb. mit Furosemid aus.

Dosierung50 mg langsam (2 ml/Min.) i. v.; EKG-Kontrolle! Perfusor mit 250 mg auf 50 ml NaCl 0,9 % mit 1 mg/kg KG/h (z. B. bei 60 kg 60 mg/h, Perfusoreinstellung 12 ml/h). Max. 300 mg/24 h i. v.! Nach 24 h orale Weitermedikation oder Perfusor mit reduzierter Dosis (12–24 mg/h).

  • •

    Einsatz zur Demaskierung eines Brugada-Sy. (8.9.2): nach i. v. Gabe von Ajmalin Induktion eines Brugada-typischen EKG-Bilds (RSB mit re-präkordialen ST-Elevationen).

  • •

    Praktisch keine chinidinartige, anticholinerge Wirkung.

  • •

    Bei Vorhofflimmern, -flattern keine Komb. mit Digitalis erforderlich.

  • •

    Gefahr der Leberfunktionsverschlechterung!

12.6.3

Lidocain

WirkmechanismusKlasse-IB-AntiarrhythmikumLidocain. Antiarrhythmische Wirkung abhängig von der extrazellulären K+-Konzentration. Wirkungsabschwächung bei Hypokaliämie. Deutliche Suppression heterotoper Reizbildungen im His-Purkinje-System. Eine Sinusknotendepression tritt nur bei Sinusknotendysfunktion auf; geringe Beeinflussung der AV-Leitung.
Sinusfrequenz n, PQ-Zeit n, AH-Zeit n, HV-Zeit n bis ↑, QRS-Dauer n bis ↑, QTc-Intervall n.
Ther. Wertigkeit: atrial 0, AV-Knoten 0, akzessorische Bahn ++, ventrikulär +++.
PharmakokinetikAusschließlich parenteral. Wirkungseintritt 1–2 Min., Wirkdauer 15–20 Min., Bioverfügbarkeit 35 %. Eliminations-HWZ 1–2 h, ther. Plasmaspiegel 2–6 µg/ml, Metabolisierung > 90 % hepatisch, aktiver Metabolit.
IndikationenReservemedikament bei VES und VT, bes. nach akutem MI (4.6). Rezidivprophylaxe nach Kammertachykardie, -flattern oder -flimmern. Keine Ind. zur prophylaktischen Gabe z. B. beim akuten MI. Zur Ther. ventrikulärer Arrhythmien 2. Wahl, falls Amiodaron nicht verfügbar ist. Keine routinemäßige Gabe vor Defibrillation (erhöht Defi-Schwelle; gilt für alle Antiarrhythmika).
KontraindikationenSinusknotendysfunktion oder AV-Leitungsstörung (II°, III°) ohne temporären SM. Allergie/Unverträglichkeit von Lokalanästhetika.
NebenwirkungenAlle Formen bradykarder Arrhythmien. ZNS-Störungen, z. B. Tremor, Benommenheit, Verwirrtheit, Krämpfe, Koma bes. bei älteren Pat.
InteraktionenVerstärkung der neg. inotropen und bradykardisierenden Wirkung bei Komb. mit weiteren Antiarrhythmika. Verminderte Clearance bei Propranolol-Gabe.
Dosierung

  • •

    Initialdosis: 50–100 mg; EKG-Kontrolle! Evtl. Wdh. der Bolusgabe nach 5–10 Min mit ⅓ bis ½ Dosis. Maximaldosis 200–300 mg.

  • •

    Erhaltungsdosis: Perfusor mit 1 000 mg auf 50 ml NaCl 0,9 %, 1–2 mg/kg KG/h (z. B. bei 70 kg 60–120 mg/h; Perfusoreinstellung 3–6 ml/h). Ausnahmsweise auch höhere Dosis möglich. Max. 6 g/d.

12.6.4

Flecainid

WirkmechanismusKlasse-IC-Antiarrhythmikum Flecainidmit lokalanästhetischer Wirkung (fluoriertes Analogon des Procainamids). Ausgeprägte Suppression supraventrikulärer und ventrikulärer Heterotopien. Neg. inotrop und neg. dromotrop.
Sinusfrequenz n, PQ-Zeit ↑, AH-Zeit ↑, HV-Zeit ↑, QRS-Dauer ↑, QTc-Intervall ↑.
Ther. Wertigkeit: atrial +++, AV-Knoten + (retrograde AV-nodale Bahn), akzessorische Bahn +++, ventrikulär +++.
PharmakokinetikSehr gute Resorption, Bioverfügbarkeit 95 %. Eliminations-HWZ 13–20 h (schlecht steuerbar), ther. Plasmaspiegel 0,2–1 µg/ml, Elimination 70 % hepatisch, 25 % renal, 5 % Fäzes, enterohepatischer Kreislauf, aktiver Metabolit.
IndikationenSympt. supraventrikuläre Arrhythmien, wie paroxysmales VHF (Dauerther. oder „Pill-in-the-Pocket“-Strategie), AV-Reentry-Tachykardien, paroxysmale SVT bei WPW-Sy.
Kontraindikationen

  • •

    Nicht lebensbedrohliche Tachyarrhythmien bei Z. n. MI und eingeschränkter LV-Pumpfunktion (EF < 35 %) → Mortalität durch proarrhythmische Effekte erhöht (CAST-Studie).

  • •

    Verschlechterung der Hämodynamik bei Herzinsuff., kardiogener Schock, Hypotonie.

  • •

    Sinusknotendysfunktion und AV-Leitungsstörungen mit Gefahr kritischer Bradykardien oder Blockierungen. Bei AV- und intraventrikulären Leitungsstörungen sowie QT-Verlängerung Flecainid vermeiden.

Nebenwirkungen

  • •

    Kardial: alle Formen bradykarder Arrhythmien, Herzinsuff., Hypotonie, tachykarde ventrikuläre Arrhythmien (Proarrhythmie).

  • •

    Extrakardial: Doppelbilder, Schwindel, Kopfschmerzen, Verwirrtheitszustände, Übelkeit, Transaminasenanstieg, cholestatische Hepatose.

Interaktionen

  • •

    Digoxin-Plasmaspiegel steigt um 15–25 %. Spiegelerhöhung auch bei Cimetidin und Amiodaron.

  • •

    Gegenseitige Wirkungsverstärkung bei Propranolol.

  • •

    Abnahme der Plasmaspiegel von Phenytoin, Phenobarbital und Carbamazepin.

  • •

    Amp.-Lsg. nur mit Glukose verdünnen, nicht mit NaCl.

Dosierung

  • •

    i. v.:

    • –

      Initialdosis: 50–75 mg i. v., 1 mg/kg KG über 5 Min., EKG-Monitor! Evtl. nach 20–30 Min. erneute i. v. Gabe von 0,5 mg/kg KG über 5 Min.

    • –

      Erhaltungsdosis: Perfusor mit 250 mg auf 50 ml Glukose 5 %; Perfusoreinstellung 1,6–3,3 ml/h (= 8–16,6 mg/h). Max. 200–400 mg/d.

  • •

    p. o.: bis 2 × 100 mg/d.

  • •

    Kein Einsatz bei struktureller Herzerkr. oder höhergradiger LV-Dysfunktion.

  • •

    Praktisch keine Bedeutung mehr bei komplexen ventrikulären Arrhythmien.

  • •

    Proarrhythmische Wirkungen mit > 10 % sehr häufig und individuell nicht kalkulierbar.

  • •

    Im Verlauf Kontrolle von PQ-, QRS- und QT-Dauer. Bei QT-Verlängerung > 125 % oder QRS-Verbreiterung > 25 % gegenüber dem Ausgangswert absetzen.

  • •

    Nicht einsetzen bei QT-Sy.

  • •

    Vorsicht bei Komb. mit Klasse-IA- und Klasse-III-Antiarrhythmika (starke Leitungsblockierung).

  • •

    Ausgeprägte Leitungsverzögerung: Vorsicht bei AV-Block I° oder Schenkelblock.

  • •

    Komb. mit Betablocker kann Proarrhythmie vermindern.

  • •

    Dosis bei Niereninsuff. um 25 % reduzieren.

12.6.5

Propafenon

WirkmechanismusKlasse-IC-AntiarrhythmikumPropafenon. Leitungsverzögernde (Purkinje-System, Ventrikelmyokard) und frequenzerniedrigende Wirkung auf heterotope und nomotope SM-Zentren. Gleichsinnige Wirkung auf Vorhöfe, Kammern und Erregungsleitungssystem. Sinusknotendepression, AV- und intraventrikuläre Leitungsverzögerung. Retrograde Leitung bei Reentry-Tachykardie des WPW-Sy. wird gehemmt.
Sinusfrequenz n bis ↓, PQ-Zeit ↑, AH-Zeit ↑, HV-Zeit ↑, QRS-Dauer ↑, QTc-Intervall n bis ↑.
Ther. Wertigkeit: atrial ++, AV-Knoten +, akzessorische Bahn +++, ventrikulär +++.
PharmakokinetikGute Resorption, Bioverfügbarkeit 50 % bei 600 mg, 25 % bei 300 mg (hoher First-Pass-Effekt), hohe Plasmaeiweißbindung, Eliminations-HWZ 5–8 h, max. Plasmaspiegel nach 2 h, ther. Plasmaspiegel 0,3–3 µg/ml, Elimination 90 % hepatisch, enterohepatischer Kreislauf, aktiver Metabolit.
IndikationenBei Präexzitationssy. Mittel 1. Wahl. Rhythmisierung bei paroxysmalem VHF (evtl. „Pill-in-the-Pocket“-Strategie). Nach der CAST-I-Studie gelten bei KHK und Z. n. MI die gleichen Einschränkungen wie bei Flecainid.
KontraindikationenWie bei Flecainid (12.6.4), zusätzlich Bronchialobstruktion.
Nebenwirkungen

  • •

    Kardial: bradykarde und tachykarde Arrhythmien.

  • •

    Extrakardial: Bronchialobstruktion bei hoher Dos. (betablockerähnliche Wirkung), Übelkeit, Erbrechen, Schwindel, Mundtrockenheit, orthostatische Dysregulation, Cholestase, Psychose, Kopfschmerzen, Allergie, bitterer Geschmack, Hemmung der Spermatogenese, Potenzstörungen.

InteraktionenWW mit zahlreichen Arzneimitteln! Hemmt sehr stark arzneimittelabbauende Enzyme der Leber.

  • •

    Erhöhung der Serumspiegel von Digoxin, Propranolol und Metoprolol.

  • •

    Cimetidin erhöht den Propafenonspiegel.

Dosierung

  • •

    i. v.:

    • –

      Initialdosis: 0,5–1 mg/kg KG langsam i. v. (3–5 Min.); EKG-Monitor. Nachinjektion frühestens 90–120 Min. nach Initialdosis.

    • –

      Erhaltungsdosis: Perfusor mit 175 mg; Perfusoreinstellung 3,4–8,5 ml/h. Max. Tagesdosis 280–560 mg.

  • •

    p. o.: 3 × 150–300 mg/d.

  • •

    Kein Einsatz bei strukturellen Herzerkr. oder höhergradiger LV-Dysfunktion.

  • •

    Praktisch keine Bedeutung mehr bei komplexen ventrikulären Arrhythmien.

  • •

    Im Verlauf Kontrolle von PQ-, QRS- und QT-Dauer. Bei QT-Verlängerung > 125 % oder QRS-Verbreiterung > 125 % gegenüber dem Ausgangswert absetzen.

  • •

    Kumulation bei Nieren- und Leberinsuff.

  • •

    Vorsicht bei Schenkelblock.

  • •

    Mischung nur mit Glukose 5 %, bei NaCl 0,9 % erfolgt Ausfällung.

12.6.6

Betablocker

In ther. Konz. keine eigene antiarrhythmische Wirkung. Haupteffekt: Suppression der BetablockerAntiarrhythmikakatecholamininduzierten elektrophysiologischen Veränderungen. Unterschiede zwischen den Substanzen in Pharmakokinetik, Lipophilie, Kardioselektivität, ISA (12.3.3) und einer chinidinartigen Membraneigenschaft.
WirkmechanismusBetasympatholyse → neg. Chronotropie (HF ↓), neg. Dromotropie (Erregungsleitung ↓), neg. Inotropie (Kontraktilität ↓), O2- und Substratverbrauch ↓, antihypertensive Wirkung, lokalanästhetischer Effekt, kalziumantagonistische Wirkung, antiarrhythmische Wirkung (Membraneffekt, „chinidinartig“ → Refraktärzeitverlängerung). Sinusfrequenz ↓, PQ-Zeit ↑, AH-Zeit ↑, HV-Zeit n, QRS-Dauer n, QTc-Intervall n bis ↓.
Ther. Wertigkeit: atrial +, AV-Knoten ++, akzessorische Bahn 0, ventrikulär (+).
PharmakokinetikGute Resorption, Bioverfügbarkeit 20–50 % (Propranolol) bzw. 40–50 % (Metoprolol), hoher First-Pass-Effekt, Eliminations-HWZ 3–6 h, nahezu vollständige hepatische Metabolisierung und anschließende renale Ausscheidung. Esmolol: HWZ 9 Min.
Indikationen als AntiarrhythmikaHyperadrenerge Stimulation (Sinustachykardie, SVES, VES), Hyperthyreose (Sinustachykardie, SVES, VHF, VES), KHK (VES, Prophylaxe des Reinfarkts), LGL-Sy., WPW-Sy., QT-Sy., Arrhythmien bei MPS-Sy., Arrhythmien durch Digitalisglykoside. Als Alternative bei paroxysmalen SVT und bei Vorhofflimmern/-flattern. Komb.-Partner von Lidocain, Amiodaron.
Kontraindikationen, Interaktionen, Nebenwirkungen12.3.3.
Dosierungi. v. Tab. 12.19, p. o. 12.3.3.

  • •

    Zur Akutther. betablockerbedürftiger Rhythmusstörungen auf der Intensivstation ist Esmolol Mittel der 1. Wahl.

  • •

    Trotz belegtem antiarrhythmischem Wert werden einfache oder komplexe ventrikuläre Arrhythmien nicht messbar beeinflusst.

  • •

    Dosisreduktion bei Nieren- und/oder Leberinsuff. (Atenolol).

  • •

    In der Schwangerschaft β1-selektive Betablocker bevorzugen (Metoprolol, Atenolol).

  • •

    Antidota: Atropin, Orciprenalin. Bei Hypotonie Adrenalin; bei ausgeprägten kardialen NW Glukagon, β1-Sympathomimetika; bei Atemwegsobstruktion Aminophyllin, β2-Sympathomimetikum.

12.6.7

Sotalol

WirkmechanismusKlasse-III-Antiarrhythmikum Sotalolmit gleichzeitiger β1- und β2-Blockierung wie bei Klasse-II-Antiarrhythmika. Hemmung der Repolarisation wie bei Amiodaron (11.6.10). Bes. wirksam am ischämischen Myokard.
Sinusfrequenz ↓, PQ-Zeit ↑, AH-Zeit ↑, HV-Zeit ↑, QRS-Dauer n, QTc-Intervall n bis ↑.
Ther. Wertigkeit: atrial ++, AV-Knoten ++, akzessorische Bahn ++, ventrikulär +++.
PharmakokinetikSehr gute Resorption, Bioverfügbarkeit 90 %. Eliminations-HWZ 10 h, ther. Plasmaspiegel 1–4 µg/ml, renale Ausscheidung (75–90 %), kein aktiver Metabolit.
IndikationenParoxysmale SVT, Vorhofflimmern/-flattern, Präexzitationssy., VES, VT. Alternative zur Amiodaron-Ther., aber auf atrialem Niveau weniger wirksam.
KontraindikationenWie bei Klasse-II-Antiarrhythmika. Außerdem alle Formen der QT-Verlängerung (angeborenes oder erworbenes QT-Sy. 8.9.4). Allergie gegen Sotalol oder Sulfonamide. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie.
NebenwirkungenWie bei Klasse-II-Antiarrhythmika. Zusätzlich ventrikuläre Tachyarrhythmien durch QT-Verlängerung (Torsade-de-pointes-Tachykardien), Allergie.
InteraktionenWie bei Klasse-II-Antiarrhythmika. Antiarrhythmika der Klassen IA, IC, II, IV verstärken die Leitungsblockierung.
Dosierung

  • •

    i. v.: Initialdosis 20 mg über 5 Min., EKG-Monitor! Wdh. nach 20 Min. (erneut 20 mg i. v. mit 1 mg/Min.!). Max. 1,5 mg/kg KG.

  • •

    p. o.: 3 × 80–160 mg/d.

  • •

    Vorsicht bei relevanter LVH, bei LV-Dysfunktion und nach MI.

  • •

    Bei Hypokaliämie Gefahr von Torsade-de-pointes-Tachykardien.

  • •

    Schlecht steuerbar wegen langer HWZ, die v. a. von der Nierenfunktion abhängt.

  • •

    Bei Komb. mit anderen Antiarrhythmika (IA, IC) engmaschige klinische und EKG-Kontrollen, wegen der leitungsverzögernden Eigenschaft → höhergradige AV-Leitungsstörungen möglich.

  • •

    Der Einsatz von Sotalol muss wie bei jedem Antiarrhythmikum kritisch erfolgen. Proarrhythmien treten in bis zu 10 %, Torsade-de-pointes-Tachykardien in 2,5 % auf! Risiko der Proarrhythmie bei Überdosierung mit Bradykardie, Niereninsuff., E‘lytstörung (K+ ↓, Mg2+ ↓), QT-Verlängerung, strukturellen Herzerkr.

  • •

    Nur noch selten bei ventrikulären Arrhythmien eingesetzt, zunehmende Zurückhaltung auch bei supraventrikulären Arrhythmien, inklusive VHF (NW-Rate in der Vergangenheit wohl unterschätzt).

12.6.8

Amiodaron

WirkmechanismusKlasse-III-Antiarrhythmikum Amiodaronmit nicht kompetitiver Alpha- und Betarezeptorenblockade. Intervalle der AV-Leitung (AH-und HV-Intervall) und effektive Refraktärperioden von Atrium, AV-Knoten und Ventrikel nehmen zu. Sinusknotendepression.
Sinusfrequenz ↓, PQ-Zeit ↑, AH-Zeit ↑, HV-Zeit ↑, QRS-Dauer n bis ↑, QTc-Intervall ↑.
Ther. Wertigkeit: atrial +++, AV-Knoten ++, akzessorische Bahn +++, ventrikulär +++.
PharmakokinetikEnterale Resorption zu 50 %, Bioverfügbarkeit 50 % (schwankt individuell sehr stark), hohe Plasmaeiweißbindung, hohe Fettlöslichkeit, Eliminations-HWZ bei Dauerther. 1–3 Mon., Wirkungseintritt nach 4–6 Tagen, ther. Plasmaspiegel 0,5–3 mg/l (0,8–4,7 µmol/l). Bestimmung erst nach 4–6 Mon. sinnvoll. Metabolisierung in der Leber zu aktiven Metaboliten in 90 %, enterohepatischer Kreislauf, renale Elimination in 10 %.
Indikationen

  • •

    Akutther.: Mittel 1. Wahl bei therapierefraktärem (trotz Defibrillation und Adrenalingabe) Kammerflimmern oder pulsloser VT, Mittel 1. Wahl bei hämodynamisch stabiler VT, therapierefraktären supraventrikulären Tachyarrhythmien und markanter systol. LV-Dysfunktion.

  • •

    Dauerther.: therapieresistente supraventrikuläre und ventrikuläre Arrhythmien. Trotz erheblicher (v. a.) extrakardialer NW und nicht kalkulierbarer Pharmakokinetik bei markanter systol. LV-Dysfunktion (EF < 35 %) Mittel der Wahl.

Kontraindikationen

  • •

    Kardial: Sinusknotensy., AV-Block II° und III°, QT-Sy.

  • •

    Extrakardial: Schilddrüsenerkr., insbes. latente oder manifeste Hyperthyreose und Schilddrüsenkarzinom. Cave: keine Gabe bei ungeklärter Schilddrüsenfunktion. Amiodaron enthält sehr viel Jod (1 Amp. 56 mg organisch gebundenes Jod, 1 Tbl. 74 mg Jod) → Hyperthyreose! Lungenerkr., Jodallergie, Frauen im gebärfähigen Alter, Schwangerschaft. Gleichzeitige Behandlung mit MAO-Hemmern.

NebenwirkungenSchwere NW in 10 % aller Behandlungsfälle!

  • •

    Kardial: alle bradykarden Rhythmusformen, Torsade-de-pointes-Tachykardien, Hypotonie.

  • •

    Extrakardial: Hyper-, Hypothyreose, Lungenfibrose, Hornhautablagerungen (reversibel in > 6 Mon.), Fotosensibilisierung (Hyperpigmentierung, Erythema nodosum, Sonnenbrandneigung), gastrointestinale Störungen (cholestatische Hepatose, Übelkeit, Erbrechen, Obstipation), ZNS-Störungen (Kopfschmerzen, Schlafstörungen, Albträume, Tremor, Ataxie, periphere Neuropathie, Muskelschwäche).

Interaktionen

  • •

    Wirkungsverstärkung von Digoxin, Flecainid, Phenytoin, Kumarin, Betablockern, Ciclosporin und Kalziumantagonisten.

  • •

    Unter Simvastatin erhöhtes Risiko für Myopathien/Rhabdomyolyse.

  • •

    Beschleunigte Elimination durch Cholestyramin (Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs).

  • •

    Bei Komb. mit Antiarrhythmika der Klassen IA, IC, II und IV Gefahr von Leitungsblockierungen.

  • •

    Bei i. v. Gabe nicht mit anderen Medikamenten mischen; nur in Glukose 5 %! Venenreizung bei i. v. Gabe (besser: ZVK).

Dosierung

  • •

    i. v.:

    • –

      Initialdosis: 5 mg/kg KG als Kurzinfusion über 3 Min., Wdh. nach frühestens 15 Min., oder 300 mg in 250 ml Glukose 5 % über > 20 Min.

    • –

      Erhaltungsdosis: 10–20 mg/kg KG über 24 h (bei 70 kg 700–1 400 mg/d). 600 mg in 500 ml Glukose 5 %, Infusionsgeschwindigkeit 24 ml/h über 24 h.

  • •

    p. o.:

    • –

      Sättigungsdosis: 600–1 000 mg/d über 1–2 (3) Wo. bis zur Gesamtdosis von ca. 13 g Amiodaron. Wirkbeginn nach 4–6 d bei oraler Aufsättigung.

    • –

      Erhaltungsdosis: 1 × 200–400 mg/d.

  • •

    Auch weiterhin Reserveantiarrhythmikum. Nach Studiendaten (BASIS, CAMIAT, EMIAT, AVID) geringere Gefährdung durch PHT nach akutem MI zu erwarten. Sorgfältig überwachte zusätzliche Betablockerther. (z. B. Metoprolol) scheint Effizienz des Amiodarons nach MI zu erhöhen.

  • •

    Vor Ther.: Schilddrüsen-, Lungenfunktion (Diffusionskapazität), augenärztliches Konsil, Pat. informieren.

  • •

    Low-T3-High-T4-Sy. typisch: T3 niedrig, T4 und rT3 hoch. Klassische Low-T3-Sy. (das z. B. bei schweren Allgemeinerkr. auftritt): erniedrigtes T3 und niedrig normales bzw. erniedrigtes T4 (Low-T3-Low-T4-Sy.). Diese Laborkonstellation nicht mit Veränderungen unter Amiodaron (hohes T4) verwechseln.

  • •

    Wegen extrem langer HWZ (bis > 100 d bei Langzeittherapie) schlechte Steuerbarkeit. Rückbildung der NW nur sehr langsam nach Dosisreduktion oder Absetzen, beschleunigte Elimination bei Überdosierung/NW durch Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs mittels Colestyramin.

  • •

    Potenter Lichtschutz bei Aufenthalt in der Sonne erforderlich.

  • •

    Bei dekompensierter Schilddrüsenfunktion, peripherer Neuropathie oder Verschlechterung der Lufu absetzen.

  • •

    Vorsicht bei Aufsättigung (tägliche EKG-Kontrolle: QT-Zeit!).

  • •

    Amiodaron-Plasmaspiegel nicht zum Wirkungsnachweis geeignet, Spiegel korreliert weder mit Verträglichkeit noch mit klinischer Wirksamkeit.

12.6.9

Dronedaron

Nichtjodierter DronedaronAmiodaronabkömmling, keine Schilddrüsen-NW.
WirkmechanismusBlockade von Na+-, K+- Ca2+-Kanälen („multi channel blocker“), antiadrenerg wirksam (= elektrophysiologische Effekte aller 4-Vaughan-Williams-Klassen, streng genommen ein nicht klassifizierbares Antiarrhythmikum).
PharmakokinetikBioverfügbarkeit 15 %, gute Resorption (70 %), First-Pass-Metabolismus, HWZ 25–30 h. Elimination < 10 % renal, > 80 % über Fäzes, Metabolisierung über CYP3A4, deshalb sind zahlreiche Interaktionen möglich (10–30 % aktive Metaboliten).
IndikationenRezidivprophylaxe nach Rhythmuskonversion bei nichtpermanentem VHF bei klinisch stabilen Erw., d. h. keine Herzinsuff. NYHA III oder IV. Kein Einsatz nur zur Frequenzreduktion bei permanentem oder persistierendem VHF.
KontraindikationenBradykardie < 50/Min., Herzinsuff. EF < 35 %, hämodynamisch instabile Pat. (einschließlich Pat. mit Herzinsuff. NYHA III oder IV wegen Verschlechterung der Symptomatik und Erhöhung der Mortalität), Überempfindlichkeit, AV-Block, Sinusknotensy., QT-Verlängerung, schwere Leber- und Nierenfunktionsstörung, Schwangerschaft, Stillzeit.
NebenwirkungenAm häufigsten Übelkeit, Durchfall und Hautreaktionen. Häufig sind auch Bradykardie, QT-Verlängerung und Krea-Anstieg. Herzinsuff., Sinusbradykardie, AV-Block, Leberwerterhöhung, selten akutes Leberversagen (dennoch Leberwertkontrollen unter Ther.!), Hornhautablagerungen (Rückbildung 6–12 Mon. nach Absetzen), Geschmacksstörungen, Allergie.
InteraktionenGleichzeitige Einnahme von CYP3A4-Substraten (Ketoconazol, Itraconazol, Fluconazol, Clarithromycin, Ciclosporin, Ritonavir, Phenothiazine, trizykl. Antidepressiva, Grapefruitsaft): Dronedaronwirkung ↑.
Dosierung2 × 400 mg/d p. o.

  • •

    Ther.-Abbruch bei Entwicklung oder Verschlechterung einer Herzinsuff.

  • •

    INR bei antikoagulierten Pat. nach Initiierung von Dronedaron engmaschig überwachen.

  • •

    Im Vergleich zu Amiodaron verhindert Dronedaron Rezidive eines VHF deutlich schlechter.

  • •

    Gegenüber Placebo senkt Dronedaron die Rezidivrate von VHF. Keine Reduktion von Mortalität und kardialer Ereignisrate.

  • •

    Gegenüber Amiodaron treten relevante NW insgesamt gleich häufig, Schilddrüsenfunktionsstörungen und neurol. Symptome seltener und Magen-Darm-Beschwerden häufiger auf.

  • •

    Aufgrund der aktuellen Datenlage besteht keine Ind. für diese teure Amiodaronvariante (Reservemedikament).

12.6.10

Verapamil

WirkmechanismusHemmung langsamer VerapamilAktionspotenziale, die physiologisch im Sinus- und AV-Knoten und unter path. Bedingungen im hypoxischen Myokard vorkommen → Suppression von Ektopien (Hemmung der Spontanentladungen von SM-Zellen) und Tachyarrhythmien vom Reentry-Typ. Zunahme der AH- bei unveränderter HV-Zeit, Zunahme der effektiven Refraktärperiode des AV-Knotens bei unveränderter atrialer und ventrikulärer Refraktärperiode. Beeinflussung (Depression) der sinuatrialen Strukturen beim Sinusknotensy., beim Gesunden nur gering ausgeprägt. Neg. Inotropie und Vasodilatation (teils bedrohliche RR-Abfälle möglich).
Sinusfrequenz n bis ↓, PQ-Zeit ↑, AH-Zeit ↑, HV-Zeit n, QRS-Dauer n, QTc-Intervall n.
Ther. Wertigkeit: atrial 0, AV-Knoten +++, akzessorische Bahn 0, ventrikulär 0.
PharmakokinetikGute Resorption, Bioverfügbarkeit sehr variabel 10–40 % (im Mittel um 20 %, bei Dauerther. bis 50 %), sehr hoher First-Pass-Effekt! Hohe Plasmaeiweißbindung, Eliminations-HWZ 4,5 h, bei Dauerther. bis 12 h, Metabolisierung nahezu vollständig hepatisch (95 %), sehr geringe renale Ausscheidung in unveränderter Form, aktiver Metabolit möglich.
IndikationenParoxysmale SVT (AV-junktionale Reentry-Tachykardien), Vorhofflimmern, -flattern (Ziel: Verminderung der Ventrikelfrequenz, atriale Arrhythmie selbst wird kaum beeinflusst).
Kontraindikationen, Nebenwirkungen, Interaktionen12.5.
Dosierung

  • •

    i. v.:

    • –

      Akutther.: 5 mg über 3–5 Min. i. v. EKG-Monitor! Nach 10 Min. Wdh. möglich.

    • –

      Erhaltungsdosis: 2 Amp. à 20 ml (= 100 mg) auf 50 ml NaCl 0,9 %. Perfusoreinstellung 2–5 ml/h (= 4–10 mg/h). Maximaldosis 5 ml/h (= 10 mg/h). Max. 50–150 mg/d.

  • •

    p. o.: 3 × 40–80–120 mg/d.

  • •

    Nur geringe Wirkung auf Sinustachykardie.

  • •

    Dosisreduktion bei Leberinsuff.

  • •

    Kein Einsatz bei WPW-Sy. mit Vorhofflimmern/-flattern: Gefahr der schnellen antegraden Überleitung via akzessorische Bahn.

12.6.11

Diltiazem

WirkmechanismusWie Verapamil (12.6.10). Wirkung auf DiltiazemAV-Knoten geringer ausgeprägt (AH-Zeit ↑, effektive Refraktärperiode des AV-Knotens ↑), geringere neg. Inotropie, ausgeprägtere Vasodilatation. Keine relevante Wirkung auf His-Purkinje-System und Ventrikelmyokard.
Sinusfrequenz n bis ↓, PQ-Zeit ↑, AH-Zeit ↑, HV-Zeit n, QRS-Dauer n, QTc-Intervall n.
Ther. Wertigkeit: atrial 0, AV-Knoten +++, akzessorische Bahn 0, ventrikulär 0.
PharmakokinetikGute Resorption, ausgeprägter First-Pass-Effekt, Bioverfügbarkeit 50 %. Hohe Plasmaeiweißbindung, Eliminations-HWZ 4–8 h, ther. Plasmaspiegel 0,1–0,4 µg/ml, Metabolisierung nahezu vollständig hepatisch (95 %), sehr geringe renale Ausscheidung in unveränderter Form, Elimination zu 60 % über Fäzes, zu 40 % über Nieren, aktiver Metabolit.
IndikationenWie Verapamil (12.6.10). Tachykarde Vorhofrhythmusstörungen mit schneller AV-Überleitung (AV-Knoten-Reentry-Tachykardie, Vorhoftachykardie mit Block, Vorhofflimmern, -flattern). Zusätzliche Ind. als Antianginosum und Antihypertensivum (12.5).
Kontraindikationen, Interaktionen, Nebenwirkungen12.5.
Dosierung

  • •

    i. v.: Initialdosis 12,5–25 mg; Erhaltungsdosis Perfusor 100 mg/50 ml, Perfusoreinstellung: 6–30 ml/h, Tagesdosis 150–250 mg.

  • •

    p. o.: 3 × 60–120 mg/d.

  • •

    Dosisreduktion bei schwerwiegenden Störungen der Ventrikelfunktion.

  • •

    Kein Einsatz beim WPW-Sy. mit kurzer Refraktärzeit des akzessorischen Bündels.

12.6.12

Adenosin

WirkmechanismusNeg. dromotrop am AV-Knoten Adenosin(kurzfristige Blockierung der AV-nodalen Überleitung → Terminierung einer AV-nodalen Tachykardie, wenn AV-Knoten in Reentry mit einbezogen ist: Blockierung der antegrad leitenden langsamen Bahn), neg. chronotrop am Sinusknoten.
Ther. Wertigkeit: AV-Knoten +++.
PharmakokinetikNur i. v. Anwendung, dosisabhängige Wirkung mit Wirkmaximum nach 10–30 s. HWZ < 10 s. Metabolisierung durch Phosphorylierung in Erythrozyten oder Endothelzellen.
Indikationen

  • •

    Paroxysmale AV-Reentry-Tachykardien unter Einbezug des AV-Knotens in Reentry-Kreis. Mittel der Wahl bei regelmäßigen SVT.

  • •

    Adenosin zur Rhythmus-DD:

    • –

      Bei SVT kann durch eine kurz dauernde AV-Blockierung die zugrunde liegende Arrhythmie identifiziert werden. Eine AV-Knoten-Reentry-Tachykardie wird terminiert, Vorhoftachykardie, -flattern oder -flimmern wird demaskiert.

    • –

      Unterscheidung zwischen SVT mit Aberration und VT (Ausnahme: atriale Tachyarrhythmien mit antegrader Leitung über akzessorische Bahn).

    • –

      Zur Diagn. und Verlaufskontrolle nach Ablation bei Präexzitationssyndrom.

Kontraindikationen

  • •

    Absolute KI: AV-Block und Sinusknotensy. (ohne antibradykarden Schutz durch SM), Vorhofflimmern/-flattern mit Präexzitation, Asthma bronchiale (Risiko des Bronchospasmus), QT-Verlängerung.

  • •

    Rel. KI: dekompensierte Herzinsuff., instabile Ang. pect., kürzlich durchgemachter MI, schwere Hypertonie, Schlafapnoe-Sy., Li-re-Shunt, bei gleichzeitiger Behandlung mit Dipyridamol. In der Schwangerschaft nur bei vitaler Indikation. Ungenügende Erfahrung bei Kindern.

NebenwirkungenVorübergehend, Maximum nach 30 s, Verschwinden nach 1–2 Min., dosisabhängig!

  • •

    Kardial: AV-nodaler Block (erwünscht), Bradykardien als Sinusbradykardie, kurzfristiger Sinusarrest (atropinrefraktär!).

  • •

    Extrakardial: Wärmegefühl (Flush), thorakales Beklemmungsgefühl, Kopfschmerzen, Husten; selten: Bronchospasmus, Hypotonie.

  • •

    Intoxikationen meist selbstlimitierend, da kurze HWZ. Antidot: Theophyllin. Atropin ohne Effekt!

InteraktionenDipyridamol (verstärkt Adenosinwirkung), Theophyllin und andere Xanthinderivate (ausgeprägte Wirkungsabschwächung von Adenosin), Interaktion mit Medikamenten, die die AV-Überleitung beeinflussen (Betablocker, Verapamil, Digitalis).
DosierungNur i. v. Initialdosis 3 mg (erfolgreich in 35 %), bei Nichtsistieren der Tachykardie nach 1–2 Min. weitere 6 mg (erfolgreich in 65 %), evtl. weitere Dosen (9, 12 mg) nach 1–2 Min. (erfolgreich in 80 bzw. 90 %).

  • •

    Anwendung nur unter intensivmedizinischen Bedingungen und den Möglichkeiten der CPR; kontinuierliche EKG-Kontrolle.

  • •

    Wichtig für Wirkung: schnelle Injektion (2 s) in große Vene, nach jeder Dosis mit NaCl 0,9 % „nachspülen“.

  • •

    Kurzzeitige, reversible AV-Blockierung mit hoher Spezifität, kurzer Wirkdauer und geringen NW.

  • •

    Wiederauftreten der AV-Knoten-Tachykardie nach Adenosin häufiger als nach Verapamil.

  • •

    Vorsicht bei Vorhofflimmern/-flattern und WPW-Sy.: nach Adenosin Blockierung der AV-Leitung und ausschließlich schnelle Leitung über akzessorisches Bündel.

  • •

    Kein klinisch bedeutsamer Effekt auf RR bei i. v. Bolusgabe.

  • •

    Erhöhte kardiale Empfindlichkeit gegenüber Adenosin bei Herztransplantierten.

  • •

    Antidot: Theophyllin, Atropin ohne Effekt!

12.6.13

Magnesium

WirkmechanismusBei parenteraler Gabe sind SKEZMagnesium, AV-Überleitungszeit und Refraktärzeit des AV-Knotens gering verlängert. QRS-Dauer kann evtl. zunehmen. Effekte gleichen den Wirkungen von Verapamil („physiologischer Ca2+-Antagonist“). Weitere kardiale Effekte: Abnahme der Häufigkeit des frühen ischämiebedingten Kammerflimmerns, Verhinderung von Reperfusionsarrhythmien, Verminderung ventrikulärer Arrhythmien beim akuten MI und digitalogener Arrhythmien.
Indikationen

  • •

    Mittel der Wahl bei Torsade-de-pointes-Tachykardien, v. a. unter Antiarrhythmikather. mit QT-Verlängerung.

  • •

    Ventrikuläre Tachyarrhythmien bei Mg2+-Mangel und Digitalisüberdosierung/-intoxikation.

  • •

    Multifokale atriale Tachykardie.

  • •

    Weitere Einsatzgebiete, bei denen ein ther. Wert möglich, jedoch wissenschaftlich nicht ausreichend gesichert ist:

    • –

      Ventrikuläre Tachyarrhythmien beim transmuralen MI.

    • –

      Ventrikuläre Tachyarrhythmien bei Antiarrhythmikather. (ohne Torsade-de-pointes-Tachykardie).

  • •

    VHF mit nachgewiesener Hypomagnesiämie.

KontraindikationenMyasthenia gravis.
NebenwirkungenAV-Leitungsstörungen, Sinusbradykardie, periphere Vasodilatation.
InteraktionenWirkungsabschwächung durch i. v. Kalziumgabe.
Dosierung

  • •

    i. v.: bei Torsade-de-pointes-Tachykardien. Bolus 2 g in 1–5 Min.; weiterer Bolus von 2 g nach 5–15 Min.; anschließend Perfusorther. 2–20 mg/Min. Alternativ Perfusorther. mit 50 mg/Min. über 2 h = 6 g/2 h.

  • •

    p. o.: bei Mangelzuständen initial 3 × 300 mg/d, Erhaltungsdosis 1 × 300 mg/d.

  • •

    Beeinflussung von Arrhythmien durch Mg2+ ist kein Beweis für einen Mg2+-Mangel als Ursache der Arrhythmien.

  • •

    Chron. intrazellulärer Mg2+-Mangel ist bei normalen Plasmaspiegeln nicht ausgeschlossen (gleiche Problematik wie bei K+).

  • •

    Magnesiumaspartat bevorzugen (günstigere Bioverfügbarkeit und Verträglichkeit).

  • •

    Mg2+-Mangelzustände: einseitige Ernährung (parenterale Ernährung, Alkoholismus), verminderte Resorption (chron. Diarrhö), vermehrter Bedarf (Sport, Schwangerschaft), vermehrte Ausscheidung (Diuretika, Cisplatin, Ciclosporin A, Aminoglykoside, polyurische Zustände).

  • •

    Antidot: Kalzium i. v.

12.6.14

Atropin, Ipratropiumbromid

WirkmechanismusParasympathikolytikum (Vagolytikum), AtropinIpratropiumbromidkompetitiver Antagonist des Acetylcholins mit Überwiegen des Sympathikotonus: Sinusfrequenz ↑, AV-Leitung gefördert, His-Purkinje-System wird nicht beeinflusst. Extrakardiale Wirkungen: Gefäßerweiterung, Hemmung von Speichel- und Magensaftsekretion, Magenmotilität, Spasmolyse, Harnblasenatonie, Bronchospasmolyse, Hemmung der bronchialen Sekretion, Pupillenerweiterung, Augeninnendruck ↑, zentralnervöse Erregung. Ipratropiumbromid (quartäre Ammoniumverbindung) besitzt keine ZNS-Gängigkeit und damit keine zentralnervöse NW.
Ther. Wertigkeit: Sinusknoten +++, AV-Leitung ++.
PharmakokinetikWirkungseintritt nach i. v. Gabe innerhalb von 30 s, Wirkmaximum nach 3–5 Min., Wirkdauer 30–120 Min. Ipratropiumbromid wird zu 30 % resorbiert, max. Plasmakonz. nach 2–5 h, zu 50–70 % metabolisiert, ca. 25 % (bei Atropin 50 %) renal eliminiert. Eliminations-HWZ 3–4 h. Wirkdauer 2–4 h.
IndikationenVagal bedingte Sinusbradykardien (Sinusbradykardien, -arrest), AV-Leitungsstörungen. HWI mit Sinusbradykardien/AV-Leitungsstörungen zur Behebung transienter Bradyarrhythmien.
KontraindikationenBei bedrohlicher Rhythmusstörung keine absolute KI. KI für orale Dauerther.: Glaukom, Prostatahypertrophie, Stenosen des Magen-Darm-Trakts, Frühschwangerschaft. Vorsicht bei AV-Blockierungen II° Typ Mobitz: hier häufig infranodale Leitungsblockierung. Bei Steigerung der Sinusfrequenz durch Atropin droht Zunahme der AV-Blockierung mit kritischer Bradykardie der Kammern → kein Atropin bei AV-Leitungsstörungen, die nicht sicher vagal induziert sind!
Nebenwirkungen

  • •

    Kardial: SVT und VT, selten Kammerflimmern.

  • •

    Extrakardial: Mundtrockenheit, Obstipation, Sehstörungen, Miktionsstörungen, Glaukomanfall, Hitzegefühl, zentralnervöse Erregung, Halluzinationen, Fieber.

InteraktionenWirkungsverstärkung aller anticholinerg wirkenden Medikamente: Antihistaminika, Chinidin, trizyklische Antidepressiva, Antiparkinsonmittel.
Dosierung

  • •

    i. v.: initial 0,5–1,0 mg i. v., Wdh. nach 3–5 Min.

  • •

    p. o.: 2–3 × 10–20 mg/d.

  • •

    Atropin bei VWI und Bradyarrhythmien meist ineffektiv (schwerwiegende, anhaltende Leitungsstörungen durch strukturelle Läsionen).

  • •

    Ungeeignet zur Langzeitther. bradykarder Herzrhythmusstörungen (kurze Wirkdauer, gravierende extrakardiale NW); gilt auch für Ipratropiumbromid.

  • •

    Ansprechen („Wirkstärke“) individuell außerordentlich unterschiedlich.

  • •

    Bei i. v. Gabe ist eine initiale Bradykardie über wenige Minuten möglich. Kurze Bradykardie v. a. nach niedriger Dosis (0,4–0,6 mg), in hoher Dosis HF-Zunahme in Abhängigkeit vom Vagotonus.

  • •

    Bei Gabe von 0,04 mg/kg KG i. v. vollständige Blockade aller Vagusaktivitäten des Herzens (2 mg bei 50 kg KG).

  • •

    Keine routinemäßige Gabe bei CPR mit Asystolie oder PEA.

  • •

    Antidot bei Überdosierung oder Intoxikation: Parasympathomimetika (Physostigmin 0,01–0,05 mg/kg KG langsam i. v.) oder Sympathomimetikum (12.1.2).

12.7

Antikoagulanzien

12.7.1

Heparin (unfraktioniert)

WirkmechanismusAktiviert Antithrombin III (AT III), das die Heparin, unfraktioniertesAntikoagulanzienUmsetzung von Prothrombin zu Thrombin (Anti-Faktor-Xa-Aktivität) sowie von Fibrinogen zuAntithrombin III Fibrin hemmt. Außerdem werden die Faktoren V, IX, XI und XII gehemmt.
PharmakokinetikHWZ 1–2,5 h.
Indikationen

  • •

    Nach Klappenersatz-OP vor Einleitung einer Kumarinther.: i. v., high dose.

  • •

    Ausgedehnter VWI mit Aneurysma: geringere Inzidenz von Herzwandthromben i. v., high dose.

  • •

    MI-Lyse: bei t-PA Heparin i. v., high dose parallel geben; bei Streptokinase nach Abschluss der Lyse. Bei Urokinase unklar, parallel zur Lyse wahrscheinlich am günstigsten.

  • •

    Antikoagulation bei schwangeren Kunstklappenträgerinnen (s. c., high dose).

  • •

    Zu Beginn einer Kumarinther. überlappend, um Kumarinnekrosen zu vermeiden.

  • •

    Vor und nach Kardioversion eines VHF.

  • •

    Schlaganfall und VHF: bei echokardiografisch nachgewiesenen Vorhofthromben (8.7.6), deutlicher Ventrikelhypertrophie, sehr großem LA, MS.

  • •

    Kunstklappenträger (5.21).

Mit Vorbehalt (Heparinisierung allgemein üblich, Nutzen aber nicht erwiesen):

  • •

    MI ohne Lysether.: statistisch geringer Nutzen, vermutlich nicht höher als ASS allein.

  • •

    Instabile Ang. pect.: senkt Infarktinzidenz, allerdings nicht besser als ASS. Komb.-Ther. (Heparin und ASS) steigert Blutungsinzidenz. Bei Heparingabe ohne ASS nach dem Absetzen Zunahme der Ang. pect. möglich.

  • •

    Nach PCI-Ther. nach Maßgabe des Operateurs.

KontraindikationenSchwere Thrombozytopenie, hämorrhagische Diathese (außer Verbrauchskoagulopathie), schwere Leber-, Niereninsuff., unkontrollierte Hypertonie, floride Endokarditis, diabetische Retinopathie mit Fundusblutungen, ZNS-Trauma oder -OP, aktive Blutungen, Trauma, OP oder Interventionen mit erhöhter Blutungsgefahr.
NebenwirkungenBlutungen, Haarausfall, bei langfristiger Gabe Osteoporose, selten Hepatitis, häufig geringer reversibler Transaminasenanstieg, Priapismus. Bei Niereninsuff. Dosis reduzieren.

Heparininduzierte Thrombopenie (HIT)

  • •

    Typ I: In 10–25 % 1–4 Tage nach Ther.-Beginn, Thrombopenie, heparininduziertemäßige Thrombopenie, selten < 100 000/µl, nicht immunologisch vermittelt, keine KO, kein Absetzen des Heparins erforderlich, spontane Normalisierung, reversibel.

  • •

    Typ II: In 0,1–3 %, AK-vermittelt. Beginn nach ca. 5–20 Tagen, nach zurückliegender Heparinexposition eher. Plötzlich, ausgeprägt, oft von venöser oder art. Thrombenbildung begleitet („white clot white clot syndromesyndrome“). Thrombo-Abfall > 50 % des Ausgangswerts, oft um 40–60 000/µl, AK-Nachweis möglich. Heparin sofort absetzen, Normalisierung nach 7–10 Tagen. Weitere Antikoagulation dringend erforderlich, auf Danaparoid (12.7.4) umstellen. Alternativ Hirudin i. v. (deutlich teurer; problematisch bei Niereninsuff.).

InteraktionenWirkungsabschwächung von Dobutamin, Dopexamin, Nitraten, t-PA; kein gemeinsamer venöser Zugang! Heparin schwächt Wirkung von Glyzeroltrinitrat ab.
Dosierung

  • •

    i. v. high dose: initial 5 000–10 000 IE i. v., dann je nach Körpermasse und Nierenfunktion 600–2 000 IE/h. Perfusor 3–10 ml/h (meist ca. 5 ml/h). Dosis nach PTT anpassen. Ziel: ca. 1,5- bis 2,5-facher oberer Normbereich der PTT.

  • •

    i. v. low dose: ca. 400 IE/h i. v.: Perfusor 2 ml/h.

  • •

    s. c. low dose: 2 × 7 500 IE s. c.

  • •

    s. c. high dose: 3 × 10 000 IE s. c., Dosisanpassung nach PTT.

Therapie der Heparinüberdosierung

  • •

    Überdosierung (Heparin, unfraktioniertesÜberdosierungz. B. falsche Infusionsgeschwindigkeit) bei nicht bes. blutungsgefährdeten Pat. oder nur geringer Blutung: zunächst keine Ther., Pat. überwachen (Wirkdauer < 3 h).

  • •

    Bei gefährdeten Pat. (z. B. aktive Colitis ulcerosa), schwerer Blutung oder nicht aufschiebbaren Eingriffen: z. B. Protamin 1 ml antagonisiert 1 000 IE Heparin. 1 Amp. (5 ml) in 100 ml NaCl 0,9 % als Kurzinfusion (genügt meist), anschließend Gerinnungskontrolle, ggf. wiederholen.

  • •

    Immer BB 1 Wo. nach Beginn der Heparinther.: Thrombopenie?

  • •

    Überdosierung von Protamin vermeiden, wirkt selbst gerinnungshemmend.

  • •

    In Studien ist UFH NMH teilweise unterlegen. Ursache ist vermutlich oft die falsche Dos.: v. a. anfangs 2×/d PTT kontrollieren.

12.7.2

Niedermolekulare Heparine

WirkmechanismusWirkt Heparin, niedermolekularesEnoxaparinDalteparinneben der Aktivierung von AT III direkt über die Hemmung von Faktor X. Gerinnungshemmende Wirkung in den Standardgerinnungstests schlecht erfasst, PTT erst bei hoher Dos. verlängert. Der korrektere Anti-Faktor-Xa-Test steht selten zur Verfügung. NMH werden weniger als UFH von Proteinen gebunden (z. B. Plättchenfaktor 4), daher ist ihre Wirkung zuverlässiger, die Bioverfügbarkeit höher, ihre HWZ etwa doppelt so lang (3–4 h). Die gerinnungshemmende Wirkung der NMH ist unterschiedlich, Studienresultate mit einem Präparat können nicht auf andere übertragen werden.
IndikationenProphylaxe und Ther. tiefer Beinvenenthrombosen, instabile Ang. pect., akuter MI, Hämodialyse. Zugelassen bei ACS ist derzeit nur Enoxaparin.
NebenwirkungenEntsprechen UFH (12.7.1), seltener HIT.
DosierungEnoxaparin bei instabiler Ang. pect. oder MI 2 × 1 mg/kg KG/d s. c., d. h. bei 75 kg 2 × 0,75 ml Clexane® multi. Zur Thromboseprophylaxe bei normalem Risiko 1 × 20 mg/d, bei hohem Risiko 1 × 40 mg/d. Zur Thrombosether. wie bei KHK.

  • •

    Nicht alle Präparate sind für alle Ind. zugelassen.

  • •

    Je nach Ind. unterschiedliche Dos.!

  • •

    Renale Elimination, d. h. Dosisreduktion bei Niereninsuff.

  • •

    NMH werden nicht nach PTT dosiert (d. h. weniger Kontrollbedarf), PTT ist erst bei Überdosierung deutlich verlängert!

  • •

    Bei ACS sind NMH dem UFH allenfalls gering überlegen (v. a. Enoxaparin; ESSENCE-Studie). Vorteile: einfache Applikation und fehlende Notwendigkeit von Laborkontrollen.

12.7.3

Lepirudin

WirkmechanismusRekombinantes Hirudin blockiert spezifisch ein Molekül Thrombin („direkter Thrombinhemmer“). Die Lepirudingerinnungshemmende Wirkung wird nicht von anderen Gerinnungsfaktoren beeinflusst (z. B. AT III, Plättchenfaktor 4) und kann anhand der PTT gesteuert werden (besser, wenn verfügbar: Ecarin-Zeit). Lepirudin, ein gentechnisch hergestelltes Hirudin, vermindert bei instabiler Ang. pect. Infarktinzidenz und Letalität stärker als UFH. Blutungshäufigkeit höher als bei Heparin (1,2 % Transfusionsbedarf; OASIS-2-Studie). Nach Thrombolyse sind nach derzeitiger Datenlage Heparin und Hirudin gleichwertig (TIMI 9B). Hirudin kann alternativ zu Heparin bei thrombembolischen Erkr. eingesetzt werden sowie als Alternative bei HIT Typ II.
PharmakokinetikWirkbeginn sofort; HWZ ca. 1,3 h (zunehmend bei Niereninsuff., bei Dialysepflicht Wirkdauer mehrere Tage!); bei verminderter Krea-Clearance proportional abnehmende Elimination. Cave: verminderte Elimination bei Frauen und im Alter trotz normalem Serum-Krea.
IndikationenHIT Typ II (12.7.1), thrombembolische Erkr.
KontraindikationenSchwangerschaft, Stillzeit (fehlende Erfahrungen), (prä-)terminale Niereninsuff., Z. n. kürzlicher OP, Organpunktion, Schlaganfall, gastrointestinale Blutung bzw. drohende Blutung (z. B. Ulkusleiden, Ösophagusvarizen), bakterielle Endokarditis, unkontrollierter art. Hypertonus.
NebenwirkungenBlutungen (in ca. 10 % schwere Blutung), allergische Reaktionen, selten Fieber. Blutungs-KO entsprechen etwa denen unter Heparin, allerdings musste eine Studie wegen vermehrter intrazerebraler Blutungen abgebrochen werden (HIT-III).
InteraktionenErhöhtes Blutungsrisiko bei Komb. mit Vit.-K-Antagonisten oder Fibrinolytika, Komb. mit ASS oder Clopidogrel möglich.
Dosierung

  • •

    Initial: Bei normaler Nierenfunktion 0,4 mg/kg KG i. v. (bei 75 kg KG 15 ml aus Perfusor mit 100 mg/50 ml), bei eingeschränkter Nierenfunktion 0,2 mg/kg KG.

  • •

    Erhaltung: Bei normaler Nierenfunktion zunächst 0,15 mg/kg KG/h i. v., nach PTT anpassen (Ziel: 1,5–3-Faches der oberen Norm; tägliche Kontrolle). Cave: Dosisreduktion bei eingeschränkter Nierenfunktion: Krea-Clearance 45–50 ml/Min. → 50 %, 30–44 ml/Min. → 30 %, 15–29 ml/Min. → 15 % (ungefähre Dos. Tab. 12.20). Bei Krea-Clearance < 15 ml/Min. nicht anwenden!

  • •

    Bei Hirudinüberdosierung kein Antidot verfügbar. Fraglich beschleunigte Ausscheidung durch Hämofiltration bzw. -diafiltration über „High-flux“-Membranen.

  • •

    Anwendung bei fortgeschrittener Niereninsuff. möglichst vermeiden, da hohes Blutungsrisiko bei langer Wirkdauer und fehlendem Antidot.

  • •

    Hirudin ist wesentlich teurer als UFH.

12.7.4

Danaparoid-Natrium

WirkmechanismusHeparinoid; Mischung aus Danaparoidniedermolekularen sulfatierten Glycosaminoglykanen (tierische Darmmukosa) mit Hemmung des aktivierten Faktors X (Anti-Xa-Wirkung).
Indikationen

  • •

    Antikoagulation bei HIT Typ II, wenn Hirudin nicht angewendet werden kann; max. über 14 Tage.

  • •

    Heparinunverträglichkeit.

  • •

    Zur Anwendung bei den anderen Ind. der Heparine liegen nur geringe Erfahrungen mit kleinen Fallzahlen vor.

KontraindikationenKreuzreaktion der HIT-II-AK auch gegen das Heparinoid in max. 12 %. In der Schwangerschaft nicht empfohlen.
NebenwirkungenToxische Wirkungen wie Kollaps, Tachykardie, Krämpfe, Schweißausbruch, Kopfschmerzen.
Dosierung

  • •

    Low Dose (s. c.): KG < 90 kg 750 IE/12 h, KG > 90 kg 750 IE/8 h (einzige zugelassene Dos.).

  • •

    High Dose (s. c.): 2 × 1 500 IE/d (< 50 kg) bis 3 × 1 500 IE/d s. c. (> 90 kg)!

  • •

    High Dose (i. v.): kontinuierliche Gabe mit initialem Bolus von 1 250 IE i. v. (< 50 kg) bzw. 2 500 IE (55–90 kg) bzw. 3 750 IE (> 90 kg), danach für 4 h 400 IE/h, danach für 4–8 h 300 IE/h, anschließend fortlaufend mit 200 IE/h (Perfusor mit 7 500 IE [10 Amp. à 750 IE] auf 50 ml NaCl 0,9 % mit 2,7 ml/h bzw. 2 ml/h bzw. 1,3 ml/h).

  • •

    Hämodialyse (i. v.): jeden 2. Tag, beginnend mit 2 500 IE (< 55 kg) bzw. 3 250 IE (> 55 kg) 1. und 2. Dialyse, dann Bolus von 2 000–3 000 IE.

  • •

    Monitoring i. d. R. nicht notwendig, Ausnahme Niereninsuff.

  • •

    Evtl. Messung der Anti-Xa-Aktivitat: Zielwerte < 0,4 U/ml bei Low-Dose- bzw. 0,5–0,8 U/ml bei High-Dose-Ther.

  • •

    Kein Inhibitor oder Antidot bekannt. Bei Intoxikation evtl. Dialyse, möglichst schnelle Umstellung auf orale Antikoagulation.

12.7.5

Bivalirudin

WirkmechanismusSynthetisches Hirudinanalogon. BivalirudinWirkt antikoagulatorisch durch direkte Hemmung von löslichem und gerinnselgebundenem Thrombin („direkter Thrombinhemmer“). Thrombinhemmung resultiert auch in einer zusätzlichen TAH. Komb. mit Gp-IIb/IIIa-Rezeptorantagonist möglich. Gerinnungsmonitoring meist nicht erforderlich (im Bedarfsfall PTT oder aktivierte Gerinnungszeit ACT bestimmen).
IndikationenAntikoagulation bei PCI, ACS (instabile Ang. pect., NSTEMI), Antikoagulation bei HIT II (off-label in Deutschland).
KontraindikationenAktive Blutungen, Niereninsuff. (GFR < 30 ml/Min.), Gerinnungsstörungen, koronare Brachyther.
NebenwirkungenBlutungs-KO (weniger als unter Heparin!), gelegentlich Thrombozytopenien, INR-Erhöhung.
Dosierung

  • •

    Bei PCI: Bolus 0,75 mg/kg, dann Erhaltungsdosis 1,75 mg/kg/h für die Dauer des Eingriffs bis max. 4 h nach PCI.

  • •

    Bei ACS: Bolus 0,1 mg/kg, Erhaltungsdosis 0,25 mg/kg/h, bei kons. Ther. Infusion bis 72 h. Falls PCI erforderlich wird, erneuter i. v. Bolus von 0,5 mg/kg, Erhaltungsdosis auf 1,75 mg/kg/h für die Dauer der Intervention erhöhen, nach der Intervention Reduktion der Dosis nach den klinischen Erfordernissen.

12.7.6

Argatroban

WirkmechanismusSynthetisches L-Arginin-Derivat. ArgatrobanWirkt antikoagulatorisch durch direkte Hemmung von löslichem und gerinnselgebundenem Thrombin („direkter Thrombinhemmer“). Thrombinhemmung resultiert auch in einer zusätzlichen TAH. Monitoring mittels aPTT möglich (1,5–3-Faches des Ausgangswerts, aber < 100 s).
IndikationAntikoagulation bei HIT II.
KontraindikationenAktive, unkontrollierte Blutungen, schwere Leberfunktionsstörungen.
NebenwirkungenBlutungs-KO.
Dosierung2 µg/kg KG/Min. als Dauerinfusion, Maximaldosis 10 µg/kg KG/Min, Steuerung nach aPTT. Bei mäßiger Leberfunktionsstörung 0,5 µg/kg KG/Min.

12.7.7

Fondaparinux

WirkmechanismusSynthetischer selektiver Inhibitor Fondaparinux(Pentasaccharid, synthetisches Heparinanalogon) des aktivierten Faktor X (Anti-Xa-Wirkung), antithrombinvermittelt.
PharmakokinetikMax. Plasmaspiegel nach 2 h, 97 % an Plasma gebunden, spezifisch an Antithrombin, keine Metabolisierung, Elimination renal, HWZ 13–21 h.
Indikationen

  • •

    Primärprophylaxe venöser thrombembolischer Ereignisse bei Pat. mit größeren orthopädischen Eingriffen an den unteren Extremitäten (Hüftfrakturen, Hüft- oder Kniegelenkendoprothesen).

  • •

    Thromboseprophylaxe bei internistischen Pat.

  • •

    Ther. der Phlebothrombose.

  • •

    Ther. der submassiven Lungenembolie.

  • •

    ACS (außer vor PCI).

KontraindikationenBekannte Überempfindlichkeit gegen Fondaparinux, aktive, unkontrollierte Blutung, akute bakterielle Endokarditis, schwere Niereninsuff. GFR < 20–30 ml/Min.
Nebenwirkungen

  • •

    Erhöhtes Blutungsrisiko bei gleichzeitiger Gabe anderer gerinnungshemmender Medikamente.

  • •

    < 10 % Anämie, Blutungen an OP-Stelle und im Gastrointestinaltrakt, Hämaturie, Hämoptoe, Thrombopenie mit Purpura, veränderte Leberwerte, Ödeme.

  • •

    < 1 % Thrombozytose, Schwindel, Kopfschmerzen, RR-Abfall, Übelkeit, Erbrechen, Gastritis, Diarrhö, Obstipation, Hautreaktionen.

Dosierung1 × 2,5 mg/d s. c. 6 h nach OP-Ende bis zur vollständigen Mobilisation des Pat., mind. 5–9 Tage, nach Hüftfraktur über weitere 24 Tage. Bei Fortführung der Antikoagulation mit NMH sollte erste Gabe 24 h nach der letzten Fondaparinux-Gabe erfolgen.

  • •

    Vorsicht bei Niereninsuff. (s. u.).

  • •

    Bei Leberinsuff. keine Dosisanpassung.

  • •

    Keine Beeinflussung von ACT (Activated Coagulation Time), Quick-Wert, Thrombinzeit oder aPTT (allenfalls gering verlängert) oder der nach ASS verlängerten Blutungszeit.

  • •

    Messung der Konz. in Milligramm über die Anti-Xa-Aktivität mit eigenem Standard, kann nicht mit herkömmlichem Standard der NMH durchgeführt werden.

12.7.8

Dabigatran

WirkmechanismusOraler, direkter, selektiver DabigatranThrombininhibitor. Prodrug. Ausscheidung über Niere (ca. 85 %, Kumulationsgefahr bei schwerer Niereninsuff.! Dosisreduktion bei GFR 30–50 ml/Min.). CYP450-unabhängige Metabolisierung. Plasma-HWZ: 14–17 h. Max. Plasmakonz. nach ca. 2 h. Verlängerung der aPTT, Thrombinzeit und ECT, keine routinemäßige Kontrolle der Gerinnung erforderlich.
Indikationen

  • •

    Thrombembolieprävention bei nichtvalvulärem VHF (primäre und sek. Prävention), wenn ≥ 1 RF vorliegt: Z. n. zerebralem Apoplex, TIA oder systemischer Embolie, LV-EF < 40 %, sympt. Herzinsuff. NYHA II oder höher, Alter > 75 J., Alter > 65 J. in Komb. mit Diab. mell. oder KHK oder art. Hypertonie.

  • •

    Prophylaxe venöser thrombembolischer Ereignisse bei Hüft- und Kniegelenkersatz.

  • •

    Behandlung der tiefen Beinvenenthrombose und Lungenembolie sowie deren Prävention.

Kontraindikationen

  • •

    KI gegen Lyse: akute klinisch relevante Blutungen; Organschäden, die das Blutungsrisiko erhöhen, hämostaserelevante Begleitmedikation.

  • •

    Schwere Niereninsuff. (Krea-Clearance < 30 ml/Min.).

  • •

    Lebererkr. mit Beeinträchtigung der Blutgerinnung.

  • •

    Komedikation mit Ketoconazol, Ciclosporin, Itraconazol oder Tacrolimus.

NebenwirkungenAkute klinisch relevante Blutungen (Pat. sollten ständig Pradaxa-Pass bei sich tragen), häufiger untere gastrointestinale Blutungen und evtl. höhere MI-Inzidenz als unter Vit.-K-Antagonisten.
InteraktionenDabigatran ist Substrat des Effluxtransporters P-Glykoprotein. Deshalb vermehrt WW.

  • •

    Dabigatranwirkung ↑: Amiodaron, Verapamil (sollte abgesetzt werden), Chinidin, Ketoconazol, Clarithromycin.

  • •

    Dabigatranwirkung ↓: Rifampicin, Johanniskraut, Carbamazepin, Phenytoin, Protonenpumpenhemmer.

DosierungStandarddosis 2 × 150 mg/d p. o. Dosisreduktion bei Niereninsuff.!

  • •

    In höherer Dosis (150 mg) scheint Dabigatran dem Phenprocoumon bei gleicher Blutungshäufigkeit überlegen zu sein. Bei niedriger Dosis (110 mg) geringere Blutungshäufigkeit bei vergleichbarem Thrombembolieschutz.

  • •

    Vor Ther. mit Dabigatran Kontrolle der Nierenfunktion, Verlaufskontrolle unter Ther.!

  • •

    Bei älteren Pat. (> 75 J.) und Pat. mit Niereninsuff. Nierenfunktion mind. 1 ×/J. kontrollieren.

  • •

    Spezifisches Antidot IdarucizumabIdarucizumab (Praxbind®) 2,5–5 g: Fragment eines monoklonalen AKs, bindet mit hoher Affinität an freies und Thrombin-gebundenes Dabigatran und seine Metaboliten und inaktiviert die Effekte binnen Min. Indiziert bei lebensbedrohlichen oder unkontrollierten Blutungen unter Dabigatran oder bei chir. Notfall-OP.

  • •

    Blutungsrisiko potenziell erhöht bei Pat. > 75 J., mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (GFR 30–50 ml/Min.), gleichzeitiger Behandlung mit einem P-Glykoprotein-Inhibitor, geringem KG (< 50 kg), gleichzeitiger Gabe von Thrombozytenaggregationshemmern und NSAR, Gerinnungsstörungen, Thrombozytopenie, gastrointestinale Ulzera, Z. n. kürzlich zurückliegenden Blutungen/Traumata/Eingriffen/bakterieller Endokarditis.

  • •

    Geeignet v. a. für Pat., die mit der bisherigen Antikoagulation mit Vit.-K-Antagonisten nicht zurechtkommen, schlecht einstellbar sind oder vermehrt Blutungs-KO erlitten haben.

12.7.9

Rivaroxaban

WirkmechanismusOraler, direkter, selektiver Faktor-Xa-Inhibitor. Antikoagulationseffekt ohne Beteiligung von Antithrombin.
PharmakokinetikMittlere HWZ 5–7 h. Max. Plasmakonz. nach ca. 2–4 h. Einmal tägliche Applikation. ⅓ wird direkt renal eliminiert (Dosisreduktion bei GFR 15–30 ml/Min.), ⅔ nach CYP450-abhängiger hepatischer Metabolisierung.
Indikationen

  • •

    Thrombembolieprävention bei VHF und ≥ 1 RF (primäre und sek. Prävention).

  • •

    Akutbehandlung und Sekundärprophylaxe der tiefen Beinvenenthrombose.

  • •

    Prophylaxe thromboembolischer Ereignisse nach elektivem Knie- und Hüftgelenkersatz.

KontraindikationenKlinisch relevante akute Blutungen, Lebererkr., die mit einer Koagulopathie und einem klinisch relevanten Blutungsrisiko verbunden sind. Schwangerschaft, Stillzeit, schwere Lebererkr. Anwendung bei Niereninsuff. mit Krea-Clearance < 15 ml/Min. nicht empfohlen.
NebenwirkungenBlutung (im Vergleich zu Kumarin weniger schwerwiegende Blutungsereignisse, jedoch vermehrt leichte Blutungen und Hb-Abfälle > 2 g%). Anstieg der γ-GT, Transaminasenanstieg.
Interaktionen

  • •

    Rivaroxabanwirkung ↑: Azol-Antimykotika (Itraconazol, Ketoconazol), Proteasehemmstoffe.

  • •

    Rivaroxabanwirkung ↓: durch CYP-Induktoren wie Carbamazepin, Johanniskraut, Phenytoin, Rifampicin.

Dosierung

  • •

    Schlaganfallprophylaxe bei nichtvalvulärem VHF: 1 × 20 mg/d p. o. (bei mittelschwerer bis schwerer Niereninsuff. 1 × 10–15 mg).

  • •

    Thrombembolieprophylaxe nach Knie- oder Hüftgelenkersatz: 1 × 10 mg/d p. o.

  • •

    Ther. der tiefen Beinvenenthrombose sowie Prävention rezid. Thrombosen und Lungenembolien nach akuter Beinvenenthrombose bei Erw.: 2 × 15 mg über 3 Wo., dann 20 mg/d p. o.

  • •

    Dosisanpassung bei Niereninsuff.: Krea-Clearance 15–30 ml/Min.: 1 × 15 mg/d p. o.

  • •

    Antidot in der Zulassungsphase: Andexanet alfa als rekombinantes Protein, das dem körpereigenen Faktor Xa ähnelt und so in der Lage ist, spezifisch und direkt die gerinnungshemmende Wirkung von Faktor-Xa-Hemmern zu revidieren. Perspektive als universelles Andidot für Faktor-Xa-Hemmern (u. a. auch Apixaban). Im Notfall ggf. zusätzlich FFP oder PPSB i. v.

  • •

    Kein Routinemonitoring notwendig. Im Bedarfsfall trotzdem über Anti-Xa-Aktivität möglich, aber spezielle Kalibrierung notwendig.

12.7.10

Apixaban

WirkmechanismusOraler, direkter, selektiver ApixabanFaktor-Xa-Hemmer.
PharmakokinetikHWZ 8–14 h. Max. Plasmakonz. nach ca. 3–4 h. 2 × tägliche Einnahme. Elimination zu 75 % biliär und 25 % renal.
IndikationenThrombembolieprophylaxe bei VHF ≥ 1 RF, Prophylaxe der tiefen Beinvenenthrombose nach Hüft- und Kniegelenkersatz.
KontraindikationenKlinisch relevante akute Blutungen, Lebererkr., die mit einer Koagulopathie und einem klinisch relevanten Blutungsrisiko verbunden sind. Schwangerschaft, Stillzeit. Bei Dialyse-Pat. nicht empfohlen.
NebenwirkungenHäufig Blutungen, Kontusionen, Epistaxis und Hämatome, Anämie und Übelkeit.
Wechselwirkungen

  • •

    Anwendung von Apixaban nicht bei gleichzeitiger Ther. mit starken CYP3A4- und P-Glykoprotein-Inhibitoren wie Azol-Antimykotika (z. B. Ketoconazol, Itraconazol) und mit Proteaseinhibitoren (z. B. Ritonavir). Apixabanwirkung kann bei zusätzlichen Faktoren (z. B. schwere Nierenfunktionsstörung) um mind. das 2-Fache erhöht sein.

  • •

    Gleichzeitige Anwendung von Apixaban mit starken Induktoren von CYP3A4 und P-Glykoprotein (z. B. Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut) kann zur Reduktion der Apixabanwirkung um ca. 50 % führen.

  • •

    Vorsicht bei gleichzeitiger Ther. mit Thrombozytenaggrationshemmern.

Dosierung2 × 2,5–5 mg/d p. o.

  • •

    Bei schwerer Nierenfunktionsstörung (15–29 ml/Min.) kann Plasmakonz. von Apixaban erhöht sein. Apixaban allein oder in Komb. mit ASS aufgrund eines höheren Blutungsrisikos nur mit Vorsicht anwenden, evtl. Dosisanpassung nach Bestimmung der Anti-Faktor-Xa-Aktivität.

  • •

    Bei leichter oder mäßiger Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung.

  • •

    Antidot 12.7.9, im Notfall ggf. zusätzlich FFP oder PPSB.

  • •

    Kein Routinemonitoring notwendig.

12.7.11

Edoxaban

WirkmechanismusDirekter EdoxabanFaktor-Xa-Inhibitor.
IndikationenZulassung zur Ther. von TVT und Lungenembolien, ur Prophylaxe von rezid. Thrombosen und Lungenembolien, zur Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei nicht valvulärem VHF und ≥ 1 RF.
BewertungEdoxaban war in bisherigen Untersuchungen nicht weniger wirksam als Warfarin, jedoch auch keine Wirksamkeitsüberlegenheit. Schwere und klinisch relevante, nicht schwere Blutungen waren unter Edoxaban seltener, nicht jedoch schwere Blutungen allein. Vorteile gegenüber den bisherigen direkten oralen Antikoagulanzien müssen noch definiert werden.

12.7.12

Vitamin-K-Antagonisten

WirkmechanismusKompetitive Vitamin-K-AntagonistenKumarinePhenprocoumonWarfarinVerdrängung von Vit. K, das zur Synthese der Gerinnungsfaktoren II, VII, IX und X erforderlich ist. Auch die Inhibitoren der plasmatischen Gerinnung Protein S und C fallen ab (noch Wo. nach Ther.-Ende verstärkte Gerinnungsneigung).
PharmakokinetikWirkbeginn nach ca. 24–72 h. Phenprocoumon und Warfarin unterscheiden sich nur in HWZ (150 h bzw. 40 h). Geringe ther. Breite.
Indikationen

  • •

    VHF und MS oder Embolie in der Vorgeschichte: INR 3–4.

  • •

    VHF und Alter > 65 J., art. Hypertonus, Diab. mell. oder deutliche LVH: INR 2–3.

  • •

    Herzwandthrombus nach MI/bei Vorderwandaneurysma: 3–6 Mon. nach MI, dann individuelle Entscheidung, INR ca. 3.

  • •

    Herzklappenbioprothesen: ca. 3 Mon. postop., nach MK-Ersatz bei großem LA und/oder VHF auf Dauer.

  • •

    Kunstklappen: lebenslang INR 2,5–3,5, bei vorausgegangener Embolie evtl. INR 3,5–4,5.

  • •

    Elektive Elektrokardioversion: optimal 3 Wo. vor und 4 Wo. nach Kardioversion.

Mit Vorbehalt:

  • •

    MKP und Embolieanamnese 5.6.

  • •

    Vorhofmyxome (7.9.2): häufige Emboliequellen, Studien zur Antikoagulation fehlen.

  • •

    Erhöhte Emboliegefahr bei endokardialer Fibroelastose (7.2.6), PFO (5.16) und erhöhtem re-kardialem Druck, VSD (5.15): Antikoagulation indiziert. Nutzen der Vit.-K-Antagonisten nicht durch Studien belegt.

  • •

    Z. n. ACVB: Effekt gering, nicht größer als ASS.

  • •

    KHK.

ASS oder Vit.-K-Antagonisten bei KHK

Vit.-K-Antagonisten senken im Vergleich zu ASS nach MI die Reinfarktrate um 26 %, die Letalität sinkt nicht, schwere Blutungen sind um den Faktor 4 vermehrt.
Kontraindikationen

  • •

    Absolute KI: Schwangerschaft, Non-Compliance des Pat., rezid. peptische Ulzera, nicht beherrschter art. Hypertonus. Evtl. Malignome (je nach Lokalisation und Metastasierungsgrad). Aktuelle Blutungen, Endokarditis nativer Klappen, Z. n. kürzlicher OP (ca. 10 d), Blutungsneigung (z. B. dekompensierte Leberzirrhose, schwere Thrombozytopenie).

  • •

    Rel. KI: hohes Alter, Anfallsleiden, Nierensteine, proliferative diabetische Retinopathie, Stillzeit (geht in Muttermilch über, ggf. Säugling mit Vit. K substituieren).

Nebenwirkungen

  • •

    Blutungsgefahr (Abb. 12.1): korreliert nicht linear mit Quick-Wert. Bei Quick 20 (INR ca. 3) vielfach höheres Risiko als bei Quick 40 (INR ca. 1,8).

  • •

    Haarausfall (Wechsel auf Warfarin oft vorteilhaft).

  • •

    Verzögerte Kallusbildung.

Kumarinnekrose

Nekrose im Bereich der Haut am 3.–5. Tag nach Beginn der Phenprocoumon-GabeKumarinnekrose.

  • •

    Ursache: Hyperkoagulabilität bei Ther.-Beginn durch bevorzugte Synthesehemmung von Protein C und S → Kapillarthrombosen → mit weiterer Synthesehemmung der Gerinnungsfaktoren Einblutung in das geschädigte Gewebe → hämorrhagische Infarzierung mit Nekrose.

  • •

    Risikofaktoren: Protein-C- oder -S-Mangel, adipöse postmenopausale Frauen

  • •

    Prophylaxe: simultane Heparingabe in der Initialphase der Ther., hoch dosierte Aufsättigung meiden.

Interaktionen

  • •

    Wirkungsverstärkung durch Paracetamol, Allopurinol, Sulfonamide, Salicylate, Chinidin, Propafenon, Amiodaron, Sulfonamide, Tetrazykline, Erythromycin, Fibrate, Cimetidin.

  • •

    Wirkabschwächung durch Barbiturate, Carbamazepin, Rifampicin, Glukokortikoide oder Alkoholgenuss (bei einmaligem Rausch).

  • •

    Pat. informieren: Pat. darf keine Medikamente einnehmen, ohne den Arzt auf seine Antikoagulation hinzuweisen. Pat. sollte Nahrungsgewohnheiten möglichst nicht drastisch ändern. Bes. vit.-K-reich sind grünes Blattgemüse (Kohl, Spinat), Milch, Leber, Eier und manche Zerealien.

DosierungBedarf schwankt interindividuell erheblich. Marcumarisierung nur unter Heparin beginnen (Gefahr von „Marcumar®-Nekrosen“).

  • •

    Phenprocoumon: 1. Tag 9 mg/d, dann nach INR/Quick-WertPhenprocoumonDosis, Folgetage ggf. 9–6–3 mg/d. Erhaltungsdosis: je nach INR/Quick-Wert ca. 3 × 3 mg/Wo. bis ca. 6 mg/d.

  • •

    Warfarin: initial ca. 20 mg/d, ab 2. Tag nach Quick/INRWarfarinDosis. Erhaltungsdosis: 2,5–15 mg/d (selten erbliche Warfarin-Resistenz).

  • •

    Ziel-INR: 2–3, bei mechanischen Klappenprothesen und vorangegangener Embolie evtl. bis 4,5.

TherapiesteuerungDurch Vitamin-K-AntagonistenTherapiesteuerungKontrolle des Quick-Quick-WertWerts bzw. der INR (International Normalized International Normalized RatioRatio):

  • •

    Normalwerte: Quick 100 %, entspricht INR 1,0.

  • •

    Niedrigdosisther.: Quick ca. 40 %, entspricht INR ca. 2,0.

  • •

    Hochdosisther.: Quick ca. um 18 %, entspricht INR ca. 4,0.

  • •

    Umrechnung gilt nicht in allen Labors, eigenes Labor nach Umrechnung fragen.

  • •

    Pat. geeignet für INR-Selbstmessung? Trotz Beschaffung eines Messgeräts und Schulung langfristig preiswerter als viele Arztbesuche.

Überdosierung von Vit.-K-Antagonisten

Quick < 10 % Vitamin-K-AntagonistenÜberdosierungbzw. INR > 7.

  • •

    Keine aktuelle Blutung bzw. keine erhöhte Blutungsgefahr (z. B. Magenulkus): Kumarinpause, tägl. Gerinnungskontrolle. Mit erneuter Kumaringabe nicht zu spät beginnen.

  • •

    Geringfügige (äußere) Blutung: Vit. K (Phytomenadion) p. o.: leichte Quick-Anhebung ca. 5–10 Tr., komplette Antagonisierung 20 Tr. (entspricht 10 mg einer Konakion MM 10 mg-Lösung), wiederholt an 2–3 Tagen. Wirkbeginn nach ca. 10 h, max. Wirkung nach 1–2 Tagen.

  • •

    Im Notfall (größere Verletzung, Not-OP, größere Blutung): Gerinnungsfaktoren (PPSB oder FFP) mit sofortigem Wirkungseintritt.

    • –

      1 IE PPSB/kg KG hebt den Quick-Wert um ca. 1 % an, z. B.: Gemessener Quick 10 %, gewünschter Quick 60 %. 60 kg: 50 (gewünschte Quick-Anhebung [60–10]) × 60 (kg) = 3 000 IE PPSB.

    • –

      Alternativ: 2 Beutel Fresh Frozen Plasma.

  • •

    Wegen langer Phenprocoumon-HWZ zusätzlich Phytomenadion für ca. 5 Tage!

  • •

    Blutgruppenausweis und Marcumar®-Pass für alle oral antikoagulierten Pat.

  • •

    Vit. K besitzt keine lineare Dosis-Wirkungs-Beziehung. Geringe Dosisänderung kann starke Änderung der Gerinnungssituation auslösen.

  • •

    Komb. von Phenprocoumon und ASS nur bei speziellen Ind. (z. B. nach PCI, Thrombembolie trotz ausreichender Antikoagulation ohne weitere behebbare Ursachen); Triple-Ther. (+ ASS + ADP-Antagonist nach PCI mit Stentimplantation für 1–6 Mon.).

  • •

    HIT II: kein Phenprocoumon in der Akutphase. Initial Lepirudin, Danaparoid oder Argatroban, nach Tagen niedrig dosiert mit Phenprocoumon beginnen.

Unterbrechung der oralen Antikoagulation („Bridging“)

  • •

    Kritische Ind.-Stellung, Möglichkeit der Fortsetzung der Gerinnungshemmung prüfen: kleinere Eingriffe (z. B. Zahnextraktion, diagn. Ösophagogastroskopie, flexible Sigmoidoskopie bzw. Koloskopie) häufig ohne Ther.-Änderung durchführbar.

  • •

    Zeitraum des Absetzens des Vit.-K-Antagonisten von Plasma-HWZ und Bioverfügbarkeit abhängig machen (Phenprocoumon 7 Tage, Warfarin 5 Tage, Acenocoumarol 3 Tage).

  • •

    Gabe von Vit. K (1–2 mg p. o.) sehr zurückhaltend einsetzen, überlappende Heparinther. erforderlich. Gabe von Gerinnungskomponenten nur bei schwerwiegenden Blutungen.

VorgehenAbhängig vom Thrombembolierisiko (Tab. 12.21) bei nichtvalvulärem VHF nach CHADS2-Score (Tab. 8.5) und/oder vom Blutungsrisiko (Tab. 12.22).

  • •

    Dos. NMH: ther. Dosis (äquivalent einem INR 2,5–3,2), z. B. EnoxaparinEnoxaparinBridgingHeparin, niedermolekularesBridging 2 × 1 mg/kg/d, DalteparinDalteparinBridging 2 × 100 IE/kg/d, bei Halbdosisantikoagulation halbe Menge der Volldosis (äquivalent einen INR um 2,0). Letzte Gabe 24 h vor Prozedur. Bei Niereninsuff. NMH durch UFH ersetzen.

  • •

    Dos. UFH: PTT 1,5- bis 2-fach Heparin, unfraktioniertesBridgingverlängert, z. B. 250 IE/kg.

12.8

Thrombozytenaggregationshemmer

12.8.1

Acetylsalicylsäure (ASS)

WirkmechanismusASS ThrombozytenaggregationshemmerAcetylsalicylsäurehemmt irreversibel die thrombozytäre Zyklooxygenase bereits gebildeter Thrombos, hierdurch Blockierung der Synthese des Prostaglandins Thromboxan A2. Thromboxan A2 bewirkt Thrombozytenaggregation und Vasokonstriktion. Im Gefäßendothel wird die Synthese von Prostazyklin gehemmt, einem Vasodilatator und Hemmer der Thrombozytenaggregation. Diese Wirkung ist kürzer als die Zyklooxygenase-Wirkung.
PharmakokinetikWirkbeginn binnen Minuten, Wirkdauer abhängig von Thrombozytenlebenszeit (ca. 10 Tage).
Indikationen

  • •

    ACS.

  • •

    Stabile Ang. pect.: Infarktinzidenz um 50 % geringer, Koronarletalität sinkt deutlich, Gesamtletalität gering.

  • •

    Sekundärprophylaxe der KHK.

  • •

    Z. n. ACVB-Versorgung: Bypass-Verschlussrate sinkt.

  • •

    PCI: Gabe vor PCI beginnen (in Komb. mit ADP-Antagonist).

  • •

    Sekundärprophylaxe ischämischer Hirninsulte: bis 300 mg/d.

  • •

    Primärprophylaxe der KHK (fragliche Ind.).

KontraindikationenFlorides peptisches Ulkus, Koagulopathie (Hämophilie, dekompensierte Leberzirrhose). Kinder < 12 J. (Gefahr des Reye-Sy.), Reye-SyndromGicht (ggf. Komb. mit Allopurinol), letzter Schwangerschaftsmonat.
Nebenwirkungen

  • •

    Peptische Ulzera: ggf. bei Ulkusleiden mit Misoprostol 2 × 200 µg/d oder Protonenpumpenhemmer (z. B. Omeprazol 1 × 20 mg/d) kombinieren. Alternative: ADP-Antagonist (12.8.2).

  • •

    Selten: Atemwegsbeschwerden bis schwerer Bronchospasmus, allergische Urtikaria. Bei Hochdosisther. (mehrere Gramm pro Tag) Tinnitus, Schwindel, Erbrechen.

InteraktionenAlkohol verstärkt Gastrotoxizität, erhöhte Blutungsrate bei Komb. mit Vit.-K-Antagonisten. Weitere Interaktionen nur bei antiphlogistischer Dos. relevant (antipyretische Wirkung, Erhöhung von Lithium- oder Digoxinspiegel etc.).

Mögliche Faktoren für AcetylsalicylsäureResistenzASS-Resistenz:

  • •

    Transiente COX-2-Expression in jugendlichen Thrombos.

  • •

    Thromboxan-A2-Quellen außerhalb der Thrombos.

  • •

    Interferenz mit NSAID: NSAID wie Ibuprofen interferieren bei COX-1-Inaktivierung durch Kompetition mit ASS an der Bindungsstelle. Gilt nicht für selektive COX-2-Hemmer. Trotzdem führen beide Substanzgruppen bei Pat. mit ACS zu erhöhten Raten ischämischer Ereignisse.Die gleichzeitige Gabe von Ibuprofen blockiert den thrombozytenhemmenden Effekt von ASS.

DosierungUm die Zyklooxygenase komplett zu hemmen, sind weniger als 100 mg/d erforderlich. Für viele Ind. liegen nur Studien mit 175 oder 325 mg vor, vermutlich reicht meist wesentlich weniger aus. Dosierungsvorschlag: Erstgabe von 500 mg p. o. oder i. v. Anschließend bei KHK 100 mg/d.

12.8.2

ADP-Rezeptorantagonisten

Clopidogrel
WirkmechanismusIrreversible (wie ASS) Hemmung der ADP-RezeptorantagonistenClopidogrelADP-vermittelten Thrombozytenaggregation (P2Y12-Rezeptor). Kein Effekt auf die Zyklooxygenase.
PharmakokinetikThienopyridin. HWZ 7,7 h. Resorptionsrate mind. 50 %. Clopidrogel ist ein Prodrug (verzögerter Wirkeintritt, Zeit kann durch hohe Loading-Dosis verkürzt werden), aktiver Metabolit ist ein Thiolderivat, hepatischer Aktivierungsprozess durch Oxidation über CYP450. Wirkbeginn nach 2–4 h, Wirkdauer 3–10 Tage. Standarddosis hemmt zu 30–50 % die ADP-induzierte Plättchenaggregation (zahlreiche Interaktionen bei Aktivierung und Inaktivierung). Metabolisation in der Leber. Ausscheidung der Metaboliten in Urin und Stuhl zu gleichen Teilen.
Indikationen

  • •

    Sekundärprophylaxe atherosklerotischer Erkr. nach einem ACS und Sekundärprophylaxe ischämischer Ereignissen (in Komb. mit ASS).

  • •

    PCI mit oder ohne Stent-Implantation (in Komb. mit ASS).

  • •

    Ischämischer zerebraler Insult.

  • •

    pAVK.

  • •

    TAH bei Unverträglichkeit von ASS (ASS-Allergie, hohes gastrointestinales Ulkusrisiko).

KontraindikationenAgranulozytose, Blutbildungsstörungen (auch in der Anamnese), Blutungsneigung. Leberfunktionsstörungen, Schwangerschaft, Stillzeit.
NebenwirkungenAllergische Reaktionen, Blutungs-KO geringer als nach ASS, selten thrombotisch-thrombozytopenische Purpura.
InteraktionenProtonenpumpenhemmer (via CYP450), insb. Omeprazol und Esomeprazol, Wirkungsabschwächung durch Omeprazol wohl ohne klinische Relevanz; Gabe von Pantoprazol wird als Alternative bevorzugt. Statine, z. B. Atorvastatin; klinische Relevanz nicht bekannt.
Dosierung

  • •

    Einmalige Gabe von 1 × 75 mg/d, ggf. auch in Komb. mit ASS, ggf. Loading Dose: 300–600 mg p. o. bei ACS.

  • •

    Erhaltungsdosis: 75 mg/d p. o.

  • •

    Dauer der Ther.: bei ACS in Komb. mit ASS bis 12 Mon., nach Implantation eines unbeschichteten Stents in Komb. mit ASS mind. 4 Wo., bei beschichtetem Stent mind. 6–12 Monate. Bei hohem Thromboserisiko kombinierte Ther. evtl. > 1 J., bei Unverträglichkeit von ASS Gabe von Clopidogrel auf unbestimmte Zeit.

  • •

    Goldstandard unter den ADP-Rezeptorantagonisten.

  • •

    Einsatz als Monother. (ASS-Ersatz) oder in Komb. mit ASS.

  • •

    Rel. große interindividuelle Variabilität der TAH in bis zu 30 % („poor metabolizer“, „Clopidogrel-low-and-non-responder“)! Ursache: genetischer CYP2C19-Polymorphismus.

  • •

    Unzureichendes Ansprechen auf Standarddosis bei 4–30 % der Pat. Zunehmend Hinweise auf gehäuftes Auftreten kardiovask. Ereignisse bei Pat. mit Clopidogrel-ResistenzClopidogrelResistenz.

  • •

    Kein Verzicht auf Protonenpumpenhemmer bei erhöhtem gastrointestinalem Blutungsrisiko unter Clopidogrel und ASS!!

  • •

    Clopidogrel aufgrund der irreversiblen Thrombozytenhemmung mind. 7 Tage vor operativen Eingriffen absetzen.

  • •

    Kein Antidot bekannt.

Prasugrel
WirkmechanismusThienopyridin Prasugrelwie Clopidogrel. Prasugrel ist eine Inaktive Prodrug; aktiver Metabolit wird durch CYP-Enzyme gebildet, darunter v. a. CYP3A4 und 2B6, weniger 2C9 und 2C19. Sein aktiver Metabolit hemmt die ADP-vermittelte Thrombozytenaktivierung und -aggregation über die irreversible Bindung an den P2Y12-Rezeptor (Wirkmechanismus wie bei Clopidogrel).
PharmakokinetikHWZ ca. 7 h, Wirkbeginn nach 30 Min., Wirkdauer 5–10 Tage, Ausscheidung der inaktiven Metaboliten in Urin (79 %) und Stuhl (39 %). Eine Aufsättigungsdosis von 40 oder 60 mg Prasugrel führt schneller zu einer stärkeren Plättchenhemmung als Clopidogrel.
ResistenzErniedrigter Spitzenspiegel des aktiven Metaboliten bei Komb. mit Säurehemmern (H2-Blockern oder Protonenpumpenhemmern) oder potentem CYP-3A4-Hemmer.
IndikationenIn Komb. mit ASS Prävention atherothrombotischer Ereignisse bei Pat. mit ACS (instabile Ang. pect., NSTEMI, STEMI) mit primärer oder verzögerter PCI.
KontraindikationenÜberempfindlichkeit, Schlaganfall oder TIA (anamnestisch), Pat. > 75 J., schwere Leberfunktionsstörung, eingeschränkte Blutstillung und akute, path. Blutungen. Schwangerschaft, Stillzeit. Einnahme weiterer gerinnungsaktiver Arzneimittel (orale Antikoagulanzien, Clopidogrel, NSAR, Fibrinolytika).
NebenwirkungenIm Vergleich zu Clopidogrel erhöhtes, z. T. lebensbedrohliches Blutungsrisiko, häufig Symptome der verringerten Thrombozytenfunktion wie Hämaturie, gastrointestinale Blutung, Hämatom, Epistaxis und Bluthusten. Ungeklärt ist Zunahme neuer Malignome unter Prasugrel.
Dosierung

  • •

    Loading Dose: 60 mg p. o.

  • •

    Erhaltungsdosis: 10 mg/d p. o., bei KG < 60 kg evtl. 5 mg.

  • •

    Keine Dosisanpassung bei eingeschränkter Nierenfunktion und leicht bis moderater Leberfunktionsstörung.

  • •

    Prasugrel senkt bei Pat. mit interventionell behandeltem ACS im Vergleich zu Clopidogrel die Rate nicht tödlicher MI. Sterblichkeit und Schlaganfallrate unterscheiden sich nicht. Blutungs-KO nehmen unter Prasugrel zu.

  • •

    Optimale Dauer der Akutther. unbekannt, jenseits von 30 Tagen Zusatznutzen nicht mehr signifikant.

  • •

    Vorteil der besseren Wirksamkeit (schnellere und stärkere Hemmung der Thrombozytenaggregation) wird weitgehend durch den Nachteil der erhöhten Blutungsneigung aufgehoben.

  • •

    Prasurel aufgrund der irreversiblen Thrombozytenhemmung mind. 7 Tage vor operativen Eingriffen absetzen.

  • •

    Studienlage derzeit unzureichend, um Clopidogrel abzulösen. Alternative bei Pat. mit nicht erhöhtem Blutungsrisiko und Pat. mit Stentthrombose unter chron. Clopidogrelther. bzw. Pat. mit ungenügender Clopidogrelwirkung (Clopidogrelresistenz).

  • •

    Kein Antidot bekannt.

Ticagrelor
WirkmechanismusAnalogon des Ticagrelornatürlichen Antagonisten des P2Y12-Rezeptors, strukturell dem ATP ähnlich. Selektiver und reversibler ADP-Rezeptorantagonist am P2Y12-Rezeptor; hemmt ADP-vermittelte Thrombozytenaktivierung und -aggregation.
PharmakokinetikCyclopentyltriazolopyrimidin. HWZ 7–8 h, Wirkbeginn nach 30 Min., Wirkdauer bis 3 Tage. Nahezu vollständige hepatische Metabolisierung. Kein Antidot bekannt. Ähnlich schnelle und starke Hemmung der Thrombozytenaggregation wie Prasugrel, stärkere und schnellere Hemmung als Clopidogrel. 2 h nach einer Aufsättigungsdosis bei 90 % der Pat. Hemmung um 70 %.
IndikationenIn Komb. mit ASS Prävention atherothrombotischer Ereignisse bei ACS (instabile Ang. pect., NSTEMI, STEMI) bei kons. behandelten Pat. und bei Pat. nach PCI oder CABG (4.7).
KontraindikationenÜberempfindlichkeit, schwere Leberfunktionsstörung, eingeschränkte Blutstillung und akute, path. Blutungen. Intrakranielle Blutungen in der Vorgeschichte. Schwangerschaft, Stillzeit. Komedikationen (s. u.). Vorsicht bei Bradykardien, Blockbilder im EKG und COPD (Verwandtschaft des Ticagrelor mit Adenosin!). Gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Clarithromycin, Ritonavir, Atazanavir).
NebenwirkungenDyspnoe, Epistaxis, gastrointestinale Blutungen, s. c. oder dermale Blutungen, Hämatome, Bradyarrhythmien, Anstieg der Nierenretentionsparameter. Behandlungsbedürftige Blutungen um 1–2 % häufiger als unter Clopidogrel, schwerwiegende und tödliche gleich häufig. Weitere relevante NW sind Dyspnoe, Bradyarrhythmien, Krea- und Harnsäureanstieg.
Interaktionen

  • •

    Starke CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampicin, Dexamethason, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital) reduzieren Ticragelor-Konz. und -Wirksamkeit.

  • •

    Starke CYP3A4-Inhibitoren, z. B. Clarithromycin, Ketoconazol und Ritonavir, kontraindiziert, Dosishalbierung von Ticagrelor bei mäßigen CYP3A4-Inhibitoren wie Diltiazem.

  • •

    Ticagrelor hemmt CYP3A4 schwach, CYP2C9 mäßig und CYP3A5 stark. Unter Ticagrelor erhöhte Plasmaspiegel von Simvastatin und Lovastatin scheinen bei Standarddosierungen bis 40 mg/d sicher. Metabolismus von Atorvastatin und oralen Antikontrazeptiva ist nicht relevant verändert.

  • •

    Als Inhibitor von p-Glykoprotein erhöht Ticagrelor den Digoxinspiegel.

Dosierung

  • •

    Loading-Dose: 180 mg.

  • •

    Erhaltungssosis: 2× 90 mg/d p. o.

  • •

    Keine Dosisanpassung bei eingeschränkter Nierenfunktion und leichter bis moderater Leberfunktionsstörung. Keine Erfahrungen bei Dialyse-Pat.

  • •

    Ticagrelor vermindert gegenüber Clopidogrel innerhalb von 12 Mon. die kardiovask. und Gesamtmortalität um ca. 1 %, MI werden in ähnlichem Maße reduziert. In der aktuellen ESC-Leitlinie ist Ticagrelor bei ACS vor Clopidogrel aufgeführt.

  • •

    Pat. mit instabiler Ang. pect. scheinen weniger zu profitieren. Die Ergebnisse sind unabhängig davon, ob eine invasive oder eine rein med. Ther. geplant und durchgeführt wird.

  • •

    Ticagrelor ist bei ACS eine gute, aber sehr teure Alternative zu Clopidogrel. Eine allgemein akzeptierte Differenzialind. für Clodpidogrel, Prasugrel und Ticagrelor kann im Moment noch nicht gegeben werden.

Unterbrechung plättchenhemmender Therapien („Bridging“)

  • •

    Stabile KHK (seit 1 J. kein ACS) oder andere Atherosklerosemanifestationen: TAH bei elektiven Prozeduren 7 Tage zuvor beenden. Kritische Nutzen-Risiko-Abwägung, da häufig nicht so relevante Blutungen unter Fortsetzung der TAH.

  • •

    Duale Plättchenhemmung (Duale PlättchenhemmungASS + ADP-Antagonist):

    • –

      Erste 12 Mon. nach ACS (mit/ohne Stentimplantation): keine Daten zum Bridging verfügbar. Mit zunehmendem zeitlichem Abstand zum ACS und stabiler KHK abnehmendes Risiko durch Absetzen. Bei Eingriffen mit geringem bis mittlerem Blutungsrisiko evtl. Absetzen des ADP-Antagonisten, ASS fortsetzen.

    • –

      Koronare Stentimplantation: duale TAH. 1–3 Mon. nach BMS, 6–12 Mon. nach DES.

    • –

      Nicht aufschiebbare Prozeduren: möglichst keine Unterbrechung der dualen TAH, ansonsten ASS-Monother. und für einige Tage Pausieren des ADP-Antagonisten (stationäre Bedingungen). Bei hohem Koronarrisiko individuelle Entscheidung zur präop. Gabe von GP-IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten mit kurzer HWZ. Prozeduren nach Absetzen einer dualen TAH nur in Zentren mit interventionell versierter Abteilung.

    • –

      Elektive Eingriffe: Vermeiden einer PCI mit Stent in den 6 Wo. vor geplanter OP. Falls PCI erforderlich, dann ohne Stentimplantation oder nicht medikamentenfreisetzenden Stent bevorzugen. Verschieben der OP in Erwägung ziehen (> 4 Wo. nach BMS, > 6 Mon. nach DES).

    • –

      Wiederaufnahme der TAH-Ther. nach Rücksprache mit dem Operateur, evtl. Beschleunigung des Wirkeintritts durch Erhöhung der Startdosis (ASS 300 mg, Clopidogrel 600 mg).

Antikoagulanzien (gilt auch für die häufig eingesetzten NMH) können die TAH nicht ersetzen!

12.8.3

GP-IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten

WirkmechanismusVerhindern der GP-IIb/IIIa-RezeptorantagonistenThrombusentstehung und Thrombozyten-Fibrinogen-Vernetzung durch Blockade des Fibrinogenrezeptors der Thrombos (Glykoprotein-IIb/IIIa-Rezeptor). Dosisabhängig fast vollständige Hemmung der Thrombozytenaggregation, Anstieg der Blutungszeit auf bis zu > 30 Min. Die derzeit verfügbaren Präparate unterscheiden sich in der Pharmakokinetik. Abciximab ist ein gentechnisch hergestelltes Fab-Fragment eines AK gegen den GP-IIb/IIIa-Rezeptor. EptifibatidEptifibatid und TirofibanTirofiban sind synthetische Nichtpeptidmoleküle. Abciximab Abciximabhat eine weit höhere Rezeptoraffinität als Tirofiban und Eptifibatid, die Thrombos werden irreversibel blockiert. Alle Präparate werden gemeinsam mit ASS und Heparin gegeben.
PharmakokinetikAlle Präparate werden i. v. gegeben und wirken nach ca. 2 Min.

  • •

    Abciximab: HWZ ca. 10–30 Min., Wirkdauer 24–48 h (durch hohe Rezeptoraffinität schnelle Entfernung aus dem Serum).

  • •

    Tirofiban: HWZ ca. 1,8 h, Elimination vorwiegend renal. Erhöhte Spiegel bei Krea-Clearance < 30 ml/Min. Durch Dialyse entfernbar.

  • •

    Eptifibatid: HWZ ca. 2,5 h, Elimination vorwiegend renal.

Indikationen

  • •

    Hochrisiko-PCI v. a. bei Bailout-Situationen (begleitend zu ASS und Heparin): Infarktinzidenz sinkt im Verlauf um ca. 40–56 %, die Notwendigkeit von Re-Interventionen um ca. 50–70 %.

  • •

    Instabile Ang. pect. mit hoher i. c. Thrombuslast trotz üblicher Medikation (ASS, Heparin): Infarktinzidenz sinkt (je nach Präparat 10–50 %).

  • •

    NSTEMI, STEMI mit hoher i. c. Thrombuslast.

  • •

    Zusätzlich zu ASS und UFH high-dose (PTT-Kontrolle! Abciximab: s. spezielle Vorschriften!).

  • •

    Keine unkritische Gabe von GP-IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten ohne Kenntnis des Koronarangiogramms.

  • •

    Die aktuelle duale TAH (ASS + ADP-Antagonist) ist äußerst effektiv, der Zusatznutzen von GP-IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten eher geringer. Erhöhte Blutungs-KO machen den Nutzen zunichte.

KontraindikationenKomb. mit Fibrinolytika. Pat. mit erhöhtem Blutungsrisiko: gastrointestinale Blutungsquellen, Z. n. Trauma (OP, fraglich Reanimation), Malignom, intrakranieller/spinaler Tu, nicht einstellbare art. Hypertonie, Thrombozytopenie, proliferative diabetische Retinopathie, eingeschränkte Leberfunktion, schwere Niereninsuff.
NebenwirkungenThrombozytopenie. Blutungen, Inzidenz stark abhängig von der Heparindosis.

Vermeiden von Blutungskomplikationen

  • •

    Überheparinisierung vermeiden (PTT-Kontrolle).

  • •

    Möglichst sorgfältige Punktion der Arterien bei Herzkatheter (Durchstechen vermeiden).

  • •

    Schleuse ca. 6 h nach PCI entfernen, mind. 4 h vorher Heparinisierung beenden (zuvor PTT-Kontrolle).

  • •

    Möglichst keine Heparingabe nach PCI, keine unnötigen Zugänge legen (ZVK, Blasenkatheter).

  • •

    ZVK nur in komprimierbare Venen legen (Cave: V. subclavia).

  • •

    Blutentnahme durch bereits liegende Zugänge.

Schwere Blutungen unter Abciximab können durch Gabe mehrerer Thrombo-Konzentrate gelindert werden. Integrellin und Eptifibatid liegen im hohen Überschuss im Serum vor, daher sind Thrombo-Konzentrate wirkungslos, evtl. hilft Hämodialyse.

InteraktionenAlle Präparate führen zur vermehrten Blutungsneigung bei Komb. mit anderen Gerinnungshemmern (Heparin, ASS usw.). Abciximab vermindert den Heparinbedarf → PTT-Kontrollen. Möglichst keine Gabe von Dipyridamol und niedermolekularen Dextranen. Nicht zusammen mit Vit.-K-Antagonisten. Eptifibatid: nicht gemeinsam mit Furosemid oder Dextranen infundieren.
Dosierung
Abciximab: Initialdosis (Tab. 12.23): Bolus von 0,25 mg/kg KG (ggf. ca. AbciximabDosis10 Min. vor PCI). Anschließend: Infusion von 0,125 µg/kg KG/Min. (max 10 µg/Min.), z. B. Perfusor aus 5 ml Reopro® (= 10 mg) und 45 ml NaCl 0,9 % (1 ml = 0,2 mg). Infusionsdauer: 24 h, bzw. max. 12 h nach PCI.

  • •

    Vor PCI: Ist Pat. noch nicht heparinisiert → 70 IE/kg KG (bei 75 kg ca. 5 000 IE) UFH; bei höherer Dosis erhöhte Blutungsinzidenz.

  • •

    Bei PCI: ggf. gewichtsadaptierte Heparinisierung, ca. 7 IE/kg KG/h (75 kg: 500 IE/h).

  • •

    Nach PCI: möglichst kein Heparin mehr (bzw. in Abwägung der kardialen Risiken gegen eine schwerwiegende Blutung). Ggf. nur ca. 7 IE kg KG/h, unbedingt PTT engmaschig kontrollieren.

Tirofiban: Initial über 30 Min. TirofibanDosis0,4 µg/kg KG/Min. (Tab. 12.24), anschließend Infusion von 0,1 µg/kg KG/Min. Bei Niereninsuff. mit Krea-Clearance < 30 ml/Min.: Dosis halbieren. Behandlungsdauer: mind. 48 h, nach PTCA 12 bis max. 24 h.

Nach 30 Min. unbedingt Infusionsgeschwindigkeit von Tirofiban reduzieren!

Eptifibatid: Initialbolus EptifibatidDosisvon 180 µg/kg KG (Tab. 12.25), anschließend Infusion von 2 µg/kg KG/Min. Bei Krea > 2 mg/dl (176 µmol/l): evtl. Dosis reduzieren (keine exakten Vorschriften). Behandlungsdauer: Max. 72 h, nach PCI ca. 24 h, dann beträgt die Behandlungsdauer max. 96 h.

  • •

    Kurz wirksame GP-IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten sind besser steuerbar (z. B. bei Blutungen), haben aber schlechtere Langzeitergebnisse: Infarktinzidenz nach 30 Tagen nur für Abciximab signifikant vermindert (um 50 %).

  • •

    Gabe (auch aus Kostengründen) vorwiegend bei PCI von Typ-B- oder Typ-C-Stenosen (13.1) sowie bei Koronarthromben bei PCI/Stentanlage.

  • •

    Bei instabiler Angina: med. Stabilisierung gegen sofortige Koronarintervention abwägen (Pat. ggf. in kardiologisches Zentrum verlegen).

12.9

Fibrinolytika

12.9.1

Übersicht

WirkmechanismusBei den meisten MI entsteht Fibrinolytikaein Koronarthrombus auf einer vorbestehenden Koronarstenose (4.3). Fibrinolytika aktivieren das körpereigene Fibrinolytikum Plasminogen, das Fibrin in Fibrinogen umwandelt. Alteplase, Reteplase und Tenecteplase aktivieren Plasmin, nachdem es an einen Thrombus gebunden hat (fibrinselektive Thrombolytika). Streptokinase und Urokinase aktivieren Plasminogen im gesamten Gefäßsystem, dabei entstehen Spaltprodukte, die ihrerseits die Gerinnung hemmen.
IndikationenSTEMI < 12 h, sofern keine PCI verfügbar, Lungenembolie III/IV, tiefe Bein-oder Beckenvenenthrombose, akuter thrombembolischer art. Verschluss, akuter ischämischer zerebraler Insult, evtl. bei Reanimation infolge akuter Lungenembolie, im Einzelfall bei ACS.

Thrombolytika nur unter intensivmedizinischen Bedingungen, bei STEMI oder fulminanter Lungenembolie auch präklinisch im Notarztwagen.

KontraindikationenBlutungen sind zwar nicht sehr häufig, aber evtl. tödlich. Lyserisiko gegen Infarktrisiko abwägen. Z. B. ist bei großem VWI die Infarktletalität ohne Lyse hoch, KI fallen weniger ins Gewicht, bei strikt posteriorem MI wiegen Lyserisiken ungleich schwerer.

  • •

    Absolute KI: aktuelle, nicht oberflächliche, nicht stillbare Blutung; florides peptisches Ulkus, Ösophagusvarizen, Hirn-Tu, aktueller RR > 200 mmHg systol., ischämischer Schlaganfall vor < 6 Mon., hämorrhagischer Insult oder Insult unbekannter Ätiol. zu jedem Zeitpunkt, Aortendissektion, gatrointestinale Blutung innerhalb des letzten Monats.

  • •

    Rel. KI: Z. n. Reanimation, Colitis ulcerosa, MCrohn-Krankheit, Pankreatitis, anamnestisches Ulkusleiden, Nierensteine, proliferative diabetische Retinopathie, Leberzirrhose, aktive Lungen-Tbc, Endokarditis, OP in den vergangenen 4–8 Wo., i. m. Injektion in den letzten Tagen, Malignom (je nach Ausdehnung evtl. absolute KI), Gefäßfehlpunktion (ZVK), geringes Letalitätsrisiko durch den Infarkt, TIA < 6 Mon., orale Antikoagulation.

  • •

    Keine KI: Schwangerschaft im 2. oder 3. Trimenon (Fibrinolyse-Ind. sehr eng stellen!), Regelblutung.

Nebenwirkungen

  • •

    Blutungen: ca. 5 %, lebensbedrohlich in ca. 0,3–0,5 %, zerebrale 0,3–0,7 %.

  • •

    Diabetische Retinopathie: evtl. retinale Blutung, Erblindungsgefahr.

  • •

    Allergische Reaktionen: v. a. auf Streptokinase, APSAC.

  • •

    Erfolgreiche Lyse → Rhythmusstörungen, Hypotonie (Reperfusionsarrhythmien).

Schwere Blutung unter Fibrinolytika

  • •

    Lyse beenden (nur bei t-PA wirklich hilfreich), Heparinisierung beenden.

  • •

    Wirkung von t-PA klingt ohne weitere Maßnahmen in Minuten ab.

  • •

    Bei schwerer Blutung Fibrinogen (z. B. Haemocomplettan®, 2–4 g langsam i. v., bei anhaltender Blutung mehr) oder Fresh Frozen Plasma (2 Beutel).

  • •

    Bei lebensbedrohlichen Blutungen: Antagonisieren mit Aprotinin oder Tranexamsäure, Heparinwirkung mit Protamin antagonisieren.

Auswahl des Fibrinolytikums

  • •

    Urokinase: sehr geringes FibrinolytikaAuswahlRisiko anaphylaktischer Reaktionen, sehr teuer, nicht zur Ther. des MI zugelassen.

  • •

    Streptokinase: schlechtestes Fibrinolytikum, preiswert, nicht unerhebliches Risiko anaphylaktischer Reaktionen.

  • •

    Alteplase, Reteplase, Tenecteplase: Alle drei senken die Letalität gegenüber Streptokinase und APSAC um weitere 14 %, die Wiedereröffnung eines Koronarverschlusses ist deutlich schneller. Hirnblutungsrate steigt von 0,5 % unter Streptokinase auf etwa 0,7 %, die Gesamtkomplikationsrate ist allerdings niedriger. Dem statistisch insgesamt geringen Vorteil gegenüber anderen Fibrinolytika stehen höhere Kosten pro Lyse (6-fach höherer Preis als Streptokinase) gegenüber. Tenecteplase wird als Einzelbolus gegeben, Reteplase als Doppelbolus, d. h. die einfache Verabreichung macht die Gabe auch z. B. im Notarztwagen möglich.

12.9.2

Streptokinase

Aus Streptokokken gewonnenes EiweißStreptokinase.
PharmakokinetikLangsamer Wirkeintritt, lange Wirkdauer.
Nebenwirkungen12.9.1. In 6 % allergische Reaktionen, wiederholte Anwendung binnen Monaten nicht möglich.
InteraktionenKeine Begleitther. mit Heparin (Blutungsrisiko ↑ ohne Wirkvorteile).
Dosierung

  • •

    250 mg Prednisolon vor i. v. Gabe (Allergiegefahr!).

  • •

    i. v.: Trockensubstanz in 5 ml NaCl 0,9 % lösen, ggf. weiterverdünnen. Streptase-Trockensubstanz 1,5 Mio. IE auf 50 ml mit NaCl 0,9 % per Perfusor über 1 h, verlängern (Perfusor 50 ml/h). Heparinperfusor vor Lysebehandlung ausstellen und danach wieder anstellen (ideal: Die PTT nicht mehr durch Fibrinolyse verlängert).

  • •

    i. c.: 10 000 IE Bolus, dann 3 000 IE/Min. bis 30 Min. nach Reperfusion, längstens 60 Min.

  • •

    Noch 24 h nach Gabe Gerinnungsstörung durch Fibrinspaltprodukte.

  • •

    Rel. niedrige Eröffnungsrate von Koronararterienverschlüssen.

  • •

    In großen Studien t-PA hinsichtlich der Letalität nur gering unterlegen.

  • •

    Pat. vor Behandlung nach möglichem Streptokokkeninfekt fragen.

12.9.3

Urokinase

Aus menschlichem Harn gewonnener Urokinasenicht fibrinselektiver Plasminogenaktivator.
DosierungTrockensubstanz in 5 ml NaCl 0,9 % lösen, ggf. weiterverdünnen.

  • •

    I. v.: bei MI 1,5 Mio. IE als Bolus und weitere 1,5 Mio. IE über 30–60 Min. High-Dose-Heparinisierung i. v. (12.7.1) parallel zur Urokinasegabe (Ind. nicht zugelassen).

  • •

    I. c.: 6 000 IE/Min., max. für 2 h.

  • •

    Lange Gerinnungshemmung durch Bildung von Fibrinspaltprodukten, aber geringer als bei Streptokinase.

  • •

    Nicht zur Fibrinolyse bei MI zugelassen, es existieren kaum Studien.

  • •

    Vermutlich bis auf fehlendes Allergierisiko in etwa mit Streptokinase vergleichbar, aber viel teurer.

12.9.4

Alteplase (t-PA)

Aus Alteplaset-PAE. coli gewonnener rekombinanter menschlicher Plasminogenaktivator.
Dosierung

  • •

    Akuter MI (< 12 h nach Symptombeginn):

    • –

      Akzelerierte Gabe: über 90 Min., Pat. mit Symptombeginn < 6 h. 15 mg Bolus i. v., dann 50 mg als Infusion über 30 Min., dann 35 mg als Infusion über 60 Min. (= 100 mg über 90 Min.).

    • –

      3-h-Infusion: Pat. mit Symptombeginn 7–12 h. 10 mg Bolus i. v., dann 50 mg als Infusion über 60 Min., dann 40 mg als Infusion über 2 h (= 100 mg über 3 h).

  • •

    Lungenembolie: 100 mg über 2 h im Perfusor, davon 10 mg als Bolus.

  • •

    Begleitend zur Fibrinolyse: ASS 500 mg, Heparin 5 000 IE i. v. Bolus vor Lyse, dann 1 000 IE/h mit PTT 1,5–2,5-fach verlängert.

  • •

    Kurze HWZ, daher gut steuerbar.

  • •

    Kaum Fibrinspaltprodukte.

  • •

    Begleitende Heparinisierung erforderlich.

12.9.5

Reteplase (r-PA)

Gentechnisch hergestellteReteplase Mutante von Alteplase mit nur gering unterschiedlichem Wirkprofil: etwas weniger fibrinselektiv, geringere Wirkung an alten Thromben, noch schnellerer Wirkeintritt als t-PA, längere HWZ.
DosierungInhalt einer Flasche (10 U) über ca. 2 Min. injizieren, nach 30 Min. Inhalt einer weiteren Flasche (10 U). Begleitend zur Fibrinolyse High-Dose-Heparin i. v. und ASS.

  • •

    Hinsichtlich Überlebensrate und kardialen Ereignissen (z. B. Schock, Reinfarkt) sowie NW unterscheiden sich Alteplase und Reteplase nichtsignifikant.

  • •

    Die längere Wirkdauer von Reteplase erlaubt die Gabe als Doppelbolus im Abstand von 30 Min.

12.9.6

Tenecteplase

Gentechnische Variante Tenecteplasevon Alteplase mit längerer HWZ. Gleiche klinische Wirksamkeit wie Alteplase, gleich viele zerebrale, etwas weniger transfusionsbedürftige Blutungen.
DosierungTab. 12.26. Begleitend zur Fibrinolyse High-Dose-Heparin i. v. und ASS.

Einfachste Dos. aller modernen Fibrinolytika als Einzelbolus.

12.10

Fettstoffwechseltherapeutika

12.10.1

Cholesterinsynthesehemmer (CSE-Hemmer)

WirkmechanismusHemmung des Enzyms HMG-CoA-Reduktase, FettstoffwechseltherapeutikaCSE-HemmerHMG-CoA-Reduktase-HemmerCholesterinsynthesehemmerSimvastatinPravastatinLovastatinFluvastatinAtorvastatindes geschwindigkeitsbestimmenden Enzyms der Chol.-Synthese → deutlicher Abfall von Gesamt- und LDL-Chol., geringer Anstieg von HDL-Cholesterin. Dadurch Hemmung der Progression atherosklerotischer Stenosen der Koronararterien und Karotiden. In der Sekundärprophylaxe der KHK weniger koronare Ereignisse (Ang. pect., MI) und Senkung der Letalität („4S“-Studie). Bei der Primärprophylaxe der KHK Senkung koronarer Ereignisse und geringe Senkung der Letalität („WOS“-Studie).
IndikationenSenkung des LDL-Chol. entsprechend dem individuellen Risikoprofil (Tab. 12.27). Ther.-Ziel ist bei bekannter KHK: LDL-Chol. < 70 mg/dl (1). Basismaßnahme ist stets die Überprüfung der Lebensgewohnheiten (1). Atorvastatin und Simvastatin sind die wirkstärksten Präparate, sie sind v. a. bei therapierefraktärer Hypercholesterinämie indiziert. Atorvastatin senkt stärker als die anderen CSE-Hemmer die Triglyzeride, Einsatz v. a. bei gemischter Hyperlipidämie sinnvoll.
KontraindikationenLebererkr., Myopathien, Überempfindlichkeit, Schwangerschaft, Stillzeit, Vorsicht bei Kindern, Rosuvastatin nicht mit Ciclosporin kombinieren.
NebenwirkungenMagen-, Darmbeschwerden, Transaminasenanstieg, CK-Erhöhung, Hepatitis, Myopathie und Rhabdomyolyse (v. a. bei Komb. mit Fibraten), Rücken- und Gelenkbeschwerden.
InteraktionenVit.-K-Antagonisten: verstärkte Gerinnungshemmung. Immunsuppressiva, Fibrate, Nikotinsäure: erhöhtes Risiko einer Myopathie. Teilweise erhöhte Digoxinspiegel. Abbauhemmung von Atorvastatin, Lovastatin und Simvastatin durch Inhibitoren von CYP3A4 (Clarithromycin, Erythromycin, Ketoconazol, Itraconazol, Verapamil, HIV-Proteaseinhibitoren) → erhöhtes Myopathierisiko.
DosierungTab. 12.28.

  • •

    Das Serum-Chol. ist nach MI oft für einige Wo. niedriger als sonst: Blutfette ca. 6 Wo. nach MI kontrollieren.

  • •

    CSE-Hemmer bei unzureichender Wirkung mit Ezetimib (12.10.3) kombinieren. Bei Erfolglosigkeit der med. Ther. Lipidapherese erwägen.

  • •

    Bei V. a. CSE-Hemmer-induzierte Myopathie CK kontrollieren: Sie ist meist (nicht immer!) erhöht. Dann Ind. kritisch prüfen.

  • •

    Ein geringer Anstieg der Transaminasen ist häufig und kein Grund, das Präparat abzusetzen. Gelegentlich entwickelt sich aber auch eine schwere Hepatitis, v. a. bei Lebervorschaden.

12.10.2

PCSK9-Blocker

WirkmechanismusMonoklonale AK PCSK9-BlockerAlirocumabEvolocumab, die am Cholesterinrezeptor der Leberzellen bindet. Blockade von (physiologischer) Aufnahme und Abbau dieser Rezeptoren in die Zelle, sodass vermehrt LDL-Cholesterin gebunden werden kann, der Blutspiegel des LDL sinkt.
IndikationenBegleitend zu Diät bei primärer Hypercholesterinämie (heterozygote familiäre und nicht familiäre) oder gemischter Dyslipidämie in Komb. mit Statin und/oder anderen Lipidsenkern. Alternative bei unzureichender Wirkung, Unverträglichkeit oder KI für Statine.
KontraindikationenAlirocumab zurückhaltend bei schwerer Leberfunktionsstörung (keine Daten) und Nierenfunktionysstörung. Beide in Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert.
Nebenwirkungen

  • •

    Alirocumab: Zeichen der oberen Atemwegsinfektion, v. a. Halsschmerzen. Juckende, schmerzhafte Rötung und Schwellung an der Injektionsstelle.

  • •

    Evolocumab: Influenza, Nasopharyngitis, Infektion der oberen Atemwege, Hautausschlag, Übelkeit, Rückenschmerzen, Arthralgie, Reaktionen an der Inj.-stelle.

InteraktionenAlirocumab bei Komb. mit Statinen, Ezetimib und Fenofibrat jeweils um 40 %, 15 % und 35 % niedrigere Exposition.
Dosierung

  • •

    Evolocumab: Applikation als Fertigspritze mit 140 mg alle 2 Wo. oder 1 × 420 mg/Mon.

  • •

    Alirocumab: initial 1 × 75 mg alle 2 Wo., bei stärkerer Hypercholesterinämie 1 × 150 mg alle 2 Wo. Später Dosis anpassen.

Extrem teuer!

12.10.3

Ezetimib

WirkmechanismusEzetimib hemmt die Chol.-Resorption Ezetimibim Dünndarm, wodurch der Chol.-Gehalt der Leber sinkt und die Chol.-Clearance aus dem Blut steigt. 10 mg Ezetimib senken das LDL-Chol. im Schnitt um 18 %. Die Wirkung ist additiv zu CSE-Hemmern, eine Komb.-Ther. ist sinnvoll.
IndikationenPrimäre Hypercholesterinämie als Monother. oder bei unzureichender Wirkung des Statins in Komb. mit Statin. Reservemedikament bei Unverträglichkeit eines CSE-Hemmers.
KontraindikationenSchwangerschaft, Stillzeit. Leberinsuff., Komb. mit Fibraten nicht empfohlen.
NebenwirkungenTransaminasenanstieg, gastrointestinale Unverträglichkeit.
InteraktionenErhöhte Fibratspiegel bei gleichzeitiger Anwendung.
Dosierung1 × 10 mg/d (Einnahmezeitpunkt unbedeutend), Komb. von Ezetimib + Simvastatin in der Dosis 10/10 bis 10/80 mg.

12.10.4

Cholesterinbinder

WirkmechanismusChol.-Binder sind nicht resorbierbare ColestyraminCholesterinbinderHarze, die im Darm Gallensäuren binden. Die hepatische Neusynthese von Gallensäuren senkt den Chol.-Pool. Gesamt- und LDL-Chol. fallen, HDL-Chol., aber auch Triglyzeride, steigen geringfügig. Koronarangiografisch geringe Verminderung der Progression atheromatöser Stenosen von Koronargefäßen und Venenbypässen. Inzidenz koronarer Ereignisse bei Hochrisikopat. sinkt, Letalität reduziert sich geringfügig. Chol.-Binder sind wirkschwächer als CSE-Hemmer, die Einnahme ist unangenehm. Bei Hypercholesterinämie werden sie vorrangig bei Unverträglichkeit von CSE-Hemmern eingesetzt.
IndikationenHypercholesterinämie, chologene Diarrhö, Pruritus bei partiellem Gallenwegsverschluss, Digitoxinintoxikation (Entfernung von Digitoxin aus enterohepatischem Kreislauf).
KontraindikationenKompletter Gallenwegsverschluss, Ileus. Vorsicht bei Obstipation, Darmmotilitätsstörung.
NebenwirkungenObstipation (dosisabhängig, Ther. einschleichen), Steatorrhö. Kurzzeitig bei Ther.-Beginn: Anstieg von AP und γ-GT. Langzeitther.: Mangel an fettlöslichen Vit. möglich (Vit.-D-Mangel → Osteoporose; Vit.-K-Mangel → Blutungsneigung).
InteraktionenGrundsätzlich ist mit einer verminderten Resorption aller oral verabreichten Pharmaka zu rechnen.

  • •

    Hemmung der Resorption von Digitoxin, Digoxin, Vit.-K-Antagonisten, Thiaziddiuretika, Loperamid, Barbituraten, Schilddrüsenhormonen und oral einzunehmenden Antibiotika → Einnahme 1 h vor Cholestyramin.

  • •

    Trotz zeitlich versetzter Einnahme Resorptionseinschränkungen möglich (Kontrazeptiva!).

  • •

    Unterbricht enterohepatischen Kreislauf von Amiodaron.

Dosierung

  • •

    Colestyramin: Beutel à 4 g. Einschleichend, meist genügen 3–4 Beutel/d (12–16 g), selten bis 36 g/d.

  • •

    ColesevelamColesevelam: 3 × 1 875 mg/d oder 1 × 3 750 mg/d. Mäßige LDL-Senkung um 10 % und Triglyzeridzunahme um 10 %. Kombinationsparter für Statine oder Ezetimib. Magen-Darm-Nebenwirkungen wie bei Colestyramin! Im Vergleich zu Statin-Generikum teure Ther. mit unbekanntem klinischem Nutzen.

  • •

    Die regelmäßige Einnahme der Harze ist belästigend und nur von Pat. mit exzellenter Compliance zu erwarten.

  • •

    Tendenziell steigen Triglyzeride unter Chol.-Bindern an: bei stark erhöhten Triglyzeriden nicht verordnen. Resorptionshemmung von Phenprocoumon, Thyroxin und fettlöslichen Vitaminen.

12.10.5

Fibrate

WirkmechanismusSteigerung des Katabolismus Fibrateder triglyzeridreichen VLDL (Lipoproteinlipase ↑), Hemmung der Chol.-Synthese und Steigerung der biliären Chol.-Ausscheidung. Dadurch Abfall der Triglyzeride und in geringerem Maße des Cholesterins. Lediglich Gemfibrozil zeigte eine Reduktion der koronaren Mortalität, allerdings keine Reduktion der Gesamtmortalität. Fibrate sind ein Indikator für ein hohes KHK-Risiko, sie sind oft mit anderen RF verbunden. Allein stellen sie einen schwachen RF dar.
IndikationenPrimäre Hyperlipoproteinämie, sek. Hypertriglyzeridämie.
KontraindikationenSchwere Leberfunktionsstörungen, fortgeschrittene Niereninsuff., Gravidität, Stillzeit. Keine Komb. von Gemfibrozil mit Statinen (Myopathierisiko ↑).
NebenwirkungenGastrointestinale Beschwerden, Hautbeschwerden, Alopezie, Impotenz, Anämie, Myopathie (v. a. in Komb. mit CSE-Hemmern und bei Nierenerkr. mit Hypalbuminämie), vermehrte Gallensteinbildung, Pankreatitis.
InteraktionenWirkungsverstärkung von oralen Antidiabetika, Ciclosporin A, Nikotinsäure. Bezafibrat: keine Komb. mit MAO-Hemmern → gesteigerte Hepatotoxizität. Benzafibrat, Gemfibrozil, Fenofibrat → verstärkte Wirkung von oralen Antikoagulanzien. Antazida, Austauschharze binden Fibrate → verminderte Lipidsenkung.
DosierungBezafibratBezafibrat 3 × 200 mg/d, GemfibrozilGemfibrozil 900–1 200 mg/d.

  • •

    Möglichst keine Komb. mit HMG-CoA-Reduktasehemmern: erhöhte Gefahr von Myopathie und Rhabdomyolyse.

  • •

    Fibrate sind sinnvoll bei führender Erhöhung der Triglyzeride.

Holen Sie sich die neue Medizinwelten-App!

Schließen