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B978-3-437-22235-1.00002-4

10.1016/B978-3-437-22235-1.00002-4

978-3-437-22235-1

Auswahl von Erkrankungen mit genetischer DispositionGendiagnostikKrankheiten mit genetischer DispositionAdrenogenitales Syndrom (AGS)PankreatitishereditäreOvarialkarzinomfamiliäresMODY (Maturity Onset Diabetes of the Young) Lynch-SyndromKolorektales Karzinomhereditäre Form (HNPCC)

Tab. 2.1
Erkrankung Erbgang Gen Defekt
Adrenogenitales Syndrom (AGS) 21-Hydroxylase autosomal CYP21 Deletion
3β-Hydroxysteroid-Defizienz autosomal HSD3B2 Mutation
Multiple endokrine Neoplasie (MEN) Typ 1 autosomal MENIN Mutation
Typ 2 autosomal RET Mutation
Familiärer Brustkrebs/Ovarialkrebs autosomal BRCA1 Mutation
autosomal BRCA2 Mutation
Zystische Fibrose autosomal Chloridkanal (CFTR) Mutation
Familiäre adenomatöse Polyposis (FAP) autosomal APC Mutation
Deletion
Insertion
Hereditäre Hämochromatose Typ 1 autosomal HFE Mutation
Typ 3 autosomal TFR2 Mutation
Typ 4 autosomal Ferroportin1 Mutation
Typ 5 autosomal H-Ferritin Mutation
Hereditäre Form kolorektaler Karzinome ohne Polyposis (HNPCC, Lynch-Sy.) autosomal MLH1 Mutation/Deletion
autosomal MSH2 Mutation/Deletion
Hereditäre Pankreatitis, primär chron. Pankreatitis autosomal kationisches Trypsinogen Mutation
autosomal Serinprotease-Inhibitor Mutation
Neurofibromatose Typ 1 autosomal Neurofibromin (NF1) Mutation
Typ 2 autosomal Schwannomin (NF2) Mutation
Phenylketonurie autosomal Phenylalaninhydroxylase Mutation
Retinoblastom autosomal RB1 Mutation
Deletion
Hippel-Lindau-Sy. autosomal VHL Mutation
Deletion
Faktor-V-Leiden autosomal Faktor V Mutation
Hämophilie A X-chromosomal Faktor VIII Deletion
Insertion
Mutation
Hämophilie B X-chromosomal Faktor IX Deletion
Insertion
Mutation
Chorea Huntington autosomal Huntington Triplet Repeat
Expansion
Zerebelläre Ataxien autosomal Ataxin-1 CAG-Repeat
Expansion
autosomal Ataxin-2 CAG-Repeat
Expansion
autosomal Ataxin-3 CAG-Repeat
Expansion
Familiärer Wilms-Tumor autosomal WT1 Mutation
Deletion

APC = adenomatöse Polyposis coli; BRCA = breast carcinoma; TFR = Transferrin-Rezeptor

Monogenetischer Diabetes mellitus (MODY)Diabetes mellitusMODYMODY (Maturity Onset Diabetes of the Young)

Tab. 2.2
MODY-Typ Gen Funktion Symptome/weitere Manifestationen Therapie Häufigkeit (%)
MODY 1 HNF4A Mastergen des Stoffwechsels in Pankreas und Leber, reguliert HNF1A-/PDX1-Gentranskription und weitere Gentranskripte deutlich progressive Hyperglykämie/niedrige Triglyzeride und Apolipoproteine Diät, niedrig dosierte Sulfonylharnstoffe, Insulin 5–10
MODY 2 GCK katalysiert Reaktion Glukose → Glukose-6-Phosphat milde Hyperglykämie/Gestationsdiabetes Diät, Bewegung, evtl. Insulin in der Schwangerschaft 30–70
MODY 3 HNF1A Mastergen, reguliert Insulin-Gentranskription deutliche progressive Hyperglykämie/renale Glukosurie Diät, niedrig dosierte Sulfonylharnstoffe, Insulin 30–70
MODY 4 PDX1 reguliert Insulin-Gentranskription und Pankreasentwicklung milde Hyperglykämie/bei Homozygotie
Pankreasaplasie
Diät, orale Antidiabetika, Insulin < 1
MODY 5 HNF1B reguliert HNF4A-Gentranskription schwere progressive Hyperglykämie/polyzystische Nieren Diät, gutes Ansprechen auf Sulfonylharnstoffe 3
MODY 6 NEUROD1 Pankreasentwicklung, Insulinsekretion 1
MODY 7 KLF11 Transkriptionsfaktor, glukoseabhängige Insulingenexpression 1
MODY 8 CEL Lipase Diab. mit Störung der exokrinen Pankreasfunktion 1
MODY 9 PAX4 Beta-Zell-Entwicklung Insulinmangel 1
MODY 10 INS Insulingen Insulinmangel, neonataler Diab. Insulin 1
MODY 11 BLK Tyrosinkinase involviert in Insulinsekretion 1
MODY 13 KCNJ11 Kaliumkanal der Inselzellen (SU-Rezeptor), involviert in Insulinsekretion permanenter neonataler Diab. z. T. Ansprechen auf Sulfonylharnstoffe 1
MODY 14 APPL1 Adaptorprotein für Akt2, Insulinsekretion 1

Klin. Kriterien für die Indikationsstellung zur Testung: neonataler Diab. mell., Manifestationsalter frühe Adoleszenz, betroffener Verwandter 1. Grades, fehlende Auto-AK gegen Inselzellantigene (22.4), Schwangerschaftsdiabetes, zystische Nierenerkr. bei Pat. oder nahen Verwandten (Clinical utility gene card for: Maturity-onset diabetes of the young; Eur J Hum Genet 2014; 22, doi:10.1038/ejhg.2014.14 - www.eurogentest.org; Ressource etablierter Gentests zusammen mit deren klin. Bedeutung)

Bedeutung von Genvarianten in der Pharmakotherapie (Beispiele)Genvarianten, Bedeutung für Pharmakotherapie

Tab. 2.3
Medikation Therapiegebiete Gen-, Biomarker Potenzielle (Neben-)Wirkungen
Abacavir Infektiologie, Immunologie HLA-B57:01 KI: schwere allergische NW
Allopurinol Stoffwechselmedizin HLA-B57:01 Schwere allergische Reaktionen
Carbamazepin Neurologie HLA-B15:02; HLA-B31:01 Stevens-Johnson-Sy. (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN)
Carvedilol Kardiologie CYP2D6 Multiple Medikamenteninteraktionen, verminderter Medikamentenabbau
Clopidogrel Kardiologie CYP2C19 Interaktion mit PPI; bei Funktionsverlust des Gens keine ausreichende Bildung des aktiven Wirkstoffs aus dem Prodrug (betrifft ca. 25 % der Europäer)
Codein Anästhesiologie/Schmerztherapie CYP2D6 Nicht ausreichende Bildung der therapeutisch wirksamen Opioide
Glimepirid Diabetologie G6PD Hämolytische Anämie
Glipizid Diabetologie G6PD Hämolytische Anämie
Isosorbiddinitrat Kardiologie, Intensivmedizin CYB5R1, CYB5R2, CYB5R3, CYB5R4 Überdosierung
Isosorbidmononitrat Kardiologie, Intensivmedizin CYB5R1, CYB5R2, CYB5R3, CYB5R4 Überdosierung
Omeprazol Gastroenterologie CYP2C19 Multiple Medikamenteninteraktionen
Pantoprazol Gastroenterologie CYP2C19 Multiple Medikamenteninteraktionen
Simvastatin Endokrinologie, Stoffwechselmedizin SLCO1B1 Myopathie
Tamoxifen Onkologie ESR1, PGR Wirksamkeit, NW
F5 (Faktor V Leiden) Risiko thrombembolischer Ereignisse ↑
F2 (Prothrombin) Risiko thrombembolischer Ereignisse ↑

Gendiagnostik

Bernhard Otto Böhm

Simone Claudi-Böhm

  • 2.1

    Grundlagen26

  • 2.2

    Genetische Beratung30

Grundlagen

Molekulargenet. Techniken ermöglichen in zunehmendem Maße die Charakterisierung von Krankheiten über den dir. Nachweis von spez. GenomveränderungenGenomveränderungen. Inzwischen kann eine Vielzahl von insb. monogen bedingten Krankheiten mittels dir. Genanalytik erkannt werden. Neben PunktmutationenPunktmutationen und DeletionenDeletionen sowie Insertionen der jeweils verantwortlichen (Krankheits-)Gene finden sich z. B. auch Triplet-Repeat-Triplet-Repeat-ExpansionExpansionen als genet. Grundlage für gestörte Genfunktionen.
Molekulargenet. Techniken erweitern die herkömmliche Labordiagnostik um den dir. Nachweis erblicher Faktoren im Zusammenhang mit der Aufklärung von Krankheitsursachen; zusätzlich führen diese Verfahren den Aspekt der prädiktiven Diagnostik (z. B. hereditäre Tumorerkr.) und Aspekte wie einen personalisierten Einsatz von Medikamenten in die Labordiagnostik ein. In der Gendiagnostik sind besondere Grundsätze zu beachten, die sich z. T. erheblich von der üblichen Laboranalytik unterscheiden.
DurchführungGendiagnostikDurchführungDie BÄK-Richtlinien (Prädiktive genetische Diagnostik, BÄK-RichtlinienDt Ärztebl 2003; 100: A-1297; Richtlinie der Gendiagnostik-Kommission [GEKO] über die Anforderungen an die Qualifikationen zur und Inhalte der genet. Beratung gem. § 23 Abs. 2 Nr. 2a und § 23 Abs. 2 Nr. 3 GenDG. Bundesgesundheitsblatt 2011; 54:1248; vgl. entsprechende Empfehlungen für Österreich und die Schweiz) fordern bei Durchführung einer prädiktiven genet. Diagnostik ein interdisziplinäres Vorgehen:
  • Initial kritische Prüfung, ob eine genet. Disposition besteht.

  • Weitergehende fachärztliche Klärung der vermuteten Disposition in Verbindung mit humangenet. Beratung.

  • Freiwilligkeit, Beachtung des individuellen Rechts auf Nichtwissen.

  • Nichtdirektivität der Beratungen.

  • Der genet. Test kann anschließend nur durchgeführt werden, wenn der Pat. nach Aufklärung sein schriftliches Einverständnis gegeben hat.

  • Prädiktive Diagnostik sollte i. d. R. nur bei Volljährigen erfolgen.

  • Das Beratungskonzept besteht aus initialer Beratung (Informed Consent) und Gendiagnostik, der wieder eine Beratung folgen muss.

  • Auf diesem strukturierten Weg können auch Familienangehörige in eine prädiktive genet. Beratung eingebunden werden.

  • Wichtig sind Bedenkzeiten und Widerrufsmöglichkeiten.

IndikationenGendiagnostikIndikationenTab. 2.1; s. auch monogenet. Diabetesformen (Tab. 2.2).
Beispiele für die Bedeutung von Genvarianten in der Pharmakotherapie: Tab. 2.3.
Laufend aktualisierte Zusammenstellungen unter: Datenbanken zum personalisierten Einsatz von Medikamenten: www.vfa.de/personalisiert und www.fda.gov/Drugs/ScienceResearch/ResearchAreas/Pharmacogenetics/ucm083378.htm.

Genetische Beratung

Die genet. Beratung Genetische BeratungGendiagnostikgesetzist eine Leistung aller gesetzlichen Krankenkassen und privaten Krankenversicherungen, auf die jeder Versicherte Anspruch hat. Seit dem 1.2.2010 ist in Deutschland das Gendiagnostikgesetz (GenDG) in Kraft, erarbeitet von der Gendiagnostikkommission (GEKO) am Robert Koch-Institut (RKI; www.rki.de). Vor Inkrafttreten des GenDG erfolgte die genet. Beratung überwiegend durch Fachärzte für Humangenetik bzw. Ärzte mit der Zusatzbezeichnung „Medizinische Genetik“. Mit Änderung des GenDG dürfen genet. Beratungen ab dem 1.2.2012 nur noch von speziell qualifizierten Ärzten durchgeführt werden (§ 27 Abs. 4, Qualifikation fachgebundene genet. Beratung). Das neue Gesetz unterscheidet zwischen diagn., prädiktiven und vorgeburtlichen genet. Untersuchungen. Diagn.-genet. Untersuchungen können von jedem Arzt nach Aufklärung und schriftlicher Einwilligung vorgenommen werden, prädiktive und vorgeburtliche nur von Fachärzten für Humangenetik bzw. Ärzten mit Schwerpunkt- und Zusatzbezeichnung „Qualifikation zur fachgebundenen genetische Beratung“ (§ 7 GenDg Arztvorbehalt). Vergleichbare Regelungen existieren in Österreich (Bundesministerium für Gesundheit, Expertengutachten: Beratung bei genetischen Analysen, 2013 www.bmgf.gv.at/cms/home/attachments/4/6/0/.../genetischeanalysen_20130320.pdf) und der Schweiz (www.swissmedic.ch/marktueberwachung/03186/03198/index.html).
Im Beratungsgespräch wird i. d. R. versucht, den erblichen Anteil einer Erkr. zu definieren und eine Aussage zur Prognose und Therapie zu geben. Ziel der Beratung ist es, bei den Entscheidungen hinsichtlich Familienplanung, Inanspruchnahme weiterführender Diagnostik sowie anderer wichtiger Prozesse zu helfen.
Beispiel für das Vorgehen in der genet. Beratung und der Gendiagnostik: Genetische BeratungVorgehen
  • Diskussion der Vorstellungen zu Ursachen der Erkr.

  • Diskussion, wie das Risiko durch Betroffene empfunden wird

  • Stammbaumerhebung

  • Risikoermittlung

  • Beratungsangebot für Familienangehörige

  • Molekulargenet. Untersuchung, Bestätigungstests

  • Beratung nach Vorliegen des Testergebnisses, ggf. Veranlassung psychol. Unterstützung

IndikationenEs sind folgende Möglichkeiten zu unterscheiden: Genetische BeratungIndikationen
  • Allgemein Ratsuchende: Liegt z. B. eine Erkr. bzw. eine genet. Prädisposition vor?

  • Prädiktive Diagnostik im engeren Sinne, anhand derer das Vorliegen einer genet. bedingten Disposition lange vor Ausbruch einer Krankheit diagnostiziert werden kann (z. B. „Brustkrebsgene“) oder pharmakogenet. Tests, die Informationen über die individuelle Verträglichkeit bzw. Unverträglichkeiten von Medikamenten liefern können.

  • Risikoprobanden, -pat. bei betroffenen Angehörigen.

  • Erkrankte nach Diagnose (Indexpat.).

  • Zunehmend Ratsuchende, die sich über einen kommerziellen Anbieter dir. einer genet. Analyse durch Testung eines spez. Genpanels oder eines Panels von etablierten Risikomerkmalen multifaktorieller Erkr. (z. B. Diab. mell., Herz-Kreislauf-Erkr., demenzielle Erkr.) sowie einer „Whole-Genome“- oder „Exome“-Sequenzierung unterzogen haben.

UntersuchungsmaterialJe nach eingesetztem Gentest wird DNA oder RNA aus Zellen gewonnen. Dafür wird z. B. EDTA-Blut oder auch ein Abstrich aus Wangenschleimhaut benötigt.
BestimmungsmethodenEs kommt eine Vielzahl von Verfahren zum Einsatz, häufig zwei alternative Testverfahren, um die Testergebnisse zu bestätigen.
BewertungDie Bewertung der Gentests soll, wie von der BÄK (und anderen) seit 1998 gefordert, in einem interdisziplinären Ansatz erfolgen.
BesonderheitenAufgrund der besonderen Bedeutung von Gentests sind BestätigungstestsGendiagnostikBestätigungstest an einer zweiten unabhängigen Probe immer geboten. Fehler in der Diagnostik wie falsch pos. Ergebnisse oder auch falsch neg. Testresultate sind bei der Suche von genet. Prädispositionen verständlicherweise als bes. gravierend einzuschätzen. Bestätigungstests sind bei Einsatz von „Next-Generation“-Sequenzierverfahren von besonderer Bedeutung.
Neue TestverfahrenDie Bestimmung von zirkulärer zellfreier fetaler DNA im mütterlichen Plasma ist eine neue Screeningmethode auf fetale Aneuploidien, PränataltestAneuploidien. Dieser sog. nichtinvasive Pränataltest kann ab SSW 9+ angewendet werden.

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