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B978-3-437-22235-1.00024-3

10.1016/B978-3-437-22235-1.00024-3

978-3-437-22235-1

Abb. 24.1

[L157]

Enzymatische GerinnungskaskadeGerinnungskaskade, enzymatischeBlutgerinnungEnzymkaskade

Abb. 24.2

[L157]

Befundkonstellationen im ThrombelastogrammThrombelastogramm (TEG)Befundkonstellationen

BlutgerinnungsfaktorenBlutgerinnungFaktorenGerinnungsfaktorenÜbersichtFaktor(en)Übersicht

Tab. 24.1
Faktor Wirkung Name Molekulargewicht (kD) Plasmakonz. (mg/l) HWZ (h)
I Substrat Fibrinogen 340 1.500–4.000 96–144
II Enzym Prothrombin 72 100–150 48–72
V Coenzym Proakzelerin 330 7–10 12–24
VII Enzym Proconvertin 48 0,4–0,6 3–6
VIII Coenzym Antihämophiles Globulin A 280 0,10–0,15 8–12
IX Enzym Antihämophiles Globulin B 56 3–5 16–24
X Enzym Stuart-Prower-Faktor 59 8–10 20–60
XI Enzym Plasmathromboplastin Antecedent, Rosenthal-Faktor 160 3–6 48–72
XII Enzym Hageman-Faktor 80 25–35 48–72
XIII Enzym Fibrinstabilisierender Faktor 320 20–30 72–120
Präkallikrein Enzym Präkallikrein, Fletcher-Faktor 85 30–50 ca. 36
High Molecular Weight Kininogen (HMWK) Enzym High Molecular Weight Kininogen, Fitzgerald-Faktor 120 60–80 ca. 144

Inhibitoren der Blutgerinnung und der FibrinolyseFibrinolyseInhibitorenBlutgerinnungInhibitoren

Tab. 24.2
Faktor Eigenschaft Wirkung Molekulargewicht (kD) Plasmakonz. (mg/l) HWZ (h) (soweit bekannt)
Protein C Inhibitor hemmt FVa und FVIIIa 60 2–6 6–8
Protein S Inhibitor Cofaktor von Protein C 69 17–35 48
Antithrombin Inhibitor hemmt FIIa, FXa, FIXa, FXIa, FXIIa 67 140–390 36
Plasmininhibitor2-Antiplasmin) Inhibitor hemmt Plasmin, Kallikrein, FIIa, FXa 75 70 72
Plasminogen-Aktivator-Inhibitor (PAI 1–4) Inhibitor(en) hemmt t-PA und Urokinase 50–70 10
Heparin-Cofaktor II Inhibitor hemmt FIIa in Gegenwart von Heparin 70 ca. 100 60

Differenzialdiagnose primäre/sekundäre HämostaseDifferenzialdiagnoseHämostase

Tab. 24.3
Prim. Hämostase Sek. Hämostase
Petechien +
Gelenk-/Muskelblutung +
Hautblutungen + +
Blutung nach Trauma/OP + +

Hämophilie HämophilieEinteilungEinteilung

Tab. 24.4
Schweregrad Faktor-VIII-Aktivität (%)
Schwere Hämophilie < 1
Mittelschwere Hämophilie 1–4
Leichte Hämophilie 5–14
Subhämophilie 15–49

Befundkonstellationen beim Von-Willebrand-SyndromBefundkonstellationenVWS

Tab. 24.5
Typ vWF:Ag FVIII:C vWF:RCo Kollagenbindungs-Kapazität RIPA Multimeranalyse BZ Thrombozytenzahl
1 n n alle ↓ ↑/n n
2A ↓/n n ↓↓ ↓↓ ↓/n große/mittelgroße ↓ n
2B ↓/n n ↓↓/↓ ↓↓ ↑↑ große ↓ n/↓
2M n ↓/n n/↓ ↓/n abnorm ↑/n n
2N N ↓↓ n/↓ n/↓ n n n n
3 fehlt ↓↓ fehlt fehlt fehlt fehlen ↑↑ n

vWF:Ag = Von-Willebrand-Faktor-Antigen

FVIII:C = koagulometrisch gemessene FVIII-Gerinnungsaktivität

vWF:Rco = Ristocetin-Cofaktor

RIPA = ristocetininduzierte Plättchenaggregation

BZ = Blutungszeit

Stadieneinteilung der VerbrauchskoagulopathieStadienVerbrauchskoagulopathie

Tab. 24.6
Parameter Stadium I Stadium II Stadium III Stadium IV
Quick n n ↓↓
APTT n ↑↑
TZ n n ↑↑
Fibrinogen n ↓↓
Thrombozyten n/↓ ↓↓ ↓↓
Antithrombin n/↓ ↓↓ ↓↓
FDP (Fibrinogen-Spaltprodukte) n ↑↑ ↑↑
D-Dimere n ↑ ↑↑ ↑↑

Prävalenz, relatives und absolutes ThromboseRisiko, absolutes/relativesThromboserisiko bei thrombophilen Risikofaktoren

Tab. 24.7
Prävalenz thrombophiler Risikofaktoren Absolutes Risiko
Basisrisiko/Jahr
Gesunde (%) Patienten (%) Relatives Risiko Alter 20 J., 1 : 10.000 Alter 60 J., 1 : 1.000
Faktor V Leiden, heterozygot 4,8 18,8–40 7 0,07 0,7
Faktor V Leiden, homozygot 0,153 3,8 26 0,26 2,6
Prothrombin-Mutation, heterozygot 2,7 7,1–16 3 0,03 0,3
Prothrombin-Mutation, homozygot 0,008 0,2 28 0,28 2,8
Faktor V Leiden + Prothrombin-Mutation, heterozygot 0,136 4,6 36 0,36 3,6
Antithrombin-Mangel Typ 1 0,02 1,9–4,3 50
(10–100)
0,5 5
Protein-C-Mangel 0,3 3,7–4,8 10–20 0,1–0,2 1–2
Protein-S-Mangel 2,3–4,3 2–20 0,02–0,2 0,2–2
FVIII:C persistierend > 150 % 19,7 34,7 4,8 0,05 0,5
Hyperhomocysteinämie (> 15 µmol/l) 33 40 1,48 0,015 0,15
Anticardiolipin-AK 11,4 18,2 3,2 0,03 0,3
Lupus-Antikoagulans 0,8 8,2 11,1 0,11 1,1

Die bisher publizierten Studienergebnisse zu homozygoten Defektvarianten sind fraglich. Deswegen werden hier eigene unveröffentlichte Berechnungen gelistet, die auf der Basis des Hardy-Weinberg-Äquilibriums einen Schätzwert für die Genfrequenz der seltenen Genotypen in der Allgemeinbevölkerung ermittelt haben.

4T-Score zur Abschätzung der Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen einer heparininduzierten Heparininduzierte Thrombozytopenie (HIT)4T-ScoreThrombozytopenie

Tab. 24.8
Punkte
Thrombozytopenie Abfall der Thrombozytenzahl um > 50 %, aber Minimum > 20.000/µl 2
Abfall der Thrombozyten um 30–50 %, aber Minimum 10.000–19.000/µl 1
Abfall der Thrombozytenzahl um < 30 % auf ein Minimum < 10.000/µl 0
Zeit seit Abfall der Thrombozyten 5–10 d oder < 1 d bei früherer Heparingabe (innerhalb der letzten 30 d) 2
> 10 d oder < 1 d bei Heparintherapie innerhalb der letzten 31–100 d 1
< 4 d keine Heparingabe 0
Thrombembolische Befunde Frische Thrombose, Hautnekrose(n), akute systemische Reaktion nach Heparinbolus 2
Progressive oder rezid. Thrombose, erythematöse Hautläsionen, V. a. Thrombose, aber nicht bestätigt 1
Keine Thrombose/Komplikationen 0
Andere Ursachen einer Thrombozytopenie Keine andere Ursache für Thrombozytenabfall erkennbar 2
Mögliche andere Ursache für Thrombozytopenie nachweisbar 1
Andere Ursache für Thrombozytopenie nachgewiesen 0
Score
Punkte
0–3
4–5
6–8
Wahrscheinlichkeit HIT
gering
mittel
hoch
Punkte

Referenzbereiche VerschlusszeitVerschlusszeit (s. aktuelle Packungsbeilage) BlutungszeitPFA-Verschlusszeit

Tab. 24.9
Kollagen/Epinephrin z. B. 80–160 Sek.
Kollagen/Adenosindiphosphat z. B. 80–120 Sek.

Orientierende Referenzbereiche Thrombelastogramm (TEG)ReferenzbereicheThrombelastogramm (gerätespez. Referenzbereiche beachten!)

Tab. 24.10
Parameter Referenzbereich
Reaktionszeit r 10–16 Min.
Thrombusbildungszeit k 4–6 Min.
Maximalamplitude ma 47–60 mm

Ursachen für Veränderung der TEG-Thrombelastogramm (TEG)Veränderungen, UrsachenParameter

Tab. 24.11
Reaktionszeit r Thrombusbildungszeit k Maximalamplitude ma
  • Gerinnungsfaktormangel (Hämophilie A/B, Fibrinogenmangel, Dysfibrinogenämie)

  • Heparintherapie

  • Fibrinogenspaltprodukte

  • Gerinnungsfaktormangel (Hämophilie A/B, Fibrinogenmangel, Dysfibrinogenämie)

  • Heparintherapie

  • Fibrinogenspaltprodukte

  • Thrombozytopenie

  • Thrombozytopathie

  • Hyperfibrinogenämie

  • Thrombozytose

Hyperkoagulabilität
  • Thrombozytose

  • Hyperkoagulabilität

  • Thrombozytopenie

  • Thrombozytopathie

  • Fibrinogenmangel oder Dysfibrinogenämie

  • Mangel an FXIII

  • Fibrinogenspaltprodukte

  • Paraproteinämie

  • Heparintherapie

Referenzbereiche ThromboplastinzeitReferenzbereicheThromboplastinzeit

Tab. 24.12
Parameter Referenzbereich Therapeutischer Bereich
Quick 70–130 % 15–30 % (je nach Reagens)
Ziel-INR unter VKA-Therapie
  • 2,0–3,0: TVT, Lungenarterienembolie, Vorhofflimmern

  • 2,5–3,5: mechanische Herzklappe

Referenzbereich aPTT (abhängig vom Reagenz)

Tab. 24.13
Methode Referenzbereich
Koagulometrie z. B. 28–40 Sek.

Referenzbereiche EinzelfaktorenbestimmungReferenzbereicheEinzelfaktorenbestimmung

Tab. 24.14
Aktivität 70–120 %
Konzentration Tab. 24.1

Referenzbereiche Faktor Faktor(en)XIIIXIII

Tab. 24.15
FXIII-Aktivität 70–120 %
FXIII-Konzentration 2 mg/l

Referenzbereiche Von-Willebrand-Faktor (vWF)ReferenzbereichevWF

Tab. 24.16
vWF:Ag 50–150 %
vWF:Rco 50–150 %
vWF:CB 50–150 %

Nomenklatur Von-Willebrand-Faktor (vWF)Nomenklatur

Tab. 24.17
vWF Großmolekül aus Multimeren bestehend
Ristocetin-Cofaktor (Ri:Co) Anteil des vWF, der durch Thrombozytenaggregation nach Ristocetin-Zugabe gemessen wird
vWF:Ag Anteil des vWF, der durch ELISA oder Laurell-Elektrophorese nachgewiesen wird.
Veralteter Begriff: FVIII-assoziiertes Antigen
vWF:CB vWF-Kollagenbindungskapazität
vWF-Multimere Verschieden große Moleküle, die zusammen hochmolekulare Multimere und somit den vWF bilden

Referenzbereiche Antithrombin (AT)ReferenzbereicheAntithrombin

Tab. 24.18
AT-Aktivität 70–120 %
AT-Konzentration 0,14–0,39 g/l

Referenzbereiche Protein Protein CReferenzbereicheC

Tab. 24.19
Protein-C-Aktivität 70–140 %
Protein-C-Konzentration 2–6 mg/l

Referenzbereiche Protein Protein SReferenzbereicheS

Tab. 24.20
Protein-S-Aktivität (Gesamtprotein) 70–140 %
Protein-S-Aktivität (freies Protein) 70–150 %
Protein-S-Konzentration 17–35 mg/l

Referenzbereich HyperhomocysteinämieHomocysteinReferenzbereich, PlasmaPlasmahomocystein

Tab. 24.21
Hyperhomocysteinämie Plasmahomocystein > 15 mmol/l
Schwere Hyperhomocysteinämie Plasmahomocystein > 100 mmol/l

Referenzbereiche HeparinHeparinReferenzbereiche

Tab. 24.22
Parameter Referenzbereich Zu überprüfende Therapeutika
APTT 28–40 Sek. UFH, Hirudin
ACT 100–120 Sek. UFH
Anti-Xa-Assay 0 NMH, Orgaran®

Die dir. Heparinkonz. in einer bestimmten Lsg. (Blut, Infusionen) kann mittels Anti-Xa-Assay ebenfalls bestimmt und in IE/ml exakt quantifiziert werden.

Übersicht der Charakteristika der RivaroxabanCharakteristikaNeue orale Antikoagulanzien (NOAK)CharakteristikaDabigatranetexilatCharakteristikaApixaban, CharakteristikaDOAKEdoxaban, Charakteristika

Tab. 24.23
Rivaroxaban Apixaban Dabigatranetexilat Edoxaban
Wirkstoff Rivaroxaban (lipophil, ungeladen) Apixaban (lipophil, ungeladen) Dabigatran, doppeltes Prodrug (hydrophil, Zwitterion) Edoxaban
Wirkprinzip dir. selektive FXa-Hemmung dir. selektive FXa-Hemmung dir. selektive Thrombinhemmung dir. selektive FXa-Hemmung
Orale Bioverfügbarkeit (BV) 80–100 %
PPI: kein Einfluss
ca. 50 %
PPI: kein Einfluss
6,5 %
PPI: BV ↓ ca. 30 %
ca. 62 %
HWZ 9 h 12 h 14 h 10–14 h
tmax 2 h 3–4 h 1,5 h 1–2 h
Elimination hepatisch
renal 30 %
hepatisch
renal 27 %
renal renal 50 %
hepatisch 50 %
Interindividuelle Variabilität (AUC) mäßig
Variationskoeffizient 30–40 %
mäßig
Variationskoeffizient 30–40 %
hoch
Variationskoeffizient ca. 80 %
Plasmaproteinbindung 92–95 % ca. 87 % ca. 35 % ca. 55 %
Akkumulation bei
KrCl 50–80 ml/min
KrCl 30–49 ml/min
KrCl 15–29 ml/min
AUC
1,44-fach
1,52-fach
1,64-fach
AUC
1,16-fach
1,29-fach
1,44-fach
AUC
n. b.
2,7-fach
6,0-fach

PPI: Protonenpumpenhemmer

Monitoring der DOAK und Neue orale Antikoagulanzien (NOAK)TherapiemonitoringNeue orale Antikoagulanzien (NOAK)TestverfahrenTestverfahren

Tab. 24.24
Antikoagulans Monitoring Primärer Test Weitere Tests
Rivaroxaban Nicht erforderlich, aber möglich
  • Chromogener Anti-Faktor Xa-Assay

  • BIOPHEN® DiXa-I (Coachrom), zertifizierter Test

  • Modifizierte TPZ

  • Notfall (orientierende Information): TPZ, Anti-Xa-Messung, NMH

Apixaban Nicht erforderlich, aber möglich Chromogener Anti-Faktor-Xa-Assay
Edoxaban Nicht erforderlich, aber möglich Chromogener Anti-Faktor-Xa-Assay
Dabigatran Nicht erforderlich, aber möglich
  • Modifizierte TZ

  • Hemoclot® DTI (Coachrom), zertifizierter Test

  • Ecarin Clotting Time (ECT)

  • Ecarin Chromogenic Assay (ECA)

  • Notfall (orientierende Information): aPTT, TZ

Interferenz von Dabigatranetexilat und Rivaroxaban mit Hämostaseparametern RivaroxabanInterferenzen mit HämostaseparameternDabigatranetexilatInterferenzen mit Hämostaseparametern

Tab. 24.25
Parameter Dabigatranetexilat
(Veränderung dosisabhängig)
Rivaroxaban
(Veränderung dosisabhängig)
PTZ ↓↓ ↓↓
INR ↑↑ ↑↑
aPTT ↑↑
Thrombinzeit ↑↑↑
Fibrinogen (Clauss) ↓↓
Faktoren VIII, IX, XI, XII ↓↓ ↓↓
Faktoren II, V, VII, X ↓↓
Faktor XIII
  • chromogen

↓↓↓
  • immunologisch

APC-Resistenz (Prothrombinaktivierung) ↑↑↑ Gerinnungszeit/Ratio↓
Protein-C-Aktivität (chromogen)
Protein-S-Aktivität (Clotting) ↑↑ ↑↑
D-Dimere
Antithrombin
  • chromogen über IIa

  • chromogen über Xa

↑↑
Plasminogen-Aktivität (chromogen)
Von-Willebrand-Aktivität/vWF:Rco
Von-Willebrand-Antigen
Lupus-Antikoagulans (dRVVT) ↑↑↑
Gerinnungszeit/Ratio ↑
↑↑↑↑

Referenzbereiche ThrombozytenReferenzbereicheThrombozyten

Tab. 24.26
Alter Referenzwerte (alte Einheit: × 103/µl; SI-Wert: × 109/l)
Erwachsene 150–450
Kinder 150–350
Neugeborene 100–250

Bewertung der Von-Willebrand-SyndromThrombozytenaggregationBewertungThrombopathien, medikamenteninduzierteThrombasthenie GlanzmannBernard-Soulier-SyndromThrombozytenaggregation

Tab. 24.27
Erkrankung Adrenalin, ADP Kollagen Arachidonsäure Ristocetin
Thrombasthenie Glanzmann n
Bernard-Soulier-Syndrom (BSS) n n ?
Medikamenteninduzierte Thrombopathien, aspirin-like defect (↓) (↓) (↓) n
VWS n n N ↓/n

NomenklaturThrombozytenDurchflusszytometrie

Tab. 24.28
GP Ib vWF-Rezeptor
GP IIb/IIIa Fibrinogenrezeptor, vWF-Rezeptor
GMP 140 (entspricht CD62) Bestandteil der Membran der α-Granula, aktivierungsabhängige Expression auf der Plättchenoberfläche
CD63 Lysosomales Glykoprotein, Expression auf der Plättchenoberfläche nach Aktivierung

Hämostaseologie

Birgid Neumeister

Andrea Gerhardt

Heimo Beneke

  • 24.1

    Physiologie der Hämostase und Fibrinolyse473

    • 24.1.1

      Hämostase473

    • 24.1.2

      Fibrinolyse476

  • 24.2

    Diagnosestrategie477

    • 24.2.1

      Hämorrhagische Diathesen477

    • 24.2.2

      Verbrauchskoagulopathie/Disseminierte intravasale Gerinnung (DIC)480

    • 24.2.3

      Hyperfibrinolyse481

    • 24.2.4

      Thrombophile Diathesen482

    • 24.2.5

      Thrombozytäre Hämostasestörungen485

  • 24.3

    Methoden in der Gerinnungsdiagnostik488

    • 24.3.1

      Globaltests488

    • 24.3.2

      Einzelfaktorenbestimmung489

    • 24.3.3

      Weiterführende Diagnostik489

  • 24.4

    Prüfmaterial in der Gerinnungsdiagnostik489

  • 24.5

    Globaltests490

    • 24.5.1

      Blutungszeit in vivo $490

    • 24.5.2

      Blutungszeit in vitro im Plättchenfunktionsanalysator (PFA-Verschlusszeit) $491

    • 24.5.3

      Thrombelastogramm (TEG) $$492

  • 24.6

    Rumpel-Leede-Test493

  • 24.7

    Plasmatische Gerinnungstests494

    • 24.7.1

      Hinweis494

    • 24.7.2

      Thromboplastinzeit (Prothrombinzeit, Quick-Wert) $494

    • 24.7.3

      Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) $495

    • 24.7.4

      Thrombinzeit $496

    • 24.7.5

      Fibrinogen $497

  • 24.8

    Aktivierungsmarker der Gerinnung und Fibrinolyse498

    • 24.8.1

      Grundlagen498

    • 24.8.2

      Fibrin(ogen)spaltprodukte $–$$499

    • 24.8.3

      Thrombin-Antithrombin-Komplex $$499

    • 24.8.4

      Prothrombinfragment500

  • 24.9

    Einzelfaktorenbestimmung500

    • 24.9.1

      Faktoren II–XII $$–$$$500

    • 24.9.2

      Faktor XIII $$501

    • 24.9.3

      Von-Willebrand-Faktor (vWF) $$502

  • 24.10

    Inhibitoren der plasmatischen Gerinnung und prothrombogene molekulare Defekte503

    • 24.10.1

      Antithrombin (AT) $–$$503

    • 24.10.2

      Protein C (PC) $$505

    • 24.10.3

      Protein S (PS) $$506

    • 24.10.4

      Resistenz gegen aktiviertes Protein C (APCR) und Faktor-V-Leiden-Mutation 1691G>A $–$$$506

    • 24.10.5

      Prothrombingenmutation507

    • 24.10.6

      Homocystein508

    • 24.10.7

      Protein Z508

  • 24.11

    Laborüberwachung bei Antikoagulanzientherapie509

    • 24.11.1

      Parenterale Antikoagulanzien $509

    • 24.11.2

      Vitamin-K-Antagonisten (VKA)510

    • 24.11.3

      Direkte orale Antikoagulanzien (DOAK)510

  • 24.12

    Fibrinolyse und Fibrinolyseinhibitoren514

  • 24.13

    Erworbene Inhibitoren514

    • 24.13.1

      Spezifische Faktoreninhibitoren $$514

    • 24.13.2

      Antiphospholipid-Antikörper $$515

  • 24.14

    Thrombozyten517

    • 24.14.1

      Grundlagen517

    • 24.14.2

      Thrombozytenzahl $517

    • 24.14.3

      Thrombozytenfunktionstests $$–$$$518

    • 24.14.4

      Heparininduzierte Thrombozytenaggregation $$$520

    • 24.14.5

      Thrombozytenantikörper $$520

  • 24.15

    Point-of-Care-Testsysteme (POCT) in der Hämostasediagnostik $$$521

Physiologie der Hämostase und Fibrinolyse

Hämostase

Die Hämostase dient in erster Linie der physiol. und kontinuierlichen Aufrechterhaltung Hämostasedes Blutflusses. Eine Blutstillung wird bei Verletzung durch das Zusammenspiel vielzähliger Einzelkomponenten (z. B. BlutstillungZusammensetzung und Fließfähigkeit des Blutes, Abdichtung der Gefäße, Drosselung der Blutzufuhr mit anschließender Wiederherstellung der Gefäßstruktur) realisiert. Somit stellt die Hämostase einen übergeordneten Begriff dar, der als einen wesentlichen Teilabschnitt die eigentliche Verfestigung (Gerinnung) des Blutes beinhaltet. Bestandteile des Gerinnungssystems sind das Gefäßsystem Gerinnung(ssystem)mit Endothel, die Thrombozyten und die plasmatischen GerinnungsfaktorenGerinnungsfaktoren (Einzelfaktoren, Inhibitoren, Fibrinolyse; Abb. 24.1).
Nach Aktivierung der Blutstillung laufen, z. T. zeitlich parallel, folgende Prozesse ab:
  • Gefäßsystem mit Endothel: Kontraktion und Kollaps mit Drosselung der Blutzufuhr, Freisetzung adhäsiver Proteine (z. B. Kollagen, vWF) und Gewebsthrombokinase, Synthese von plättchenaktivierendem Faktor (PAF) und Plasminogen-Aktivator-Inhibitor (PAI 1) aus den verletzten Zellen und dem Endothel.

  • Thrombozyten: Aktivierung mit Änderung der Form (shape change), Adhäsion an Thrombozytensubendotheliales Kollagen, Aggregation untereinander mit Bildung eines Plättchenpfropfes (prim. Thrombus), Bereitstellung einer gerinnungsfördernden Oberfläche (Phospholipide) auf der Plättchenmembran.

  • Plasmatische Einzelfaktoren: Glykoproteine, überwiegend in der Leber synthetisiert, Verfestigung des prim. Thrombus durch thrombin-(Faktor-II-)vermittelte Bildung eines Fibrinnetzes aus inaktivem Fibrinogen, nach proteolytischer Umwandlung der inaktiven Einzelfaktoren im Sinne einer Aktivierungskaskade (Tab. 24.1); Einzelfaktoren historisch mit römischen Ziffern benannt (Ziffern III und IV nicht gebräuchlichFaktor(en)III und IV, Ziffer VI keinem Faktor zugeordnet), besitzen jedoch auch Eigennamen unterschiedlichster Bedeutung. Aktivierte Faktoren werden mit dem Zusatz „a“ versehen. Molekulargewichte, Konz. und HWZ der einzelnen Faktoren unterscheiden sich in hohem Maße. Faktor (F) II, VII, IX und X benötigen ebenso wie die Inhibitoren Protein CProtein C, Protein SProtein S und Protein ZProtein Z zur Synthese Vit. K.Vitamin K

  • Plasmatische Inhibitoren: Vermeidung eines überschießenden lokalen Thrombuswachstums bzw. einer Generalisierung der Gerinnungsaktivierung im Gesamtorganismus. Wichtigste physiol. Inhibitoren: Antithrombin (ATAntithrombin (AT); früher Antithrombin III genannt), Protein C, Protein S und Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI) (Tab. 24.2).

  • Fibrinolysesystem (Tab. 24.2): Organisation und ggf. Beseitigung des Fibringerinnsels mit Rekanalisation des Gefäßes Fibrinolyseoder narbiger Umwandlung nach Abschluss der Gerinnselbildung. Plasmin (Plasminaktiviert aus PlasminogenPlasminogen) kann im Thrombus gebundenes Fibrin lysieren. Fibrinolyseinhibitoren verhindern eine überschießende Fibrinolyse entweder durch Hemmung von Plasmin (α2-Antiplasmin) oder Plasminogen (PAI 1).

  • !

    Zwischen diesen Systemen können Überlappungen und Parallelverläufe auftreten!

Primäre HämostaseDie prim. Hämostase umfasst die Vorgänge des Gefäßsystems mit Endothelzellen sowie die der HämostaseprimäreThrombozyten. Ziel ist die Generierung eines Plättchenaggregats zur raschen Abdichtung des Gefäßdefekts.
Sekundäre HämostaseDie sek. Hämostase beinhaltet die plasmatischen Gerinnungsvorgänge:
  • Extrinsisches HämostasesekundäreSystem (Initialphase): Gerinnung(ssystem)extrinsischesnach Gewebs- oder Gefäßverletzung wird Gewebsthromboplastin (Extrinsisches GerinnungssystemTissue Factor, TF) aus subendothelialen Zellen freigesetzt. Kontakt mit im Plasma zirkulierendem FVII. Dieser wird aktiviert und bildet einen Komplex mit TF und Ca2+, der wiederum in der Lage ist, FX und FIX (Josso-Schleife = Querverbindung zum endogenen System) zu aktivieren; FXa hemmt andererseits TF, Josso-Schleifeder wiederum den FVIIa/TF/Ca2+-Komplex hemmt und die weitere Bildung von FXa und FIXa reguliert.

  • Intrinsisches System: Intrinsisches GerinnungssystemAktivierung von FXII an Fremdoberflächen nach Kontakt mit Gerinnung(ssystem)intrinsischesverletzten Oberflächen (z. B. Kollagenfasern) wird durch Präkallikrein und hochmolekulares Kininogen (HMWK) verstärkt. FXIIa aktiviert FXI → aktiviert wiederum FIX; FIXa bildet mit FVIIIa (Cofaktor), Phospholipiden und Ca2+ den sog. Tenasekomplex, der FX aktiviert und somit die zentrale Verbindungsstelle zwischen intrinsischem und extrinsischem System darstellt.

  • Gemeinsame Endstrecke: FXa bildet einen Komplex mit FVa (Cofaktor), Phospholipiden und Ca2+ (Prothrombinasekomplex), der Prothrombin in Thrombin (IIa) umwandelt; Thrombin, das für den Gerinnungsvorgang zentrale Enzym, greift direkt am ThrombinFibrinogen an und bewirkt zusammen mit FXIII die Bildung des unlöslichen Fibringerinnsels.

Fibrinolyse

Zur Vermeidung einer überschießenden Reaktion setzt parallel zur Gerinnselbildung die FibrinolyseFibrinolyse ein, die im Thrombus Fibrin und Fibrinogen auflöst.
  • Exogenes System: Gewebeständige Faktoren wie Gewebe-Plasminogenaktivator und Urokinase wandeln Plasminogen in Plasmin um, das Fibrin, Fibrinogen und FVa und FVIIIa spaltet.

  • Endogenes System: Präkallikrein wird durch FXIIa zu Kallikrein aktiviert, Kallikrein wandelt Pro-Urokinase zu Urokinase um, die ihrerseits Plasminogen zu Plasmin aktiviert.

Diagnosestrategie

Hämorrhagische Diathesen

Hämorrhagische Diathesen entstehen durch Störungen entweder der plasmatischen Gerinnung und/oder Diathesehämorrhagischebei Thrombozytopenien und/oder Thrombozytopathien und/oder Vaskulopathien. Laboruntersuchungen sind zur Diagnosestellung, Verlaufskontrolle und Therapieüberwachung erforderlich. Verschiedene Komponenten der Hämostase können durch unterschiedliche Labortests untersucht werden.
Klinische Diagnostik
  • Anamnese: Art und Zeitpunkt der Blutung → spontan? Hämatome?, Muskel-/Gelenkblutung? Epistaxis, Petechien? Zahnfleischbluten? Nachblutung postop., nach Zahnextraktion oder Bagatelltraumata? Hypermenorrhö, Menorrhagien? Postpartal oder während einer Schwangerschaft? Hämaturie? Alter bei Erstmanifestation? Medikamenteneinnahme (NSAID, Steroide, Antiepileptika, SSRI)?

  • Familienanamnese: Weitere Betroffene? Nur männliche Verwandte (Hämophilie A und B)?

  • Körperlicher Untersuchungsbefund: Blutungstypen und Zuordnung zur Hämostasestörung

Durch das Muster der Blutungsneigung können Rückschlüsse auf den zugrunde liegenden Defekt gezogen werden (Tab. 24.3):
  • Haut- und Schleimhautblutungen, Epistaxis, Menorrhagien und Nachblutungen nach kleineren Eingriffen (z. B. Zahnextraktionen): Von-Willebrand-Syndrom (VWSVon-Willebrand-Syndrom), Thrombozytopenie und/oder -pathie

  • Spontane Gelenk- und Muskelhämatome: schwere Hämophilie A oder B, sehr selten α2-Antiplasmin-Mangel

Basisdiagnostik
Globaltests: Thrombozytenzahl, Thromboplastinzeit (Quick, TPZ), aktivierte partielle Thrombinzeit (aPTT), Thrombinzeit (TZ), Fibrinogen
Spezielle Labortests
Je nach BefundkonstellationDiathesehämorrhagische der Globaltests oder bei unauffälligen Globaltests und manifester hämorrhagischer Diathese:
  • Einzelfaktorenanalysen (Aktivität, Konzentration)Diathesehämorrhagische (24.3.2)

  • Thrombozytenfunktionstests: Blutungszeit, PFA-Verschlusszeit, Aggregation (24.14.3)

  • Path. Faktoren, Inhibitoren (z. B. Faktor-VIII-Inhibitor)

  • Selten Fibrinolysemarker (Plasminogen, Gewebsplasminogenaktivator, Fibrin[ogen]spaltprodukte [Monomere, D-Dimere])

  • Sehr selten Fibrinolyse-Inhibitoren (α2-Antiplasmin, PAI)

Hereditärer (angeborener) Faktorenmangel
  • FI-(Fibrinogen-)Mangel:

    • AfibrinogenämieAfibrinogenämie: deutlich gesteigerte, z. T. spontane FaktorenmangelangeborenerBlutungsneigung; intrakranielle Blutungen, Nabelschnurblutung, selten Gelenkblutungen

    • HypofibrinogenämieHypofibrinogenämie: seltene Blutungsneigung

    • DysfibrinogenämieDysfibrinogenämie: Neigung zu Thrombosen (Thrombophilie) und/oder Blutungen möglich

  • FII-, FV-, FX-Mangel: sehr selten. Faktorenaktivität korreliert nur unzureichend mit dem Ausmaß der Blutungsneigung. Nasenbluten, GI-Blutungen, selten Hämarthros. Globaltests: aPTT ↑ und TPZ ↑

  • FVII-Mangel: selten. Faktorenaktivität korreliert nur unzureichend mit dem Ausmaß der Blutungsneigung. Blutungen unterschiedlicher Lokalisation, selten Hämarthros. Mukokutane Blutungen stehen im Vordergrund. Globaltests: aPTT normal, TPZ ↑

  • FVIII- und FIX-Mangel: s. u.

  • FXI-Mangel: sehr selten. Spontane Blutungen sind selten; Faktorenaktivität korreliert nur unzureichend mit dem Ausmaß der Blutungsneigung. Blutung nach OP oder Trauma möglich. Globaltests: aPTT ↑, TPZ normal

  • FXII-Mangel: keine Blutungsneigung, historisch als prothrombogener Risikofaktor diskutiert, diesbezüglich aber keine klin. Evidenz, aPTT ↑↑, TPZ normal

  • FXIII-Mangel: verspätete (bis zu 36 h) postop. Blutung und Wundheilungsstörungen. Globaltests der Gerinnung unbeeinflusst

Hämophilie A, Hämophilie B
Hämophilie A (FVIII-Mangel) und Hämophilie B (FIX-Mangel): X-chromosomal rezessiv Hämophilievererbte plasmatische Gerinnungsstörungen (Tab. 24.4). Typische Blutungsmanifestationen, v. a. bei schwerer Hämophilie, sind Gelenkblutungen, Muskelhämatome, Hauteinblutungen, postop. Nachblutungen. ZNS-Blutungen sind selten. Klin. Ausprägung abhängig von verbliebener FVIII- bzw. FIX-Restaktivität. In betroffenen Familien erkranken jeweils die Männer, Frauen sind Konduktorinnen mit reduzierter FVIII/IX-Aktivität, jedoch meist ohne manifeste Blutungsneigung.
Nomenklatur
  • FVIII:Ag – immunol. Diathesehämorrhagischegemessene FVIII-Konz.

  • FVIII:C – koagulometrisch gemessene FVIII-Aktivität

Labordiagnostik
  • APTT ↑; TPZ normal

  • FVIII: C ↓ bzw. FIX ↓ (je nach Restaktivität)

  • Ausschluss VWS (24.9.3)

Von-Willebrand-Syndrom
Von-Willebrand-SyndromBei Mangel (Typ 1, 3) oder Dysfunktion (Typ 2) des Von-Willebrand-Faktor(en)Von-Willebrand- (vWF)Faktors (vWF) besteht ein Von-Willebrand-Syndrom (VWS). Prävalenz: 1 : 10.000. Häufigste angeborene hämorrhagische Diathese, wird (je nach Subtyp) autosomal-dominant oder autosomal-Diathesehämorrhagischerezessiv vererbt. Klin. Symptomatik erklärt sich aus der Funktion des vWF in der prim. und sek. Hämostase (24.1.1).
KlinikTypisch sind Haut- und Schleimhautblutungen, Blutungen nach kleineren Eingriffen, Nasenbluten oder Menorrhagien. Pat. mit VWS Typ 3 oder Typ 2N (Typ Normandie) können das klin. Bild einer schweren Hämophilie A oder B mit Von-Willebrand-SyndromSubtypenMuskel- und Gelenkblutungen zeigen. Viele betroffene Pat. sind im Alltag asympt., können jedoch bei OPs z. T. schwere Nachblutungen aufweisen.
LabordiagnostikAPTT (häufig normal oder grenzwertig ↑), Blutungszeit, PFA-Verschlusszeit, vWF:Ag, vWF:Rco, vWF:CB, FVIII, Thrombozytenaggregation (v. a. nach Induktion mit Ristocetin), Multimeranalyse (im Agarosegel).

Zur Diagnosestellung eines VWS sind häufig mehrfache Wiederholungen der Analysen erforderlich, da der vWF als empfindliches „Akute-Phase-Protein“ meist Messschwankungen unterliegt.

SubtypenBefundkonstellationen Tab. 24.5. Von-Willebrand-SyndromSubtypen
  • Subtyp 1 (quantitative Anomalie): normale Multimerstruktur, jedoch vWF ↓, häufigste Form, Vererbung autosomal dominant

  • Subtyp 2 (qualitative Anomalie):

    • Typ 2A: Fehlen großer und mittelgroßer Multimere → vWF:Rco-Aktivität ↓ und Beeinträchtigung der prim. Hämostase, zweithäufigste Form, Erbgang autosomal-dominant

    • Typ 2B: Fehlen der großen Multimere im Plasma, aber nicht in den Thrombozyten; verstärkte Bindung an Thrombozyten; Thrombozytenabbau und resultierende Thrombozytopenie; dritthäufigste Form, Erbgang autosomal-dominant

    • Typ 2M: normale Multimerstruktur, aber defekte Bindung an Thrombozyten; Erbgang autosomal-dominant

    • Typ 2N (Typ Normandie): reduzierte Bindung von FVIII an vWF, Konz. und Multimerstruktur normal, Erbgang autosomal-rezessiv. Klin. Bild wie Hämophilie A

    • Typ 3: schwerste Form mit (fast) vollständigem Fehlen aller Multimere. FVIII ↓↓, vWF:Ag und vWF:Rco kaum messbar, Erbgang autosomal-rezessiv. Klinik wie schwere Hämophilie A

    • Plättchentyp-(Platelet-Type-)VWS: Mutation in der α-Kette des thrombozytären Glykoprotein Ib induziert verstärkte Bindung der großen Multimere und dadurch Verminderung der hochmolekularen Multimere und verstärkte Thrombozytenclearance mit Thrombozytopenie

Erworbener Faktorenmangel
  • Verbrauchskoagulopathie: 24.2.2

  • Nutritiver Vit.-K-Mangel und Cumarintherapie: Bei Faktorenmangelerworbenereinseitiger gemüsearmer Ernährung, enteralen Resorptionsstörungen, Suppression der Darmflora durch Antibiotika und Therapie mit Cumarinderivaten resultiert ein Vit.-K-Mangel. Aktivierung von FII, FVII, FIX und FX gestört, Quick-Wert ↓

  • Lebererkr.: Synthesedefekte von FI, FII, FV, FVII, FIX, FX, FXI, FXII und FXIII bei schweren parenchymalen Lebererkr., zusätzlich Hyperfibrinolyse möglich

Verbrauchskoagulopathie/Disseminierte intravasale Gerinnung (DIC)

Gerinnung(ssystem)disseminierte intravasale (DIC)Durch unterschiedliche Auslöser induzierte Hämostasestörung mit Verbrauchskoagulopathieverstärkter intravasaler Gerinnung, Thrombosierung der Mikrozirkulation, Verbrauch an Gerinnungsfaktoren und Thrombozyten sowie sek. Hyperfibrinolyse mit resultierender hämorrhagischer Diathese. Als Folge des Verschlusses der Mikrozirkulation treten ischämische Organläsionen (Niere, Gehirn, Lunge) bis hin zum Infarkt mit Organausfall auf. Im Rahmen der folgenden Hyperfibrinolyse und des Faktorenverbrauchs können lebensbedrohliche Blutungen auftreten.
Auslöser(Gramneg.) Sepsis (Endotoxine), vorzeitige Plazentalösung, ausgedehnte OPs (v. a. an Uterus, Prostata, Pankreas und Lunge), Tumorerkr., Hämolyse (Transfusionsreaktion), Promyelozytenleukämie, Mikrozirkulationsstörungen (Schock).
StadieneinteilungDie klin. und laborchem. Einteilung des Ablaufs der DIC in unterschiedliche Phasen gelingt meist nicht, da die Übergänge fließend sein können und Parallelen zu anderen Hämostasestörungen (z. B. Hyperfibrinolyse) bestehen. Unterschieden werden:
  • Stadium I: Gerinnungsaktivierung mit VerbrauchskoagulopathieStadienHyperkoagulabilität meist ohne gerinnungsanalytische Erfassung

  • Stadium II: Gerinnungsfaktorenverbrauch mit gerinnungsanalytischer Erfassung des Defizits

  • Stadium III: starker Verbrauch an Gerinnungsfaktoren und Thrombozyten, beginnende Hyperfibrinolyse

  • Stadium IV: ausgeprägter Faktorenmangel, starker Verlust an Fibrin und Fibrinogen, ausgeprägte hämorrhagische Diathese

LabordiagnostikTab. 24.6. Abzugrenzen ist die Verlustkoagulopathie: Aufgrund massiver Blutverluste Verlustkoagulopathiekommt es neben einer ausgeprägten Anämie zu einem Mangel an Gerinnungsfaktoren und -inhibitoren.

Hyperfibrinolyse

Bei einer Hyperfibrinolyse entsteht vermehrt Plasmin durch ein Überwiegen von HyperfibrinolyseAktivatoren der Fibrinolyse (Gewebsplasminogenaktivator) oder eine Verminderung von α2-Antiplasmin. Plasmin spaltet thrombusassoziiertes Fibrin, im Plasma zirkulierendes Fibrinogen, FV und FVIII. Es fallen vermehrt Fibrin- und Fibrinogen-Spaltprodukte an; durch Auflösung von Gerinnseln und erhöhtem Faktorenverbrauch, insb. Fibrinogen, resultiert eine Blutungsneigung.
Ursachen
  • Spontan: sehr selten

  • Körperliche Anstrengung, „Stress“

  • Therapie mit Streptokinase, Urokinase oder rekombinanten tissue-Plasminogenaktivator (rtPA)

  • Leberzirrhose

  • Operation an Lunge, Uterus, Prostata

  • Tumorerkr. (Prostata, Ovar, Kolon)

  • Amyloidose

  • Akute Promyelozytenleukämie

Gemeinsamkeiten Verbrauchskoagulopathie/Hyperfibrinolyse
  • Auslösung in vergleichbaren klin. Situationen

  • Resultierende hämorrhagische Diathese

  • Häufig Koexistenz beider Phänomene, die eine genaue Abgrenzung schwierig gestaltet

Unterschiede Verbrauchskoagulopathie/Hyperfibrinolyse
  • DIC: v. a. Mikrozirkulation betreffend

  • Hyperfibrinolyse: immer systemisch, keine Thrombozytopenie! Antithrombin normal!

Labordiagnostik
  • Basisdiagnostik: TZ ↑, Fibrinogen ↓, FDP ↑, D-Dimere ↑, Thrombozytenzahl normal Antithrombin normal

  • Weiterführende Diagnostik: Plasminogen ↓, α2-Antiplasmin ↓

Thrombophile Diathesen

Ätiologie der venösen Thrombose
Die pathogenet. ThrombosevenöseFaktoren einer tiefen DiathesethrombophileVenenthrombose (TVT) wurden Venenthrombosetiefeerstmals 1856 von Virchow postuliert und sind bis heute gültig (Tiefe Venenthrombose (TVT)Virchow-Trias): Stase (verlangsamter Blutfluss), Schädigung der Gefäßwand und gesteigerte Gerinnbarkeit des Blutes (Hyperkoagulabilität). Diese Risikofaktoren können in expositionelle (von außen einwirkende) Risikofaktoren (u. a. OP, Trauma, östrogenhaltige Hormone, Schwangerschaft, Malignom, Katheteranlage) und dispositionelle Risikofaktoren (wie hereditäre thrombophile Risikofaktoren) eingeteilt werden. Zu den hereditären Risikofaktoren der Thrombophilie zählen u. a. der Antithrombin-Mangel sowie der Protein-C- und Thrombophilie, RisikofaktorenProtein-S-Mangel. Mit der Faktor-V-Leiden-Mutation G1691A und der Prothrombinmutation G20210A wurden weitere genet. Faktor-V-Leiden-MutationRisikofaktoren identifiziert. Ausgehend von der Virchow-Trias tritt nach aktuellem Verständnis die TVT als Folge multikausaler Effekte durch den kombinierten Einfluss expositioneller und dispositioneller Risikofaktoren auf.
Relatives und absolutes Thromboserisiko thrombophiler Risikofaktoren
Venöse Thrombosen tragen bei einer jährlichen Inzidenz von 1 pro 1.000 Einwohner VenenthromboseRisikofaktorenwesentlich zur Morbidität und Mortalität in der Bevölkerung bei. Zur Reduktion thrombembolischer Ereignisse ist eine Einschätzung der individuellen Thrombosegefährdung und, darauf aufbauend, eine statistisch gesicherte Stratifizierung zur risikoadaptierten prim. und sek. Thrombembolieprophylaxe erforderlich. Voraussetzung dafür sind Kenntnisse zum relativen und absoluten Thromboserisiko einzelner und in Komb. vorkommender hereditärer und erworbener Risikodeterminanten einer venösen Thromboseneigung.
Grundlage jeder Risikoberechnung ist das altersabhängige Basisthromboserisiko. Es beträgt pro Jahr bei einem jungen Menschen von 20 J. etwa 1 : VenenthromboseRisikoberechnung10.000, bei einem 60-Jährigen etwa 1 : 1.000 und bei einem 90-Jährigen etwa 1 : 100. Das relative Risiko eines thrombophilen Risikofaktors steht in dir. Beziehung zum absoluten Thromboserisiko (Tab. 24.7).
Diese Beziehung soll am nachfolgenden Beispiel nochmals erläutert werden: Wenn eine junge Frau mit einem Basisrisiko für ein thrombembolisches Ereignis von 1 : 10.000 eine Risikokonstellation (z. B. heterozygote Faktor-V-Leiden-Mutation und orale Kontrazeption, ca. 7-faches × 4-faches Risiko) mit einem relativen Risiko von ca. 30 aufweist, so ergibt sich aus der Multiplikation des Basisrisikos mit dem erhöhten relativen Risiko ein Absolutrisiko von 30/10.000 pro Jahr. Um bei 3 von 1.000 Frauen in der genannten Risikokonstellation Thrombosen zu vermeiden, wird 997 Frauen die Einnahme oraler Kontrazeptiva versagt, obwohl sie kein thrombembolisches Ereignis erleiden würden. Das absolute Thromboserisiko ist die klin. entscheidende Determinante. Es bedarf für diese potenzielle Risikogruppe also einer individuellen Nutzen-Risiko-Abwägung. Eine generelle KI für die Einnahme oraler Kontrazeptiva ist aus dem geringen Absolutrisiko nicht ableitbar. Neben Kontrazeptiva, orale (Thromboserisiko)einer ausführlichen Aufklärung ist aus medikolegalen Gründen allerdings eine Kontrazeption mit einem reinen Gestagenpräparat (Minipille) zu favorisieren (KI für östrogenhaltige Kontrazeptiva bei Vorliegen eines relevanten thrombophilen Risikofaktors nach Fachinformation).
Klinische Diagnostik
  • Anamnese: Alter zum Zeitpunkt der Erstmanifestation? Lokalisation (art., venös, VenenthromboseDiagnostikatypisch, z. B. Sinusvenenthrombose)? Art und Schwere der Thrombembolie? Medikation, z. B. orale Kontrazeptiva? Immobilisation? Zusätzliche Erkr. (metastasierender Tumor, OP)?

  • Familienanamnese: Angehörige mit Thrombembolie in jungen Jahren?

  • Körperliche Untersuchung: Postthrombotisches Sy.? Varizen? Adipositas? Lokale Gefäßobstruktion?

Labordiagnostik
  • Indikationen (sind weiterhin Gegenstand wissenschaftlicher Diskussion):

    • Idiopathische Thrombembolien

    • Thrombembolie in jungem Lebensalter (< 40 J.) und pos. Thrombembolien, DiagnostikFamilienanamnese für thrombembolische Ereignisse

    • Rezid. Thrombembolien, Thrombembolie ungewöhnlicher Lokalisation

    • Neonatale Thrombembolie

    • Vaskuläre Schwangerschaftskomplikationen wie habituelle Aborte oder Totgeburt, Präeklampsie, HELLP-Sy., intrauterine Wachstumsretardierung. Asympt. Verwandte von Pat. mit thrombophiler Diathese und nachgewiesenem thrombophilem Defekt, hier insb. asympt. Frauen mit familiärer Thromboseneigung vor Einnahme eines hormonellen Kontrazeptivums oder Beginn einer Hormonersatztherapie und vor einer Schwangerschaft

  • Zeitpunkt der Blutabnahme:

    • Zu einem akuten thrombotischen Ereignis: Abstand mind. 2–3 Wo., idealerweise 3 Mon.

    • Zum Ende einer Therapie mit Vit.-K-Antagonisten (VKA): nach Normalisierung des Quick-Werts (> 90 %)

    • Unter Therapie mit VKA: Diagnostik ist möglich, VKA führen zu verminderten Plasmaspiegeln von Protein C und Protein S; eine Bewertung dieser Laborparameter erfolgt in Bezug auf den Quick-Wert. Eine dysproportionale Verminderung von Protein C und Protein S in Bezug auf den Quick-Wert weist auf klin. relevanten Mangelzustand hin, ggf. Konsequenz im Hinblick auf Beendigung bzw. Fortführung einer antikoagulatorischen Therapie

    • Zum Ende einer Heparintherapie: 1 Wo. nach Beendigung (für Antithrombin-Messung)

    • Direkte orale Antikoagulanzien (DOAK): Diagnostik ist möglich, Blutentnahme muss im Talspiegel (vor erneuter Einnahme des Medikaments) erfolgen

  • Laboruntersuchungen (Untersuchungsumfang ist weiterhin Gegenstand wissenschaftlicher Diskussion):

    • Globaltests: APTT, TPZ, Fibrinogen, TZ, BB (Thrombozytose?)

    • Spezielle Labortests: Antithrombin (Aktivität, ggf. zusätzlich Antigen), Protein C (Aktivität, ggf. Antigen), Protein S (Aktivität und freies Protein-S-Antigen, ggf. Gesamt-Protein-S-Antigen), FVIII, vWF, FIX, FXI, D-Dimer, Lupus-Antikoagulans, Cardiolipin-AK IgM und IgG, β2-Glykoprotein-I-AK IgM und IgG, ANA, APC-Resistenz, Prothrombin-Mutation G20210A, Faktor-V-Leiden-Mutation. Homocystein, Lp(a), Protein Z

Je nach untersuchtem Kollektiv werden die gegenwärtig bekannten hereditären thrombophilen Risikofaktoren nur bei etwa 70 % der Pat. mit thrombophiler Diathese gefunden. Ein unauffälliges Untersuchungsergebnis schließt daher eine durch bislang unbekannte Mechanismen verursachte hereditäre Thromboseneigung nicht aus.

Thrombozytäre Hämostasestörungen

Diese Störungen resultieren aus Veränderungen der Zahl und/oder Hämostasethrombozytäre StörungenFunktion der Thrombozyten.
Thrombozytopenie
Eine Thrombozytopenie liegt formal bei einer Verminderung der Thrombozytenzahl, meist < 150.000/µl, vor, klin. relevant wird dies erst, wenn die ThrombozytopenieThrombozytenzahl < 100.000/µl liegt.
  • > 50.000/µl: i. d. R. keine Beeinträchtigung der Hämostase

  • < 20.000/µl: z. T. spontane Blutungsneigung im Alltag

Die Blutungsneigung korreliert nicht direkt mit der gemessenen Thrombozytenzahl.
Differenzialdiagnosen
BildungsstörungThrombozytopenieDD
  • Hämatol. Systemerkr.: akute Leukämien, aplastische Anämie, myelodysplastisches Sy., idiopathische Myelofibrose

  • Therapiefolge: Zytostatika, Radiatio

  • Hereditäre Sy.: Hypoplasie der Megakaryozyten, Fanconi-Sy.

Immunthrombozytopenie (ITP)Immunthrombozytopenie
  • Ursachen:

    • Idiopathisch (häufigste Ursache)

    • Entzündlich-rheumatische Erkr.

    • Maligne Lymphome, v. a. B-CLL

    • Medikamentös induziert

    • Heparininduzierte Thrombozytopenie (HIT): s. HIT

  • Diagnose: Ausschluss anderer Ursachen, KM-Diagnostik nur in Ausnahmefällen erforderlich. Eine Immunthrombozytopenie in Assoziation mit einer autoimmunhämolytischen Anämie wird als Evans-Sy. Evans-Syndrombezeichnet.

Thrombozytopenie bei mikroangiopathischer hämolytischer AnämiePurpura, thrombotisch thrombozytopenische
  • Thrombotisch thrombozytopenische PurpuraThrombotisch thrombozytopenische Purpura (TTP; M. Moschkowitz): Moschkowitz-SyndromThrombozytopenie, mikroangiopathische hämolytische Anämie, neurol. Symptome

  • Hämolytisch urämisches Syndrom (HUS; M. GasserGasser-Syndrom): Thrombozytopenie, Gasser-Syndrommikroangiopathische hämolytische Hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS)Anämie, ANV

Thrombozytopenie bei Infektionserkrankungen
  • Virale Inf.: Masernvirus, VZV, Rötelnvirus, EBV (Mononukleose), HIV

  • Bakt. Inf.: Meningokokken, Sepsis

  • Andere Inf.: Malaria, Trypanosomen, Toxoplasmose, Histoplasmose

Weitere Ursachen
  • Hypersplenismus: portale Hypertension mit/ohne SplenomegalieWiskott-Aldrich-Syndrom

  • Chron. Lebererkr. (Virushepatitis, Zirrhose, Alkoholabusus)

  • Wiskott-Aldrich-Sy.: Ekzem, Immundefekt, Thrombozytopenie

  • Verbrauchskoagulopathie

Heparininduzierte Thrombozytopenie (HIT)
(Schwere Thrombozytopenie Thrombozytenabfall > 50 % des ThrombozytopenieheparininduzierteAusgangswerts bzw. < 100.000/µl) mit thrombembolischen (Plättchenaktivierung), ggf. auch hämorrhagischen Komplikationen. Zugrunde liegt die Bildung von AK gegen den Komplex aus Heparin, Plättchenfaktor 4 und Thrombozyten, die typischerweise 5–20 d nach Beginn einer Heparintherapie, im Fall einer Reexposition binnen Stunden auftritt. Die frühere Unterscheidung in Typ-I- und Typ-II-HIT wurde aufgegeben, da nur die HIT Typ II klin. relevant ist.
LabordiagnostikThrombozyten ↓, HIPA-Test (24.14.4), ELISA (24.14.4).
Um die Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen einer HIT vor der Testdurchführung zu erhöhen, wurde von der Arbeitsgruppe Greinacher und Warkentin mit dem 4T-Score (Tab. 24.8) ein Scoresystem entwickelt, in das die typischen klin. Symptome der HIT eingehen (Grad der Thrombozytopenie und zeitlicher Zusammenhang zur Dauer der Heparinexposition, andere Ursachen der Thrombozytopenie und Thrombose etc.).
Thrombozytopathie
Hierbei handelt sich um eine Störung der Plättchenfunktion bei meist normaler Thrombozytopathienbzw. leichtgradig erniedrigter Thrombozytenzahl.
Medikamentös induzierte Thrombozytopathien
  • NSAID (ASS, Ibuprofen, Indometacin, Diclofenac) führen zur irreversiblen Hemmung der Cyclooxygenase und damit zu einer verminderten Thrombozytenaggregation durch Thromboxan A2. Bei irreversibler Hemmung Aufhebung der Wirkung nur durch Produktion neuer Thrombozyten. Wirkungsdauer somit 7–10 d.

  • ADP-Rezeptor-(P2Y-)Antagonisten wie Ticlopidin (Tiklyd®), das klin. kaum mehr eingesetzt wird, Clopidogrel (Plavix®) und Prasugrel (Efient®) hemmen den o. g. Rezeptor irreversibel, Ticagrelor (Brilique®) und Cangrelor reversibel.

  • Abciximab (ReoPro®), Eptifibatid (Integrelin®) und Tirofiban (Aggrastat®) werden als GPIIa/IIIa-AK verwendet.

  • Dipyridamol hemmt die thrombozytären Phosphodiesterasen sowie die Adenosinaufnahme.

  • SSRI.

Hereditäre ThrombozytopathienSelten! Thrombozytopathienhereditäre
  • Thrombasthenie Glanzmann Naegeli: hereditär verminderte oder fehlende Expression von GPIIb/Glanzmann-Naegeli ThrombastenieIIIa mit gestörter ADP-induzierter Thrombozytenaggregation und resultierender schwerer Blutungsneigung, Nachweis der fehlenden Glykoprotein-Expression durchflusszytometrisch nach Inkubation der Pat.-Thrombozyten mit fluoreszenzmarkierten AK (24.14.3, Durchflusszytometrie)

  • Bernard-Soulier-Sy.: hereditär verminderte oder fehlende Expression des Plättchen GPIb (Bernard-Soulier-SyndromvWF-Rezeptor) mit gestörter Thrombozytenadhäsionsfähigkeit, z. T. schwere Blutungsneigung, Riesenplättchen im Ausstrich, oft milde Thrombozytopenie, normale ADP-induzierte Aggregation, fehlende ristocetininduzierte und reduzierte kollageninduzierte Aggregation (24.14.3, Thrombozytenfunktionsdiagnostik)

  • Speicherdefekte: Störung von Anlage und Ausreifung der thrombozytären Speichergranula. Unterschieden werden:

    • α-Storage-Pool-Erkrankung (grey platelet syndrome): fehlende Freisetzung von in thrombozytären α-Granula Storage-Pool-Erkrankunggespeichertem Fibrinogen, FV, FVIII und vWF zur Aggregation, meist milde Grey-Platelet-SyndromBlutungsneigung, große, graue Thrombozyten im Diff-BB, Thrombozytopenie, verlängerte Blutungszeit, reduzierte Expression von CD62 (P-Selectin) auf stimulierten Thrombozyten in der Durchflusszytometrie

    • δ-Storage-Pool-Erkrankung: fehlende Freisetzung von ADP, ATP und Serotonin aus den thrombozytären δ-Bodies während der Aggregation. Variable klin. Symptomatik. Verlängerte Blutungszeit, variable Thrombozytenzahl und -größe. Kollagen- und epinephrininduzierte Thrombozytenaggregation ↓, ADP-induzierte Thrombozytenaggregation mit niedrigen ADP-Konz. (< 1 µmol/l) ↓. Typische ↓↓ der intrathrombozytären ADP-Konz. bei normaler oder nur leicht ↓ ATP-Konz.

  • Sonstige Thrombozytopathien: bei Urämie, monoklonaler Gammopathie, May-Hegglin-Anomalie (Reifungsstörung verschiedener Zellreihen mit typischen zytoplasmatischen May-Hegglin-AnomalieEinschlusskörpern)

Von-Willebrand-Syndrom24.2.1. vWF, FVIII, PFA.
Thrombozytosen
Erhöhung der Thrombozytenzahl, meist > 450.000/µl.
  • Primär i. R. Thrombozytosenmyeloproliferativer Erkr.: essenzielle Thrombozythämie (ET), CML, Polycythaemia vera (PV), Frühphase der idiopathischen Myelofibrose (IMF)

  • Sekundär bei Eisenmangel, Inf., Tumorerkr., chron.-entzündlichen Erkr. und (häufig nur passager) nach Splenektomie

Arbeitskreis Hämostaseologie der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie: www.gdho.de/dgho/akhaemos1.htm

Methoden in der Gerinnungsdiagnostik

Globaltests

GerinnungsdiagnostikMethodenGlobaltests sind gerinnungsanalytische Methoden, die Aussagen über Globaltests, GerinnungsdiagnostikMethodeneinzelne Abschnitte (nicht Einzelkomponenten) der plasmatischen Hämostase erlauben. Sie können eine Störung, nicht jedoch deren exakte Ursache anzeigen. Globaltests fallen z. T. erst bei ausgeprägten Störungen path. aus.
Erfassung der Thrombozytenzahl und -funktion
  • Thrombozytenzählung (24.14.2)

  • Blutungszeit in vivo (24.5.1), PFA-Verschlusszeit (24.5.2)

Erfassung der plasmatischen GerinnungPlasmatische Gerinnungstests weisen die Bildung eines (festen) Gerinnung(ssystem)plasmatischeFibringerinnsels aus löslichem Fibrinogen nach. Dabei wird die Zeit der Fibringerinnselbildung (Gerinnungszeit) nach Zugabe eines Startreagens im CitratplasmaCitratplasmaGerinnungsdiagnostik gemessen und in Sek. angegeben. Verkürzungen geben einen Hinweis auf eine erhöhte Gerinnbarkeit (HyperkoagulabilitätHyperkoagulabilität), Verlängerungen auf eine verminderte Gerinnbarkeit (HypokoagulabilitätHypokoagulabilität). Globaltests erfassen hierbei keine Einzelkomponenten, sondern die Aktivität mehrerer Faktoren bzw. ganze Hämostaseabläufe. Ziel ist es, primär faktoren- oder medikamentenbedingte (Heparin, VKA) Störungen im Gerinnungsablauf zu erkennen. Auch die Anwesenheit von path. Gerinnungsinhibitoren kann detektiert werden.
In der gerinnungsanalytischen Diagnostik finden drei Messprinzipien Anwendung:
  • 1.

    Koagulometrische Messverfahren: Als GerinnungsdiagnostikMessprinzipienNachweisreaktion dient die Umwandlung von Fibrinogen in Fibrin. Erfasst wird dann der Zeitpunkt der

    • Beweglichkeitsänderung eines Häkchens oder einer rotierenden Kugel (mechanisches Prinzip) oder der

    • Zunahme der Lichtstreuung (fotometrisches Prinzip) durch Fibringerinnselbildung.

  • 2.

    Chromogene Substrate funktionieren analog zur Fibrinogenaktivierung, Ein aktivierter Gerinnungsfaktor spaltet einen angekoppelten Farbstoff vom Substrat ab → es entsteht eine Färbung, die fotometrisch quantitativ gemessen werden kann. Die Intensität der Färbung korreliert mit der Aktivität des Gerinnungsfaktors. Vorteil: Nur kurze Abschnitte des Gerinnungs- oder Fibrinolyseablaufs werden einbezogen, somit weniger störanfällig. Nachteil: geringere Sensitivität und Spezifität, höhere Kosten.

  • Immunol. Messverfahren dienen der Konzentrationsbestimmung von Gerinnungsfaktoren: Normale Konz. mit verminderter Aktivität eines Gerinnungsfaktors lassen auf abnorme Molekülstrukturen schließen. Methodisch kommen ELISA, Nephelometrie und Immunelektrophorese-Verfahren zum Einsatz.

Tests:
  • Thromboplastinzeit (GerinnungsdiagnostikGlobaltestsTPZ, 24.7.2) nach Quick erfasst Störungen im exogenen System. ThromboplastinzeitVerlängerung durch Mangel an den Faktoren (I), II, V, X, VII

  • Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT, 24.7.3): erfasst die endogene Aktivierung des Gerinnungssystems sowie die Thromboplastinzeitaktivierte partielle (aPTT)gemeinsame Endstrecke. Verlängerung durch Mangel an den Faktoren (I), II, V, VIII, IX, X, XI, XII, Präkallikrein, HMWK

  • Thrombinzeit (TZ, 24.7.4): erfasst Bildung von Fibrin aus Fibrinogen durch Thrombin. Thrombinzeit (TZ)Verlängerung ggf. bei Heparintherapie, stark erniedrigtem Fibrinogenspiegel, Dysfibrinogenämien, Anwesenheit von Fibrin(ogen)spaltprodukten

  • Fibrinogen (24.7.5): zur Beurteilung der Synthese und ggf. des Verbrauchs (Fibrinolyse)

Erfassung primärer und sekundärer HämostaseThrombelastogramm (TEG, 24.5.3): Einsatz heute hauptsächlich patientennah als Point-of-Thrombelastogramm (TEG)Care-Test in der Anästhesiologie und Intensivmedizin.

Einzelfaktorenbestimmung

  • EinzelfaktorenbestimmungAktivitätsüberprüfung von Faktoren des endogenen und exogenen GerinnungsdiagnostikEinzelfaktorenbestimmungGerinnungssystems durch Zusatz des zu untersuchenden Plasmas zu einem vorgegebenen Faktor-Mangelplasma nach dem Prinzip der aPTT oder TPZ.

  • !

    Die Einzelfaktoren müssen unter 20–25 % der eigentlichen Aktivität reduziert sein, um eine Veränderung der Globaltests zu bewirken.

  • Konzentrationsbestimmung von Faktoren, Enzymen und Inhibitoren mit immunol. Methoden (Nephelometrie, ELISA).

  • !

    Erlaubt keine Aussage zu ihrer tatsächlichen Aktivität!

Weiterführende Diagnostik

In Abhängigkeit von den Ergebnissen der Globaltests:
  • aPTT verlängert, Quick normal: FVIII, Gerinnungsdiagnostikweiterführende TestsFIX, FXII, FXI, Lupus-Antikoagulans (24.13.2), Heparin (Anti Xa)

  • aPTT verlängert, Quick vermindert: FX, FII, FV, Fibrinspaltprodukte

  • Quick vermindert, aPTT normal: FVII, (FX, FV, FII)

  • TZ verlängert: Fibrinogen (24.7.5), Fibrinogen-Abbauprodukte (24.8.2), Heparin (Anti-Xa)

  • Blutungszeit verlängert: Thrombozytenzahl, Thrombozytenaggregation, VW:AG und VW:Rco

  • aPTT + Quick + TZ + Fibrinogen + Thrombozytenzahl + Blutungszeit normal: FXIII, α2-Antiplasmin

Prüfmaterial in der Gerinnungsdiagnostik

Blutentnahme, Transport, Aufbewahrung und Aufbereitung des GerinnungsdiagnostikPrüfmaterialPrüfmaterials sind für die Zuverlässigkeit und Qualität gerinnungsanalytischer Laborbefunde sehr wichtig. Insbesondere die Dauer der venösen Stauung vor der Blutentnahme und die Dauer des Probentransports können das Ergebnis entscheidend beeinflussen.
MaterialGerinnungsuntersuchungen werden im Plasma durchgeführt, da Serum kein Fibrinogen und FII, FV, FVIII und FXIII lediglich in verminderter Menge enthält. Abnahme in Monovetten (Aspirationstechnik) oder Vacutainern (Vakuumtechnik), die Natriumcitrat 3,2 % enthalten (Mischverhältnis 1 : 10). Citrat verhindert die Blutgerinnung durch Bindung der Ca2+-Ionen. Aus Citratblut wird durch Zentrifugation CitratblutCitratplasmaCitratplasmaGewinnung für die weiteren gerinnungsanalytischen Untersuchungen gewonnen.
MengeDurch das Probenröhrchen vorgegeben. Im Fall umfangreicher Untersuchungen erforderliche Menge mit dem zuständigen Labor absprechen.

Venöse Stauung bei Entnahme aus peripheren Venen möglichst kurz. Die Untersuchung von Katheterblut kann problematisch sein, da durch die Katheterinnenwand eine Aktivierung resultieren kann bzw. Infusionen oder Heparinrückstände die Messergebnisse beeinflussen können. Gerinnungsröhrchen möglichst nicht als erstes Röhrchen füllen! Mischungsverhältnis zwischen Natriumcitrat und Blut möglichst genau einhalten. Abweichungen beeinflussen die Analytik. Inhalt des Röhrchens unmittelbar nach der Entnahme durch sachtes Schwenken gut mischen. Bei ungenügender Mischung kann eine Teilgerinnung des Untersuchungsmaterials resultieren.

TransportBlutprobe so schnell wie möglich (≤ 2 h) ins Labor transportieren. Proben nicht kühlen. Bei längeren Transportzeiten (z. B. Einsendung von Plasma aus dem amb. Bereich in ein regionales Labor) thrombozytenfreies Citratplasma eingefroren verschicken.
  • Thrombozytenarmes Citratplasma: 10 Min. bei 1.500–2.000 × g zentrifugieren; für die meisten plasmatischen Gerinnungsuntersuchungen einsetzbar

  • Thrombozytenfreies Citratplasma: thrombozytenarmes Citratplasma 10 Min. bei 2.500 × g zentrifugieren; Verwendung bei Tests,Citratplasmathrombozytenarmes/-freies die durch die Anwesenheit von Thrombozyten beeinträchtigt werden: Lupus-Antikoagulans, Fibrinolysekomponenten

Globaltests

Blutungszeit in vivo $

Als Blutungszeitin vivoBlutungszeit im eigentlichen Sinne wird der Zeitraum GerinnungsdiagnostikGlobaltestszwischen einer kleinen Inzision (3 mm; Unterarm/Ohrläppchen) und dem Sistieren der Blutung bezeichnet. Das austretende Blut wird mit einem Filterpapier aufgefangen und die Zeit bis zum Ende des Blutflusses in Sek. angegeben. Da inzwischen ein Testsystem (Plättchenfunktionsanalysator PFA®) existiert, das die Wechselwirkung zwischen Gefäßwand und Thrombozyten in vitro simuliert, unterscheiden wir heute eine „In-vivo“- und eine „In-vitro“-Blutungszeit. Die In-vivo-Blutungszeit wird heute nur noch selten eingesetzt, ist allerdings die einzige Methode, die Vasopathien diagn. qualitativ miterfassen kann.
IndikationenV. a. Thrombozytenfunktionsstörung, V. a. VWS, V. a. Vasopathie.
Bestimmungsmethode und DurchführungAls Beispiel der In-vivo-Blutungszeit wird im Folgenden die Methode nach Ivy beschrieben: Ivy-Methode
  • Stauung mit Blutdruckmanschette bei 40 mmHg

  • Inzision Unterarm: 0,5 cm lang und 1–2 mm tief mit scharfer Klinge

  • Abtupfen des Blutes in 15-Sek.-Intervallen mit Filterpapier

  • Messung der Zeit, bis Blutung steht

ReferenzwerteIvy: 2–6 Min.
Bewertung
Verlängerung der Blutungszeit:
  • Thrombozytenfunktionsstörung

  • Thrombozytopenie

  • VWS (ein kleiner Pat.-Anteil)

  • Erhöhte Gefäßfragilität (Rumpel-Leede-Test 24.6)

  • Bei einer plasmatischen Gerinnungsstörung (z. B. Hämophilie A) ist die Blutungszeit normal!

  • Eine Verlängerung der Blutungszeit ist bereits bei einer Thrombozytenzahl < 100.000/µl möglich → Bestimmung der Blutungszeit bei thrombozytopenischen Pat. ist nicht sinnvoll, da keine Aussage über die Thrombozytenfunktion möglich ist!

Störungen und BesonderheitenDie In-vivo-Blutungszeit ist sehr störanfällig und unzureichend standardisierbar. Daher häufig schwankende Werte beim selben Pat. → Testwiederholungen durch denselben Untersucher.

Blutungszeit in vitro im Plättchenfunktionsanalysator (PFA-Verschlusszeit) $

Indikationen24.5.1 (außer Vasopathie). PFA-VerschlusszeitPlättchenfunktionsanalysator (PFA)Blutungszeitin vitro
Bestimmungsmethode und DurchführungDer PFA simuliert die Wechselwirkung zwischen Thrombozyten und Gefäßwand und stellt somit ein Testsystem der prim. PFA-VerschlusszeitHämostase dar. Citratblut (nicht Plasma!) des Pat. wird durch die Poren einer mit HämostaseprimäreEpinephrin (Adrenalin) oder ADP-getränkten Kollagenmembran angesaugt. Die Thrombozyten werden aktiviert, aggregieren und führen letztlich zum Verschluss der Öffnungen. Die Zeit zwischen Eingabe der Blutprobe und Verschluss der Poren der Kollagenmembran wird als Verschlusszeit bezeichnet und in Sek. angegeben.
ReferenzwerteTab. 24.9.
BewertungScreeningmethode! Diagnosestellung nicht möglich! Wenn das Testergebnis nach Messung der Verschlusszeit mit beiden Membranen im Referenzbereich liegt, sind schwere Defekte der prim. Hämostase unwahrscheinlich. Meist nützliches Monitoring bei Gabe von Desmopressin oder vWF-reichem FVIII-Präparat bei Pat. mit VWS.
Störungen und BesonderheitenDie Thrombozytenzahl im Testblut muss zwischen 100.000 und 500.000/µl liegen, sonst ist keine valide Messung möglich. Störungen können auch bei niedrigem Hkt auftreten. Path. Testergebnisse lassen nicht immer auf klin. relevante Störungen schließen.
Vorteile ggü. In-vivo-Blutungszeit
  • Höhere Sensitivität und Spezifität

  • Bessere Reproduzierbarkeit

  • Schnellere und schonendere Durchführung

Thrombelastogramm (TEG) $$

IndikationenRasche Orientierung über die globale Globaltests, GerinnungsdiagnostikThrombelastogrammFunktionsfähigkeit der Hämostase – heute meist als POC-Diagnostik. Beurteilt werden in einem Thrombelastogramm (TEG)Ansatz sowohl Gerinnungsretraktion als auch Fibrinolyse. Man erhält Informationen über den gesamten Gerinnungsablauf und zusätzlich Hinweise zur Phase, in der eine Störung besteht. Die Methode liefert keine Aussage zu Einzelfaktoren und ist auch nicht beweisend für eine bestimmte Störung. Leichte Veränderungen der Hämostase werden nicht in jedem Fall erfasst.
UntersuchungsmaterialAbhängig vom Gerät, ca. 5 ml Vollblut, Citratblut oder Plasma.
BestimmungsmethodeBewegung eines Stahlstiftes, der in einer mit Blut gefüllten Küvette hängt, wird auf fortlaufend transportierten Film übertragen. Strichförmiger Verlauf, solange Blut flüssig. Bestimmt werden folgende Parameter:
  • Reaktionszeit r (Syn.: clotting time, CTClotting Time (CT)). Beginn der Gerinnselbildung: Stift schert aus

  • Thrombusbildungszeit k: Zeit bis zum Erreichen einer Amplitudengröße von 20 mm (Syn.: clot formation time, CFT)

  • Höhe der Maximalamplitude ma (Syn.: maximum clot Clot Formation Time (CFT)firmness, MCF) in mm

Nach Erreichen der Maximalamplitude Verschmälerung der Maximum Clot Firmness (MCF)Kurve durch Einsetzen der Fibrinolyse, wird i. d. R. 30 Min. nach Maximalamplitude bestimmt (Ly 30, Syn. maximum lysis, ML, Angabe in Prozent von MCF).
Manche Geräte messen Retraktion des Blutes über Maximum Lysis (ML)Scherkräfte während Gerinnselbildung in einer rotierenden Küvette; in anderen Geräten ist die Küvette fixiert und der Kolben auf einem sich drehenden Schaft befestigt (Rotations-Thrombelastometrie), dessen Bewegung durch Gerinnselbildung zunehmend eingeschränkt wird.
ReferenzwerteTab. 24.10.
BewertungBefundkonstellationen Abb. 24.2. Ursachen für Veränderungen der TEG-Parameter Tab. 24.11.
Störungen und BesonderheitenEin path. TEG sagt wenig über die konkrete Art der Störung aus. Hinweise auf das Vorliegen einer Koagulopathie bei manifester Blutungsneigung können jedoch dann durch das TEG erhalten werden, wenn die übrigen Globaltests noch normal sind. Das TEG reagiert z. B. bereits auf geringe Heparinmengen, wenn die PTT noch nicht verlängert ist.

Rumpel-Leede-Test

IndikationenV. a. auf erhöhte Gefäßfragilität (Ehlers-Danlos-Sy., Vaskulitis). Rumpel-Leede-Test
TestprinzipVermehrter Blutaustritt aus Gefäßen durch Anlage einer Staumanschette.
TestdurchführungBlutdruckmanschette am Oberarm des Pat. anlegen, über 5 Min. auf einen Druck aufpumpen, der 10 mmHg über dem diastolischen Blutdruck des Pat. liegt. Auf petechiale Hauteinblutung distal der Blutdruckmanschette (Ellenbeuge) achten.
Bewertung
  • Neg. Test (keine Petechien): erhöhte Gefäßfragilität unwahrscheinlich

  • Pos. Test (Petechien): bei normaler Thrombozytenzahl V. a. Gefäßfragilität. Keine Unterscheidung zwischen thrombozytopenischer und vaskulitischer Blutung möglich!

Plasmatische Gerinnungstests

Hinweis

Gerinnungsdiagnostikplasmatische TestsDie in den folgenden Abschnitten angegebenen Referenzbereiche sind nur als Beispiele zur Orientierung gedacht. Der Referenzbereich eines jeden Tests ist vom jeweils verwendeten Reagens abhängig und sollte den aktuellen Angaben des jeweiligen Labors entnommen werden.

Thromboplastinzeit (Prothrombinzeit, Quick-Wert) $

ThromboplastinzeitDie Thromboplastinzeit (TPZ) Prothrombinzeiterfasst die Verminderung der Faktoren (I), II, V, VII Quick-Wertund X. Die komplette Synthese von FII, FVII und FX ist Vit.-K-abhängig und erfolgt in der Leber.
Indikationen
  • Screening bei V. a. Einzelfaktorenmangel (Vitamin KAntagonistenextrinsisches System)

  • Beurteilung der Synthesefunktion bei Lebererkr.

  • Überwachung einer oralen Antikoagulation (Marcumar [Falithrom®, Warfarin®])

  • V. a. Vit.-K-Mangel (alimentär, intestinal, chologen)

  • Präop. Screeninguntersuchung

UntersuchungsmaterialCitratplasma (24.4).
Bestimmungsmethode
  • Koagulometrie: Plättchenarmes Citratplasma gerinnt durch Zusatz von Gewebsthromboplastin und Kalziumionen, Messung der Zeit bis zur Gerinnselbildung in Sek. und Angabe entweder in Prozent der Norm oder als Quotient TPZ-PP/TPZ-NP-Pool als Prothrombin-Ratio:

    • !

      Angabe der Prothrombin-Ratio als International Normalized Ratio (INR) im ther. Bereich unter VKA. Die INR International Normalized Ratio (INR)berücksichtigt, dass sich die einzelnen kommerziellen Thromboplastin-Tests im Hinblick auf ihre Sensitivität ggü. Einzelfaktoren unterscheiden; alle kommerziellen Thromboplastine werden an einem WHO-Standard kalibriert (International Sensitivity Index, ISI). Die INR errechnet sich folgendermaßen: Prothrombin-International Sensitivity Index (ISI)Ratio ISI = INR.

    • !

      Vorteil der INR-Bestimmung: genaue Vergleichbarkeit der Messergebnisse unterschiedlicher Labore.

  • Chromogene Methode: Zeit wird gemessen, bis eine festgelegte Extinktionszunahme bei einer Wellenlänge von 405 nm durch Hydrolyse eines chromogenen Substrats durch das aus Prothrombin gebildete Thrombin erreicht wird.

  • Besonderheit CoaguChek®-System: trockenchem. Bestimmung der TPZ aus Kapillarblut mittels spezieller Testträger. Vorteil: nach Schulung Selbsttestung durch Pat. möglich.

ReferenzwerteTab. 24.12.
BewertungErniedrigung der TPZ (Quick-Wert):
  • Vit.-K-Mangel:

    • Einseitige ThromboplastinzeitErniedrigung, Ursachengemüsearme Ernährung

    • Intestinale Malassimilation: Malabsorptionssy. mit intestinaler Mukosaschädigung (z. B. Sprue), Maldigestion bei cholestatischen Erkr. (intestinaler Gallensäuremangel), Unterdrückung der Darmflora durch Antibiotika

    • Schwere Lebererkr.

    • Therapie mit VKA

  • Verbrauchs-, Verlustkoagulopathie, Hyperfibrinolyse

  • Hereditäre Mangelzustände: angeborener FII-, FV-, FVII-, FX-Mangel. Die TPZ-Erniedrigung spiegelt annähernd das Ausmaß der Faktorenerniedrigung wider (semiquantitativ)

  • Fibrinogenmangel (Fibrinogen < 0,3 g/l), Dysfibrinogenämie

  • Erworbene Hemmkörper gegen o. g. Faktoren (sehr selten!)

Merke

  • Normale TPZ bei Hämophilie A, Hämophilie B sowie VWS!

  • Neugeborene weisen in den ersten Lebenstagen eine physiol. Verminderung der Gerinnungsfaktorsynthese des Prothrombinkomplexes auf (u. a. durch Vitamin-K-Mangel)

Störungen und Besonderheiten
  • Eine hoch dosierte Heparintherapie beeinflusst auch die Thromboplastinzeit (Erniedrigung)!

  • Eine Untersuchung desselben Plasmas mit unterschiedlichen kommerziellen Thromboplastinen kann abweichende Ergebnisse bei der Angabe in Prozent der Norm erbringen, da deren Sensitivität ggü. den Einzelfaktoren schwanken kann.

Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) $

IndikationenSuchtest für Defekte des endogenen Gerinnungssystems (Präkallikrein, HMWK, FXII, FXI, Thromboplastinzeitaktivierte partielle (aPTT)FIX, FVIII) und der gemeinsamen Endstrecke der Gerinnung (FX, FV, FII, [FI]).
  • Screening bei V. a. Einzelfaktorenmangel (intrinsisches System) bzw. pos. Lupus-Inhibitoren

  • Überwachung einer Therapie mit unfraktioniertem Heparin (UFH) oder alternativ mit Hirudin

  • Überwachung der Substitutionstherapie mit Einzelfaktoren, insb. bei Hämophilie A/B

  • Präop. Screeninguntersuchung

UntersuchungsmaterialCitratplasma (24.4).
Bestimmungsmethode
  • Koagulometrische Methode: Gemessen wird die Gerinnungszeit von Citratplasma nach Zusatz von partiellem Thromboplastin (Phospholipidgemische analog Plättchenfaktor 3), oberflächenaktiven Substanzen (meist Kaolin = Aluminiumsilikat) und Ca2+-Ionen. Zugabe der oberflächenaktiven Substanzen → Beschleunigung der Reaktion.

  • Chromogene Methode: Die Zeit nach Aktivierung des Plasmas mit Sulfatid wird bestimmt, bis festgelegte Extinktionszunahme, bei Wellenlänge von 405 nm, durch Hydrolyse eines chromogenen Substrats durch aus Prothrombin gebildetem Thrombin erreicht wird.

ReferenzwerteTab. 24.13.
Bewertung
  • Verlängerung der aPTT: Einzelfaktorenmangel, Verbrauchskoagulopathie, Heparin-/Hirudintherapie, hochdosierte Gabe von VKA, Lupus-Antikoagulans, path. Hemmstoffe, Fibrin(ogen)spaltprodukte

  • Verkürzung der aPTT: kann Ausdruck einer Hyperkoagulabilität sein

Störungen und BesonderheitenSensitivität und Referenzbereich der Methode sind stark vom verwendeten partiellen Thromboplastin und der Art des Oberflächenaktivators abhängig → genauen Referenzbereich des entsprechenden Labors beachten!
  • Neugeborene haben in den ersten Lebenstagen eine physiol. Verminderung der Gerinnungsfaktorsynthese des Prothrombinkomplexes und damit auch eine verlängerte aPTT.

  • aPTT-Verlängerungen bei angeborenem Faktorenmangel korrelieren nicht mit dessen Restaktivität!

Merke

  • Bei FXII-Mangel ist die aPTT vergleichbar stärker verlängert als bei FVIII- oder FIX-Mangel, trotzdem besteht keine Blutungsneigung.

  • Niedermolekulare Heparine und das Heparinoid Orgaran® in prophylaktischer Dosierung verlängern aufgrund ihrer im Vordergrund stehenden Anti-Xa-Aktivität die aPTT kaum!

Thrombinzeit $

Die Thrombinzeit (TZ) misst die Umwandlung von Fibrinogen in Fibrin durch Zugabe Thrombinzeit (TZ)von Thrombin zu Testplasma und erfasst sowohl Fibrinpolymerisationsstörungen (Anwesenheit von Fibrinspaltprodukten) als auch eine gesteigerte FibrinpolymerisationsstörungenAntithrombin-Wirkung (Heparintherapie).
Indikationen
  • V. a. Fibrinpolymerisationsstörungen

  • V. a. Fibrinogenmangel oder Dysfibrinogenämie

  • Hyperfibrinolyse

  • Überwachung der Therapie mit Urokinase, Streptokinase

UntersuchungsmaterialCitratplasma (24.4).
BestimmungsmethodeKoagulometrie: Die Gerinnungszeit von Citratplasma wird nach Zusatz einer geringeren Menge Thrombin bestimmt.
ReferenzwerteAbhängig vom Reagenz, z. B. 17–24 Sek.
Bewertung
  • !

    Die TZ ist bei Hämophilie A/B sowie dem VWS normal!

  • Verlängerung der TZ: ggf. bei Heparintherapie, Störung der Fibrinpolymerisation, Fibrinogenmangel, Dysfibrinogenämie

Störungen und BesonderheitenVerlängerung der TZ:
  • Perinatal: Neugeborene in den ersten Lebenswochen (V. a. hypofunktionelles Fibrinogen)

  • Thrombininhibitoren, Inhibitoren der Fibrinpolymerisation: Rarität, bei Pat. mit Plasmozytom, Kollagenosen, Leberzirrhose beschrieben

  • Hypalbuminämie (nephrotisches Sy., In-vitro-Phänomen) → Normalisierung der TZ nach Substitution mit Humanalbumin

Merke

  • Die Fibrinstabilisierung durch FXIII wird von der TZ nicht erfasst.

  • Die TZ spricht auf Heparin weniger zuverlässig an als die aPTT und wird daher kaum zur Überwachung einer Heparintherapie eingesetzt!

Fibrinogen $

IndikationenFibrinogen
  • V. a. Fibrinogenmangel

  • V. a. Dysfibrinogenämie

  • V. a. Verbrauchskoagulopathie, Hyperfibrinolyse

  • Kontrolle der Fibrinolysetherapie mit Urokinase, Streptokinase

  • Verlaufskontrolle der Therapie mit Asparaginase zur Beurteilung der Substitutionsindikation

UntersuchungsmaterialCitratplasma (24.4).
Bestimmungsmethoden
  • Koagulometrie nach Clauss: Verdünntes Citratplasma wird mit hoher Thrombin-Konz. versetzt, Koagulometrie nach Claussermittelte Gerinnungszeit ist umgekehrt proportional zur Fibrinogen-Konz. (Variante der Thrombinzeit).

  • Hitzefibrinogenbestimmung nach Schulz: Erhitzung des PP auf 56 °C, ausgefälltes Fibrinogen Hitzefibrinogenbestimmung nach Schulzwird nach Zentrifugation in einem graduierten Nissl-Röhrchen beurteilt.

  • Kinetische Analyse: Messung der Extinktionszunahme bei Wellenlänge von 340 nm nach Zugabe Kinetische Analyseeines thrombinähnlichen Schlangengiftes (Batroxobin) zum unverdünnten PP. Fibrinopeptid A wird von Fibrinogen abgespalten, die entstandenen Fibrinmonomere polymerisieren zu Fibrin. Extinktionszunahme pro Zeiteinheit entspricht einer definierten Fibrinogen-Konz.

  • Immunol. Bestimmung: Nachweis durch AK-vermittelte Präzipitation in der Immunelektrophorese nach Laurell, Ouchterlony-Präzipitation oder mittels Nephelometrie.

Die am häufigsten verwendete Bestimmungsmethode ist die Koagulometrie nach Clauss. Im Fall eines erniedrigt gemessenen Fibrinogens bei unauffälliger Klinik empfiehlt sich eine immunol. Konzentrationsbestimmung zum Ausschluss einer Dysfibrinogenämie.

Referenzwerte1,5–4,0 g/l.
BewertungFibrinogen
Erniedrigte Konzentration:
  • Synthesestörung:

    • Erworben: Lebersynthesestörungen i. R. einer Leberzirrhose oder Hepatitis, bei Vergiftungen, Asparaginasetherapie, physiol. bei Neugeborenen

    • Angeboren: Dys-, Hypo- oder Afibrinogenämie (sehr selten). Typisch für eine Dysfibrinogenämie ist ein verminderter Aktivitätsnachweis (Koagulometrie) bei normaler Konz. (DysfibrinogenämieMessung nach Schulz bzw. immunol.). Eine Dysfibrinogenämie kann zu Thromboseneigung führen; eine Blutungsneigung tritt nur bei sehr stark erniedrigter Fibrinogenaktivität (< 0,4 g/dl) auf

  • Erhöhter Verbrauch: Verbrauchskoagulopathie mit/ohne Hyperfibrinolyse, fibrinolytische Therapie, schwere Blutverluste, Therapie mit Asparaginase

Erhöhte Konzentration:
  • Akute-Phase-Protein, infektiöse/nichtinfektiöse Entzündungen, postop., Tumorerkr., Verbrennungen, Urämie, Hypertonie, diab. Stoffwechselentgleisungen.

  • Dauerhaft erhöhte Fibrinogenkonz. gilt als unabhängiger kardiovaskulärer Risikofaktor.

Störungen und Besonderheiten
  • Koagulometrie nach Clauss: Störung durch Heparin und Fibrinspaltprodukte (FDP), Zusatz von Heparininhibitoren (Polybrene®) zum Plasma kann den Störeffekt durch Heparinbeimischungen aufheben.

  • Fotometrische Fibrinogenbestimmung: Störung durch Heparin.

  • !

    Die anderen Fibrinogenbestimmungsmethoden werden durch Heparin oder FDP nicht beeinflusst!

Aktivierungsmarker der Gerinnung und Fibrinolyse

Grundlagen

Gerinnung(ssystem)AktivierungsmarkerDer Nachweis erhöhter Konz. von Fibrinopeptid A (FPA), D-Dimeren, FibrinolyseAktivierungsmarkerMonomeren, Thrombin-Antithrombin-Komplex (TAT) und inaktivem Prothrombinfragment F1 + 2 kann als Hinweis auf eine verstärkte intravasale Gerinnungsaktivierung (z. B. Thrombembolie, DIC) gewertet werden. Die Bestimmung v. a. von D-Dimeren und z. T. von TAT wird aufgrund der hohen Sensitivität (bei allerdings geringerer Spezifität) zum Ausschluss einer tiefen Beinvenenthrombose durchgeführt.
Die verfügbaren Tests sind z. T. störanfällig, die Bewertung ist oft schwierig.

Derzeit existieren, außer im Fall der D-Dimere, keine allgemein gültigen Empfehlungen, in welchen Situationen die einzelnen Marker eingesetzt und welche Konsequenzen aus den Testergebnissen gezogen werden sollten.

Fibrin(ogen)spaltprodukte $–$$

Plasmin spaltet sowohl Fibrinogen als auch Fibrin in deren Spaltprodukte, Fibrinogenspaltproduktedie mittels monoklonaler AK differenziert nachgewiesen werden können. Man spricht von Fibrinogenspaltprodukten (FSP) = Degradationsprodukten (FDP) oder von Fibrinspaltprodukten (D-Dimere). Degradationsprodukte
Indikationen D-Dimere
  • V. a. sek. („reaktive“) Hyperfibrinolyse bei DIC

  • V. a. prim. Hyperfibrinolyse mit hämorrhagischer Diathese

  • V. a. auf tiefe Beinvenenthrombose, V. a. Lungenembolie (D-Dimere)

Untersuchungsmaterial
  • Citratplasma (24.4): monoklonale Antiseren

  • 0,5–1 ml defibriniertes Serum (Thrombin-Trasylol-Zusatz): polyklonale Antiseren

BestimmungsmethodeTest mit monoklonalen AK:
  • Fibrinogenspaltprodukte: ELISA

  • Fibrinspaltprodukte: ELISA, Latex-D-Dimer-Schnelltest

  • Fibrinogen- + Fibrinspaltprodukte: ELISA

ReferenzwerteD-Dimere (Plasma): < 0,5 mg/l.
Bewertung
  • Leicht erhöhte Werte: 0,5–4,0 mg/l

  • Stark erhöhte Werte: > 4,0 mg/l

Intravasale Fibrinolyse, intravasale Gerinnung mit anschließender Fibrinolyse, ther. Fibrinolyse (Urokinase, Streptokinase), Thrombembolie, Wundheilung, Leberzirrhose, Tumorleiden.
Störungen und BesonderheitenAufgrund der besseren Empfindlichkeit und Präzision Tests mit monoklonalen AK verwenden. Nach Blutabnahme evtl. Fibrinolysehemmer (Trasylol®) zugeben, um fortschreitende Fibrinolyse zu verhindern. Cave: D-Dimer-Tests können mit Fibrinogenspaltprodukten kreuzreagieren.

Thrombin-Antithrombin-Komplex $$

Der Thrombin-Antithrombin-Komplex (TAT) im Plasma ist ein sehr Thrombin-Antithrombin-Komplexsensibler Indikator zur Erfassung einer Hyperkoagulabilität, da die Komplexbildung dir. von der lokalen oder systemischen HyperkoagulabilitätThrombinbildung abhängt.
IndikationenDIC, Thrombembolie, Hyperfibrinolyse.
UntersuchungsmaterialCitratplasma (24.4).
BestimmungsmethodeELISA (festphasengebundene Thrombin-AK, peroxidasekonjugierte Antithrombin-AK).
Referenzwerte1,0–4,1 µg/l.
Bewertung erhöhter WerteVerbrauchskoagulopathie, Thrombembolien, Hyperfibrinolyse.
Störungen und BesonderheitenBei schweren Leberparenchymerkr. (Synthesestörung) oder Verlustkoagulopathie trotz DIC unauffällige Werte.

Prothrombinfragment

Bei der Aktivierung von Prothrombin durch FXa entstehen das aktive Thrombin Prothrombinfragmentund das koagulatorisch inaktive Fragment 1 + 2 (F1 + 2). Die F1+2-Konzentration ist dir. proportional zur gebildeten Thrombinmenge und somit Indikator für eine intravasale Gerinnungsaktivierung.
IndikationenThrombembolie, Verbrauchskoagulopathie.
UntersuchungsmaterialCitratplasma (24.4).
BestimmungsmethodeELISA.
ReferenzwerteF1 + 2: < 259 pmol/l.
Bewertung erhöhter WerteGerinnungsaktivierung (Thrombembolie oder Verbrauchskoagulopathie).
Störungen und BesonderheitenErhöhte Konz. von F1 + 2 bei Antithrombin- und Protein-C-Mangel und bei frischen Wundflächen.

Einzelfaktorenbestimmung

Faktoren II–XII $$–$$$

IndikationenGerinnungsdiagnostikEinzelfaktorenbestimmungEinzelfaktorenbestimmungFaktor(en)II–XII
  • Path. verlängerte Globaltests: TPZ, PTT

  • V. a. angeborenen oder erworbenen Gerinnungsfaktormangel bei hämorrhagischer Diathese

  • Überwachung der Substitutionstherapie bei Einzelfaktorenmangel

UntersuchungsmaterialCitratplasma (24.4).
Bestimmungsmethode
  • Aktivitätsbestimmung: Zugabe von Verdünnungen des Patientenplasmas (PP) zu einem Mangelplasma (MP). MP enthält alle Einzelfaktoren mit Ausnahme des im PP zu untersuchenden Faktors, der aus dem PP ersetzt werden soll; durch Verdünnung des PP Einfluss von Störfaktoren (z. B. Heparin) reduziert. Die ermittelte Gerinnungszeit (in Sek.) wird anhand einer Bezugskurve in die prozentuale Faktorenaktivität umgerechnet.

  • Messung von:

    • Faktoren II, V, VII und X: nach dem Prinzip der TPZ (24.7.2)

    • Faktoren VIII, IX, XI und XII sowie Präkallikrein und HMWK: nach dem Prinzip der aPTT (24.7.3)

  • Konzentrationsbestimmung: Elektroimmunodiffusion nach Laurell, ELISA. Keine Aussage über Funktionsfähigkeit des Faktors möglich.

ReferenzwerteTab. 24.14.
Bewertung
Verminderte Aktivität von Gerinnungsfaktoren Gerinnungsfaktoren verminderte Aktivität
  • Hereditärer Gerinnungsfaktormangel:

    • Typ-I-Koagulopathie: angeborener Mangel (Hypo-/Aproteinämie) mit verminderter Aktivität und verminderter Plasmakonz.

    • Typ-II-Koagulopathie: durch Mutation in ihrer Aktivität verminderte Gerinnungsfaktoren (Dysproteinämie) bei normaler Plasmakonz.

  • Erworbener Gerinnungsfaktormangel:

    • Vit.-K-Mangel, Leberzellschädigung

    • Verbrauchs- oder Verlustkoagulopathie: massive Blutungen, Aszites, Amyloidose, nephrotisches Sy.

    • Erworbene Inhibitoren (Hemmkörperhämophilie)

    • Hyperfibrinolyse

Erhöhte Aktivität von Gerinnungsfaktoren: Eine persistierend erhöhte FVIII-Aktivität (> 150 %) gilt als Gerinnungsfaktorenerhöhte Aktivitätunabhängiger thrombophiler Risikofaktor.
Störungen und Besonderheiten
  • Heparin im Testplasma → falsch niedrige Aktivität der aPTT-abhängigen Faktoren (24.7.2,VKA bei Quick-abhängigen Faktoren).

  • FVII hat mit 2–5 h die kürzeste HWZ → bei Synthesestörungen als erster Faktor erniedrigt (Lebersynthesestörung, Vit.-K-Mangel, DIC).

  • Zur Abklärung einer hämorrhagischen Diathese bei reduzierter Einzelfaktorenanalyse stets initial auch die anderen Faktoren des betroffenen Aktivierungsweges (exogen/endogen) mitbestimmen, um das Vorhandensein eines Lupus-Antikoagulans (24.13.3) oder die gleichzeitige Verminderung voneinander unabhängiger Faktoren auszuschließen.

Faktor XIII $$

Stabilisierung des Fibrinnetzwerks, Fehlen oder Verminderung kann zu gesteigerter Faktor(en)XIIIBlutungsneigung im Alltag, verzögerter Nachblutung nach OPs und Verletzungen und/oder beeinträchtigter Wundheilung führen. Prävalenz wird unterschätzt. Faktorenaktivität korreliert nicht mit dem klin. Ausmaß der Blutungsneigung. Neuere experimentelle und klin. Befunde sprechen außerdem für eine Bedeutung des FXIII bei der Stabilisierung der endothelialen Schranke und der damit verbundenen Hemmung von Hyperpermeabilität bzw. Ödembildung.

Faktor XIII wird in keinem Globaltest erfasst und muss daher immer gesondert bestimmt werden.

Indikationen
  • DD: gesteigerte Blutungsneigung im Alltag

  • DD: verzögert auftretende hämorrhagische Diathese, insb. nach Verletzungen, OPs

  • DD: Wundheilungsstörungen

UntersuchungsmaterialCitratplasma (24.4).
Bestimmungsmethode
  • Schnelltest: FXIII-freies Fibrinogen wird durch verdünntes PP und Thrombin-Kaolin-Kalzium zur Gerinnung gebracht, unvernetzt gebliebenes Fibrin anschließend durch Monochloressigsäure wieder gelöst, Bestimmung der Plasmaverdünnung, die noch erkennbares Gerinnsel (nicht sedimentiertes Kaolin) aufweist. Faktorgehalt wird an Tabelle abgelesen und in Prozent der Norm angegeben.

  • Kinetischer UV-Test: Nachweis der Ammoniakfreisetzung aus einem Peptidsubstrat durch FXIIIa; gemessen wird die Absorptionsänderung durch Umwandlung von NADH zu NAD.

  • Immunelektrophorese nach Laurell: Konzentrationsbestimmung ohne Nachweis der fibrinstabilisierenden Aktivität.

  • Chromogener Assay.

ReferenzwerteTab. 24.15.
Bewertung
Erniedrigte Werte bei:
  • Synthesestörungen: angeboren, schwere Lebererkr.

  • Erhöhtem Verbrauch: Verbrauchskoagulopathie, nach OPs, Verbrennungen, chron.-entzündliche Darmerkr.

  • Hemmung oder Abbau von FXIII: ther. Fibrinolyse (Plasminwirkung), Isoniazidtherapie, Heparintherapie, SLE

Störungen und BesonderheitenFalsch niedrige Werte: Heparin, Fibrinogenspaltprodukte, Fibrinogenmangel, erhöhte Ammoniak-Konz.

Von-Willebrand-Faktor (vWF) $$

FVIII-assoziiertes Antigen, Glykoprotein, unterschiedlich Von-Willebrand-Faktor (vWF)Funktiongroße Multimeren, je nach Anzahl untereinander identer Monomere (Nomenklatur Tab. 24.16). Molekulargewicht bis zu 20 Mio. Dalton. Wichtige Funktion bei prim. und sek. Hämostase; durch Bindung an Glykoprotein Ib (Gp Ib) erfolgt nach Verletzung Adhäsion der Thrombozyten an das subendotheliale Kollagen; durch Bindung an den Fibrinogenrezeptor Gp IIb/IIIa wird die Thrombozytenaggregation vermittelt. Im Plasma schützt vWF durch Bindung des Gerinnungsfaktors VIII (FVIII/vWF-Komplex) diesen vor frühzeitiger proteolytischer Spaltung und beeinflusst somit maßgeblich dessen Aktivität (sek. Hämostase). Die Synthese und Speicherung von VWF erfolgt überwiegend in Endothelzellen und z. T. auch in Megakaryozyten.
Indikationen
  • Abklärung hämorrhagische Diathese

  • DD: Hämophilie, Thrombozytopathie

  • Kontrolle unter Therapie (1-Desamino-8-D-Arginin-Vasopressin = DDAVP, vWF-haltiges FVIII-Konzentrat)

UntersuchungsmaterialCitratplasma (24.4).
Bestimmungsmethode
  • Konz. als vWF:Antigen (vWF:AG): Elektroimmunodiffusion nach Laurell, ELISA.

  • Aktivität als vWF:Ristocetin-Cofaktor (vWF:Rico): Zu PP gegebene Testthrombozyten werden durch das Antibiotikum Ristocetin aggregiert. Das Ausmaß der Thrombozytenaggregation korreliert mit der Ristocetin-Cofaktor-Aktivität.

  • Kollagenbindungskapazität wird mittels ELISA gemessen und durch Mitbestimmung eines Normalplasmas in Prozent der Norm angegeben.

ReferenzwerteTab. 24.17.
Bewertung24.2.1. VWS.
  • Multimeranalyse: SDS-Agarosegel-Elektrophorese mit anschließendem Western Blot → Bestimmung des VWS-Subtyps (Speziallabor) (24.2.1)

  • Molekulargenetik: PCR zum Nachweis spez. vWF-Gendefekte (Speziallabor)

Störungen und BesonderheitenDer vWF ist ein empfindliches Akute-Phase-Protein und wird deshalb z. T. bei Pat. mit mildem VWS häufig „falsch hoch“ gemessen. Bei klin. Verdacht sind daher oft mehrere Verlaufskontrollen erforderlich.

Inhibitoren der plasmatischen Gerinnung und prothrombogene molekulare Defekte

Antithrombin (AT) $–$$

Gerinnung(ssystem)InhibitorenAntithrombin (AT)Antithrombin, früher auch als Antithrombin III (AT III) bezeichnet, ist ein natürlicher Inhibitor der Faktoren IIa, Xa, IXa, XIa und XIIa sowie des Plasmins. Heparin verstärkt die Hemmwirkung von AT um den Faktor 1.000. Ein AT-Mangel prädisponiert zu art. und venösen Thrombosen und Embolien sowie zu vaskulären Schwangerschaftskomplikationen. Bei einer Verbrauchskoagulopathie wird AT durch Komplexbildung mit weiteren Gerinnungsfaktoren verbraucht.
Indikationen
  • Thrombophiliescreening 24.2.4

  • Fehlende aPTT-Verlängerung unter hochdosiertem Heparin

  • V. a. Verbrauchskoagulopathie

  • Leberparenchymerkr. mit eingeschränkter Synthesefunktion

  • Nephrotisches Sy. (Beurteilung der Thrombosegefährdung)

  • Anpassung einer AT-Substitutionstherapie

  • Therapie mit Asparaginase

UntersuchungsmaterialCitratplasma (24.4).
Bestimmungsmethode
  • Aktivitätsmessung mit chromogenem Substrat ($): Man nutzt die Eigenschaft von AT, mit Heparin einen thrombinhemmenden Komplex zu bilden. PP wird mit Überschuss an Heparin und Thrombin versetzt. Die Restaktivität von Thrombin wird mit einem chromogenen Substrat gemessen und ist umgekehrt proportional zur AT-Aktivität.

  • Immunol. Nachweis ($$): radiale Immundiffusion nach Mancini, Immunelektrophorese nach Laurell (z. T. mit Heparinzusatz im ersten Lauf für den Nachweis von AT-Molekülen mit abnormer Wanderungsgeschwindigkeit), Immunnephelometrie, ELISA.

ReferenzwerteTab. 24.18.
Bewertung
Erniedrigte Werte
  • Verminderung der AT-Aktivität und -Konz. ist mit signifikant erhöhtem art. und venösem Thrombembolierisiko verbunden!

  • Angeborener AT-Mangel (selten!): 50 % der Anlageträger erleiden vor dem 40. Lj. thrombembolische Komplikationen:

    • Typ Ia: Verminderung der Synthese

    • Typ Ib: Beschleunigung des Abbaus

    • Typ IIa: Defekt des aktiven Zentrums und der Heparinbindungsstelle (veränderte Reaktivität mit Thrombin und Heparin)

    • Typ IIb: Defekt des aktiven Zentrums

    • Typ IIc: Defekt der Heparinbindungsstelle

  • Erworbener AT-Mangel:

    • Erhöhter Verlust: nephrotisches Sy., Verlust über Aszites oder Darm, Verbrennungen

    • Erhöhter Umsatz: Verbrauchskoagulopathie, Heparintherapie

    • Synthesestörung: Lebererkr., Therapie mit Asparaginase

  • Bewertung: Tab. 24.7

Erhöhte Werte: ohne klin. Relevanz, Akute-Phase-Protein
Störungen und Besonderheiten
  • Immunol. Methoden des AG-Nachweises ohne Aussage über die Aktivität von AT.

  • Eine metab. oder respir. Azidose führt trotz ausreichender Konz. zu einer funktionellen Hemmung der Aktivität.

  • Zur Diagnosestellung eines hereditären AT-Mangels sind mehrfache Kontrollen erforderlich.

Protein C (PC) $$

Protein C wird Vit.-K-abhängig in der Leber synthetisiert und ist als Protein CFunktionaktiviertes Protein C (APC) natürlicher Inhibitor der Gerinnungsfaktoren FVa und FVIIIa. Aktivierung erfolgt durch an Thrombomodulin gebundenes Thrombin und Ca2+; diese Reaktion wird durch Protein S beschleunigt. Protein C aktiviert außerdem die Fibrinolyse, u. a. durch Neutralisation von PAI 1.
Indikationen
  • Thrombophiliescreening (24.2.4)

  • Verbrauchskoagulopathie

  • Vor Beginn einer Therapie mit VKA (cave: Hautnekrosen bei Mangel!)

  • V. a. Purpura fulminans beim Neugeborenen

UntersuchungsmaterialCitratplasma (24.4).
Bestimmungsmethode
  • Aktivitätsbestimmung:

    • Mittels chromogener Peptidsubstrate.

    • Koagulometrisch als Variante der aPTT: Das PP wird mit Protein-C-Mangelplasma (MP) verdünnt. Protein C wird durch Zugabe des Schlangengiftes Protac und die endogene plasmatische Gerinnung mittels Kaolin aktiviert. Protein C bestimmt die Geschwindigkeit der Reaktion. Je mehr Protein C vorhanden ist, desto länger wird die Gerinnungszeit. Anhand einer Standardkurve wird das Ergebnis in Prozent der Norm angegeben.

  • Konzentrationsbestimmung: Immunelektrophorese nach Laurell, ELISA.

ReferenzwerteTab. 24.19.
Bewertung erniedrigter Werte
  • Angeborener Protein-C-Mangel:

    • Heterozygoter Protein-C-Mangel: Protein-C-Aktivität ca. 20–70 %

    • Homozygoter bzw. doppelt heterozygoter Protein-C-Mangel: Protein-C-Aktivität < 5 %

    • !

      Keine strenge Korrelation zwischen Protein-C-Konz. und thrombembolischer Komplikationsrate

    • Typ I: verminderte Konz. und Aktivität von Protein C

    • Typ II: normale Konz., verminderte Aktivität von Protein C

  • Erworbener Protein-C-Mangel: Vit.-K-Mangel, Leberparenchymerkr., Verbrauchskoagulopathie, Schwangerschaft

  • Bewertung: Tab. 24.7

Störungen und BesonderheitenUnterschiedliche Tests einsetzen, um zwischen echtem Mangel und einer reduzierten Aktivität bei normalem Proteinspiegel zu unterscheiden. Die hepatische Protein-C-Synthese ist Vit.-K-abhängig. Zum Ausschluss eines Vit.-K-Mangels gleichzeitige Bestimmung des Quick-Werts.

Merke

  • Lupusinhibitor → im koagulometrischen Assay niedrige Protein-C-Spiegel durch aPTT-Verlängerung

  • Wiederholte Bestimmungen, um einen passageren Mangel auszuschließen

Protein S (PS) $$

Protein S ist ein Vit.-K-abhängiger Cofaktor des aktivierten Protein C; ca. 40 % in Protein Saktiver Form frei im Blut nachweisbar, zu etwa 60 % an Komplement-C4b-bindendes Protein gebunden und damit biologisch inaktiv.
IndikationenThrombophiliescreening (24.2.4).
UntersuchungsmaterialCitratplasma (24.4).
Bestimmungsmethode
  • Aktivitätsbestimmung: chromogene Peptidsubstrate, koagulometrisch als Variante der aPTT oder der TPZ

  • Konzentrationsbestimmung: Immunelektrophorese nach Laurell, ELISA

  • Nachweis des freien Protein S: PEG-6000-Fällung des proteingebundenen Anteils, immunol. Messung des freien Protein S im Überstand

ReferenzwerteTab. 24.20.
Bewertung erniedrigter Werte
  • Hereditärer Protein-S-Mangel: Krankheitsbilder sowohl mit verminderter Synthese als auch mit ausreichender Synthese, aber mangelhafter Funktion

  • Erworbener Protein-S-Mangel: Vit.-K-Mangel, Leberparenchymerkr., Verbrauchskoagulopathie, Schwangerschaft

  • Bewertung: Tab. 24.7

Störungen und Besonderheiten
Falsch hohe Werte: Entzündungsprozesse → C4b-bindendes Protein ist ein Akute-Phase-Protein, Bestimmung von Gesamtprotein S wird somit beeinflusst.
Der Referenzbereich für Frauen liegt um 20 % niedriger als der für Männer, da die Konz. vom Östrogenspiegel abhängig ist!

Resistenz gegen aktiviertes Protein C (APCR) und Faktor-V-Leiden-Mutation 1691G>A $–$$$

Faktor-V-Leiden-MutationEine Resistenz ggü. aktiviertem Protein C wurde APCR (Resistenz gegen aktiviertes Protein C)erstmals 1993 als Ursache einer Thromboseneigung beschrieben. In > 90 % d. F. ist die Resistenz durch die Punktmutation G1691A in Exon 10 des Gerinnungsfaktor-V-Gens bedingt, die zum Austausch von Arginin in Position 506 zu Guanin führt. Hierdurch wird eine wichtige Protein-C-Spaltungsstelle im FVa modifiziert, sodass FVa nur verzögert durch aktiviertes Protein C gespalten werden kann. Zudem zeigt der mutierte FV bei der Inaktivierung von FVIIIa durch aktiviertes Protein C eine verringerte Cofaktoraktivität. Träger der Faktor-Leiden-Mutation weisen, auch wenn sie kein thrombembolisches Ereignis in der Vorgeschichte haben, eine vermehrte Thrombingenerierung auf, die mit einem Anstieg der Aktivierungsmarker einhergeht und Ausdruck eines erhöhten thrombotischen Potenzials ist.
IndikationenThrombophiliescreening (24.2.4).
UntersuchungsmaterialCitratplasma (24.4).
Bestimmungsmethode
  • Koagulometrisch ($): Die aPTT wird mit und ohne Zugabe einer definierten Protein-C-Menge gemessen und als Verhältnis angegeben: aPTT + APC/aPTT = APC-RatioAPC-Ratio

  • Modifikation: Verdünnung von PP mit Faktor-V-MP und Bestimmung der APC-Ratio (s. o.)

  • APTT (s. o.) unter Verwendung chromogener Substrate

  • DNA-Assay ($$$): Nachweis der Faktor-V-Leiden-Mutation mittels PCR (G1691 → A)

ReferenzwerteAPC-Ratio, abhängig vom Reagens: z. B. > 2,3.
Bewertung
  • APC-Ratio < 2,3; > 1,5 → V. a. heterozygote Faktor-V-Leiden-Mutation

  • APC-Ratio < 1,5 → V. a. homozygote Faktor-V-Mutation

  • Bewertung: Tab. 24.7

Störungen und Besonderheiten
  • Pat., die VKA (z. B. Marcumar) einnehmen, nur nach der modifizierten APC-Ratio untersuchen → durch Verdünnung des Testplasmas mit Faktor-V-MP beeinflussen lediglich Veränderungen des Faktors V die APC-Ratio; die erniedrigte Konz. der übrigen Faktoren spielt keine Rolle.

  • Heparin kann die Messung stören und muss ggf. neutralisiert werden.

  • Hoher FVIII oder FV < 1 % → falsch niedrig gemessene APC-Ratio.

Die APC-Ratio wird nicht durch einen Mangel an Protein S beeinflusst; umgekehrt kann die koagulometrische Bestimmung der funktionellen Protein-C- und -S-Aktivität durch das gleichzeitige Vorliegen einer aktivierten Protein-C-Resistenz (APCR) beeinflusst werden und zur Fehldiagnose eines funktionellen Protein-C- oder -S-Mangels führen. Zur Diagnose einer APCR wird die Durchführung beider aPTT-Variationen (s. o.) empfohlen, um die genannten Beeinflussungen aufzuheben.

Prothrombingenmutation

Durch einen Austausch von Guanin zu Alanin in Nukleotidposition 20210 des ProthrombingenmutationProthrombin-(Faktor-II-)Gens G20210 → A bedingte venöse Thrombophilie.
IndikationenThrombophiliescreening (24.2.4).
UntersuchungsmaterialCitratvollblut.
BestimmungsmethodePCR.
BewertungTab. 24.7. Eine G20210A-Mutation im Faktor-II-Gen erhöht das relative Risiko für venöse Thrombembolien (24.2.4).

Homocystein

Hyperhomocysteinämie u. a. Homocysteindurch Defekt der Methylen-Tetrahydrofolat-Reduktase (MTHFR; angeboren)Hyperhomocysteinämie oder erworben durch Mangel an Folsäure, Vit. B6 oder Vit. B12 (Therapie mit Methotrexat, Antikonvulsiva, Theophyllin). Therapie: Folsäure, Vit. B6, Vit. B12.
IndikationenThrombophiliescreening.
UntersuchungsmaterialCitratplasma (24.4).
Bestimmungsmethode
  • GC-MS, ELISA → 4–8 h nach standardisierter Methionin-Einnahme (0,1 g/kg KG) und nüchtern

  • PCR zum Nachweis eines MTHFR-Genpolymorphismus C677T ab einem Plasmahomocystein > 50 mmol/l

ReferenzbereicheTab. 24.21.
BewertungTab. 24.7. Eine Hyperhomocysteinämie kann sowohl ein mild erhöhtes venöses Thromboserisiko als auch ein gesteigertes Arterioskleroserisiko bedingen.
Eine Reduktion des Homocysteinspiegels durch Gabe von Vit.-Präparaten (Vit. B6, B12 und Folsäure) führte in kontrollierten Studien nicht zu einer Senkung der vaskulären Ereignisse, sodass die generelle Gabe eines Vit.-Präparats zum jetzigen Zeitpunkt nicht empfohlen werden kann.

Protein Z

Protein Z, Glykoprotein, Cofaktor bei der Inhibition von FXa-Mangel, Vit.-K-abhängig. Angeborener Protein Zoder persistierender erworbener Mangel an Protein Z scheint nach aktueller Datenlage ein venöser prothrombogener Risikofaktor mit statistisch moderat gesteigertem relativem Risiko für venöse thrombembolische Ereignisse zu sein. Klin. relevant ist dies insb. beim Hinzukommen weiterer prothrombogener Risikofaktoren. Vaskuläre Schwangerschaftskomplikationen scheinen gehäuft aufzutreten.
IndikationenThrombophiliescreening.
UntersuchungsmaterialCitratplasma (24.4).
BestimmungsmethodeELISA.
ReferenzbereicheDie Protein-Z-Konz. liegt bei ca. 2,8 µg/ml; physiol. Schwankungen von etwa 1–4 µg/ml.
BewertungEin Protein-Z-Mangel ist neueren Untersuchungen zufolge mit einem etwa 4-fach höheren Risiko für das Auftreten vaskulärer schwangerschaftsassoziierter Komplikationen wie u. a. Abort und Präeklampsie sowie mit einem etwas 2-fach höheren Risiko für das Auftreten venöser und art. Thrombosen assoziiert; zudem wird eine gesteigerte Blutungsneigung diskutiert.

Laborüberwachung bei Antikoagulanzientherapie

Parenterale Antikoagulanzien $

HeparinAntikoagulanzienparenteraleKörpereigenes, in Mastzellen und basophilen Granulozyten Heparinniedermolekulares (NMH)gebildetes Antikoagulans. Verwendet werden niedermolekulare (NMH-) und unfraktionierte hochmolekulare (UFH-) Präparate. Mittlerweile haben sich in der klin. Anwendung NMH durchgesetzt. Heparinunfraktioniertes (UFH)Die Herstellung zum ther. Gebrauch erfolgt v. a. aus Schweinemukosa. Hauptwirkung der NMH besteht in der Inhibierung von FXa nach Bindung an Antithrombin. Die aPTT wird kaum verlängert. Die Wirkung wird durch Messung der Anti-Xa-Aktivität bestimmt. Es besteht eine hohe Bioverfügbarkeit mit genauer Vorhersagbarkeit der Wirkung. Routinemäßiges Labormonitoring (beim Nierengesunden) nicht erforderlich. Die Inzidenz der heparininduzierten Thrombopenie (24.2.5) ist bei Therapie mit NMH deutlich niedriger. UFH wirkt durch Bindung an Antithrombin, dessen hemmenden Einfluss auf Thrombin es um ca. den Faktor 1.000 steigert; in geringerem Umfang auch Inhibition der FIX, XI und XII. Gute Korrelation mit Verlängerung der aPTT bei ther. Dosierung.
HeparinoideDanaparoid (Orgaran®): Glykosaminoglykan, FXa-Inhibitor. Dosierungsüberwachung mit Anti-Xa-Assay.
Hirudin(HeparinoideRefludan®): Bildung eines irreversiblen Komplexes mit Thrombin → dir. AT-unabhängige Thrombininaktivierung, Überwachung der ther. Dosierung mit Ecarin-HirudinZeit (Ecarin Clotting Time); koagulometrische Methode unter Verwendung des Schlangengifts Ecarin, alternativ aPTT.
PentasaccharideFondaparinux (Arixtra®): AT-abhängiger Xa-Inhibitor ohne Pentasacchariderelevante Wirkung auf aPTT und TPZ, keine gerinnungsanalytische Überwachung erforderlich, mit Anti-Xa-Assay möglich.
Therapieüberwachung
UntersuchungsmaterialCitratplasma (24.4). Art des verwendeten Antikoagulans angeben. AntikoagulanzienTherapieüberwachung
Bestimmungsmethode
  • APTT (24.7.3)

  • Activated Clotting Time (ACT): Bedside-Test, v. a. zur Überwachung der Heparintherapie bei Einsatz extrakorporaler Kreisläufe (Herz-Lungen-Maschine, Hämodialyse) geeignet. Prinzip: Nativblut wird zu einem Oberflächenaktivator gegeben und die Gerinnungszeit in Sek. automatisch gemessen.

  • Anti-Xa-Assay:

    • Aktivitätsmessung mittels chromogener Peptidsubstrate von im Überschuss zugegebenem FII oder Xa (für UFH) oder FXa (für NMH). Die Heparin-Plasmakonz. ist umgekehrt proportional zur Aktivität des jeweiligen Gerinnungsfaktors.

    • Koagulometrie: PP wird mit einer standardisierten FXa-Menge inkubiert und die Gerinnungszeit nach Zugabe von Aktivatoren gemessen. Je länger die Gerinnungszeit, desto höher ist die Heparinkonz.

ReferenzwerteTab. 24.22.
Bewertung
  • Ther. (Full-Dose-)Heparinisierung (UFH, Hirudin): Angestrebt wird aPTT ↑ auf das 1,5- bis 2,5-Fache der Norm bzw. ACT ↑ auf 180–200 Sek. (extrakorporaler Kreislauf)

  • Low-Dose-Prophylaxe (NMH, Orgaran®): max. Anti-Xa-Aktivität ≤ 0,4 IE/ml

  • Full-Dose-Antikoagulation (NMH, Orgaran®): angestrebte Anti-Xa-Aktivität 0,4–1,0 IE/ml (2 × tgl. Dosierung) bzw. 1,0–2,0 IE/ml (1 × tgl. Dosierung)

Störungen und BesonderheitenDie Kontrolle der Anti-Xa-Wirkung von NMH sollte unter Berücksichtigung der Pharmakokinetik 3–4 h nach subkutaner Gabe erfolgen (Wirkungsmaximum). Sowohl die Effektivität einer Heparintherapie als auch die Analysemethodik sind von einer normalen Antithrombin-Konz. im PP abhängig (mind. 70 %) → AT-Kontrolle!
Um Orgaran®- oder Fondaparinux-Spiegel mit dem Anti-Xa-Assay zu messen, muss dieser speziell mit Orgaran® bzw. Fondaparinux kalibriert werden.

Vitamin-K-Antagonisten (VKA)

TPZ (24.7.2). Vitamin KAntagonisten

Direkte orale Antikoagulanzien (DOAK)

DOAK (direkte orale Antikoagulanzien)Direkte orale Antikoagulanzien (DOAK)Derzeit (Stand: Feb. 2017) sind in Europa vier DOAK – ein Antikoagulanziendirekte orale (DOAK)dir. Thrombin-Inhibitor (Dabigatranetexilat [Pradaxa®]) und drei FXa-Inhibitoren (DabigatranetexilatRivaroxaban [Xarelto®], Apixaban [Eliquis®] und Edoxaban [Lixiana®]) – zur RivaroxabanAntikoagulation zugelassen. Die DOAK sind synthetisch hergestellte niedermolekulare kompetitive Inhibitoren von Thrombin bzw. Faktor Xa; sie hemmen Thrombin bzw. FXa, indem sie selektiv mit hoher Affinität reversibel an das aktive Zentrum der Enzyme binden (Tab. 24.23).
IndikationenEine Zulassung (Stand: Feb. 2017) zum Einsatz der DOAK besteht für:
  • Thromboseprophylaxe nach Hüft- und Neue orale Antikoagulanzien (NOAK)IndikationenKniegelenkersatz (Rivaroxaban, Apixaban Edoxaban, Dabigatran)

  • Prävention eines Schlaganfalls und einer systemischen Embolie bei nichtvalvulärem Vorhofflimmern (Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban, Dabigatran)

  • Therapie der venösen Thrombose und Lungenarterienembolie sowie Fortführung zur Prävention erneut auftretender venöser Thrombosen und Lungenarterienembolien (Sekundärprophylaxe) (Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban, Dabigatran)

  • Sekundärprophylaxe nach akutem ACS in Komb. mit Thrombozytenaggregationshemmer (Rivaroxaban)

Monitoring der DOAKDirekte orale Antikoagulanzien (DOAK)TherapiemonitoringEin Routinemonitoring der Therapie mit den DOAK Antikoagulanziendirekte orale (DOAK)ist aufgrund des dir. Wirkmechanismus, der Abwesenheit vieler Einflussgrößen und der ther. Breite nicht erforderlich. Klin. Studien belegen, dass diese in fixer Dosierung mind. ebenso wirksam und sicher sind wie Warfarin in INR-adjustierter Dosierung.
In der klin. Praxis haben sich jedoch Situationen gezeigt, in denen eine Kontrolle der DOAK-Plasmaspiegel hilfreich sein kann:
  • Pat. mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion

  • Akute Blutung

  • Venöse Thrombose unter Antikoagulation

  • Dringender invasiver Eingriff (u. a. Not-OP, Thrombolyse nach zerebralem Insult)

  • Verdacht auf Überdosierung

  • Compliance

  • Unsichere Bioverfügbarkeit (Resorptionsstörungen, Emesis)

  • Medikamenteninteraktion

  • Abgesehen von der Akutsituation sollten die max. Plasmaspiegel oder die Talspiegel gemessen werden

  • Bestimmung Plasmaspiegel: Blutentnahme Dabigatran 1–2 h, Rivaroxaban 2 h, Edoxaban 1–2 h und Apixapan 3–4 h nach Einnahme des Medikaments

  • Bestimmung des Talspiegels: Blutentnahme unmittelbar vor der nächsten Einnahme des Medikaments

Bislang (Stand: Feb. 2017) gibt es keine Daten zur Korrelation zwischen den Spitzen- und Talspiegeln der DOAK und ihrer Wirksamkeit und Sicherheit. Entsprechend sind in der Literatur angegebene Grenzwerte für ein erhöhtes Blutungsrisiko plausibel, aber klin. nicht validiert (z. B. Dabigatran-Talspiegel > 200 ng/ml zur Schlaganfallprophylaxe).
BestimmungsmethodenTests zum Monitoring der DOAK müssen mit dem entsprechenden Antikoagulans kalibriert werden (Tab. 24.24). Das Ergebnis des Tests ist in Form von Plasmakonz. (µg/l oder ng/ml) anzugeben. Derzeit (Stand: Feb. 2017) wird an der Entwicklung von Labortests gearbeitet; bislang ist kein Test in Aussicht, der für die Messung aller DOAK geeignet ist.

Tests zum Monitoring der DOAK müssen mit dem entsprechenden Antikoagulans kalibriert werden. Es können die max. Plasmaspiegel oder die Talspiegel bestimmt werden. Bislang (Stand: Feb. 2017) gibt es keine Daten zur Korrelation zwischen den Spitzen- und Talspiegel der DOAK und ihrer Wirksamkeit und Sicherheit. Entsprechend sind die aktuell angegebenen Grenzwerte für ein erhöhtes Blutungsrisiko plausibel, aber klin. nicht validiert.

UntersuchungsmaterialCitratplasma (24.4).
Störungen und BesonderheitenDie DOAK beeinflussen die Testungen hämostaseol. Parameter, dargestellt für Dabigatranetexilat sowie beispielhaft für einen Faktor Xa-Inhibitor (Rivaroxaban) (Tab. 24.25); u. a. verlängern sie die aPTT und die TPZ. Die Gerinnungszeitverlängerungen durch ein DOAK sind sehr stark vom jeweils verwendeten aPTT- bzw. TPZ-Reagens abhängig.
Die Effekte von Apixaban auf die Gerinnungstests sind schwächer ausgeprägt, zudem uneinheitlich und variabel.

Fibrinolyse und Fibrinolyseinhibitoren

Unter FibrinolyseAktivatorenphysiol. Bedingungen laufen im Gefäßsystem ständig FibrinolyseInhibitorenGerinnungsvorgänge ab. Die dabei gebildeten Fibrinablagerungen müssen zum Erhalt der Hämostase durch das fibrinolytische System wieder aufgelöst werden. Die Fibrinolyse wird durch körpereigene Aktivatoren (Tissue-Plasminogen-Activator [t-PA], Urokinase), Enzyme (FXIIa, Kallikrein) und ther. durch Streptokinase aktiviert und resultiert in der Umwandlung von Plasminogen zu Plasmin, das die Fähigkeit besitzt, sowohl Fibrin als auch Fibrinogen zu spalten.

Die Tests zur Messung der Fibrinolyse-Aktivatoren und -Inhibitoren werden nicht routinemäßig zur Kontrolle einer fibrinolytischen Therapie eingesetzt, sondern dienen der Spezialdiagnostik seltener Störungen der Hämostase. Auf eine weitere Ausführung wird deshalb aus praktisch klin. Aspekten verzichtet.

Erworbene Inhibitoren

Spezifische Faktoreninhibitoren $$

Erworbene Inhibitoren von Faktor(en)Inhibitoren, erworbeneGerinnungsfaktoren sind meistens IgG-AK und gegen die prokoagulatorische Faktor(en)Inhibitoren, erworbeneAktivität des betroffenen Faktors (meist FVIII) gerichtet. Etwa 20 % aller Pat. mit kongenitaler schwerer Hämophilie entwickeln i. R. der Substitutionstherapie einen spez. allogenen Inhibitor (HämophilieHemmkörperHemmkörper). Spontane autologe Inhibitoren sind selten und in ca. 50 % d. F. idiopathisch; bei den weiteren Fällen bestehen Assoziationen zu unterschiedlichen internistischen Erkr. (SLE, RA, CED, Lymphome) und Schwangerschaften. Spontan auftretende Inhibitoren führen oft zu einer schweren spontanen Blutungsneigung (selten Gelenkblutungen!).
Indikationen
  • Fehlender bzw. inadäquater Anstieg der Faktorenaktivität unter Substitutionstherapie mit Gerinnungsfaktorkonzentraten bei kongenitaler Hämophilie

  • Routinescreening bei Pat. mit Dauersubstitution

  • Abklärung einer unklaren hämorrhagischen Diathese mit Einzelfaktorenmangel (Erstdiagnose)

UntersuchungsmaterialCitratplasma (24.4).
Bestimmungsmethode und Bewertung
  • Bethesda-Assay: 100 IE FVIII werden mit PP in mehreren Verdünnungen inkubiert und die FVIII-Aktivität nach 2 h gemessen; eine Bethesda-Einheit (BU) Bethesda-Assayentspricht dem Anteil Inhibitor, der eine 50-proz. Reduktion der Faktorenaktivität bewirkt.

  • Plasmaaustauschversuch: Messung der aPTT nach Mischung von Normalplasma (NP) und PP in verschiedenen Verdünnungen → eine verlängerte aPTT bei einfachem Faktorenmangel wird durch Zusatz von NP verkürzt bis normalisiert → eine inhibitorenbedingte verlängerte aPTT wird auch bei Überschuss von NP nicht normalisiert; andererseits verlängert der Zusatz von PP zu NP in Abhängigkeit von der Inhibitorenkonz. die aPTT des NP; um auch einen schwachen Inhibitor zu erfassen, mind. über 1 h, besser 2 h inkubieren.

  • Verdünnungstest: Messung der Einzelfaktorenaktivität in unterschiedlichen Verdünnungen des PP:

    • Spez. Inhibitor → Faktorenaktivitäten weitestgehend unverändert

    • Lupus-Antikoagulans → Faktorenaktivität ↑ durch Verdünnung des Phospholipid-AK

Störungen und BesonderheitenFalsch reduzierte Aktivität (ein falsch hoher Inhibitor) bei der koagulometrischen Bestimmung der Einzelfaktorenaktivität: In Anwesenheit eines Inhibitors gegen einen weiteren Faktor kann eine Verlängerung von aPTT/TPZ erfolgen, z. B. FIX-Messung in Anwesenheit eines FVIII-Inhibitors.

Antiphospholipid-Antikörper $$

Antiphospholipid-AK sind Auto-AK gegen phospholipidbindende Proteine. Antiphospholipid-AntikörperDer Nachweis persistierend erhöhter Antiphospholipid-AK zusammen mit venösen oder art. thrombembolischen Ereignissen oder vaskulären schwangerschaftsassoziierten Komplikationen (u. a. habituelle Aborte, Präeklampsie) definiert das Antiphospholipid-Syndrom (APS) (Miyakis 2006). Bei einem prim. APS liegt keine weitere Antiphospholipid-Syndrom (APS)Autoimmunerkr. vor, bei einem sek. APS ist die Erkr. Ausdruck eines Lupus erythematodes oder eines anderen Autoimmunprozesses.
Diagn. relevante Antiphospholipid-AK sind das Lupus-AntikoagulansLupus-Antikoagulans und Anticardiolipin- sowie Anti-β2-Glykoprotein-I-AK. Antiphospholipid-AK sind heterogen und können gegen zahlreiche verschiedene Antigene gerichtet sein.
Das Lupus-Antikoagulans richtet sich gegen neg. geladene Phospholipide des Prothrombinaktivator-Komplexes und führt zu einer Verlängerung von phospholipidabhängigen Gerinnungszeiten (z. B. der aPTT). Trotz der verlängerten aPTT zeigen Pat. mit Antiphospholipid-AK ein erhöhtes Thromboserisiko und weisen nur selten eine Blutungsneigung auf.
Der Nachweis von Antiphospholipid-AK ist ein Risikofaktor sowohl für venöse als auch art. Thrombosen sowie für vaskuläre schwangerschaftsassoziierte Komplikationen.
Indikationen
  • Thrombophiliescreening (24.2.4)

  • DD: aPTT-Verlängerung

  • V. a. APS

Untersuchungsmaterial
  • Gerinnungstests: Citratplasma (24.4)

  • ELISA: Serum

Bestimmungsmethode und BewertungNachweis der Antiphospholipid-AK erfolgt mittels phospholipidabhängiger Gerinnungstests (Lupus-Antikoagulans, LA) und ELISA-(Cardiolipin- und β2-Glykoprotein-I-AK-)Testverfahren. Antiphospholipid-AntikörperNachweis
  • 1.

    Diagnostik Lupus-AntikoagulansLupus-AntikoagulansDiagnostik: Aufgrund der heterogenen Natur der Auto-AK sowie der unterschiedlichen Sensitivität und Spezifität der eingesetzten Tests sollen zur LA-Diagnostik entsprechend den Kriterien des Subcommittee on Lupus Anticoagulant/Antiphospholipid Antibody of the Scientific and Standardisation (SSC) der International Society of Thrombosis and Haemostasis (ISTH) zwei methodisch voneinander unabhängige Screeningtests eingesetzt werden.

    Empfohlener diagn. Algorithmus zum Nachweis eines Lupus-Antikoagulans:

    • Screeningtests: Messung einer phospholipidabhängigen Gerinnungszeit → verlängerte Gerinnungszeit ergibt V. a. das Vorliegen eines LA. Empfohlene Tests:

      • Lupussensitive aPTT (Aktivator: Silica)

      • Dilute Russell's Viper Venom Test (dRVVT)

    • Plasmatauschversuch: Zu untersuchendes Plasma wird mit NP gemischt, sodass evtl. vorhandene Mängel an Gerinnungsfaktoren ausgeglichen werden. Erneute Messung:

      • Kommt es zu einer Verkürzung der initial verlängerten Gerinnungszeit, so ist ein erblicher oder erworbener Mangel an Gerinnungsfaktoren anzunehmen.

      • Normalisiert sich die initial verlängerte Gerinnungszeit nicht, wird ein Bestätigungstest angeschlossen.

    • Bestätigung (Confirm): Zur Bestätigung der Phospholipidabhängigkeit der initial verlängerten Gerinnungszeit wird eine erneute Messung unter Zusatz von Phospholipiden im Überschuss durchgeführt → Verkürzung (Normalisierung) der Gerinnungszeit bei Phospholipidabhängigkeit.

      • Das SSC der ISTH empfiehlt, den Bestätigungstest nur in dem Testsystem durchzuführen, in dem auch die stärkste Verlängerung der Gerinnungszeit nachweisbar war.

      • Pos. Testergebnis reicht zum LA-Nachweis aus.

      • Gefordert werden zwei pos. Messungen im Abstand von 12 Wo.

    • Ausschluss von spez. Inhibitoren gegen Gerinnungsfaktoren: bei diskordanten Ergebnissen in den vorausgegangenen Schritten.

  • 2.

    Diagnostik Anticardiolipin- und β2-Glykoprotein-I-AK: ELISA

    • Nachweis von AK gegen Phospholipidproteinkomplexe, die an der Festphase fixiert sind

    • IgM und/oder IgG

    • Mittlerer oder hoher Titer: > 40 GPL oder MPL oder > 99. Perzentile

    • Zwei pos. Messungen im Abstand von 12 Wo. gefordert

Störungen und Besonderheiten
  • Phospholipide im PP sind limitierende Größe: zur LA-Diagnostik nur Verwendung plättchenarmen Plasmas (< 10 G/l).

  • LA-Diagnostik unter oralen VKA bei INR < 3,0 ist möglich, da im Plasmatauschversuch NP zugegeben wird.

  • Heparin stört die Bestimmung des LA mit der aPTT- und der dRVVT-basierten Methode. Falsch pos. Testergebnisse lassen sich durch Zugabe einer heparinresistenten Kalziumchloridlsg. vermeiden, die Polybrene® enthält und Heparin bis zu 1 Einheit neutralisiert.

  • Die Hälfte aller gerinnungswirksamen Phospholipid-AK wird durch ausschließliche Bestimmung der aPTT übersehen.

  • Diagnose des APS nur bei Vorliegen definierter klin. Symptome und persistierendem Nachweis erhöhter Antiphospholipid-AK (Bestätigungsanalyse nach 12 Wo., Sapporo-Kriterien).

Diagnose des Antiphospholipid-Syndroms

Klin. Kriterien: Antiphospholipid-Syndrom (APS)Diagnosekriterien
  • Gefäßthrombose (arteriell, venös, kleine Gefäße)

  • Vaskuläre schwangerschaftsassoziierte Komplikationen

    • Ein oder mehrere Aborte nach SSW 10

    • Ein oder mehrere Frühgeburten (vor SSW 34) bei Eklampsie, Präeklampsie, Plazentainsuff.

    • Drei oder mehr spontane Aborte vor der SSW 10

  • Fakultativ Endokarditis, Schlaganfall, Herzinfarkt, Thrombozytopenie, hämolytische Anämie, Mikroangiopathie und KM-Nekrosen

Laborchem. Kriterien:
  • Anticardiolipin-AK (IgG/IgM an 2 verschiedenen Tagen über 12 Wo.)

  • Anti-β2-Glykoprotein-I-AK IgG/IgM (Titer > 99. Perzentile, an 2 verschiedenen Tagen über 12 Wo.)

  • Lupus-Antikoagulans (an 2 verschiedenen Tagen über 12 Wo.)

Thrombozyten

Grundlagen

Thrombozyten sind kernlose Fragmente der Megakaryozyten, die im Knochenmark Thrombozytenabgeschnürt und ins periphere Blut ausgestoßen werden. Dort zirkulieren sie in einer Anzahl von ca. 150–450 G/l. HWZ: ca. 7–10 d. Sie sind durch Adhäsion und Aggregation die essenzielle Komponente der PrimärhämostaseHämostaseThrombozyten und stellen an ihrer Oberfläche Phospholipoproteine zum Ablauf der Sekundärhämostase zur Verfügung.

Thrombozytenzahl $

IndikationenThrombozytenZahl
  • Routineblutbild

  • V. a. hämorrhagische Diathese

  • Hämatol. Systemerkr.

  • Therapie mit Zytostatika, anderen Medikamenten und ionisierenden Strahlen

  • Ggf. initiale Überwachung einer Heparintherapie wegen HIT-Risiko

  • Thrombembolien

  • Verbrauchskoagulopathie

Untersuchungsmaterial2 ml EDTA-Blut. Probenstabilität: bis zu 24 h bei RT.
Bestimmungsmethode
  • Automatisiert: Durchflusszytometrie (Impedanzmessung, Lichtstreuung)

  • Lichtmikroskopisch konventionell: Zählung in einer Bürker-Türk- oder Neubauer-Kammer nach Lyse der Erys mit 1-proz. Ammoniumoxalat-Lsg.

ReferenzwerteTab. 24.26.
Bewertung24.2.5. Thrombozytose, Thrombozytopenien. Bei schwerer Thrombozytopenie liefert das Zählkammerverfahren zuverlässigere Werte als die automatische ThrombozytopenieZählung.
Störungen und Besonderheiten
  • Falsch hohe Werte: körperliche Anstrengung vor der Blutabnahme → Erhöhung um bis zu 50 %.

  • Pseudothrombozytopenie (In-vitro-Effekt): Durch Antikoagulans (meist EDTA) bedingte PseudothrombozytopenieAggregatbildung. Bestimmung der Thrombozytenzahl in alternativem Antikoagulans (z. B. Citratblut) zeigt Normwerte.

Thrombozytenfunktionstests $$–$$$

Thrombozytenadhäsion
Diese ThrombozytenFunktionstestsMethode ist heute weitgehend verlassen worden. Thrombozytenadhäsion
Thrombozytenaggregation $$$
IndikationenThrombozytenaggregation
  • V. a. Thrombozytenfunktionsstörung

  • DD: Thrombasthenie Glanzmann-Naegeli, Bernard-Soulier-Sy., VWS, Speicherdefekte (storage pool disease)

Untersuchungsmaterial10–20 ml Citratblut.
BestimmungsmethodeThrombozytenreiches Plasma wird nach Einstellung auf eine definierte Plättchenzahl in der Küvette eines Fotometers bei konstanter Temperatur gerührt. Die Aggregation der Plättchen bewirkt eine Änderung der Extinktion bei einer Wellenlänge von 432 nm. Die Aggregation kann spontan oder nach Zugabe von Adenosindiphosphat (ADP), Kollagen, Adrenalin, Arachidonsäure oder Ristocetin eintreten und wird in Form einer Kurve aufgezeichnet. Auswertung anhand der Kurvenbeurteilung.
BewertungDie einzelnen Aggregationsinduktoren verursachen bei den verschiedenen Thrombozytopathien unterschiedliche Ergebnisse (Tab. 24.27).
Störungen und BesonderheitenWichtig ist die Einstellung auf eine konstante Thrombozytenzahl (z. B. 200.000–300.000/µl), um eine interindividuelle Vergleichbarkeit zu gewährleisten.
Eine Plättchenaggregation bei thrombopenischen Pat. (Plättchenzahl < 100.000/µl) ist nicht sinnvoll (24.5.1).
Durchflusszytometrie $$$
DurchflusszytometrieDurchflusszytometrische Messung der Expression von ThrombozytenDurchflusszytometrieThrombozytenoberflächenantigenen (Membranglykoproteine; Tab. 24.28) unter Verwendung FITC-gekoppelter spez. monoklonaler AK.
Indikationen
  • Unklare Thrombozytenaggregationsstörungen.

  • Sicherung der Diagnose Thrombasthenie Glanzmann-Naegeli, Bernard-Soulier-Sy.

  • Messung der Thrombozytenfunktion beim thrombozytopenischen Pat.

  • Erfassung der Thrombozytenaktivierung.

Untersuchungsmaterial10–20 ml Citratblut.
BestimmungsmethodeAntikoaguliertes Vollblut oder plättchenreiches Plasma wird mit dem zu untersuchenden FITC-gekoppelten monoklonalen AK inkubiert und die durch die Bindung der AK an Oberflächenmembran-Glykoproteine entstehende Fluoreszenz durchflusszytometrisch gemessen. Die Intensität der Fluoreszenz korreliert mit der Anzahl exprimierter Thrombozytenantigene.
ReferenzbereichKeine allgemeingültigen Aussagen möglich. Vergleich zu Normalkollektiv entscheidend!
Bewertung
  • Expression von Oberflächenmembran-Glykoproteinen ↓:

    • Allgemein: Hinweis auf Thrombozytenfunktionsdefekt, z. B. Myelodysplasie (MDS), Leukämie, myeloproliferatives Sy.

    • GPIb: Bernard-Soulier-Sy.

    • GPIIb/IIIa: Thrombasthenie Glanzmann-Naegeli

  • Expression aktivierungsabhängiger Oberflächenmembran-Glykoproteine: Hinweis auf verstärkte Thrombozytenaktivierung.

Störungen und Besonderheiten
  • Keine dir. quantitative Messung der exprimierten Oberflächenmembran-Glykoproteine

  • In-vitro-Thrombozytenaktivierung, z. B. während der Präparation!

Heparininduzierte Thrombozytenaggregation $$$

IndikationenV. a. heparininduzierte ThrombozytopenieHeparininduzierte Thrombozytopenie (HIT) Typ (HITThrombozytopenieheparininduzierte). Thrombozytenaggregationheparininduzierte
Untersuchungsmaterial5 ml Serum. Heparininduzierte Thrombozytenaggregation
Bestimmungsmethode
  • HIPA-Test: Pat.-Serum HIPA-Testwird mit gewaschenen Thrombozyten nach Zugabe verschiedener Heparinkonz. in Mikrotiterplatten inkubiert. Mit zunehmender Bildung von Aggregaten in Anwesenheit von spez. AK im Testserum hellt sich die Suspension auf und kann anhand eines Scores beurteilt werden.

  • ELISA: Nachweis von AK mittels mit PF4 und Heparin beschichteter Festphase.

BewertungHIT 24.2.5. Pos. Ergebnisse ohne klin. Relevanz bei beiden Tests möglich! Zum 4T-Score Tab. 24.8.

Thrombozytenantikörper $$

IndikationV. a. immunol. bedingte Thrombozytopenie. Thrombozytopenieimmunologisch bedingteThrombozytenAntikörper
Untersuchungsmaterial10 ml Heparinblut, 2 ml Serum.
Bestimmungsmethode
  • Autoantikörper:

    • Nachweis thrombozytengebundener Ig: mittels AK (fluoreszenzfarbstoffmarkiert) oder markiertem Protein A als dir. Immunfluoreszenz, Durchflusszytometrie, dir. Zell-ELISA, dir. MAIPA (Monoklonal Antibody-specific Immobilization of Platelet Antigens)

    • Nachweis freier antithrombozytärer AK: Sandwich-RIA, Immunfluoreszenz mit Spenderthrombozyten, Immunoblot an Membranfraktionen von Spenderthrombozyten, Mikrokomplementbindungsreaktion, indir. Zell-ELISA mit Spenderthrombozyten, indir. MAIPA

    • Absorption und Elution: Elution gebundener AK zur weiteren Charakterisierung, Absorption und Elution von antithrombozytären AK verschiedener Spezifität i. S. des Pat. an Thrombozyten mit bekannten Thrombozyten-AG

  • Alloantikörper:

    • HLA-AK gegen die HLA-Antigene des Thrombozytenspenders: Lymphotoxizitätstest

    • Allo-AK gegen Thrombozytenantigene des Spenders: Immunoblot, Sandwichimmunfluoreszenz an den Thrombozyten des Spenders oder an Thrombozyten mit bekannten Thrombozyten-AG, MAIPA mit Thrombozyten, deren Thrombozyten-AG bekannt sind

  • Medikamentös bedingte AK: Sandwichimmunfluoreszenz, Mikrokomplementbindungsreaktion mit und ohne Zusatz des verdächtigen Medikaments bzw. seiner Metaboliten. Reaktion wird nur bei Zusatz des Medikaments oder seiner Metaboliten pos.

BewertungGeringe Spezifität der Testsysteme → sichere Unterscheidung zwischen spez. und unspez. thrombozytärer Bindung nicht möglich. Relativ hohe Anzahl falsch pos. Befunde. Konzentration freier antithrombozytärer AK gering, sodass deren Nachweis problematisch ist. Cave: umfangreiche DD der Thrombozytopenie berücksichtigen (24.2.5).
  • Auto-AK:

    • Prim. Immunthrombozytopenie (ImmunthrombozytopenieprimäreITP): Ausschlussdiagnose, häufig nach (viralen?) Inf., Abgrenzung zur medikamentös induzierten Immunthrombozytopenie nicht immer möglich

    • Sek. Immunthrombozytopenie bei Kollagenosen: SLE, Sharp-Sy. (MCTD), RA

    • Sek. ImmunthrombozytopeniesekundäreImmunthrombozytopenie bei Lymphomen: CLL, Non-Hodgkin-Lymphom, seltener Hodgkin-Lymphom (ggf. von Bildungsstörungen i. R. der Grunderkr. abgrenzen!)

    • Evans-Sy.: autoimmunhämolytische Anämie + ImmunthrombozytopenieEvans-Syndrom

  • Allo-AK:

    • AK gegen plättchenassoziierte sowie HLA-Antigene auf Thrombozyten im Gefolge von Transfusionen und Schwangerschaften

    • !

      Vorhandensein von Allo-AK begünstigt Transfusionszwischenfälle, Nichtansprechen von Thrombozytentransfusionen

  • Medikamentös bedingte AK:

    • Heparininduzierte Thrombozytopenie (HIT) 24.2.5

    • Medikamente: Goldsalze, Chinidin, Sulfonamide, Analgetika, Heparin (Immunkomplexablagerung auf den Thrombozyten)

Störungen und Besonderheiten
Falsch hohe Werte: virale, bakt. Inf., Leukämien, monoklonale Gammopathien.

Point-of-Care-Testsysteme (POCT) in der Hämostasediagnostik $$$

IndikationenIn Akuteinheiten, zur Patientenselbsttestung.Point-of-Care-TestingHämostasediagnostikHämostasePoint-of-Care-Testdiagnostik
VorteileRasche Ergebnisverfügbarkeit, Patientennähe, kein Zentrallabor notwendig.
UntersuchungsmaterialVollblut, keine Vorbehandlung zur Messung notwendig.
BestimmungsmethodenElektrochem. Messung (EC), optische Detektoren (OD), Verschlusszeit (VZ), Impedanzaggrometrie (IA), Thrombelastografie (TE).
Systeme(ohne Anspruch auf Vollständigkeit):
  • Handgeräte (in alphabetischer Reihenfolge):

    • Coagu Check®, Coagu Check XS pro®, Coagu Check plus® (Roche Diagnostics): PTZ/INR (EC)

    • Hemochron Signature® (Int. Technidyne Corp.): PTZ/INR, aPTT, ACT (OD)

    • INRatio® (Alere): PTZ/INR (EC)

    • i-STAT® (Abbott): PTZ/INR, ACT (EC)

    • microINR® (iLine Microsystems): PTZ/INR (EC)

    • ProTime InRhythm® (Int. Technidyne Corp.): PTZ/INR (VZ)

    • Xeprecia Stride® (Siemens Healthcare Diagnostics): PTZ/INR (EC)

  • Tischgeräte (in alphabetischer Reihenfolge):

    • Chrono-log® (Chrono-log Corp.): Thrombozytenfunktion (IA)

    • INNOVANCE PFA® (Siemens): Thrombozytenfunktion, VWS, TDM (VZ)

    • Multiplate Analyzer® (Roche Diagnostics): Thrombozytenfunktion (IA)

    • Rotem® (TEM Innovations): verschiedene Tests (TE)

    • Rotem Platelet® (TEM Innovations): Thrombozytenfunktion (IA)

    • TEG 5000® (Hemonetics): verschiedene Tests (TE)

    • VerifyNow® (Accumetrics): Thrombozytenfunktion, ther. Drugmonitoring (OA)

Bewertung
  • Amb. Selbstkontrolle der Prothrombinzeit als INR unter Antikoagulation mit VKA bei Pat. mit Herzrhythmusstörungen, artifiziellen Herzklappen, Thrombosen oder Lungenembolie im häuslichen Umfeld. Einflussfaktoren, z. B. Antiphospholipid-AK, Hyperbilirubinämie und Hypertriglyzeridämie oder Hämolyse, nicht für alle Geräte untersucht. Anwendung und Ergebnisinterpretation setzen intensive Schulung des Personals bzw. der Pat. voraus.

  • Überwachung der Therapie mit UFH mittels ACT und/oder aPTT, z. B. bei herzchir. Eingriffen, extrakorporaler Membranoxygenierung, Dialyse oder katheterinterventionellen Eingriffen, wenig standardisiert. Zur Erkennung nichtiatrogener Hämostasestörungen (z. B. eines erhöhten Blutungsrisikos) nicht geeignet.

  • Eine Beurteilung der In-vivo-Hämostasekapazität (plasmatische Gerinnung, Thrombozytenfunktion und Fibrinolyse) sowie der komplexen Wirkung gerinnungsmodifizierender Medikamente erlauben von der Thrombelastografie abgeleiteten Verfahren (24.5.3). Eine kompetente Interpretation der Messkurven und Messgrößen vorausgesetzt, können diese Verfahren bei komplexen chir. Eingriffen helfen, den Blutverlust zu reduzieren und Blutprodukte gezielter einzusetzen.

  • Patientennahe Thrombozytenfunktionstestungen bei der Therapie mit Aggregationshemmern (ASS, GPIIb/IIIa-Inhibitoren, P2PY12-Inhibitoren) erfahren einen zunehmenden Einsatz im Bereich der interventionellen Neuroradiologie und Kardiologie.

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