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B978-3-437-22235-1.00012-7

10.1016/B978-3-437-22235-1.00012-7

978-3-437-22235-1

Abb. 12.1

[L157]

Marker KnochenstoffwechselMarkerdes Knochenstoffwechsels: Links: Marker des Knochenaufbaus.Knochenaufbau, Marker Rechts: Marker des KnochenabbausKnochenabbau, Marker

Abb. 12.2

[L157]

Biosynthese von biologisch aktivem Vitamin D3Vitamin DBiosynthese

Befundkonstellationen Hyperkalzämie, DDbei Hyperkalzämie

Tab. 12.1
Serum Urin
Ursache Phosphat Ca2+ Phosphat PTH
PTHrP-bedingte Tumorhyperkalzämie (12.5) n–↓ n–↑
Prim. Hyperparathyreoidismus (pHPT), MEN (12.4, 21.1) n–↓ n–↑ n–↑ (n)–↑
Familiäre hypokalziurische Hyperkalzämie n n n–↑
Thiazidtherapie n n n–↓
Hyperthyreose, Akromegalie, Phäochromozytom n n–↑ n n–↓
Sarkoidose n–↑ n–↑ n–↑ n–↓
Glukokortikoid-Mangel n–↑ n n–↑
Medikamentenbedingt: Lithium, Teriparatid-, Vit.-A- und Theophyllin-Überdosierung n–↑ n n–↓
Milch-Alkali-Sy. n–↑ n–↑ n–↑ n–↓

Marker des KnochenstoffwechselMarkerKnochenstoffwechsels

Tab. 12.2
Knochenkompartiment Marker
Calciumreiche Mineralsubstanz Calcium (12.2), Phosphat (12.3)
Organische Matrix aus Typ-I-Kollagen u. a. Proteinen Produkte, die beim Knochenauf- und -abbau freigesetzt werden, z. B. PICP, Hydroxyprolin, Crosslinks, Telopeptide
Zelluläres Kompartiment mit Osteozyten, Osteoblasten sowie Osteoklasten Substanzen der Stoffwechselaktivität der Knochenzellen, z. B. knochenspez. AP, Osteocalcin, TRAP

Biochemische Marker des KnochenstoffwechselsKnochenstoffwechselbiochemische Marker

Tab. 12.3
Marker Knochenanbau Knochenabbau Serum Urin∗∗ ZR∗∗∗ Signifikanz
Osteocalcin (s-OC) X 0 X X > 20 %
Knochenspez. AP (s-BAP) X 0 X 0 > 25 %
Procollagen Typ 1 Carboxy-terminales Propeptid (s-PICP) X 0 X X > 20 %
Tartratresistente saure Phosphatase (s-TRACP) 0 X X X
Serum-carboxyterminales Telopeptid (sCTX) 0 X X X > 30 %
Hydroxypyridinium-Crosslinks (u-DPYRI, u-PYRI) 0 X 0 X X > 35 %
Carboxyterminales Telopeptid (u-CTX) 0 X 0 X X > 70 %

X = trifft zu; 0 = trifft nicht zu

Serum: standardisierte Abnahme notwendig, am Morgen nüchtern

∗∗

Urin: nüchtern, Morgenurin, 2. Portion des Morgenurins

∗∗∗

ZR = zirkadianer Rhythmus, höhere Werte am Morgen

Referenzbereiche CalciumReferenzbereicheCalcium

Tab. 12.4
Probenmaterial Gesamt-Ca2+
(SI-Einheit)
Gesamt-Ca2+
(konventionelle Einheit)
Ionisiertes Ca2+
(korrigiert auf pH 7,4)
Serum, Plasma
(Erw., Kinder)
2,1–2,6 mmol/l 8,4–10,4 mg/dl 1,15–1,32 mmol/l
Urin, normale Kost
(Frauen)
< 6,5 (8) mmol/24-h-Sammelurin < 260 (320) mg/d
Urin, normale Kost
(Männer)
< 7,5 (10) mmol/24-h-Sammelurin < 300 (400) mg/d
Urin, calciumarme Kost < 4,0 (5) mmol/24-h-Sammelurin < 160 (200) mg/d

Umrechnung: mg/dl × 0,25 = mmol/l

Der Referenzbereich für ionisiertes Calcium ist geräteabhängig. Die Angaben für Urin-Calciumausscheidung variieren (Angaben in Klammern).

Referenzbereiche Phosphat (Serum) und Phosphat-Clearance

Tab. 12.5
Phosphat (Serum)
mmol/l mg/dl
Erwachsene 0,84–1,45 2,6–4,5
Kinder < 12 Mon. 1,56–2,8 4,8–8,5
Kinder > 12 Mon. 1,10–2,0 3,4–6
Phosphat-Clearance
5,4–16,2 ml/Min.

Umrechnung: mg/dl × 0,323 = mmol/l

Differenzialdiagnose des Hyperparathyreoidismus, DifferenzialdiagnoseHyperparathyreoidismus

Tab. 12.6
Hyperparathyreoidismus PTH Calcium i. S. Calcium i. U. Phosphat i. S.
Primärer HPT o. N./↑ ↑/o. N. ↑/o. N. u. N./↓
Sekundärer HPT renal ↑↑ o. N./↓ n/↓
Sekundärer HPT intestinal ↑↑ u. N./↓ u. N./↓
Tertiärer HPT ↑↑↑ n/↑
Benigne familiäre hypokalziurische Hyperkalzämie ↑/o. N. ↑/o. N. ?

o. N. = oberer Normbereich; u. N. = unterer Normbereich

i. d. R. chron. terminale Niereninsuffizienz

Referenzbereich Vitamin Vitamin DReferenzbereichD∗∗

Tab. 12.7
Erwachsene: 20–60 ng/ml
Kinder: ca. 20 % höher

Umrechnung: ng/ml × 2,5 = nmol/l

∗∗

Referenzangaben des Bestimmungslabors beachten. Da Bildung von Sonnenexposition abhängig, ergeben sich zusätzlich jahreszeitliche Schwankungen.

Referenzbereiche Vitamin D3

Tab. 12.8
Erwachsene: 18–67 pg/ml
Kinder: ca. 20 % höhere Normbereichsgrenzen

Die Normbereiche können je nach Labor und Assay etwas differieren. Sensitivität bis 2 pg/ml.

Referenzbereich knochenspezifische AP (in U/l)

nach Assay starke Unterschiede

Tab. 12.9
Frauen prämenopausal 11,6–29,6
postmenopausal 14,2–42,7
Männer 15–41,3

Normbereiche des Bestimmungslabors beachten. Nachweisgrenze meist 2 µg/l. Je

Referenzbereich Osteocalcin (in µg/l)

Tab. 12.10
Kinder (2–17 J.) 2,8–41
Frauen, prämenopausal 11–70
Frauen, postmenopausal 15–46
Männer 30–50 Jahre 14–52
Männer 50–70 Jahre 14–46

Normbereiche des Bestimmungslabors beachten. Starke Unterschiede je nach Assay, Labor und Alter (Wachstumsphase, prä-/postmenopausal). Maximum bei Kindern während des größten Körperwachstums

Referenzbereich Hydroxypyridinium-Crosslinks (in µg/g Krea)

Tab. 12.11
Beispiele
DPYRI 25–65
PYRI 160–280

Referenzwerte des jeweiligen Assays/Labors beachten. Teilweise Angaben in Relation zur Krea-Ausscheidung

Referenzbereich β-Crosslaps (β-CTx; in µg/l)

Tab. 12.12
Erwachsene < 0,59
Frauen, prämenopausal < 0,573
Frauen, postmenopausal < 1,008
Männer 30–50 J. < 0,584
Männer 50–70 J. < 0,704
Männer > 70 J. < 0,854

Angaben des Bestimmungslabors beachten. Referenzwerte abhängig von Assay, Alter, Geschlecht

Knochenstoffwechsel

Bernhard Otto Böhm

  • 12.1

    Diagnosestrategie216

    • 12.1.1

      Calcium und Phosphat216

    • 12.1.2

      Knochenstoffwechsel217

    • 12.1.3

      Osteoporose218

  • 12.2

    Calcium $219

  • 12.3

    Anorganisches Phosphat $221

  • 12.4

    Parathormon $$$223

    • 12.4.1

      Grundlagen223

    • 12.4.2

      PTH-Stufenkatheter224

    • 12.4.3

      PTH-Schnelltest224

  • 12.5

    PTHrP (Parathormone-related Protein) $$$225

  • 12.6

    Vitamin D225

    • 12.6.1

      Grundlagen225

    • 12.6.2

      Vitamin D $$$226

    • 12.6.3

      Vitamin D3 $$$227

  • 12.7

    Marker des Knochenaufbaus228

    • 12.7.1

      Knochenalkalische Phosphatase $$$228

    • 12.7.2

      Osteocalcin $$$229

    • 12.7.3

      PICP (Prokollagen-I-carboxyterminales Propeptid) $$$230

  • 12.8

    Marker des Knochenabbaus230

    • 12.8.1

      Hydroxypyridinium-Crosslinks $$$230

    • 12.8.2

      β-Crosslaps $$$231

Diagnosestrategie

Calcium und Phosphat

BasisdiagnostikKnochenstoffwechselCalciumCalcium (12.2)Calcium, Phosphat (12.3)PhosphatKnochenstoffwechselPhosphat, Krea (9.1.2), alkalische Phosphatase (AP, 5.6), Gesamtprotein (6.2.3), CRP (6.4.3), BSG (11.2.3), GGT (5.7), Albumin (6.3.3), Na+ (11.2.2), K+ (11.2.3), Cl (11.2.4), Magnesium (13.2.3), Proteinelektrophorese (6.2.4), BGA (11.3.3).
Endokrinologische (Basis-)ParameterPTH (12.4), Kortisol (17.3), TSH (16.3) und fT4 (16.4.3), FSH (19.6), Östradiol (19.3.1), Testosteron (19.9.1).
Weiterführende Diagnostik
  • Calcium- und Phosphatausscheidung im 24-h-Urin bei: path. Serumcalcium oder -phosphat, Harnsteinen, Niereninsuff., chron. Diarrhö, Glukokortikoidtherapie, Knochenschmerzen

  • Je nach Befundkonstellation und Verdacht

  • Hyperkalzämie (Tab. 12.1): Hyperkalzämie, DD

    • V. a. prim. oder sek. HPT: PTH (12.5)

    • V. a. Hyperthyreose: TSH (16.3), T4 (16.4.1)

    • V. a. Glukokortikoid-Mangel: Kortisol, ACTH (17.3, 17.4)

    • V. a. Sarkoidose: ACE, ggf. 1,25-OH-Vit.-D

    • Malignom: tumorassoziierte Faktoren, z. B. PTHrP (12.5) und PTH, ggf. Ig quantitativ, IFE

  • Hypokalzämie: HypokalzämieDD

    • Hypoparathyreoidismus, Pseudohypoparathyreoidismus (12.4)

    • Störungen des Vit.-D-Stoffwechsels, Vit.-D-Mangel (12.6)

    • Hypoparathyreoidismus mit PTH-Mangel (postop.)

Knochenstoffwechsel

KnochenstoffwechselDifferenzialdiagnoseKnochen ist ein stoffwechselaktives Gewebe, das ständigen Auf- und Abbauprozessen unterliegt. Die Dynamik dieses Geschehens kann durch spez. biochem. Marker der einzelnen Knochenkompartimente i. S. und i. U. erfasst werden (Tab. 12.2).
BasisdiagnostikCalcium, anorganisches Phosphat, Vit.-D-Stoffwechsel und (knochenspez.) AP.
Weiterführende DiagnostikDie Interpretation der biochem. Parameter des Knochenan- und -abbaus bedürfen einer kritischen Bewertung. Trotz dieser Schwierigkeiten haben diese Marker inzwischen einen größeren Stellenwert in der Verlaufskontrolle der Osteoporosetherapie erlangt, da sie deutlich schneller (3–6 Mon. nach Therapiebeginn) als bildgebende Verfahren Hinweise zum Therapieansprechen liefern können (Tab. 12.3).
Neben Knochendichtemessung (DXA, QCT), Rö-Untersuchungen sowie Knochenhistologie können diese Parameter Informationen bei Diagnostik und Verlaufskontrolle verschiedener OsteopathienOsteopathiediagnostik liefern. Die Unterteilung in Marker des Knochenauf- und -abbaus (Abb. 12.1) ist klin. sinnvoll, in vivo bildet beides jedoch eine funktionelle Einheit. So sind unter antiresorptiven Therapien eines erhöhten Knochenumsatzes Auf- und Abbauparameter rückläufig. Veränderungen von Knochen-Turnover und biochem. Markern sind i. d. R. nicht krankheitsspezifisch, d. h., sie reflektieren den Knochenstoffwechsel unabhängig von der Grunderkr.
Spezielle DiagnostikBeurteilung des Knochenstoffwechsels: Osteocalcin (12.7.2), Prokollagen I (12.7.3), Typ-I-Kollagen-Telopeptid (12.8.2), Hydroxypyridinium (12.8.1).

Osteoporose

OsteoporoseDie Diagnosestellung einer Osteoporose und die Einschätzung des Frakturrisikos können nicht allein laborchem. erfolgen. Entscheidend sind die Anamnese mit Erfassung spez. Risikofaktoren, die körperliche Untersuchung sowie Osteodensitometrie, Rö-Befunde und ggf. eine Knochenhistologie.
BasisdiagnostikNur wenige Laborbestimmungen sind sinnvoll. Sie dienen dem Ausschluss einer sek. Knochenerkr. (pHPT, Cushing-Sy., Osteomalazie bei Vit.-D-Mangel, Niereninsuff.) und fallen bei prim. Osteoporose i. d. R. normal aus:
  • Blut: Calcium, anorganisches Phosphat, AP, Krea, BSG, Diff-BB, SPE, Immunelektrophorese

  • Urin: Proteinnachweis (15.1.4)

Weiterführende DiagnostikBei V. a. auf sek. Osteoporose bzw. wenn Klinik, Anamnese oder Basisdiagnostik auffällig. Entsprechend der vermuteten Ursache: OsteoporoseUrsachenabklärung
  • Endokrine Ursachen:

    • Sexualhormonmangel: z. B. Östradiol, Testosteron, LH, FSH, PRL

    • Hyperkortizismus: Ausschluss Cushing-Sy. durch Urin-Kortisol, Dexamethason-Hemmtest (17.5.1)

    • Hyperthyreose: TSH, fT4, fT3

    • HPT: Calcium, anorganisches Phosphat, intaktes PTH, Calcium- und Phosphatausscheidung

  • Gastrointestinale Ursachen: Malnutrition, Malassimilation, Malabsorption (z. B. Zöliakie, AK-Diagnostik Gliadin/tTG, 22.4.30, 22.4.31). Evtl. Vit. D (25-OH), sonst je nach Klinik, z. B. Duodenalbiopsie, Atemtests, Untersuchung der exokrinen Pankreasfunktion

  • Renale Ursachen: renale Osteopathien. Krea, Harnstoff, Calcium, anorganisches Phosphat, intaktes PTH, evtl. Vit. D3 (1,25), Knochenhistologie

  • Andere: chron.-entzündliche Erkr., maligne Erkr., hereditäre Erkr.

Spezielle DiagnostikIndikationen für die Bestimmung von Knochenstoffwechselmarkern können sein:
  • Therapiewahl: Abklärung „High-Turnover“- oder „Low-Turnover“-Osteoporose. Der Goldstandard ist jedoch die dir. Knochenhistologie, idealerweise nach Tetrazyklinmarkierung zur osteologischen Beurteilung der Dynamik des KnochenstoffwechselBeurteilungKnochenstoffwechsels

  • Therapiekontrolle: Monitoring des Therapieeffekts 3–6 Mon. nach Therapiebeginn. Dabei ist je ein Parameter für Aufbau (12.7) und Abbau (12.8) ausreichend, z. B. OC/BAP und DPD

Calcium $

CalciumIm Skelett sind 99 % des Calcium-Körperbestands (ca. 1 kg) gebunden. Das im EZR befindliche Ca2+ wird täglich vollständig mit dem dynamischen Ca2+-Pool des Skeletts ausgetauscht. Calcium liegt im Blutplasma zu etwa 50 % als freies ionisiertes Ca2+, zu etwa 35 % proteingebunden (hauptsächlich Albumin) und zu etwa 15 % komplexgebunden (Bikarbonat, Laktat u. a.) vor.
Der tägliche Calciumbedarf von etwa 6 mmol entspricht dem Verlust über Nieren und Haut. Die eigentliche Stellgröße der Calciumhomöostase ist der biologisch aktive Anteil des freien ionisierten Ca2+. Die Proteinbindung des Ca2+ ist abhängig von Eiweißkonz. und pH-Wert. Protonen verdrängen Ca2+ aus der Proteinbindung, sodass Azidose einen Anstieg, Alkalose einen Abfall des freien ionisierten Ca2+ zur Folge hat.
Die Regulation erfolgt durch die gemeinsame Wirkung von PTH und Vit. D (12.4, 12.6).
Neben der spez. Mineralisation der Knochen sind auch extraossäre KalzifizierungextraossäreKalkablagerungen von klin. Bedeutung, wobei die vaskuläre KalzifizierungvaskuläreKalzifizierung die größte Rolle spielt. Das Plasmaprotein Fetuin A,Fetuin A das eine Vielzahl von Stoffwechselvorgängen moduliert, wirkt als systemischer Inhibitor der unspez. Gewebekalzifizierung, indem es das Wachstum von Calciumphosphatkristallen durch Umhüllung der Kristallisationskeime hemmt.
Indikationen
  • Gesamt-Calcium: CalciumGesamt-Serum, 24-h-Urin

    • Symptome einer Calciumstoffwechselstörung: z. B. Polyurie, Polydipsie, Tetanie, Muskelkrämpfe, Parästhesien, spez. EKG-Veränderungen

    • Neoplastische Erkr.: maligne Tumoren, Plasmozytom, Skelettmetastasen

    • Endokrine Erkr.: V. a. Hyper-/Hypoparathyreoidismus, Z. n. Strumektomie, Hyperthyreose, Akromegalie, Phäochromozytom, Glukokortikoidmangel oder -exzess

    • Nierenerkr.: Nierensteine, Nephrokalzinose, chron. Niereninsuff., renal tubuläre Azidose

    • Gastrointestinale Erkr.: akute Pankreatitis, Malabsorptionssy. (Vit.-D-Mangel?), Milch-Alkali-Sy.

    • Knochenerkr.: z. B. Spontanfrakturen, Osteoporose, Immobilisation, Rachitis

    • Überwachung medikamentöser Therapie mit Vit. A oder Teriparatid, Diuretika (Thiazide, Schleifendiuretika), Antiepileptika, parenterale Ernährung

    • Granulomatöse Erkr.: Sarkoidose, Tuberkulose

  • Ionisiertes Calcium: Calciumionisiertestheoretisch empfindlichere Messgröße als Gesamt-Calcium (2- bis 3-mal höhere Sensitivität für Hyperkalzämie), jedoch nicht allg. verfügbar. Spezielle Indikationen: Azidose, Alkalose, Dysproteinämie, Massentransfusion

Untersuchungsmaterial
  • Gesamt-Calcium:

    • Serum, Heparin-Plasma

    • 24-h-Urin

  • Ionisiertes Ca2+: Serum in Spezialspritzen oder -kapillaren (Ca-titriertes Heparin); Luftkontakt vermeiden (vollständig füllen), innerhalb von 30 Min. messen!

Bestimmungsmethode
  • Gesamt-Calcium: fotometrisch als Farbkomplex (verschiedene Varianten).

  • Ionisiertes Ca2+: ionenselektive Elektroden. Rechnerische Korrektur bezogen auf pH 7,4 in Grenzen möglich; alternativ durch geeignetes Messgerät CO2-Verlust korrigieren lassen und bei pH 7,4 messen.

ReferenzbereicheTab. 12.4.
Bewertung (Serum)Die Interpretation ist nur unter Kenntnis weiterer klin. sowie laborchem. Befunde sinnvoll (12.1.1, 11.2.1).
Erhöhte Werte:
  • Maligne Tumoren (ca. 50 %): Osteolyse bei Knochentumoren oder Metastasen extraossärer Malignome, Plasmozytom, paraneoplastisch (PTHrP-, PTH-Freisetzung)

  • Endokrine Ursachen: pHPT (ca. 30 %), Hyperthyreose, NNR-Insuff.

  • Immobilisation: Knochenabbau

  • Medikamente: Diuretika (Thiazide), Vit.-D-/Vit.-A-Überdosierung, calciumhaltige Kationenaustauscher

  • Sarkoidose, Milch-Alkali-Sy. u. a.

  • Familiäre hypokalziurische Hyperkalzämie: wichtige DD (12.1.1) zur Vermeidung ungerechtfertigter Parathyreoidektomien!

Erniedrigte Werte (Serum):
  • Hypalbuminämie: Leberzirrhose, nephrotisches Sy.

  • Vit.-D-Mangel, Rachitis: Malabsorptionssy. (z. B. Zöliakie/Sprue), Mangelernährung, verschiedene Rachitisformen

  • PTH-Mangel: Hypoparathyreoidismus

  • Nierenkrankheiten: Niereninsuff. (sek. HPT), renal tubuläre Azidose (Calciumverlust)

  • Pseudohypoparathyreoidismus (Endorganresistenz), osteoblastische Metastasen, akute Pankreatitis, Glukokortikoidexzess (endogen, exogen), Medikamente (Schleifendiuretika, Antiepileptika, Laxanzien)

Störungen und Besonderheiten
  • Gesamt-Calcium (Serum):

    • Falsch hohe Werte: Glasgefäße und Korkstopfen (Kontamination)

    • Falsch niedrige Werte: calciumbindende Antikoagulanzien (EDTA, Citrat, Oxalat, Gadolinium als Kontrastmittel bei NMR/MRT)

  • Gesamt-Calcium (Urin): Verluste durch Präzipitation, wenn ohne zu mischen aliquotiert wird

  • Ionisiertes Calcium (Serum): falsch niedrige Werte durch Luftkontakt der Probe (pH-Verschiebung). Ionisiertes Ca nur in anaeroben Proben messen

Anorganisches Phosphat $

Anorganisches PhosphatPhosphat Phosphatanorganischesist zu 85 % in Knochen und Zähnen, zu 14 % in Körperzellen, und zu 1 % im EZR enthalten. Energiereiche Phosphate (z. B. ATP) liefern Energie für Stoffwechselreaktionen. Daneben dient Phosphat als Puffersubstanz in Blut und Urin.
PTH (Parathormon)Parathormon erhöht die renale Phosphatausscheidung durch Hemmung der Rückresorption. Wachstumshormon, Thyroxin, Insulin und Kortisol vermindern die Ausscheidung durch Stimulation der renalen Rückresorption. Aufgrund der hormonellen Steuerung der Phosphatausscheidung besteht eine zirkadiane Rhythmik der Phosphatkonz. i. S. Wegen der engen Kopplung zwischen Phosphat- und Calciumstoffwechsel beide Parameter in der gleichen Serumprobe simultan bestimmen.
IndikationenWie Calcium (12.2). Zusätzlich: Alkoholismus, entgleister Diab. mell., Hyperemesis, Akromegalie, Fanconi-Sy., unklare Muskelschwäche.
Untersuchungsmaterial
  • Serum, Heparinplasma. Beim nüchternen Pat. abnehmen. Serum/Plasma innerhalb von 1 h von den Zellen abtrennen (Phosphatfreisetzung aus Erys bei Hämolyse)

  • 24-h-Urin: möglichst rasche Messung, um Verluste durch Präzipitation zu vermeiden

Phosphat-Clearan Durchführung

  • Pat. trinkt nüchtern morgens 500 ml ungesüßten Tee.Phosphat-Clearance

  • Nach 1 h: Blase entleeren, Urin verwerfen, nochmals 250 ml Tee trinken.

  • Nach einer weiteren Stunde:

    • Blase entleeren, Urin sammeln (Probe 1).

    • Serum zur Phosphatbestimmung abnehmen.

  • Nach einer weiteren Stunde: Blase entleeren, Urin sammeln (Probe 2).

Berechnung der Phosphat-Clearance (Phosphat-CL): getrennt für Probe 1 und Probe 2 und Bildung des Mittelwerts.
BestimmungsmethodenFotometrisch als Farbkomplex mit Molybdänsäure.
ReferenzbereicheTab. 12.4
BewertungSinnvolle Interpretation nur in Kenntnis weiterer klin. sowie laborchem. Befunde möglich. Zusammenfassende Bewertung 12.1.1.
  • Erhöhte Werte (Serum): chron. Niereninsuff., Hypoparathyreoidismus, Pseudohypoparathyreoidismus, Akromegalie

  • Erniedrigte Werte (Serum):

    • Prim. HPT, phosphatbindende Antazidatherapie

    • Sek. HPT: Hypokalzämie, Vit.-D-Mangel, Malabsorptionssy. (Vit. D, Calcium), Rachitis

    • Renaler Phosphatverlust (Phosphatdiabetes), Fanconi-Sy.

    • Tumorassoziiert

    • Mangelernährung, Phosphatverlust bei Intensivtherapie

  • Phosphatausscheidung im 24-h-Urin, Phosphat-Clearan

    • Erniedrigte Werte: akute und chron. Niereninsuff., Hypoparathyreoidismus, Akromegalie

    • Erhöhte Werte: pHPT, Hypokalzämie, Rachitis, Fanconi-Sy., renal tubuläre Azidose, renaler Phosphatverlust (Phosphatdiabetes)

Störungen und Besonderheiten
  • Falsch hohe Werte: Hämolyse (Phosphatfreisetzung aus Erys)

  • Falsch niedrige Werte:

    • Serum/Plasma: Phenothiazine; Citrat oder Oxalat als Antikoagulans

    • Urin: Verluste durch Präzipitation, wenn ohne zu mischen aliquotiert wird

    • Urin-Phosphat/Phosphat-Clearan eingeschränkte Nierenfunktion

Parathormon $$$

Grundlagen

PTH (Parathormon)Einkettiges Peptidhormon aus 84 Aminosäuren. Die Synthese erfolgt über höhermolekulare Vorstufen (präproPTH → proPTH → intaktes PTH) in den Epithelkörperchen. Die Sekretion von PTHParathormon wird primär durch die Konz. von ionisiertem Calcium reguliert. Hypokalzämie stimuliert, Hyperkalzämie und 1,25(OH)2-Vit. D3 hemmt die PTH-Sekretion. Im Blut wird PTH rasch abgebaut (HWZ ≤ 2 Min.).
Indikationen
  • Störungen des Calcium- und Phosphatstoffwechsels. DD von Hypo- und Hyperkalzämie

  • Nephrolithiasis, Nephrokalzinose, Niereninsuff., Malabsorption, Malassimilation

Untersuchungsmaterial0,5 ml Serum od. EDTA-Plasma. Cave: rascher Probentransport, da schnelle Degradation durch Proteasen → schneller Abfall der PTH-Aktivität. Blutprobe spätestens nach 30 Min. abzentrifugieren, Serum < –20 °C einfrieren (max. 2 Mon.).
BestimmungsmethodeModerne Assays erfassen intaktes, biologisch aktives PTH. Technik: ECLIA, andere.
ReferenzbereichIntaktes PTH: 14,9–56,9 pg/ml (1,5–5,9 pmol/l).
BewertungSinnvolle Interpretation nur in Kenntnis weiterer klin. sowie laborchem. Parameter möglich. Cave: „Normales“ PTH schließt keinen pHPT aus. Immer die Relation zum Serumcalcium beachten. Bei erhöhtem Calcium ist ein PTH im oberen Normbereich nicht normal!
Erniedrigte Werte:
  • PTH von < 2–22 pg/ml und Ca2+ < 2,1 mmol/l:Hypoparathyreoidismus Hypoparathyreoidismus

  • PTH von < 2–22 pg/ml und Ca2+ > 2,6 mmol/l: PTH-Suppression durch tumorbedingte Hyperkalzämie

Erhöhte Werte:
  • Prim./sek. HPT (Tab. 12.6)

  • Pseudohypoparathyreoidismus: PTH-Rezeptordefekt (d. h. Endorganresistenz) mit Hypokalzämie und Hyperphosphatämie

  • Vit.-D-Mangel, Rachitis, Osteomalazie

  • Höheres Alter: bei alten Pat. etwas höhere Werte als bei jüngeren. Evtl. Ursachen: geringere intestinale Calciumabsorption (Vit.-D-Mangel, Ernährung?) oder Verringerung der intakten Nierenmasse

Störungen und Besonderheiten
  • Falsch niedrige Werte: Transport-, Lagerungsfehler → schneller Abfall der PTH-Aktivität.

  • Falsch hohe Werte: Unspez. Assays (heute obsolet) führen insb. bei eingeschränkter Nierenfunktion zu falsch hohen Werten. Bei Hypoparathyreoidismus werden die erniedrigten PTH-Spiegel nicht korrekt erfasst.

Ausgeprägte Hyperlipidämie oder Hyperbilirubinämie beeinflussen Assays in unterschiedlichem Maß. Messfehler möglich.

PTH-Stufenkatheter

IndikationenPTH (Parathormon)StufenkatheterZur erweiterten präop. Lokalisationsdiagnostik bei pHPT im Fall einer Rezidiv-OP oder nach erfolglosem Ersteingriff. Komb. Einsatz mit Szintigrafie sinnvoll (z. B. Methionin-PET-CT).
DurchführungFraktionierte PTH-Bestimmung durch stufenweise Katheterisierung der entspr. Gefäßgebiete. Dabei Abnahmelokalisationen exakt dokumentieren, Proben genau beschriften. Die höchsten PTH-Konz. bzw. Konzentrationssprünge unterhalb der Einmündung von Gefäßen geben Hinweise auf die Lokalisation des Nebenschilddrüsenadenoms.

Tipp

Aufgrund episodischer Hormonfreisetzung und kurzer PTH-HWZ wird die Spezifität der Untersuchung durch pro Abnahmelokalisation parallele PTH-Bestimmung im peripheren Blut gesteigert. Für die Interpretation wird dann der jeweilige Quotient PTHzentral/PTHperipher eingesetzt.

PTH-Schnelltest

PTH (Parathormon)SchnelltestPTH-Bestimmung intraop. als biochem. Schnellschnitt, um den Erfolg anhand eines signifikanten PTH-Abfalls intraop. zu dokumentieren.

PTHrP (Parathormone-related Protein) $$$

Durch Sekretion eines PTH-ähnlichen Proteins (Parathormone-related Parathormone-related Protein (PTHrP)Protein, PTHrP (Parathormone-related Protein)PTHrP) können Tumoren (v. a. Mamma-, Bronchial-, Nierenzell-Ca) Hyperkalzämien verursachen. PTHrP bindet dabei an den PTH-Rezeptor. Bei ansonsten völlig unterschiedlicher Sequenz sind 8 der ersten 13 Aminosäuren (N-terminales Ende) mit PTH identisch. PTHrP wird physiologisch während der Schwangerschaft in Uterus und Plazenta und während der Laktation in den Mammae exprimiert.
Neben PTHrP können weitere humorale Faktoren direkt von den Tumorzellen oder vom Immunsystem des Tumorpat. ausgehen und eine tumorassoziierte Hyperkalzämie, DDtumorassoziierteHyperkalzämie auslösen: TNF-α/β, Transforming Growth Factor (TGF-)α, IL-1a, IL-1b, IL-6, 1,25(OH)2-Vit. D3 (12.6.2) oder Prostaglandine. Diese Faktoren beeinflussen z. B. die biol. Effekte von PTHrP an den rezeptortragenden Zielorganen und spielen eine wichtige Rolle in der Regulation der Osteoklastenaktivität (Knochenmetastasen, Osteolysen).
IndikationenBestimmung nur in seltenen Fällen mit unklarem klin. Bild, z. B.:
  • Frage nach Zweittumor bei hämatol. Systemerkr.

  • Bei älteren Pat. möglicherweise gleichzeitiges Vorliegen von pHPT und Malignom

  • Ausschluss eines Vit.-D-vermittelten Mechanismus

Untersuchungsmaterial0,5 ml Serum oder EDTA-Plasma. Blutprobe spätestens nach 30 Min. abzentrifugieren, Serum < –20 °C einfrieren (max. 2 Mon.).
BestimmungsmethodeRIA bzw. heute meist IRMA/ILMA.
ReferenzbereichAssayabhängig bzw. laborintern.
BewertungBei TumorhyperkalzämieTumorhyperkalzämie ist PTH ↓ oder im untersten Normbereich. Der Nachweis tumorassoziierter Faktoren bei bekanntem Tumorleiden hat i. d. R. keine klin. Konsequenz. Die Bedeutung von PTHrP als Tumormarker im Follow-up unter Therapie ist noch ungeklärt.
Störungen und BesonderheitenAkkumulation von Fragmenten bei gestörter Nierenfunktion wie bei älteren unspez. PTH-Assays (s. o.).

Vitamin D

Grundlagen

Vit. D ist an der Homöostase des Calciumhaushalts und der Mineralisation des Knochens beteiligt. Bei Absinken des ionisierten Calciums wird über PTH die renale 1α-Hydroxylierung von Vit. D zum stoffwechselaktiven 1,25-Vit. D3 stimuliert (Abb. 12.2). 1,25-(OH)2-Vit. D3 fördert zusammen mit PTH die Freisetzung von Calcium (und Phosphat) aus dem Knochen und dessen intestinale Absorption. 1,25-(OH)2-Vit. D3 hemmt die Sekretion von PTH über einen dir. neg. Feedbackmechanismus. Bei erhöhten Konz. von ionisiertem Calcium in der Extrazellularflüssigkeit kommen spiegelbildliche Mechanismen zum Tragen. Vit. D ist ein calcitropes (Steroid-)Hormon.

Vitamin D $$$

Vit. D (25-OH Vit. D, 25-Hydroxycholecalciferol, Calcidiol). Vitamin D
IndikationenV. a.Vitamin DMangel Vit.-D-Mangel; 25-OH-Vit. D spiegelt den Vit.-D-Status am besten wider (Speichervitamin D).
UntersuchungsmaterialPat. nüchtern. 1 ml Serum lichtgeschützt und gekühlt aufbewahren. Bei Analyse innerhalb von 2 d ist kein Einfrieren erforderlich.
BestimmungsmethodeECLIA, LC-MS/MS, andere.
ReferenzbereichTab. 12.7.
Bewertung
Erniedrigte Werte:
  • Vit.-D-Mangel durch:

    • Mangelnde Sonnenexposition (jahreszeitabhängig), verminderte intestinale Aufnahme, „Büromenschen“, ältere Menschen und Heimbewohner, großflächiges Bedecken der Haut durch Textilien (z. B. Ordenstracht, Tschador)

    • Sonnenschutzmittel mit UVB-Filter

    • Mangelernährung, Malabsorption, z. B. Zöliakie/Sprue, entzündl. Darmerkr.

  • Diab. mell., metab. Sy.

  • Erhöhter Vit.-D-Bedarf: Kinder, Wachstum (v. a. in Komb. mit UV-Mangel), Schwangerschaft und Laktation

  • Erhöhter Metabolismus: Antiepileptika (Diphenylhydantoin und Barbiturate), bei pHPT möglich

  • Renale Verluste, Peritonealdialyse, nephrotisches Sy.

Erhöhte Werte:
  • Vit.-D-Hypervitaminose; Übertherapie mit Vit. D

  • !

    Keine Erfassung einer Überdosierung mit Dihydrotachysterol (AT 10®) oder Calcitriol

  • Blutabnahme unter hochdosierter Heparintherapie.

  • Exzessive UV-Lichtexposition

Störungen und BesonderheitenDurch hohe Blutfette sind Störungen möglich. Lithium-Heparin-Plasma für Bestimmung nicht geeignet. Ggf. Rücksprache mit Bestimmungslabor.

Vitamin D3 $$$

Vit. D3 (1,25-OH Vit. D3, 1,25-Di-OH Cholecalciferol, Calcitriol).Vitamin Dbiologisch aktives (D3) Der Vit.-D3-Spiegel ist physiologisch eine Funktion der renalen Aktivität der 1α-Hydroxylase. Eine entsprechende Metabolisierungsstörung kann somit erfasst werden.
Indikationen
  • V. a. Störung des Vit.-D-Metabolismus

  • DD unklarer Hyperkalzämien

UntersuchungsmaterialPat. nüchtern. 1 ml Serum, Plasma. Blutprobe spätestens nach 30 Min. abzentrifugieren, Serum < –20 °C einfrieren. Dialysepat.: morgens nüchtern vor der Dialysebehandlung. Proben müssen lichtgeschützt werden.
BestimmungsmethodeRIA, CLIA, LC-MS.
ReferenzbereicheTab. 12.12.
Bewertung
Erniedrige Werte:
  • Niereninsuff., nephrotisches Sy.

  • Schwerer Vit.-D-Mangel

  • Vit.-D-abhängige RachitisRachitis (VDDR) Typ I = 1α-Hydroxylasemangel

  • Hypoparathyreoidismus, Pseudohypoparathreoidismus

  • Hypophosphatämie (12.3): autosomal-dominante Hypophosphatämie, X-chromosomale Hypophosphatämie (= Vit.-D-resistente Rachitis)

  • Hyperthyreose

  • Hyperkalzämie durch Dihydrotachysterol

  • Cadmiumintoxikation

Erhöhte Werte:
  • Mäßiger Vit.-D-Mangel (kompensatorisch)

  • Nach Beginn der Substitution eines Vit.-D-Mangels, exogene Zufuhr (Rocaltrol®)

  • Granulomatöse Erkr., v. a. Sarkoidose (M. Boeck), Tbc

  • Erhöhter Bedarf: Schwangerschaft, Wachstum, aktive Akromegalie

  • pHPT

  • Hypothyreose

  • Z. n. Nierentransplantation

  • Vit.-D-Rezeptordefekt, Vit.-D-abhängige Rachitis Typ II

  • Evtl. bei Lymphomen

Störungen und BesonderheitenD3-Bestimmung zur Beurteilung des Vit.-D-Status ungeeignet. Durch hohe Blutfette sind Störungen möglich. Ggf. Rücksprache mit Bestimmungslabor.

Marker des Knochenaufbaus

Knochenalkalische Phosphatase $$$

Knochenalkalische PhosphataseDie gesamtalkalische Phosphatase (AP, 5.6) setzt sich aus der Aktivität verschiedener Isoenzyme zusammen. Das knochenspezifische Isoenzym (bone-specific Bone-specific AP (BAP)AP, BAP (Bone-specific Alkaline Phosphatase)BAP, Ostase oder Knochen-AP) weist als reines Osteoblastenprodukt eine hohe Knochenspezifität auf. Die anderen Isoenzyme haben ihren Ursprung in Leber, Intestinum und Plazentagewebe. Die Aktivität der Gesamt-AP beim gesunden Erw. stammt zu etwa gleichen Teilen aus Knochen und Leber.
Indikationen
  • Bei begründetem V. a.Osteopathie eine Osteopathie und wenn die path. erhöhte Gesamt-AP aufgrund einer begleitenden hepatobiliären Erkr. nicht sicher zugeordnet werden kann.

  • !

    Für die meisten metabolischen Knochenerkr. – insb. die Verlaufskontrolle eines M. Paget-KrankheitPaget – ist aus klin. Sicht die Sensitivität der Gesamt-AP als absolut gleichwertig einzustufen. Die Bestimmung der Gesamt-AP ist billiger und einfach verfügbar.

  • Monitoring einer osteoanabolen Therapie z. B. mit PTH, RANK-Liganden-AK, Cathepsin-K-Inhibitoren, Strontiumranelat, Fluoriden.

Untersuchungsmaterial1 ml Serum, Plasma, ohne Kühlung stabil.
BestimmungsmethodeElektrophorese, EIA, LIA, IRMA.
ReferenzbereichTab. 12.8.
BewertungErhöhte Werte ggü. einem altersentsprechenden Vergleichskollektiv zeigen eine erhöhte Osteoblastenaktivität an. Erhöhte BAP-Werte bei einer High-Turnover-High-Turnover-OsteoporoseOsteoporose sind unter einer effektiven antiresorptiven Therapie rückläufig.
  • Erhöhte Werte: z. B. M. Paget, Knochenmetastasen, Osteomalazie, Vit.-D-Mangel, HPT, Körperwachstum, Knochenfrakturen

  • Erniedrigte Werte: z. B. Hypoparathyreoidismus, hoch dosierte Glukokortikoidmedikation

Störungen und Besonderheiten
Falsch hohe Werte: Kreuzreaktivität mit AP-Isoenzymen bei starker Erhöhung insb. der Leber-AP (abhängig von Qualität des Assays).

Osteocalcin $$$

OsteocalcinOsteocalcin (OC) ist ein Marker von hoher Spezifität zur Beurteilung des Knochenumsatzes (Tab. 12.3). OC wird nur durch aktive Osteoblasten synthetisiert. Die Osteocalcinsynthese wird regulativ von 1,25 (OH)2-Vit. D3 beeinflusst.
Indikationen
  • Therapiekontrolle einer OsteoporoseOsteocalcinOsteoporose (klin. Effektivität noch nicht gesichert)

  • Beurteilung der Osteoblastenhemmung unter Glukokortikoidtherapie

UntersuchungsmaterialPat. nüchtern. Immer morgens abnehmen. 1 ml Serum oder Plasma (EDTA/Heparin), Blutprobe spätestens nach 30 Min. abzentrifugieren, Serum < –20 °C einfrieren.
BestimmungsmethodeECLIA, andere.
ReferenzbereicheTab. 12.9.
BewertungDie OC-Spiegel steigen zwar häufig nach der Menopause mit progredientem Östrogenmangel an, der OC-Absolutwert erlaubt aber keine Differenzierung zwischen Gesunden und Kranken. Bei Vorliegen von Osteoporose weisen stark erhöhte OC-Werte auf einen High-Turnover hin → vorwiegend antiresorptive Therapie.
  • Erhöhte Werte: ↑ Knochenumbau mit ↑ Osteoblastenaktivität, z. B. Fraktur, HPT, Knochenmetastasen, prim. Osteoporosen (< ⅓ d. F.), Osteomalazie

  • Erniedrigte Werte: ↓ Osteoblastenaktivität z. B. bei Glukokortikoid-Osteopathie

Störungen und Besonderheiten
  • Tageszeitliche Schwankungen, physiol. OC-Peak am frühen Morgen.

  • OC-Messwerte unterschiedlicher Assays sind nicht sicher vergleichbar. Dies ergibt sich daraus, dass i. S. entstehende OC-Fragmente von den Assays in unterschiedlicher Weise erfasst werden.

  • Falsch hohe Werte: Niereninsuff. (Akkumulation von OC-Fragmenten).

  • Falsch niedrige Werte: Verlust an Immunreaktivität bei Latenzzeiten in der Probenverarbeitung oder unzureichender Kühlung.

PICP (Prokollagen-I-carboxyterminales Propeptid) $$$

Etwa 90 % Prokollagen-I-carboxyterminales Propeptidder PICP (Prokollagen-I-carboxyterminales Propeptid)Matrixproteine des Knochens bestehen aus Typ-I-KollagenKollagen. Die Osteoblasten synthetisieren als Präkursor Prokollagen, das an beiden Seiten des Moleküls noch durch sog. Extensionspeptide charakterisiert ist. Diese werden nach Sekretion des Prokollagens vom aminoterminalen Ende (NP) und vom carboxyterminalen Ende (CP) abgespalten und in die Zirkulation freigesetzt. Das Prokollagen-I-carboxyterminale Propeptid (PICP) entsteht somit äquimolar bei der Typ-I-Kollagensynthese. Es ist also ein indirekter Marker der Osteoblastentätigkeit. Das Prokollagen-I-aminoterminales Propeptid (PINP) wird seltener als Marker eingesetzt (Tab. 12.3).
Indikationen
  • Osteoporose oder Therapiekontrolle 3– 6 Mon. nach Therapiebeginn

  • Marker der Osteoblastentätigkeit/Knochenneubildung: klin. Einsatz noch nicht klar definiert

Untersuchungsmaterial1 ml Serum oder Plasma (EDTA/Heparin).
BestimmungsmethodeELISA.
ReferenzbereichErw.: 50–200 ng/ml.
Bewertung
  • Abnahmezeitpunkt (zirkadianer Rhythmus), Normbereiche des Bestimmungslabors beachten. Unterschiede nach Assay, Labor, Alter (Wachstumsphase), Geschlecht.

  • PICP-Spiegel korrelieren mit der KnochenneubildungKnochenneubildungsrate.

Sehr hohe Stabilität ggü. Wärme und Degradation (Vorteil ggü. anderen Markern)!

Störungen und Besonderheiten
Falsch hohe Werte: möglicherweise bei Wundheilungsvorgängen (Fibroblastenaktivität). Typ-I-Kollagen wird auch in Haut und Bindegewebe synthetisiert, somit eingeschränkte Spezifität als Marker der Knochenneubildung.

Marker des Knochenabbaus

Hydroxypyridinium-Crosslinks $$$

Hydroxypyridinium-CrosslinksKollagenfibrillen bilden durch Kondensation von Lysin- oder Hydroxylysinresten Quervernetzungsprodukte (CrosslinksCrosslinks) zur strukturellen Stabilisierung. Zwei Hydroxypyridinium-Crosslinks werden unterschieden: DesoxypyridinolinDesoxypyridinolin (DPYRI) Pyridinolinund Pyridinolin (PYRI). Bei der Aufspaltung der Kollagene i. R. des osteoklastären Knochenabbaus gelangen die Crosslinks in die Zirkulation und werden renal eliminiert.
Indikationen
  • Reserveparameter, abgelöst durch Bestimmung der β-Crosslaps

  • Marker einer erhöhten Knochenresorption (z. B. M. Paget, Knochenfiliae, Osteoporose mit hohem Turnover; Tab. 12.3)

Untersuchungsmaterial10 ml Urin. Tagesrhythmik beachten → für den Absolutwert 24-h-Sammelurin oder Morgenurin verwenden. Bei Verlaufskontrollen vergleichbare Sammelperioden beachten bzw. Gewinnung eines Spontanurins zu vergleichbaren Zeiten.
BestimmungsmethodeHPLC, ELISA.
ReferenzbereicheTab. 12.10.
Bewertung erhöhter WerteAnzeichen für eine gesteigerte Knochenresorptionsrate. Unter effektiver antiresorptiver Osteoporosetherapie Abfall der Ausscheidung.
Störungen und BesonderheitenTagesrhythmik beachten! Bei Knorpelabbau (Arthritiden) können v. a. PYRI-Erhöhungen resultieren.

β-Crosslaps $$$

Beta-CrosslapsCrosslapsTyp-I-Kollagen-Typ-I-Kollagen-TelopeptideTelopeptide sind Abbauprodukte des Typ-I-Kollagens und werden beim Knochenabbau infolge der Osteoklastenaktivität freigesetzt. β-Beta-CrosslapsCrosslaps reflektieren den KollagenKollagenabbau aus reifem Knochen (Tab. 12.3).
Indikationen
  • Nachweis einer erhöhten Knochenresorption

  • Therapie- und Verlaufskontrolle einer antiresorptiven Therapie

UntersuchungsmaterialMorgens nüchtern, Serum, EDTA-Plasma, Heparin-Plasma.
BestimmungsmethodeECLIA, ELISA, andere.
ReferenzbereichTab. 12.11.
Bewertung
  • Erhöhte β-Crosslaps: Anzeichen für gesteigerte Knochenresorptionsrate

  • Erniedrigte Werte: Osteoklastenhemmertherapie

Störungen und BesonderheitenStarke Nahrungsabhängigkeit.

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