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B978-3-437-22235-1.00008-5

10.1016/B978-3-437-22235-1.00008-5

978-3-437-22235-1

Abb. 8.1

[L157]

Typisches Trennmuster der Lipoprotein-Subklassen im Dichtegradienten nach UltrazentrifugationLDL-CholesterinSubklassen

Abb. 8.2

[L157]

Beispielgradient mit den Konzentrationen der in den Fraktionen gemessenen Parameter

Abb. 8.3

[L231]

Grafische Darstellung der LDL-PartikeleigenschaftenLDL-CholesterinPartikeleigenschaften

Primäre HyperlipoproteinämienHypertriglyzeridämiefamiliäreHyperlipoproteinämiefamiliäre kombinierteDysbetalipoproteinämie

Tab. 8.1
Familiäre Hypercholesterinämien (FH)
LDL-Rezeptor-Mutationen
(85–90 % der FH)
Defekt: Mutationen im LDL-Rezeptor-Gen (OMIM 606945)
Erbgang: autosomal dominant
Häufigkeit: heterozygot: 1 : 300–500
homozygot bzw. komb. heterozygot: 1 : 300.000–1.000.000
Labor: heterozygot: LDL-Chol > 190 mg/dl (> 5 mmol/l)homozygot bzw. komb. heterozygot: LDL-Chol > 400 mg/dl (> 10 mmol/l)
Klinik:
  • Betroffen ca. 50 % der Erstgradverwandten

  • Tendinöse Xanthome

  • Schwere, frühzeitige und generalisierte Atherosklerose

Apolipoprotein-B100-Mutationen
(2–7 % der FH)
Defekt: Mutationen im Apo-B-Gen (OMIM 107730)
Erbgang: autosomal dominant
Labor:
  • LDL-Chol > 190 mg/dl (> 5 mmol/l)

  • ↑ sdLDL-Anteil

Klinik:
  • Betroffen ca. 50 % der Erstgradverwandten

  • Tendinöse Xanthome (fakultativ)

  • Frühzeitige KHK bes. bei Männern

PCSK9-Mutationen
(< 3 % der FH)
Defekt: Gain-of-Function-Mutationen im PCSK9-Gen (OMIM 607786)
Erbgang: autosomal dominant
Labor: LDL-Chol > 190 mg/dl (> 5 mmol/l)
Klinik: KHK
LDLRAP1-Mutationen
(< 1 % der FH)
Defekt: Mutationen im LDL-Rezeptor-Adaptor-Protein 1-Gen (OMIM 605747)
Erbgang: autosomal rezessiv
Labor: Erhöhtes LDL-Chol nur bei homozygoter oder komb. heterozygoter Form
Klinik: KHK
Familiäre Hypertriglyzeridämien
Familiärer Lipoproteinlipase-Mangel Defekt: Mutationen im Lipoproteinlipase-Gen (OMIM 609708)
Erbgang: autosomal rezessiv
Häufigkeit: homozygot: 1 : 1.000.000
Labor:
  • Triglyzeride > 1.000 mg/dl (> 11 mmol/l)

  • Chylomikronen im Nüchternserum (Kühlschranktest)

  • LDL-Chol < 140 mg/dl (< 3,6 mmol/l)

Klinik:
  • Rezid. Pankreatitiden im Kindesalter

  • Hepatosplenomegalie

  • Eruptive Xanthome

  • Lipaemia retinalis

Familiärer Apo-CII-Mangel Defekt: Mutationen im Apo-CII-Gen (OMIM 207750)
Erbgang: autosomal rezessiv
Häufigkeit: homozygot sehr selten (20 beschriebene Familien)
Labor:
  • Triglyzeride > 500 mg/dl (> 5,7 mmol/l)

  • Chylomikronen im Nüchternserum (Kühlschranktest)

  • LDL-Chol < 140 mg/dl (< 3,6 mmol/l)

  • Apo CII i. S. ↓↓

Klinik:
  • Rezid. Pankreatitiden

  • Xanthome (seltener)

  • Hepatosplenomegalie (seltener)

Familiäre Hypertriglyzeridämie Defekt: multiple Defekte
Erbgang: autosomal dominant
Häufigkeit: 1 : 50–500
Labor:
  • Triglyzeride 200–500 mg/dl (2,3– 5,7 mmol/l)

  • LDL-Chol und HDL-Chol sind niedrig

Klinik:
  • Ausschlussdiagnose nach Ausschluss von sek. Hypertriglyzeridämie (Diab. mell.) und FKHL

  • Hepatosplenomegalie

  • Eruptive Xanthome

  • Lipaemia retinalis

Familiäre kombinierte Hyperlipoproteinämien
Familiäre komb. Hyperlipoproteinämie (FKHL) Defekt: multiple Defekte
Erbgang: autosomal dominant
Häufigkeit: 1 : 100
Labor:
  • Triglyzeride > 200 mg/dl (> 2,3 mmol/l)

  • LDL-Chol 160–190 mg/dl (< 4,9 mmol/l)

  • Apo B > 1,2 g/l

  • ↑ sdLDL-Anteil

Klinik:
  • Betroffen ca. 50 % der Erstgradverwandten

  • Keine Xanthome, häufigste Ursache der KHK

  • Metabolisches Sy.

Familiäre Dysbetalipoproteinämie (Typ-III-Hyperlipoproteinämie) Defekt: multiple Defekte + Apo-E2/E2-Homozygotie
Häufigkeit: 1 : 2.000
Labor:
  • Triglyzeride 250–600 mg/dl (2,9–6,8 mmol/l)

  • Cholesterin 250–600 mg/dl (6,5–15,5 mmol/l)

  • LDL-Chol < 130 mg/dl (< 3,4 mmol/l)

  • HDL-Chol < 40 mg/dl (< 1,0 mmol/l)

  • VLDL-Chol/Serum-Triglyzeride > 0,30

  • β-VLDL (Lipidelektrophorese, Ultrazentrifugation)

Klinik:
  • Männer 2- bis 3-mal häufiger betroffen als Frauen

  • Manifestation: ♂: > 20 J.; ♀: nach Menopause

  • Schwere frühzeitige KHK

  • Zerebrovaskuläre Insuff. (Karotisstenose)

  • pAVK

  • Palmare Xanthome

  • Handlinienxanthome (pathognomonisch)

Typische Lipoproteinmuster bei sekundären HyperlipoproteinämienHyperlipoproteinämiesekundäreHyperlipoproteinämieLipoproteinmuster

Tab. 8.2
Ursache Triglyzeride LDL HDL
Endokrinologische/Stoffwechselerkrankungen
Diab. mell. ↑↑ n
Adipositas n
Hypothyreose n/↑ ↑↑ n
Cushing-Sy. n
Anorexia nervosa n n
Akute intermittierende Porphyrie n n
Akromegalie n
Nierenerkrankungen
Niereninsuff. ↑↑ n/↑ n
Nephrotisches Sy. ↑↑ n/↓
Lebererkrankungen
Cholestase
Hepatitis n
Leberzirrhose
Immunsystem
Lupus erythematodes n/↑ n/↑ n
Monoklonale Gammopathie n/↑ n/↑
Medikamente
Betablocker ↑?
Thiazide n/↑ n/↑ n/↓
Glukokortikoide n/↑ n/↓
Östrogene n
Gestagene
Sonstige
Alkoholabusus n

Vereinfachte Differenzialdiagnostik der Lipoproteinstoffwechsel(störungen)DifferenzialdiagnostikLipoproteinstoffwechselstörungen

Tab. 8.3
TG Chol LDL-Chol HDL-Chol
Hypercholesterinämie
Hypertriglyzeridämie
Kombinierte HLP
HDL-Mangel

Risikokategorien nach den ESC/EAS-Leitlinien 2016Lipoproteinstoffwechsel(störungen)RisikokategorienLipoproteinstoffwechsel(störungen)SCORE-Algorithmus

Tab. 8.4
Sehr hohes Risiko
  • Dokumentierte KHK (MI, ACS, PCI, Koronararterien-Bypass, Schlaganfall, TIA, pAVK)

  • DM mit Endorganschäden (Proteinurie) oder weiteren Risikofaktoren (Rauchen, Hypertonie, Dyslipidämie)

  • Schwere CKD (GFR < 30 ml/min pro 1,73 m2)

  • SCORE ≥ 10 %

Hohes Risiko
  • Deutlich erhöhte einzelne Risikofaktoren (z. B. FH, BP ≥ 180/110 mmHg)

  • Die meisten Patienten mit Diab. mell.

  • Moderate CKD (GFR 30-59 ml/min pro 1,73 m2)

  • SCORE 5 bis < 10 %

Moderates Risiko
  • SCORE 1 bis < 5 %

Niedriges Risiko
  • SCORE < 1 %

Bewertung der Ergebnisse der Basisdiagnostik nach den ESC/EAS-Leitlinien 2016TriglyzerideESC/EAS-LeitlinienCholesterinESC/EAS-LeitlinienHDL-CholesterinESC/EAS-LeitlinienLDL-CholesterinESC/EAS-Leitlinien

Tab. 8.5
Wert (mg/dl) Bewertung Bemerkung
Triglyzeride < 150
(< 1,7 mmol/l)
normal Zielwert im Nüchternzustand (12 h Nahrungskarenz)
150–880
(1,7–10 mmol/l)
milde bis moderate Hypertriglyzeridämie Bei Hochrisikopat. mit > 200 mg/dl (> 2,3 mmol/l) medikamentöse Behandlung erwägen
> 880
(> 10 mmol/l)
schwere Hypertriglyzeridämie Pankreatitisrisiko ↑
Cholesterin < 200
(< 5,2 mmol/l)
wünschenswert
200–290
(5,2–7,5 mmol/l)
grenzwertig hoch Für adäquate Risikoanalyse LDL-Chol und HDL-Chol bestimmen
> 290
(> 7,5 mmol/l)
hoch Einstufung als hohes Risiko
LDL-Chol < 70 sehr niedrig Zielwert für Pat. mit sehr hohem Risiko
70 bis < 100 niedrig Generell optimalZielwert für Pat. mit hohem Risiko
100 bis < 155 normal bis grenzwertig hoch Akzeptabel für Primärprävention bei niedrigem Risiko
155 bis < 190 hoch Pharmakotherapie erwägen ab moderatem Risiko
≥ 190 sehr hoch Pharmakotherapie immer indiziert
HDL-Chol(Bewertung Tab. 8.6) ♂: < 40
(< 1,0 mmol/l)
niedrig KHK-Risiko ↑
♀: < 48
(< 1,2 mmol/l)
niedrig KHK-Risiko ↑

Bewertung HDL-HDL-CholesterinBewertungCholesterinspiegel

Tab. 8.6
Beurteilung mg/dl mmol/l
Niedrig < 40 (♂)
< 48 (♀)
< 1,0
< 1,2
Akzeptabel 40–60 (♂)
48–60 (♀)
1,0–1,6
1,2–1,6
Hoch > 60 > 1,6

Umrechnung: 1 mg/dl = 0,0259 mmol/l; 1 mmol/l = 38,67 mg/dl

Bewertung LDL-LDL-CholesterinBewertungCholesterinspiegel

Tab. 8.7
Bewertung mg/dl mmol/l
Sehr niedrig < 70 < 1,8
Niedrig 70–100 1,8–2,6
Normal bis grenzwertig hoch 100–155 2,6–4,0
Hoch 155–190 4,0–4,9
Sehr hoch > 190 > 4,9

Umrechnung: 1 mg/dl = 0,0259 mmol/l; 1 mmol/l = 38,67 mg/dl

Zielwerte für LDL-LDL-CholesterinZielwerte nach ESC/EAS-LeitlinienCholesterin nach den ESC/EAS-Leitlinien 2016

Tab. 8.8
Risikokategorie Zielwert LDL-Chol Pharmakotherapie ab LDL-Chol
Sehr hohes Risiko
(SCORE > 10 %)
< 70 mg/dl (1,8 mmol/l)
oder
Senkung um 50 % bei LDL-Chol-Ausgangswerten zwischen 70–135 mg/dl (1,8–3,5 mmol/l)
≥ 70 mg/dl (1,8 mmol/l) → immer
Hohes Risiko
(SCORE 5–10 %)
< 100 mg/dl (2,6 mmol/l)
oder
Senkung um 50% bei LDL-Chol-Ausgangswerten zwischen 100–200 mg/dl (2,6–5,2 mmol/l)
70–100 mg/dl (1,8–2,6 mmol/l) → optional
≥ 100 mg/dl (2,6 mmol/l) → immer
Moderates Risiko
(SCORE 1–5%)
< 115 mg/dl (3,0 mmol/l) ≥ 100 mg/dl (2,6 mmol/l) → optional
Niedriges Risiko
(SCORE < 1 %)
< 115 mg/dl (3,0 mmol/l) ≥ 190 mg/dl (2,6 mmol/l) → optional

Obligatorisch sind therapeutische Lebensstiländerungen immer erste und begleitende Maßnahme.

Bewertung der Nüchtern-TriglyzeridspiegelTriglyzerideNüchternwerte

Tab. 8.9
Bewertung mg/dl mmol/l
Wünschenswert < 150 < 1,7
Grenzwertig hoch 150–200 1,7–2,3
Hoch 200–880 2,3–10
Sehr hoch > 880 > 10

Umrechnung: 1 mg/dl = 0,0114 mmol/l; 1 mmol/l = 87,5 mg/dl

Lipoproteinstoffwechsel

Dietmar Plonné

  • 8.1

    Diagnosestrategie152

    • 8.1.1

      Grundlagen der Diagnostik152

    • 8.1.2

      Basisdiagnostik155

    • 8.1.3

      Erweiterte Diagnostik158

    • 8.1.4

      Spezielle Diagnostik158

  • 8.2

    Cholesterin $158

  • 8.3

    LDL-Cholesterin $160

  • 8.4

    Non-HDL-Cholesterin $162

  • 8.5

    HDL-Cholesterin $162

  • 8.6

    Triglyzeride $163

  • 8.7

    Lipoprotein-elektrophorese $$165

  • 8.8

    Ultrazentrifugation (LipoDens®) $$166

  • 8.9

    NMR-Spektroskopie (LipoComplete®) $$168

  • 8.10

    Lipoprotein (a) $$170

  • 8.11

    Apolipoprotein B (Apo B100) $$171

  • 8.12

    Apolipoprotein AI (Apo AI) $$172

  • 8.13

    Spezielle Lipoproteindiagnostik172

    • 8.13.1

      Molekularbiologische Methoden172

    • 8.13.2

      Apolipoproteine und Enzyme176

Diagnosestrategie

Grundlagen der Diagnostik

Lipoproteinstoffwechsel(störungen)s. a. HyperlipoproteinämieHyperlipoproteinämien können genet. bedingt sein (prim., Tab. 8.1) oder als Folge von Grunderkr. (sek., Tab. 8.2) auftreten. Für praktische Zwecke reicht eine Differenzierung der Hyperlipoproteinämien mittels Basisdiagnostik (8.1.2) in
  • Hypercholesterinämien,

  • Hypertriglyzeridämien und

  • komb. Hyperlipoproteinämien

meist aus. Mit der erweiterten Diagnostik (8.1.3) können die häufig begleitenden Dyslipoproteinämien (atypische Lipoproteine, β-VLDL, kleine, dichte[small dense LDL, sdLDL]) erfasst werden. Die Spezialdiagnostik (8.1.4) dient der differenzialdiagn. Abklärung der prim. Hyperlipoproteinämien.

Basisdiagnostik

HyperlipoproteinämieBasisdiagnostikGesamt-Chol Lipoproteinstoffwechsel(störungen)Basisdiagnostik(8.2), LDL-Chol (8.3), Non-HDL-Chol (8.4) HDL-Chol (8.5), Triglyzeride (8.6).
IndikationenCholesterinBasisdiagnostikFettstoffwechselstörungen, Differenzialdiagnostik
  • Gesundheitsvorsorge: HDL-CholesterinBasisdiagnostikJeder gesunde Erw. im Abstand von 5 J.

  • Abschätzung des kardiovaskulären Risikos im Kontext nicht lipidassoziierter Risikofaktoren

  • Bei allen Pat. mit anamnestisch feststellbaren Risikofaktoren (KHK, Diab. mell., AVK, zerebrovaskuläre Insuff., Hypo- und Hyperthyreose)

  • Abklärung von Lipidstoffwechselstörungen bei klin. Verdacht (Xanthelasmen, Arcus lipoides, Lipaemia retinalis, Xanthome, Gelenkbeschwerden, abdom. Beschwerden)

  • DD der Hyperlipoproteinämien (Hypercholesterinämie, Hypertriglyzeridämie, komb. Hyperlipoproteinämie)

Patientenvorbereitung für korrekte Erstdiagnose
  • Gewohnte isokalorische Ernährung und stabiles KG über mind. 3 Wo.

  • Absetzen lipidwirksamer Pharmaka für 3–6 Wo.

  • Absolute Alkoholkarenz für mind. 3 d

  • 12–14 h Nahrungskarenz vor Blutabnahme (kein Kaffee, Milch, Zucker)

  • 3 Wo. nach leichten Erkr. (Inf., Verletzungen)

  • Wiederholungsbestimmung nach ca. 4 Wo. mit konsistentem Befund

  • !

    Bei deutlich erhöhten Triglyzeridwerten erneute Messung der Triglyzeridkonz. nach mind. 1-wöchiger Alkoholkarenz

  • Bei Myokardinfarkt Blutabnahme innerhalb von 6–8 h nach dem Ereignis (nachts und am Wochenende Blut asservieren!)

  • Nicht unter Heparintherapie

  • 2–3 h vor Blutabnahme keine körperlichen Anstrengungen

  • Venenstauung möglichst weniger als 3 Min. (nach 5 Min. bereits 10–15 % höhere Werte!)

  • Blutentnahme bevorzugt am sitzenden Pat.

BewertungAnhand der Basisdiagnostik lassen sich vier Grundstörungen differenzieren (Tab. 8.3).
Für die Abschätzung des individuellen kardiovaskulären Risikos sind neben der Basisdiagnostik noch weitere Risikofaktoren zu berücksichtigen: Lipoproteinstoffwechsel(störungen)Risikofaktoren
  • Alter (♂ ≥ 45 J.; ♀ ≥ 55 J. oder vorzeitige Menopause)

  • HDL-Chol

    • ♂: < 40 mg/dl (< 1,0 mmol/l)

    • ♀: < 48 mg/dl (< 1,2 mmol/l)

  • Zigarettenrauchen

  • Diab. mell. (KHK-Äquivalent)

  • Chron. Nierenerkr.

  • Hypertonie (≥ 140/90 mmHg oder antihypertensive Behandlung)

  • Pos. Familienanamnese für frühzeitige KHK (Erstgradverwandte: männliche < 55 J.; weibliche < 65 J.)

  • Ergänzende Parameter, die zu einer verbesserten Risikostratifizierung beitragen können: kleine, dichte LDL (sdLDL), Lp(a), Homocystein, hsCRP, Fibrinogen, Adiponektin

Zur Ermittlung des Risikos, innerhalb der nächsten 10 J. einen Herzinfarkt zu erleiden, eignen sich folgende Hilfsmittel:
Intervention
  • Bei sek. Hyperlipoproteinämien steht immer Behandlung der Grunderkr. im Vordergrund.

  • Am Anfang jeder lipidsenkenden Therapie immer diätetische Maßnahmen und Lebensstiländerungen (Nichtrauchen, Intensivierung der körperlichen Aktivität, Gewichtsabnahme). Ziel: max. Minimierung zusätzlicher Risikofaktoren.

  • Bei Nichterreichen der Zielwerte (Tab. 8.9) nach 3 Mon. ist medikamentöse Therapie mit Lipidsenkern indiziert:

    • Hypercholesterinämie: Statine evtl. in Komb. mit einem Chol-Absorptionshemmer (Ezetimib), PCSK9-Inhibitoren bei FH und/oder Statinintoleranz

    • Hypertriglyzeridämie: Fibrate, Omega-3-Fettsäuren, Statine

    • Komb. Hyperlipoproteinämie: Statine, Fibrate

Erweiterte Diagnostik

  • Lipoproteinelektrophorese (8.7) Hyperlipoproteinämieerweiterte DiagnostikLipoproteinstoffwechsel(störungen)erweiterte Diagnostik

  • Ultrazentrifugation (LipoDens®) (8.8)

  • NMR-Spektroskopie (LipoComplete®) (8.9)

  • Lipoprotein (a) (8.10)

  • Apo B, Apo AI (8.11, 8.12)

Spezielle Diagnostik

  • Familiäre Hypercholesterinämie (FH) (8.13.1)

  • Mutationen im Lipoproteinlipase-Gen (LPL-Gen) (8.13.1)

  • Apo-E-Genotypisierung (8.13.1)

  • CETP-Genanalyse (8.13.1)

  • SLCO1B1-Genotypisierung (8.13.1)

  • Apo CII (8.13.2)

  • Lipoproteinassoziierte Phospholipase A2 (Lp-PLA2) (8.13.2)

Cholesterin $

Lipoproteinstoffwechsel(störungen)CholesterinCholesterin (Chol) wird sowohl exogen mit der Nahrung zugeführt als auch Cholesterinendogen hauptsächlich in Leber und Darm synthetisiert. Haupttransportpartikel im Blut sind die LDL, gefolgt von HDL, VLDL und IDL. Die Hypercholesterinämie (↑ LDL-Chol) gilt als wichtigster Risikofaktor der AtheroskleroseAtheroskleroseHypercholesterinämie.
IndikationenIndikationen der Basisdiagnostik 8.1.2.
Untersuchungsmaterial
  • Serum, Plasma. Stabilität: 5 d bei RT, 7 d bei 4 °C, 6 Mon. bei –20 °C.

  • Patientenvorbereitung Basisdiagnostik 8.1.2.

  • Der Chol-Spiegel ist relativ unbeeinflusst von der Nahrungsaufnahme, sodass in Ausnahmefällen auch postprandiale Proben gemessen und interpretiert werden können.

BestimmungsmethodeVollenzymatische kolorimetrische Methode mit Hydrolyse von Cholesterinestern durch Cholinesterase und anschließende Oxidation des freien Chol durch Cholesterinoxidase zu Cholestenon und H2O2. Das H2O2 kann mittels verschiedener Indikatorreaktionen quantifiziert werden (Peroxidase, Katalase).
BewertungDer Chol-Spiegel ist allein wenig aussagekräftig → immer im Zusammenhang mit allen Parametern der Basisdiagnostik interpretieren (8.1.2).
  • Lediglich bei Chol-Werten < 200 mg/dl (5,2 mmol/l) und Triglyzeridwerten < 150 mg/dl (1,7 mmol/l) kann eine Hyperlipoproteinämie mit hoher Wahrscheinlichkeit ausgeschlossen werden.

  • !

    Bei Werten > 200 mg/dl (5,2 mmol/l) muss immer eine Differenzierung in LDL- und HDL-Chol erfolgen. Entscheidend für Risikostratifizierung und Therapiemonitoring ist das LDL-Chol.

  • Werte > 290 mg/dl (7,5 mmol/l) sind stets als hohes Risiko einzustufen.

Erhöhte Werte:
  • Prim. Hypercholesterinämien (Tab. 8.1)

  • Sek. Hypercholesterinämien (Tab. 8.2): Hypercholesterinämiesekundäre

    • Grundkrankheiten: chron. Niereninsuff., nephrotisches Sy., chron. Leber- und Gallenwegserkr. (bes. PBC), Hypothyreose, Diab. mell. (schlecht eingestellt)

    • Lebensstil/Ernährung: Bewegungsmangel, Überernährung, einseitig fettreiche Ernährung

    • Medikamente: Gestagene (orale Kontrazeptiva), Glukokortikoide, Diuretika, Betablocker

  • Physiologisch am Ende der Schwangerschaft (2./3. Trimenon)

Erniedrigte Werte:
  • Hypo- bzw. Abetalipoproteinämie (8.3, LDL-Bestimmung; 8.11, Apo-B-Bestimmung)

  • Schwere konsumierende Erkr. (Malignome, chron. Inf., OPs, Polytrauma)

  • Hyperthyreose

  • Leberinsuff.

  • Medikamente: Cholesterinsenker

Störungen und Besonderheiten
  • Falsch hohe Werte durch:

    • Längere Venenstauung (> 3 Min.).

    • Phytosterole werden miterfasst und können bei der seltenen Phytosterolämie als mäßige Hypercholesterinämie fehlinterpretiert werden.

  • Falsch niedrige Werte (bei H2O2-basierten Methoden) durch:

    • Ascorbinsäure > 3 mg/dl.

    • Bili > 20 mg/dl.

LDL-Cholesterin $

Die Low-Density-Lipoproteine (LDL) sind die LDL-CholesterinHauptträger des Cholesterins (75 %) und die wichtigsten Transportvesikel für Vit. CholesterinLDLE im Plasma. Die LDL sind einer der Hauptrisikofaktoren für die Entstehung der Atherosklerose, wobei insb. die durch oxidative Prozesse modifizierten LDL (oxLDL) die Plaquebildung und -progression verursachen. LDL-Chol ist die Basis für die wichtigsten Präventions- und Therapieempfehlungen und Primärziel aller lipidsenkenden Maßnahmen.
Indikationen
  • Indikationen der Basisdiagnostik 8.1.2

  • Zielwerteinstellung in Abhängigkeit von der Risikokategorie (Tab. 8.8)

  • Therapiemonitoring (Lebensstiländerung, Diäten, lipidsenkende Medikamente, Behandlung der Grunderkr. bei sek. Hypercholesterinämien)

Untersuchungsmaterial
  • Serum, Plasma. Stabilität: 2 d bei RT, 14 d bei 4 °C.

  • Patientenvorbereitung Basisdiagnostik 8.1.2.

  • LDL-Chol ist relativ unbeeinflusst von der Nahrungsaufnahme, sodass in Ausnahmefällen auch postprandiale Proben mittels LDL-Direktmethoden (nicht mittels Friedewald-Formel!) gemessen und interpretiert werden können.

Bestimmungsmethoden
A. Berechnung des LDL-Chol mittels Friedewald-Formel: LDL-CholesterinFriedewald-FormelFriedewald-Formel
  • In mg/dl: LDL-Chol = Gesamt-Chol – HDL-Chol – TG/5

  • In mmol/l: LDL-Chol = Gesamt-Chol – HDL-Chol – TG/2,2

Vorteile:
  • Kostengünstig, keine zusätzliche Messung nötig

  • Ausgiebige Erfahrung vorhanden

Nachteile:
  • Mangelhafte Präzision (Variationskoeffizient VK > 12 %)

  • Nur anwendbar für Nüchternserum ohne Chylomikronen

  • Nur anwendbar, wenn Triglyzeride < 400 mg/dl

  • Erhöhte Unpräzision bei Triglyzeriden > 200 mg/dl

  • Nicht anwendbar bei Anwesenheit atypischer VLDL (β-VLDL bei Dysbetalipoproteinämie)

  • Problematisch bei Diab. mell.

B. Direkte homogene Assays der 3. Generation: LDL-CholesterinDirektassays
Verschiedene Varianten:
  • Blockade der Nicht-LDL und enzymatische Bestimmung des LDL-Chol

    Schritt 1: Solubilisierung der Nicht-LDL mit Surfactant-Komb. und anschließender enzymatischer Abbau dieses Cholesterins ohne Farbreaktion

    Schritt 2: Solubilisierung der LDL mit einer 2. Surfactant-Komb. und enzymatische Bestimmung dieses Cholesterins mit Farbreaktion

    Schritt 1: Maskierung der LDL mit Schutzreagenz und enzymatischer Abbau des nicht maskierten Cholesterins ohne Farbreaktion

    Schritt 2: Demaskierung der LDL und enzymatische Bestimmung des verbleibenden Cholesterins mit Farbreaktion

Vorteile:
  • Hervorragende Präzision (VK < 4 %)

  • Akzeptable Richtigkeit auch bei erhöhten Triglyzeriden bis 1.000 mg/dl

  • Messung auch in postprandialen Proben möglich

Nachteil: fehlerhafte Werte bei Anwesenheit atypischer VLDL (β-VLDL)
BewertungDie Bewertung des LDL-Cholesterinspiegels (Tab. 8.7) muss im Zusammenhang mit den Parametern der Basisdiagnostik und allen zusätzlichen Risikofaktoren erfolgen (8.1.2, Bewertung Basisdiagnostik). Das aus allen Risikofaktoren ermittelte Gesamtrisiko (Tab. 8.4, SCORE-Algorithmus, www.heartscore.org) ist dann die Grundlage für die Festlegung des erforderlichen LDL-Zielwerts (Tab. 8.8).
Erhöhte Werte:
  • Prim. Hypercholesterinämien (Tab. 8.1)

  • Sek. Hypercholesterinämien (Tab. 8.2) Hypercholesterinämiesekundäre

    • Grundkrankheiten: chron. Niereninsuff., nephrotisches Sy., chron. Leber- und Gallenwegserkr. (insb. PBC), Hypothyreose, Diab. mell. (schlecht eingestellt)

    • Lebensstil/Ernährung: Bewegungsmangel, Überernährung, einseitig fettreiche Ernährung

    • Medikamente: Gestagene (orale Kontrazeptiva), Glukokortikoide, Diuretika, Betablocker

  • Physiologisch am Ende der Schwangerschaft (2./3. Trimenon)

Erniedrigte Werte:
  • Hypo- bzw. Abetalipoproteinämie (8.11, Apo B-Bestimmung)

  • Schwere konsumierende Erkr. (Malignome, chron. Inf., OPs, Polytrauma)

  • Hyperthyreose

  • Leberinsuff.

  • Medikamente: Cholesterinsenker

Störungen und Besonderheiten
Falsch hohe Werte durch:
  • Längere Venenstauung (> 3 Min.)

  • Atypische VLDL (β-VLDL) bei Dysbetalipoproteinämie

  • Miterfassung von erhöhtem Lp(a) als LDL-Chol

Non-HDL-Cholesterin $

Das Non-HDL-CholNon-HDL-CholesterinCholesterinNon-HDL-Chol wird als Differenz aus dem Gesamt-Chol minus dem HDL-Chol berechnet und ist ein Maß für die Gesamtheit aller atherogenen Lipoproteine (VLDL, IDL, LDL, Lp(a)). Non-HDL-Chol korreliert gut mit der Apo-B-Konz. und ist insb. bei Hypertriglyzeridämien und Dysbetalipoproteinämien ein besserer Risikoindikator als LDL-Chol.
Indikationen
  • Alternative zum LDL-Chol bei Hypertriglyzeridämien und Dysbetalipoproteinämien

  • Sek. Behandlungsziel insb. bei Hypertriglyzeridämien

BerechnungNon-HDL-Chol = Gesamt-Chol – HDL-Chol.
BewertungEntspricht LDL-Chol plus 30 mg/dl (0,8 mmol/l).
Zielwert
  • Sehr hohes Risiko: < 100 mg/dl (2,6 mmol/l)

  • Hohes Risiko: < 130 mg/dl (3,4 mmol/l)

HDL-Cholesterin $

HDL-CholesterinDie High-Density-Lipoproteine (HDL) sind die CholesterinHDLkleinsten Lipoproteine mit der größten Dichte; sie enthalten ca. 25 % des Serum-Gesamtcholesterins. Die HDL sind einer der wichtigsten Schutzfaktoren vor Atherosklerose. Die antiatherogenen Effekte hängen wesentlich von funktionellen Eigenschaften der HDL ab (HDL-Subklassen), weshalb das einfache Konzept des „guten HDL-Cholesterins“ heute nicht mehr haltbar ist.
Indikationen
  • Indikationen der Basisdiagnostik 8.1.2

  • Risikostratifizierung

  • Therapiemonitoring (Lebensstiländerung, Diäten, lipidsenkende Medikamente)

Untersuchungsmaterial
  • Serum, Plasma. Stabilität: 5 d bei RT, 7 d bei 4 °C, 4 Mon. bei –20 °C

  • Patientenvorbereitung Basisdiagnostik 8.1.2

  • HDL-Chol nur im Nüchternzustand messen

BestimmungsmethodeDirekte homogene Assays der 2. und 3. Generation: Nicht-HDL-Lipoproteine (VLDL, IDL, LDL) werden durch verschiedene Verfahren maskiert (α-Cyclodextrin in Komb. mit PEG-modifizierten Enzymen; Polyanionpolymer/Detergens-Gemische), um anschließend das noch zugängliche HDL-Chol enzymatisch (Cholesterinesterase und -oxidase) zu messen.
BewertungObwohl ein niedriger HDL-Chol-Wert (♂: < 40 mg/dl [< 1,0 mmol/l]; ♀: < 48 mg/dl [< 1,2 mmol/l]) als eigenständiger Risikofaktor anzusehen ist, gibt es wegen mangelnder interventioneller Möglichkeiten keinen ther. Zielwert. Bei HDL-Chol-Konz. > 60 mg/dl wird unter der Voraussetzung einer normalen Leberfunktion ein Risikofaktor neutralisiert. Sehr hohe HDL-Chol-Konz. (> 90 mg/dl) haben keine zusätzliche atheroprotektive Wirkung. Das aus allen Risikofaktoren ermittelte Gesamtrisiko (Tab. 8.4, SCORE-Algorithmus, www.heartscore.org) ist die Grundlage für die Festlegung des erforderlichen LDL-Zielwerts (Tab. 8.8).
Erhöhte Werte:
  • Körperliches Training (regelmäßiger Ausdauersport)

  • Moderater Alkoholkonsum (nicht bei Hypertriglyzeridämie!)

  • Östrogene, Nikotinsäure, Fibrate

  • Mangel an Cholesterinester-Transferprotein (CETP)

Erniedrigte Werte: (HDL-Mangel, Hypoalphalipoproteinämie)
  • Prim. HypoalphalipoproteinämieHypoalphalipoproteinämien (HDL < 20 mg/dl + n/(↑) Triglyzeride)

    • Null-Mutationen des Apo-AI-Gens

    • Fischaugenkrankheit (LCAT-Mangel)

    • M. Tangier (homozygote ABCA-1-Defekte)

    • Familiärer HDL-Mangel (heterozygot ABCA-1-Defekte)

  • Sek. Hypoalphalipoproteinämien (HDL-Chol 20–40 mg/dl + ↑ Triglyzeride)

    • Adipositas

    • Insulinresistenz

    • Diab. mell., metabolisches Sy.

    • ALP (atherogener Lipoprotein-Phänotyp)

Störungen und Besonderheiten
Falsch hohe Werte durch:
  • Längere Venenstauung (> 3 Min.)

  • Möglicherweise atypische VLDL (β-VLDL) bei Dysbetalipoproteinämie

  • Mit den meisten Methoden bei Triglyzeriden > 1.000 mg/dl

Triglyzeride $

Lipoproteinstoffwechsel(störungen)TriglyzerideTriglyzeride (Neutralfette) sind Ester des Glyzerins mit drei TriglyzerideFettsäuren, die v. a. im Fettgewebe gespeichert werden und die wichtigste Energiereserve des Körpers darstellen. Haupttransportpartikel der Triglyzeride im Blut sind Chylomikronen (postprandial) und VLDL (nüchtern). Hohe Triglyzeridspiegel sind häufig mit erhöhten kleinen, dichten LDL (sdLDL) und niedrigen HDL-Spiegeln assoziiert (ALP = atherogener Lipoprotein-Phänotyp) → potenzielle Atherogener Lipoprotein-Phänotyp (ALP)Atherogenität. Sehr hohe Triglyzeridspiegel (> 880 mg/dl) können eine akute PankreatitisPankreatitisakute auslösen.
Indikationen
  • Indikationen der Basisdiagnostik 8.1.2

  • Therapiemonitoring (Lebensstiländerung, Diäten, lipidsenkende Medikamente, Behandlung der Grunderkr. bei sek. Hypertriglyzeridämien)

  • Ätiol. Abklärung der akuten Pankreatitis

Untersuchungsmaterial
  • Serum, Plasma. Stabilität: 1 d bei RT, 3 d bei 4 °C, 6 Mon. bei –20 °C

  • Patientenvorbereitung Basisdiagnostik 8.1.2

12–14 h Nahrungskarenz ist für korrekte Nüchtern-Triglyzeridbestimmung essenziell! Allg. Screeninguntersuchungen für die Risikobewertung können auch im Nicht-Nüchternzustand durchgeführt werden (Labor informieren!).

BestimmungsmethodeEnzymatische Bestimmung des Glyzerins nach hydrolytischer Spaltung der Triglyzeride durch Lipasen in Glyzerin und freie Fettsäuren (verschiedene Testvarianten verfügbar).
BewertungTab. 8.9.

Merke

  • Triglyzeridspiegel immer im Zusammenhang mit allen Parametern der Basisdiagnostik (Gesamt-Chol, LDL-Chol, HDL-Chol) interpretieren (8.1.2).

  • Für Triglyzeride gibt es keine evidenzbasierten einheitlichen Zielbereiche. Nach gängiger Meinung sollte aber eine Behandlung ab Nüchtern-Triglyzeridwerten > 200 mg/dl erfolgen.

  • Die intraindividuelle (biol. + analytische) Variabilität der Triglyzeride kann bis zu 50 % betragen → erhöhte Werte durch eine Wiederholungsanalyse nach ca. 4 Wo. unter strenger Einhaltung der präanalytischen Bedingungen (12–14 h Nahrungskarenz, absolute Alkoholkarenz für mind. 3 d) bestätigen.

  • Unauffällige Nüchtern-Triglyzeride schließen eine postprandiale Lipämie (eigenständiger Risikofaktor) insb. bei niedrigem HDL-Chol und erhöhten sdLDL nicht aus.

Erhöhte Werte: TriglyzerideBewertung
  • Prim. Hypertriglyzeridämien (Tab. 8.1)

  • Sek. Hypertriglyzeridämien (Tab. 8.2):

    • Physiologisch am Ende Hypertriglyzeridämiesekundäreder Schwangerschaft

    • Lebensstil/Ernährung: Bewegungsmangel, Überernährung, einseitig kohlenhydratreiche Ernährung, Alkoholabusus

    • Grundkrankheiten: Diab. mell., Insulinresistenz, metabolisches Sy., Gicht, chron. Niereninsuff., nephrotisches Sy., Hepatopathien, Alkoholismus, Hypothyreose, Cushing-Sy., monoklonale Gammopathien, AIDS, Glykogenspeicherkrankheiten

    • Medikamente: Betablocker, Thiazide, Glukokortikoide, Östrogene (orale Kontrazeptiva)

Störungen und Besonderheiten
Falsch hohe Werte durch:
  • Längere Venenstauung (> 3 Min.)

  • Erhöhtes freies Glyzerin (Heparintherapie, Diab., Hepatopathien, Nierenerkr., prolongiertes Fasten)

Falsch niedrige Werte (bei H2O2-basierten Methoden) durch:
  • Ascorbinsäure > 3 mg/dl

  • Bili > 20 mg/dl

Die Hypertriglyzeridämie ist selbst einer der wichtigsten Störfaktoren für zahlreiche Laboranalysen.

Merke

  • Gefahr der akuten PankreatitisakutePankreatitis bei Triglyzeriden > 880 mg/dl.

  • Das KHK-Risiko bei Hypertriglyzeridämien hängt wesentlich von der Familienanamnese ab!

  • Schwangerschaft kann bei vorbestehender HypertriglyzeridämieSchwangerschaftHypertriglyzeridämie zu krisenhafter Stoffwechselentgleisung führen → Gefahr der akuten Pankreatitis!

Lipoproteinelektrophorese $$

Mit Einführung und Lipoproteinstoffwechsel(störungen)ElektrophoreseEtablierung der dir. Assays für LDL- und HDL-Chol ist die Bedeutung der Lipoproteinelektrophorese für die Diagnostik von LipoproteinelektrophoreseLipoproteinstoffwechselstörungen stark zurückgegangen. Die auf Elektrophorese beruhende Lipoproteinelektrophoresephänotypische Klassifikation der Hyperlipoproteinämien nach Fredrickson ist überholt und wurde durch eine klin.-praktische Einteilung bzw. genet.-metab. Klassifikation abgelöst. Einzige Indikationen für die Lipoproteinelektrophorese: Nachweis von Chylomikronen und atypischen VLDL (β-VLDL) bei Dysbetalipoproteinämie, die mit den Direktmethoden nicht korrekt Dysbetalipoproteinämieerfasst werden können. Eine ChylomikronämieChylomikronämie kann allerdings einfacher mit dem Kühlschranktest diagnostiziert werden. Für die Charakterisierung atypischer Lipoproteine ist die Ultrazentrifugation (8.8) deutlich überlegen.
Indikationen
  • Nachweis von Chylomikronen bei Hypertriglyzeridämie

  • Nachweis atypischer VLDL (β-VLDL) bei V. a. Dysbetalipoproteinämie (LDL-Chol + HDL-Chol << Gesamt-Chol)

Untersuchungsmaterial
  • Serum, Stabilität: 1 d bei 4 °C

  • Patientenvorbereitung Basisdiagnostik 8.1.2

BestimmungsmethodeElektrophoretische Auftrennung der Lipoproteine in α(HDL)-, prä-β(VLDL)- und β-Lipoproteine (LDL) in Agarosegel, Polyacrylamidgel oder auf Zelluloseacetatfolien mit anschließender Detektion der Lipoproteine durch Präzipitation mit Polyanionen, Lipidfarbstoffen oder durch enzymatischen Chol-Nachweis.
Bewertung
  • Chylomikronen bleiben an der Auftragsstelle liegen.

  • Atypische VLDL (β-VLDL) erscheinen als breite β-Bande.

Störungen und Besonderheiten
  • Nur Serum verwenden, Plasma ist ungeeignet (störende Fibrinogen-Bande).

  • Serum darf nicht tiefgefroren werden.

Ultrazentrifugation (LipoDens®) $$

LipoDens®Ultrazentrifugation, LipoproteinanalytikIn der Lipoproteinstoffwechsel(störungen)UltrazentrifugationLipoproteinanalytik gilt die Ultrazentrifugation nach wie vor als Referenzmethode. Mit modernen Ultrazentrifugationstechniken (kontinuierliche selbstaufbauende Dichtegradienten in Near-Vertical-Rotoren) ist es heute möglich, innerhalb kurzer Zeit (< 3 h) sämtliche Lipoprotein-Subfraktionen (z. B. sdLDL) hoch reproduzierbar aufzutrennen und quantitativ zu analysieren. sdLDLsdLDL (small, dense LDL) gelten heute als eigenständiger Risikofaktor für die Atherosklerose, da ihre Dominanz das Herzinfarktrisiko unabhängig vom totalen LDL-Chol um das 3- bis 7-Fache erhöht.
Indikationen
  • Basisdiagnostik in Proben, bei denen Friedewald-Formel und Direktassays nicht anwendbar sind

  • Differenzialdiagn. Abklärung sämtlicher Lipoproteinstoffwechselstörungen

  • Untersuchung der Zusammensetzung der Lipoproteinklassen

  • Definitiver Nachweis atypischer VLDL (β-VLDL) bei Dysbetalipoproteinämien

  • Bestimmung des LDL-Subklassentyps bei V. a. vermehrte sdLDL

    • Typ-2-Diab.

    • Metabolisches Sy., Insulinresistenz, Adipositas

    • PCOS

    • V. a. postprandiale Hypertriglyzeridämie

    • Dialysepat. (Hämodialyse, Peritonealdialyse)

    • Chron. Niereninsuff.

    • Familiäre komb. Hyperlipoproteinämie (FKHL)

  • Erhöhte Triglyzeride bei unauffälligem LDL- und vermindertem HDL-Chol (ALP = atherogener Lipoprotein-Phänotyp)

  • Normolipidämiker mit erhöhtem Herzinfarktrisiko aufgrund familiärer Belastung

  • Therapiemonitoring (Lebensstiländerung, Diäten, Intensivierung der körperlichen Aktivität, lipidsenkende Medikamente)

Untersuchungsmaterial
  • Serum, Stabilität: 3 d bei 4 °C

  • Patientenvorbereitung Basisdiagnostik 8.1.2

BestimmungsmethodeAuftrennung der Lipoprotein-Subfraktionen in kontinuierlichem, selbstaufbauendem Dichtegradienten mittels Ultrazentrifugation (Abb. 8.1). Nach Gewinnung der Fraktionen erfolgen in jeder Fraktion die Messung von Triglyzeriden, Chol, LDL- und HDL-Chol und die anschließende Analyse der Messergebnisse mithilfe spezieller Software (Abb. 8.2).
Vorteile der Dichtegradient-Ultrazentrifugation: Dichtegradient-Ultrazentrifugation, LipoDens®
  • Selbstaufbauender Gradient → Trennung der Lipoproteine in hohem Maße reproduzierbar.

  • Der Cholesteringehalt jeder Lipoproteinklasse wird tatsächlich quantitativ gemessen (im Unterschied zu anderen Methoden für die Analyse von Lipoprotein-Subfraktionen, wie Elektrophorese, NMR-Spektroskopie).

  • Prinzipiell keine Einschränkungen für korrekte quantitative Analytik → auch stark lipämische Seren können analysiert werden.

  • Auch Lp(a) wird als separater Peak im Dichteprofil sicher erkannt (mit den anderen Methoden nicht möglich).

  • Das verwendete Dichtemedium ist inert → neben Standardparametern können auch andere Parameter (z. B. Apo B, Apo AI, Lp(a), Phospholipide, Vit. E, Vit. A usw.) in den Fraktionen quantitativ bestimmt werden.

  • Zusätzliche Größen können berechnet werden (z. B. Non-HDL-Chol).

Nachteil der Dichtegradient-Ultrazentrifugation: nur z. T. automatisierbar, sodass der Probendurchsatz beschränkt ist.
Bewertung
  • LDL-Subklassentyp: LDL-CholesterinSubklassen

    • Typ A = normal. Typ: sdLDL < 35 %

    • Typ I = intermediär. Typ: sdLDL = 35–50 %

    • Typ B = überwiegend sdLDL: sdLDL > 50 %

Hinweis: sdLDL bilden keinen separaten Peak im Dichtegradienten. Ihre Vermehrung drückt sich vielmehr als Verschiebung des gesamten LDL-Peaks in Richtung höherer Dichten aus.

  • Lp(a) ist als LDL-Extrapeak im HDL-2-Dichtebereich erkennbar.

  • Atypische VLDL:

    • Quotient VLDL-Chol/Serum-TG > 0,30

    • Quotient VDLD-Chol/VLDL-TG > 0,45

  • Der Triglyzeridgehalt der LDL könnte Bedeutung als koronarer Risikofaktor erlangen.

Störungen und Besonderheiten
  • Nur Serum verwenden, Plasma ist ungeeignet.

  • Serum sollte nicht tiefgefroren werden.

NMR-Spektroskopie (LipoComplete®) $$

LipoComplete®NMR-SpektroskopieEinige Richtlinien und Expertenausschüsse empfehlen die Messung von Lipoprotein-Subklassen (z. B. sdLDL) und Lipoprotein-Partikeleigenschaften (Partikelkonzentration, Partikeldurchmesser) zur erweiterten Risikoabschätzung für kardiovaskuläre Erkr. und das Patientenmanagement. Eine moderne Methode zur Ermittlung dieser Kenngrößen ist die NMR-Spektroskopie (KernspinresonanzspektroskopieKernspinresonanzspektroskopie), die unter dem Namen LipoComplete® verfügbar ist.
IndikationenDie LipoComplete®-Methode eignet sich insb. für Fragestellungen, bei denen vordergründig die Partikeleigenschaften (Partikelanzahl, Partikelgröße) der Lipoproteine interessieren (z. B. KHK-Risikostratifizierung, Therapiemonitoring unter Statintherapie).
  • Weiterführende Abklärung bei Pat. mit erhöhtem familiärem Herzinfarktrisiko und unauffälligem Lipidstatus

  • Erweiterte Risikostratifizierung bei: Typ-2-Diab., metabolischem Sy., Insulinresistenz, PCOS, Dialysepat., chron. Niereninsuff.

  • Diagnosestellung eines ALP (atherogener Lipoprotein Phänotyp) bei erhöhten Triglyzeriden mit gleichzeitig vermindertem HDL- und unauffälligem LDL-Chol

  • Therapiekontrolle, Kontrolle von Diät- und Lebensstilmaßnahmen

Untersuchungsmaterial
  • Serum. Stabilität: 5 d bei 4–8 °C

  • Patientenvorbereitung Basisdiagnostik 8.1.2

BestimmungsmethodeDie NMR-Spektroskopie ist ein rein physikalisches Verfahren, bei dem aus den NMR-Signalen der Methylgruppen von Lipiden die Partikelkonz., die Partikeldurchmesser und die Lipidkonz. (Triglyzeride, Chol) der Lipoproteine mittels patentierter mathematischer Verfahren berechnet werden. Bei LipoComplete® werden folgende Parameter bestimmt: LipoComplete®
  • Triglyzeride, Gesamt-Chol, VLDL-Chol, LDL-Chol und HDL-Chol

  • Partikelkonz. der Lipoprotein-Subklassen (VLDL, alle LDL, große LDL, kleine LDL [= small, dense LDL = sdLDL], alle HDL, große HDL, kleine HDL)

  • Mittlerer Partikeldurchmesser der Lipoproteine (VLDL, LDL, HDL)

Vorteile:
  • Hoch präzise und damit auch langfristig hoch reproduzierbar

  • Geringer personeller Aufwand, große Serienlängen durch vollautomatische Abarbeitung

Nachteile:
  • Eingeschränkte Auswertbarkeit bei stark lipämischen Proben und atypisch zusammengesetzten Lipoproteinen (Dyslipoproteinämie)

  • Keine Erfassung von Lp(a)

BewertungDer LipoComplete®-Befund beinhaltet neben den Messwerten eine grafische Darstellung (Abb. 8.3) der Ergebnisse sowie eine ausführliche Interpretation der Konstellation, ggf. mit Verlaufsbeurteilung und Empfehlungen.
Störungen und BesonderheitenNur Serum verwenden, Plasma ist ungeeignet. Serum sollte nicht tiefgefroren werden.

Lipoprotein (a) $$

Lipoprotein (a)Lp(a) ist ein Lipoproteinstoffwechsel(störungen)Lipoprotein (a)cholesterinreiches Lipoprotein, das ähnlich wie die LDL aufgebaut ist. Lp(a)Lp(a) hat eine sehr hohe Atherogenität und wird als eigenständiger kausaler Risikofaktor für die Atherosklerose betrachtet. Die Lp(a)-Konz. ist im Wesentlichen genet. determiniert.
IndikationenLp(a) sollte i. R. der Risikostratifizierung einmalig bei folgenden Personengruppen gemessen werden:
  • Erhöhtes KHK-Risiko

  • Familiäre Hypercholesterinämie

  • Pos. KHK-Familienanamnese und/oder familiär erhöhtes Lp(a)

  • Vorzeitige KHK

  • Progrediente KHK trotz Statintherapie

  • Chron. Nierenerkr. (nephrotisches Sy., Hämodialyse, Urämie)

Wiederholungsmessungen sind nur i. R. eines Therapiemonitorings bei erhöhtem Lp(a) indiziert.
UntersuchungsmaterialSerum. Stabilität: 1 d bei RT, 7 d bei 4 °C.
BestimmungsmethodeDie Lp(a)-Messung sollte mit isoformunabhängigen Immunoassays erfolgen, bei denen die Lp(a)-Partikelkonz. (nmol/l) gemessen wird. Das ermöglicht eine Standardisierung der Lp(a)-Analytik und eine bessere Vergleichbarkeit der Ergebnisse unterschiedlicher Assays trotz des ausgeprägten Lp(a)-Größenpolymorphismus. Eine Umrechnung der molaren Konz. (nmol/l) in die früher übliche Massenkonz. (mg/dl) mit einem fixen Umrechnungsfaktor ist prinzipiell nicht korrekt und sollte vermieden werden.
Referenzbereich< 75 nmol/l.

Hinweis: Wegen des ausgeprägten Lp(a)-Größenpolymorphismus (MG 187–662 kDa) kann der auf einem mittleren Molekulargewicht basierende Umrechnungsfaktor nur orientierend sein. Orientierende Umrechnung:

1 g/l ≅ 240 nmol/l; 1 nmol/l ≅ 0,004167 g/l

Bewertung
  • Bei Lp(a)-Werten < 75 nmol/l besteht kein erhöhtes Risiko und eine einmalige Bestimmung reicht aus.

  • Eine Lp(a)-Serumkonz. > 120 nmol/l gilt als eigenständiger kardiovaskulärer Risikofaktor. Da sich die Lp(a)-Konz. nur schwer gezielt beeinflussen lässt, sollte bei erhöhtem Lp(a) der dem Gesamtrisiko entsprechende LDL-Zielwert konsequent angestrebt werden. Bei Lp(a)-Spiegeln > 120 nmol/l und progredienter KHK trotz max. lipidsenkender Therapie ist die Anwendung der LDL-Apherese indiziert.

Störungen und BesonderheitenUmstände, die den Serumspiegel modifizieren, sind nur unzureichend charakterisiert. Erhöhte Werte bei Niereninsuff. und Akute-Phase-Zuständen (z. B. Inf., Herzinfarkt).

Apolipoprotein B (Apo B100) $$

ApolipoproteineB (Apo B100)Apo B100 ist das Lipoproteinstoffwechsel(störungen)Apolipoproteinewichtigste Strukturprotein der Nicht-HDL-Lipoproteine [VLDL, IDL, LDL, Lp(a)] und einziges Apolipoprotein der LDL.
Indikationen
  • DD von Hyper- und Dyslipoproteinämien

  • Ergänzender Parameter i. R. der Risikostratifizierung (Apo-B/Apo-AI-Quotient oder: der Quotient Apo B/Apo AI)

  • Familiäre komb. Hyperlipoproteinämie

  • Hypo- bzw. Abetalipoproteinämie

  • Alternativer Risikomarker und sek. Behandlungsziel insb. bei Hypertriglyzeridämie

UntersuchungsmaterialSerum. Stabilität: 2 d bei RT, 6 d bei 4 °C.
BestimmungsmethodeImmunol. Apo-B-Nachweis mittels ELISA, latexverstärkter Nephelometrie oder Turbidimetrie.
Referenzbereich50–130 mg/dl (Nephelometrie, IFCC-Standard).
Zielwerte
  • Sehr hohes Risiko: < 80 mg/dl

  • Hohes Risiko: < 100 mg/dl

BewertungDie Korrelation zwischen Apo B und LDL-Chol ist gewöhnlich sehr gut (r > 0,8), sodass ein Apo-B-Wert von 120 mg/dl in etwa einem LDL-Chol von 160 mg/dl entspricht. Da jedes Apo-B100-haltige Lipoprotein genau ein Molekül Apo B enthält, entspricht die Apo-B-Konz. der Anzahl dieser Lipoproteinpartikel. Apo B kann als ein Äquivalent zum Non-HDL-Chol betrachtet werden. Es gibt zunehmend Hinweise, dass der Apo-B/Apo-AI-Quotient oder: der Quotient Apo B/Apo AI dem LDL-Chol-/HDL-Chol-Quotienten für die Risikovorhersage überlegen sein könnte.
Erhöhte Werte:
  • Prim. und sek. Hypercholesterinämien (Tab. 8.1, Tab. 8.2)

  • Familiäre komb. Hyperlipoproteinämie (FKHL)

Erniedrigte Werte:
  • Hypo- bzw. Abetalipoproteinämie.

  • Bei Hypobetalipoproteinämien liegen i. d. R. verkürzte Apo-B-Moleküle vor, die i. S. ab einer Größe von 30 % des Apo B100 elektrophoretisch nachweisbar sind.

Störungen und BesonderheitenDie meisten Assays für Apo B erfassen das Apo B48 der Chylomikronen mit, was aber im Nüchternserum unproblematisch und nur bei Hyperchylomikronämie relevant ist. Das Apo B100 im Lp(a), das Hyperchylomikronämieebenfalls mit erfasst wird, ist quantitativ nur bei sehr hohen Lp(a)-Spiegeln von Bedeutung.

Apolipoprotein AI (Apo AI) $$

Lipoproteinstoffwechsel(störungen)ApolipoproteineApo AI ist das wichtigste Apolipoprotein ApolipoproteineAI (Apo AI)der antiatherogenen HDL. Jedes HDL-Partikel enthält 1–5 Apo-AI-Moleküle. Der Apo-AI-Serumspiegel korreliert sehr gut mit dem HDL-Chol (r > 0,82). Es gibt zunehmend Hinweise, dass der Apo-B/Apo-AI-Quotient dem LDL-Chol-/HDL-Chol-Quotienten für die Risikovorhersage überlegen sein könnte.
Indikationen
  • DD von Hyper- und Dyslipoproteinämien

  • Ergänzender Parameter i. R. der Risikostratifizierung (Apo-B/Apo-AI-Quotienten)

  • HDL-Mangel-Sy.

  • Hypoalphalipoproteinämien

  • Apo-AI-Defizienz

UntersuchungsmaterialSerum. Stabilität: 2 d bei RT, 6 d bei 4 °C.
BestimmungsmethodeImmunol. Apo-AI-Nachweis mittels ELISA, latexverstärkter Nephelometrie od. Turbidimetrie.
Referenzbereich110–205 mg/dl (Nephelometrie, IFCC-Standard); Umrechnung: 1 mg/dl = 0,357 µmol/l; 1 µmol/l = 2,8 mg/dl.
BewertungNiedrige Apo-AI-Werte (♂: < 120 mg/dl; ♀: < 140 mg/dl) sind als eigenständiger Risikofaktor anzusehen.
  • Erhöhte Werte: Hyperalphalipoproteinämie (vermehrte Apo-AI-Synthese, CETP-Mangel, hepatischer Lipase-Mangel)

  • Erniedrigte Werte: HDL-Mangel-Sy., Apo-AI-Defizienz, Enzymdefekte (LCAT-Mangel, LPL-Mangel)

Störungen und BesonderheitenBei familiären HDL-Mangelzuständen kann die elektrophoretische oder molekularbiol. Analyse von Apo-AI-Varianten zur pathobiochem. Charakterisierung beitragen.

Spezielle Lipoproteindiagnostik

Molekularbiologische Methoden

Familiäre Hypercholesterinämie (FH) $$$
Lipoproteindiagnostik, spezielleDie FHHypercholesterinämiefamiliäre ist eine autosomal-dominante Erkr. (ADH), die durch eine Mutation im Gen des LDL-Rezeptors (85–95 % d. F.), durch genet. Defekte des Apo-B-100 (FDB, 4–5 % d. F.) oder durch Gain-of-Function-Mutationen im PCSK9-Gen (ca. 1 % d. F.) verursacht wird. Klin. erfolgt die Diagnosestellung aufgrund eines erhöhten LDL-Chol (> 190 mg/dl, 4,9 mmol/l) bei pos. Familienanamnese für Hypercholesterinämie und frühzeitige KHK sowie das Vorhandensein von Xanthomen. Die Abklärung der molekularen Ursache ist ausschließlich mittels molekulargenet. Methoden möglich.
Indikationen
  • V. a. auf FH

  • Hypercholesterinämien unklarer Genese

  • Familiäre Häufung von art. Gefäßerkr. (Herzinfarkt, Schlaganfall)

  • Untersuchung der Familienmitglieder von Pat. mit nachgewiesener FH

UntersuchungsmaterialEDTA-Blut.

Einwilligungserklärung für humangenet. Untersuchungen gem. GenDG notwendig!

BestimmungsmethodeGen-Panel mittels Next Generation Sequencing (NGS).
BewertungDie Therapie aller FH-Formen ist identisch und erfordert i. Allg. den Einsatz von Statinen (HMG-CoA-Reduktasehemmer) und/oder PCSK9-Inhibitoren.
Mutationen im Lipoproteinlipase-Gen (LPL-Gen) $$$
Die endothelständige Lipoproteinlipase (LipoproteinlipaseMutationenLPLLPL), die durch Apo CII aktiviert wird, ist Schlüsselenzym für den hydrolytischen Abbau triglyzeridreicher Lipoproteine (Chylomikronen, VLDL) im Blut. Darüber hinaus vermittelt sie als integraler Bestandteil der Remnant-Partikel deren rezeptorvermittelten Abbau in der Leber. Eine verringerte Aktivität der LPL kann Ursache eines Hyperchylomikronämie-Sy. Hyperchylomikronämiemit rezid. PankreatitidenPankreatitisrezidivierende sein. LPL-Defekte sind auf über 40 verschiedene Mutationen im LPL-Gen zurückzuführen.
Indikationen
  • DD schwere Hypertriglyzeridämien

  • Hyperchylomikronämie-Sy.

  • Rezid. Pankreatitiden

UntersuchungsmaterialEDTA-Blut.

Einwilligungserklärung für humangenet. Untersuchungen gem. GenDG notwendig!

BestimmungsmethodeSequenzierung.
BewertungEin LPL-Mangel kann neben einer Apo-CII-Defizienz Ursache für ein Chylomikronämie-Sy. sein.
Apolipoprotein-E-Genotypisierung $$$
Apolipoprotein E (Apo E) ApolipoproteineE (Apo E), Genotypisierungist integraler Bestandteil sämtlicher Lipoproteine und spielt eine zentrale Rolle für die Regulation der Triglyzerid- und Cholesterinhomöostase. Im Gehirn ist es das wichtigste Apolipoprotein, das neben dem Cholesterinhaushalt auch Wachstum und Differenzierung von Neuronen reguliert.
Aus den 3 wichtigsten Isoformen E2, E3 und E4 ergeben sich 6 Phänotypen, die unterschiedlich häufig vorkommen. Der dominierende Phänotyp ist Apo E3/E3 (60 %), gefolgt von Apo E3/E4 (23 %), Apo E2/E3 (12 %), Apo E2/E4 (2 %), Apo E4/E4 (2 %) und Apo E2/E2 (1 %):
  • Apo E3 ist die normal funktionierende Isoform ohne Zusammenhang mit bestimmten Erkr.

  • Apo E2 hat verglichen mit dem Apo E3 eine deutlich geringere Affinität zum LDL-Rezeptor. Bei 2–5 % aller Apo-E2/E2-Homozygoten kommt es aufgrund des Vorhandenseins weiterer Risikofaktoren (Gene für andere Hyperlipoproteinämien, Diab. mell., SD-Unterfunktion, Fehlernährung) zur Ausprägung einer Dysbetalipoproteinämie (familiäre Dysbetalipoproteinämie, DysbetalipoproteinämieTyp III nach Fredrickson), die durch massive Erhöhung des VLDL- und IDL-Chol charakterisiert ist (elektrophoretisch als β-VLDL erkennbar = breite β-Bande = broad-beta disease). Die cholesterinreichen β-VLDL sind extrem Broad-beta diseaseatherogen, was frühzeitig zu Koronarinfarkten und zur pAVK führt. Als pathognomonisch für diese Erkr. gelten gelbliche Handlinienxanthome und Xanthome über den Strecksehnen der oberen und unteren Extremitäten.

  • Apo E4 hat im Vergleich zum Apo E3 eine ähnliche Affinität zum LDL-Rezeptor. Im Unterschied zu Apo E3 ist Apo E4 vorzugsweise mit den triglyzeridreichen VLDL und weniger mit den HDL assoziiert. Diese Konstellation führt bei Apo-E4/E4-Homozygoten zu teilweise massiven Hypertriglyzeridämien mit Verminderung von HDL- und Erhöhung von LDL-Chol. Darüber hinaus gibt es einen signifikanten Zusammenhang zwischen der Apo-E4-Isoform und dem Auftreten der nichtfamiliären „Late-Onset“-Alzheimer-Krankheit.

Indikationen
  • Diagn. Absicherung der familiären Dysbetalipoproteinämie (broad-beta disease, Typ III nach Fredrickson)

  • Komb. Hyperlipoproteinämien

  • Erhöhte LDL-Cholesterinspiegel unklarer Genese

  • Hypercholesterinämien mit familiärer Häufung

  • M. Alzheimer

  • Demenzen unklarer Ätiologie

UntersuchungsmaterialEDTA-Blut.

Einwilligungserklärung für humangenet. Untersuchungen gem. GenDG notwendig!

BestimmungsmethodeIdentifizierung des Apo-E-Genotyps erfolgt aus genomischer DNA einer Blutprobe (EDTA-Blut) nach Amplifikation der entsprechenden Genfragmente mittels PCR und anschließender Restriktionsfragmentlängen-Analyse durch Gelelektrophorese. Alternativ ist auch die Genotypisierung mittels PCR und nachfolgend reverser Hybridisierung möglich.
Bewertung
  • Zur Diagnostik einer familiären Dysbetalipoproteinämie (Typ III) DysbetalipoproteinämieApolipoprotein-E-Genotypisierungist die Apo-E-Typisierung absolut indiziert. Ein Apo-E2/E2-Genotyp im Zusammenhang mit dem klin. Bild und entsprechenden Lipoprotein-Werten gilt als beweisend für diese Erkr. Da die Typ-III-Hyperlipoproteinämie diätetisch und medikamentös gut zu HyperlipoproteinämieTyp IIIbeherrschen ist, kommt der rechtzeitigen und richtigen Diagnostik bes. Bedeutung zu.

  • Gegenüber dem Durchschnitt der Bevölkerung haben Apo-E4-Heterozygote ein 4-fach und Apo-E4/E4-Alzheimer-KrankheitApo-E-PhänotypHomozygote sogar ein 12-fach höheres Risiko, an M. Alzheimer zu erkranken. Auch für den Zeitpunkt der Manifestation des M. Alzheimer scheint der Apo-E-Phänotyp eine Bedeutung zu haben. Während bei Apo-E4/E4-Homozygoten der Ausbruch bereits um das 60. Lj. beobachtet wird, tritt er beim heterozygoten Apo-E4/E3-Phänotyp erst zwischen dem 70. und 80. Lj. auf. Obwohl gegenwärtig die Apo-E-Typisierung als Screeningmethode nicht zu empfehlen ist, wird sie erfolgreich zur DD von Alzheimer-Erkr. und Altersdemenz eingesetzt.

CETP-TaqIB-Polymorphismus $$$
Das Cholesterinester-Transferprotein (CETP) ist ein Schlüsselenzym des Cholesterinester-Transferprotein (CETP)reversen Cholesterintransports. Es vermittelt den Cholesterinester-Transfer von HDL auf Apo-B-haltige Lipoproteine im Austausch gegen Triglyzeride. Hohe CETP-Aktivität ist mit Verminderung und CETP-Defizienz mit Erhöhung des HDL-Chol assoziiert.
Beim CETP-TaqIB-PolymorphismusCETP-TaqIB-Polymorphismus handelt sich um einen Basenaustausch im Intron 1 des CETP-Gens, der die Anwesenheit (Allel B1) bzw. Abwesenheit (Allel B2) einer TaqIB-Schnittstelle zur Folge hat. Die Häufigkeit des B1-Allels beträgt in der europäischen Bevölkerung etwa 56 %. Träger des B2-Allels zeigen dosisabhängig geringere Plasma-CETP-Aktivität und höhere HDL-Cholesterinspiegel als Träger des B1-Allels.
Indikationen
  • Familiäre Belastung für KHK

  • Niedrige HDL-Chol-Konz. bei stoffwechselgesunden Pat.

UntersuchungsmaterialEDTA-Blut.

Einwilligungserklärung für humangenet. Untersuchungen gem. GenDG notwendig!

BestimmungsmethodeIdentifizierung des CETP-Polymorphismus erfolgt aus genomischer DNA einer Blutprobe (EDTA-Blut) nach Amplifikation der entsprechenden Genfragmente mittels PCR und anschließender Restriktionsfragmentlängen-Analyse durch Gelelektrophorese. Alternativ ist auch die Genotypisierung mittels PCR und nachfolgend reverser Hybridisierung möglich.
BewertungDie Bedeutung des CETP für die Entstehung der Atherosklerose ist noch nicht vollständig AtheroskleroseCETP-Polymorphismusgeklärt. Homozygote Träger des B2-Allels wiesen in einigen Studien ein geringeres Risiko und eine geringere Progression einer KHK auf als Träger des B1-Allels. Die Bewertung der Ergebnisse dieser CETP-Genotypisierung zur Einschätzung des kardiovaskulären Risikos muss immer unter Berücksichtigung aller koronaren Risikofaktoren erfolgen.
SLCO1B1-Genotypisierung $$$
Genet. Varianten des SLCO1B1-Gens (Gen SLCO1B1-Genotypisierungfür den Organo-Anion-Transporter OATP-1B1Organo-Anion-Transporter (OATP-) 1B1) beeinflussen die Verträglichkeit von Statinen. Der Polymorphismus V174A führt zu einer verminderten hepatischen Aufnahme verschiedener StatineStatine, SLCO1B1, genetische Varianten (z. B. Simvastatin) mit erhöhten Statin-Plasmakonz. und deutlich erhöhtem Myopathierisiko.
Indikationen
  • Vor Beginn einer Statintherapie bei potenziell erhöhtem Myopathierisiko (Maximaldosierung, Hypothyreose, hohe muskuläre Beanspruchung)

  • Bei Kombinationstherapien von Statinen mit anderen Medikamenten, die das Myopathierisiko erhöhen (Fibrate, Immunsuppressiva, Amiodaron, Antimykotika, Johanniskraut)

  • Abklärung von Muskelbeschwerden unter Statintherapie

UntersuchungsmaterialEDTA-Blut.

Einwilligungserklärung für humangenet. Untersuchungen gem. GenDG notwendig!

BestimmungsmethodeNachweis aus genomischer DNA einer Blutprobe (EDTA-Blut) nach Amplifikation der entsprechenden Genfragmente mittels PCR und anschließender Restriktionsfragmentlängen-Analyse durch Gelelektrophorese.
BewertungUnter 80 mg Simvastatin haben heterozygote Träger (VA) ein ca. 4-fach und homozygote Träger (AA) ein ca. 16-fach erhöhtes Myopathierisiko.

Apolipoproteine und Enzyme

Apolipoprotein CII (Apo CII) $$$
Apo CII ist ein obligater Cofaktor der ApolipoproteineCII (Apo CII), DefizienzLipoproteinlipase (LPL). Apo-CII-Mangel od. Apo-CII-Defekte können zu HyperchylomikronämieHyperchylomikronämie führen, die phänotypisch nicht von einem LPL-Mangel unterschieden werden kann.
Indikationen
  • DD Hypertriglyzeridämien

  • Chylomikronämie-Sy.

UntersuchungsmaterialSerum, Plasma.
BestimmungsmethodeImmunol. Apo-CII-Nachweis mittels Nephelometrie oder Turbidimetrie.
BewertungDie Apo-CII-Defizienz ist neben der Lipoproteinlipase-DefizienzLipoproteinlipaseDefizienz eine Ursache des Chylomikronämie-Sy. Normale Aktivität der Lipoproteinlipase schließt Chylomikronämieklin. relevanten Apo-CII-Mangel oder -Defekt aus. Deshalb ist die Apo-CII-Diagnostik grundsätzlich nur gemeinsam mit einer Analyse der LPL sinnvoll.
Lipoproteinassoziierte Phospholipase A2 (Lp-PLA2) $$$
Die Lp-Lipoproteinassoziierte Phospholipase A2PLA2 ist ein spez. Marker für die Beurteilung Lp-PLA2entzündlicher Prozesse in atheromatösen Plaques und wird v. a. von Makrophagen, Monozyten, T-Zellen und Mastzellen gebildet. Lp-PLA2 baut bevorzugt oxidierte Phospholipide unter Bildung entzündungsfördernder, proatherogener Substanzen (Lysophosphatidylcholin, oxidierte freie Fettsäuren) ab. Im Blut ist die Lp-PLA2 zum größten Teil (70–80 %) an LDL und insb. an die Subfraktion der sdLDL gebunden.
Indikationen
  • Ergänzung zu den klassischen Risikofaktoren für Pat. mit mittlerem oder hohem Risiko für kardiovaskuläre Erkr.

  • Beurteilung der Stabilität atherosklerotischer Plaques

UntersuchungsmaterialSerum, AtheroskleroseLp-PLA2EDTA-Plasma. Möglichst innerhalb von 4 h nach Abnahme zentrifugieren und den Überstand in ein separates Röhrchen überführen. Die Lp-PLA2 ist im Serum bzw. Plasma bei 2–8 °C für max. 5 d stabil.
BestimmungsmethodeBestimmung der Lp-PLA2-Konz. mittels ELISA (PLAC™-Test).
BewertungDie Lp-PLA2 erlaubt in Ergänzung zu den klassischen Risikofaktoren eine verbesserte Risikobeurteilung. Aufgrund der Lp-PLA2-Konz. sind Rückschlüsse auf die Plaquestabilität möglich, da erhöhte Werte bei instabilen atherosklerotischen Plaques gefunden werden. Bei erhöhten Lp-PLA2-Werten sollte eine intensivere Behandlung erwogen werden.

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