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B978-3-437-22235-1.00017-6

10.1016/B978-3-437-22235-1.00017-6

978-3-437-22235-1

Abb. 17.1

[L157]

Wege der SteroidbiosyntheseSteroidbiosyntheseNebennierenrindeSteroidbiosynthese

Abb. 17.2

[L157]

Nebennierenhormone, RegelkreisRegelkreis Nebennierenhormone

Differenzialdiagnose des Cushing-SyndromsHyperkortisolismusDDCushing-SyndromDifferenzialdiagnose

Tab. 17.1
Parameter ACTH-abhängig ACTH-unabhängig
zentral ektop Adenom Karzinom
Kortisol (24-h-Urin) ↑↑↑ ↑↑
ACTH-Spiegel N, ↑ ↑↑ n, ↓ n, ↓
Dexamethason-Hemmtest 8 mg t s–s ns ns ns
CRH-Test (Kortisol) – (↑) – (↑)
CRH-Test (ACTH) S s
17-Ketosteroide (24-h-Urin) ↑↑

n = normal; n, ↑ = normal oder erhöht; n, ↓ = normal oder supprimiert; ↑ = erhöht; ↑↑ = deutlich erhöht; ↑↑↑ = exzessiv erhöht; s = supprimiert; ns = nicht supprimiert; ts = teilsupprimiert; – = gleich bleibend, keine Dynamik; (↑) = z. T. stimulierbar

Referenzbereiche Kortisol im Serum*

Tab. 17.2
Zeitpunkt Referenzbereich (Erw.)
Mittelwert 1-SD-Bereich
Vormittag 16 µg/dl (0,44 µmol/l*) 9–32 µg/dl
Nachmittag (intraindividuell ca. 50 % des Morgenwerts) 10 µg/dl (0,27 µmol/l*) 7–13 µg/dl
Mitternacht < 5 µg/dl 0–5 µg/dl

** Umrechnungsfaktor: µg/dl × 27,6 = nmol/l

*

Heparin und EDTA-Plasmen ergeben im Vergleich zu Serum um ca. 5 % niedrigere Werte

Referenzbereiche Kortisol im Speichel (in µg/l)

Tab. 17.3
8:00–10:00 Uhr: < 9,8
14:30–15:30 Uhr: < 5,4
Gegen Mitternacht: < 2,0
Dexamethason-Hemmtest (Morgenspeichel): < 1,5

Referenzbereiche Kortisol-Tagesprofil (in µg/dl)

Tab. 17.4
Maximum morgens 5–25
Minimum abends < 5

Referenzbereiche ACTHACTH

Tab. 17.5
Uhrzeit Erwachsene (pg/ml) Kinder (pg/ml)
7:00–10:00 Uhr 9–63 9–63
20:00–22:00 Uhr < 30 < 30

Referenzbereiche CRH-Test

Tab. 17.6
ACTH Anstieg um mind. 50 % des Basalwerts*
Kortisol (Plasma) > 7,5 µg/dl

*

Typisch ist ein ACTH-Anstieg um das 2- bis 3-Fache des Ausgangswerts.

Referenzbereiche DHEADehydroepiandrosteron (DHEA)

Tab. 17.7
ng/ml nmol/l
Männer 20–50 J. 1,5–9 5,0–31
Frauen 20–50 J. 1,0–8 3,5–28
Kinder
  • 6 bis < 8 J.

14–158 0,4–5,4
  • 8 bis < 10 J.

8–220 0,2–7,6
  • 10 bis < 12 J.

22–254 0,7–8,8
  • 12 bis < 4 J.

46–544 1,5–18,8
  • 14 bis < 16 J.

42–931 1,4–32,2

Referenzbereiche Dehydroepiandrosteron-DHEASSulfat (DHEAS)

Tab. 17.8
Alter Minimum (µg/dl*) Maximum (µg/dl*)
Männer 19–59 J. 50 560
Frauen geschlechtsreif 30 430
postmenopausal 32 204
Kinder < 14 d 8,8 205
14 d bis < 3 Mon. 6 47
> 3–12 Mon. 0,6 23
6 bis < 8 J. 3 25
8 bis < 10 J. 4 87
10 bis < 12 J. 8 238
12 bis < 14 J. 8 274
14 bis < 16 J. 35 241
16 bis < 18 J. 48 286

*

Umrechnungsfaktor: 1 µg/dl = 3,47 nmol/dl

Referenzbereiche Androstendion (Frauen) AndrostendionFrauen

Tab. 17.9
Alter ng/ml*
< 2 Mon. 0,15–1,50
2–12 Mon. > 0,75
2–5 J. 0,04–0,47
6–9 J. 0,07–0,68
10–11 J. 0,4–0,6
12–16 J. 0,1–1,6
> 16 J. 0,18–2,68
Geschlechtsreife 0,2–3,1
Postmenopause 0,2–0,8

*

Umrechnungsfaktor: ng/ml × 3,492 = µmol/l

Referenzbereiche Androstendion (Männer)AndrostendionMänner

Tab. 17.10
Alter ng/ml*
< 2 Mon. 0,15–1,50
2–12 Mon. > 0,75
2–7 J. 0,03–0,44
8–9 J. 0,05–1,00
10–11 J. 0,19–1,78
12–13 J. 0,16–1,22
14–15 J. 0,21–1,43
15–17 J. 0,31–1,71
> 17 J. 0,44–2,64
19–40 J. 0,3–3,1

*

Umrechnungsfaktor: ng/ml × 3,492 = µmol/l

Referenzbereiche 17α-17α-HydroxyprogesteronFrauenHydroxyprogesteron (Frauen)

Tab. 17.11
Alter ng/ml*
< 14 d 0,62–7,57
1–2 Wo. 0,45–2,30
3–4 Wo. 0,56–1,83
2 Mon. 0,37–1,81
3 Mon.–3 J. 0,10–1,25
4–7 J. 0,13–0,96
8–11 J. 0,10–1,45
12–17 J. 0,11–1,14
> 17 J. 0,27–2,17
Zyklusphase:
  • Follikelphase

  • Lutealphase

  • 0,10–0,80

  • 0,27–2,90

Nach ACTH-Stimulation < 3,20
Schwangerschaft, 3. Trimenon 2,00–12,00

*

Umrechnungsfaktor: 1 ng/ml = 3,0 pmol/ml; 1 pmol/ml = 0,33 ng/ml

Referenzbereiche 17α-Hydroxyprogesteron (Männer)17α-HydroxyprogesteronMänner

Tab. 17.12
Alter ng/ml*
1–2 Wo. 0,60–2,48
3–4 Wo. 0,25–2,65
2 Mon. 0,65–1,90
3 Mon. 0,34–1,71
4 Mon.–11 J. 0,08–1,11
12–15 J. 0,12–1,39
16–17 J. 0,18–1,67
> 17 J. 0,36–1,79

*

Umrechnungsfaktor: 1 ng/ml = 3,0 pmol/ml; 1 pmol/ml = 0,33 ng/ml

Referenzbereiche 11-Desoxykortisol (in ng/ml*)

Tab. 17.13
Basalwert < 8
Nach Metyrapon (Metopiron®-Kps.) 80–250

*

Umrechnungsfaktor nach mmol/l: × 2,886

Nebennierenrindenhormone

Bernhard Otto Böhm

  • 17.1

    Grundlagen306

  • 17.2

    Diagnosestrategie307

    • 17.2.1

      Hyperkortisolismus307

    • 17.2.2

      Hypokortisolismus309

    • 17.2.3

      Adrenogenitales Syndrom (AGS)309

  • 17.3

    Kortisol310

    • 17.3.1

      Kortisol im Serum $$310

    • 17.3.2

      Freies Kortisol im Urin $$$311

    • 17.3.3

      Kortisol im Speichel312

    • 17.3.4

      Kortisol-Tagesprofil $$$312

  • 17.4

    ACTH $$$313

  • 17.5

    Funktionstests314

    • 17.5.1

      Dexamethason-Hemmtest (Niedrigdosis) $$314

    • 17.5.2

      Dexamethason-Hemmtest (Dexamethason-Langtest; Hochdosis) $$$314

    • 17.5.3

      CRH-Test (Corticotropin-Releasing-Hormon-Test) $$$315

    • 17.5.4

      ACTH-Kurztest (Synacthen®-Test) $$$316

  • 17.6

    Nebennierenrindenandrogene316

    • 17.6.1

      Dehydroepiandrosteron (DHEA) $$$316

    • 17.6.2

      Dehydroepiandrosteron-Sulfat (DHEAS) $$$318

    • 17.6.3

      Androstendion $$$319

  • 17.7

    17α-Hydroxy-progesteron $$$320

  • 17.8

    11-Desoxykortisol $$$322

Grundlagen

Die NNR-Hormone sind Steroide, die als NebennierenrindeHormoneGlukokortikoide (GlukokortikoideKortisol), als Mineralokortikoide (MineralokortikoideAldosteron) sowie als C19-Steroide (androgenwirksame Steroide) wie Dehydroepiandrosteron (DHEA, DHEA-Sulfat) und Androstendion in der Nebennierenrinde (NNR) produziert werden.
Die Steroidbiosynthese (Abb. 17.1) unterliegt innerhalb Steroidbiosyntheseder NNR einer zonalen Zuordnung. AldosteronAldosteron wird nur in der Zona glomerulosa gebildet, KortisolKortisol und AndrogeneAndrogene vornehmlich in der Zona fasciculata sowie der Zona reticularis.
Die Produktion der NNR-Steroide unterliegt der übergeordneten Regulation (Abb. 17.2) durch Hypophyse (ACTH) und Hypothalamus (CRH). Die Aldosteronsynthese ist unter physiol. Bedingungen nur teilweise ACTH-abhängig.

Diagnosestrategie

Hyperkortisolismus

Formen des Hyperkortisolismus

ACTH-abhängiges Cushing-Syndrom

  • HyperkortisolismusFormenACTH-produzierendes Hypophysenadenom („echtes“ Cushing-Sy.Cushing-Syndrom): häufig Mikroadenome (< 10 mm), selten Makroadenome oder maligne Tumoren.

  • Ektope ACTH-produzierende Tumoren (ACTHproduzierende Tumorennichtendokrine Tumoren, 17.4): z. B. kleinzelliges Bronchial-Ca, Thymome, Pankreasinselzelltumoren, C-Zell-Karzinom der SD, Ovarialtumoren. Klin. fehlt häufig der typische „Cushing-Aspekt“, im Vordergrund stehen hypokaliämische Alkalose mit Muskelschwäche und Adynamie, Glukoseintoleranz, auffällige Hyperpigmentierung der Haut, Tumorkachexie.

ACTH-unabhängiges Cushing-Syndrom

  • Iatrogenes Cushing-Sy. (Glukokortikoidmedikation)

  • NNR-Adenom, NNR-Karzinom

  • Idiopathische bilaterale NNR-Hyperplasie

Pseudo-Cushing

  • Depression

  • Übergewicht

  • Malnutrition

  • Essstörungen

  • PCOS

  • Nicht eingestellter Diab. mell.

  • Obstruktive Schlafapnoe (OSA)

  • Alkoholismus

  • Schwangerschaft

BasisdiagnostikNachweis/Ausschluss eines Hyperkortisolismus durch Dexamethason-Hemmtest (Niedrigdosis 1 oder 2 mg, 17.5.1). Zusätzlich freies Kortisol im 24-h-Sammelurin (17.3.2).
Weiterführende DiagnostikZuordnung ACTH-abhängiges vs. ACTH-unabhängiges Sy., Dexamethason-Hemmtest (Hochdosis 8 mg, 17.5.2) und CRH-Test mit Bestimmung von ACTH und Kortisol (Tab. 17.1).
Spezielle Diagnostik
  • Bei V. a. NNR-Ca: häufig zusätzlich eine ausgeprägte Androgensynthese.

  • Sinus-petrosus-inferior-Katheterisierung (spezif. Zentren vorbehalten):Sinus-petrosus-inferior-Katheterisierung Differenzierung des ACTH-abhängigen Cushing-Sy. in hypophysäre oder ektope/paraneoplastische ACTH-Bildung; ACTH, Kortisol und PRL gleichzeitig aus Sinus petrosus li. und re. und aus peripherer Vene vor sowie 2, 5 und 10 Min. nach CRH-Gabe; ein diagn. ACTH-Wert sollte 3-fach über dem peripheren ACTH Wert liegen.

Hypokortisolismus

BasisdiagnostikNachweis von Hypokortisolismus, NNR-Insuff. Hypokortisolismus
  • ACTH-Stimulationstest

  • Niedrige Plasma-Kortisolspiegel. Hyponatriämie, Hypochloridämie, Hyperkaliämie, metabolische Azidose (häufig bei Krankheitsbeginn nicht ausgeprägt). Hypoglykämie nur beim Vollbild (keine diagn. Relevanz)

Weiterführende DiagnostikDifferenzierung prim. oder sek. NNR-Insuff.: ACTH i. S., Aldosteron i. S. NebennierenrindeInsuffizienz
Spezielle DiagnostikÄtiol. Zuordnung eines Hypokortisolismus:
  • Prim. NNR-Insuff.:

    • M. Addison (autoimmun): zusätzlich Auto-AK-Nachweis (22.5), bei Nachweis weiterer endokriner Autoimmunerkr. (SD, Typ-1-Diab., andere) → V. a. pluriglanduläre Insuffizienzsy.

    • Weitere Ursachen: Inf. der NNR (z. B. Tbc, CMV-Adrenalitis bei Aids), Einblutungen (Waterhouse-Friderichsen-Sy.), Metastasen (Bronchial-, Mamma-Ca)

  • Sek. NNR-Insuff.: exogene Steroidmedikation, hypothalamisch-hypophysäre Erkr.

Adrenogenitales Syndrom (AGS)

Adrenogenitales Syndrom (AGS)Das AGS fasst eine Gruppe autosomal-rezessiv vererbter Störungen (Enzymdefekte) der SteroidbiosyntheseEnzymdefekteSteroidbiosynthese zusammen. Häufigkeit 1 : 7.000 (homozygot), 1 : 40 (heterozygote Merkmalsträger). 21-Hydroxylasemangel (klassische Form und nichtklassische Formen des AGS) und 11β-Hydroxylase-Defekt machen die überwiegende Zahl der Veränderungen aus (Abb. 17.1) → Gendiagnostik.
  • 21-Hydroxylase-Defekte: AGS mit Androgenüberproduktion, Kortisolmangel, fakultativ Aldosteronmangel mit Salzverlust, ACTH ↑ (95 % aller Fälle), bei Salzverlust Renin ↑

  • 11β-Hydroxylase-Defekte: AGS mit Androgenüberproduktion. Kortisol und Aldosteron ↓, hypokaliämische Hypertonie, Renin ↓

  • AGS ohne Androgenüberproduktion: Cholesterin-Desmolase-Defekte, 17-Hydroxylase-/17–20-Lyase-Defekte, 3β-Hydroxysteroiddehydrogenase-(3β-HSD-)Defekt

  • Nichtklassische (Late-Onset-)AGS-Formen: Androgenüberschuss präsentiert sich vor der Pubertät, häufiger nach der Pubertät mit Hyperandrogenämie, Virilisierung

Kortisol

Kortisol im Serum $$

Das Plasma-Kortisol liegt zu etwa 90 % gebunden an einem Kortisolkortikosteroidbindenden KortisolSerumGlobulin (= Transkortin) vor.
PhysiologischerweiseTranskortin unterliegt Kortisol einer Tagesrhythmik mit Maximum am Morgen und Minimum am Abend. Kortisol ist ein klassisches Stresshormon, fördert bei Exzess den Eiweißkatabolismus (Muskelatrophie), stimuliert die Glukoneogenese (= path. Glukosetoleranz), kann im deutlichen Exzess eine mineralokortikoide Wirkung mit Elektrolytverschiebung (hypokaliämische Alkalose) entfalten, reduziert die intestinale Calciumresorption, hemmt die Hydroxylierung von Vit. D3 und führt über seinen Proteinkatabolismus zu OsteoporoseOsteoporoseKortisol (12.1.3).
Indikationen
  • Hyperkortisolismus, Hypokortisolismus

  • Funktionsparameter bei endokrinen Funktionstests, z. B. Dexamethason-Hemmtest, CRH-Test

UntersuchungsmaterialSerum, Heparin- oder EDTA-Plasma. Proben innerhalb von 3 h nach Blutentnahme separieren. Abnahmezeitpunkt: morgens 8:00 Uhr; Pat. sollte nicht gestresst sein; Abnahme in Ruhe.
BestimmungsmethodeRIA, EIA. Nachweisgrenze 0,5 µg/dl (13 µmol). LC-MS/MS basierte Bestimmungen bilden die Referenzmethode.
ReferenzbereicheTab. 17.2.
BewertungIsolierter KortisolSerumSerum-Kortisolwert ist wenig aussagekräftig, da die Konz. tageszeitlichen Schwankungen unterliegt und durch Stressfaktoren beeinflusst wird. Bestimmung nur i. R. standardisierter Bedingungen.
Erhöhte Werte:
  • Hyperkortisolismus: wenig hilfreich, keine ätiol. Zuordnung möglich

  • Pseudo-CushingPseudo-Cushing: Depression, Übergewicht, C2-Abusus, Schwangerschaft, andere

  • Kortisolbindendes Globulin ↑: bei Östrogentherapie, „Pille“, Schwangerschaft

Erniedrigte Werte:
  • Hinweis auf NNR-Insuff.

  • Kortisolbindendes Globulin ↓: Leberzirrhose, Hyperthyreose, Androgentherapie, renaler oder intestinaler Proteinverlust

Störungen und Besonderheiten
Falsch hohe Werte:
  • Stress, akute Erkr., Inf., Verbrennungen, Medikamente (Amphetamine, Minirin), Depression, Übergewicht, Schwangerschaft, C2-Abusus, Erhöhung des kortisolbindenden Globulins (östrogenabhängige Synthese), Pille

  • Kreuzreaktivitäten mit exogenem Hydrokortison, Kortison, Prednisolon, Prednison, Methylprednisolon und Aldosteron (jeweils > 10 %)

Falsch niedrige Werte:
  • Therapie mit Glukokortikoiden (Dexamethason), Lithiumtherapie

  • Hämolyse, Lipidämie

  • Stabilität der Probe: bei 2–8 °C 24 h, bei –20 °C bis zu 3 Mon.

Bei nicht plausiblen Laborwerten muss an den Einsatz einer Referenzmethode gedacht werden (LC-MS/MS-basierte Bestimmungen).

Freies Kortisol im Urin $$$

Es wird das nicht proteingebundene Kortisol im 24-h-Urin bestimmt. Die 24-h-KortisolUrinUrinbestimmung stellt ein Integral der Kortisolproduktion über 24 h dar.
IndikationenV. a. Hyperkortisolismus insb. bei Adipositas und/oder Östrogeneinnahme.
Untersuchungsmaterial24-h-Sammelurin. Zur Vermeidung von bakt. Überwucherung nach Abschluss der Sammelperiode 1 g Borsäure/100 ml Urin zugeben.
BestimmungsmethodeExtraktion mit Dichlormethan, kompetitive RIA oder ECLIA; andere. Referenzmethode LC-MS/MS.
Referenzbereich10–89 µg/d.
BewertungBei Suppression des Serum-Kortisols im Dexamethason-Hemmtest (Niedrigdosis) und physiol. Ausscheidung von freiem Kortisol im 24-h-Urin ist ein Hyperkortisolismus zu mehr alsHyperkortisolismusAusschluss 99 % ausgeschlossen.
  • Erhöhte Werte: Cushing-Sy. unabhängig von Ätiologie sehr wahrscheinlich, Bestätigung immer durch Dexamethason-Hemmtests indiziert

  • Erniedrigte Werte: ohne klin. Bedeutung. Ausschluss eines Hypokortisolismus nicht sicher möglich

Störungen und BesonderheitenPrinzipiell sind verlässliche Werte nur bei exakter 24-h-Sammelperiode zu erwarten.
  • Falsch hohe Werte: Stress, akute Erkr., Inf., Verbrennungen, Medikamente (östrogenhaltige Pharmaka, Amphetamine, Minirin), Schwangerschaft, Adipositas, C2-Abusus. Bei Polyurie erhöht sich auch die Kortisolausscheidung. Kreuzreaktivität mit synthetischen Glukokortikoiden, hier ergibt nur die Massenspektrometrie verlässliche Werte.

  • Falsch niedrige Werte: Suppression der endogenen Steroidbiosynthese mit Dexamethason, Lithiumgabe.

Bestimmung der 17-17-Ketosteroide, UrinKetosteroide und 17-17-Hydroxysteroide, UrinHydroxysteroide im Urin ist obsolet.

Kortisol im Speichel

KortisolSpeichelAuch die Kortisolbestimmung in Speichelproben kann zur Diagnostik eingesetzt werden, insb. bei Personengruppen, die sich für eine Blutentnahme wenig eignen (z. B. Säuglinge, Kleinkinder, Pat. in psychiatrischer Behandlung).
UntersuchungsmaterialSpeichelgewinnung frühestens 30 Min. nach der Aufnahme von fester oder flüssiger Nahrung bzw. vor dem Zähneputzen mittels standardisierter Watterolle. Die hohe Stabilität von Kortisol im Speichel ermöglicht einen Postverstand bei Raumtemperatur in entsprechenden Behältnissen.
BestimmungsmethodeELISA, ECLIA, andere; Referenz LC-MS/MS.
ReferenzbereicheTab. 17.3.
BewertungWie Serum-Kortisol nicht geeignet, um einen Hypokortisolismus zu belegen.

Kortisol-Tagesprofil $$$

TestprinzipReservetest. Kortisolbestimmungen erfolgen zum Nachweis einer KortisolTagesprofilerhaltenen Tagesrhythmik mit Maxima am Morgen und Minima in der Nacht.
IndikationenV. a. Hyperkortisolismus bei nicht eindeutigem Suppressionsverhalten im niedrig dosierten Dexamethason-Kurztest. HyperkortisolismusKortisol-Tagesprofil
TestdurchführungBlutentnahme zur Kortisolbestimmung um 8:00, 20:00 und 24:00 Uhr. Cave: Idealerweise Test nur unter stationären und stressfreien Bedingungen oder mittels Speichelkortisolbestimmung als Real-Life-Test durchführen.
ReferenzbereicheTab. 17.4.
Referenzbereiche für Speichelkortisol 17.3.3.
Bewertung
Unphysiol. Sekretionsverhalten: Aufhebung der zirkadianen Rhythmik, insb. fehlende Absenkung des Serum-Kortisolspiegels am Abend spricht für Hyperkortisolismus. Eine weitergehende ätiol. Klassifizierung des Hyperkortisolismus gelingt nicht. Gestörte Rhythmik bei Depression, Anorexia nervosa. C2-Abusus.
Störungen und BesonderheitenParallel zum Kortisol kann ACTH bestimmt werden (17.4), das sich kongruent zum Kortisol verhalten sollte: höchstes Niveau am Morgen, niedrigstes Niveau in der Nacht.

ACTH $$$

Peptidhormon, das physiologischerweise durch die kortikotropen Zellen des Hypophysenvorderlappens (ACTHHVL) sezerniert wird. Es wird durch die hypothalamische CRH-Sekretion gesteuert und unterliegt einem neg. Feedback durch Kortisol. Die ACTH-Sekretion weist eine zirkadiane Rhythmik mit hohem morgendlichem und niedrigem abendlichem ACTH-Niveau auf.
Indikationen
  • Hypokortisolismus (NNR-Insuff.)

  • Hyperkortisolismus: DD ACTH-abhängig, ACTH-unabhängig

UntersuchungsmaterialEDTA-Plasma. Probe innerhalb von 1 h separieren. Blutentnahme unter stressfreien Bedingungen; meist Blutentnahme morgens.
BestimmungsmethodeECLIA, RIA, andere Nachweisgrenze 1 pmol/l.
ReferenzbereicheTab. 17.5.
BewertungDie isolierte Bewertung eines ACTH-Werts ist ohne wesentlichen klin. Nutzen. Die ACTH-Bestimmung hat insb. i. R. von Funktionstests und zusammen mit den Kortisolwerten Bedeutung (17.5). Die Interpretation von ACTH-Werten sollte immer im Zusammenhang mit der Kortisolkonz. i. S. erfolgen.
NNR-Insuffizienz: Addison-KrankheitACTH/KortisolNebenniereninsuffizienz
  • Erhöhte Werte (ACTH > 100 pg/ml): Kortisol niedrig → M. Addison (= prim. Hypokortisolismus)

  • Normale oder erniedrigte Werte: zusätzlich Kortisol niedrig → NNR-Insuff. (= sek. Hypokortisolismus)

Hyperkortisolismus: Hyperkortisolismus
  • Erhöhte Werte (ACTH > 15 pg/ml): ACTH-abhängige Form, hypophysäre oder ektope ACTH-Synthese (neuroendokrine Tumoren). Kortisol > 15 µg/dl, keine Suppression im Dexamethason-Hemmtest

  • Erniedrigte Werte (ACTH < 5 pg/ml): ACTH-unabhängig, z. B. bei NNR-Adenom, NNR-Ca, idiopathisch bilateraler NNR-Hyperplasie. Kortisol > 15 µg/dl

Störungen und Besonderheiten
  • Falsch niedrige Werte: verzögerte Probenverarbeitung (Instabilität des Moleküls)

  • Falsch hohe Werte: Kreuzreaktivitäten

  • Stabilität der Probe: bei 2–8 °C 24 h, bei –20 °C bis zu 3 Mon.

  • Hämolyse, Lipidämie: je nach Testbesteck unveränderte oder falsch niedrige Werte

  • Interferenzen durch hohe Biotindosen, Anti-Maus-AK, Ruthenium- und/oder Streptavidin-AK

Funktionstests

Dexamethason-Hemmtest (Niedrigdosis) $$

Screeningtest zum Nachweis bzw. Dexamethason-HemmtestNiedrigdosisAusschluss eines HyperkortisolismusHyperkortisolismusDexamethason-Hemmtest (Niedrigdosis). Wichtigster initialer Test bei V. a. Hyperkortisolismus. Dexamethason greift wie Kortisol in den endokrinen Rückkopplungsmechanismus ein.
IndikationV. a. Hyperkortisolismus.
Testdurchführung1 mg oder 2 mg Dexamethason (2 mg bei adipösen Pat.) um 23:00 Uhr p. o. (z. B. Fortecortin®). Blutentnahme unter stressfreien Bedingungen am nächsten Morgen um 8:00 Uhr zur Bestimmung der Kortisolkonz.
ReferenzbereichKortisol < 2 µg/dl.
Bewertung
Physiol. Suppressionsverhalten: gleichbedeutend mit 99-proz. Ausschluss eines Cushing-Sy. (eigentlicher Cushing-SyndromAusschlussNutzen des Dexamethason-Hemmtests).
Störungen und Besonderheiten
Keine ausreichende Suppression bei massiver Adipositas, Einnahme östrogenhaltiger Präparate („Pille“), Pat. mit endogener Depression. Cave: beschleunigter Metabolismus von Dexamethason bzw. Interferenzen durch z. B. Barbiturate, Phenytoin, Spironolacton, Tetrazykline, C2-Abusus. Bei Zweifel Durchführung einer ergänzenden Kortisolbestimmung im 24-h-Urin (17.3.2).

Dexamethason-Hemmtest (Dexamethason-Langtest; Hochdosis) $$$

IndikationenDD zwischen hypophysärer undDexamethason-HemmtestHochdosis (Langtest) adrenaler Genese bei nachgewiesenem Hyperkortisolismus im Niedrigdosistest.
TestdurchführungDurchführung als gestufter Hochdosis-Dexamethason-Hemmtest:
  • Dexamethason-Gabe: nach Blutentnahme zur Bestimmung der basalen Plasma-Kortisolkonz. 0,5 mg Dexamethason p. o. über 2 d alle 6 h. Im Anschluss für weitere 2 d alle 6 h 2 mg Dexamethason p. o.

  • Blutentnahmen: täglich um 8:00 Uhr Konz. des Plasma-Kortisols bestimmen. Erste Bestimmung vor Beginn der Dexamethason-Einnahme, letzte am Morgen nach letzter Dexamethason-Einnahme (insg. 5 Blutentnahmen).

  • Urinsammelperioden: ergänzend tägliche Bestimmung des freien Kortisols im 24-h-Sammelurin. Erste Sammelperiode vor Beginn der Gabe von Dexamethason; letzte Sammelperiode an Tag 5.

  • Modifikationen: Es existieren mehrere Varianten des Testsystems, z. B. einmalige Gabe von 8 mg Dexamethason statt verteilter Applikation.

  • !

    Test nur unter stationären Bedingungen durchführbar, Blutentnahmen unter stressfreien Bedingungen.

ReferenzbereichKortisol (Morgenwert) < 2 µg/dl.
Bewertung
  • Physiol. Suppression: Kortisolkonz. nach 2 mg (4 × 0,5 mg) Dexamethason < 3 µg/dl → Hyperkortisolismus mit 99-HyperkortisolismusAusschlussproz. Wahrscheinlichkeit ausgeschlossen. Cave: Das Suppressionsverhalten der Kortisolkonz. nach 8 mg (4 × 2 mg) Dexamethason erbringt keine weitere Aussage → Test vorzeitig beenden.

  • Suppression nach 2 mg Dexamethason: Ausbleibende Suppression beweist das Vorliegen eines Hyperkortisolismus, ohne eine HyperkortisolismusNachweisätiol. Zuordnung zu ermöglichen. Zusätzliche Befunde: Urin-Kortisol > 30 µg/d, Plasma-Kortisol > 5 µg/dl.

  • Suppression nach 8 mg Dexamethason:

    • Hypophysärer Hyperkortisolismus: in mehr als 90 % d. F. Suppression des Ausgangswerts um mind. 50 %

    • Adrenaler Hyperkortisolismus: keine Suppression

    • Ektoper Hyperkortisolismus: keine Suppression

Störungen und Besonderheiten
Keine ausreichende Suppression bei: massiver Adipositas, Einnahme östrogenhaltiger Präparate, Pat. mit endogener Depression. Cave: beschleunigter Metabolismus von Dexamethason bzw. Interferenzen durch z. B. Barbiturate, Phenytoin, Spironolacton, Tetrazykline, C2-Abusus. Bei Zweifel ergänzende Kortisolbestimmung im 24-h-Urin durchführen (17.3.2).

CRH-Test (Corticotropin-Releasing-Hormon-Test) $$$

Funktionstest zur Überprüfung der ACTH-Sekretionsantwort der Adenohypophyse auf den physiol.CRH-Test Stimulus CRH (Überprüfung der hypophysären Funktionsreserve) sowie die Kortisolantwort auf das ausgeschüttete ACTH.
Indikationen
  • DD Cushing-Sy.: ACTH-abhängige vs. ACTH-unabhängige Form

  • DD HVL-Insuff.: sek. vs. tertiäre NNR-Insuff.

Testdurchführung
  • Pat. über NW aufklären: Wärmegefühl, leichte Geruchs- und Geschmackssensationen, allergische Reaktionen (selten)

  • Test mittags oder nachmittags durchführen (17.4)

  • Blut zur Bestimmung der basalen Kortisol- (Serum) und ACTH-(EDTA-Plasma) Serumkonz. abnehmen

  • 100 µg CRH i. v. als Bolus bei Erw.; bei Kindern 1 µg CRH/kg KG

  • Blutentnahme zur Bestimmung von Kortisol (Serum) und ACTH (EDTA-Plasma) 15, 30, 60 und 90 Min. nach Injektion

ReferenzbereicheTab. 17.6.
Bewertung
  • HVL-Insuff.: kein Anstieg von ACTH und KortisolHypophysenvorderlappeninsuffizienz

  • DD Hyperkortisolismus Hyperkortisolismus DD :

    • Zentrales Cushing-Sy.: ACTH ↑↑, Kortisol ↑↑

    • Adrenales Cushing-Sy.: kein oder sehr geringer Kortisolanstieg

Störungen und Besonderheiten
  • Falsch hohe Werte: wie bei Kortisol-, ACTH-Bestimmung (17.4)

  • Falsch niedrige Werte: wie bei Kortisol-, ACTH-Bestimmung

  • Stabilität der Probe: wie bei Kortisol-, ACTH-Bestimmung

ACTH-Kurztest (Synacthen®-Test) $$$

ACTH 1-24 als i. v. Bolus-Test führt zur dir. und maximalen ACTHKurztestSynacthen®-TestSteigerung der adrenalen Steroidbiosynthese durch Bindung an seine spez. Rezeptoren in der NNR.
Indikationen
  • V. a. NNR-Insuff. oder verminderte Ansprechbarkeit auf ACTH

  • AGS-Diagnostik

  • DD Hyperandrogenämie

Testdurchführung
  • i. v. Bolus von 250 µg ACTH 1-24 (1 Amp. Synacthen®).

  • NW und KI beachten: GIT-Symptome wie Übelkeit, Erbrechen (bei Kindern); eine bereits vorbestehende NNR-Insuff. kann sich nach dem Test manifestieren.

  • !

    Bei V. a. NNR-Insuff. nach Beendigung des Tests am selben Tag ggf. Glukokortikoide geben.

  • Blut zur Kortisolbestimmung basal, 30 und 60 Min. nach Injektion abnehmen.

  • !

    Exakte Beschriftung der Probenröhrchen nicht vergessen.

  • !

    Test kann zu jeder Tageszeit durchgeführt werden (supraphysiol. Stimulation).

ReferenzbereichKortisol (Plasma) > 20 µg/dl.
Bewertung
  • Physiol. Stimulation, mehr als das Doppelte eines physiologischen Ausgangswerts schließt NNR-Insuff. aus.

  • Bei unzureichendem Anstieg Diagnostik zur Sicherung der Diagnose NNR-Insuff. erforderlich, z. B. latente NNR-Insuff. bei NNR-AK-Positivität als Zeichen einer Autoimmunadrenalitis, sek., tertiäre NNR-Insuff.

  • Bei zentralem Hypokortisolismus kann der Kortisolanstieg gering oder zeitlich verzögert ausfallen, sodass ggf. ein zweiter ACTH-Test durchgeführt werden sollte, alternativ CRH-Test mit Überprüfung der ACTH-Antwort.

  • AGS-Diagnostik 17-OH-Progesteron (21-OH-Mangel) zusammen mit Kortisol (bei AGS Kortisol-Anstieg ↓), Androstendion und DHEA (3β-HSD-Defekt, basal und nach Stimulation ↑).

Störungen und Besonderheiten
Falsch hohe Werte: kortisolbindendes Globulin unter Östrogenwirkung ↑.

Nebennierenrindenandrogene

Dehydroepiandrosteron (DHEA) $$$

Das schwache Androgen Dehydroepiandrosteron (DHEA)DHEA wird zum NebennierenrindeAndrogeneeinen in der Zona reticularis der NNR und zum anderen in den Gonaden DHEAgebildet (bei Frauen: 60–70 % Ursprung aus den Nebennieren; 20–30 % aus dem Ovar, Rest durch periphere Konversion). Es unterliegt einer hohen Abbaurate, sodass der Gesamtblutspiegel ggü. DHEAS etwa 300-fach niedriger liegt.
Indikationen
  • Marker für die NNR-MasseNebennierenrindeMasse, Marker

  • Adrenaler Hirsutismus Hirsutismus

  • NNR-Tumoren

  • Nachweis der Hormonaktivität eines Inzidentaloms Inzidentalom

  • Adrenogenitales Sy.

  • DD adrenale und ovarielle Testosteronerhöhungen

  • Virilismus

  • Ovarsyndrom, polyzystischesPolyzystisches Ovar Polyzystisches Ovarsyndrom

  • Sekundärmarker für Pubertätsentwicklung

UntersuchungsmaterialSerum, Heparin- oder EDTA-Plasma. Proben innerhalb von 3 h nach Blutentnahme separieren.
BestimmungsmethodeECLIA, RIA, andere.
ReferenzbereicheTab. 17.7.
BewertungTypischer Marker der adrenalen Androgensynthese.
Erhöhte Werte:
  • Erkr. mit AndrogeneSynthese, adrenaleadrenaler Androgenproduktion: NNR-Adenome, Inzidentalome, NNR-Karzinome. Erhöhte Basalwerte, überschießender Anstieg nach ACTH-Stimulation (Synacthen®-Stimulationstest, 17.5.4)

  • 3β-Hydroxysteroid-Oxidoreduktase-Defekt: 17-Hydroxy-Pregnenolon und DHEA ↑ (selten)

  • Adipositas

Störungen und BesonderheitenZirkadiane Rhythmik beachten. Höchste Werte finden sich am Morgen. Parallelität zur Dynamik von Kortisol. Keine relevante Beeinflussung durch weiblichen Zyklus oder erhöhte Bindungsproteinkonz.
  • Falsch hohe Werte: Cushing-Sy., Kreuzreaktivität mit DHEAS, DHEA-Glukuronid, Epiandrosteron, Zufuhr von DHEA-haltigen Nahrungsergänzungen

  • Falsch niedrige Werte: NNR-Insuff.

  • Stabilität der Probe: Probenlagerung bei 2–8 °C 24 h, bei –20 °C bis zu 3 Mon.

  • Hämolyse, Lipidämie: je nach Bestimmungsmethode gleich bleibendes oder erniedrigtes Niveau

Dehydroepiandrosteron-Sulfat (DHEAS) $$$

Dehydroepiandrosteron-Sulfat (DHEAS)17-Ketosteroid aus der Zona DHEASreticularis der Nebenniere. Nichtvirilisierendes Androgen, das im Wesentlichen über den Syntheseweg sulfatierter Steroide aus dem Cholesterinsulfat hervorgeht (Abb. 17.1). Es besteht keine Tagesrhythmik. Albuminbindung, kein spez. Bindungsprotein. Bei Frauen zu 90 % aus der Nebenniere, bei Männern nur aus der Nebenniere.
Indikationen
  • Marker für die funktionelle NNR-Masse

  • Adrenaler HirsutismusHirsutismus

  • Nebennierenrindentumoren

  • Inzidentalom, Frage der HormonaktivitätInzidentalom

  • Adrenogenitales Sy.

  • DD adrenale und ovarielle Testosteronerhöhungen

  • Virilismus Virilismus

  • DD Zyklusstörungen

UntersuchungsmaterialSerum, Heparin- oder EDTA-Plasma. Proben innerhalb von 3 h nach Blutentnahme separieren.
BestimmungsmethodeRIA, EIA.
ReferenzbereicheTab. 17.8.
BewertungDHEAS erlaubt eine gewisse Differenzierung zwischen adrenaler und ovarieller Hyperandrogenämie. DHEAS stammt Hyperandrogenämiegrößtenteils aus der NNR.
  • Erhöhte Werte:

    • Androgenproduzierende Tumoren der NNR: NNR-Ca

    • NNR-Hyperplasie, funktioneller Hyperkortisolismus mit Aktivierung der Androgenbildung

    • Hirsutismus, Virilisierung: Differenzierung zwischen adrenaler und ovarieller Androgensynthese

    • Störungen der adrenalen Steroidbiosynthese: selten. 3β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Mangel

    • AGS

  • Erniedrigte Werte: ohne dir. klin. Relevanz, jedoch Kortisolmessungen und/oder Funktionstests (Synacthen-Test) angezeigt, um eine NNR-Insuff. auszuschließen

Störungen und BesonderheitenDie Bestimmung von DHEAS i. R. von Stimulationstests ist aufgrund der langen HWZ nicht sinnvoll. Eine Suppression von DHEAS kann ggf. im langen Dexamethason-Hemmtest über 6 d erreicht werden. Ermöglicht keine sichere Differenzierung zwischen adrenaler oder ovarieller Synthese, da die Steroidbiosynthese in beiden Zielorganen supprimiert werden kann.
  • Falsch hohe Werte: Kreuzreaktivität mit DHEA, DHEA-Glukuronid, Epiandrosteron

  • Stabilität der Probe: Bei 2–8 °C 24 h, bei –20 °C bis zu 3 Mon.

  • Hämolyse, Lipidämie: je nach Testbesteck unveränderte oder erniedrigte Werte

Androstendion $$$

Androgenes 17-Ketosteroid, AndrostendionVorläufer für Östron und Testosteron. Es kann bei der Frau sowohl in der NNR als auch im Stroma ovarii in der Thekazellschicht unter Kontrolle von LH gebildet werden (19.5). Physiologischerweise erfolgt in der Granulosazellschicht eine Umwandlung von Androstendion und auch Testosteron in Östradiol bzw. Östron. Androstendion besitzt eine zirkadiane Rhythmik (höchster Wert am Morgen) und Zyklusabhängigkeit (höchste Werte in der Follikelphase).
IndikationenWie DHEA (17.6.1). Außerdem DD der Hyperandrogenämie, z. B. bei Ovulationsstörungen, Hypo- oder Oligomenorrhöen mit Hyperandrogenämie, Hirsutismus, Akne.
UntersuchungsmaterialSerum. Proben innerhalb von 3 h nach Blutentnahme separieren.
BestimmungsmethodeECLIA, RIA, andere.
ReferenzbereicheTab. 17.9 (Frauen) und Tab. 17.10 (Männer).
BewertungFür die Bewertung ist die Kenntnis des Zyklustages wichtig (idealerweise Bestimmung während der Follikelphase).
  • Erhöhte Werte: Hirsutismus, polyzystische Ovarien (LH/FSH-Quotient > 2), androgenproduzierende Tumoren, Schwangerschaft, adrenale Hyperplasie, Cushing-Sy., Adipositas

  • Erniedrigte Werte: exogene Glukokortikoidmedikation, Clomifen-Medikation (z. B. bei Sterilitätsbehandlung), NNR-Insuff., Ovarialinsuff., Sichelzellenanämie, Postmenopause (< 1 ng/ml)

Störung und BesonderheitenZirkadianen Rhythmus beachten. Höchste Werte am Morgen.
  • Falsch hohe Werte: Schwangerschaft (physiol.), Adipositas, Kreuzreaktivität ggü. 11-Desoxykortisol < 2 %

  • Falsch niedrige Werte: Heparin-, EDTA-Plasma

  • Stabilität der Probe: Bei 2–8 °C 24 h, bei –20 °C bis zu 3 Mon.

  • Hämolyse, Lipidämie: je nach Testbesteck gleich bleibende Werte oder erniedrigtes Niveau des Analyten

17α-Hydroxyprogesteron $$$

Vorläufersteroid der 21-hydroxylierten adrenalen Steroide. Synthese und Metabolismus Abb. 17.1. Die Produktion 17α-Hydroxyprogesteronerfolgt sowohl in Nebennieren als auch Ovarien (im präovulatorischen Follikel, Corpus luteum und Corpus luteum graviditatis).
Indikationen
  • Störungen der Steroidbiosynthese, insb. V. a. 21-Hydroxylase-Mangel (früh manifeste klassische oder spät manifeste nichtklassische Formen)

  • Pubertas praecoxPubertas praecox

  • Virilisierungserscheinungen bei Mädchen

  • Hirsutismus

  • Androgenproduzierende Tumoren

  • Wachstumsstörungen

UntersuchungsmaterialSerum, Heparin- oder EDTA-Plasma. Proben innerhalb von 3 h nach Blutentnahme separieren.
BestimmungsmethodeECLIA, RIA, andere.
ReferenzbereicheTab. 17.11 (Frauen) und Tab. 17.12 (Männer).
Bewertung
Erhöhte Werte (Basalwerte): 21-Hydroxylasemangel (klassische, nichtklassische Formen), NNR-Hyperplasie i. R. eines Hyperkortisolismus. Vermehrte (nichtklassisches AGS21-Hydroxylasemangel) oder überschießende (klassisches NebennierenrindeHyperplasieAGS) Stimulierbarkeit im ACTH-Test (Synacthen®-Test, 17.5.4).
Störungen und BesonderheitenZirkadiane Rhythmik beachten, Blutentnahme i. d. R. morgens zwischen 8:00 und 10:00 Uhr, bei Frauen in der frühen Follikelreifungsphase, d. h. Tag 1–6 p. m.
  • Falsch hohe Werte: Kreuzreaktivitäten mit 17α-Hydroxypregnenolon, 11-Desoxykortisol (1–2 %)

  • Stabilität der Probe: bei 2–8 °C 24 h, bei –20 °C bis zu 3 Mon.

  • Hämolyse, Lipidämie: je nach Testbesteck gleich bleibende oder erniedrigte Werte des Analyten

11-Desoxykortisol $$$

Synthese und Metabolismus Abb. 17.1. Letzte Vorstufe des Kortisols. Die Konversion erfolgt durch die 11β-Hydroxylase und kann durch 11-DesoxykortisolMetyraponMetyrapon (Metopiron®Metopiron®) gehemmt werden.
Indikationen
  • Test der HVL-NNR-Achse bei V. a. sek. oder tertiäre NNR-Insuff. i. R. des Metopiron®-Tests

  • DD adrenogenitales Sy.

UntersuchungsmaterialSerum, Heparin- NebennierenrindeInsuffizienzoder EDTA-Plasma. Proben innerhalb von 3 h nach Blutentnahme separieren.
BestimmungsmethodeRIA.
ReferenzbereicheTab. 17.13.
Bewertung
  • Erhöhte Werte: 11-Hydroxylasemangel, Cushing-Sy.

  • Erniedrigte Werte: NNR-Insuff.

Störungen und Besonderheiten
  • Falsch hohe Werte: Kreuzreaktivitäten mit 17α-Hydroxypregnenolon.

  • Stabilität der Probe: bei 2–8 °C 24 h, bei –20 °C bis zu 3 Mon.

  • Hämolyse, Lipidämie: gleich bleibende oder erniedrigte Werte des Analyten in Abhängigkeit vom Testbesteck.

  • Cave Metyrapon-Test: Medikamente, die zur Enzyminduktion in der Leber führen (Barbiturate, Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin, andere), können falsch neg. Resultate bewirken.

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