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B978-3-437-23144-5.00010-0

10.1016/B978-3-437-23144-5.00010-0

978-3-437-23144-5

Liquorbefunde bei MS

Tab. 10.1
Parameter Häufigkeit
Leukozytenzahlerhöhung (lymphozytäre Pleozytose) im Schub 30–60 %
Normales Eiweiß, normaler Albuminquotient 70–90 %
Oligoklonale Banden pos. 80–95 %
Intrathekale (autochthone) IgG-Synthese im Reiber-Schema 70–85 %

Diagnose der MS nach den revidierten McDonald-Kriterien 2010Multiple Sklerose (MS)McDonald-KriterienMultiple Sklerose (MS)Swanton-Kriterien

Tab. 10.2
Zahl der Schübe Objektive Läsionen Weitere erforderliche Kriterien
≥ 2 ≥ 1 Keine (wenn aber MRT o. Liquor nicht MS-typ. verändert sind: sorgfältige DD)
≥ 2 1 Räumliche Dissemination in der MRT oder1 weiterer Schub in einem anderen ZNS-Bereich
1 ≥ 2 Zeitliche Dissemination in der MRT oderein 2. klin. Schub
1 (monosymptomatisch) = KIS/CIS 1 Räumliche Dissemination:
  • In der MRT oder

  • ein 2. Schub in einem anderen ZNS-Bereich

undZeitliche Dissemination:
  • In der MRT oder

  • ein 2. klin. Schub

0 (schleichende Progression von Beginn) = PPMS ≥ 1 Kontinuierliche Progression über 1 J. u. 2 der 3 folgenden Kriterien:
  • cMRT: ≥ 1 T2-Läsion in ≥ 1 MS-typ. Lokalisation (periventrikulär, juxtakortical, infratentoriell)

  • Spinale MRT: ≥ 2 T2-Läsionen

  • Path. Liquor (OKB o. autochthone IgG-Produktion bzw. erhöhter IgG-Index)

  • Räumliche Dissemination in der MRT: Nach den sog. Swanton-Kriterien gegeben, wenn ≥ 1 T2-Läsion in ≥ 2 der 4 folgenden Regionen:

    • periventrikulär

    • juxtakortikal

    • infratentoriell

    • spinal

  • Zeitliche Dissemination in der MRT: Gegeben, wenn eines der folgenden Kriterien erfüllt:

    • ≥ 1 neue T2- o. KM-aufnehmende Läsion in einem zu beliebigem Zeitpunkt durchgeführten Follow-up MRT oder

    • gleichzeitiger Nachweis von asymptomatischen KM-aufnehmenden und nichtaufnehmenden Läsionen (zu jedem beliebigen Zeitpunkt)

Bei spinalen o. Hirnstammsy. wird die symptomatische Läsion nicht berücksichtigt.

Demyelinisierende ZNS-Erkrankungen

Achim Berthele

  • 10.1

    Multiple Sklerose (MS)372

    • 10.1.1

      Epidemiologie und Ätiologie372

    • 10.1.2

      Leitsymptome372

    • 10.1.3

      Diagnostik373

    • 10.1.4

      Verlauf, Diagnose und Prognose375

    • 10.1.5

      Differenzialdiagnosen der MS376

    • 10.1.6

      Therapie377

  • 10.2

    Akute disseminierte Enzephalomyelitis (ADEM)388

  • 10.3

    Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen (NMOSD)388

Multiple Sklerose (MS)

Epidemiologie und Ätiologie

ICD-10 G35. Multiple Sklerose (MS)
Epidemiologie
  • Weltweit etwa 2,5 Mio. Erkrankte, v. a. in den gemäßigten Breiten der Nord- u. Südhalbkugel; Kaukasier sehr viel häufiger als andere ethnische Gruppen betroffen; höchste Prävalenz in Europa u. den USA; Nord-Süd-Gefälle; ≈ 180.000 Erkrankte in D.

  • F : M = 2–3 : 1 (bei schubförmiger Verlaufsform). Erkr.-Beginn meist zwischen 20. u. 40. Lj (Erkr.-Gipfel ≈ 30 Lj), selten vor der Pubertät o. nach dem 60. Lj.

Ätiologie
  • Heterogene Erkr. mit multilokulären (= disseminierten) entzündl. u. degenerativen, überwiegend demyelinisierenden Veränderungen in Gehirn u. RM mit chron. Verlauf.

  • Zentraler Pathomechanismus: In frühen Krankheitsstadien entzündl. Autoimmunreaktion gegen das Myelinprotein der Oligodendrozyten, begleitet u. gefolgt von axonalen Schäden; im Verlauf wahrscheinlich zusätzlich nichtentzündl. neurodegenerative Prozesse.

  • Auslöser multifaktoriell: Genetische Disposition (v. a. HLA-System u. Zytokine), Exposition gegenüber einem bisher unbekannten Agens, zusätzliche/andere Umweltfaktoren.

Leitsymptome

Optikusneuritis (ON)
Multiple Sklerose (MS)Optikusneuritis (ON)Optikusneuritis (ON)Syn.: Neuritis nervi optici (NNO), Retrobulbärneuritis (RBN)Retrobulbärneuritis (RBN).
  • Meist einseitige, innerhalb von Tagen auftretende Visusminderung o. -verlust mit Farbentsättigung, häufig begleitet von Bulbusbewegungsschmerzen.

  • Zunächst unauffälliger Fundus („Pat. sieht nichts, Arzt sieht nichts“), nach Wo. temporale Papillenabblassung.

  • Kann weiteren Schüben einer MS um J. vorausgehen.

Zentrale Paresen
  • Spastische Paresen mit gesteigerten MER u. Pyramidenbahnzeichen, unterschiedlich ausgeprägte, meist asymmetrische Para- o. Tetraspastik.

  • Typischerweise Fehlen o. rasche Erschöpfbarkeit der Bauchhautreflexe.

Sensibilitätsstörungen
  • Transitorisch o. anhaltend, ohne Bezug zu Dermatomen, z. T. distal betont, meist asymmetrisch, v. a. Kribbelparästhesien o. Dysästhesien sowie Beeinträchtigung des Lage- u. Vibrationsempfindens, auch sensible Ataxie.

  • MS-typ. (nicht pathognomonisch): Lhermitte-ZeichenLhermitte-Zeichen (Nackenbeugezeichen).

Zerebelläre Symptome
  • Ataktisches Gangbild, Dysmetrie, Dysdiadochokinese, Intentionstremor.

  • In späterem Stadium Charcot-TriasCharcot-Trias.

  • Paroxysmale Sympt. selten, aber typ. (z. B. paroxysmale Dysarthrie).

Hirnstammsymptome
  • Augenmotilitätsstör.:

    • V. a. Abduzens-, seltener Trochlearis- o. inkomplette Okulomotoriusparese

    • internukleäre Ophthalmoplegie (INO): Meist einseitig, gel. bds. bei Demyelinisierungsherd im Fasciculus longitudinalis medialis.

    • Stör. der langsamen o. schnellen Blickfolgebewegungen, dissoziierter Nystagmus, Blickrichtungsnystagmus, hypo-/hypermetrische Sakkaden.

  • Trigeminusneuralgie: Inzidenz gegenüber Normalbevölkerung ↑, auch bilaterales Auftreten häufiger.

  • Stör. kaudaler HN: Schluckstör., Dysarthrie, Dysphonie; Husten- u. Würgreflex abgeschwächt o. ausgefallen.

  • Andere: Singultus, Schwindel, Tinnitus, Atemstör. (selten).

Autonome Störungen
  • Initial häufig imperativer Harndrang u. Blasenentzündung bei unerkannter Restharnbildung, später Inkontinenz u. Retention.

  • Seltener Mastdarmstör.

  • Erektionsschwäche.

Psychische Störungen
  • Häufig affektive Labilität (7,5-fach erhöhtes Suizidrisiko); bei Pat. mit leichten u. mittelschweren Sympt. u. im akuten Schub oft als reaktiv-depressives Sy.

  • In späteren Stadien organische psychische Stör. mit zunehmender psychomotorischer Verlangsamung, affektiven Stör., Zwangslachen o. -weinen.

  • Früh kognitive Stör. (verminderte Aufmerksamkeitsleistung, Ermüdbarkeit, Stör. der visuell-räumlichen Gedächtnisleistung), zunächst aber nur mit neuropsychologischer Diagn. nachweisbar.

Besondere Symptome und Zeichen

  • Lhermitte-ZeichenLhermitte-Zeichen: Nackenbeugezeichen: Bei Beugen des Nackens auftretende elektrisierende Missempfindungen entlang der WS u. in den Extremitäten durch Demyelinisierungsherd(e) im Spinalmark.

  • Uhthoff-PhänomenUhthoff-Phänomen: Symptomverstärkung bei Anstieg der Körpertemperatur, z. B. heißes Bad, körperl. Anstrengung.

  • Charcot-TriasCharcot-Trias: Intentionstremor, Nystagmus, skandierende Sprache.

Diagnostik

Klinische Untersuchung
Klin. wird standardisiert nach den funktionellen Systemen der Kurtzke-Skala (Expanded Disability Status Scale; 27.3) untersucht u. quantifiziert. Als Maß der Behinderung resultiert daraus ein (nichtlinearer) EDSS-Wert zwischen 0 u. 10.
MRT
MRT-Morphologie:
  • T2/FLAIR o. Protonendichte hyperintens: Alte u. neue Läsionen.

  • T1 hyperintens nach KM: Aktive Läsionen.

  • T1 isointens ohne KM-Aufnahme: Alte Läsionen.

  • T1 hypointens ohne KM-Aufnahme: „Black holesblack holes“ (axonaler Schaden).

  • Typ. Lokalisationen: Supratentoriell: periventrikulär oder im Balken („Dawson's fingersDawson's fingers“) oder juxtakortikal (U-Fasern betroffen); seltener kortikal. Infratentoriell: Im Marklager o. Myelon.

  • KM-Aufnahme: Homogen o. ringförmig.

  • Empfohlene Sequenzen: Zerebral axial T2, FLAIR, T1 vor u. nach KM; sagittal FLAIR; optional koronare Sequenzen (z. B. Darstellung der vorderen Sehbahn bei ON); spinal sagittal und axial T2, T1 vor u. nach KM.

    • !

      Bei Verlaufsuntersuchungen auf KM-Gabe möglichst verzichten, da dieses im Gehirn akkumulieren kann.

Die MRT …

  • … ist zum Nachweis MS-typ. Läsionen sehr sensitiv, jedoch nicht spezifisch.

  • … eignet sich zur topischen Diagnostik, korreliert aber schlecht mit dem klin. Bild u. hat wenig prädiktiven Wert.

  • Eine gewisse Korrelation mit dem Krankheitsprozess (Behinderung) besteht dagegen im Verlauf (kumulatives Volumen der Läsionen [Läsionslast, „lesion load“], globale Atrophie u. „black holes“).

Liquoruntersuchung
Multiple Sklerose (MS)LiquorbefundMS-Pat. ohne Liquorveränderungen sind sehr selten (< 5 %). Typ. sind (Tab. 10.1):
Lymphozytäre Pleozytose: Bes. zu Beginn der Erkr. u. im Schub. Pleozytose > 50 Zellen/µl ist ungewöhnlich für MS (DD: Spezifisch entzündl. Genese, andere Autoimmunerkr.).
Intrathekale (autochthone) Ig-Synthese u. oligoklonale Banden (OKB):
  • Typ., aber nicht spezifisch für MS.

  • Zu Beginn der MS bei ≈ 70 % der Pat. Nachweis von OKB im Liquor, im weiteren Verlauf bis zu 95 %. Bei MS sind OKB persistierend.

  • In 20–50 % findet sich eine autochthone IgM-Synthese („2-Klassen-Reaktion“). MRZ-ReaktionMultiple Sklerose (MS)MRZ-Reaktion: Intrathekale Bildung spezifischer AK gegen Masern-, Röteln- u. Zoster-Virus (in absteigender Häufigkeit).

  • Spezifität: MRZ-Reaktion > OKB > autochthone IgG-Synthese.

Schrankenstör.: Die Schrankenparameter sind außer bei schweren akuten Schüben meist normal.
Evozierte Potenziale
Eignen sich auch zum Nachweis path. Befunde in Systemen, die klin. nicht o. nicht mehr betroffen sind (z. B. subklinische Veränderungen in den VEP).
  • !

    Anhaltend normale EP-Befunde im Verlauf der Erkr. sind ungewöhnlich für MS.

Verlauf, Diagnose und Prognose

Verlaufsformen
  • Syndromradiologisch isoliertes (RIS)Radiologisch isoliertes Sy. (RIS): Für eine MS „typische“ Läsionen in der MRT ohne klinischen Korrelat.

  • Syndromklinisch isoliertes (KIS, CIS)Klinisch isoliertes Sy. (KIS): Syn.: „clinically isolated syndrome“ (CIS). Erste neurol. Symptomatik, die auf einen demyelinisierenden Prozess im ZNS hindeutet.

  • Multiple Sklerose (MS)schubförmig remittierendeSchubförmig remittierende MS: Syn.: „relapsing-remitting MS“ (RRMS). ≈ 85 %. Vollständige Rückbildung der Schubsympt.; Pausen zwischen den Schüben von wenigen Wo. bis mehreren J.

  • Multiple Sklerose (MS)sekundär progredienteSek. progrediente MS: Syn.: „secondary-progressive MS“ (SPMS). ≈ 50 % aller RRMS-Pat. im unbehandelten Verlauf. Nach initial schubförmig remittierendem Verlauf (z. B. für einige J.) Übergang in nichtschubförmig zunehmende Behinderung. Überlagernd weitere Schübe möglich.

  • Multiple Sklerose (MS)primär chronisch progredientePrim. chron. progrediente MS: Syn.: „primary-progressive MS“ (PPMS). ≈ 10 %. Von Krankheitsbeginn an ohne Schübe/Remissionen zunehmende Behinderung. In der MRT auch bei erheblicher Behinderung häufig nur wenige (spinale) Herde.

  • Multiple Sklerose (MS)progredient schubförmigeProgredient schubförmige MS: Syn.: „progressive-relapsing MS“ (PRMS) ≈ 5 %. Von Krankheitsbeginn an zunehmende Behinderung mit aufgesetzten Schüben.

DiagnoseErfolgt nach operationalisierten Kriterien, die die Diagnose schon nach dem ersten klin. Schub erlauben (McDonald KriterienMultiple Sklerose (MS)McDonald-Kriterien; Tab. 10.2).
Prognose
  • Bei ≈ 10 % der Pat. auch ohne weitere Ther. gutartiger Verlauf ohne wesentliche Verschlechterung über 20 J. („benigne MS“); bei 5 % maligner Verlauf mit rasch eintretender Invalidität.

  • „Typischer“ Verlauf der RRMS: 50 % der Pat. brauchen im Verlauf von 15 J. Hilfe beim Gehen.

  • Nach Eintritt in den chron. progredienten Verlauf Progn. schlechter. Übergang von schubförmig remittierendem in sek. chron. progredienten Verlauf zu jeder Zeit möglich.

  • Progn. günstig: Weibl. Geschlecht, schubförmiger Verlauf, Schübe mit vollständiger Rückbildung, lange beschwerdefreie Intervalle/niedrige Schubfrequenz, EDSS 3 spät erreicht.

  • Progn. ungünstig: Männl. Geschlecht, polysymptomatische Schübe o. motorische Sympt., Schübe mit inkompletter Rückbildung, kurze beschwerdefreie Intervalle/hohe Schubfrequenz, EDSS 3 früh erreicht.

  • Unterschiedliche Besserungstendenzen verschiedener Sympt., am besten für ON u. Parästhesien, mittelmäßig für Paresen u. Blasenstör., schlechter für zerebelläre Sympt. u. psychische Stör.

  • Bei der Aufklärung über Häufigkeit benigner Verläufe informieren, da Diagnose vom Pat. oft mit rasch eintretender Invalidität gleichgesetzt wird.

  • Bei Erstmanifestation der MS gibt es keine „harten“ Prädiktoren für den klin. Verlauf u. den späteren Behinderungsgrad.

Differenzialdiagnosen der MS

Erkr. mit multilokulärem ZNS-Befall:
  • Vaskulitiden, v. a. SLE, Sjögren-SyndromSjögrenSyndromSjögren--Sy. (auch Myelitiden)

    • Morbus BehçetMorbus Behçet: Aphthen, Uveitis, Arthritis, Meningoenzephalitis, SVT.

    • Vogt-Koyanagi-Harada-Sy.:Vogt-Koyanagi-Harada-SyndromSyndromVogt-Koyanagi-Harada- Vitiligo, Alopezie, Uveitis, Meningoenzephalitis.

    • Susac-Sy.:Susac-SyndromSyndromSusac- Entzündung peripherer retinaler Gefäße, Tinnitus/Tieftonschwerhörigkeit, Balkenläsionen, migränöser Kopfschmerz.

  • Sarkoidose, Neuroborreliose, Neurolues, HIV/AIDS.

Erkr. mit chron. progredientem Verlauf: Heredoataxien, Leukenzephalopathien, Kompressionsmyelopathie, progressives spastisches Sy. (z. B. spastische Spinalparalyse, prim. Lateralsklerose), vask. Myelopathie (z. B. spinale AVM), spinale Arachnopathie, Tumoren/Metastasen, funikuläre Myelose, sonstige Myelitis (z. B. Lues, Tbc, HTLV).

Therapie

Multiple Sklerose (MS)TherapieKeine kausale Ther. bekannt. Die gegenwärtigen Ther.-Formen versuchen, die Entzündungsreaktion zu beeinflussen u. die fehlgesteuerte Immunreaktion zu modulieren.
Aktuelle Infos u. Empfehlungen: www.kompetenznetz-multiplesklerose.de
Schubtherapie
Unter einem Schub ist eine neue o. sich erneut verschlechternde Symptomatik zu verstehen, die mind. 24 h anhält u. unabhängig von Fieber (> 37,5 °C) o. Infekten ist.
Kortikosteroide
Im akuten Schub Therapie der 1. Wahl; führen zu schnellerer Rückbildung der Sympt.
IndikationAkuter Schub mit > 24 h Dauer, < 4 Wo. zurückliegend oder erneute relevante Verschlechterung einer Schubsymptomatik.
Kontraindikationen
  • Absolute KI: Anaphylaktoide Reaktionen gegen Kortikosteroide bzw. allergische Reaktionen gegen spezifische Steroidpräparate (Beistoffe); floride erregerbedingte Pneumonie; Sepsis; frische TVT/LE.

  • Relative KI: Diab. mell., schwere Osteoporose, florides GIT-Ulkus, Psychose, aktiver Infekt, Herzrhythmusstör.

  • Schwangerschaft: Rate von Lippen-Kiefer-Gaumen-Spalten im 1. Trimenon erhöht (strenge Ind.-Stellung).

Dosierung
  • 1.000 mg/d Methylprednisolon (MP) i. v. über 5 d, gefolgt (fakultativ) von oralem Ausschleichschema (100 mg/d MP p. o., jeden 2. Tag um 20 mg reduzieren)

    • bei rascher Besserung oder nur leichtem Defizit kann die Therapie auf 3 d reduziert bzw. beschränkt werden.

    • optional reduzierte Tagesdosis: 500 mg/d MP.

  • Option bei persistierendem schwerem Defizit trotz erster i. v. Kortikosteroid-Ther.: Erneuter Zyklus mit 5 d 1.000 mg/d MP oder

    • Eskalation auf 2.000 mg/d MP i. v. über 5 d oder

    • Plasmapherese/Immunadsorption.

  • Option bei KI gegen i. v. Gabe: 1.000 mg/d Methylprednisolon p. o. über 5 d.

Nebenwirkungen
  • Diabetogene Wirkung, Magenbeschwerden, Ulcus ventriculi/duodeni, Wasserretention, Hypertonie, Hypokaliämie, BB-Veränderungen (Neutrophile ↑, Thrombos ↑, Erys ↑, Eosinophile ↓, Basophile ↓, Lymphos ↓), psychische Veränderungen, Leberwerte ↑.

  • Vor allem bei/nach Langzeitther.: Gewichtszunahme, Stammfettsucht/Vollmondgesicht, Osteoporose, Infektneigung, katabole Wirkung/Myopathie, Kortisonentzugssy.

KomplikationenUlcus ventriculi/duodeni, Steroid-Diab., Thrombosen, Knochennekrosen, Psychosen.

Kortikosteroide: Anwendung und Monitoring

  • KortikosteroideMonitoringVorzugsweise am Morgen geben; i. v. als Kurzinfusion; Erstgabe möglichst unter (kurz-)stationären Bedingungen

  • Magenschutz (Protonenpumpenhemmer), Thromboseprophylaxe. Urinstatus, ggf. prophylaktische Mitbehandlung von Infekten; Kontrolle BB, BZ, RR u. K+, ggf. Behandlung; ggf. kurz wirksames Benzodiazepin bei Schlafstör.

Plasmapherese/Immunadsorption
Bei schweren Schüben, die nicht auf Kortikosteroid-Pulsther. ansprechen.
  • Beginn möglichst innerhalb von 6 Wo. nach Schubbeginn. Die besten Daten liegen für die ON vor.

  • Meist werden ≈ 5 Behandlungen (im Abstand von 2 d) durchgeführt.

Verlaufsmodifizierende Therapie
IndikationNachdem die entzündl. Komponente zu Beginn der MS am stärksten ausgeprägt ist, wird eine möglichst frühe Einleitung einer verlaufsmodifizierenden Ther. empfohlen.
DauerTher. so lange fortführen, wie ein Ther.-Effekt als gegeben angesehen werden kann u. keine relevanten NW o. Einschränkungen der Lebensqualität eintreten.

Therapieempfehlungen (nach DGN/KKNMS)

Medikamente in alphabetischer Reihenfolge. Ob eine einzelne Substanz einer anderen überlegen ist, ist unklar.
KIS/CIS: Glatirameracetat (20 mg/d) oder Interferon-β 1a i. m. oder Interferon-β 1a (Rebif®) s. c. oder Interferon-β 1b s. c.
RRMS
  • Milde/moderate Verlaufsformen: Dimethylfumarat oder Glatirameracetat oder Interferon-β 1a i. m. oder Interferon-β 1a s. c. oder Interferon-β 1b s. c. oder Teriflunomid.

  • Bei Versagen o. (hoch-)aktiven Verlaufsformen:

    • 1. Wahl: Alemtuzumab oder Daclizumab oder Fingolimod oder Natalizumab.

    • 2. Wahl: Mitoxantron.

SPMS
  • Mitoxantron.

  • Mit aufgesetzten Schüben: Interferon-β 1a s. c. (Rebif®) oder Interferon-β 1b s. c. oder Mitoxantron.

Varia:
  • Azathioprin bei RRMS: Wenn andere Substanzen kontraindiziert o. Pat. bereits stabil darauf eingestellt ist.

  • IvIg bei RRMS: Nur postpartal im Einzelfall.

  • Cyclophosphamid bei RRMS/SPMS: Bei fulminanten Verläufen u. Versagen der übrigen medikamentösen Optionen.

  • PPMS: Bisher keine zugelassene verlaufsmodifizierende Ther.

Verlaufsmodifizierende Therapie bei milden/moderaten Verlaufsformen
Dimethylfumarat
DimethylfumaratSyn.: DMF. Fumarsäure ist Bestandteil verschiedener biochemischer Stoffwechselwege u. hat immunmodulatorische u. mutmaßlich neuroprotektive Eigenschaften. Seit 2014 zugelassen (Tecfidera®).
Zugelassene IndikationPat. ≥ 18 J. mit RRMS.
Dosierung240 mg p. o. 2 ×/d. Eindosierung: 1. Wo 120 mg p. o. 2 ×/d, danach volle Dosis (bei schlechter Verträglichkeit ggf. auch langsamer). Vorübergehende Dosisreduktion (< 1 Mon.) bei GIT-NW möglich. Einnahme mit einer Mahlzeit empfohlen.
KontraindikationenSchwangerschaft, Stillzeit; schwere GIT-, Leber- o. Nierenerkr.
Nebenwirkungen
  • Sehr häufig (20–30 %, v. a. im 1. Mon. der Ther.): Hitzegefühl („Flush“), Übelkeit, Diarrhö, Bauchschmerzen. Flush: Besserung durch 325 mg ASS 30 Min. vor Einnahme von DMF. GIT-NW: Symptomatische Ther., Einnahme mit Milchprodukten.

  • Sehr häufig (≥ 1/10): Ketonkörper im Urin.

  • Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10): Proteinurie, Albuminurie, Leberwerterhöhungen, Leukopenie, Lymphopenie, Pruritus.

KomplikationenPML (sehr selten). Mutmaßl. Risikofaktoren: Lymphopenie (< 500/µl, ggf. auch schon < 800/µl), höheres Alter. JCV-AK Status: zur Risikostratifizierung unter DMF nicht geeignet.
Monitoring
  • Leber-, Nierenwerte vor Behandlungsbeginn u. nach 3 u. 6 Mon., danach alle 6 Mon. o. wenn klin. indiziert.

  • Diff.-BB alle 6–8 Wo. Bei fortgesetzter Leukopenie < 3.000/µl oder Lymphopenie < 500/µl (> 6 Mon.) Beendigung der Therapie.

Glatirameracetat
GlatirameracetatMischung synthetischer Polypeptide aus Glutamat, Alanin, Tyrosin u. Lysin. Seit 2001 (Copaxone®) bzw. 2016 (CLIFT®) zugelassen.
Zugelassene Indikation/Dosierung
  • 20 mg/d s. c. (Copaxone® o. CLIFT®) bei RRMS oder KIS/CIS; bei Pat. ab dem 12. Lj anwendbar.

  • 40 mg s. c. alle 2 d 3 ×/Wo. bei Erw. mit RRMS (Copaxone®).

Keine Eindosierung. Fertigspritze. Lagerung: Bei 2–8 °C; einmalige Aufbewahrung bei Raumtemperatur bis zu 1 Mon. Nicht einfrieren.
KontraindikationenBestehende Schwangerschaft, Anwendung bis zum Eintritt der Schwangerschaft möglich. Stillzeit: Strenge Nutzenabwägung.
Nebenwirkungen
  • Sehr häufig (≥ 1/10): Hautreaktionen an Injektionsstelle, systemische Postinjektionsreaktion (SPIR: Flush, Brustschmerz, Dyspnoe, Herzklopfen o. Tachykardie), Übelkeit, Angst.

  • Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10): Lipodystrophie an Injektionsstelle, Lymphadenopathie, Schüttelfrost, (Gesichts-)Ödem, Gewichtszunahme, Tremor, Leberwertveränderungen.

  • Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100): Hautnekrosen, -knötchen, Veränderungen der Leukozytenzahl, Thrombozytopenie, Erhöhung der Leberenzyme, grippeähnliche NW.

Monitoring(Diff.-) BB, Nieren- u. Leberwerte alle 3–6 Mon.
Interferon-β (IFNβ)
Immunmodulatorisch wirksames Zytokin.
Kontraindikationen
  • Schwangerschaft/Stillzeit: Interferon β-1a (Avonex®, Rebif®) bzw. β-1b (Betaferon®, Extavia®) darf in die Schwangerschaft hinein appliziert werden. Sollte eine durchgängige Therapie erforderlich sein, ist sie während der gesamten Schwangerschaft akzeptabel. Unter Interferon β-1a/-1b kann uneingeschränkt gestillt werden (www.embryotox.de).

  • Akute schwere Depression u./o. Suizidgedanken.

  • IFNβ 1b: Dekompensierte Leberinsuff.

Nebenwirkungen
  • Kopfschmerzen u. grippeähnliche Sympt. (Unwohlsein, Schwitzen, Fieber/Schüttelfrost, Myalgien) treten regelhaft (> 40 %) auf, v. a. bei Beginn der Ther. NSAID können Sympt. deutlich mildern u. sollten zu Beginn prophylaktisch gegeben werden (z. B. 500–1.000 mg Paracetamol o. 400 mg Ibuprofen [retard] zur Injektion u. 3–4 h danach; bei direkt nach der Injektion einsetzenden NW 3–4 h vorher).

  • Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10) bis sehr häufig (≥ 1/10) lokale Reizungen Injektionsstelle, v. a. bei s. c.-App.; können durch lokales Kühlen, aseptische Technik, regelhaften Wechsel der Injektionsstellen u. Verwendung von Autoinjektoren vermindert werden. Symptomatisch kann eine lokale Ther. mit Glukokortikoiden helfen.

  • Leberwertveränderungen (sehr häufig bis gelegentlich [≥ 1/1.000 bis < 1/100]), Hautnekrosen (häufig bis gelegentlich), Leuko-/Lympho-/Neutro-/Thrombopenie, Anämie (sehr häufig bis gelegentlich), Haarausfall (gelegentlich), Schilddrüsenfunktionsstör. (selten [≥ 1/10.000 bis < 1/1.000] bis gelegentlich).

  • !

    Auch wenn die NW der IFNβ-Ther. ein Klasseneffekt sind, unterscheidet sich die individuelle Ausprägung, sodass ein Präparatewechsel sinnvoll sein kann.

Komplikationen
  • Selten: Thrombotische Mikroangiopathie (TMA), meist als thrombotisch thrombozytopenische Purpura (TTP) oder hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS).

  • Selten bis gelegentlich: Nephrotisches Syndrom.

MonitoringKontrolle von (Diff.-)BB u. Leberwerten in den ersten 3 Mon. 1 ×/Mon., danach 1 ×/3 Mon. Regelmäßige Kontrollen der Nierenfunktion. Bei Vorerkr. der Schilddrüse sind regelmäßige Schilddrüsenkontrollen zu empfehlen.
Bildung neutralisierender AKInterferonAntikörper, neutralisierende (NAB)Insbes. in den ersten 2 J. der IFNβ-Ther. kann es zur Bildung neutralisierender AK (NAB) kommen. Die Häufigkeit unterscheidet sich zwischen den Präparaten (Betaferon®/Extavia® > Rebif® > Avonex®).
  • Die Bestimmung von NAB ist bei sek. Ther.-Versagen sinnvoll.

  • Bei nach 3 Mon. bestätigtem Nachweis von NAB Ther.-Konzept wechseln.

Interferon-β 1a i. m.: Avonex®
Rekombinant hergestellt in CHO-Zellen, mit humanem IFNβ identisch. Seit 1997 zugelassen.
Zugelassene IndikationPat. ≥ 16 J. mit RRMS oder KIS/CIS. Bei Pat. zwischen 12. u. 16. J. ist das Sicherheitsprofil wahrscheinlich mit dem Erw. vergleichbar.
Dosierung30 µg i. m. wöchentlich. Fertigspritze oder Pen. Eindosierung: Beginn mit ¼ Dosis, wöchentlich um ¼ erhöhen (bei schlechter Verträglichkeit ggf. auch langsamer). Lagerung: Fertigspritze/Pen bei 2–8 °C. Nicht einfrieren.
Interferon-β 1b: Betaferon®/Extavia®
Rekombinant hergestellt in E. coli; nicht glykosyliert, mit humanem IFNβ hoch homolog. Seit 1995 (Betaferon®) bzw. 2008 (Extavia®) zugelassen.
Zugelassene IndikationPat. ≥ 12 J. mit RRMS oder KIS/CIS oder Pat. mit SPMS, die weiter Schübe erleiden.
Dosierung250 µg s. c. alle 2 d; Eindosierung: die ersten 3 Gaben mit ¼-Dosis, die folgenden 3 Gaben mit ½-Dosis, die folgenden 3 Gaben ¾-Dosis, danach volle Dosis (bei schlechter Verträglichkeit ggf. auch langsamer). Lyophilisat zur Herstellung einer Injektionslsg.; Lagerung: bei Raumtemperatur. Nicht einfrieren.
Interferon-β 1a s. c.: Plegridy®
Pegyliertes Interferon-β 1a. Seit 2014 zugelassen.
Zugelassene IndikationErw. mit RRMS.
Dosierung125 µg s. c. alle 2 Wo.; Eindosierung: 1. Dosis 63 µg, 2. Dosis 94 µg, danach volle Dosis. Fertigspritze, Pen. Lagerung: Bei 2–8 °C; einmalige Aufbewahrung bei Raumtemperatur bis zu 30 d. Nicht einfrieren.
Interferon-β 1a s. c: Rebif®
Rekombinant hergestellt in CHO-Zellen, mit humanem IFNβ identisch. Seit 1998 zugelassen.
Zugelassene IndikationSchubförmige MS (keine Wirksamkeit bei SPMS ohne Schübe) oder KIS/CIS. Bei Pat. zwischen 2. u. 17. Lj ist das Sicherheitsprofil wahrscheinlich mit dem Erw. vergleichbar.
Dosierung44 µg s. c. alle 2 d 3 ×/Wo. bei schubförmiger MS u. KIS/CIS; 22 µg s. c. 3 ×/Wo. bei schubförmiger MS, wenn höhere Dosis nicht vertragen wird. Eindosierung: 1. u. 2. Wo. 8 µg, 3. u. 4. Wo. 22 µg, danach volle Dosis (bei schlechter Verträglichkeit ggf. auch langsamer). Fertigspritze, Patrone, Pen. Lagerung: Bei 2–8 °C, einmalige Aufbewahrung bei Raumtemperatur bis zu 14 d. Nicht einfrieren.
Teriflunomid
TeriflunomidImmunsuppressivum; hemmt Dihyroorotat-Dehydrogenase → Pyrimidin-Synthese ↓. Seit 2013 zugelassen (Aubagio®).
Zugelassene IndikationPat. ≥ 18 J. mit RRMS.
Dosierung1 × 14 mg/d p. o., Keine Eindosierung.
KontraindikationenSchwangere, Stillzeit; F im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässige Verhütung anwenden. Signifikante Anämie/Leuko-/Neutro-/Thrombopenie, schwere Leberfunktionsstör. (Child-Pugh C), dialysepflichtige Niereninsuff., schwere Hypoproteinämie.
Nebenwirkungen
  • Sehr häufig (ca. 15 %): Haarverdünnung (üblicherweise passager), Leberwertveränderungen (V. a. GPT).

  • Sehr häufig (≥ 1/10): Diarrhö, Übelkeit, Kopfschmerzen, Parästhesien.

  • Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10): Art. Hypertonie, Leuko-/Neutropenie, periphere Neuropathie.

  • Gel. (≥ 1/1.000 bis < 1/100): Anämie, Thrombopenie.

MonitoringDiff.-BB u. Leberwerte vor Behandlungsbeginn, Leberwerte alle 2 Wo. in den ersten 6 Mon., danach alle 8 Wo., Diff.-BB alle 8 Wo. in den ersten 6 Mon., danach alle 3 Mon.

  • F im gebärfähigen Alter müssen sicher verhüten, solange der Plasmaspiegel von Teriflunomid > 0,02 mg/l ist.

  • Beschleunigte Elimination (z. B. vor geplanter Schwangerschaft o. bei Wechsel auf andere verlaufsmodifizierende Ther.): Cholestyramin o. Aktivkohle.

Verlaufsmodifizierende Therapie bei (hoch-)aktiven Verlaufsformen
Alemtuzumab
Humanisierter Anti-CD52-AK; zerstört reife zirkulierende Lymphozyten. Seit 2013 zugelassen (Lemtrada®).
Zugelassene IndikationPat. ≥ 18 J. mit RRMS u. aktiver Erkr. (klin. Befund o. MRT).
Dosierung12 mg i. v.; 1. Behandlungszyklus: 5 tgl. Infusionen (60 mg Gesamtdosis), 2. Behandlungszyklus nach 1. J.: 3 Infusionen (36 mg Gesamtdosis); ggf. 3. u. weitere Zyklen nach jeweils 1 J.
  • Komedikation: 1.000 mg Methylprednisolon i. v. an Tag 1–3, Antihistaminika (z. B. Desloratadin) u. Antipyretika vor Alemtuzumabinfusion.

  • Herpes-Prophylaxe: Ab 1. Behandlungstag bis 1 Mon. danach (z. B. Aciclovir 2 × 200 mg/d p. o.).

KontraindikationenSchwangerschaft/Stillzeit, schwere aktive Infekte/Immundefizienz, Blutgerinnungsstör., Thrombozytopenie, vorbestehende andere Autoimmunerkr., Malignome. Relative KI: Vorbestehende Schilddrüsenerkr., schwere Leber-/Niereninsuff.
Nebenwirkungen/Komplikationen
  • Akut: Infusionsassoziierte Reaktionen (IAR; sehr häufig): Kopfschmerz, Fieber/Schüttelfrost, Tachykardie, Pruritus/Urtikaria; mitunter schwer (kreislaufrelevant), mitunter schwer von anaphylaktischer Reaktion zu unterscheiden.

  • Langfristig:

    • autoimmune Schilddrüsenerkr. (> 30 %).

    • idiopathische thrombozytopenische Purpura (ITP; 2 %).

    • Nephropathien (einschl. Goodpasture-Sy.; < 1 %).

    • opport. Infektionen.

    • !

      Auftreten dieser NW bis zu 4 J. nach letzter Infusion.

Voruntersuchungen/spezifische Maßnahmen
  • Diff.-BB, Krea, Urinanalyse (mit Mikroskopie), Leberwerte, Schilddrüsenwerte.

  • Überprüfung u. ggf. Ergänzung des Impfstatus, v. a. VZV.

  • Aufklärung/Schulung zur Erkennung einer ITP.

  • F: Während der Behandlung u. mind. 4 Mon. nach letzter Infusion zuverlässige Verhütung.

Monitoring Alemtuzumab

Monatlich Diff.-BB, Krea u. Urinanalyse (einschl. Mikroskopie), alle 3 Mon. TSH obligat bis einschl. 48 Mon. nach letzter Infusion!

Daclizumab
Syn.: DAC HYP. Humanisierter anti-CD25-AK (Interleukin-2-Rezeptor α Untereinheit); Wirkmechanismus unklar. Seit 2016 zugelassen (Zinbryta®).
Zugelassene IndikationPat. ≥ 18 J. mit schubförmiger MS.
In den Zulassungsstudien war DAC wirksam bei:
  • Pat. mit hochaktivem Verlauf einer RRMS:

    • ≥ 2 Schübe in 1 J. u. ≥ 1 KM-aufnehmender Läsion in der cMRT oder

    • Trotz Vorbehandlung mit einem anderen verlaufsmodifizierenden Medik. (mind. 1 J.) im vorangegangenen J. ≥ 1 Schub und ≥ 9 T2-hyperintense Läsionen in der cMRT o. ≥ 1 KM-aufnehmende Läsion oder mit einer im Vgl. zum Vorjahr unveränderten o. zunehmenden Schubfrequenz im Vergleich zu den 2 Vorjahren.

  • Pat. mit SPMS und Ausgangs-EDSS ≥ 3,5: Wirksam auf Behinderungsprogression.

Dosierung150 mg/Mon. s. c.; Fertigspritze/Fertigpen. Vergessene Dosis kann bis zu 14 d nachgenommen werden. Lagerung: bei 2–8 °C, einmalige Aufbewahrung bei Raumtemperatur bis zu 30 d. Nicht einfrieren.
KontraindikationenSchwere Lebererkrankungen; ALT oder AST > 2 × ULN vor Therapiebeginn. Schwangerschaft/Stillzeit: Strenge Indikationsstellung. Kinderwunsch: Karenz von 4 Mon. empfohlen.
NebenwirkungenTyp. sind Leberwert- und Hautveränderungen.
  • Sehr häufig (≥ 1/10): Infekte der oberen Atemwege, Nasopharyngitis; Hautveränderungen.

  • Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10): Leberwertveränderungen; Lymphadenopathie; Depression; Fieber; Leukopenie.

  • Hautveränderungen: ⅔ der Behandelten entwickeln Hautveränderungen (überw. leicht bis moderat ausgeprägt): ekzematös ↔ psoriatiform; umschrieben/konfluierend/generalisiert

    • Beginn meist in ersten 12 Mon.

    • Zeitliche Assoz. mit Injektionen mögl., aber nicht notwendig.

    • Keine Assoziation mit MS-Aktivität.

    • Therapie: Feuchtigkeitscreme, topische oder sytemische (selten) Steroide. Nicht photosensitiv.

KomplikationenLeberversagen (sehr selten); schwere Hautveränderungen; ggf. mit Superinfektion; Kolitis.
MonitoringALT, AST, Bilirubin monatlich (und bis zu 4 Mon. nach Beendigung); Diff.-BB monatlich in den ersten 3 Mon., danach alle 3 Mon.
  • ALT o. AST > 5 × ULN (bestätigt) oder ALT. o. AST > 3 × ULN (bestätigt) und Bilirubin > 2 × ULN: Abbruch der Therapie.

  • ALT o. AST > 3 × ULN: Therapieunterbrechung; Fortsetzung möglich, sobald ALT/AST < 2 × ULN.

  • Lymphopenie < 500/µl: Wenn anhaltend, ggf. Abbruch der Therapie.

Fingolimod
Sphingosin-1-Phosphat-(S1P-)Rezeptoragonist; hält (autoreaktive) Lymphozyten in den LK zurück. Seit 2011 zugelassen (Gilenya®).
Dosierung1 × 0,5 mg/d p. o.; keine Eindosierung. Erstgabe nur unter EKG-Monitoring. Bei Unterbrechung der Medikation ≥ 1 d in Behandlungswo. 1–2 bzw. > 1 Wo. in Behandlungswo. 3–4 bzw. > 2 Wo. danach erneute Erstgabe unter EKG-Monitoring notwendig.
Zugelassene IndikationPat. ≥ 18 J. mit RRMS mit
  • hoher Krankheitsaktivität trotz Behandlung mit einem vollständigen und angemessenen Zyklus mind. einer krankheitsmodifizierenden Therapie oder

  • rasch fortschreitender RRMS, definiert als ≥ 2 Schübe mit Behinderungsprogression in 1 J. u. ≥ 1 KM-aufnehmenden Läsion in der cMRT o. mit einer signifikanten Zunahme der T2-Läsionen im Vergleich zu einer kürzlichen Vorunters.

KontraindikationenSchwangerschaft/Stillzeit, kardiale Vorerkr., insbes. AV- o. sinusatriale Blockierungen, QT-Zeit-Verlängerung, symptomatische Bradykardie, Behandlung mit Antiarrhythmika der Klasse Ia u. III (z. B. Amiodaron, Sotalol), schwere/aktive Infektionen, Makulaödem (Vorsicht bei Diabetikern), schwere Leberfunktionsstör. (Child-Pugh C). Relative KI: Behandlung mit Betablockern, Kalziumantagonisten o. anderen bradykardisierenden Substanzen.
NebenwirkungenTyp. sind Bradyarrhythmie (passager, daher EKG-Monitoring bei Erstgabe obligat), leichter RR-Anstieg, Lymphopenie. Risiko für Makulaödem u. schwere Herpes-Infektionen erhöht. Inzidenz von Hauttumoren ist erhöht. Sonstige NW:
  • Sehr häufig (≥ 1/10): Erhöhte Leberwerte, Kopfschmerzen, Husten, Diarrhö.

  • Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10): Ekzem/Pruritus, Haarausfall.

KomplikationenOpport. Infektionen (v. a. Kryptokokken); PML (sehr selten); Posteriores reversibles Leukenzephalopathie-Syndrom (PRES)PRES (sehr selten); hämophagozytisches Sy. (sehr selten, lebensbedrohlich): Fieber, Hepatomegalie, Lymphadenopathie, ZNS-Beteiligung. Anämie, Thrombopenie, Leberwerte ⇈, Ferritin ⇈, Gerinnung ↓.
Voruntersuchungen
  • VZV-Serologie, ggf. impfen.

  • Ggf. kardiologische/augenärztliche/dermatologische/pulmonologische Unbedenklichkeit klären.

MonitoringDiff-BB (bei Lymphozyten < 200/µl absetzen), Leberwerte Wo. 2, 4, Mon. 3 u. danach alle 3 Mon., augenärztl. Unters. nach 3–4 Mon.; jährliche dermatologische Kontrollen.
Natalizumab
Humanisierter monoklonaler AK gegen α4-Integrin (VLA-4) auf Immunzellen; verhindert die Einwanderung von Immunzellen in das ZNS. Seit 2006 zugelassen (Tysabri®).
Zugelassene IndikationPat. mit RRMS mit
  • hoher Krankheitsaktivität trotz Behandlung mit einem vollständigen und angemessenen Zyklus mind. einer krankheitsmodifizierenden Therapie oder

  • rasch fortschreitender RRMS, definiert als ≥ 2 Schübe mit Behinderungsprogression in 1 J. u. ≥ 1 KM-aufnehmenden Läsion in der cMRT o. mit einer signifikanten Zunahme der T2-Läsionen im Vergleich zu einer kürzlichen Voruntersuchung.

Dosierung300 mg i. v. alle 4 Wo.; als Kurzinfusion über 1 h, danach 1 h Nachbeobachtung. Keine Eindosierung. Lagerung: bei 2–8 °C. Nicht einfrieren.
KontraindikationenPML, kürzliche o. aktive Herpes-Infektionen, Stillzeit. Sehr strenge Ind. in der Schwangerschaft.
NebenwirkungenHäufig (≥ 1/100 bis < 1/10): Überempfindlichkeitsreaktionen in 4 %, anaphylaktische Reaktionen (1 % der Pat.), meist während der Infusion o. Nachbeobachtungszeit; am häufigsten bei der 2. u. 3. Infusion. HWI, Nasopharyngitis, Kopfschmerzen, Übelkeit/Erbrechen, Arthralgie, Fieber, Abgeschlagenheit.
KomplikationenBei langfristiger Behandlung (> 2 J.) steigt das Risiko, eine PML zu entwickeln (bis zu ≈ 1 % mit hoher Mortalität); weitere Risikofaktoren sind der Nachweis von JCV-AK im Blut u. eine immunsuppressive Vorbehandlung. → Strenge Ind.-Stellung u. explizite Aufklärung über dieses Risiko!
VoruntersuchungenImmunstatus. JCV-Serologie (wenn neg., unter Ther. regelmäßig wiederholen).
Monitoring1. u. 2. J. jährliche cMRT-Kontrollen, danach alle 6 Mon.; Leberwertkontrollen alle 3 Mon. Ab dem 2. J. engmaschige klin. Kontrollen hinsichtlich PML und erneute schriftliche Aufklärung.
Bildung neutralisierender AKInsbes. in den ersten 6 Mon. (≈ 10 %). Sollte sich ein pos. Befund in einer erneuten Bestimmung nach 6 Wo. bestätigen, Natalizumab absetzen (erhöhtes Risiko für Unverträglichkeitsreaktionen, unzureichende Wirksamkeit).

Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) unter Natalizumab

  • Leukenzephalopathie progressive multifokale (PML) Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) Risikofaktoren: Ther.-Dauer, JCV-AK-Status, immunsuppressive Vorbehandlung.

  • Risikostratifizierung/Inzidenzen: siehe www.tysabri.de.

  • „Red flags“ für PML: Subakute kognitive Stör./Wesensveränderungen, Hemiparese, epileptische Anfälle, homonyme Gesichtsfelddefekte.

  • Bei V. a. PML: Natalizumab sofort absetzen, umgehende MRT u. ggf. Liquorunters. (mit JCV-PCR), ggf. auch wiederholt.

Therapie der PMLUmgehend in erfahrenes Zentrum überweisen! 1. Wahl: Plasmapheresen zur Entfernung des Medikaments. Behandlung IRIS („immune reconstitution inflammatory syndrome“) mit Steroiden. Ggf. Mirtazapin, Mefloquin.
Mitoxantron
Anthrachinon-Derivat. Zytostatikum, das durch Interkalation antiproliferativ u. immunsuppressiv wirkt. Seit 2002 zugelassen (Ralenova®).
Zugelassene IndikationNicht rollstuhlpflichtige Pat. mit SPMS o. PRMS mit EDSS zwischen ≥ 3 u. ≤ 6 mit u. ohne überlagernde Schübe bei Versagen/Unverträglichkeit einer immunmodulierenden Vorther. u. aktivem Krankheitsstadium (2 Schübe o. eine EDSS-Verschlechterung um ≥ 1 Punkt in 18 Mon.).
DosierungMonother. mit 12 mg/m2 KOF i. v. alle 3 Mon. bis zu einer kumulativen Gesamtdosis von 100 mg/m2 KOF (in Einzelfällen u. bei sehr strenger Ind.-Stellung bis 140 mg/m2). Dosisanpassung bei Myelosuppression (s. u.).
Bei Stabilisierung der Erkr. unter der Ther. ist eine Reduzierung der Einzeldosis (z. B. nach 1 J. Reduktion auf 5 mg/m2 KOF) u./o. Verlängerung des Intervalls möglich.
KontraindikationenSchwangerschaft/Stillzeit, Herzinsuff. mit LVEF < 50 %, schwere aktive Infekte. Neutropenie < 1.500/µl. Relative KI: Schwere Leber- o. Niereninsuff.
Nebenwirkungen
  • Sehr häufig (≥ 1/10): Myelosuppression, Thrombo-, Leukopenie, Alopezie, Übelkeit, Durchfall, HWI, Infekte der oberen Atemwege, Stomatitis, abdominale Schmerzen, Menstruationsstör., Arrhythmien/abnormes EKG, Harnstoffanstieg.

  • Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10): Granulozytopenie, Anämie, Kopfschmerzen, Anstieg von Leberenzymen, Bili u. Krea. Vorübergehende bläuliche Verfärbung von Skleren u. Urin.

KomplikationenSchwere Infekte; symptomatische Kardiomyopathie (0,2 %); akute myeloische Leukämie.
Spezifische MaßnahmenHerzecho (TTE) mit Bestimmung der LVEF vor jeder weiteren Infusion. Bei Abfall um > 10 % gegenüber Vorunters. o. > 50 % gegenüber Ausgangswert Abbruch der Behandlung!
  • Auf suffiziente Kontrazeption achten (F u. M bis 6 Mon. nach Ther.-Ende)!

  • M über Möglichkeit einer Samenspende aufklären!

MonitoringBB, Leberenzyme, Krea vor jeder Infusion. BB wöchentlich in den ersten 3 Wo. nach jeder Infusion. In Abhängigkeit davon (Nadir Leukos/Thrombos) ggf. Dosisanpassung notwendig (s. Fachinfo).
Symptomatische Therapie
Blasenstör:
  • Blasentraining/Biofeedback.

  • Tolterodin, Oxybutynin, Trospiumchlorid, Solifenacin, Darifenacin, Fesoterodin, Propiverin.

  • Bei rezid. HWI Ansäuerung mit Methionin o. Cranberry-Präparaten.

Fatigue:
  • Ausschluss anderer Urs. einer vorschnellen Ermüdbarkeit (z. B. Depression, Schilddrüsenfunktionstör., Schlafstör.).

  • Leichtes körperl. Training/Tageseinteilung/„Energietagebuch“; ggf. Kühlung/Kühlweste.

  • Amantadin (nach Anl. VI der Arzneimittel-Richtlinie nicht zulasten der GKV verordnungsfähig), Modafinil, SSRI.

Gehfähigkeit: K+-Kanalblocker 4-Aminopyridin (Fampyra®):
  • Dos.: 2 × 10 mg/d p. o. Behandlung zunächst für 2 Wo.; Fortsetzung, wenn Verbesserung im „Timed 25 Foot Walk“ (T25FW; Teil des MSFC) objektivierbar.

  • Zugelassene Ind.: Verbesserung der Gehfähigkeit bei erwachsenen MS-Pat. mit Gehbehinderung (EDSS 4–7).

  • KI: Epilepsie, Niereninsuff., Komedikation mit OCT2-Inhibitoren (z. B. Cimetidin).

  • NW: Epileptische Anfälle, Schlaflosigkeit, Angst, Gleichgewichtsstör./Schwindel, Parästhesien, Tremor.

Kognitive Stör.:
  • Neuropsychologische Ther.

  • Antidementiva (z. B. Donepezil) ohne gesicherte Wirkung.

  • Falls noch nicht geschehen, Einleitung einer immunmodulatorischen Ther.

Paroxysmale Sympt.: z. B. paroxysmale Dysarthrie o. Ataxie, Dyskinesien, Myoklonien: Carbamazepin (300–1.200 mg/d), Gabapentin/Pregabalin, Lamotrigin
Sexuelle Funktionsstör.:
  • Sildafenil, Tadalafil, Vardenafil bei erektiler Dysfunktion.

  • Tibolon 2,5 mg bei Dyspareunie.

  • !

    Kosten werden von der Krankenkasse nicht übernommen.

Spastik:
  • Physio-/Ergother.

  • Medikamentös (14.2.2).

  • MS-spezifisch: Cannabis-Extrakt (Nabiximols): Sativex® Spray.

    • Dos.: 2 ×/d Sprühstöße in die Mundhöhle, Eindosierung bis max. 12 Sprühstöße/d.

    • Zugelassene Ind.: Erwachsene MS-Pat. mit mittelschwerer bis schwerer Spastik, die nicht angemessen auf eine andere medikamentöse Spastikther. ansprechen.

    • KI: Psychische Vorerkr. (auch in der Familie); Stillzeit.

    • NW: Schwindel, Müdigkeit, eingeschränkte Fahrtauglichkeit.

  • Gabapentin: V. a. bei schmerzhafter Spastik (bis zu 1.200–2.700 mg/d); zugelassener Off-label-Use nach Anl. VI der Arzneimittel-Richtlinie.

  • Botulinumtoxin: Option bei ausgeprägter fokaler Spastik.

Tremor:
  • Physio-/Ergother.

  • Topiramat, Propranolol, Primidon, Carbamazepin (meist wenig effektiv).

  • Ultima Ratio: Tiefe Hirnstimulation.

Impfungen
  • Impfung, bei MSMultiple Sklerose (MS)ImpfungenUnbedenklich: Impfungen mit Totimpfstoffen o. Toxoiden, z. B. Influenza, Tetanus, Polio (inaktives Polio-Virus [IPV] nach Salk), Diphtherie, Typhus (parenteraler Impfstoff), Hepatitis A u. B, Tollwut, Haemophilus influenzae, Pneumokokken, Meningokokken u. FSME.

  • Problematisch: Impfungen mit attenuierten Lebendvakzinen, z. B. Polio (orales Polio-Virus [OPV] nach Sabin), Masern, Mumps, Röteln, Typhus (oral), Cholera (oral), Gelbfieber, Tbc (BCG).

  • Die Impf-Ind. (Standardimpfungen) orientieren sich an den Empfehlungen der STIKO. MS-Pat. sind nicht als spezielle Risikogruppe definiert.

  • Eine Grippeschutzimpfung kann v. a. vor Einleitung einer immunsuppressiven Ther. o. bei infektassoziierten Schüben befürwortet werden.

  • Bei Impfungen unter immunmodulatorischer/-suppressiver Ther. ist eine Kontrolle des Impferfolgs (Titer) zu empfehlen.

  • qHPV-Impfung junger Mädchen: Kein Risikofaktor, eine MS zu entwickeln.

Akute disseminierte Enzephalomyelitis (ADEM)

ADEMDefinitionAkute disseminierte Enzephalomyelitis (ADEM)Enzephalomyelitisakute disseminierte (ADEM)ICD-10 G36.8; nach Impfung G04.0, postinfektiös G04.8.
  • Meist monophasische, akut demyelinisierende Enzephalomyelitis; zu > 70 % Auftreten nach Infekten (überwiegend viral; u. a. Masern, Röteln, Mumps, Herpes-Gruppe) o. Impfung (u. a. Masern, Mumps, Pertussis, Rabies, Tetanus, Hepatitis).

  • Maximalvariante: Akute hämorrhagische LeukenzephalitisLeukenzephalitis, hämorrhagische, akute (AHLE).

  • Immunpathogenetisch werden Mechanismen einer „molekularen Mimikry“, einer direkten Neurotoxizität u. einer parainfektiösen Autoimmunität diskutiert.

  • Kinder > Erw.; F : M = 1 : 1.

Klinik
  • Perakuter Beginn häufig mit Bewusstseinstrübung, Kopfschmerz u. Fieber (v. a. bei kindl. ADEM).

  • Keine pathognomonischen Sympt., häufig jedoch multifokal: Enzephalopathie, Ataxie, motorische Sympt. (Hemiparese o. -plegie), Hirnstammsympt., Myoklonien, Choreoathetose, Blasen- u. Mastdarmstör.; sensible Defizite v. a. bei der ADEM des Erw.-Alters.

  • Rezidiv bei bis zu ⅓ der Pat. (multiphasischer Verlauf).

  • Abzugrenzen von einem Wiederaufflammen der Erkr. (innerhalb von 3 Mon.) nach Reduktion der antiinflammatorischen Ther.

Diagnostik
Liquor: Schrankenstör. u. lymphomonozytäre Pleozytose (> 50/µl); OKB in bis zu 60 % im Liquor pos. (v. a. bei ADEM des Erwachsenen), häufig jedoch nur transient!
MRT:
  • Zu Beginn der Erkr. kann die MRT unauffällig sein!

  • Typ.: Große, konfluierende o. multifokale, schlecht abgegrenzte T2-Läsionen, v. a. auch in Thalamus u. Basalganglien. (Uniforme) KM-Aufnahme möglich.

  • In der Verlaufs-MRT (frühestens nach 6 Mon.) Läsionen rückläufig o. unverändert; neue Läsionen sprechen für MS.

Therapie und Prognose
  • Hoch dosiert Glukokortikoide: I. v. (Methylprednisolon 1.000 mg über 3–5 d), gefolgt von oralem Ausschleichschema (ggf. verlängert über 3–6 Wo.).

  • Bei Ther.-Versagen: Eskalation wie bei MS. Mortalität der postinfektiösen ADEM: 5 %. Prognostisch ungünstig: Schwere (Hirnstamm-)Sympt. u. schwere Bewussstseinsstör. zu Beginn.

  • Langzeitprogn. ansonsten gut: 50–75 % der Pat. erholen sich innerhalb von 6 Mon.

Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen (NMOSD)

NMOSDDefinitionNeuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen (NMOSD)ICD-10 G36.0. Syn.: Devic-SyDevic-SyndromSyndromDevic-. AK-getriebene vaskulozentrische Entzündung der Astrozyten mit Komplement-Aktivierung u. Nekrose mit überwiegend multiphasischem Verlauf. Klassischer pathognomonischer AK richtet sich gegen Aquaporin-4 (AQP4); weitere AK (v. a. Antikörper gegen MOG) werden diskutiert.
  • Prädilektion: N. opticus und Myelon. Es können aber auch zerebrale (v. a. ventrikel-/mittelliniennah) Läsionen und Symptome auftreten, sodass sich der Begriff „Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen“ (NMOSD) durchgesetzt hat.

  • Epidemiologie: 1–4/100.000 (unsichere Datenlage). Klassische NMO in Deutschland: F : M = 9 : 1; typ. Erkr.-Alter: 4. Lebensdekade, Alterspanne jedoch groß (< 5 bis > 80 Lj).

  • Diagnostik und Therapie: Siehe www.nemos-net.de.

Klinik
  • Klassische NMO: Komb. aus Optikusneuritis (ON) u. akuter Querschnittsmyelitis. ON u. Myelitis können gleichzeitig o. nacheinander (auch mit einem Intervall von Jahren) auftreten.

    • ON: Häufig schwer (bis zur Erblindung), häufig bilateral.

    • Myelitis: Graue u. weiße Substanz betroffen, häufig thorakal; meist langstreckig (≥ 3 WK-Segmente; Syn. „longitudinally extensive transverse myelitis“ [LETM]). Sympt.: (Hochgradiges) motorisches Defizit, sensibler Querschnitt, Blasen- u. Mastdarmstör. Dysästhesien, pseudoradikuläre Schmerzen u. schmerzhafte tonische Spasmen sind häufig.

  • Abortive/inkomplette Formen mit Nachweis von AQP4-AK (NMOSD): Rekurrierende isolierte ONOptikusneuritis (ON)rekurrierende isolierte („RIONRION“), LETMLETM.

  • Seltenere Manifestationen mit Nachweis von AQP4-AK (NMOSD): Hirnstammläsionen (mit Schluckauf, Übelkeit), dienzephale Läsionen (mit Narkolepsie/Bewusstseinsstör.), raumfordernde („tumefaktive“) zerebrale Läsionen.

  • Weitere Assoziationen:

    • klin.: Posteriores reversibles Leukenzephalopathie-Syndrom (PRES)Post. reversibles Leukenzephalopathie-Sy. (PRES).

    • serolog./klin.: Sjögren-SyndromSjögrenSyndromSjögren--Sy., SLE, Schilddrüsenerkr., ACh-R-AK pos. Myasthenia gravis.

Diagnostik
Liquor: lymphomonozytäre Pleozytose (häufig > 50 Zellen/µl, häufig mit Nachweis von Plasmazellen, Neutro-, Eosinophilen) mit Schrankenstör. Typischerweise keine o. nur passagere autochthone IgG-Synthese/OKB im Liquor (Nachweis jedoch kein Ausschlusskriterium).
MRT: Nachweis der Myelitis (u./o. ON). Supraspinale Herde sind selten, können jedoch vorkommen (s. o.).
Nachweis von Auto-AK: AQP4-Ak (IgG) in 60–90 % (je nach Sensitivität des Assays; AQP4-spezifische zellbasierte Assays sind 1. Wahl).

Diagnostische Kriterien der NMOSD (nach Wingerchuk 2015)

Kernsymptome:

  • Optikusneuritis (ON).

  • Akute Myelitis.

  • Akutes Area-postrema-Syndrom (Schluckauf/Übelkeit/Erbrechen).

  • Akutes Hirnstammsyndrom.

  • Symptomatische Narkolepsie oder akutes dienzephales Syndrom mit NMOSD-typischen dienzephalen MRT-Läsionen.

  • Symptomatisches zerebrales Syndrom mit NMOSD-typischen zerebralen Läsionen.

Diagnostische Kriterien für NMOSD mit Nachweis von AQP4-IgG:

  • ≥ 1 der 6 Kernsymptome und

  • AQP4-IgG AK pos. und

  • Ausschluss von Differenzialdiagnosen.

Diagnostische Kriterien für NMOSD ohne Nachweis von AQP4-IgG oder unbekanntem AK-Status:

  • ≥ 2 der 6 Kernsymptome im Rahmen eines oder mehrerer Schübe und alle drei folgenden Voraussetzungen:

    • ≥ 1 der Kernsymptome ON o. langstreckige Myelitis o. Area postrema-Syndrom.

    • Räuml. Dissemination (= mind. 2 Areale versch. klein. Manifestationsformen) in der MRT.

    • Erfüllte MRT-Zusatzkriterien (s. u.) und

  • AQP4-IgG neg. o. unbekannt und

  • Ausschluss von Differenzialdiagnosen.

MRT-Zusatzkriterien:

  • ON: cMRT unauffällig o. nur unspez. Läsionen oder N. opticus in der MRT über mind. die Hälfte seiner Länge T2-hyperintens o. KM-aufnehmend o. mit Beteiligung des Chiasmas.

  • Myelitis: Über mind. 3 Wirbelkörpersegmente reichende Läsion oder Atrophie.

  • Area-postrema-Syndrom: Läsion dorsale Medulla/Area postrema.

  • Hirnstammsyndrom: periependymale Hirnstammläsionen.

Differenzialdiagnosen10.1.5.
Therapie
Schubther.: Im akuten Schub hoch dosiert Glukokortikoide: Methylprednisolon 1.000 mg i. v. über (3–)5 d, anschließend (ggf. prolongiertes) Ausschleichschema p. o. Bei Ther.-Versagen: 2. Zyklus i. v. Glukokortikoide in Höchstdosis (2.000 mg i. v. über 5 d) oder Plasmapherese/Immunadsorption.
Verlaufsmodifizierende Ther.: Hohes Rezidivrisiko, daher bereits bei erstem NMOSD-Schub verlaufsmodifizierende Ther. indiziert. Cave: Off-label-Use!
  • 1. Wahl Azathioprin (2,5–3 mg/kg KG, v. a. bei leichteren Schüben) oder Rituximab (1.000 mg i. v. 2 × im Abstand von 14 d o. 4 × 375 mg/m2 KOF jeweils wöchentlich als Induktionsther., gefolgt von erneuten Gaben alle 6–9 Mon.). Alternativ: Mycophenolat-Mofetil, MTX, Mitoxantron, IVIG bei Kindern.

  • Bei unzureichendem Ansprechen: Komb.-Ther. (z. B. MTX u. Rituximab; regelmäßige Plasmapheresen/Immunadsorption u. Immunsuppression) o. experimentelle Medikamente (Tozilizumab, Eculizumab).

  • Cave: Interferon-β u. Natalizumab führen zu einer Verschlechterung der NMOSD. Glatirameracetat wahrscheinlich unwirksam.

PrognoseDeutlich schlechter als bei MS; bleibende Defizite mit deutlicher Behinderung häufig.

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