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MedizinweltKlinikleitfadenKlinikleitfaden NeurologieBuchkapitelMultiple Sklerose und andere demyelinisierende ZNS-Erkrankungen

B978-3-437-23143-8.00010-X

10.1016/B978-3-437-23143-8.00010-X

978-3-437-23143-8

Elsevier GmbH

Häufigkeit der Leitsymptome (nach Poser)

Tab. 10.1
Leitsymptom Initial Im Verlauf
Sehstör. ≈ 50 % Fast 100 %
Paresen ≈ 45 % ≈ 90 %
Sensibilitätsstör. ≈ 40 % ≈ 85 %
Zerebelläre Sympt. ≈ 20 % ≈ 80 %
Blasen-/Mastdarmstör. ≈ 10 % ≈ 65 %
Neuropsychologische Defizite ≈ 5 % ≈ 40 %

Liquorbefunde bei MS

Tab. 10.2
Parameter Häufigkeit
Leukozytenzahlerhöhung (lymphozytäre Pleozytose) im Schub 30–60 %
Normales Eiweiß, normaler Albuminquotient 70–90 %
Oligoklonale Banden pos. 80–95 %
Intrathekale (autochthone) IgG-Synthese im Reiber-Schema 70–85 %

Diagnose der MS nach den revidierten McDonald-KriterienSwanton-KriterienPPMSKIS

(Polman et al. 2010)

Tab. 10.3
Zahl der Schübe Objektive Läsionen Weitere erforderliche Kriterien
≥ 2 ≥ 2 Keine (wenn aber MRT o. Liquor nicht MS-typ. verändert sind: Sorgfältige DD)
≥ 2 1 Räumliche Dissemination in der MRT oder
1 weiterer Schub in einem anderen ZNS-Bereich
1 ≥ 2 Zeitliche Dissemination in der MRT oder
ein 2. klin. Schub
1 (monosymptomatisch) = KIS/CIS 1 Räumliche Dissemination:

  • •

    In der MRT oder

  • •

    ein 2. Schub in einem anderen ZNS-Bereich

und
Zeitliche Dissemination:

  • •

    In der MRT oder

  • •

    ein 2. klin. Schub
0 (schleichende Progression von Beginn) = PPMS ≥ 1 Kontinuierliche Progression über 1 J. u. 2 der 3 folgenden Kriterien:

  • •

    CMRT: ≥ 1 T2 Läsion in ≥ 1 MS-typ. Lokalisation (periventrikulär, juxtakortical, infratentoriell)

  • •

    Spinale MRT: ≥ 2 T2-Läsionen

  • •

    Path. Liquor (OKB o. autochthone IgG-Produktion bzw. erhöhter IgG-Index)

  • •

    Räumliche Dissemination in der MRT: Nach den sog. Swanton-Kriterien gegeben, wenn ≥ 1 T2 Läsion in ≥ 2 der 4 folgenden Regionen:

    • –

      Periventrikulär

    • –

      Juxtakortikal

    • –

      Infratentoriell

    • –

      Spinal∗

  • •

    Zeitliche Dissemination in der MRT: Gegeben, wenn eines der folgenden Kriterien erfüllt:

    • –

      ≥ 1 neue T2- o. KM-aufnehmende Läsion in einem zu beliebigem Zeitpunkt durchgeführten Follow-up MRT oder

    • –

      gleichzeitiger Nachweis von asymptomatischen KM-aufnehmenden und nichtaufnehmenden Läsionen (zu jedem beliebigen Zeitpunkt)

∗

 Bei spinalen o. Hirnstammsy. wird die symptomatische Läsion nicht berücksichtigt.

Multiple Sklerose und andere demyelinisierende ZNS-Erkrankungen

Achim Berthele

  • 10.1

    Multiple Sklerose (MS)388

    • 10.1.1

      Epidemiologie und Ätiologie388

    • 10.1.2

      Leitsymptome388

    • 10.1.3

      Diagnostik390

    • 10.1.4

      Verlauf, Diagnose und Prognose391

    • 10.1.5

      Differenzialdiagnosen der MS393

    • 10.1.6

      Therapie393

  • 10.2

    Andere demyelinisierende Erkrankungen404

    • 10.2.1

      Akute disseminierte Enzephalomyelitis (ADEM)404

    • 10.2.2

      Neuromyelitis optica (NMO, Devic-Syndrom)405

10.1

Multiple Sklerose (MS)

10.1.1

Epidemiologie und Ätiologie

ICD-10 G35.
Epidemiologie:

  • •

    Weltweit etwa 2,5 Mio. Erkrankte, Multiple Sklerose\t \"Siehe MSv. a. in den gemäßigten Breiten der Nord- u. Südhalbkugel. Kaukasier sehr viel häufiger als andere ethnische Gruppen betroffen. Höchste Prävalenz in Europa u. den USA; Nord-Süd-Gefälle. Prävalenz in D 50–120/100.000.

  • •

    F : M = 2–3 : 1 (bei schubförmiger Verlaufsform). Erkr.-Beginn meist zwischen 20. u. 40. Lj (Erkr.-Gipfel ≈30 Lj), selten vor der Pubertät o. nach dem 60. Lj.

Ätiol.:

  • •

    Wahrscheinlich heterogene Erkr. mit multilokulären (= disseminierten) entzündl. u. degenerativen, überwiegend demyelinisierenden Veränderungen in Gehirn u. RM mit chron. Verlauf.

  • •

    Zentraler Pathomechanismus: In frühen Krankheitsstadien entzündl. Autoimmunreaktion gegen das Myelinprotein der Oligodendrozyten, begleitet u. gefolgt von axonalen Schäden. Im Verlauf treten wahrscheinlich nichtentzündl. neurodegenerative Prozesse hinzu.

  • •

    Auslöser sind multifaktoriell: Genetische Disposition (v. a. HLA-System u. Zytokine), Exposition gegenüber einem bisher unbekannten Agens, zusätzliche/andere Umweltfaktoren.

10.1.2

Leitsymptome

Tab. 10.1.
Optikusneuritis (ON)
Syn.: Neuritis nervi Optikusneuritis:MSNeuritis nervi optici\t \"Siehe Optikusneuritisoptici (NNO), Retrobulbärneuritis\t \"Siehe OptikusneuritisRetrobulbärneuritis (RBN).

  • •

    Meist einseitige, innerhalb von Tagen auftretende(r) Visusminderung o. -verlust mit Farbentsättigung, häufig begleitet von Bulbusbewegungsschmerzen.

  • •

    Zunächst unauffälliger Fundus („Pat. sieht nichts, Arzt sieht nichts“), nach Wo. temporale Papillenabblassung.

  • •

    Kann weiteren Schüben einer MS um J. vorausgehen.

Zentrale Paresen

  • •

    Spastische Parese(n):bei MSParesen mit gesteigerten MER u. Pyramidenbahnzeichen, unterschiedlich ausgeprägte, meist asymmetrische Para- o. Tetraspastik.

  • •

    Typischerweise Fehlen o. rasche Erschöpfbarkeit der Bauchhautreflexe.

Sensibilitätsstörungen

  • •

    Transitorisch o. anhaltend, ohne Bezug zu Dermatomen, z. T. distal betont, meist asymmetrisch, v. a. Kribbelparästhesien o. Dysästhesien sowie Beeinträchtigung des Lage- u. Vibrationsempfindens, auch sensible Ataxie.

  • •

    MS-typ. (nicht pathognomonisch): Lhermitte-Lhermitte-ZeichenZeichen (Nackenbeugezeichen).

Zerebelläre Symptome

  • •

    Ataktisches Gangbild, Dysmetrie, Dysdiadochokinese, Intentionstremor.

  • •

    In späterem Stadium Charcot-Charcot-TriasTrias (Nystagmus, Intentionstremor u. skandierende Sprache).

  • •

    Paroxysmale Sympt. selten, aber typ. (z. B. paroxysmale Dysarthrie).

Hirnstammsymptome

  • •

    Augenmotilitätsstör.:

    • –

      V. a. Abduzens-, seltener Trochlearis- o. inkomplette Okulomotoriusparese. Internukleäre Ophthalmoplegie: Meist einseitig, gel. bds. bei Demyelinisierungsherd im Fasciculus longitudinalis medialis. Sonderform: Eineinhalb-Sy.

    • –

      Stör. der langsamen o. schnellen Blickfolgebewegungen, dissoziierter Nystagmus, Blickrichtungsnystagmus, hypo-/hypermetrische Sakkaden.

  • •

    Trigeminusneuralgie: Inzidenz gegenüber Normalbevölkerung ↑, häufiger auch bilaterales Auftreten.

  • •

    Stör. kaudaler HN: Schluckstör., Dysarthrie, Dysphonie; Husten- u. Würgreflex abgeschwächt o. ausgefallen.

  • •

    Andere: Singultus, Schwindel, Tinnitus, Atemstör. (selten).

Autonome Störungen

  • •

    Initial häufig imperativer Harndrang u. Blasenentzündung bei unerkannter Restharnbildung, später Inkontinenz u. Retention.

  • •

    Seltener Mastdarmstör.

  • •

    Erektionsschwäche.

Psychische Störungen

  • •

    Häufig affektive Labilität (7,5-fach erhöhtes Suizidrisiko); bei Pat. mit leichten u. mittelschweren Sympt. u. im akuten Schub oft als reaktiv-depressives Sy.

  • •

    In späteren Stadien organische psychische Stör. mit zunehmender psychomotorischer Verlangsamung, affektiven Stör., Zwangslachen o. -weinen.

  • •

    Kognitive Stör. (verminderte Aufmerksamkeitsleistung, Ermüdbarkeit, Stör. der visuell-räumlichen Gedächtnisleistung) zunächst nur mit neuropsychologischer Diagn. nachweisbar.

Besondere Symptome und Zeichen

  • •

    Lhermitte-Lhermitte-ZeichenZeichen: Nackenbeugezeichen. Bei kräftigem Beugen des Nackens auftretende elektrisierende Missempfindungen entlang der WS u. in den Extremitäten durch Demyelinisierungsherd(e) im Spinalmark.

  • •

    Uhthoff-Uthoff-PhänomenPhänomen: Symptomverstärkung bei Anstieg der Körpertemperatur, z. B. heißes Bad, körperl. Anstrengung.

  • •

    Charcot-Charcot-TriasTrias: Intentionstremor, Nystagmus, skandierende Sprache, v. a. in späteren Krankheitsstadien.MS:Symptome\"\r\"MS

10.1.3

Diagnostik

Klinische Untersuchung
Klin. werden die aus der MS resultierenden Sympt. standardisiert nach den funktionellen Systemen der Kurtzke-Skala (Expanded Disability Status Scale; 27.3) untersucht u. quantifiziert. Als Maß der Behinderung resultiert daraus ein (nichtlinearer) EDSS-Wert zwischen 0 u. 10.
Bildgebende Verfahren
MRT:

  • •

    Nachweis von frischen u. alten MS-Herden mit großer Sensitivität.

  • •

    Häufig klin. stumme Herde nachweisbar.

  • •

    Herde in der MRT sind kein Beweis für eine MS!

  • •

    Bei prim. chron. progredienter MS häufig nur wenige Herde trotz erheblicher Behinderung.

  • •

    MRT-Morphologie:

    • –

      T2/FLAIR o. Protonendichte hyperintens: Alte u. neue Läsionen.

    • –

      T1 hyperintens nach KM: Aktive Läsionen.

    • –

      T1 isointens ohne KM-Aufnahme: Alte Läsionen.

    • –

      T1 hypointens ohne KM-Aufnahme: „Black holesBlack holes“ (axonaler Schaden).

    • –

      Typ. Lokalisationen: Supratentoriell: periventrikulär oder im Balken („Dawson's fingersDawson's fingers“) oder juxtakortikal (U-Fasern betroffen); seltener kortikal. Infratentoriell: Im Marklager o. Myelon.

    • –

      KM-Aufnahme: Homogen o. ringförmig.

    • –

      Empfohlene Sequenzen: Zerebral axial T2/Protonendichte, FLAIR, T1 vor u. nach KM; sagittal FLAIR; optional koronare Sequenzen (z. B. Darstellung der vorderen Sehbahn bei ON). Spinal sagittal T2, T1 vor u. nach KM.

Die MRT ist zum Nachweis MS-typ. Läsionen sehr sensitiv, jedoch nicht spezifisch. Sie eignet sich gut zur topischen Diagn., korreliert jedoch schlecht mit dem klin. Bild u. hat wenig prädiktiven Wert. Eine gewisse Korrelation mit dem Krankheitsprozess (Behinderung) besteht dagegen im Verlauf (kumulatives Volumen der Läsionen [Läsionslast, „lesion load“], globale Atrophie u. „black holes“).

Liquoruntersuchung
MS-Pat. ohneMS:Liquorbefund Liquorveränderungen sind sehr selten (< 5 %). Typ. sind (Tab. 10.2):
Lymphozytäre Pleozytose: Bes. zu Beginn der Erkr. u. im Schub. Pleozytose > 50 Zellen/μl ist ungewöhnlich für MS (DD: Spezifisch entzündl. Genese, andere Autoimmunerkr.).
Intrathekale (autochthone) Ig-Synthese u. oligoklonale Banden (OKB):

  • •

    Typ., aber nicht spezifisch für MS.

  • •

    Zu Beginn der MS bei ≈ 70 % der Pat. Nachweis von OKB im Liquor, im weiteren Verlauf bis zu 95 %. Bei MS sind OKB persistierend.

  • •

    In 20–50 % findet sich eine autochthone IgM-Synthese („2-Klassen-Reaktion“). MRZ-Reaktion: Intrathekale Bildung spezifischer AK gegen Masern-, Röteln- u. Zoster-Virus (in absteigender Häufigkeit).

  • •

    Sensitivität: MRZ-Reaktion > OKB > autochthone IgG-Synthese

Schrankenstör.: Die Schrankenparameter sind außer bei schweren akuten Schüben meist normal.
Evozierte Potenziale
Eignen sich auch zum Nachweis path. Befunde in Systemen, die klin. nicht o. nicht mehr betroffen sind (multifokale Affektionen). Anhaltend normale EP-Befunde im Verlauf der Erkr. sind ungewöhnlich für MS.

10.1.4

Verlauf, Diagnose und Prognose

Verlaufsformen

  • •

    Klin. isoliertes Sy. (KIS, CIS): Syn.: „Clinically isolated syndrome“ (CIS). KISErsteMS:klinisch isoliertes Syndrom\t \"Siehe KIS neurol. Symptomatik, die auf einen demyelinisierenden Prozess im ZNS hindeutet. CIS\t \"Siehe KIS

  • •

    Schubförmig remittierende MS: MS:schubförmig remittierende\t \"Siehe RRMSSyn.: „Relapsing-remitting MS“ (RRMSRRMS). ≈ 85 %. Vollständige Rückbildung der Schubsympt.; Pausen zwischen den Schüben von wenigen Wo. bis mehreren J.

  • •

    Sek. progrediente MS: MS:sekundär progrediente\t \"Siehe SRMSSyn.: „Secondary-progressive MS“ (SPMSSPMS). ≈ 50 % aller RRMS-Pat. im unbehandelten Verlauf. Nach initial schubförmig remittierendem Verlauf (z. B. für einige J.) Übergang in nichtschubförmig zunehmende Behinderung. Überlagernd weitere Schübe möglich.

  • •

    Prim. chron. progrediente MS: MS:primär chronische\t \"Siehe PPMSSyn.: „Primary-progressive MS“ (PPMSPPMS). ≈ 10 %. Von Krankheitsbeginn an ohne Schübe/Remissionen zunehmende Behinderung.

  • •

    Progredient schubförmige MS: MS:progredient schubförmige\t \"Siehe PRMSSyn.: „progressive-relapsing MS“ (PRMSPRMS) ≈ 5 %. Von Krankheitsbeginn an zunehmende Behinderung mit aufgesetzten Schüben.

Diagnose
Die Diagnose der MS erfolgt nach operationalisierten Kriterien. Die früher gültigen Kriterien nach Poser wurden von den McDonald-KriterienMcDonald-Kriterien, MS abgelöst, die die Diagnose der MS schon nach dem ersten klin. Schub erlauben (Tab. 10.3).
Prognose

  • •

    Bei ≈ 10 % der Pat. auch ohne weitere Ther. gutartiger Verlauf ohne wesentliche Verschlechterung über 20 J. („benigne MS“); bei 5 % maligner Verlauf mit rasch eintretender Invalidität.

  • •

    „Typ.“ Verlauf der RRMS: 50 % der Pat. brauchen im Verlauf von 15 J. Hilfe beim Gehen.

  • •

    Nach Eintritt in den chron. progredienten Verlauf Progn. schlechter. Übergang von schubförmig remittierendem in sek. chron. progredienten Verlauf zu jeder Zeit möglich.

  • •

    Progn. günstig: Weibl. Geschlecht, schubförmiger Verlauf, Schübe mit vollständiger Rückbildung, lange beschwerdefreie Intervalle/niedrige Schubfrequenz, EDSS 3 wird spät erreicht.

  • •

    Progn. ungünstig: Männl. Geschlecht, polysymptomatische Schübe o. motorische Sympt., Schübe mit inkompletter Rückbildung, kurze beschwerdefreie Intervalle/hohe Schubfrequenz, EDSS 3 wird früh erreicht.

  • •

    Unterschiedliche Besserungstendenzen verschiedener Sympt., am besten für ON u. Parästhesien, mittelmäßig für Paresen u. Blasenstör., schlechter für zerebelläre Sympt. u. psychische Stör.

  • •

    Bei der Aufklärung über Häufigkeit benigner Verläufe informieren, da Diagnose vom Pat. oft mit rasch eintretender Invalidität gleichgesetzt wird.

  • •

    Bei Erstmanifestation der MS gibt es keine Prädiktoren für den klin. Verlauf u. den späteren Behinderungsgrad.

10.1.5

Differenzialdiagnosen der MS

Erkr. mit multilokulärem ZNS-Befall:

  • •

    Vaskulitiden, v. a. SLE, Sjögren-Sy.

    • –

      M. BehçetMorbus Behçet: Aphthen, Uveitis, Arthritis, Meningoenzephalitis, SVT.

    • –

      Vogt-Koyanagi-Harada-Sy.:Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom Vitiligo, Alopezie, Uveitis, Meningoenzephalitis.

    • –

      Susac-Sy.:Susac-Syndrom Entzündung peripherer retinaler Gefäße, Tinnitus/Tieftonschwerhörigkeit, Balkenläsionen, migränöser Kopfschmerz.

  • •

    Sarkoidose, Neuroborreliose, Neurolues, HIV/AIDS.

Erkr. mit chron. progredientem Verlauf: Heredoataxien, Leukenzephalopathien, Kompressionsmyelopathie, progressives spastisches Sy. (z. B. spastische Spinalparalyse, prim. Lateralsklerose), vask. Myelopathie (z. B. spinale AVM), spinale Arachnopathie, Tumoren/Metastasen, funikuläre Myelose, sonstige Myelitis (z. B. Lues, Tbc, HTLV).

10.1.6

Therapie

Keine kausale Ther. bekannt. Die gegenwärtigen Ther.-Formen versuchen, die Entzündungsreaktion zu beeinflussen u. die fehlgesteuerte Immunreaktion zu modulieren.
Aktuelle Infos u. Empfehlungen: www.kompetenznetz-multiplesklerose.de.
Schubtherapie
Unter einem Schub ist eine neue o. sich erneut verschlechternde neurol. Symptomatik zu verstehen, die mind. 24 h anhält u. unabhängig von Fieber (> 37,5 °C) o. Infekten ist.
Kortikosteroide
Im akuten Schub Mittel 1. Wahl; sie führen zu einer schnelleren Rückbildung der Sympt.
Ind.: Akuter Schub mit > 24 h Dauer, < 4 Wo. zurückliegend, o. erneute relevante Verschlechterung einer Schubsymptomatik.
KI:

  • •

    Relative KI: Diab. mell., schwere Osteoporose, florides GIT-Ulkus, Psychose, aktiver Infekt, Herzrhythmusstör.

  • •

    Schwangerschaft: Rate von Lippen-Kiefer-Gaumen-Spalten im 1. Trimenon erhöht (strenge Ind.-Stellung).

Dos.:

  • •

    Leichtes, aber objektivierbares Defizit: 3 d 1.000 mg/d Methylprednisolon i. v. Fakultativ, v. a. bei schlechter Rückbildung, gefolgt von oralem Ausschleichschema (100 mg/d Methylprednisolon o. Prednisolon p. o., jeden 2. d um 20 mg reduzieren).

  • •

    Schweres (EDSS-relevantes) Defizit: 5 d 1.000 mg/d Methylprednisolon i. v. Bei rascher Besserung ggf. auf 3 d reduzieren. Orales Ausschleichschema (s. o.).

  • •

    Option bei persistierendem schwerem Defizit: Nach erster i. v. Kortikosteroid-Ther. Eskalation mit 5 d 2.000 mg/d Methylprednisolon i. v.

  • •

    Option bei KI gegen i. v. Gabe: 5 d 1.000 mg/d Methylprednisolon p. o., gefolgt von oralem Ausschleichschema (s. o.).

NW:

  • •

    Diabetogene Wirkung, Magenbeschwerden, Ulcus ventriculi/duodeni, Wasserretention, Hypertonie, Hypokaliämie, BB-Veränderungen (Neutrophile ↑, Thrombos ↑, Erys ↑, Eosinophile ↓, Basophile ↓, Lymphos ↓), psychische Veränderungen.

  • •

    Vor allem bei/nach Langzeitther.: Gewichtszunahme, Stammfettsucht/Vollmondgesicht, Osteoporose, Infektneigung, katabole Wirkung/Myopathie, Kortisonentzugssy.

KO: Ulcus ventriculi/duodeni, Steroid-Diab., Thrombosen, Knochennekrosen, Psychosen.

Kortikosteroide: Anwendung und Monitoring

  • •

    Kortikosteroide:MonitoringVorzugsweise am Morgen geben; i. v. als Kurzinfusion. Erstgabe möglichst unter (kurz-)stationären Bedingungen.

  • •

    Magenschutz (Protonenpumpenhemmer), Thromboseprophylaxe. Urinstatus, ggf. prophylaktische Mitbehandlung von Infekten. Kontrolle BB, BZ, RR u. K+, ggf. Behandlung. Ggf. kurzwirksames Benzodiazepin bei Schlafstör.Kortikosteroide:bei MS\"\r\"MSkortikoster

Plasmapherese
Bei schweren Schüben, die nicht auf Kortikosteroid-Pulsther. ansprechen.

  • •

    Beginn möglichst innerhalb von 6 Wo. nach Schubbeginn. Die besten Daten liegen für die ON vor.

  • •

    Meist werden ≈ 5 Plasmapheresen (in 2-täglichem Abstand) durchgeführt.MS:Schubtherapie\"\r\"MSTherSchub

Verlaufsmodifizierende Therapie
Ind.: Nachdem die entzündl. Komponente zu Beginn der MS am stärksten ausgeprägt ist, wird eine möglichst frühe Einleitung einer verlaufsmodifizierenden Ther. empfohlen.
Dauer: Ther. möglichst solange fortgeführen, wie ein Ther.-Effekt als gegeben angesehen werden kann u. keine relevanten NW o. Einschränkungen der Lebensqualität eintreten. Cave: Rebound-Schübe nach abruptem Absetzen.

Therapieempfehlungen (nach DGN/KKNMS)

Medikamente MS:Therapieempfehlungenin alphabetischer Reihenfolge. Ob eine einzelne Substanz einer anderen überlegen ist, ist unklar.

KIS/CIS

KIS:TherapieempfehlungenGlatirameracetat (20 mg tgl.) oder Interferon-β 1a i. m. oder Interferon-β 1a (Rebit®) s. c. oder Interferon-β 1b s. c.

RRMS:TherapieempfehlungenRRMS

  • •

    Milde/moderate Verlaufsformen: Dimethylfumarat oder Glatirameracetat oder Interferon-β 1a i. m. oder Interferon-β 1a s. c. oder Interferon-β 1b s. c. oder Teriflunomid.

  • •

    Bei Versagen o. (hoch-)aktiven Verlaufsformen:

    • –

      1. Wahl: Alemtuzumab oder Fingolimod oder Natalizumab.

    • –

      2. Wahl: Mitoxantron.

SPMS:TherapieempfehlungenSPMS

  • •

    Mit aufgesetzten Schüben: Interferon-β 1a s. c. (Rebit®) oder Interferon-β 1b s. c. oder Mitoxantron.

  • •

    Ohne aufgesetzte Schübe: Mitoxantron.

Varia:

  • •

    Azathioprin bei RRMS: Wenn andere Substanzen kontraindiziert o. Pat. bereits stabil darauf eingestellt ist.

  • •

    IvIg bei RRMS: Nur postpartal im Einzelfall.

  • •

    Cyclophosphamid bei RRMS/SPMS: Bei fulminanten Verläufen u. Versagen der übrigen medikamentösen Optionen.

  • •

    PPMS: Bisher keine wirksame verlaufsmodifizierende Ther.

Verlaufsmodifizierende Therapie bei milden/moderaten Verlaufsformen
Dimethylfumarat (DMF)
Fumarsäure Dimethylfumaratist Bestandteil verschiedener biochemischer Stoffwechselwege u. hat immunmodulatorische u. mutmaßlich neuroprotektive Eigenschaften. Seit 2014 zugelassen (Tecfidera®).
Dos.: 240 mg p. o. 2×/d. Eindosierung: 1. Wo 120 mg p. o. 2×/d, danach volle Dosis (bei schlechter Verträglichkeit ggf. auch langsamer). Vorübergehende Dosisreduktion (< 1 Mon.) bei GIT-NW möglich. Einnahme mit einer Mahlzeit empfohlen.
Zugelassene Ind.: Pat. ≥ 18 J. mit RRMS.
KI: Schwangerschaft, Stillzeit, gebärfähige F ohne zuverlässige Verhütung. Schwere GIT-, Leber- o. Nierenerkr.
NW:

  • •

    Sehr häufig (20–30 %, v. a. im 1. Mon. der Ther.): Hitzegefühl („Flush“), Übelkeit, Diarrhö, Bauchschmerzen. Flush: Besserung durch 325 mg ASS 30 Min. vor Einnahme von DMF. GIT-NW: Symptomatische Ther.

  • •

    Sehr häufig (≥ 1/10): Ketonkörper im Urin.

  • •

    Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10): Proteinurie, Albuminurie, Leberwerterhöhungen, Leukopenie, Lymphopenie, Pruritus/Ausschlag.

Monitoring: Diff-BB, Leber-, Nierenwerte u. Urinanalyse vor Behandlungsbeginn u. nach 3 u. 6 Mon., danach alle 6 Mon. o. wenn klin. indiziert. Engmaschigere Kontrollen von Diff.-BB u. Leberwerten sind jedoch zu empfehlen (z. B. alle 4 Wo. in den ersten 6 Mon., alle 6–8 Wo. in Mon. 7–12, alle 3 Mon. ab Mon. 13).
Glatirameracetat
MischungGlatirameracetat synthetischer Polypeptide aus Glutamat, Alanin, Tyrosin u. Lysin. Seit 2001 zugelassen (Copaxone®).
Dos.: Erw. 20 mg tgl. s. c., Keine Eindosierung. Fertigspritze. Lagerung: Bei 2–8 °C; einmalige Aufbewahrung bei Raumtemperatur bis zu 1 Mon. Nicht einfrieren.
Zugelassene Ind.: RRMS (gehfähig, ≥ 2 Schübe in den letzten 2 J.) oder KIS/CIS bei hohem Risiko, eine klin. gesicherte MS zu entwickeln (MRT: ≥ 2 T2-Läsionen einem Durchmesser > 6 mm). Bei Pat. zwischen 12. u. 18. Lj ist das Sicherheitsprofil wahrscheinlich mit dem Erw. vergleichbar.

  • !

    Zulassung für 40 mg s.c. alle 2 d 3×/Wo. bei REMS.

KI: Schwangerschaft. Stillzeit: strenge Nutzenabwägung.
NW:

  • •

    Sehr häufig (≥ 1/10): Hautreaktionen an Injektionsstelle, systemische Postinjektionsreaktion (SPIRSPIR: Flush, Brustschmerz, Dyspnoe, Herzklopfen o. Tachykardie), Übelkeit, Angst.

  • •

    Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10): Lipodystrophie an Injektionsstelle, Lymphadenopathie, Schüttelfrost, (Gesichts-)Ödem, Gewichtszunahme, Tremor, Leberwertveränderungen.

  • •

    Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100): Hautnekrosen, -knötchen, Veränderungen der Leukozytenzahl, Thrombozytopenie, Erhöhung der Leberenzyme, grippeähnliche NW.

Monitoring: (Diff.-)BB u. Leberwerte 1×/3 Mon.
Interferon-β (IFNβ)
Immunmodulatorisch wirksames Zytokin.
KI:

  • •

    Beginn der Behandlung während der Schwangerschaft. Ob eine Pat., die unter IFNβ schwanger wird, dieses ab- o. fortsetzen soll, liegt im klin. Ermessen; möglich erhöhtes Abortrisiko. Während des Stillens sind IFNβ kontraindiziert.

  • •

    Akute schwere Depression u./o. Suizidgedanken.

  • •

    IFNβ 1b: Dekompensierte Leberinsuff.

NW:

  • •

    Kopfschmerzen u. grippeähnliche Sympt. (Unwohlsein, Schwitzen, Fieber/Schüttelfrost, Myalgien) treten regelhaft (> 40 %) auf, v. a. bei Beginn der Ther. NSAID können Sympt. deutlich mildern u. sollten zu Beginn prophylaktisch gegeben werden (z. B. 500–1.000 mg Paracetamol o. 400 mg Ibuprofen [retard] zur Injektion u. 3–4 h danach; bei direkt nach der Injektion einsetzenden NW 3–4 h vorher).

  • •

    Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10) bis sehr häufig (≥ 1/10) lokale Reizungen an der Injektionsstelle, v. a. bei s. c.-App.; können durch lokales Kühlen, aseptische Technik, regelhaften Wechsel der Injektionsstellen u. Verwendung von Autoinjektoren vermindert werden. Symptomatisch kann eine lokale Ther. mit Glukokortikoiden helfen.

  • •

    Leberwertveränderungen (sehr häufig bis gelegentlich [≥ 1/1.000 bis < 1/100]), Hautnekrosen (häufig bis gelegentlich), Leuko-/Lympho-/Neutro-/Thrombopenie, Anämie (sehr häufig bis gelegentlich), Haarausfall (gelegentlich), Schilddrüsenfunktionsstör. (selten [≥ 1/10.000 bis < 1/1.000] bis gelegentlich).

  • !

    Auch wenn die NW der IFNβ-Ther. ein Klasseneffekt sind, unterscheidet sich die individuelle Ausprägung, sodass mitunter ein Präparatewechsel sinnvoll sein kann.

KO:

  • •

    Selten: Thrombotische Mikroangiopathie (TMA), meist als thrombotischthrombozytopenische Purpura (TTP) oder hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS)

  • •

    Selten bis gelegentlich: Nephrotisches Syndrom

Monitoring: Kontrolle von (Diff.-)BB u. Leberwerten in den ersten 3 Mon. 1×/Mon., danach 1×/3 Mon. Regelmäßige Kontrollen der Nierenfunktion. Bei Vorerkr. an der Schilddrüse sind auch regelmäßige Schilddrüsenkontrollen zu empfehlen.
Bildung neutralisierender AK: Insbes. in den ersten 2 J. der IFNβ-Ther. kann es zur Bildung neutralisierender AKInterferon(e):Antikörper, neutralisierende (NAB) kommen. Die Häufigkeit unterscheidet sich zwischen den Präparaten (Betaferon®/Extavia® > Rebif® > Avonex®).

  • •

    Die Bestimmung von NAB ist bei (V. a.) sek. Ther.-Versagen sinnvoll.

  • •

    Bei V. a. auf Ther.-Versagen u. erneutem Nachweis von NAB nach 3 Mon. Ther.-Konzept wechseln.

Interferon-β 1a i. m.: Avonex®
Rekombinant hergestellt in CHO-Zellen, mit humanem IFNβ identisch. Seit 1997 zugelassen.
Dos.: Pat. ≥ 16 J.: 30 μg i. m. 1×/Wo. Lyophilisat zur Herstellung einer Injektionslsg. (BIO-SET) oder Fertigspritze oder Pen. Eindosierung: Mit BIO-SET/Fertigspritze Beginn mit ¼ Dosis, wöchentlich um ¼ erhöhen (bei schlechter Verträglichkeit ggf. auch langsamer). Lagerung: Lyophilisat bei Raumtemperatur, Fertigspritze/Pen bei 2–8 °C. Nicht einfrieren.
Zugelassene Ind.: RRMS (gehfähig, mit ≥ 2 Schüben in den letzten 3 J.) oder KIS/CIS, wenn dieses schwer genug ist, eine i. v. Kortikosteroid-Ther. zu rechtfertigen, mögliche DD ausgeschlossen sind u. ein hohes Risiko für das Auftreten einer klin. gesicherten MS besteht (MRT: ≥ 9 T2- u. ≥ 1 T2- o. KM-aufnehmende Läsionen in einer Folgeunters. > 3 Mon.). Bei Pat. zwischen 12. u. 16. J. ist das Sicherheitsprofil wahrscheinlich mit dem Erw. vergleichbar.
Interferon-β 1b: Betaferon®/Extavia®
Rekombinant hergestellt in E. coli; nicht glykosyliert, mit humanem IFNβ hoch homolog. Seit 1995 (Betaferon®) bzw. 2008 (Extavia®) zugelassen.
Dos.: 250 μg s. c. alle 2 d ab 16. Lj (Betaferon®) bzw. 12. Lj (Extavia®). Eindosierung: die ersten 3 Gaben mit ¼-Dosis, die folgenden 3 Gaben mit ½-Dosis, die folgenden 3 Gaben ¾-Dosis, danach volle Dosis (bei schlechter Verträglichkeit ggf. auch langsamer). Lyophilisat zur Herstellung einer Injektionslsg. Lagerung: Bei Raumtemperatur. Nicht einfrieren.
Zugelassene Ind.: RRMS (mit ≥ 2 Schüben in den letzten 2 J.) oder KIS/CIS, wenn dieses schwer genug ist, eine i. v. Kortikosteroid-Ther. zu rechtfertigen, mögliche DD ausgeschlossen sind u. ein hohes Risiko für das Auftreten einer klin. gesicherten MS besteht (monofokales KIS mit ≥ 9 T2- o. ≥ 1 KM-aufnehmende Läsion[en] o. multifokales KIS) oder Pat. mit SPMS, die weiter Schübe erleiden. Bei Pat. ab 12. Lj ist das Sicherheitsprofil wahrscheinlich mit dem Erw. vergleichbar.
Interferon-β 1a s. c.: Plegridy®
Pegyliertes Interferon-β 1a. Seit 2014 zugelassen.
Dos.: Erw. 125 μg s.c. alle 2 Wo.. Eindosierung: 1. Dosis 63 μg, 2. Dosis 94 μg, danach volle Dosis. Fertigspritze, Pen. Lagerung: Bei 2–8 °C; einmalige Aufbewahrung bei Raumtemperatur bis zu 30 d. Nicht einfrieren.
Zugelassene Ind.: RRMS
Interferon-β 1a s. c: Rebif®
Rekombinant hergestellt in CHO-Zellen, mit humanem IFNβ identisch. Seit 1998 zugelassen.
Dos.: Erw.: 44 μg s. c. alle 2 d 3 ×/Wo. bei schubförmiger MS u. KIS; 22 μg s. c. 3 ×/Wo. bei schubförmiger MS, wenn höhere Dosis nicht vertragen wird. Eindosierung: Wo. 1–2 8 μg, Wo. 3–4 22 μg, danach volle Dosis (bei schlechter Verträglichkeit ggf. auch langsamer). Fertigspritze, Patrone, Pen. Lagerung: Bei 2–8 °C, einmalige Aufbewahrung bei Raumtemperatur bis zu 14 d. Nicht einfrieren.
Zugelassene Ind.: Schubförmige MS (≥ 2 Schübe in den letzten 2 J.) oder KIS/CIS, wenn mögliche DD ausgeschlossen sind u. ein hohes Risiko für das Auftreten einer klin. gesicherten MS besteht (MRT: ≥ 2 klin. stumme T2-Läsionen mit Durchmesser > 3 mm, davon ≥ 1 ovoid/periventrikulär/infratentoriell). Keine Wirksamkeit bei SPMS ohne Schübe. Bei Pat. zwischen 2. u. 17. Lj ist das Sicherheitsprofil wahrscheinlich mit dem Erw. vergleichbar.Interferon(e):bei MS\"\r\"MSinterferon
Teriflunomid
Immunsuppressivum; hemmt Dihyroorotat-Dehydrogenase → Pyrimidin-Synthese ↓.Teriflunomid Seit 2013 zugelassen (Aubagio®).
Dos.: 1 × 14 mg/d p. o. Keine Eindosierung.
Zugelassene Ind.: Pat. ≥ 18 J. mit RRMS.
KI: Schwangere, Stillzeit; F im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässige Verhütung anwenden. Signifikante Anämie/Leuko-/Neutropenie, Thrombopenie, schwere Leberfunktionsstör. (Child-Pugh C), dialysepflichtige Niereninsuff., schwere Hypoproteinämie.
NW:

  • •

    Sehr häufig (ca. 15 %): Haarverdünnung (üblicherweise passager), Leberwertveränderungen (V. a. GPT).

  • •

    Sehr häufig (≥ 1/10): Diarrhö, Übelkeit, Kopfschmerzen, Parästhesien.

  • •

    Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10): art. Hypertonie, Leuko-/Neutropenie, periphere Neuropathie.

  • •

    Gel. (≥ 1/1.000 bis < 1/100): Anämie, Thrombopenie.

Monitoring: Diff.-BB u. Leberwerte vor Behandlungsbeginn, Leberwerte alle 2 Wo. in den ersten 6 Mon., danach alle 8 Wo., Diff.-BB alle 8 Wo. in den ersten 6 Mon., danach alle 3 Mon.

  • •

    F im gebärfähigen Alter müssen solange sicher verhüten, wie der Plasmaspiegel von Teriflunomid > 0,02 mg/l ist.

  • •

    Beschleunigte Elimination (z. B. vor geplanter Schwangerschaft o. bei Wechsel auf andere verlaufsmodifizierende Ther.): Cholestyramin o. Aktivkohle.MS:moderate Verlaufsform, Therapie\"\r\"MSmildtherMS:milde Verlaufsform, Therapie\"\r\"MSmildther

Verlaufsmodifizierende Therapie bei (hoch-)aktiven Verlaufsformen
Alemtuzumab
Humanisierter Anti-CD52-AK; zerstört reife zirkulierende Lymphozyten. Seit 2013 zugelassen (Lemtrada®).
Dos.: 12 mg i. v.; 1. Behandlungszyklus: 5 tgl. Infusionen (60 mg Gesamtdosis), 2. Behandlungszyklus nach 1. J.: 3 Infusionen (36 mg Gesamtdosis). Ggf. 3. u. weitere Zyklen nach jeweils 1 J.

  • •

    Komedikation: 1.000 mg Methylprednisolon i. v. an Tag 1–3, Antihistaminika (z. B. Desloratadin) u. Antipyretika vor Alemtuzumab-Infusion.

  • •

    Herpes-Prophylaxe: Ab 1. Behandlungstag bis 1 Mon., danach (z. B. Aciclovir 2 × 200 mg/d p. o.).

Zugelassene Ind.: Pat. ≥ 18 J. mit RRMS u. aktiver Erkr. (klin. Befund o. MRT).
KI: Schwangerschaft/Stillzeit, schwere aktive Infekte/Immundefizienz, Blutgerinnungsstör., Thrombozytopenie, vorbestehende andere Autoimmunerkr., Malignome. Relative KI: Vorbestehende Schilddrüsenerkr., schwere Leber-/Niereninsuff.
NW:

  • •

    Akut: Infusionsassoziierte Reaktionen (IAR; sehr häufig): Kopfschmerz, Fieber/Schüttelfrost, Tachykardie, Pruritus/Urtikaria; mitunter schwer (kreislaufrelevant), mitunter schwer von anaphylaktischer Reaktion zu unterscheiden.

  • •

    Langfristig:

    • –

      Autoimmune Schilddrüsenerkr. (> 30 %).

    • –

      Idiopathische thrombozytopenische Purpura (ITP; 2 %).

    • –

      Nephropathien (einschl. Goodpasture-Sy.; < 1 %).

    • !

      Auftreten dieser NW bis zu 4 Jahren nach letzter Infusion

Vorunters./spez. Maßnahmen:

  • •

    Diff.-BB, Krea, Urinanalyse (mit Mikroskopie), Leberwerte, Schilddrüsenwerte.

  • •

    Überprüfung u. ggf. Ergänzung des Impfstatus, v. a. VZV.

  • •

    Aufklärung/Schulung zur Erkennung einer ITP.

  • •

    F: Während der Behandlung u. mind. 4 Mo. nach letzter Infusion zuverlässige Verhütung.

Monitoring Alemtuzumab

Alemtuzumab:MonitoringMonatlich Diff.-BB, Krea u. Urinanalyse (einschl. Mikroskopie), alle 3 Mon. TSH obligat bis einschl. 48 Mon. nach letzter Infusion!Alemtuzumab:bei MS\"\r\"AlemtuzumabMS

Fingolimod
Sphingosin-1-Phosphat-(S1P-)Rezeptoragonist; hält (autoreaktive) Lymphozyten in den LK zurück. Seit 2011 zugelassen (Gilenya®).
Dos.: 1 × 0,5 mg/d p. o.; keine Eindosierung. Erstgabe nur unter EKG-Monitoring. Bei Unterbrechung der Medikation ≥ 1 d in Behandlungswo. 1–2 bzw. > 1 Wo. in Behandlungswo. 3–4 bzw. > 2 Wo. danach erneute Erstgabe unter EKG-Monitoring notwendig.
Zugelassene Ind.: Pat. ≥ 18 J. mit RRMS u. hoher Krankheitsaktivität:

  • •

    Trotz Behandlung mit einem verlaufsmodifizierenden Medikament im vorangegangenen J. ≥ 1 Schub u. ≥ 9 T2-hyperintense Läsionen in der CMRT o. ≥ 1 KM-aufnehmende Läsion oder mit einer im Vgl. zum Vorjahr unveränderten o. zunehmenden Schubfrequenz o. anhaltend schweren Schüben („Non-Responder“) oder:

  • •

    Mit rasch fortschreitender RRMS, definiert als ≥ 2 Schübe mit Behinderungsprogression in 1 J. u. ≥ 1 KM-aufnehmenden Läsion in der CMRT o. mit einer signifikanten Zunahme der T2-Läsionen im Vergleich zu einer kürzlichen Vorunters.

KI: Schwangerschaft/Stillzeit, kardiale Vorerkr., insbes. AV- o. sinuatriale Blockierungen, QT-Zeit-Verlängerung, symptomatische Bradykardie, Behandlung mit Antiarrhythmika der Klasse Ia u. III (z. B. Amiodaron, Sotalol), schwere/aktive Infektionen, Makulaödem (Vorsicht bei Diabetikern), schwere Leberfunktionsstör. (Child-Pugh C). Relative KI: Behandlung mit Betablockern, Kalziumantagonisten o. anderen bradykardisierenden Substanzen.
NW: Typ. sind Bradyarrhythmie (passager, daher EKG-Monitoring bei Erstgabe obligat), leichter RR-Anstieg, Lymphopenie. Risiko für Makulaödem u. schwere Herpes-Infektionen ↑, möglicherweise vermehrt Hauttumoren. Sonstige NW:

  • •

    Sehr häufig (≥ 1/10): Erhöhte Leberwerte, Kopfschmerzen, Husten, Diarrhö.

  • •

    Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10): Ekzem/Pruritus, Haarausfall.

KO: Hämophagozytisches Sy. (sehr selten, lebensbedrohlich): Fieber, Hepatomegalie, Lymphadenopathie, ZNS-Beteiligung. Anämie, Thrombopenie, Leberwerte ⇈, Ferritin ⇈, Gerinnung ↓.
Vorunters.:

  • •

    VZV-Serologie, ggf. impfen.

  • •

    Ggf. kardiologische/augenärztliche/dermatologische/pulmonologische Unbedenklichkeit klären.

Monitoring: Diff-BB (bei Lymphozyten < 200/μl absetzen), Leberwerte Wo. 2, 4, Mon. 3 u. danach alle 3 Mon. Augenärztl. Unters. nach 3–4 Mon. Ggf. jährliche dermatologische Kontrollen.Fingolimod, bei MS
Natalizumab
Humanisierter monoklonaler AK gegen α4-Integrin (VLA-4) auf Immunzellen; verhindert die Einwanderung von Immunzellen ins ZNS. Seit 2006 zugelassen (Tysabri®).
Dos.: 300 mg i. v. alle 4 Wo.; als Kurzinfusion über 1 h, danach 1 h Nachbeobachtung. Keine Eindosierung. Lagerung: Bei 2–8 °C. Nicht einfrieren.
Zugelassene Ind.: Pat. ≥ 18 J. mit RRMS u. hoher Krankheitsaktivität:

  • •

    Trotz Behandlung mit Interferon-β o. Glatirameracetat im vorangegangenen Jahr ≥ 1 Schub u. ≥ 9 T2-hyperintense Läsionen in der CMRT o. ≥ 1 KM-aufnehmende Läsion oder mit einer im Vgl. zum Vorjahr unveränderten o. zunehmenden Schubfrequenz o. anhaltend schweren Schüben („Non-Responder“) oder:

  • •

    Mit rasch fortschreitender RRMS, definiert als ≥ 2 Schübe mit Behinderungsprogression in 1 J. u. mit ≥ 1 KM-aufnehmenden Läsion in der CMRT o. mit einer signifikanten Zunahme der T2-Läsionen im Vgl. zu einer kürzlichen Vorunters.

KI: PML, (erhöhtes Risiko für) opportunistische Infektionen, Komb. mit IFNβ o. Glatirameracetat, kürzliche o. aktive Herpes-Infektionen, Stillzeit. Sehr strenge Ind. in der Schwangerschaft.
NW: Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10): Überempfindlichkeitsreaktionen in 4 %, anaphylaktische Reaktionen (1 % der Pat.), meist während der Infusion o. der Nachbeobachtungszeit; am häufigsten bei der 2. u. 3. Infusion. Harnwegsinfektionen, Nasopharyngitis, Kopfschmerzen, Übelkeit/Erbrechen, Arthralgie, Fieber, Abgeschlagenheit.
KO: Bei langfristiger Behandlung (> 2 J.) steigt das Risiko, eine PML zu entwickeln (bis zu ≈ 1 % mit hoher Mortalität); weitere Risikofaktoren sind der Nachweis von JCV-AK im Blut u. eine immunsuppressive Vorbehandlung. → Strenge Ind.-Stellung u. explizite Aufklärung über dieses Risiko!
Vorunters.: Immunstatus. JCV-Serologie (wenn neg., unter Ther. regelmäßig wiederholen).
Monitoring: 1. u. 2. J. jährliche MRT-Kontrollen, danach alle 6 Mon.; Leberwertkontrollen alle 3 Mon. Ab dem 2. J. engmaschige klin. Kontrollen hinsichtlich PML.
Bildung neutralisierender AK: Insbes. Natalizumab:Antikörper, neutralisierendein den ersten 6 Mon. (≈ 10 %). Leukenzephalopathie(n):progressive multifokale\t \"Siehe PMLSollte sich ein pos. Befund in einer erneuten Bestimmung nach 6 Wo. bestätigen, Natalizumab absetzen (erhöhtes Risiko für Unverträglichkeitsreaktionen, unzureichende Wirksamkeit).

Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) unter Natalizumab

Natalizumab:PML

  • •

    Risikofaktoren: Leukenzephalopathie(n):progressive multifokaleTher.-Dauer, JCV-AK-Status, immunsuppressive Vorbehandlung.

  • •

    Risikostratifizierung/Inzidenzen: siehe www.tysabri.de.

  • •

    „Red flags“ für PML: Subakute kognitive Stör./Wesensveränderungen, Hemiparese, epileptische Anfälle, homonyme Gesichtsfelddefekte.

  • •

    Bei V. a. PML: Natalizumab sofort absetzen, umgehende MRT u. ggf. Liquorunters. (mit JCV-PCR), ggf. auch wiederholt.

Ther. der PML: Umgehend in erfahrenes Zentrum überweisen! 1. Wahl: Plasmapheresen zur Entfernung des Medikaments. Behandlung IRISIRIS („immune reconstitution inflammatory syndrome“) mit Steroiden. Ggf. Mirtazapin, Mefloquin.Natalizumab:bei MS\"\r\"Natalizumab
Mitoxantron
Anthrachinon-Derivat. Zytostatikum, das durch Interkalation antiproliferativ u. immunsuppressiv wirkt. Seit 2002 zugelassen (Ralenova®).
Dos.: Monother. mit 12 mg/m2 KOF i. v. alle 3 Mon. bis zu einer kumulativen Gesamtdosis von 100 mg/m2 KOF (in Einzelfällen u. bei sehr strenger Ind.-Stellung bis 140 mg/m2). Dosisanpassung bei Myelosuppression (s. u.).
Bei Stabilisierung der Erkr. unter der Ther. ist eine Reduzierung der Einzeldosis (z. B. nach 1 J. Reduktion auf 5 mg/m2 KOF) u./o. Verlängerung des Intervalls möglich.
Zugelassene Ind.: Nicht rollstuhlpflichtige Pat. mit SPMS o. PRMS mit EDSS zwischen ≥ 3 u. ≤ 6 mit u. ohne überlagernde Schübe bei Versagen/Unverträglichkeit einer immunmodulierenden Vorther. u. aktivem Krankheitsstadium (2 Schübe o. eine EDSS-Verschlechterung um ≥ 1 Punkt in 18 Mon.).
KI: Schwangerschaft/Stillzeit, Herzinsuff. mit LVEF < 50 %, schwere aktive Infekte. Neutropenie < 1.500/μl. Relative KI: Schwere Leber- o. Niereninsuff.
NW: Sehr häufig (≥ 1/10): Myelosuppression, Thrombo-, Leukopenie, Alopezie, Übelkeit, Durchfall, Harnwegsinfekte, Infekte der oberen Atemwege, Stomatitis, abdominale Schmerzen, Menstruationsstör., Arrhythmien/abnormes EKG, Harnstoffanstieg.
Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10): Granulozytopenie, Anämie, Kopfschmerzen, Anstieg von Leberenzymen, Bili u. Krea. Vorübergehende bläuliche Verfärbung von Skleren u. Urin.
KO:

  • •

    Schwere Infekte; symptomatische Kardiomyopathie (0,2 %); akute myeloische Leukämie.

  • !

    Explizite Aufklärung über diese Risiken.

Spez. Maßnahmen: Herzecho (TTE) mit Bestimmung der LVEF vor jeder weiteren Infusion. Bei Abfall um > 10 % gegenüber Vorunters. o. > 50 % gegenüber Ausgangswert Abbruch der Behandlung!

  • •

    Auf suffiziente Kontrazeption achten (F u. M bis 6 Mon. nach Ther.-Ende)!

  • •

    M über Möglichkeit einer Samenspende aufklären!

Monitoring: BB, Leberenzyme, Krea vor jeder Infusion. BB wöchentlich in den ersten 3 Wo. nach jeder Infusion. In Abhängigkeit davon (Nadir Leukos/Thrombos) ggf. Dosisanpassung notwendig (s. FachinfoMitoxantron).MS:hochaktive Verlaufsform, Therapie\"\r\"MSaktiveTherMS:aktive Verlaufsform, Therapie\"\r\"MSaktiveTher
Symptomatische Therapie
Blasenstör:

  • •

    Blasentraining/Biofeedback, Prophylaxe von Harnwegsinfekten.

  • •

    Medikamentös: Tolterodin, Oxybutynin, Trospiumchlorid, Solifenacin, Darifenacin, Fesoterodin, Propiverin.

  • •

    Bei rezid. Harnwegsinfekten Ansäuerung des Harns mit Methionin o. Cranberry-Präparaten.

Fatigue: Ausschluss anderer Urs. einer vorschnellen Ermüdbarkeit (z. B. Depression, Schilddrüsenfunktionstör., Schlafstör.).

  • •

    Leichtes körperl. Training/Tageseinteilung/„Energietagebuch“. Ggf. Kühlung/Kühlweste.

  • •

    Medikamentös (Off-label use): Amantadin (nach Anlage VI der Arzneimittelrichtlinie; nicht zu Lasten der GKV verordnungsfähig), Modafinil.

Gehfähigkeit:

  • •

    Kaliumkanalblocker 4-Aminopyridin (Fampyra®)

    • –

      Dos.: 2 × 10 mg/d p. o. Behandlung zunächst für 2 Wo.; Fortsetzung, wenn Verbesserung im „Timed 25 Foot Walk“ (T25FW; Teil des MSFC) objektivierbar.

    • –

      Zugelassene Ind.: Verbesserung der Gehfähigkeit bei erwachsenen MS-Pat. mit Gehbehinderung (EDSS 4–7).

    • –

      KI: Epilepsie, Niereninsuff., Komedikation mit OCT2-Inhibitoren (z. B. Cimetidin).

    • –

      NW: Epileptische Anfälle, Schlaflosigkeit, Angst, Gleichgewichtsstör./Schwindel, Parästhesien, Tremor.

Kognitive Stör.:

  • •

    Neuropsychologische Ther.

  • •

    Medikamentöse Ther.: Antidementiva (z. B. Donepezil) ohne gesicherte Wirkung.

  • •

    Falls noch nicht geschehen, Einleitung einer Basisther.

Paroxysmale Sympt.: Z. B. paroxysmale Dysarthrie o. Ataxie, Dyskinesien, Myoklonien: Carbamazepin (300–1.200 mg/d), Gabapentin/Pregabalin, Lamotrigin.
Schmerzen: Behandlung wie bei neuropathischen Schmerzen (6.4); Trigeminusneuralgie (5.2.1).
Sexuelle Funktionsstör.: Sildafenil, Tadalafil, Vardenafil bei erektiler Dysfunktion; Tibolon 2,5 mg bei Dyspareunie. Cave: Kosten werden von der Krankenkasse nicht übernommen.
Spastik:

  • •

    Physio-/Ergother.

  • •

    Medikamentös (14.2.2). MS-spezifisch:

  • •

    Cannabis-Extrakt (Nabiximols): Sativex® Spray

    • –

      Dos.: 2× tgl. Sprühstöße in die Mundhöhle, Eindosierung bis max. 12 Sprühstöße/d.

    • –

      Zugelassene Ind.: Erwachsene MS-Pat. mit mittelschwerer bis schwerer Spastik, die nicht angemessen auf eine andere medikamentöäse Spastikther. ansprechen.

    • –

      KI: Psychische Vorerkr. (auch in der Familie); Stillzeit.

    • –

      NW: Schwindel, Müdigkeit, eingeschränkte Fahrtauglichkeit.

  • •

    Gabapentin: V. a. bei schmerzhafter Spastik (bis zu 1.200–2.700 mg/d); zugelassener Off-label use nach Anlage VI der Arzneimittel-Richtlinie.

  • •

    Botulinumtoxin: Option bei ausgeprägter fokaler Spastik.

Tremor:

  • •

    Physio-/Ergother.

  • •

    Medikamentös: Topiramat, Propranolol, Primidon, Carbamazepin (meist jedoch wenig effektiv).

  • •

    Ultima Ratio: Thalamische Tiefenhirnstimulation.MS:Therapie

Krankheitsmanagement
Allg. Verhaltensmaßregeln:

  • •

    Physio- u. Ergother. so früh wie möglich, rechtzeitige Beschaffung von Hilfsmitteln (z. B. Gehhilfen, behindertengerechte Wohnungseinrichtung).

  • •

    Regelmäßige Lebensführung, genügend Schlaf, individuell ausreichende Ruhepausen.

  • •

    Konsequente Behandlung von Infekten.

  • •

    Meiden von Symptomverschlechterung durch Hitze (keine langen Sonnenbäder, Saunabesuche, keine heißen Wannenbäder).

  • •

    Ausgeglichene Ernährung (insbes. bei Medikamenteneinnahme).

  • •

    Vermitteln von Informationen über Krankheit u. Lebenshilfen.

Schwangerschaft:

  • •

    Kein Einfluss auf den Langzeitverlauf der MS. Meist geringere Schubfrequenz während der Schwangerschaft,Schwangerschaft:bei MS v. a. im 3. Trimenon, aber gehäufte Schübe postpartal. Fehlbildungshäufigkeit durch MS selbst nicht erhöht.

  • •

    Bei Planung einer Schwangerschaft körperl. u. psychische Leistungsfähigkeit, Erkr.-Verlauf u. Frage einer Hilfe bei der späteren Betreuung des Kinds berücksichtigen.

Impfungen:

  • •

    Unbedenklich: Impfungen mit Impfungen, bei MSTotimpfstoffen o. Toxoiden, z. B. Influenza, Tetanus, Polio (inaktives Polio-Virus [IPV] nach Salk), Diphtherie, Typhus (parenteraler Impfstoff), Hepatitis A u. B, Tollwut, Haemophilus influenzae, Pneumokokken, Meningokokken u. FSME.

  • •

    Problematisch: Impfungen mit attenuierten Lebendvakzinen, z. B. Polio (orales Polio-Virus [OPV] nach Sabin), Masern, Mumps, Röteln, Typhus (oral), Cholera (oral), Gelbfieber, Tbc (BCG).

  • •

    Die Impfind. (Standardimpfungen o. Impfungen bei Risikogruppen) orientieren sich an den Empfehlungen der STIKO. MS-Pat. sind nicht als spezielle Risikogruppe definiert.

  • •

    Eine Grippe-Schutzimpfung kann v. a. vor Einleitung einer immunsuppressiven Ther. o. bei infektassoziierten Schüben befürwortet werden.

  • •

    Bei Impfungen unter immunmodulatorischer/-suppressiver Ther. ist, wenn möglich, eine Kontrolle des Impferfolgs (Titer) zu empfehlen.

Krankheitsbewältigung u. soziale Aspekte:

  • •

    Umfangreiche Unterstützung in der Krankheitsbewältigung durch ärztliche Gesprächsangebote, ggf. auch supportive Psychother. u. Hinweis auf Selbsthilfegruppen: Auskunft bei Deutsche Multiple Sklerose Gesellschaft (DMSG) Bundesverband e. V., Hannover, www.dmsg.de.

  • •

    Arbeits- u. Leistungsfähigkeit: Je nach Krankheitsverlauf Vollzeit-, Teilzeittätigkeit u./o. Umschulung möglich. Ziel ist, die Arbeitsfähigkeit möglichst lange zu gewährleisten.

  • •

    Bei Partnerkonflikt: Ausführliche Ehe- u. Familienberatung.

  • •

    Schaffung adäquater Wohnverhältnisse, ggf. MS:Krankheitsmanagement\"\r\"MSkrankheitsmanagemtnPflegeeinrichtungenMS:Therapie\"\r\"MSTher.MS\"\r\"MS

10.2

Andere demyelinisierende Erkrankungen

Seltene Erkr. mit der MS ähnlichen Sympt., häufig jedoch schwerer. Die DD zur MS ist häufig nur im zeitlichen Verlauf möglich.

10.2.1

Akute disseminierte Enzephalomyelitis (ADEM)

ICD-10 G36.8; nach Impfung G04.0, postinfektiös G04.8.
Definition

  • •

    Meist Enzephalomyelitis:disseminierte, akute\t \"Siehe ADEMmonophasische, akut demyelinisierende Enzephalomyelitis; zu > 70 % Auftreten nach Infekten (überwiegend viral; u. a. Masern, Röteln, Mumps, Herpes-Gruppe) o. Impfung (u. a. Masern, Mumps, Pertussis, Rabies, Tetanus, Hepatitis).

  • •

    Maximalvariante: Akute hämorrhagische LeukenzephalitisLeukenzephalitis, hämorrhagische, akute (AHLEAHLE\t \"Siehe Leukenzephalitis, hämorrhagische, akute).

  • •

    Immunpathogenetisch werden Mechanismen einer „molekularen Mimikry“, einer direkten Neurotoxizität u. einer parainfektiösen Autoimmunität diskutiert.

  • •

    Kinder > Erw.; F : M = 1 : 1.

Klinik

  • •

    Perakuter Beginn häufig mit Bewusstseinstrübung, Kopfschmerz u. Fieber (v. a. bei kindl. ADEM).

  • •

    Keine pathognomonischen Sympt., häufig jedoch multifokal: Enzephalopathie, Ataxie, motorische Sympt. (Hemiparese o. -plegie), Hirnstammsympt., Myoklonien, Choreoathetose, Blasen- u. Mastdarmstör. Sensible Defizite v. a. bei der ADEM des Erw.-Alters.

  • •

    Rezidiv bei bis zu ⅓ der Pat. (multiphasischer Verlauf).

  • !

    Abzugrenzen von einem Wiederaufflammen der Erkr. (innerhalb von 3 Mon.) nach Reduktion der antiinflammatorischen Ther.

Diagnostik
Liquor: Schrankenstör. u. lymphomonozytäre Pleozytose (> 50/μl); OKB in bis zu 60 % im Liquor pos. (v. a. bei ADEM des Erwachsenen), häufig jedoch nur transient!
MRT:

  • •

    Zu Beginn der Erkr. kann das MRT unauffällig sein!

  • •

    Typ.: Große, konfluierende o. multifokale, schlecht abgegrenzte T2-Läsionen, v. a. auch in Thalamus u. Basalganglien. (Uniforme) KM-Aufnahme möglich.

  • •

    In der Verlaufs-MRT (frühestens nach 6 Mon.) Läsionen rückläufig o. unverändert; neue Läsionen sprechen für MS.

Therapie und Prognose

  • •

    Hoch dosiert Glukokortikoide: I. v. (Methylprednisolon 1.000 mg über 3–5 d), gefolgt von oralem Ausschleichschema (ggf. verlängert über 3–6 Wo.).

  • •

    Bei Ther.-Versagen: Eskalation wie bei MS. Mortalität der postinfektiösen ADEM: 5 %. Prognostisch ungünstig: Schwere (Hirnstamm-)Sympt. u. schwere Bewussstseinsstör. zu Beginn.

  • •

    Langzeitprogn. ansonsten gut: 50–75 % der Pat. erholen sich innerhalb von 6 Mon.ADEM\"\r\"ADEM

10.2.2

Neuromyelitis optica (NMO, Devic-Syndrom)

ICD-10 G36.0.
Definition
AK-getriebene vaskulozentrische Entzündung der Astrozyten mit Komplement-Aktivierung u. Nekrose mit überwiegend multiphasischem Verlauf. Pathognomonischer AK richtet sich gegen Aquaporin-4 (AQP4).Devic-Syndrom\t \"Siehe Neuromyelitis optica

  • •

    Prädilektion: N. optikus, Myelitis.

  • •

    Auch zerebrale Manifestationen möglich, zudem häufig koinzidente Kollagenosen u. weitere Autoimmunerkr., sodass zunehmend der Begriff „Neuromyelitis optica spectrum diseases“ (NMOSD)Neuromyelitis optica spectrum diseases (NMOSD) bevorzugt wird.

Epidemiologie: 1–4/100.000 (unsichere Datenlage). Klassische NMO in Deutschland: F : M = 9 : 1; Erkr.-Alter: 4. Lebensdekade, Alterspanne jedoch groß (< 5 bis > 80 Lj).
Weitere Infos zu Diagn. u. Ther.: www.nemos-net.de
Klinik

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    Klassische NMO: Komb. aus Optikusneuritis (ON) u. akuter Querschnittsmyelitis. ON u. Myelitis können gleichzeitig o. nacheinander (auch mit einem Intervall von Jahren) auftreten.

    • –

      ON: Häufig schwer (bis zur Erblindung), häufig bilateral.

    • –

      Myelitis: Graue u. weiße Substanz betroffen, häufig thorakal; meist langstreckig (≥ 3 WK-Segmente; Syn. „longitudinally extensive transverse myelitislongitudinally extensive transverse myelitis\t \"Siehe LETM“ [LETMLETM]). Sympt.: (Hochgradiges) motorisches Defizit, sensibler Querschnitt, Blasen- u. Mastdarmstör. Dysästhesien, pseudoradikuläre Schmerzen u. schmerzhafte tonische Spasmen sind häufig.

  • •

    Abortive/inkomplette Formen mit Nachweis von AQP4-AK (NMOSD): Rekurrierende isolierte ONOptikusneuritis:rekurrierende isolierte („RION“), LETM.

  • •

    Seltenere Manifestationen mit Nachweis von AQP4-AK (NMOSD): Hirnstammläsionen (mit Schluckauf, Übelkeit), dienzephale Läsionen (mit Narkolepsie/Bewusstseinsstör.), raumfordernde („tumefaktive“) zerebrale Läsionen.

  • •

    Weitere Assoziationen:

    • –

      Klin.: Post. reversibles Leukenzephalopathie-Sy. (PRES).

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      Serolog./klin.: Sjögren-Sy., SLE, Schilddrüsenerkr., ACh-R-AK pos. Myasthenia gravis.

Diagnostik
Liquor: Lymphomonozytäre Pleozytose (häufig > 50 Zellen/μl, häufig mit Nachweis von Plasmazellen, Neutro-, Eosinophilen) mit Schrankenstör. Typischerweise keine o. nur passagere autochthone IgG-Synthese/OKB im Liquor (Nachweis jedoch kein Ausschlusskriterium).
MRT: Nachweis der Myelitis (u./o. ON). Supraspinale Herde sind selten, können jedoch vorkommen (s. o.).
Nachweis von Auto-AK: AQP4-Ak (IgG) in 60–90 % (je nach Sensitivität des Assays; AQP4-spezifische zellbasierte Assays sind 1. Wahl).

Kriterien für die Diagnose einer NMO (nach Wingerchuk 2006)

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    Optikusneuritis u. Neuromyelitis optica:DiagnosekriterienMyelitis

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    2 der 3 folgenden Nebenkriterien:

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      Spinales MRT mit langstreckiger Läsion (≥ 3 Segmente).

    • –

      Kraniales MRT nicht typ. für eine MS.

    • –

      Nachweis von AQP4-AK.

Diagn. Kriterien für NMOSD sind in Vorbereitung.

Therapie
Schubther.:

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    Im akuten Schub hoch dosiert Glukokortikoide: Methylprednisolon 1.000 mg i. v. über (3–)5 d, anschließend (ggf. prolongiertes) Ausschleichschema p. o. Bei Ther.-Versagen: 2. Zyklus i. v. Glukokortikoide in Höchstdosis (2.000 mg i. v. über 5 d) oder frühzeitig Plasmapherese/Immunadsorption.

Verlaufsmodifizierende Ther.:
Hohes Rezidivrisiko, daher bereits bei ersten NMO(SD)-Schub verlaufsmodifizierende Ther. indiziert. Cave: Off-label use!

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    1. Wahl Azathioprin (2,5–3 mg/kg KG, v. a. bei leichteren Schüben) oder Rituximab (1.000 mg i. v. 2 × im Abstand von 14 d o. 4 × 375 mg/m2 KOF jeweils wöchentlich als Induktionsther., gefolgt von erneuten Gaben alle 6–9 Mon.). Alternativ: Mycophenolat-Mofetil, MTX, Mitoxantron, IvIg bei Kindern.

  • •

    Bei unzureichendem Ansprechen: Komb.-Ther. (z. B. MTX u. Rituximab; regelmäßige Plasmapheresen/Immunadsorption u. Immunsuppression) o. experimentelle Medikation (Tozilizumab, Eculizumab).

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    Cave: Interferon-β u. Natalizumab führen zu einer Verschlechterung der NMO(SD). Glatirameracetat kann gegeben werden (z. B. bei DD optikospinale MS).

Progn.: Derzeit deutlich schlechter als bei MS; bleibende Defizite mit deutlicher Behinderung sind häufigNeuromyelitis optica\"\r\"NMO.

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